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KR20070039603A - (1ｓ,5ｓ)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 - Google Patents

(1ｓ,5ｓ)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 Download PDF

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KR20070039603A
KR20070039603A KR1020077004423A KR20077004423A KR20070039603A KR 20070039603 A KR20070039603 A KR 20070039603A KR 1020077004423 A KR1020077004423 A KR 1020077004423A KR 20077004423 A KR20077004423 A KR 20077004423A KR 20070039603 A KR20070039603 A KR 20070039603A
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KR
South Korea
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dichloropyridin
diazabicyclo
heptane
solution
benzenesulfonate
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020077004423A
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English (en)
Inventor
그레그 에스 웨인
신 엠 멜리칸
게오프 지 장
데이비드 알 윌콕스
제프리 엠 브레팅
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 염 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 및 당해 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 결정형, 무정형

Description

(1Ｓ,5Ｓ)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트{(1S,5S)-3-(5,6-Dichloropyridin-3-yl)-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane benzenesulfonate}
본 발명은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염 및 당해 염의 제조 방법에 관한 것이다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)와 관련된 통증 및 질환 치료시 용도가 입증된 신규 화합물이다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 동일한 용도를 지니며 고 결정성, 저 흡습성, 높은 화학적 안정성과 같은 예상치 않은 물리화학적 성질을 지니고, 단일 결정형으로 존재하는 것으로 여겨진다.
도 1은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 2는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 아세테이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 3은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 시트레이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 4는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 말레에이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 5는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 메탄설포네이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 6은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 4-메틸벤젠설포네이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 7은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 설페이트의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 8은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄의 흡착/탈착 등온선을 도시한 것이다.
도 9는 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 분말 X-선 회절패턴을 도시한 것이다.
도 9A는 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 시차 주사 열량계 온도기록도를 도시한 것이다.
도 10은 단일 셀 결정 데이타로 부터 측정한 것으로서 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 분말 X-선 회절패턴을 도시한 것이다.
도 10A는 1℃, 2℃, 5℃ 및 10℃에서 가열하는 경우, 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 시차 주사 열량계 온도기록도를 도시한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 무정형 또는 결정형으로서 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 도 10의 분말 X-선 회절 패턴에서 8.8 ± 0.2, 11.8, 13.7, 15.1, 17.2, 18.5, 18.9, 20.6, 24.4, 24.7, 및 27.4 ± 0.2의 2-θ 값에서 특징적인 피크를 지닌 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 도 10의 분말 X-선 회절 패턴에서 8.8 ± 0.2, 11.8, 13.7, 15.1, 17.2, 18.5, 18.9, 20.6, 24.4, 24.7, 및 27.4 ± 0.2의 2-θ 값에서, 특징적인 피크를 지니는 실질적으로 순수한 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 도 9의 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3- 일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
열역학에 기초한 다형태 스크린은 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 사용하여 수행하였다. 벤젠설포네이트 염은 물, 에탄올, 아세토니트릴, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 1,4-디옥산, 클로로포름, 피리딘, 니트로메탄, PEG 400 및 50/50 v/v 물/메탄올을 포함하는 상이한 용매속에 현탁시켰다. 3개월 후 새로운 결정 형은 검출되지 않았다. 대조적으로, 다중 다형태가 설페이트, (L)-타르트레이트, 및 4-메틸벤젠설포네이트 염에서 발견되었다. 특히, 3개의 고유 결정형이 4-메틸벤젠설포네이트 염에 대해 분리/특성화된 반면 벤젠설포네이트 염에 대해서는 1개만이 분리/특성화되었다. 벤젠설포네이트와 4-메틸벤젠설포네이트 염의 이러한 차이는 2개의 산의 구조적 유사성을 고려할 때 예측불가능한 것이다. 상이한 물리적 형태의 결여는 화학적 및 물리적 프로세싱 작업에서 유리하다. 이는, 대부분의 유기 고체가 예를 들면, 용매화물, 수화물 및 탈-용매화된 형태와 같은 다형태 또는 가-다형태(pseudo-polymorphism)를 나타낸다는 것을 고려할 때 예측불가능한 것이었다.
결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 결정형 염의 높은 결정성, 낮은 흡습성, 높은 화학 안정성과 같은 물리화학적 특성에 기초하여 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄의 다른 염 보다 우수한 염이며, 공지된 다형태를 갖지 않는다. 이는, 다른 염들이 결정성, 흡습성, 안정성 및 다형태와 관련된 바람직하지 않은 특성을 나타낸다는 것을 고려할 때 예측불가능한 것이었다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 도 9에 나타낸 바와 같은 무정형 고체로서 존재하거나, 또는 도 10에 나타낸 분말 X-선 회절 패턴으로 특징화되는 결정형 고체로서 존재한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 결정학적 단위 셀 매개변수는 다음의 매개변수를 지니는 것으로 측정된다: a는 8.4Å이고; b는 12.5Å이며; c는 16.9Å(보다 정확하게는, a가 8.391(1)Å인 경우)이고; b는 12.488(2)Å이며; c는 16.949(2)Å이다. 1775Å3, 또는 보다 정확하게는 1775.9(3)Å3의 셀 용적이 된다(여기서, a, b, 및 c는 각각 결정 격자의 대표적인 길이이다). 염은 사방정계 P212121 공간 그룹으로 결정화한다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 결정 고체가 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 특징적인 피크로 확인될 수 있다는 것으로 이해된다. 분석 화학에서 당해 분야의 숙련가는 분말 X-선 회절 패턴에서 아주 적은 하나의 특징적인 피크로서 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 결정형 고체를 용이하게 확인할 수 있다.
결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 225℃에서 용융되어 분해되기 시작한다. 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 분해/용융은 도 10A에 나타낸다.
결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 도 1 내지 도 7에 나타난 바와 같이 아세테이트, 시트레이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 4-메틸벤젠설포네이트 및 설페이트와 같은 다른 염에 비해 낮은 흡습성을 증명하였다.
결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 40℃에서 암실속에서 75% 상대 습도로 고체 상태 안정성에 대해 시험되었다. 표 1에서의 결과는 12주 기간에 걸쳐 고체 상태에서 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 화학 안정성을 입증한다.
75% RH, 40℃, 암실 잔류%
0주 99.72±0.56
1주 100.66±0.51
2주 99.47±1.72
4주 100.22±0.59
6주 100.53±0.20
8주 100.93±0.37
12주 100.84±0.47
벤젠설포네이트 염은, 열에 노출시키는 경우 유리한 고체 상태 안정성을 입증할 뿐만 아니라, 광에 노출시 유리한 화학 안정성, 예를 들면, 광 안정성을 입증한다:
광 회수(%)
가시광 99.59±0.69
UV+가시광 100.25±0.39
벤젠설포네이트 염은 또한 37℃에서 높고 상대적으로 pH-의존성인 고유 용해율을 지닌다: pH 1.0: 8.5mg/분·cm2; pH 6.8: 10.1mg/분·cm2.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "실질적으로 순수한"은, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염으로 사용되는 경우, 순도가 약 90% 초과인 염을 말한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 결정형은 약 10% 이상의 다른 어떤 화합물도 함유하지 않으며, 특히 무정형, 용매화형, 비-용매화형, 탈용매화형 및 거울상이성체와 같은 다른 어떠한 형태의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 약 10% 이상 함유하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은 순도가 약 95% 초과인 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 말한다. 이러한 형태에서, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 약 5% 이상의 다른 어떠한 화합물도 함유하지 않으며, 특히, 무정형의 용매화형, 비-용매화형, 탈용매화형 및 거울상이성체와 같은 다른 어떠한 형태의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 함유하지 않는다. 심지어 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은, 순도가 약 97% 초과인 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 말한다. 이러한 염에서, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 3% 이상의 다른 어떠한 화합물도 함유하지 않으며, 특히 무정형, 용매화형, 비-용매화형, 탈용매화형 및 거울상이성체와 같은 다른 어떠한 형태의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 3% 이상 함유하지 않는다.
여전히 더욱 바람직하게는, 용어 "실질적으로 순수한"은, 순도가 약 99% 초과인 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 말한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 약 1% 이상의 다른 어떠한 화합물도 함유하지 않으며, 특히 무정형, 용매화형, 비-용매화형, 탈용매화형 및 거울상이성체와 같은 다른 어떠한 형태의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트도 함유하지 않는다.
샘플의 분말 X-선 회절(PXRD) 분석은 다음 방식으로 수행하였다. X-선 회절 분석용 샘플은 샘플 분말[막자사발(mortar)) 및 막자(pestle)를 사용하거나, 또는 제한된 양의 샘플에 대해 유리 현미경 슬라이드를 사용하여 미세한 분말로 분쇄]을 샘플 홀더상에 박층으로 분무하고 샘플을 현미경 슬라이드로 부드럽게 평평하게 함으로써 제조하였다. 샘플을 3개의 형태중 하나로 수행한다: 원형 대량 홀더, 석영 제로 백그라운드 판(quartz zero background plate) 또는 핫 스테이지 마운트(hot stage mount)(제로 백그라운드 판과 유사한 마운팅). 회절 패턴은 Cu-Kα1를 조사하는 투사 빔 게르마늄 단색광기(incident beam germanium monochromator)가 장착된 이넬 G3000 회절측정기(Inel G3000 diffractometer)를 사용하여 수집한다. X-선 생성기를 40 kV의 전압 및 30 mA의 전류에서 작동시켰다. 이넬 G3000에는 모든 회절 데이타를 동시에 모니터하는 위치 감수성 검출기가 장착되어 있다. 90도의 2-θ 범위에 걸쳐 1도 간격으로 7초 동안 약화된 직접적인 빔(beam)을 수집함으로써 검출기를 측정하였다. 측정은 규소 라인 위치 참조 표준(silicon line position reference standard: NIST 640c)에 대해 체크하였다. 샘플을 알루미늄 샘플 홀더상에 두고 유리 슬라이드로 평평하게 하였다.
달리는, X-선 분말 회절을 리가쿠 미니플렉스 회절측정기(Rigaku Miniflex diffractometer: 30 kV 및 15 mA; X-선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2-θ; 주사율: 5도/분) 또는 신택(Scintag) Xl 또는 X2 회절측정기(액체 질소 또는 펠티어(Peltier) 냉각된 게르마늄 고체 상태 검출기를 지닌 2 kW의 정상 촛점 X-선 튜브; 45 kV 및 40 mA; X-선 공급원: Cu; 범위: 2.00-40.00° 2-θ; 주사율: 1도/분)를 사용하여 수행할 수 있다.
특징적인 분말 X-선 회절 패턴 피크 위치는 ±0.2°의 허용가능한 가변성을 지닌 각 위치(2-θ)의 측면에서 염에 대해 보고된다. 허용가능한 가변성은 문헌[참조: U.S. Pharmacopeia, pages 1843-1844 (1995)]에 특정되어 있다. ±0.1°의 가변성은 2개의 분말 X-선 회절 패턴과 비교하여 사용되는 것으로 의도된다. 실제로, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±0.2°인 각 위치(2-θ)의 범위로 할당되고 다른 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 측정된 피크 위치 ±0.2°인 각 위치(2-θ)의 범위로 할당되며 피크 위치의 이들 범위가 중복되는 경우, 2개의 피크는 동일한 각 위치(2-θ)를 지니는 것으로 고려된다. 예를 들어, 하나의 패턴으로부터의 회절 패턴 피크가 5.20°의 피크 위치를 지니는 것으로 측정되는 경우, 비교 목적을 위해 허용가능한 가변성은, 피크가 5.00°내지 5.40°범위내의 위치로 할당될 수 있다. 다른 회절 패턴으로부터의 비교 피크가 5.15°내지 5.55°범위의 위치로 할당되는 피크 위치를 지니는 것으로 측정되는 경우, 2개 범위의 피크 위치(예를 들면, 5.00° 내지 5.40° 및 5.15°내지 5.55°)가 중복됨으로, 비교되는 2개의 피크는 동일한 각 위치(2-θ)를 지니는 것으로 고려된다.
샘플의 단일 결정 X-선 회절 분석은 다음 방식으로 수행하였다. X-선 회절 분석에 대한 샘플은 선택된 단일 결정을 에폭시 접착제를 사용하여 유리 핀에 고정시켜 제조하였다. X-선 회절 데이타를 APEX 영역 검출기((50 kV 및 40 mA; X-선 공급원: Mo)를 장착한 브루커 스마트 시스템(Bruker SMART system)을 사용하여 수집하였다. 데이타를 -90℃에서 수집하였다.
상대 습도 등온선을 VTI SGA-100 대칭적 증기 흡수 분석기(VTI SGA-100 Symmetric Vapor Sorption Analyzer)를 사용하여 수집하였다. 약 2 내지 30mg의 샘플을 시스템에 가하였다. 상대 습도를 일정 중량 평형이 달성될 때까지 또는 단계당 최대 6시간동안 각각의 단계에서 일정하게 유지한다.
TA 장치(TA Instruments QlOOO DSC)를 사용하여 화합물의 용융 특성을 측정하였다. 샘플을 분해/용융 온도를 통과할 때까지 대략 실온으로부터 5 또는 10℃/분으로 가열하였다. 데이타를 TA 장치 유니버설 분석 소프트웨어(Instruments Universal Analysis software)를 사용하여 분석하였다.
샘플의 시차 주사 열량계(DSC) 분석을 다음 방식으로 수행하였다. 표준 소프트웨어를 사용하는 T. A. 장치 모델 QlOOO 시차 주사 열량계로 용융 개시를 확인하였다. 분석 매개변수는 다음과 같다: 알루미늄 천칭 접시에 위치하고 핀홀을 뚜껑에 삽입한 후 밀봉된 1 내지 3mg 중량의 샘플; 가열율: 10℃/분. 무정형 물질을 스테인레스 스틸 고압 천칭 접시내로 칭량하고 건조 박스속에 밀봉하였다. 가열율은 20℃/분이었다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하는 한가지 방법은 하기 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112007016168766-PCT00001
Figure 112007016168766-PCT00002
달리는, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄으로부터 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄의 벤젠설포네이트 염을 결정화시켜 제조할 수 있다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 제조하는 한가지 방법은 반응식 2에 나타낸다.
Figure 112007016168766-PCT00003
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2-하이드록시-5-니트로피리딘을 염화칼륨으로 가열 조건하에 연속 처리하여 3-클로로-2-하이드록시-5-니트로피리딘을 수득하고, 이를 옥시염화인으로 가열 조건하에 추가로 처리하여 2,3-디클로로-5-니트로피리딘을 수득한다. 니트로 함유 화합물을 라니-니켈 및 40 PSI의 수소의 환원 조건하에 처리하는 경우 아민이 수득되며 이는 가열 조건하에서 라니-니켈의 존재하에 글리옥살-1,2-디메틸 아세탈로 추가로 처리하는 경우 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민이 수득된다. 아민을 메틸 3급-부틸 에테르와 50% 수성 수산화나트륨의 혼합물속에서 알릴 브로마이드와 메틸 트리부틸 알루미늄 클로라이 드로 처리하는 경우, 알릴-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡시-에틸)아민(화합물 6E)가 수득된다.
페닐 그룹이 알킬, 알콕시 또는 할로와 같은 그룹으로 임의 치환될 수 있는 화학식 A의 화합물의 합성은 다음 경로에 따라 달성할 수 있다. (S)-페닐글리시놀(또는 치환된 버젼)을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)하에 환류 조건에서 메틸 3급-부틸 에테르속에서 p-아니스알데하이드로 처리한 후 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란과 같은 용매로 희석하고 m-클로로퍼옥시벤조산 및 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 A의 화합물을 수득한다.
화합물 6E는 냉각 조건하에 염산과 같은 산으로 처리하여 (알릴-5,6-디클로로-피리딘-3-일)-아미노)-아세트알데하이드를 수득하고 이를 이소프로필 알코올과 같은 용매속에서 2-(S)-하이드록시아미노-2-페닐-에탄올 및 브롬화마그네슘으로 처리하여 (3S,4S)-2-[5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]이속사졸-l-일]-2-(2'S)-페닐-에탄올(화합물 6H)을 수득한다. 화합물 6H를 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 메실레이트를 수득한 후 이를 나트륨 3급-부톡사이드로 처리한 후 산성 후처리하여 (3S, 4S)-5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c)이속사졸(화합물 6I)을 수득한다. 화합물 6I는 테르라하이드로푸란, 에탄올 및 물의 혼합물속에서 라니-니켈 및 40PSI의 수소로 처리하여 (3S, 4S)-[4-아미노-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-메탄올(화합물 6J)을 수득한다. 화합물 6J는 티오닐 클로라이드 및 N-메틸피롤리딘온으로 가열 조건하에 1,2-디메톡시에탄속에서 처리한 후 수산화나트륨 또는 다른 유사 염기로 처리하여 (1S, 5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄(화합물 6K)을 수득한다.
당해 과정에 기술된 하이드록실 그룹은 다른 기술된 화합물의 합성 동안 필요한 경우 또는 당해 분야의 숙련가에 따라 요구되는 경우 이탈 그룹으로 전환시켜 다른 작용 그룹으로의 전환을 보조할 수 있다. 고려된 방법중 일부는 알코올을 메탄 설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄 설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 메탄 설포닐 무수물, 트리플루오로메탄 설포닐 무수물과 같은 시약으로 처리하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 전환은 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 용매속에서 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 이러한 전환에 유용한 통상의 염기는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 에틸 디이소프로필아민 및 당해 분야에 공지된 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하기 위해, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 용매속에서, 바람직하게는 약 실온에서, 본 발명의 목적을 위해서는 25℃에서 용해시킬 수 있다. 바람직하게는, 용매는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 이소프로판올이다. 용매는 단독으로 또는 적합한 용매의 혼합물로서 사용할 수 있으며, 요구되지는 않지만, 50% 이하의 물을 함유할 수 있다. 바람직한 용매 혼합물의 하나의 예는 95% 에탄올/5% 메탄올이다.
용매속에 용해된 벤젠설폰산은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디 아자바이사이클로[3.2.0]헵탄과 반응시켜 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염을 제조한다. 일반적으로 약 0.7 내지 약 1.5몰의 벤젠설폰산을 1몰의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄과 반응시킨다. 바람직하게는, 약 1.1몰의 벤젠설폰산을 사용한다. 벤젠설폰산은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 용해시키기에 적합한 어떠한 용매속에서도 용해시킬 수 있다. 용매는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 용해시키는데 사용된 용매와 동일하거나 상이할 수 있으나, 바람직하게는, 용매 시스템은 혼화성이다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 씨드 결정을 반응 혼합물에 가하거나 벤젠설폰산 용액으로 슬러리화하여 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염의 제조를 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 씨드 결정이 존재하거나 존재하지 않는 벤젠설폰산 용액을 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄에 서서히 가하여 결정화시킨다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 염을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물 및 방법을 예시하는 것으로 의도되며 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도 되지 않는 하기 실시예와 연관하여 보다 잘 이해할 수 있다.
실시예 1
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트
1-프로판올 (10 mL)중 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 (500 mg)을 0.2-마이크론 주사기 여과기를 통해 여과하고, 실온에서 교반하고, 1-프로판올 (2 mL)중 벤젠설폰산 (324 mg)의 용액으로 처리하였다. 대략 1분 후, 고체는 침전되기 시작하였다. 수득되는 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 1- 프로판올 (1 mL)로 세척하고 진공 오븐속에서 밤새 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(622 mg)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 400 MHZ) δ 2.98 (dd, J = 10, 6Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13, 5Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 11, 5Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11Hz, 1H), 4.06-4.12 (m,lH), 4.94 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.53 (d, J = 3Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.95 (d, J = 3Hz, 1H), 8.78 (br, 1H).
실시예 2
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트
1-프로판올 (8 mL)중 3급-부틸(lR,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트 (642 mg)를 벤젠설폰산 (516 mg)으로 처리하고 75℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 습윤 케이크를 진공 오븐속에서 50℃에서 건조시켜 292 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 400 MHZ) δ 2.99 (dd, J = 10, 6Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12, 5Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.89 (d, J =11Hz, 1H), 4.05-4.11 (m,lH), 4.94 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.55 (d, J = 3Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.97 (d, J = 3Hz, 1H), 8.80 (br, 1H).
SS NMR 데이타:
Figure 112007016168766-PCT00004
실시예 3
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트(무정형)
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 (3.0g)를 물(200 mL) 속에 용해시키고 30 mL의 당해 용액을 0.45-마이크론 주사기 여과기를 통해 여과하였다. 여과물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(450 mg)로서 수득하였다. 어떠한 이중굴절도도 현미경하에 관측되지 않았다. 물질을 분리하는 즉시, 이를 건조 환경하에 유지시켰다. 달리는 대략 0.5 g의 베실레이트 염을 대략 50 mL의 물속에 용해시켰다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 용액을 0.2 μm 여과기를 통해 여과하였다. 용액을 동결건조시키고 동결건조가 완료된 즉시 건조 대기로 이전시켰다.
실시예 4
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트
실시예 4A
벤질 2,2-디메톡시에틸카바메이트
N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(74.5Kg)를 200-갈론의 반응기에 충전시키고, 이어서 톨루엔(235.1Kg)을 충전시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 5℃로 냉각시켰다. 톨루엔(26.1Kg)중 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(30Kg) 및 트리에틸아민(28.9Kg)의 용액을, 내부 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 1시간에 걸 쳐 반응기에 서서히 충전시켰다. 혼합물을, HPLC로 측정하여 1.0 % 이하의 CbzOSu가 잔류할 때까지 20℃에서 교반하였다. 물(150Kg)을 반응기에 충전시키고 반응기의 내용물을 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 5% 염화암모늄(2 x 151Kg)으로 세척한 후 물(150Kg)로 세척하였다. 생성물을 분리없이 용액으로서 다음 단계로 이전시켰다.
실시예 4B
벤질 알릴(2,2-디메톡시에틸)카바메이트
톨루엔(343Kg)중 실시예 4A의 용액을 200-갈론의 반응기에 충전시킨 후 알릴 브로마이드(41.5Kg) 및 메틸트리부틸암모늄 클로라이드(8.3Kg)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 16℃로 냉각시키고, 50% NaOH 용액(296.9Kg)으로 1시간에 걸쳐 서서히 처리하고 이 동안 내부 온도를 30℃로 유지시켰다. 혼합물을, HPLC로 측정하여 1.0%이하의 1이 잔류할 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 방치하여 침강시키고 층을 분리하였다. 유기 층을 10 mM KH2PO4 및 10 mM K2HPO4 (2x260Kg)으로 이루어진 포스페이트 완충액 용액으로 세척한 후, 물(256Kg)로 세척하였다.
실시예 4C
벤질 알릴[2-(하이드록시이미노)에틸]카바메이트(3)
실시예 4B 의 용액(364.6Kg)을 200-갈론의 유리 반응기에 충전하고 톨루엔을 진공하에 및 70℃ 미만의 내부 온도에서 수행되는 증류로 제거하였다. 반응기의 내용물을 23℃로 냉각시키고, 포름산(172Kg)을 가한 후 물(15.1Kg)을 가하였다. 반응기의 내용물을 GC에 의해 측정한 바와 같이 출발 물질이 1% 미만으로 잔류할 때까지 실온에서 교반하였다. 반응기의 내용물을 5℃로 냉각시키고 50% NH2OH 수용액(34.5Kg)을 반응기에 45분에 걸쳐서 서서히 충전하였다. 반응기의 내용물을 GC에 의해 측정한 것으로서 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 물(292Kg)을 반응기에 충전한 후, n-펜탄올(148Kg)을 가하였다. 반응기의 내용물을 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 하부 수성 층을 n-펜탄올(148Kg)로 다시 추출하였다. n-펜탄올 층을 합하고 5℃로 냉각시켰다. n-펜탄올 층의 pH를 25% NaOH 용액(244Kg)으로 8.5로 조절하면서, 내부 온도를 35℃ 미만으로 유지하였다. 층을 분리하고, n-펜탄올 층을 25% NaCl 용액(262Kg)으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고 85℃ 미만의 온도에서 진공 증발시켰다. 생성물은 분리하지 않고 다음 단계에서 용액으로 사용하였다.
실시예 4D
벤질 (시스)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][l,3]옥사진-6(4H)-카복실레이트
n-펜탄올 (25.2 중량%)중 실시예 4C의 용액을 기계적 교반기, 응축기, 온도 탐침기 및 질소 투입구가 장착된 200-갈론의 유리 정렬된 반응기에 충전시켰다. 각각의 드럼을 10 ± 5 Kg의 펜탄올로 세정하였다. n-펜탄올 (363Kg)을 반응기에 충전하고 반응기의 내용물을 133℃ 내지 135℃에서 13시간 동안 가열하였다. 이어서 반응기의 내용물을 50℃ 미만으로 냉각시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 포장된 다중 정렬된 드럼에 이전시켰다. 생성물은 분리하지 않고 다음 단계에서 용액으로 사용하였다.
실시예 4E
벤질 (시스)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트
라니 니켈(6.2 Kg, 25 중량%)을 질소로 3회 가압 세정시킨 반응기에 충전시켰다. 제2 반응기에 에탄올(30Kg)을 충전시킨 후 반응기를 질소로 3회 가압 세정시켰다. 반응기의 내용물을 라니 니켈을 함유하는 제1 반응기로 이전하였다. 혼합물을 함유하는 반응기를 질소로 3회 가압 세정시켰다. 제1 반응기의 교반기를 용액이 튀기지 않도록 주의하면서 작동개시하였다. 벤질 (시스)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][l,3]옥사진-6(4H)-카복실레이트 (24.9Kg)를 함유하는 n-펜탄올 (298.7Kg)을 제2 반응기에 충전시키고 각각의 드럼을 5 Kg의 에탄올로 세정하였다. 반응기를 질소로 3회 가압 세정하였다. 벤질 (시스)-2,2-디메틸헥사하이드로피롤로[3,4-d][l,3]옥사진-6(4H)-카복실레이트의 n-펜탄올 용액을 촉매를 함유하는 반응기로 이전시키고, 반응기를 질소로 3회 가압 세정하였다. 이후에 에탄올(21Kg)을 가하고 반응기 압력을 질소로 3회 가압 세정하였다. 반응기의 내부 온도를 25 ± 5℃로 조절하고 수소로 3회 가압 세정하였다. 용액을 약 40 내지 60psig에서 4시간 동안 수소첨가반응시키면서 내부 온도를 25 ± 15℃로 유지시켰 다. 반응이 완료된 후, 반응기의 내용물을 여과 보조제를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 용액을 다중 정렬된 드럼속에 수집하였다. 생성물을 분리되지 않았으며, 다음 단계에서 용액으로서 사용하였다.
실시예 4F
벤질 (시스)-3-아미노-4-(하이드록시메틸)-1-피롤리딘카복실레이트 (S)-만델레이트
n-펜탄올/에탄올중 실시예 4E의 용액을 기계적 교반기, 응축기, 온도 탐침기 및 질소 투입구가 장착된 유리 정렬된 반응기에 충전하였다. 반응기의 내용물을 진공하에 NMT 85℃의 덮개 온도를 사용하여 400L의 용적으로 증류시켰다. 이후에, 내부 온도를 25℃로 조절하였다. n-펜탄올(166.2Kg)을 반응기에 충전시킨 후, (S)-만델산(17.0Kg)을 충전시켰다. 반응기의 내부 온도를 75℃로 조절하였다. 이후에, 내부 온도를 60℃로 조절하고, 이때 씨드 결정(250g)을 반응기에 가하였다. 반응기의 내용물을 60 ± 5℃의 내부 온도에서 3시간 이상 동안 교반하였다. 반응기의 내부 온도를 시간당 5℃의 비율로 25℃로 강하시킨 후 반응기의 내용물을 6시간 이상 동안 25℃에서 교반하였다. 반응기의 내용물을 여과하고, 습윤 케이크를 n-펜탄올 (50Kg)로 세척하였다. 습윤 케이크를 질소로 4시간 이상 동안 취입 건조시키고, 수득된 고체를 하스틀로이 트레이 건조기(hastelloy tray dryer)속에서 진공하에 55℃에서 질소 취입시켜 24시간 이상 동안 건조시켜 27.7 Kg (38%)의 표제 화합물을 > 99 %의 순도 및 96%의 부분입체이성체 과량으로 수득하였다.
실시예 4G
벤질 (3S,4S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-(하이드록시메틸)-l-피롤리딘카복실레이트
유리 정렬된 반응기에 실시예 4F의 화합물(13.3Kg)을 충전시켰다. 반응기를 배기시키고 질소로 3회 세정시켰다. 에틸 아세테이트(89.9Kg)를 충전시키고, 내부 온도를 25℃로 조절하였다. 당해 슬러리에 수성 탄산칼륨(73Kg)의 50중량% 용액을 충전시켰다. 교반된 현탁액에 에틸 아세테이트(44.2Kg)중 디-3급-부틸디카보네이트(9.4Kg)의 용액을 충전시켰다. 반응 혼합물을 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.55Kg)으로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트(85.8Kg) 및 물(66Kg)을 첨가하였다. 층을 분리한 후, 유기 층을 인산칼륨 완충액(28.4Kg)의 용액으로 세척하였다. 완충액 용액을 물 Kg당 13.3g의 일염기성 인산칼륨 및 50.8 g의 이염기성 인산칼륨을 사용하여 제조하였다. 세척후 수용액의 pH가 8.0 미만이 될 때까지 세척을 반복하였다. 유기 층을 염화나트륨(75kg)의 20중량% 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 진공하에 50℃ 이하의 덮개 온도로 증류시키면서, 내부 용적을 100 리터로 유지하였다. 200 ± 10 Kg의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 충전되어 증류될 때까지 동일한 용적을 유지하면서, 증류를 지속하였다. 생성물 슬러리를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실시예 4H
벤질(3S,4S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1- 피롤리딘카복실레이트
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME)중 실시예 4G의 슬러리에 트리에틸아민(7.5Kg)을 충전시켰다. 온도를 -10℃로 조절하면서, 내부 온도를 5℃이하로 유지시키고, 메탄 설포닐 클로라이드(5.8Kg)를 서서히 가하였다. 교반을 지속하고, 반응물을 완료를 위해 30분 후 샘플링하였다. 반응이 완료된 것으로 판단되면, 다음 단계를 즉시 수행하였다.
실시예 4I
벤질 (3S,4S)-3-(아미노)-4-{[클로로메틸}-1-피롤리딘카복실레이트 하이드로클로라이드
6M HCl(60Kg)의 용액을 유리 정렬된 반응기에 충전시키고, 내부 온도를 10℃로 조절하였다. DME중 실시예 4H의 용액을 반응기에 가하고, 내부 온도를 20℃ 이하로 유지시켰다. DME(20Kg)를 사용하여 실시예 4H의 어떠한 잔류 용액도 세정하였다. 이후에, 반응 혼합물을 40℃의 내부 온도로 가열하고 2시간 이상 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 생성물을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실시예 4J
벤질 (1S,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트 4-메틸벤 젠설포네이트
내부 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서, 실시예 4I의 산성 용액의 pH를 50중량% 수산화나트륨 용액(45.3Kg)을 사용하여 5.5로 조절하였다. 나머지 DME를 45℃의 덮개 온도를 사용하여 배치의 용적이 대략 150L가 될 때까지 증류제거하였다. 이 단계에서, 에탄올 (30Kg)을 가하고, pH를 50중량%의 수산화나트륨(10.1Kg)을 사용하여 12.4로 조절하면서, 내부 온도를 60℃ 미만으로 유지하였다. pH를 조절한 후, 내부 온도를 55℃로 조절하고 반응물을 55℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 50중량% 이상의 수산화나트륨(2.1Kg)을 반응동안에 가하여 pH를 12 내지 13으로 유지하였다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각시킨 후, 50℃의 내부 온도를 사용하여 진공 증류시켜 용적이 대략 150리터가 되도록 하였다. 물(60Kg) 및 이소프로필 아세테이트(96Kg)를 가하고, pH를 50중량%의 수산화나트륨(7.5Kg)을 사용하여 12 내지 13으로 조절하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트(50Kg)로 더 추출하였다. 이후에, 합한 유기 층을 20중량%의 염화나트륨(67.5Kg) 용액으로 세척하였다. 이소프로필 아세테이트 용액을 50℃ 이하의 덮개 온도를 사용하여 진공 증류시켜 용적이 대략 50 리터가 되도록 하였다. 이소프로필 아세테이트(110Kg)를 가하고 수분 함량이 충분이 낮은 것으로 측정될 때까지 증류를 지속하였다. p-톨루엔설폰산(5.3 Kg; 1.1 당량)을 반응기에 충전시킨 후, 에틸 아세테이트(26.1Kg)를 충전시켰다. 내부 온도를 50℃로 조절하였다. 이소프로필 아세테이트중 유리-염기의 용액을 p-TsOH 용액내로 여과한 후 씨드 결정(120g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하고 시간당 10℃의 비율로 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고 반응기 벽 및 습윤 케이크를 이소프로필 아세테이트(40Kg)로 세정하였다. 습윤 케이크를 반응기에 다시 충전시킨 후 에틸 아세테이트(91Kg)로 충전시켰다. 수득되는 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 수득되는 고체를 진공 오븐속에서 50℃에서 건조될 때까지 건조시켜 실시예 4F로부터 76%의 수율에 상응하는 10.1 Kg의 표제 화합물을 수득하였다. 물질은 HPLC에 의해 측정되는 바와 같이 순도가 98%이었다.
실시예 4K
3-벤질-6-3급-부틸-(lR,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3,6-디카복실레이트
톨루엔(125.5Kg) 및 실시예 4J의 화합물(18.0Kg)을 기계적 교반기, 응축기, 온도 탐침기 및 질소 투입구가 장착된 유리 정렬된 반응기에 충전시켰다. 혼합물을 10분 이상 동안 교반하고 15 중량%의 탄산칼륨 수용액(330Kg)으로 처리하였다. 내부 온도를 20℃로 조절하면서 내부온도가 30℃ 미만으로 유지되도록 하였다. 톨루엔(25Kg)중 디-3급-부틸디카보네이트(12.1Kg)의 냉(15℃) 용액을 가한 후 톨루엔(10Kg)으로 세정하였다. 첨가가 완료된 후, 온도를 25℃로 조절하고 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 층을 분리하고 유기 층을 N,N-디메틸에틸렌디아민(1.3Kg)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 5중량%의 염화암모늄 수용액(200Kg)으로 4회 세척하였다. 이후에, 유기 층을 10중량%의 염화나트륨 수용액(200Kg)으로 세척하였다. 생성물을 분리하지 않았지만 다음 단계에서 용액으로 사용하였다.
실시예 4L
3급-부틸 (lR,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
탄소상 5% 팔라듐(2.9Kg)을 질소로 3회 가압 세정시킨 반응기에 충전시켰다. 촉매가 충전된 후, 반응기를 질소로 다시 가압 세정시켰다. 톨루엔(200.4Kg)중 실시예 4K의 용액을 제2 반응기에 충전시킨 후 에탄올 세정(5 Kg/드럼)을 수행하였다. 이후에, 반응기를 질소로 3회 가압 세정시켰다. 추가의 에탄올(95.2Kg)을 충전시킨 후 질소로 가압 세정시켰다. 이후에, 당해 혼합물을 촉매를 함유하는 반응기로 이전시켰다. 반응기를 질소로 3회 가압 세정시키고 내부 온도를 25℃로 조절하였다. 이후에, 수소로 3회 가압 세정시키고 용액을 2시간 동안 40psig에서 수소첨가반응시키면서 내부 온도를 25℃로 유지하였다. 반응기를 수소로 3회 가압 세정시키고 내부 온도를 25℃로 유지시키면서 반응물을 40psig에서 1시간 이상 동안 수소첨가반응시켰다. 반응물을 2개의 여과지, 여과 보조제(5Kg) 및 2개의 백-업 여과기(back-up filter), 6개의 팩 및 쿠노 인-라인 여과기(cuno in-line filter)를 사용하여 셋팅한 가압 여과기로 여과하였다. 용액 검정물을 60℃이하의 덮개 온도로 진공 증류시켜 용적이 대략 60리터가 되도록 하였다. 톨루엔(332.5Kg)을 가하고 용액이 허용되는 수준의 에탄올과 물을 지닐때까지 증류를 지속하였다. 용액을 포장된 압력 카니스터(tared pressure canister)로 이전시켜 6.85 Kg (77%)의 표제 화합물에 상응하는 23.8 Kg 용액을 수득하였다.
실시예 4M
3급-부틸(1R,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
30-갈론 반응기에 3-브로모-5,6-디클로로피리딘(4.7Kg), 크산트포스(499g), 및 팔라듐 아세테이트(79g)를 충전시켰다. 반응기를 3회 가압 세정시켰다. 톨루엔(21.4Kg)중 3급-부틸(lR,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트(3.43Kg)를 반응기내로 여과하였다. 이후에 모든 라인을 톨루엔(3.0Kg)으로 세정하고 반응기의 내용물을 질소로 3회 가압 세정한 후 75℃로 가열하였다.
DME(9.0Kg)중 나트륨 3급-부톡사이드(2.4Kg)의 용액을 반응기 첨가 깔대기내로 여과한 후 DME (1.3Kg)로 세정하였다. 나트륨 3급-부톡사이드/DME 용액을 반응기의 내용물에 서서히 가하면서 내부 온도를 90℃이하로 유지시켰다. 첨가 후, 반응기의 내용물을 85℃에서 5분 동안 유지시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 완료된 것으로 판단될 때까지 샘플 채취하였다. 혼합물을 물(150g)로 켄칭시키고, 15분 동안 교반하고, 여과보조제(1.0Kg)의 패드를 통해 여과하였다. 여과보조제를 톨루엔(18Kg)으로 세정하였다. 톨루엔 여과물을 수산화암모늄(36Kg)으로 12시간 이상 동안 세척하였다. 20% 수성 염화나트륨(43Kg)의 용액을 가하고 층을 분리하였다. 톨루엔 용액을 20% 염화나트륨(28Kg)으로 세척한 후 10% 염화암모늄(40Kg)으로 2회 세척하고 최종적으로 10% 염화나트륨(25Kg)으로 세척하였다. 생성물을 분리하지 않고 다음 단계에서 톨루엔 용액으로서 사용하였다.
실시예 4N
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트
30-갈론의 반응기에 톨루엔(77.1Kg)중 3급-부틸 (lR,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트(11.2Kg)의 용액을 충전시켰다. 혼합물을 대략 12L의 용적으로 증류시키고, n-프로판올(45Kg)로 처리하고, 포장된 드럼내로 여과하고, 반응기를 n-프로판올(5Kg)로 세정하였다. Deloxan™ THP 수지(5Kg)를 여과기 포트에 충전시키고 물이 수지로부터 제거될 때까지 n-프로판올으로 세척하였다. 수지를 가압 카니스터에 충전시킨 후, n-프로판올중 3급-부틸 (lR,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트의 용액을 충전하였다. 실온에서 12시간 이상 동안 교반한 후 수지를 여과 제거하고 잔사를 n-프로판올 (10Kg)로 세척하였다. 용액을 30-갈론 반응기에 충전시키고, 40℃로 가온하고, 반응기내로 여과한 n-프로판올(9.8Kg)중 벤젠설폰산(6.12Kg)의 용액으로 처리하였다. 수득되는 용액에 생성물 씨드 결정(100g)을 씨딩하고, 40℃에서 12시간 이상 동안 교반하고, 온도를 60℃로 승온시키고, 혼합물을 60℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃/시간의 비율로 실온으로 서서히 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 여과하며, 습윤 케이크를 n-프로판올 (20Kg)로 세척하였다. 수득된 고체를 진공하에 텀블 건조기(tumble dryer)속에서 55℃에서 건조시켜 9.55 Kg (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
(1S, 5S)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 (250g)를 메틸렌 클로라이드(100OmL) 속에 현탁시켰다. 20% 수성 수산화칼륨(700 mL)을 가하고, 혼합 및 침강시킨 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 700 mL의 20% 수성 수산화칼륨으로 2회 이상 세척한 후, 700 mL의 물로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시킨 후 오일로 농축시켰다. 잔사를 이소프로필 아세테이트(1000 mL)속에 용해시키고 고체로 농축시켰다. 이후에, 잔사를 이소프로필 아세테이트(1000 mL) 속에 현탁시키고 80℃로 가열하여 모든 것을 용해시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 용액을 신속하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 수득되는 슬러리를 대략 250 mL의 이소프로필 아세테이트의 증류로 농축시켰다. 냉장실에서 3시간(~5℃)동안 냉각시킨 후, 생성물을 여과로 분리하였다. 습윤 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척한 후 진공 오븐속에서 50℃에서 건조시켰다. 회색 고체를 수득하였다(109.6g).
실시예 6
(1S, 5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄
실시예 6A
(1S, 5S)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄
(1S, 5S)-3-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 염(10.0g)을 메틸렌 클로라이드(200 mL)과 20% 수성 수산화칼륨(150 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고 유기 층을 20% 이상의 수성 수산화칼륨(2 x 150 mL)으로 세척하였다. 이후에, 유기 층을 포화된 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 이를 오일성 고체로 농축시킨 후, 이소프로필 아세테이트속에 용해시켰다. 증발시켜 ~50mL로 농축되는 즉시, 고체가 결정화되기 시작하였다. 추가의 이소프로필 아세테이트(200 mL)를 가하고 이를 ~25 mL로 농축시켰다. 빙욕속에서 냉각시킨 후, 수득되는 고체를 여과하고 습윤 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐하에 50℃에서 건조시켜 고체를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 3.04 (dd, J = 11, 8Hz, 1H), 3.15 (dd, J = IO, 7Hz, 1H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.6 (d, J = IlHz, 1H), 3.88 (d, J = 10Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3Hz, 1H).
실시예 6B
3-클로로-2-하이드록시-5-니트로피리딘
농 염산(239g)을 2-하이드록시-5-니트로피리딘(40.0g)에 가하였다. 수득되는 슬러리를 53℃로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 여기에 수(250g)중 염화칼륨(14.0g)의 용액을 서서히 가하면서, 온도를 55℃ 내지 59℃사 이로 유지시켰다. 수득되는 혼합물을 58 내지 62℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반한 후 여과하였다. 습윤 케이크를 물로 세척하고, 생성물을 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz/DMSO-d6) δ 8.64 (d, J= 2.9Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.9Hz, 1H)
실시예 6C
2,3-디클로로-5-니트로피리딘(화합물 6C)
3-클로로-2-하이드록시-5-니트로피리딘(36.0g), 아세토니트릴(72 mL), 및 옥시염화인(37.5g)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이후에, 반응물을 당해 온도에서 약 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 40℃로 냉각시킨 후, 물(27g)을 가하면서, 온도를 70℃ 이하로 유지시켰다. 온도를 45℃로 조절하고, 추가의 물(189g)을 서서히 가하였다. 이후에, 반응물을 23℃로 냉각시키고, 12시간 이상 동안 교반한 후, 여과하였다. 습윤 케이크를 물로 세척한 후, 생성물을 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 9.10 (d, J= 2.5Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.4Hz, 1H)
실시예 6D
(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민
파르 용기에 라니 니켈(10.1g), 물(40.0g), 테트라하이드로푸란(166.3g), 에탄올(32.0g) 및 아세트산(2.5g)을 충전시켰다. 테트라하이드로푸란(40.1g)중 2,3- 디클로로-5-니트로피리딘(40.0g)의 용액을 파르 용기에 4분획으로 가하고 혼합물을 각각의 첨가 후 40psi에서 및 35℃에서 약 1시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 글리옥살-1,2-디메틸 아세탈(47.2 g의 50중량% 수성), 테트라하이드로푸란(35.6g) 및 물(80.4g)을 가하고 혼합물을 40 psi 및 50℃에서 약 12시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 하이-플로(Hy-Flo)의 층을 통해 여과하였다. 여과물의 pH를 5% 수성 인산으로 7로 조절한 후 혼합물을 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트(79g)를 가하고, 이를 농축시킨 후 추가의 이소프로필 아세테이트(485g)를 가하였다. 50℃로 가온시켜 고체를 용해시킨 후, 용액을 5% 수성 인산(3 x 215g)으로 세척한 후 20% 염화나트륨 수용액(231g)으로 세척하였다. 유기 용액을 약 78mL로 농축시키고 헵탄(124g)을 가하였다. 83℃로 가열하며 모든 것을 용해시킨 후, 용액을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 추가의 헵탄(124g)을 가한 후 현탁액을 5℃로 냉각하였다. 여과한 후, 습윤 케이크를 냉 헵탄/이소프로필 아세테이트로 세척한 후 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 7.71 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.7Hz, 1H), 4.53 (t, J= 5.2Hz, 1H),4.O5 (s, br, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.22 (d, J = 5.21Hz, 2H).
실시예 6E
알릴-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민(화합물 6E)
메틸 3급-부틸 에테르(1140mL)중 (5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민(190g), 알릴 브로마이드(137.4g), 및 메틸 트리부틸 암모늄 클로라이드(23.8g)의 혼합물에 50% 수성 수산화나트륨(665 mL)을 가하였다. 이후에, 이를 25 내지 35℃에서 약 24시간 동안 교반하였다. 이후에, 물(375g) 및 메틸 3급-부틸 에테르(280g)를 가한 후 층을 분리하였다. 유기 층을 1OmM 이염기성 인산칼륨/1OmM 일염기성 인산칼륨 수용액(3 x lOOOmL)으로 세척한 후 20% 수성 염화나트륨(100OmL)으로 세척하였다. 용액을 소 용적으로 농축시킨 후 테트라하이드로푸란(1720g)으로 다시 용해시켰다. 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 7.79 (d, J= 3.02Hz, 1H), 7.10 (d, J= 3.02Hz, 1H), 5.81-5.70 (m, 1H), 5.20 (ddd, J= 1.78, 3.02 10.43Hz, 1H), 5.09 (ddd, J= 1.9, 3.2, 17.1Hz, 1H). 4.48 (t, J= 5.1Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.43 (d, J= 5.1, 2H), 3.41 (s, 6H).
실시예 6F
2-(S)-하이드록시아미노-2-페닐-에탄올
메틸 3급-부틸 에테르(150mL)중 (S)-페닐글리신올(15g) 및 p-아니스알데하이드(16.4g)의 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 부착시키고, 약 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 테트라하이드로푸란(6OmL)을 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 메틸 3급-부틸 에테르(80mL)중 m-클로로퍼옥시벤조산(29.8g)의 용액을 가하면서, 온도를 5℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 0℃에서 약 3시간 동안 교반 하였다. 이후에, 반응 혼합물을 10% 수성 탄산칼륨(3 x 75mL)으로 세척하였다. 수득되는 유기 층을 소 용적으로 농축시켰다. 여기에, 메탄올(19mL) 및 물(27mL)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(15.3g)의 용액을 가하고, 반응물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 헵탄(3OmL) 및 물(3OmL)을 가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 3급-부틸 에테르(3 x 3OmL)로 세척하였다. 메탄올을 진공 증류로 제거한 후, 메틸 3급-부틸 에테르(75 ml)를 가하였다. pH를 고체 탄산나트륨으로 7로 조절하고, 염화나트륨을 가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸 3급-부틸 에테르(2 x 75mL)로 추가로 추출하였다. 합한 메틸 3급-부틸 에테르 추출물을 여과하고, 소 용적으로 농축시킨 후, 헵탄(7OmL)을 가하였다. 수득되는 슬러리를 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 헵탄 (2OmL)으로 세척하였다. 이후에, 습윤 케이크를 다음 단계에서 사용하기 위해 디클로로메탄(10OmL)속에 용해시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.91 (2H, m), 4.12 (IH, dd, J= 6.9, 4.8Hz), 4.84 (3H, br s), 7.27-7.36 (5H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 63.8, 67.7, 127.5, 127.9, 128.4, 137.5.
실시예 6G
[알릴-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-아미노]-아세트알데하이드((화합물 6G)
테트라하이드로푸란(443g)중 알릴-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-(2,2-디메톡 시-에틸)-아민(57.2g)의 용액을 10℃로 냉각시켰다. 물(114g)중 농 염산(136g)의 용액을 서서히 가하면서, 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 반응물을 15℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 디클로로메탄(570g) 및 물(430g)을 가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 5% 수성 중탄산나트륨(453g)으로 세척한 후, 물(430g)로 2회 세척하였다. 유기 층을 농축시키고 잔사를 디클로로메탄(580g)속에 용해시켰다.
실시예 6H
(3S, 4S)-2-[5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]이속사졸-l-일]-2-(2'S)-페닐-에탄올 (화합물 6H)
2-(S)-하이드록시아미노-2-페닐-에탄올 (13.8g)을 디클로로메탄(180 mL) 속에 용해시켰다. 여기에 브롬화마그네슘(15.9g) 및 이소프로필 알코올(5.2g)을 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄(223g)중 [알릴-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-아미노]-아세트알데하이드(18.4g)를 서서히 가하였다. 반응물을 30℃에서 약 5시간 동안 교반하였다. 당해 반응물에 10% 수성 암모늄 아세테이트(200mL)를 가하였다. 층을 분리한 후 유기 층을 물(200mL)로 세척하였다. 용액을 오일로 농축시키고, 이소프로필 알코올(200mL)속에 용해시키고 오일로 농축시켰다. 수득되는 오일을 이소프로필 알코올(100mL)속에 용해시키고 80℃로 가열시켜 모든 고체를 용해시켰다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 이 시점에서 헵탄(100mL)을 가하고 혼합물을 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 습윤 케이크를 이소프로필 알코올로 세척한 후, 생성물을 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 7.51 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.83 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 3.5, 11.6Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 3H), 3.12 (m, 2H).
실시예 6I
(3S, 4S)-5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]이속사졸(화합물 6I)
테트라하이드로푸란(222g)중 (3S, 4S)-2-[5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]이속사졸-l-일]-2-(2'S)-페닐-에탄올(30g) 및 트리에틸아민(11.2g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(11.1g)를 서서히 가한 후 혼합물을 5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(133g)중 나트륨 3급-부톡사이드(21.1g)의 용액을 가한 후 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 물(44.5g)을 가한 후, pH를 3M 수성 염산(31g)을 사용하여 7.9로 조절하였다. 용액을 약 90mL로 농축시키고, 물(10OmL)를 가한 후 pH를 3M 수성 염산(28g)을 사용하여 0.8로 조절하였다. 수용액을 톨루엔/헵탄(l:l; 2 x l50 ml)으로 세척하였다. 이소프로필 알코올(15OmL)을 가한 후 pH를 10% 수성 인산칼륨(55g)을 사용하여 4.4로 조절하였다. 혼합물을 78℃로 가열한 후 45℃로 서서히 냉각시켰다. 물(325g)을 서서히 가한 후 생성물을 여과하였다. 습윤 케이크를 이 소프로필 알코올(75 mL) 및 물(68 mL) 속에서 슬러리화한 후 80℃로 가열하였다. 수득되는 용액을 35℃로 서서히 냉각시키고, 이 시점에서 물(232mL)을 서서히 가하였다. 실온에서 약 5시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과하고, 이소프로필 알코올/물(1:4; 3OmL)로 세척한 후 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz/CDCl3) δ 7.68 (d, J= 2.9Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.7Hz, 1H)5 4.32 (dt, J= 3.6, 11.9Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H). 3.39 (m, 1H), 3.34 (dd, J= 3.7, 10.43Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 3.8, 9.7Hz, 1H).
실시예 6J
(3S, 4S)-[4-아미노-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-메탄올 (화합물 6J)
라니 니켈(7.5g)을 파르 반응기에 충전시켰다. 여기에 테트라하이드로푸란(625mL), 에탄올(625mL) 및 물(2mL)중 (3S, 4S)-5-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]이속사졸(50g)의 용액을 가하였다. 혼합물을 40psi 및 실온에서 약 3시간 동안 수소첨가반응시켰다. 반응 혼합물을 하이플로(HyFlo)의 층을 통해 여과한 후 약 100mL로 농축시켰다. 이소프로필 알코올(15OmL)을 가하고 이를 약 10OmL로 농축시켰다. 추가의 이소프로필 알코올(10OmL)을 가한 후 혼합물을 80℃로 가열하였다. 헵탄(25OmL)을 가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 습윤 케이크를 헵탄으로 세척한 후, 생성물을 진공 오븐속에서 건조시 켰다. 1H NMR (400 MHz/DMSO-d6) δ 7.61 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.8Hz, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (t, J = 9Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 3, 10Hz, 1H).
실시예 6K
(1S, 5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄 (화합물 6K)
(3S, 4S)-[4-아미노-1-(5,6-디클로로-피리딘-3-일)-피롤리딘-3-일]-메탄올 (10g)을 1,2-디메톡시에탄(100 mL) 및 N-메틸피롤리디논(15mL) 속에 현탁시켰다. 혼합물을 50℃로 가열한 후 1,2-디메톡시에탄(35mL)중 티오닐 클로라이드(7.9g)의 용액을 서서히 가하면서, 온도를 60℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 3시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 물(100mL)을 가한 후, 1,1 -디메톡시에탄을 증류로 제거하였다. 에탄올 (10OmL) 및 물(10OmL)을 가하고 pH를 50% 수성 수산화나트륨으로 11 내지 12로 조절하였다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 12시간 이상 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 하이-플로의 층을 통해 여과한 후, 에탄올을 진공 증류로 제거하였다. pH를 50% 수성 수산화나트륨으로 >12로 조절한 후 이소프로필 아세테이트(2 x 8OmL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시킨 후, 이소프로필 아세테이트(~50 mL) 속에 현탁시켰다. 80℃로 가열한 후, 용액을 신속하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키 고, 여과하고, 이소프로필 아세테이트로 세척하고 진공 오븐속에서 건조시켰다. 1H NMR (MeOH-d4, 300 MHz) δ 3.04 (dd, J=I 0.9, 4.8Hz, 1H), 3.11 (dd, J=10.2, 6.8Hz, 1H), 3.26 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.73 (t, J=I 1.2Hz, 2H), 3.84 (t, J=8.1Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.8, 4.8Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.1Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.7Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 244/246/248 (M+H)+.
실시예 7
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트
에탄올과 5% 메탄올(70g)중 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 (14g)을 25℃에서 교반하였다. 에탄올과 5% 메탄올(0.6g)중 벤젠설폰산(0.6g)의 용액을 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트(0.5g)의 씨드로 슬러리화한 후 반응기에 가하였다. 슬러리를 15분 동안 유지시킨 후, 에탄올과 5% 메탄올(9.3g)중 벤젠설폰산 (9.3g)의 용액을 2시간에 걸쳐 가하였다. 슬러리를 여과하여 습윤 케이크를 에탄올과 5% 메탄올(14g)로 세척하고 밤새 진공 오븐속에서 50℃로 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체(24g)로서 수득하였다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 활성제가 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이 사이클로[3.2.0]헵탄이며 따라서, 염은 인지 결핍을 포함하는 질병 상태에서의 용도를 지니며 다른 약제학적으로 허용되는 인지 증진 활성 화합물과 함께 사용될 수 있음을 이해해야만 한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄의 염으로서, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트가 포유동물에서 인지 결핍을 치료하기에 충분한 결합 효능을 입증하며, 진통 효과를 입증하고, 신경병 통증의 치료와 관련된 무해자극통증을 개선시킬 것으로 기대된다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 통해 통증을 치료하는데 사용될 수 있으며 문헌[참조: M. Williams and S. P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); 및 S.P. Arneric, J. P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom 및 DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)]에 추가로 기술되어 있다.
또한, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 알츠하이머병, 파킨슨병, 기억 기능장애, 투렛 증후군, 수면 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 신경변성, 염증, 신경보호, 흥분, 우울증, 조병, 정신분열병, 식욕부진 및 기타 섭식 장애, AIDS-유도된 치매, 간질, 뇨 실금 증, 물질 남용, 금단증상 및 장염 증후군과 같이 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 영향받는 질환을 완화 또는 예방하는데 유용하다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drags 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); 및 G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)]에 기술된 바와 같이 알츠하이머 병을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997); 및 G.K. Lloyd, et al., "The potential of subtype selective neuronal nicotinic acetylcholine receptor agonists as therapeutic agents" Life Sciences 62(17/18):1601-1606 (1998)]에 기술된 바와 같이 파킨슨 병을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 기억 기능장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom 및 D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 투렛 증후군을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco , Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drags 5(8): 1035-1045 (1996)]에 기술된 바와 같이 수면 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P. Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); 및 S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drags 5(l):79-100 (1996)]에 기술된 바와 같이 주의력 결핍 과다활동 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)]에 기술된 바와 같이, 신경변성을 치료하고 신경보호를 제공하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and DJ. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)]에 기술된 바와 같이 염증을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S. P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)]에 기술된 바와 같이 근위축성 측색 경화증을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams 및 S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom 및 D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 S.P. Arneric, M. W. Holladay, J.P. Sullivan, "Cholinergic channel modulators as a novel therapeutic strategy for Alzheimer's disease" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)]에 기술된 바와 같이 불안증을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom 및 D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)]에 기술된 바와 같이 우울증을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 조병 및 정신분열병을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health 및 Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 식욕부진 및 기타 섭식 장애를 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); S.P. Arneric, IP. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 AIDS-유도된 치매를 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health 및 Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 간질을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S. P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996)]에 기술된 바와 같이 뇨 실금증을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams 및 S. P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); 및 S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)]에 기술된 바와 같이 월경전 증후군을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); 및 S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom 및 D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)]에 기술된 바와 같이 물질 남용을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8):1035-1045 (1996); 및 S.P. Arneric, J.P. Sullivan, M. Williams, "Neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Novel targets for central nervous system theraputics" Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J. Kupfer (Eds.), Raven Press, New York 95-109 (1995)]에 기술된 바와 같이 금단 증상을 치료하는데 사용할 수 있다.
니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 화합물은 문헌[참조: M. Williams and S.P Arneric, "Beyond the Tobacco Debate: dissecting out the therapeutic potential of nicotine" Exp. Opin. Invest. Drugs 5(8): 1035-1045 (1996); 및 J. Lindstrom, "Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health 및 Disease" Molecular Neurobiology 15:193-222 (1997)]에 기술된 바와 같이 장염 증후군을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 무-독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유동물에게 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로(intracisternally), 질내로, 국소로(산제, 연고제 또는 점적제로서), 볼내 또는 경구 또는 비강 스프레이로 투여할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "비경구적으로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 동맥내 주사 및 동맥내 주입을 포함하는 투여 유형을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무-독성의, 불활성 고체, 반-고체 또는 액체 충진제, 희석제, 봉입 물질 또는 특정 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈를 포함하나 이에 한정되지 않는 당; 옥수수 전분 및 감자 전분을 포함하나, 이에 한정되지 않는 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌제 왁스를 포함하나, 이에 한정되지 않는 부형제; 땅콩 오일, 면화씨 오일, 잇꽃 씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는 에스테르; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄을 포함하나, 이에 한정되지 않는 완충제; 알긴산; 발열물질이 없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 및 포스페이트 완충액; 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는 기타 무-독성의 혼화성 윤활제이며; 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제, 및 향미제, 방부제 및 항산화제도 또한 제형업자의 판단에 따라 조성물속에 존재할 수 있다.
비경구 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유액 및 사용 직전에 멸균 주사가능 한 용액 또는 분산액으로 재구성되기 위한 멸균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 야채 오일(예: 올리브 오일), 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올레이트) 및 적합한 이의 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하거나, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하고 표면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.
당해 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 각종의 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 확실히 할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 달성할 수 있다.
일부 경우에, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 효과를 연장시키기 위하여, 경피 또는 근육내 주사로부터 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이후에 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 흡수율은 용해율에 의존하며, 이는 결국 결정 크기 및 결정형에 의존할 수 있다. 달리는, 비경구적으로 투여된 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)- 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 지연된 흡수는 오일 비히클 벤젠설포네이트속에 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄을 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포트(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해가능한 중합체속에 약물의 미세캅셀 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 방출율을 조절할 수 있다. 기타 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사가능한 제형은 또한 약물을 체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 미세유액속에 포집(entrapping)시켜 제조한다.
주사가능한 제형은 예를 들면, 세균-보유 여과기를 통한 여과 또는 사용 직전 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질속에 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 용량형은 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 용량형에서, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 나트륨 시트레이트 또는 이칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산과 같은 충전제 또는 연장제; b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카 시아와 같은 결합제; c) 글리세롤과 같은 보습제; d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; e) 파라핀과 같은 용해 지연제; f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합시킬 수 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토즈 또는 유당과 같은 담체 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제중 충전제로서 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 입제의 고체 용량형은 약제 제형 분야에 잘 공지된 장 피복물 및 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘(shell)을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있으며 또한 이들이 활성 성분(들) 만을, 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성일 수 있다. 사용할 수 있는 봉매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 경우에 따라, 하나 이상의 상술한 담체와 함께 미세-캅셀화된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제를 포함한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트외에, 액제 용량형은 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 오일, 배아 오일, 올리브 오일, 캐스터 오일 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제 및 이들의 혼합물과 같이 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
불활성 희석제외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트외에 현탁제는 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 실온에서 고체이나 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강속에서 용융되어 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리 딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 담체 또는 담체들과 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 또한 리포좀의 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 기원한다. 리포좀은 수성 매질속에 분산된 단일- 또는 다중-라멜라 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 무-독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 액체도 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 별도로 또는 함께 사용된 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq].
(1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 국소 투여하기 위한 용량형은 산제, 분무제, 연고제 및 흡입제를 포함한다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 어떠한 요구되는 방부제, 완충제 또는 필요한 경우 추진제와도 혼합할 수 있다. 안과 제형, 눈 연고제, 산제 및 액제도 또한 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물중 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 실제 용량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 유형에 대한 바람직한 치료 반응을 달성하기위한 유효량의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 용량 수준은 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 활성, 투여 경로, 치료된 상태의 중증도 및 치료될 환자의 상태 및 사전 병력에 따를 것이다.
상기 또는 다른 치료에 사용되는 경우, 치료학적 유효량의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트는 순수한 형태로, 또는 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 사용할 수 있다. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 "치료학적 유효량" 용어는 어떠한 의학적 치료에도 적용가능한 합당한 이익/위험율에서 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트 및 조성물의 총 1일 사용량은 충분한 의학적 판단 하에 주치의에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 특정의 치료학적 유효 투여량은 치료하는 질환 및 질환의 중증도; (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로; 및 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 배출율; 치료 기간; (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트와 함께 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 각종 인자에 의존할 것이다.
본 발명은 합성 수단 또는 생체내 생전환에 의한 형성에 의해 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 형성을 고려한다.
사람 또는 하등 동물에게 투여된 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트의 총 1일 투여량은 약 0.001 내지 약 1000mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여 목적을 위해, 더욱 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 50mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 유효 1일 투여량은 투여 목적을 위해 다수 투여량으로 분할할 수 있으며; 결과적으로, 단일 투여량 조성물은 1일 투여량을 제조하기 위한 양 또는 이의 분할된 양을 함유할 수 있다.

Claims (8)

  1. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  2. 분말 X-선 회절 패턴에서 8.8 ± 0.2, 11.8, 13.7, 15.1, 17.2, 18.5, 18.9, 20.6, 24.4, 24.7, 및 27.4 ± 0.2의 2-θ 값에서 하나 이상의 특징적인 피크를 갖는 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  3. a가 8.4Å이고; b가 12.5Å이며; c가 16.9Å인 단위 셀 매개변수를 갖는 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  4. 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  5. 실질적으로 순수한 결정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  6. 무정형 (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트.
  7. 3급-부틸 (1R,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트를 벤젠설폰산으로 처리함을 포함하는, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하는 방법.
  8. (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄과 벤젠설폰산을 반응시킴을 포함하는, (1S,5S)-3-(5,6-디클로로피리딘-3-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄 벤젠설포네이트를 제조하는 방법.
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