PT1622880E

PT1622880E - ''di-hidroquinazolinas substituídas com propriedades antivirais''

Info

Publication number: PT1622880E
Application number: PT04728119T
Authority: PT
Inventors: Rudolf Schohe-Loop; Judith Baumeister; Kerstin Henninger; Joerg Keldenich; Rolf Grosser; Dieter Lang; Thomas Lampe; Tobias Wunberg; Ulrich Betz; Mario Jeske; Susanne Nikolic; Juergen Reefschlaeger; Frank Suessmeier; Holger Zimmermann; Guy Hewlett; Peter Nell
Original assignee: Aicuris Gmbh & Co Kg
Priority date: 2003-05-02
Filing date: 2004-04-17
Publication date: 2007-06-04
Also published as: RU2360912C2; RU2005137276A; BRPI0410029B8; DE502004003052D1; CA2524069C; USRE49698E1; HN2004000146A; USRE46791E1; ZA200508710B; CN1784390A; US7196086B2; PE20050145A1; UA82519C2; EG25273A; PL1622880T6; TW200510343A; UY28294A1; CY1106476T1; CY2018019I2; KR100927063B1

Description

DESCRIÇÃO "DI-HIDROQUINAZOLINAS SUBSTITUÍDAS COM PROPRIEDADES ANTIVIRAIS" A invenção refere-se a di-hidroquinazolinas substituídas e processos para a sua preparação bem como a sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em especial para a utilização como agentes antivirais, em especial contra citomegalovirus. A síntese de di-hidroquinazolinas é descrita em Saito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212 e em Wang F., et al. Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654.

Existem no mercado de facto agentes de acção antiviral estruturalmente de outro tipo, podendo-se porém, em geral, desenvolver uma resistência. São por isso desejáveis importantes novos agentes para uma terapia efectiva.

Um objectivo da presente invenção é por isso disponibilizar novos compostos com actividade antiviral igual ou melhorada para o tratamento de doenças infecciosas virais, em seres humanos e animais.

Foi verificado de forma surpreendente que as di-hidroquinazolinas substituídas descritas na presente invenção apresentam antividade antiviral. O objectivo da invenção são compostos da fórmula 1

na qual

Ar significa arilo, em que arilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo e nitro, em que alquilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino, alquilamino, hidroxilo e arilo, ou dois dos substituintes no arilo em conjunto com os átomos de carbono, aos quais se encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano e um terceiro substituínte eventualmente existente independentemente destes, é seleccionado a partir do grupo mencionado, R1 significa hidrogénio, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, 2 R2 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, R3 significa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo ou alquilaminossulfonilo, ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros, dois em conjunto com os átomos de carbono aos quais se lhes encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significa hidrogénio ou alquilo, R5 significa hidrogénio ou alquilo ou os resíduos R4 e R5 estão ligados no anel de piperazina a átomos de carbono exactamente opostos e formam uma ponte de metileno eventualmente substituída com 1 até 2 grupos metilo, R6 significa alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, R7 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro 3 e R8 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, e seus sais, seus solvatos e os solvatos dos seus sais.

Compostos de acordo com a invenção são compostos da fórmula (I) e seus sais, solvatos e os solvatos dos sais, compostos seguidamente mencionados como exemplo(s) de realiszção dos compostos e seus sais, solvatos e os solvatos dos sais, desde que nos compostos seguidamente mencionados e compreendidos pela fórmula (I), não se trate já de sais, solvatos e solvatos dos sais.

Os compostos de acordo com a invenção podem, em função da sua estrutura, existir em formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros). A invenção refere-se por isso a enantiómeros ou diastereómeros e respectivas misturas. A partir de tais misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros deixam-se isolar de forma conhecida os componentes individuais estereoisoméricos.

Desde que os compostos de acordo com a invenção possam encontrar-se em formas tautoméricas, a presente invenção compreende o conjunto das formas tautoméricas. São preferidos como sais, no âmbito da presente invenção, sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. São porém compreendidos também, sais que não sendo propriamente adequados para aplicações farmacêuticas, podem 4 porém, por exemplo, ser utilizados para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção compreendem sais de adição de ácidos, de ácidos minerais, ácidos carboxilicos e ácidos sulfónicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido succínico.

Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção compreendem também sais de bases habituais, como por exemplo e de um modo preferido, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplos, sais de cálcio e magnésio) e sais de amónio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas com 1 até 16 átomos de carbono, como por exemplo e de um modo preferido, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina. São designados como solvatos no âmbito da invenção, aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção as quais formam no estado sólido ou líquido um complexo através de coordenação com moléculas de solvente. Os Hidratos são uma forma especial de solvatos, nos quais a coordenação ocorre com água. 5

No âmbito da presente invenção os substituintes apresentam o seguinte significado, desde que não se especifique de outra forma:

Alquilo de per se e "Alq" e "alquilo" em alcoxilo, alquilamino,_alquilcarbonilo,_alquilsulfonilo, alquilaminossulfonilo e alcoxicarbonilo significam um resíduo alquilo linear ou ramificado com, em geral, 1 até 6, de um modo preferido, 1 até 4, especialmente preferido, 1 até 3 átomos de carbono, por exemplo e de um modo preferido, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo.

Alcoxilo significa por exemplo e de um modo preferido, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo e n-hexoxilo.

Alquilamino significa um resíduo de alquilamino com um ou dois (seleccionados independentemente um do outro) substituintes alquilo, por exemplo e de um modo preferido, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, I\f-metil-I\Kn-propilamino, IV-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino e N-n-hexil-N-metilamino. Alquilamino-Ci-C3 significa por exemplo um resíduo monoalquilamina com 1 até 3 átomos de carbono ou um resíduo dialquilammio com respectivamente 1 até 3 átomos de carbono por substituínte alquilo.

Alquilsulfonilo significa por exemplo e de um modo preferido, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo e n-hexilsulfonilo. 6

Alquilaminossulfonilo significa um resíduo alquilaminossulfonilo com um ou dois seleccionados (independentemente um do outro) substituintes alquilo, por exemplo e de um modo preferido, metilaminossulfonilo, etilaminossulfonilo, n-propilaminossulfonilo, isopropilaminossulfonilo, terc-butilaminossulfonilo, n-pentilaminossulfonilo, n-hexilaminossulfonilo, N,.N-dimetilaminos sul f onilo, N,N-dietilaminossulfonilo, N-etil-N-meti lamino s sul f onilo, N-metil-IV-n-propilaminossulfonilo, W-isopropil-iV-n-propil-aminossulfonilo, N-terc-butil-N- metilaminossulfonilo, IV-etil-IV-n-pentilaminossulfonilo e N-n-hexil-N-metilaminossulfonilo. Alquilaminossulfonilo-Ci-C3 significa por exemplo um resíduo monoalquiloaminossulfonilo com 1 até 3 átomos de carbono ou um resíduo dialquilaminossulfonilo com respectivamente 1 até 3 átomos de carbono por substituínte alquilo.

Alquilcarbonilo significa por exemplo e de um modo preferido acetilo e propanoilo.

Alcoxicarbonilo significa por exemplo e de um modo preferido metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo e n-hexoxicarbonilo.

Arilo significa um resíduo carbocíclico mono até tricíclico aromático, com em geral 6 até 14 átomos de carbono; por exemplo e de um modo preferido, fenilo, naftilo e fenantrilo.

Haloqéneo significa flúor, cloro, bromo e iodo, de um modo preferido, flúor e cloro. 7

Um símbolo * num átomo de carbono significa que o composto, no que diz respeito à configuração nesse átomo de carbono, existe na forma enantiomericamente pura, sob a qual se entende no âmbito da presente invenção um excesso enantiomérico (execesso enantiomérico) de mais de 90% (>90% ee) . São preferidos aqueles compostos da fórmula (I), nos quais

Ar significa fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, carboxilo, alquilcarbonilo-Ci-C6, alcoxicarbonilo-Ci-C6, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino-Ci-Cê e nitro, ou dois dos substituintes no fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam 1,3-dioxolano e um terceiro substituinte eventualmente existente independentemente destes, é seleccionado do grupo mencionado, R1 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-Ci-C3, flúor ou cloro, R2 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-Ci-C3, flúor ou cloro, R3 significa alquilo-Ci-C4, ciano, flúor, cloro, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo-Ci-C3, ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros dois, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significa hidrogénio ou metilo, R5 significa hidrogénio, R6 significa alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, ciano, hidroxilo ou nitro, R7 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo e R8 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo. São preferidos, entre estes, em especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais

Ar significa fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro, R1 significa hidrogénio, metilo, metoxilo, metiltio, flúor ou cloro, 9 significa hidrogénio, R2 R3 significa metilo, iso-propilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluorometilo, R4 significa hidrogénio, R5 significa hidrogénio, R6 significa aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo, R7 significa hidrogénio, e R8 significa hidrogénio, flúor ou cloro. São preferidos, entre estes, em especial também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais

Ar significa fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro, R1 significa hidrogénio, metilo, metoxilo, metiltio, flúor ou cloro, R2 significa hidrogénio, 10 R3 significa metilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluorometilo, R4 significa hidrogénio, R5 significa hidrogénio, R6 significa aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo, R7 significa hidrogénio e R8 significa hidrogénio, flúor ou cloro. São preferidos, entre estes, de um modo muito especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais

Ar significa fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro, R1 significa hidrogénio ou metoxilo, R2 significa hidrogénio, R3 significa metilo, terc-butilo, cloro ou trifluorometilo, R4 significa hidrogénio, R5 significa hidrogénio, 11 significa aminocarbonilo ou flúor, R6 R7 significa hidrogénio e R significa hidrogénio ou flúor. São também preferidos aqueles compostos da fórmula (I), nos quais R1 significa hidrogénio, metilo, metoxilo ou flúor.

Entre estes são preferidos em especial aquels compostos da fórmula (I) nos quais R1 significa metoxilo. São preferidos também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R1 se encontra ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo. Sob a posição de ligação do anel fenilo sustutuido com os resíduos R1, R2 e R3, entende-se no âmbito da presente invenção o átomo de carbono do anel de fenilo ligado com um dos dois átomos de azoto da di-hidroquinazolina. São especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R1 significa metoxilo e R1 encontra-se ligado ao anel fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo. São preferidos também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R2 significa hidrogénio. 12 São preferidos também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R3 significa trifluorometilo, cloro, metilo, isopropilo ou terc-butilo. São preferidos entre estes, em especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R3 significa trifluorometilo, cloro ou metilo. São preferidos entre estes, de um modo muito especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R3 significa trifluorometilo. São também preferidos aqueles compostos da fórmula (I), nos quais R1 se encontra ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo e R3 encontra-se ligado ao anel de fenilo através da posição meta à posição de ligação do anel de fenilo, oposta a R1. São especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula (I), nos quais R1 encontra-se ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo e R3 significa trifluorometilo, cloro ou metilo e R3 encontra-se ligado ao anel de fenilo através da posição meta à posição de ligação do anel de fenilo, oposta a R1. São especialmente preferidos entre estes, aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R1 encontra-se ligado ao anel de fenilo q na posição orto à posição de ligação do anel de fenilo e R significa trifluorometilo e R3 encontra-se ligado ao anel de fenilo através da posição meta à posição de ligação do anel de fenilo, oposta a R1. 13 São também preferidos aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R4 e R5 siqnificam hidrogénio. São também preferidos aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R6 significa flúor. São especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R6 significa flúor e R6, como está descrito na fórmula

está ligado ao aromático da di-hidroquinazolina. São preferidos também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R7 significa hidrogénio. São especialmente preferidos entre estes, em especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R8 significa hidrogénio, metilo ou flúor. São preferidos entre estes, de um modo muito especial aqueles compostos da fórmula (I) nos quais R8 significa hidrogénio. São preferidos também aqueles compostos da fórmula (I) nos quais Ar significa fenilo, em que fenilo pode estar substituído 14 com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente um do outro, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro.

As definições individualmente indicadas dos resíduos nas respectivas combinações ou combinações preferidas de resíduos são, independentemente das combinações de resíduos respectivamente indicadas, substituídas também por quaisquer definições de resíduos de outra combinação. São muito especialmente preferidas combinações de duas ou várias das atribuições preferidas acima mencionadas. 0 objectivo da invenção é além disso um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), em que compostos da fórmula

O

na qual

Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem o significado acima indicado e R9 significa alquilo, de um modo preferido, metilo ou etilo ou terc-butilo, são convertidos com bases ou ácidos. 15 A conversão decorre em geral, no caso de metilo e etilo, com bases em solventes inertes, de um modo preferido numa gama de temperatura da temperatura ambiente até ao refluxo dos solventes à pressão normal.

Bases são, por exemplo, hidróxidos alcalinos, como hidróxido de sódio, litio ou potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de césio, carbonato de sódio ou potássio, eventualmente em solução aquosa, sendo preferido hidróxido de sódio em água.

Solventes inertes são, por exemplo, éter como 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetilglicólico ou éter dimetildietilenoglicólico, álcoois, como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou terc-butanol, ou misturas de solventes, sendo preferido dioxano ou tetra-hidrofurano. A conversão decorre em geral, no caso de terc-butilo, com ácidos em solventes inertes, de um modo preferido numa gama de temperatura de 0 °C até 40 °C à pressão normal.

Como ácidos adequam-se aqui ácido clorídrico em dioxano, ácido bromídrico em ácido acético ou ácido trifluoroacético em cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados por se converter compostos da fórmula 16

m, R6, R7 e R8 possuem significado acima indicado, numa reacção em na qual R6, R7 í dois passos, em primeiro lugar com compostos da fórmula

O na qual R1, R2 e R3 possuem o significado acima indicado, e de seguida com compostos da fórmula

na qual

Ar, R4 e R5 possuem o significado acima indicado. A conversão decorre, em geral, em ambos os passos em solventes inertes, de um modo preferido numa gama de temperatura da temperatura ambiente até 100 °C à pressão normal. No segundo 17 passo é eventualmente adicionado sílica gel à mistura reaccional. A conversão decorre, de um modo preferido, com um processamento entre o primeiro e o segundo passo.

Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetileno, ésteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano, éter dimetilglicólico ou éter dimetildietilenoglicólico, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo ou outros solventes, como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo ou acetato de etilo, ou misturas de solventes, sendo preferido cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos ou deixam-se sintetizar de acordo com processos conhecidos a partir dos compostos correspondentes.

Os compostos da fórmula (V) são conhecidos ou deixam-se sintetizar de acordo com processos conhecidos a partir dos compostos correspondentes, por exemplo através de uma reacção de Buchwald-Hartwig de acordo com o seguinte esquema de síntese (resumo em: C.G. Frost, P. Mendonça, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998, 2615-2623): 18

Reacção de Buchwald-Hartwig:

Os compostos necessários para este fim são conhecidos ou deixam-se sintetizar de acordo com processos conhecidos a partir dos compostos correspondentes.

Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados por conversão de compostos da fórmula

na qual Rê, R7, R8 e R9 possuem o significado acima mencionado, com trifenilfosfina e tetracloreto de carbono. A conversão decorre em geral, em solventes inertes na presença de uma base, de um modo preferido numa gama de temperatura da temperatura ambiente até 50 °C à pressão normal. 19

Solventes inertes são, por exemplo, éteres como éter dietílico, éter metil-terc-butílico, 1,2-dimetoxietano, dioxano, tetra-hidrofurano éter dimetilglicólico ou éter dimetildietilenoglicólico, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo ou outros solventes, como dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo ou piridina, sendo preferido acetonitrilo.

Bases são por exemplo, carbonatos alcalinos e alcalino-terrosos como carbonato de césio, carbonato de sódio ou potássio ou aminas, como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina ou piridina, sendo preferido trietilamina.

Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos ou deixam-se sintetizar de acordo com processos conhecidos a partir dos compostos correspondentes, por exemplo, através de uma reacção de Heck ou uma reacção de Wittig-Horner de acordo com os seguintes esquemas de síntese:

Reacção de Heck:

F gj. P4(OAcJg / P-oToi),., NEt, O ilcetonitrilo

F 20

Reacção de Wittiq-Horner:

Os compostos necessários para esse fim são conhecidos ou deixam-se sintetizar de acordo com processos conhecidos a partir dos compostos correspondentes. A preparação dos compostos de acordo com a invenção pode ser elucidada através do seguinte esquema de sintese.

Esquema de sintese: o

NEU/CH.CN

Ύ' >.=:pPh, F i

Art-CH, ° 3 ppvca,

NiH,

m moH Dioxano

21

Os compostos de acordo com a invenção da fórmula geral (I) mostram um espectro de actividade surpreendente não previsível. Eles mostram uma actividade antiviral relativamente a representantes do grupo herpesviridae (vírus herpes), sobretudo relativamente a citomegalovírus (CMV), em especial relativamente ao citomegalovírus humano (HCMV)

Como âmbitos de indicação podem, por exemplo, ser mencionados: 1) Tratamento e profilaxia de infecçóes do HCMV em doentes de SIDA (retinite, pneumonite, infecçóes gastrointestinais) . 2) Tratamento e profilaxia de infecçóes do citomegalovírus em doentes submetidos a transplantação de medula óssea e orgãos, que se encontram doentes, frequentemente de forma fatal, com pneumonite-HCMV, encefalite-HCMV, bem como infecçóes de HCMV gastrointestinais e sistémicas. 3) Tratamento e profilaxia de infecçóes de HCMV em recém nascidos e crianças pequenas. 4) Tratamento e profilaxia de uma infecção aguda de HCMV em grávidas. 5) Tratamento da infecçõão de HCMV em doentes imunossuprimidos em cancro e terapia do cancro. 22 6) Tratamento de doentes cancerígenos HCMV-posítivos com o objectivo de reduzir a progressão do tumor mediada por HCMV (comparar J. Cinatl, et al.r FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77) .

Outro objectivo da presente invenção é a utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, sobretudo de infecções com vírus, em especial os vírus acima mencionados, e as doenças infecciosas provocadas por isso. Sob uma infecção por virus é de seguida entendido, quer uma infecção com um vírus como também uma doença provocada através de uma infecção com um vírus.

Outro objectivo da presente invenção é a utilização dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em especial das doenças anteriormente mencionadas.

De um modo preferido, são utilizados os compostos de acordo com a invenção para a preparação de medicamentos que são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de infecções com um representante do grupo do herpesviridae, em especial um citomegalovirus, em especial o citomegalovirus humano.

Outro objectivo da presente invenção são medicamentos, contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e pelo 23 menos uma ou várias outras substâncias activas, em especial para o tratamento e/ou profilaxia das doenças anteriormente mencionadas. Como substâncias activas de combinação adequadas, são de mencionar, por exemplo e de um modo preferido: substâncias activas antivirais como ganciclovir ou aciclovir.

Os compostos de acordo com a invenção podem actuar de forma sistémica e/ou local. Para este fim, eles podem ser aplicados de forma adequada, por exemplo, de forma oral, parentérica, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, óptica ou como implante ou "stent".

Para estas vias de aplicação, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em formas de aplicação adequadas.

Para a aplicação oral adequam-se, de acordo com o estado da técnica, formas de aplicação de libertação funcionalmente rápida e/ou modificada dos compostos de acordo com a invenção que contêm os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, como por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo com revestimentos resistentes aos sucos gástricos ou solúveis de forma retardada ou não solúveis que controlam a libertação dos compostos de acordo com a invenção), comprimidos de fragmentação rápida na cavidade bucal ou películas/hóstias, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina dura ou mole), drageias, granulados, pastilhas, pó, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. A aplicação parentérica pode ocorrer evitando um passo de ressorção (por exemplo, de forma intravenosa, intraarterial, 24 intracardial, intraespinal ou intralombar) ou através da ocorrência de uma ressorção (por exemplo, de forma intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal) . Para a aplicação parentérica, adequam-se como formas de aplicação, entre outras, preparações injectáveis e de infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós esterilizados.

Para as restantes vias de aplicação adequam-se, por exemplo, formas medicamentosas de inalação (entre outros, inaladores de pó, nebulizador), gotas nasias, soluções nasais, sprays nasais; comprimidos, películas/hóstias ou cápsulas para serem aplicados de forma lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações para os ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, supensões aquosas (loções, misturas de agitação), soluções lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos, leite, pastas, espumas, pós de difusão, implantes ou "stents".

Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos nas formas de aplicação mencionadas. Isto pode acontecer, de forma em si conhecida, através de mistura com substâncias auxiliares farmaceuticamente adequadas inertes, não tóxicas. Fazem parte destas substâncias auxiliares, entre outros, substâncias de suporte (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsionantes ou dispersantes ou reticuladores (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico), 25 corantes (por exemplo pigmentos inorgânicos como por exemplo óxido de ferro) e correctores de sabor e/ou cheiro.

Outro objectivo da presente invenção são medicamentos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, habitualmente em conjunto com uma ou vários substâncias auxiliares farmaceuticamente adequadas inertes, não tóxicas, bem como sua utilização para os fins anteriormente mencionados.

Em geral, demonstrou-se como vantajoso, administrar na aplicação intravenosa quantidades de aproximadamente 0,001 até 10 mg/kg, de um modo preferido aproximadamente 0,01 até 5 mg/kg de peso corporal para alcançar resultados efectivos, e na aplicação oral o doseamento é de aproximadamente 0,01 até 25 mg/kg, de um modo preferido 0,1 até 10 mg de peso corporal.

Pode contudo ser necessário, eventualmente, desviar-se das quantidades mencionadas, e isto em função do peso corporal, via de aplicação, comportamento individual relativamente à substância activa, tipo da preparação e altura ou intervalo no qual decorre a aplicação. Assim pode ser suficiente em alguns casos utilizar menos que a quantidade mínima anteriormente mencionada, enquanto em outros casos o limite superior mencionado tem de ser ultrapassado. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode ser aconselhável, distribuir estas em várias tomas individuais durante o dia.

As indicações procentuais nos seguintes testes e exemplos são, desde que nada de diferente seja indicado, pesos porcentuais; partes são partes por peso. Relações de solvente, relações de diluição e indicações de concentração de soluções líquido/líquido referem-se respectivamente ao volume. 26 A. Exemplos

Abreviaturas: ca. aproximadamente BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1' -binaftilo CDC13 clorofórmio deuterado TLC cromatografia em camada fina DCI ionização química directa (em MS) DCM diclorometano DIEA I^IV-diisopropiletilamina DMSO sulfóxido de dimetilo DMF Ν,Ν-dimetilformamida da teo. da teoria AE acetato de etilo (éster etílico do ácido acético) EI ionização por impacto electrónico (em MS) ESI ionização por electrospray (em MS) p.f. . ponto de fusão sat. saturado h hora HPLC cromatografia líquida de elevada eficiência conc. concentrado LC-MS cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa LDA diisopropilamida de lítio min minutos MS espectrometria de massa MTBE éter metil-terc-butílico RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear Pd-C paládio sobre carvão percent. porcento RP-HPLC HPLC em fase reversa 27 ΤΑ

Rt THF temperatura ambiente tempo de retenção (em HPLC) tetra-hidrofurano Métodos gerais de LC-MS e HPLC: Método 1 (HPLC analítica): Coluna: Kromasil C18 60 mm x 2 mm; Temperatura: 30 °C; fluxo: 0,75 mL/min; eluente A: 0,005 M HC104, eluente B: acetonitrilo; gradiente: ^0,5 min 98% de A, -> 4,5 min 10% de A, ->6,5 min 10% de A. Método 2 (HPLC preparativa): Coluna: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; fluxo: 50 mL/min; tempo de corrida: 38 min; detecção: 210 nm; eluente A: água, eluente B: acetonitrilo, gradiente: 10% de B (3 min) -> 90% de B (31 min) -> 90% de B (34 min) -> 10% de B (34,01 min). Método 3 (LC-MS): Coluna: GromSil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; eluente A: 11 água + 1 mL de 50% de ácido fórmico, eluente B: 11 acetonitrilo + 1 mL de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A -> 0,2 min 100% de A -» 2,9 min 30% de A -» 3,1 min 10% de A -> 4,5 min 10% de A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção-UV: 208-400 nm. Método 4 (HPLC preparativa, separação enantiomérica, ácidos carboxílicos): Coluna: material de empacotamento selector de silica gel quiral KBD 8361 (420 mm x 100 mm) com base no selector poli(N-metacriloil-L-leucin-l-mentilamida); temperatura: 23°C; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 100 mL/min; composto dissolvido em éter metil-terc-butílico/acetato de etilo (9:1). 28 Método 5 (HPLC preparativa): Coluna: GromSil C18, 250 mm x 30 mm; fluxo: 50 mL/min; tempo de corrida: 38 min; detecção: 210 nm; eluente A: água com 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo, gradiente: 10% de B (3 min) -> 90% de B (31 min)-> 90% de B (34 min) -> 10% de B (34,01 min). Método 6 (HPLC analítico): Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 pm; eluente A: 5 mL de HC104/1 água, eluente B: acetonitrilo; gradiente: 0 min 2% de B, 0,5 min 2% de B, 4,5 min 90% de B, 9 min 90% de B; fluxo: 0,75 mL/min; Temp.: 30 °C, detecção: UV 210 nm. Método 7 (LC-MC): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent série 1100; coluna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 pm; eluente A: 11 água + 1 mL de 50% de ácido fórmico, eluente B: 11 acetonitrilo + 1 mL de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A -> 0,2 min 100% de A -> 2,9 min 30% de A -> 3,1 min 10% de A -> 4,5 min 10% de A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção-UV: 210 nm. Método 8 (LC-MC): Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100; coluna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 pm; eluente A: acetonitrilo + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: água + 0,1% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% de A -► 4,0 min 90% de A ^ 6.0 min 90% de A; forno: 40 °C; fluxo: 0,5 mL/min; detecção-UV: 208-400 nm. Método 9 (LC-MC): Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4,6 mm; eluente A: água + 500 mL de 50% 29 de ácido fórmico/ 1; eluente B: acetonitrilo + 500 yL de 50% de

ácido fórmico/ 1; gradiente: 0,0 min 10% de B -> 3,0 min 95% de B -> 4,0 min 95% de B; forno: 35 °C; fluxo: 0,0 min 1,0 mL/min -> 3,0 min 3,0 mL/min ->4,0 min 3,0 mL/min; detecção-UV: 210 nm. Método 10 (LC-MC) : Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 ym; eluente A: água + 500 yL de 50% de ácido fórmico/ 1, eluente B: acetonitrilo + 500 yL de 50% de

ácido fórmico/ 1; gradiente: 0,0 min 0% de B -> 2,9 min 70% de B ->3,1 min 90% de B -> 4,5 min 90% de B; forno: 50 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção-UV: 210 nm. Método 11 (HPLC preparativa, separação enantiomérica):

Coluna: material de empacotamento selector de sílica gel quiral KBD 8361 (250 mm x 20 mm) com base no selector poli(N-metacriloil-L-leucin-l-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluente: éter metil-terc-butílico + 5% de acetato de etilo; fluxo: 25 mL/min. Método 12 (HPLC preparativa, separação enantiomérica):

Coluna: material de empacotamento selector de sílica gel quiral KBD 5326 (250 mm x 20 mm) com base no selector de poli (N- metacriloil-L-leucin-diciclopropilmetilamida); temperatura: 23 °C; eluente: éter metil-terc-butílico + 5% de acetato de etilo; fluxo: 25 mL/min. Método 13 (HPLC preparativa, separação enantiomérica):

Coluna: material de empacotamento selector de silica gel quiral KBD 8361 (250 mm x 20 mm) com base no selector de poli (N- metacriloil-L-leucin-l-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 25 mL/min. 30 Método 14 (HPLC preparativa, separação enantiomérica, éster): Coluna: material de empacotamento selector de sílica gel quiral KBD 8361 (420 mm x 100 mm) com base no selector de poli(N-metacriloil-L-leucin-l-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluente: i-hexano/acetato de etilo 85/15 v/v; fluxo: 100 mL/min; composto dissolvido em i-hexano/acetato de etilo (85:15). Método 15 (HPLC preparativa, separação enantiomérica, éster): Coluna: material de empacotamento selector de sílica gel quiral KBD 8361 (420 mm x 100 mm) com base no selector de poli(N-metacriloil-L-leucin-l-mentilamida); temperatura: 23 °C; eluente: éter metil-terc-butílico; fluxo: 100 mL/min; composto dissolvido em éter metil-terc-butílico. Método 16 (LC-MS): Instrumento: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent série 1100; coluna: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2,0 mm, 3 pm; Eluente A: 1 1 água + 1 mL de 50% de ácido fórmico, eluente B: 11 acetonitrilo + 1 mL de 50% de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 100% de A -> 0,2 min 100% de A -> 2,9 min 30% de A -> 3,1 min 10% de A -> 4,5 min 10% de A; forno: 55 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção-UV: 208-400 nm. Método 17 (LC-MS): Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC: Waters Alliance 2790; coluna: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3,0 pm; Eluente A: água + 500 pL de 50% de ácido fórmico/1; eluente B: acetonitrilo + 500 pL de 50% de ácido fórmico/l; gradiente: 0,0 min 0% de B -> 0,2 min 0% de B -> 2,9 min 70% de B ^ 3,1 min 90% de B -> 4,5 min 90% de B; forno: 45 °C; fluxo: 0,8 mL/min; detecção-UV: 210 nm. 31

Compostos de partida

Processo geral de trabalho de trábalaho [A] : Síntese de derivados substituídos de ácido 2-aminocinântico por meio do acoplamento de Heck a partir de anilinas 2-halogeno-substituídas

Num balão de uma tubuladura são colocados 1,0 equivalentes de um halogeneto de arilo com 1,6 equivalentes de acrilato de metilo ou acrilato de terc-butilo, 2,0 equivalentes de trietilamina, 0,03 equivalentes de acetato de paládio (II) e 0,03 equivalentes de tri-O-tolilfosfina em acetonitrilo (solução aproximadamente de 1 M). Deixa-se a mistura a agitar sob refluxo durante 48 horas. Depois de terminada a reacção (controlo da reacção por meio de TLC), o solvente é removido. O resíduo é purificado cromatograficamente através de sílica gel com ciclo-hexano/acetato de etilo = 8:2 v/v.

Exemplo IA (2E)-3-[2-Amino-3-fluorofenil]-propenoato de metilo

Partindo de 42,00 g (221,04 mmolee) de 2-bromo-6- fluoroanilina são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [A] 29,66 g (68% da teoria) de produto. 32 HPLC (método 1) : Rt= 4,14 min MS (ESI-pos): m/z = 196 (M+H)

Exemplo 2A 2-Amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metilo

Partindo de 2,00 g (8,69 mmole) de 2-amino-3-bromo benzoato de dimetilo são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [A] 1,29 g (60% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt= 4,42 min MS (ESI-pos): m/z = 236 (M+H)+

Exemplo 3A (2E)-3-(2-Amino-3,5-difluorofenil)-2-propenoato de metilo

33

Partindo de 3,00 g ( ; 14,4 2 mmole) de 2-bromo-4,6- difluoranilina são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [A] 1,41 g (45% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,23 min MS (ESI-pos): m/z = 214 (M+H)

Exemplo 4A 4-Amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metilo

Partindo de 25,00 g (90,23 mmole) de 4-amino-3-iodo-benzoato de metilo são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [A] 24,31 g (92% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt= 4,71 min MS (ESI-pos): m/z = 278 (M+H)+ 34

Exemplo 5A (2E)-3-[2-Amino-5-cianofenil]-2-propenoato de metilo

Partindo de 1,90 g (9,64 mmole) de 3-bromo-4-aminobenzonitrilo são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [A] 1,28 g (50% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt= 2,85 min MS (DCI-pos): m/z = 220 (M+NH4)+

Processo geral de trabalho de trabalho [B] : Síntese de derivados substituídos de ácido 2-nitrocinâmico por meio da reacção de Wittig-Horner a partir de benzaldeídos 2-halogenosubstituídos

Num balão de uma tubuladura de 100 mL são suspendidos 27,5 mmole de dietilfosfonoacetato de metilo, 25,0 mmole do benzaldeido com 27,5 mmole de hidróxido de lítio em tetra-hidrofurano. Depois de terminada a reacção (controlo da reacção por meio de TLC) a mistura é misturada com igual volume de água. Extrai-se a fase aquosa três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e o solvente é removido. O produto é seco a alto vácuo à TA sem outra purificação. Purifica-se eventualmente por cromatografia em 35 coluna, no caso de forte presença de impurezas através de sílica gel com ciclo-hexano/acetato de etilo.

Exemplo 6A (2E)-3-(3-Metoxi-2-nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

Partindo de 2,00 g (11,04 mmole) de 3-metoxi-2-nitrobenzaldeído são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [B] 2,46 g (92% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt=4,37 min MS (ESI-pos): m/z = 238 (M+H)+

Exemplo 7A (2E)-3-(5-Fluoro-2-nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

36

Partindo de 20,0 g (118,3 mmole) de 5-fluoro-2-nitrobenzaldeído são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [B] 7,25 g (27% da teoria) de produto. MS (DCI): m/z = 243 (M+NH4)+

Processo geral de trabalho de trabalho [C] : Preparação de um 2-nitrobenzaldeído a partir de um halogeneto de benzilo 10,0 mmole do halogeneto de benzilo são suspendidos com 4,1 g de peneiros moleculares de 4Ã e 20,0 mmole de N-ôxido de N-metilmorfolina em 45 mL de acetonitrilo. Deixa-se agitar à temperatura ambiente até conversão (controlo da reacção por meio de TLC). Depois de terminada a reacção, filtram-se os peneiros moleculares, o solvente é concentrado e o resíduo é de novo retomado em acetato de etilo. Esta solução é em primeiro lugar lavada com 1 N de ácido clorídrico, e depois com solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica separada é depois deixada secar sobre sulfato de sódio e concentra-se de novo o solvente. O produto bruto dispõe de suficiente elevada pureza analítica e pode ser posteriormente convertido directamente.

Exemplo 8A 2-Fluoro-6-nitrobenzaldeído

37

Partindo de 2,00 g (8,55 mmole) de brometo de 3-fluoro-6-nitrobenzilo são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [C] 1,09 g (75% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt= 3,58 min

Processo geral de trabalho de trabalho [D] : Redução do grupo nitro dos derivados de ácido 2-nitrocinâmicos

Num balão de duas tubuladuras de 250 mL são colocados sob árgon em 60 mL de etanol absoluto, 25 mmole do composto nitro e 125 mmole de cloreto de zinco (II) di-hidratado. Esta suspensão é agitada a refluxo durante 30 minutos, resultando uma solução limpida. Depois deixa-se arrefecer a solução à temperatura ambiente e lança-se depois sobre água gelada. O valor do pH é ajustado com hidrogenocarbonato de sódio sólido ou com uma solução saturada de carbonato de sódio a pH = 7-8. Agora adiciona-se 60 mL de acetato de etilo e filtra-se o sal de zinco precipitado através de terra de diatomáceas (aproximadamente 1 cm de espessura de camada). A fase orgânica é separada, e a fase aquosa é ainda extraída uma vez com acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas e lavam-se uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de sódio e concentra-se o solvente aproximadamente a metade. Agora adiciona-se carvão activado, correspondendo a aproximadamente 1% de peso do composto nitro, e aquece-se por 30 minutos a refluxo (descoloração da solução). O carvão activado é filtrado e o solvente é concentrado. 38

Resta um óleo como resíduo, que por secagem à temperatura ambiente a alto vácuo forma cristais. Sem outra purificação, decorre uma conversão directa para o passo seguinte.

Exemplo 9A 3-[2-Amino-6-fluorofenil]-propenoato de metilo

Partindo de 7,25 g (32,2 mmole) de composto nitro do exemplo 7A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [D] 5,0 g (58% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 3,33 min

Processo geral de trabalho de trabalho [El]: Síntese dos iminofosforanos por meio da reacção de Appel das anilinas substituídas

Num balão de uma tubuladura de 50 mL são dissolvidos em 20 mL de acetonitrilo, 10 mmole da amina do 2-aminocinamato, 20,0 mmole de trifenilfosfina, 100,0 mmole de tetracloreto de carbono e 100,0 mmole de trietilamina. Deixa-se agitar 2 horas à temperatura ambiente. Depois de terminada a reacção (controlo da reacção por TLC ou HPLC analítica), o solvente é removido em vácuo e o resíduo purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/acetato de etilo = 7:3. 39

Exemplo 10A (2E)—3—{3-Fluoro-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoato de metilo CH, 0'

Partindo de 29,3 g (150,1 mmole) de composto amina do exemplo IA são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [E] 55,0 g (80% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,46 min MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)+

Exemplo 11A (2E)—3—{5-Fluoro-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoato de metilo

O

,·»% 40

Partindo de 50,0 g (256,2 mmole) de composto amina do exemplo 9A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [E] 89,6 g (77% da teoria) de produto. HPLC (método 1 ) : Rt = 4,36 min MS (ESI-pos): m/z = 456 (M+H)+

Exemplo 12A (2E)-3-{S-Ciano-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoato de metilo

Partindo de 1,24 g (4,60 mmole) de composto amina do Eexemplo 5A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [E] 2,12 g (92% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,42 min MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)+

Processo geral de trabalho de trabalho [F] : Síntese de fenilpiperazinas via reacção de Buchwald-Hartwig

Para a preparação da reacção, o balão reaccional é aquecido abundantemente a alto vácuo e cheio com árgon durante o 41 arejamento. No balão são colocados 1,0 equivalentes de composto bromoarilo e 6,0 equivalentes de piperazina em tolueno absoluto (solução de 0,2-0,3 M de composto bromo). Depois são adicionados 0,01 equivalentes de tris(dibenzilidenacetona)dipaládio bem como 0,03 equivalentes de BINAP. A mistura reaccional é agitada a refluxo durante 16 horas. De seguida a mistura é extraída uma vez com água, a fase orgânica é extraída duas vezes com solução 1 N de ácido clorídrico, a fase aquosa ajustada a pH 8 com 1 N de hidróxido de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtra-se, o solvente é removido em vácuo e o produto é seco em alto vácuo durante a noite.

Exemplo 13A N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-piperazina

Partindo de 5,0 g (26,5 mmole) de 4-fluoro-3-metil-l-bromobenzeno sâo obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [F] 4,52 g (83% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt= 3,54 min MS (ESI pos): m/z = 195 (M+H)+ 42

Exemplo 14A N-(4-Fluorofenil)-3-metilpiperazina Hí

F

Partindo de 1,0 g (5,71 mmole) de 4-fluor-3-metil-l-bromobenzeno são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [F] 0,57 g (49% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 3,37 min MS (DCI pos): m/z = 195 (M+H)+

Exemplo 15A 1-(3-Fluorofenil)-piperazina

P

Em 20 mL de tolueno são dissolvidos 1 g (5,71 mmole) de 3-fluorobromobenzeno e 2,95 g (34,29 mmole) de piperazina e mistura-se com 0,77 g (8 mmole) de terc-butilato de sódio. De seguida agita-se a refluxo durante a noite na presença de 0,11 g (0,17 mmole) de BINAP e 0,05 g (0,06 mmole) de tris (dibenzilidenacetona)dipaládio. Depois de arrefecer adiciona-se acetato de etilo e lava-se com água. De seguida 43 extrai-se com 1 N de ácido clorídrico e a fase aquosa é lavada com acetato de etilo. Depois de ajustar o valor do pH a 8-9, extrai-se com diclorometano. Depois da secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e remoção do solvente, é obtido o composto alvo.

Rendimento: 0,8 g (78% da teoria) HPLC (método 1): Rt= 3,4 min MS (ESI-pos): m/z = 181 (M+H)+

Exemplo 16A 1-(3, 4-Difluorofenil)-piperazina

F

Em 100 mL de tolueno são agitados durante a noite em refluxo, 5 g (25,91 mmole) de 3,4-difluorobromobenzeno com 13,39 g (155,45 mmole) de piperazina, 3,49 g (36,27 mmole) de terc-butilato de sódio, 0,24 g (0,26 mmole) de tris(dibenzilidenacetona)dipaládio e 0,48 g (0,78 mmole) de BINAP. Depois da adição de acetato de etilo, lava-se com água e extrai-se a fase orgânica com 1 N de ácido clorídrico. A fase aquosa é lavada agora com acetato de etilo e de seguida ajustada a pH 8. O produto é extraído com diclorometano a partir da fase aquosa. De seguida seca-se sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido e o composto alvo é seco em vácuo.

Rendimento: 3,85 g (75% da teoria) HPLC (método 1) : Rt= 3,4 min MS (DCI): m/z = 199 (M+H)+ 44

Exemplo 17A 2-Isocianato-l-metoxi-4-(trifluorometil)benzeno

XK, O' O

Em 100 mL de diclorometano são dissovidos 3 g (15,69 mmole) de 2-metoxi-5-trifluorometilanilina e mistura-se com 6,73 g (31,39 mmole) de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. A 0-5 °C são adicionados gota a gota, 2,24 g (11,3 mmole) de cloroformiato de triclorometilo dissolvidos em 50 mL de diclorometano e agita-se 30 minutos a 0 °C bem como 60 minutos à temperatura ambiente. A 0 °C lava-se com 1 N de ácido clorídrico, água gelada e solução de hidrogenocarbonato de sódio. Depois da secagem sobre sulfato de magnésio e destilação do solvente, é obtido o produto. O isocianato é de seguida convertido, sem purificação posterior, nas reacções seguintes.

Rendimento: 3,00 g (88% da teoria) 45

Exemplo 18A (2E)-3-{3-Fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-iminoj-metilen)-amino]fenil}-2-propenoato de metilo

Em 50 mL de diclorometano são colocados 5,0 g (10,98 mmole) de (2E)—3—{3-fluoro-2-[(trifenilfosforaniliden)amino]-fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 10A) e agitados com 2,5 g (11,53 mmole) de 2-isocianato-l-metoxi-4-(trifluorometil)benzeno (exemplo 17A) durante a noite à temperatura ambiente. Depois da destilação do solvente o produto é purificado por cromatografia em sílica gel (iso-hexano/diclorometano 2:1; 1:1) e recristalizado a partir de iso-hexano.

Rendimento: 2,69 g (62% da teoria) HPLC (método 1): Rt= 5,6 min MS (ESI-pos) : m/z = 395 (M+H) +

Processo geral de trabalho de trabalho [G] : Conversão do iminofosforano com um isocianato e conversão bubsequente ao a derivado de_di-hidroquinazolina com uma amina 1,0 equivalentes do iminofosforano são dissolvidos em 20 mL de diclorometano (solução de 0,1-0,2 M) . Depois são adicionados 46 1,05 equivalentes de um isocianato substituído e deixa-se agitar à TA até terminar a reacção. Ocorre um controlo da reacção por TLC ou HPLC analítica. A solução assim obtida da carbodi-imida em diclorometano é misturada com 1,0 equivalentes de amina bem como uma ponta de espátula de sílica gel e agita-se à temperatura ambiente até conversão completa. Depois de terminada a reacção (controlo da reacção por meio de TLC ou HPLC) a mistura é concentrada e purificada através de HPLC preparativa em fase reversa.

Circunstancialmente a RMN mostra ainda uma parte variável de produto reaccional não ciclizado. Nestes casos a mistura de produto ciclizado e não ciclizado é retomada em dioxano, é misturada com uma ponta de espátula de sílica gel e agita-se a refluxo 30 minutos até 16 horas. A sílica gel é filtrada e a solução é utilizada para conversões posteriores.

Se devem ser obtidos compostos enantiomericamente puros, então decorre neste passo a separação cromatográfica. 47

Exemplo 19A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Partindo de 92,5 mg (0,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [G] 50 mg (45% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,81 min

Exemplo 20A de {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-(3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato metilo

48

Este composto é obtido como enantiómero A depois da separação enantiomérica de 3,84 g do exemplo 19A (715 mg, 14% da teoria). HPLC (método 1) : Rt = 4,81 min MS (ESI-pos): m/z = 544,9 (M+H)+

Exemplo 21A {6-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo ,CH. O'

Partindo de 100 mg (0,28 mmole) de iminofosforano do exemplo 11A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [G] 58 mg (39% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,80 min 49

Exemplo 22A de {6-Fluoro-2-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluoroetil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato metilo

Este composto é obtido como enantiómero A depois da separação enantiomérica de 832 mg do exemplo 21A (368 mg, 17% da teoria). HPLC (método 1) : Rt = 4,7 7 min MS (ESI-pos) : m/z= 544, 9 (M+H) +

Exemplo 23A {8-Fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3 - [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo 0'

CH. 50

Partindo de 93 mg (0,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho de trabalho [G] 43 mg (39% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,80 min MS (ESI-pos): m/z= 541,0 (M+H)+

Exemplo 24A {8-Fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil] — 3 —[3— (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo O' ,ch3

Este composto é obtido como enantiómero A depois da separação enantiomérica de 3,31 g do exemplo 23A (1,18 g, 22% da teoria). HPLC (método 1) : Rt = 4,80 min MS (ESI-pos): m/z = 541,0 (M+H)+ 51

Exemplo 25A {8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Partindo de 93 mg (0,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 51 mg (45% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,62 min MS (ESI-pos): m/z = 556,7 (M+H)+

Exemplo 26A {8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

52

Este composto é obtido como enantiómero A depois da separação enantiomérica de 5,11 g do exemplo 25A (0,49 g, 9% da teoria) . HPLC (método 1) : Rt = 4,71 min MS (ESI-pos): m/z = 556,8 (M+H)+

Exemplo 27A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-(trifluoro-metil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil} acetato de metilo O CH,

Partindo de 1,0 g (2,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A, 500 mg (2,31 mmole) de 2-isocianato-l-metoxi-4- (trifluorometil) benzeno (exemplo 17A) e 427 mg (2,2 mmole) de fenilpiperazina do exemplo 13A são obtido depois de filtração através de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 2:1 v/v), 1,03 g (79% da teoria) de produto bruto. Este é convertido sem outra purificação posterior. LC-MS (método 3): Rt = 2,55 min, 2,66 min MS (ESI-pos): m/z = 589,3 (M+H)+ 53

Exemplo 28A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[6- ]-3, 4 -di-hidro- a s ~o ÇH3 Ύιΐ ^ i f X '-· Ί | Ϋ > ..<iv r γ ί 5 F CH, de metilo XH, M··' 1

Partindo de 0,60 g (1,76 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A, 376 mg (2,31 mmole) de 2-metoxi-5- metilfenilisocianato e 342 mg (1,76 mmole) de fenilpiperazina do exemplo 13A são obtidos depois de purificação por meio de HPLC preparativa (método 5), 183 mg (16% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,77 min MS (ESI-pos): m/z = 535,2 (M+H)+ 54

Exemmplo 29A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-clorofenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo O ch.

Partindo de 1,0 g (2,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A, 423 mg (2,31 mmole) de 2-metoxi-5-clorofenilisocianato e 396 mg (2,2 mmole) de 4-fluorofenilpiperazina são obtidos depois de purificação por meio de HPLC preparativa (método 5), 621 mg (52% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,75 min MS (ESI-pos) : m/z = 541,2 (M+H)+

Exemplo 30A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

55

Em 15 mL de diclorometano são agitados durante 1 hora 550 mg (1,39 mmole) de (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 18A) e 251 mg (1,39 mmole) de 1—(4— fluorofenil)piperazina na presença de uma ponta de espátula de sílica gel. Depois de 90 horas de agitação sob refluxo, o produto é purificado através de cromatografia em sílica gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1).

Rendimento: 769 mg (96% da teoria) HPLC (método 1) : Rt= 4,8 min MS (ESI-pOS): m/z = 575 (M+H)+

Exemplo 31A {8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Em 20 mL de diclorometano são agitados uma hora à temperatura ambiente e 35 horas sob refluxo, 700 mg (1,78 mmole) de (2E)-3-{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5- (trifluorometil)fenil]-imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 18A) com 341 mg (1,78 mmole) de 1— (3— 56 metoxifenil)-piperazina e uma ponta de espátula de sílica gel. Depois de purificação em sílica gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1) é obtido o composto alvo. Rendimento: 1012 mg (97% da teoria) HPLC (método 6) : Rt = 4,8 min MS (ESI-pos) : m/z = 587 (M+H) +

Exemplo 32A {8-Fluoro-2-[4-(3,4-difluorofenil)-1-piperazinil]—3—[2 — metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Em 20 mL de diclorometano são agitados uma hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo 700 mg (1,78 mmole) de (2E)— 3—{3-fluoro-2-[ ({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]- imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 18A) e 352 mg (1,78 mmole) de 1-(3,4-difluorfenil)-piperazina (exemplo 16A) com uma ponta de espátula de sílica gel. De seguida o composto alvo é purificado através de cromatografia em sílica gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1). Rendimento: 1027 mg (97% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,8 min MS (ESI-pos): m/z = 593 (M+H)+ 57

Exemplo 33A {8-Fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazoliniljacetato de metilo

Em 300 mL de diclorometano são agitados uma hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo 11,5 g (29,16 mmole) de (2E)—3—{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]- imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 18A) e 5,14 g (29,16 mmole) de 1-(3-metilfenil)-piperazina com uma ponta de espátula de sílica gel. Depois de cromatografia em sílica gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1, 5:1) é obtido o produto.

Rendimento: 15,8 g (95% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,8 min MS (ESI-pOS): m/z = 571 (M+H)+ 58

Exemplo 34A {8-Fluoro-2-[4-(3-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Em 15 mL de diclorometano são agitados uma hora à temperatura ambiente e 20 horas sob refluxo 100 mg (0,25 mmole) de (2E)— 3—{3-fluoro-2-[({[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]- imino}-metilen)amino]fenil}-2-propenoato de metilo (exemplo 18A) e 45,7 mg (0,25 mmole) de 1-(3-fluorofenil)-piperazina (exemplo 15A) com uma ponta de espátula de sílica gel. Depois de cromatografia em sílica gel (diclorometano, diclorometano/acetato de etilo 10:1) é obtido o composto alvo. Rendimento: 139,2 mg (96% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,8 min MS (ESI-pos) : m/z = 575 (M)+ 59

Exemplo 35A {8-Fluoro-2-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-3 - [3-(trifluorometil)fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

O·' ,..CH

Partindo de 93 mg (0,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 51 mg (45% da teoria) de produto. LC-MS (método 3): Rt = 4,78 min MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+

Exemplo 36A (8-Fluoro-2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo ,CH.

60

Partindo de 4,19 g (9,2 mmole) de iminofosforano do exemplo 10A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 3,67 g (70% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,67 min MS (ESI-pos) : m/z = 571 (M+H) +

Exemplo 37A 4-Amino-3-[(1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-l-en-l-il]benzoato de metilo

O

Partindo de 25,0 g (90,2 mmole) de 4-amino-3-iodobenzoato de metilo são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [A] 24,3 g (88% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,71 min MS (DCI-pos): m/z = 295 (M+NH4)+ 61

Exemplo 38A (2E) 3 (4 Ciano 2 nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

Partindo de 3,00 g (17,0 mmole) de 4-ciano-2-nitrobenzaldeído são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [B] e recristalização a partir de metanol 2,51 g (63% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt= 4,06 min MS (ESI-pos): m/z = 233 (M+H)+

Exemplo 39A 3-[2-Amino-7-cianofenil]-propenoato de metilo

O

Partindo de 1,0 g (4,31 mmole) de composto nitro do exemplo 38A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [D] (no entanto sem aquecimento sobre carvão activado) 793 mg (89% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 3,99 min 62

Exemplo 4QA (2E)-3-{6-Ciano-2-[ (trifenilfosforaniliden)amino]fenil}-propenoato de metilo „CH.

Partindo de 0,75 g (3,71 mmole) de composto amina do exemplo 39A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [E] 1,09 g (62% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,30 min MS (ESI-pos): m/z = 463 (M+H)+

Exemplo 41A 3- [ (1E) -3-terc-Butoxi-3-oxoprop-l-en-l-il] ΜΕ (trifenilfosforaniliden) amino] benzoato de metilo

63

Partindo de 19,0 g (68,5 mmole) de composto amina do exemplo 37A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [E] 31,4 g (85% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,69 min MS (ESI-pos): m/z = 538 (M+H)+

Exemplo 42A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

0 composto é obtido como enantiómero A, enquanto o racemato do exemplo 30A é cromatograficamente separado nos enantiómeros de acordo com o método 15. Partindo de 231 g de racemato obtém-se 120 g do produto alvo, que é directamente convertido posteriormente. MS (ESI-pos): m/z = 575 (M+H)+ 64

Exemplo 43A {8-Fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

0 composto é obtido como enantiómero A, enquanto o racemato do exemplo 31A é cromatograficamente separado nos enantiómeros de acordo com o método 15. Partindo de 231 g de racemato obtém-se 111 g (48% da teoria) do produto alvo. MS (ESI-pos): m/z = 587 (M+H)+ 65

Exemplo 44A {6 Ciano 2 [4 (4 fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Q' X

"F

Partindo de 400 mg (0,6 mmole) de iminofosforano do exemplo 12A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 166 mg (48% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,65 min MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)+

Exemplo 45A

metilo

O

66

Partindo de 1,0 g (2,16 mmole) de iminofosforano do exemplo 40A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 1,07 g (98% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,72 min MS (ESI-pos): m/z = 552 (M+H)+

Exemplo 46A 4-(2-terc-Butoxi-2-oxoetil)-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-6-carboxilato de metilo

Partindo de 4,2 g (9,3 mmole) de iminofosforano do exemplo 41A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [G] 3,9 g (51% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 5,03 min MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)+ 67

Exemplo 47A {8-Fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo

Este composto é obtido como enantiómero A depois da separação enantiomérica de 3,5 g do exemplo 46A (1,4 mg, 20% da teoria). HPLC (método 1) : Rt = 4,91 min MS (ESI-pos): m/z = 627 (M+H)+ 68

Exemplo 48A Ácido 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2- [4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-6-carboxílico CH,

1,3 g (2,0 mmole) do carboxilato de metilo do exemplo 47A são dissolvidos em 12 mL de dioxano, misturados com 2,4 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de potássio e agita-se 5 horas a 60°C. Ajusta-se a pH = 4 com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico, concentra-se a mistura reaccional e purifica-se por HPLC preparativa. Obtém-se 580 mg (48% da teoria) do produto. HPLC (método 1): Rt = 4,85 min MS (ESI-pos): m/z = 613 (M+H)+ 69

Exemplo 49A {6-(Aminocarbonil)-2-[4-(4-fluorofenil)piperazin-l-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acetato de terc-butilo

560 mg (0,9 mmole) de ácido carboxílico do exemplo 48A são suspendidos com 2,6 mmole de cloreto de alumínio, 1,1 mmole de 1-hidroxi-lH-benzotriazol-hidrato e 1,1 mmole de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etil-carbodiimida em DMF. Adiciona-se 2,5 mmole de N,N-di-isopropilamina e agita-se 16 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é misturada com 20 mL de acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas reunidas são ajustadas a pH = 8 e extraídas com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são de seguida lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Obtém-se 548 mg (97% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,73 min MS (ESI-pos): m/z = 612 (M+H)+ 70

Os exemplos 50A até 112A da Tabela 1 podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais de trabalho [A] até [G] a partir dos correspondentes compostos de partida.

Tabela 1

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 50A "Λ'χχ ' Wvv xHCI 1 J 4,53 1 561 [M+H-HC1]+ 51A 0 x xjl jOl H,N xhci ^ XXF 4,22 1 556 [M+H-HC1]+ 52A O H-C- JL jf xx KHCI 4,36 1 552 [M+H-HC1]+ 53A ítAxx u 4,37 1 572 [M+H-HC1]+ 54A ' ·»Αχ 4,54 1 549 [M+H-HC1]+ 71 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 56A 0 CH, ÃA 4,30 1 538 57A jj ÇH, "iuxx VAt ' ^ 4,28 1 518 58A 7γθχ, <Αγ, F t-VvSn u 4,41 1 538 59A -A xx ^τχ 4,82 1 557 60A γ\ η ' ->”TX 4,61 1 568 [M+H-HC1]+ 61A Ά 4,89 1 517 72 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 62A 0 CHj '‘Λγχ Y^Vl 4,81 6 605 63A 0 XlVx [Pr<VtAcF: γνν^ 4,60 6 591 64A s ^ (Γί S^Vi ' ^"ix 4,85 6 591 65A o cu, Xm,, γΧΑγ ' c,o:; 4,92 6 609 66A 0 CHj •*A *ys (fYY^. T^Vi 4,83 1 603 67A M‘crSsrx γΧΑγ Yy 4,78 1 587 73 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 68A H,CvVVll fYY^ \^\ /\ CHj y nr > ' kx, 5,13 1 563 69A kx 4,76 1 563 70A ti XI τ^ηη F ^"s/Vf XX 4,81 1 581 71A Çj et "SA °A^ 1 L II cm. I i 'c* kA. A. ch3 xr >r x 1 ' Ac 5,21 1 581 72A o ÇH, ΗιΆ A. 0. 0 1 ΥΊ h, 1 T i r*i. CH- F 5,12 1 575 73A 0 CH, νΛ V> Λ 1 L 1 CM, i r^CHj k <A. A x-\ CH, y^ n y ’ ' Yqt 4,98 1 559 74 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 74A u ÍH’ 4,86 1 591 75A II ΐ"5 “rm Y^N^N^J ' ‘OCr' 4,86 6 593 76A S IfH, ÇOu, F ^^NV^-^^0SvXCHJ 4,94 1 547 11A O CHa "Δχχ /Ϊ5ί/ΝΜ'^!55^Ν'ΟΗ1 γΆΝγ . ^ 4,82 1 539 78A 0 ÇH, χιΥχ Ç^o ' ^ 4,92 1 589 79A 9 f», wXX"Xl çòu,"· ' 'ΛΧ' 4,57 1 582 75 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 80A TAa ' Αχ 2,38 3 495 81A 0 ΤγΑ f 1,95 9 491 82A 0 ^sAnaACi f Ys^^-CH, 1,97 9 507 83A Âoa, γ^Αγ ’ Αχ 1,93 9 511 84A v'° ιΊΑ çCip - Yy- 1,90 9 487 85A 0 "‘'Λ fYY>T;:^ncf, ΑΥΝγ Ar 4,87 1 541 86A fA 4,91 1 561 76 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 87A νΛ A At ^n0%h, 4,76 1 557 88A fAn HN n '^ C k, II 1 1 A, 4,65 1 552 89A o JL ° i n ncY^AnAACF! k^N^^CI u 4,77 1 568 90A H> '°^S Γαι «γγ^,ΛΛ,.^ 4,62 1 564 91A v'ÒXk W) ' -Ayy 5,00 1 609 92A AÀ ySrny f F CNyL 4,70 1 563 77 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 93A Tio; F Wv", XX 577 94A pp 4,74 1 545 95A *Αχχ γνν^ι ' py" 4,90 1 605 96A "Λχχ S^no PX 4,83 1 563 97A o (^R, "Ã°X1 4,82 1 537 98A o CH, "zxxi F k^-N^Q^CI 4,90 1 557 99A o CH. HlCÃ°Xl |Υ'Υ'ν'Λ^Λ'οι F ^Q^CH, 4,81 1 553 78 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 100A jj ÇHi yXç ’ Ό" 101A 0 CH, xca, ÇX0 ' ^xx 4,78 1 521 102A I ^ r 4,73 1 517 103A jj V xox F 3,10 16 533 104A 0 CH, Χχη Y^Vi F L^'nv^V'ch· XX 2,75 17 555 105A 0 CHa *sA °γγα (Τ^Λν^Χοη, Y^n-Xn^ ' Px 2,95 17 555 107A χΛη Υχ 4,93 1 541 79 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Rt [min] Método de HPLC MS ESI pos. [M+H] + 108A "Λ n TDl, 5,08 1 575 109A 4,88 1 563 110A R,C-0 íVÀ- ” ^"XX 4,54 1 531 [M+H-HC1]+ 111A 0 ο*νΛ "oJTlA 1 ” ‘ΛΧ 4,54 1 571 [M+H-HC1]+ 80

Exemplos de realização

Processo geral de trabalho [H] : Saponificação de éster do éster de ácido quinazolilacético São dissolvidos 1,0 equivalentes do éster de ácido quinazolilacético em dioxano e adicionam-se 5,0 equivalentes de 1 N de hidróxido de sódio. Deixa-se agitar durante 16 horas a 80 °C e depois de terminada a reacção (controlo da reacção por meio de HPLC analítica) a mistura é concentrada. O resíduo é depois retomado em água e ajustado a pH 5 com 1 N de ácido clorídrico. Filtra-se o precipitado resultante, lava-se com um pouco de água e éter dietílico e seca-se em alto vácuo à temperatura ambiente. Alternativamente, o precipitado pode ser filtrado através de um cartuxo Extralut, lavado posteriormente com acetato de etilo e o filtrado poderá ser concentrado. Caso a pureza do produto não seja suficientemente elevada, purifica-se através de HPLC preparativa em fase reversa (método 2 ou método 5) ou sobre sílica gel com misturas de ciclo-hexano/acetato de etilo.

Exemplo 1 Ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

81

Partindo de 37 mg (0,07 mmole) de éster metílico do exemplo 19A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 29 mg (80% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,4 9 min MS (ESI-pos): m/z = 530,7 (M+H)+ RMN de 2Η (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 7,59 (s, 1H) ; 7,45 (t, 1H) ; 7,37 (t, 2H); 7, 02-6, 95 (m, 3H); 6, 93-6,85 (m, 4H); 5,24 (dd, 1H) ; 2,98 (db, 4H) ; 2,91 (db, 4H) ; 2,73 (dd, 1H) ; 2,54 (dd, 1H) .

Exemplo 2 Ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [3- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

O

Partindo de 695 mg (1,27 mmole) de éster metílico do Exemplo 20A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 488 mg (64% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,59 min MS (ESI-pos): m/z = 530,8 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 7,60 (s, 1H) ; 7,47-7,40 (m, 3H); 7,03-6, 86 (m, 7H) ; 5,26-5,23 (m, 1H) ; 3, 60-3,52 (m, 4H) ; 2, 99-2, 90 (m, 4H); 2,75 (dd, 1H); 2,56 (dd, 1H) . 82

Exemplo 3

Acido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3- [3- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético O 11

Partindo de 34 mg (0,06 mmole) de éster metilico do exemplo 23A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 30 mg (90% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt= 4,56 min MS (ESI-pos): m/z = 526,9 (M+H)+ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 7,64 (s, 1H) ; 7,53 (t, 1H) ; 7,44-7,34 (m, 2H) ; 7,11-6,90 (m, 3H) ; 6,72-6, 59 (m, 4H) ; 5, 33-5, 25 (m, 1H) ; 3,52 (db, 4H) ; 3,02 (db, 4H) ; 2,69-2,55 (m, 2H, parcialmente debaixo do sinal do DMSO); 2,23 (s, 3H). 83

Exemplo 4 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3- [3- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Partindo de 36 mg (0,07 mmole) de éster metilico do exemplo 25A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] e depois de cromatografia (método 2) 28 mg (77% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,46 min MS (ESI-pos): m/z = 542,9 (M+H) RMN de ΧΗ (200 MHz , DMSO-d6) : δ [ppm] = 7,67 (s, 1H) ; 7,54 (t, 1H) ; 7,45-7,38 (m, 2H); 7,14-6,94 (m, 3H) ; 6,51· -6,35 (m, 4H) ; 5, 35 -5,25 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,50 (db, 4H) ; 3,06 (db, 4H) ; 2,58-2,52 (m, 2H). 84

Exemplo 5 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]-3- [3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Partindo de 38 mg (0,07 mmole) de éster metilico do exemplo 35A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 25 mg (66% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,64 min MS (ESI-pos): m/z = 546,9 (M+H)+ RMN de 1H (200 MHz, DMSO-dg) : δ [ppm] = 7,66 (s, 1H) ; 7,52 (t, 1H); 7,38 (dd, 2H); 7,20 (t, 1H); 7,10-6,78 (m, 6H); 5,33-5,26 (m, 1H) ; 3,51 (db, 4H) ; 3,11 (db, 4H) ; 2,61-2,55 (m, 2H) . 85

Exemplo 6 Ácido {8-fluoro-2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Partindo de 173 mg (0,30 mmole) de éster metilico do exemplo 36A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 79 mg (46% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,44 min MS (ESI-pos): m/z = 557,2 (M+H) RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ [ppm] = 7,47 (s, 1H) ; 7,42-7,34 (m, 3H) ; 7,03- -6,89 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1H) ; 6, 64 (d, 1H); 6.41 (d, 1H) ; 6,22 (dd, 1H); 5,87 (s, 2H); 5,20-5,15 (m, 1H); 3,59 (Sb r 3H) ; 2, 94-2,85 (m, 5H); 2,59 (dd, 1H) . 86

Exemplo 7

Acido {6-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

O F

Partindo de 42 mg (0,08 mmole) de éster metilico do exemplo 21A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 34 mg (76% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,63 min MS (ESI-pos): m/z = 530,9 (M+H)+

Exemplo 8

Cloridrato de ácido {6-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

87

Partindo de 350 mg (0,64 mmole) de éster do exemplo 22A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 284 mg (83% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,53 min MS (ESI-pos): m/z = 530,8 (M+H-HC1)+ RMN de 1H (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 7,62 (s, 1H) ; 7,51-7,48 (m, 1H) ; 7,43-7,41 (d, 1H) ; 7,26-7,23 (m, 1H) ; 7,04-6, 95 (m, 2H) ; 6,91-6,85 (m, 3H) ; 5,23 (dd, 1H) ; 3,55 (sb, 3H) ; 3, 02-2,99 (m, 1H) ; 2,94 (sb, 4H) ; 2,80 (dd, 1H) .

Exemplo 9

Cloridrato de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

O

Partindo de 1,10 g (1,93 mmole) de éster do exemplo 24A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 1,04 g (91% da teoria) de produto. Depois da separação enantiomérica de acordo com o método 4 é obtido o produto A como enantiómero. HPLC (método 1): Rt = 4,68 min MS (ESI-pos): m/z = 526,9 (M+H-HC1)+ 88 RMN de (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 7,61 (s, 1H) ; 7,49-7,38 (m, 3H); 7,10-6,89 (m, 4H); 6,71-6,65 (m, 3H); 5,26 (dd, 1H); 3,60-3,52 (m, 4H); 3, 03-2, 95 (m, 4H) ; 2,76 (dd, 1H) ; 2,57 (dd, 1H) ; 2,25 (s, 3H).

Exemplo 10

Cloridrato de ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético o

Partindo de 437 mg (0,79 mmole) de éster do exemplo 26A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] 344 mg (72% da teoria) de produto. HPLC (método 1): Rt = 4,48 min MS (ESI-pos): m/z = 543,0 (M+H-HC1)+ RMN de (400 MHz, CD3CN) : δ[ppm] = 7,61 (s, 1H); 7, 49-7,38 (m, 3H) ; 7,14-6,89 (m, 4H) ; 6, 47-6, 39 (m, 3H) ; 5,26 (dd, 1H) ; 3,72 (s, 1H); 3, 60-3, 54 (m, 4H) ; 3,07-3, 00 (m, 4H) ; 2,77 (dd, 1H) ; 2,57 (dd, 1 H). 89

Exemplo 11

Cloridrato de ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil) -1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético O CH.

Partindo de 1,03 g (1,75 mmole) de produto do éster do exemplo 27A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] e depois de cromatografia de acordo com o método 5, bem como retoma subsquente do produto em metanol/1 N de ácido clorídrico e de novo evaporação do solvente, 283 mg (22% da teoria) de cloridrato. HPLC (método 1) : Rt = 4,58 min MS (ESI-pos) : m/z = 575,2 (M+H-HC1) + RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7,69 (d, 1H); 7,55-7,30 (m, 1H); 7,27-7,24 (m, 2H); 7,16 (d, 0,6H); 7,09-7, 04 (m, 2H); 5,33-5,27, 5,12-5, 06 (2x m, 1H); 4,08-3,35 (m, 4H); 3,69 (s, 3H) ; 3, 30-3,22 (m, 1H) ; 2,80-2,76 (m, 1H) ; 2,25 (s, 3H). 90

Exemplo 12

Cloridrato de ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluoro-3-metilfenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Antes da separação enantiomérica, são retomados em diclorometano 268 mg do cloridrato do exemplo 11 e a fase orgânica é extraída duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. As fases aquosas reunidas são extraídas uma vez com diclorometano, as fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtra-se e o solvente é removido em vácuo. Obtém-se 204 mg (86% da teoria) da base livre. Partindo desta obtém-se, depois de separação enantiomérica (método 4) e de novo purificação por meio de HPLC preparativa (método 5) bem como retoma subsequente do produto em metanol/ΙΝ de ácido clorídrico e de novo evaporação do solvente, 80 mg (78% da teoria) do enantiómero A. HPLC (método 6): Rt = 4,66 min MS (ESI-pos): m/z = 575,2 (M+H-HC1)+ RMN de (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 8,17 (s, 0,66H); 7.69 (d, 1H); 7,45-7,30 (m, 1H) ; 7,24 (d, 2H); 7,15 (d, 0,7H); 7,08-7,01 (m, 2H) ; 5, 32-5,27, 5, 11-5,07 (2x m, 1H) ; 4,06-3, 50 (m, 4H) ; 91 3,68 (s, 3H); 3, 33-3, 24 (m, χΗ) . 2,77-2,72 (m, 1H) ; 2,24, 2,23 (2x s, 3H) .

Exemplo 13

Cloridrato de ácido {S~flu0r0—2—[4-(4-fluor0-3-metilfenil)-l-piperazinil] -3- [6-metoxi-3-raetil-fenil] -3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Partindo de 183 mg (0,34 mmole) de produto bruto do éster do exemplo 28A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] e depois de cromatografia de acordo com o método 5 bem como retoma subsequente do produto em metanol/1 N de ácido clorídrico e de novo evaporação do solvente, 135 mg (67% da teoria) do cloridrato. HPLC (método 1): Rt = 4,67 min MS (ESI-pos): m/z = 521,2 (M+H-HC1)+ RMN de (400 MHz, CD3CN) : δ[ppm] = 7, 69-7,42 (m, 4H); 7,25-7,06 (m, 5H) ; 6, 93-6,78 (m, 1H) ; 5, 24-5,21, 5, 06-5, 03 (2x m, 1H) ; 4,00-3, 35 (m, 8H); 3,21-3,08 (m, 1H) ; 3,01-2,77 (m, 1H) ; 2,34, 2,20 (2x s, 3H); 2,26 (s, 3H). 92

Exemplo 14 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético O CH,

Em 40 mL de dioxano são misturados 878 mg (1,5 mmole) de {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo (exemplo 31A) à temperatura ambiente com 179,6 mg (4,49 mmole) de hidróxido de sódio e agita-se 2 horas a 50 °C De seguida leva-se a pH 4-5. O produto é filtrado, lava-se com água e seca-se em vácuo.

Rendimento: 801 mg (93% da teoria) HPLC (método 1): Rt = 4,5 min MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)+ 93

Exemplo 15 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Depois da separação enantiomérica (método 11) de 500 mg de racemato (exemplo 14), o produto bruto é purificado através de cromatografia em silica gel e de seguida dissolvido em 1 N de hidróxido de sódio e extraído com éter dietílico. Depois de acidificar com 1 N de ácido clorídrico, o produto é filtrado e seco em vácuo.

Rendimento: 105 mg (21% da teoria) MS (ESI-pos): m/z = 573 (M+H)+ RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSOd6) : δ [ppm] = 2,4-2,5 (m, 1H) ; 2,7-3,1 (m, 5H) ; 3,3-3,6 (m, 4H) ; 3,7 (s, 3H) ; 3,7-3,9 (sb, 3H) ; 4,8-5,05 (Sb, 1H) ; 6,3-6,4 (m, 2H) ; 6,4-6,5 (m, 1H) ; 6,8-7,65 (m, 6H) ; 12,5 (Sb, 1H) .

Alternativamente obtém-se o produto alvo, por se converter o éster enantiomericamente puro do exemplo 43A de acordo com o processo geral de trabalho [H]. Partindo de 111 g (0,19 mole) de éster obtém-se 69 g (63% da teoria) de produto alvo. 94

Exemplo 16 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3,4-difluorofenil)-l-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Em 40 mL de dioxano são agitados duas horas a 50 °C 881 mg (1,49 mmole) de {8-fluoro-2-[4-(3,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo (exemplo 32A) com 178 mg (4,46 mmole) de hidróxido de sódio. Depois de acidificar com 1 N de ácido clorídrico, o produto é filtrado por sucção, lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 775 mg (90% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,5 min MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)+ 95

Exemplo 17 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3,4-difluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]“3' 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Depois da separação enantiomérica (método 12) de 500 mg (0,86 mmole) de racemato (exemplo 16), o produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica gel (diclorometano, diclorometano/metanol 20:1, 10:1), dissolvido em 1 N de hidróxido de sódio e extraído com éter dietílico. A fase aquosa é levada a pH 4-5 com 1 N de ácido clorídrico, o produto é filtrado, lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 86 mg (17% da teoria) MS (ESI-pos): m/z = 579 (M+H)+ RMN de (300 MHz, DMSO-dg) : δ[ppm] = 2,6-3,1 (m, 6H) ; 3,25-3,6 (m, 4H) ; 3,75 (sb, 3H) ; 4,85 (Sb, 1H) ; 6,6-6,7 (m, 1H) ; 6,7-7,7 (m, 9H) ; 12,5 (sb, 1H) . 96

Exemplo 18 Ácido {8-fluoro-2-[4-(4_fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [2- metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]“3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Em 800 mL de dioxano são agitados durante 4 horas a 50 °C 15 g (26,11 mmole) de {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo (exemplo 30A) com 3,13 g (78,32 mmole) de hidróxido de sódio. Depois de destilar o solvente, o resíduo é dissolvido em 500 mL de água, acidificado e o precipitado é filtrado por sucção. O produto é lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 14,5 g (99% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,5 min MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+ 97

Exemplo 19 Ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]—3—[2— metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Separa-se 14,2 g (25,33 mmole) de racemato (exemplo 18) (método 13) . 0 produto bruto é dissolvido em 250 mL de solução 0,5 N de hidróxido de sódio e de seguida purificado através de extracção com éter dietílico. Depois de acidificação da fase aquosa com ácido clorídrico, o produto é filtrado, lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 5,85 g (41% da teoria) MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+ HPLC (método 1) : Rt= 4,5 min RMN de ^ (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 2,6-3,0 (m, 6H) ; 3,3-3,6 (m, 4H); 3,6-4,0 (sb, 3H); 4,8-5,2 (sb, 1H) ; 6,7-7,75 (m, 10H) ; 12,2-12,8 (sb, 1H) .

Obtém-se alternativamente o produto alvo, por se converter o éster enantiomericamente puro do exemplo 42A de acordo com o processo geral de trabalho [H] . Partindo de 120 g (0,21 mole) de éster obtém-se 96 g (81% da teoria) de produto alvo. 98

Exemplo 20 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3- [2- metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Em 40 mL de dioxano são agitados 2 horas a 50 °C 892 mg (1,56 mmole) de {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil] -3-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidro-4-guinazolinil}acetato de metilo (exemplo 33A) com 187,6 mg (4,69 mmole) de hidróxido de sódio. Depois de remoção do solvente, o resíduo é retomado em água e ajustado a pH 4-5 com 1 N de ácido clorídrico. Depois de filtração, o produto é lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 788 mg (91% da teoria) MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+ HPLC (método 6): Rt= 4,5 min 99

Exemplo 21 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-metilfenil)-1-piperazinil]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di'hidro-4-quinazolinil}acético

A separação enantiomérica (método 13) decorre de 500 mg (0,9 mmole) de racemato (exemplo 20). De seguida o produto bruto é dissolvidos em 1 N de hidróxido de sódio, extraído com éter dietílico e a fase aquosa é levada a pH 4-5 com 1 N de ácido clorídrico. O produto é filtrado por sucção, lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 104 mg (21% da teoria) MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+ RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] =2,2 (sb, 3 H) ; 2,35-2,5 (m, 1H); 2,6-3,1 (m, 5 H) ; 3,3-3,6 (m, 4 H) ; 3,8 (sb, 3H) ; 4,9 (sb, 1H); 6,5-6,7 (m, 3 H); 6,8-7,7 (m, 7H) ; 12,6 (sb, 1H) . 100

Exemplo 22

Cloridrato de ácido {8-fluoro-2-[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[6-metoxi-3-clorofenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Q CH

Partindo de 621 mg (1,15 mmole) de éster do exemplo 29A são obtidos de acordo com o processo geral de trabalho [H] e depois de purificação por meio de HPLC preparativa (método 5) e co-evaporação com metanol/1 N de ácido clorídrico, 330 mg (51% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,58 min MS (ESI-pos): m/z= 527,0 (M+H-HC1)+ IO 1

Exemplo 23

Partindo de 320 mg (0,06 mmole) do racemato do exemplo 22 são obtidos depois da separação cromatográfica enantiomérica (método 4) bem como retoma subsequente do produto em metanol/1 N de ácido clorídrico e de novo evaporação do solvente, 174 mg (50% da teoria) de cloridrato. HPLC (método 1): Rt = 4,51 min MS (ESI-pos): m/z = 527,1 (M+H-HC1)+ RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3CN) : δ [ppm] = 7,29 (dd, 1H) ; 7,19-7,11 (m, 2H) ; 7,01-6,94 (m, 4H) ; 6, 87-6,83 (m, 2H) ; 5,08 (t, 1H) ; 3,67 (s, 3H); 3,56 (s, 4H); 3,03-2,92 (m, 5H); 2,72 (dd, 1H). 102

Exemplo 24 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

Em 15 mL de dioxano são misturados 117 mg (0,2 mmole) de {8-fluoro-2-[4-(3-fluorofenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(triflurometil)fenil-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acetato de metilo (exemplo 34A) com 0,61 mL de 1 N de hidróxido de sódio e agita-se 3 horas a 50 °C. Depois de remoção do solvente retoma-se o resíduo em água e ajusta-se a pH 3-4 com 1 N de ácido clorídrico. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com água e seco em vácuo.

Rendimento: 76 mg (67% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,6 min MS (ESI-pos): m/z = 561 (M+H)+ 103

Exemplo 25 Ácido {8-fluoro-2-[4-(3-fluorofenil)-1-piperazinil]-3- [2-metoxi-5-(trifluorometil)-fenil]-3, 4-di-hidro-4-quinazolinil}acético O CRj

São separados nos enantiómeros 52 mg (0,09 mmole) do racemato (exemplo 24) (método 13) . De seguida o produto bruto é purificado através de cromatografia em sílica gel (ácido acético, diclorometano/metanol 10:1) e seca-se em vácuo. Rendimento: 12,3 mg (24% da teoria) LC-MS (método 7): Rt= 2,50 min MS (ESI-pos): m/z= 561 (M+H)+ RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) : δ[ppm] = 2,35-2,5 (m, 1H) ; 2,7-3,1 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 4H) ; 3,8 (Sb, 3H) ; 4,8-4,9 (m, 1H) ; 6,45-6,6 (m, 1H) ; 6,6-6,7 (m, 2H) ; 6,8-6,9 (m, 2H) ; 6,98-7,1 (m, 1H) ; 7,1-7,6 (m, 4H); 12,4 (Sb, 1H) .

Os Exemplos 26 até 34 e 36 até 89 da Tabela 2 podem ser preparados de acordo com os processos gerais [A] até [H] a partir dos correspondentes compostos de partida e o Exemplo 35, como se descreve em seguida na tabela 2. 104

Tabela 2

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 26 0 χΥχχ F ^'N'V^V^°"ch u CHl 597,0 50A 4,53 1 561 [M+H-HC1 ]+ 27 0 i - "ΛΧ 592,0 51A 4,22 1 556 [M+H-HC1 ]+ 28 0 χΛ XI Π11"' U 588,0 52A 4,36 1 552 [M+H-HC1 ]+ 29 0 x H^X jQl < HCI (1 J 608,4 53A 4,37 1 572 [M+H-HC1 ]+ 30 o xix'xx XX, 584,9 54A 4,54 1 548 [M+H-HC1 ]+ 105 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 31 O 0 HO^S n ^N”Tf^rv'N",JíSi^1^CF" .ho 604,0 55A 4,27 1 568 [M+H-HC1 ]+ 32 li Λ-χι Çoa-, ’ °TX 537,5 56A 4,30 1 538 [M+H]+ 33 u. > cP 5_°Z/^z o=Ç^j-^ 517,5 57A 4,28 1 518 [M+H]+ 34 o zXXl, ça0 CHj 537,5 58A 4,41 1 538 [M+H]+ 35 0 cx oh C"y\ ULf 565,0 89 4,47 1 529 [M+H-HC1 ]+ 106 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 36 Λ m ' .»^"XX 584,9 60A 4,61 1 549 [M+H-HC1 ]+ 37 o iro CTl ' "XX 502,6 61A 4,6 1 503 [M+H]+ 38 jj fH, ΧΥχ /cAAvACFi ' ^ 590, 6 62A 4, 6 6 591 [M+H]+ 39 0 OH, X°n F ^"v^Oy XX “ 590, 6 63A 4,53 1 591 [M+H]+ 40 li ΐΗ’ iisxx v^Ao F rx. 576, 6 64A 4,5 6 577 [M+H]+ 41 ° OHj H0 a XX ‘y^-iAn·^ ' ^"xx 594,6 65A 4,5 6 595 [M+H]+ 107 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 42 li ^ γΧΧ,, 588,6 66A 4,4 6 589 [M+H]+ 43 fl ÇH, zXXX y^Vi u 572,6 67A 4,5 6 573 [M+H]+ 44 Η Ϊ”3 HO^S °VÍSs 1 JL X ,CH· i'^r~cH= γ*νΧ«γ ' c“xx 548,6 68A 4,9 1 549 [M+H]+ 45 0 C\ Y^r/Χγ XX 548,5 69A 4,67 1 549 [M+H]+ 4 6 o Cl γΧΑγ XX 566, 5 70A 4,60 1 567 [M+H]+ 47 o CH, (¾¾ Y^ N ^N ^j ’ . γ^. 566,6 71A 4,9 1 567 [M+H]+ 108 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 48 0 CHj F ^NV^V°'ch u 560, 7 72A CO 1 561 [M+H]+ 49 M f*3 ΗΟ'Χ °V!il 1 L II Pm f,Y'yv'r-cH, γν\^ CH= f 544,7 73A O LO 1 545 [M+H]+ 50 o CH, zXXk. 11 F k^y 576, 6 74A 4, 6 1 577 [M+H]+ 51 Η í”1 ho i°n çóC^CTí ' 'XO' 578,5 75A 4,7 1 579 [M+H]+ 52 u ÍOX ça0 532,6 76A 4,6 1 561 [M+H]+ 53 ° Ϊ4, χΟα,, ÇXp F Xo" 524,5 11A 4,5 1 525 [M+H]+ 109 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 54 O CH, »Vrx Í1 1 ’ Xr’ H,C 574,6 78A 4,7 1 575 [M+H]+ 55 II ^ tXG F L -N. λ ,0. XX ^ 567,6 7 9A 4,3 1 568 [M+H]+ 56 ύχχ τ-Λη ' "α. 494,5 80A 2,77 10 495 [M+H]+ 57 ica Υ^Λρ 490, 6 81A 1,94 9 491 [M+H]+ 58 ^TXX 507,0 82A 1,97 9 507 [M+H]+ 110 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 59 ' ‘"'"ΧΧ 511,0 83A 1,93 9 511 [M+H]+ 60 6 J j T^p - 486, 6 84A 1,90 9 487 [M+H]+ 61 526,5 85A 4,69 1 527 [M+H]+ 62 o vXcx. ''-χχ 545, 0 86A 3,57 8 547 [M+H]+ 63 vJya, 542,5 87A 3,37 8 543 [M+H]+ 64 x^ÒlXí F’ ^Ao - "ϋ, 574,0 88A 4,43 1 538 [M+HHCI + ] 111 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 65 ncTT^í^cf· xx 590, 4 89A 4,58 1 554 [M+H-HC1 ]+ 66 0 .» ‘'-'ior":»· 586,0 90A 4,41 1 550 [M+H-HC1 ]+ 67 o Λ Π w u 594,5 91A 4,82 1 595 [M+H]+ 68 0 ηοΛ χι Γτ "i'^cFi 548,5 92A 4,66 1 549 [M+H]+ 69 0 Χχχγρ Υ^Ν^Ν'^ι F ^N'^=5^CH’ TX 562,5 93A 4,74 1 563 [M+H]+ 70 0 Δχι Χ"Αν·^| 530, 5 94A 4,62 1 531 [M+H]+ 112 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 71 0 γΆρ, ' ^iry 591,4 95A 4,76 1 591 [M+H]+ 72 0 ÇG-p ,17 548,5 96A 4,63 1 591 [M+H]+ 73 9 Çh3 "tS°XX u 523,0 97A 4,65 1 591 [M+H]+ 74 9 ÇH, rVn 543, 4 98A 4,67 6 543 [M+H]+ 75 M ‘f"’ “Vil F ^nV^v'°'ch u 539,0 99A 4,56 6 539 [M+H]+ 76 jj ÇK, χχ'χχ ^Ρ'Ν'Τ'Κ-^ι ’ J~*çr 559, 5 100A 4,63 6 523 [M+H-HC1 ]+ 113 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 77 n xXXl, ÇÇy, • ^ 506, 6 101A 4,52 6 507 [M+H]+ 78 0 <^H, U^tr-^N^-í^CM, F k/"YYCH. tf HCI U ^J 539,0 102A 4,63 6 503 [M+H-HC1 ]+ 79 S f' tYXX F ^NvV0'CK. x HCI {J ^ 555, 0 103A 4,41 6 519 [M+H-HC1 ]+ 80 ° ™, zXXX UlF 577,5 104A 4,53 6 541 [M+H-HC1 ]+ 81 0 =¾ z\XX Υ^ιΛλ ’ Αχ 541,0 105A 4,68 1 541 [M+H]+ 82 0 ΑΧ· A, 537,5 45A 4,52 1 538 [M+H]+ 114 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 83 Λα Αχ 530, 5 106A 4,51 1 531 [M+H]+ 84 0 Λα η,ο^Λι^ Αχ 526,5 107A 4,70 1 527 [M+H]+ 85 Xxa *Ηα ^Ντχ 583,4 108A 4,61 1 547 [M+H-HC1 ]+ 86 0 A-A,, ρΛΛΛν-^, ίΗ° ^τχ 585,0 109A 4,82 1 549 [M+H-HC1 ]+ 87 ΗΟ ΐ χχχ àò^c" Αχ 530,5 110A 4,54 1 531 [M+H]+ 115 (continuação)

Exemplo N° Estrutura Peso molecular [g/mole] Exemplo do composto de partida Rt [min] Método de HPLC MS 88 0 0 HO^S rf^jj A, 570, 6 111A 4,54 1 571 [M+HHCI Γ 89 O Aa, » Ax 579, 0 59A 4,60 1 543 [M+H]+

Exemplo 35 Ácido {2- [4- (4-fluorofenil)piperazin-l-il]-8-hidroxi-3-[3- (trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-il}acético

116 80 mg (0,14 mmole) de éter metílico (exemplo 89) são dissolvidos em 2 mL de diclorometano e misturados a 0 °C com 0,41 mmole de solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano. Agita-se 16 horas à temperatura ambiente, adicionam-se mais 0,82 mmole de solução de tribrometo de boro e depois de 24 horas adicionam-se mais 1,23 mmole. Agita-se 24 horas à temperatura ambiente, de seguida lança-se a mistura reaccional sobre gelo e adicionam-se 5 mL de uma solução aquosa de 1 N de ácido clorídrico. Extrai-se com 25 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e purificada por HPLC preparativa. Obtém-se 50 mg (63% da teoria) de produto. HPLC (método 1) : Rt = 4,47 min MS (ESI-pos): m/z = 529 (M+H-HC1)+

Exemplo 90 Ácido {7-hidroxicarbonil-2-[4-(4-fluorofenil) -1-piperazinil]-3-[5-(trifluorometil)-fenil]-3,4-di-hidro-4-quinazolinil}acético

O

117 São suspendidos 100 mg (0,16 mmole) do éster do exemplo 45A em ácido clorídrico semi-concentrado e agita-se a mistura reaccional 42 horas a 90 °C. Depois do arrefecimento ajusta-se a pH=4 com 20% de hidróxido de sódio, o resíduo que se forma é filtrado, lava-se com água e seca-se em vácuo.

Rendimento: 64 mg (66% da teoria) HPLC (método 1) : Rt = 4,38 min MS (ESI-pos): m/z = 557 (M+H)+

Exemplo 91

Cloridrato de ácido {6-(aminocarbonil)-2-[4-(4- fluorofenil)piperazin-l-il]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-3,4-di-hidroquinazolin-4-i1}acético

São suspendidos 500 mg (0,8 mmole) do éster terc-butílico do exemplo 49A com 8 mL de uma solução a 4 M de ácido clorídrico em dioxano e a mistura reaccional é agitada 16 horas à temperatura ambiente. A suspensão é concentrada e seca em vácuo. Rendimento: 564 mg (99% da teoria) HPLC (Método 1) : Rt = 4,25 min MS (ESI-pos): m/z = 556 (M+H-HC1)+ 118 RMN de 4H (300 MHz, DMSO-dg) : 5[ppm] = 12,94 (s largo, 1H); 8,11 (S, 1H) ; 8,03-7,95 (m, 2H); 7, 92-7, 65 (m, 4H) ; 7,09-6,91 (m, 4H) ; 5,50 (dd, 1H); 4,38-4,12 (m, 4H) ; 3,17- -3,06 (m, 5H) ; 2,81 (dd, 1H) . B. Avaliação da actividade biológica A actividade in vitro dos compostos de acordo com a invenção pode ser mostrada nos seguintes ensaios:

Teste de Citopatogenicidade anti-HCMV(citomegalovirus anti-humano)

Os compostos teste são utilizados como soluções 50 milimolar (mM) em sulfóxido de dimetilo (DMSO). Ganciclovir®, Foscarnet® e Cidofovir® servem como compostos de referência. Depois da adição de, respectivamente, 2 pL das soluções padrão de 50, 5, 0,5 e 0,05 mM em DMSO a respectivamente 98 pL de cultura de meio de células na série 2 A-H em determinações em duplicado, são efectuadas diluições 1:2 com, respectivamente, 50 pL de meio até à série 11 das placas de 96 poços. Os poços nas séries 1 e 12 contêm respectivamente, 50 pL de meio. Nos poços são pipetados depois, respectivamente, 150 pL de uma suspensão de 1 χ 104 células (fibroblastos do prepúcio humano [NHDF]) (série 1 = controlo de células) ou nas séries 2-12 uma mistura de células infectadas com HCMV e não infectadas com NHDF (M. 0.1. = = 0,001 - 0,002), isto é, 1-2 células infectadas por 1000 células não infectadas. A série 12 (sem substância) serve como controlo do virus. As concentrações finais deste são de 250 - 0,0005 mM. As placas são incubadas 6 dias a 37 °C / 5% de 119 C02, isto é, até nos controlos do vírus todas as células estarem infectadas (100% de efeito citopatogénico [CPE]. Os poços são fixados depois através da adição de uma mistura de formalina e corante de Giemsa e são corados (30 minutos), lavados com água bidestilada e secos numa estufa de secagem a 50 °C. A seguir as placas são avaliadas visualmente com um microscópio de Overhead (multiplicador de placa da firma Technomara).

Podem ser determinados os dados seguintes das placas teste: CC50 (NHDF) = concentração de substância em μΜ, para a qual, em comparação com o controlo de células não tratado, não é reconhecível nenhum efeito citopatogénico visível sobre as células; EC50 (HCMV) = concentração de substância em μΜ, que inibe o CPE (efeito citopatogénico) em 50% em comparação com o controlo de vírus não tratado; SI (índice de selectividade) = CC50 (NHDF) / EC50 (HCMV) .

Dados de actividade ín vitro representativos para os compostos de acordo com a invenção estão reproduzidos na Tabela A: 120

Tabela A

Exemplo N° NHDF CCso [μΜ] HCMV EC50 [μΜ] SI HCMV 2 12 0,016 750 9 15 0,02 750 15 31 0,002 15500 19 17 0,002 8947 23 24 0,002 12632 29 47 0,07 671 A adequação dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de infecções HCMV pode ser mostrada no seguinte modelo animal:

Modelo HCMV Xenoenxerto-Gelfoam

Animais:

Murganhos imunodeficientes fêmeas de 3-4 semanas de idade (16-18 g) , Fox Chase SCID ou Fox Chase SCID-NOD ou SCID-beige são obtidos de criadores comerciais (Taconic M+B, Jackson, EUA) . Os animais são mantidos em isoladores sob condições estéreis (inclusivamente acomodação e alimentação).

Criação de vírus:

Citomegalovírus humano (HCMV), estirpe Davis ou AD169, é criado in vitro em fibroblastos de prepúcio humanos embrionais (células NHDF). Depois da infecção das células NHDF com uma 121 multiplicidade da infecção (M.O.I.) de 0,01-0,03 são semeadas 5-10 dias mais tarde células infectadas com vírus e armazenadas na presença de meio mínimo essencial (MEM), 10% de soro fetal de vitelo (FKS) com 10% de DMSO a -40 °C. Depois de diluição em série das células infectadas com vírus em intervalos de 10, decorre em placas de 24 poços a determinação do título de células NHDF confluentes depois de coloração vital com vermelho neutro.

Preparação das esponjas, transplantação, tratamento e avaliação:

Esponjas de colagéneo de Ιχΐχΐ cm de tamanho (Gelfoam®; firma Peasel & Lorey, n° de encomenda 407534; K.T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, página 439) são em primeiro lugar reticuladas com tampão fosfato salino (PBS), as bolhas de ar aprisionadas são removidas por desgaseificação e depois armazenadas em MEM + 10% de FKS. 3 horas depois da infecção são libertadas 1 χ 106 células NHDF infectadas com vírus (infecção com HCMV-Davis ou HCMV AD169 M.O.I = 0,03) e adicionadas gota a gota em 2 0 pL de MEM, 10% de FKS sobre uma esponja húmida. Aproximadamente 16 horas mais tarde, as esponjas carregadas com as células infectadas são incubadas com 25 pL de PBS / 0,1% de BSA / 1 mM de DTT com 5 ng/pL de factor de crescimento de fibroblasto (bFGF). Para a transplantação são narcotizados murganhos imunodeficientes com avertina ou com uma mistura de cetamina/xilazina/azepromazina, a zona peluda do dorso é removida com auxilio de uma lâmina, a epiderme aberta 1-2 cm, aliviada e as esponjas húmidas são transplantadas para debaixo da pele do dorso. A ferida da operação é fechada com cola para 122 tecido. 6 horas depois da transplantação os murganhos podem ser tratados pela primeira vez (no dia da operação trata-se uma vez) . Nos dias seguintes trata-se de forma perorai com substância durante um periodo de 8 dias, três vezes ao dia (7.00 horas e 14.00 horas e 19.00 horas), duas vezes ao dia (8 horas e 18 horas) ou uma vez ao dia (14 horas) . A dose diária é, por exemplo 3 ou 10 ou 30 ou 60 ou 100 mg/kg de peso corporal, o volume de aplicação 10 mL/kg de peso corporal. A formulação das substâncias decorre na forma de uma suspensão de 0,5% de tilose com 2% de DMSO ou uma suspensão de 0,5% de tilose. 9 dias depois da transplantação e 16 horas depois da última aplicação da substância, os animais são mortos sem dor e a esponja é retirada. As células infectadas com virus são libertadas da esponja através de digestão da colagenase (330 U/1,5 mL) e armazenadas na presença de MEM, 10% de soro fetal de vitelo, 10% de DMSO a -140 °C. A avaliação decorre depois de diluição em série das células infectadas com virus em intervalos de 10 através da determinação do título em placas de 24 poços de células NHDF confluentes depois de coloração vital com vermelho neutro. É determinado o número de células infectadas ou partículas infecciosas de vírus (infectious center assay) depois do tratamento com substância em comparação com o grupo de controlo tratado com placebo. CYP-ensaio de inibição

Para estudar o mecanismo base (irreversível) da inibição de CYP3A4 a substância teste é incubada a 37 °C em diferentes concentrações com microssomas hepáticos humanos (2 mg/mL de proteína microssomal) em tampão de fosfato de potássio pH 7,4 sob adição de sistema gerador de NADPH (NADP+, glucose-6-fosfato 123 e de-hidrogenase da glucose-6-fosfato). São retirados da incubação 2 aliquotas a diferentes tempos. A primeira aliquota é incubada mais 10 minutos a 37 °C a 1:50 numa nova solução de incubação (tampão fosfato, sistema gerador de NADPH e 10 μΜ de midazolam) . A seguir, a incubação é parada com acetonitrilo sobre gelo, a proteina peletizada na centrífuga a 15000 g e o sobrenadante é analisado com HPLC/MS de acordo com métodos estandartizados relativamente à formação de 1' -hidroximidazolam. A segunda aliquota é parada com acetonitrilo sobre gelo e analisada com HPLC/UV/MS relativamente à substância teste que resta.

De ambos os conjuntos de dados analíticos são determinados para a inibição irreversível os parâmetros típicos (kinact, Ki e razão de partição r) e a substância teste é assim avaliada (comparar A. Madan, et al., em A. D. Rodrigues (ed.) "Drug-Drug Interaction" em "Drugs and the Pharmaceutical Science", vol. 116, ISBN 0-8247-0283.2, Mareei Dekker Inc., New York, 2002.). C. Exemplos de realização para composições farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção podem ser conduzidos a preparações farmacêuticas da maneira seguinte: 124

Comprimido:

Composição: 100 mg do composto do exemplo 1, 50 mg de lactose (mono- hidrato), 50 mg de amido de milho (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (firma BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.

Preparação: A mistura de substância activa, lactose e amido é granulada com uma solução a 5% (m/m) de PVP em água. O granulado é misturado depois da secagem durante 5 minutos com o estearato de magnésio. Esta mistura é comprimida com um compressor de comprimidos habitual (ver acima formato dos comprimidos). Como valor de referência para a compressão é utilizada uma força de pressão de 15 kN.

Suspensão aplicável oralmente:

Composição: 1000 mg do composto do exemplo 1, 1000 mg de etanol (96%) , 400 mg de Rhodigel (goma de xantano da firma FMC, Pensylvania, EUA) e 99 g de água. 125 A uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com a invenção correspondem 10 mL de suspensão oral.

Preparação: O Rhodogel é suspendido em etanol, a substância activa é adicionada à suspensão. A adição de água decorre sob agitação. Até terminar o intumescimento do Rhodigel, agita-se aproximadamente 6 horas.

Solução aplicável de forma intravenosa:

Composição: 10-500 mg do composto do exemplo 1, 15 g de polietilenoglicol 400 e 250 g de água para fins de injecção.

Preparação: O composto do exemplo 1 é dissolvido em conjunto, sob agitação, com polietilenoglicol 400 na água. A solução é filtrada sob esterilização (diâmetro do poro de 0,22 pm) e introduzida sob condições assépticas em frascos de infusão esterilizados sob calor. Estes são fechados com tampas de infusão e cápsulas.

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REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula

na qual

Ar significa arilo, em que arilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo e nitro, em que alquilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino, alquilamino, hidroxilo e arilo, ou dois dos substituintes no arilo em conjunto com os átomos de carbono, aos quais de encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano e um terceiro substituínte eventualmente 1 existente independentemente destes, é seleccionado a partir do grupo mencionado, R1 significa hidrogénio, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, R2 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, R3 significa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo ou alquilaminossulfonilo, ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros dois, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significa hidrogénio ou alquilo, R5 significa hidrogénio ou alquilo ou os resíduos R4 e R5 estão ligados no anel de piperazina a átomos de carbono exactamente opostos e formam uma ponte de metileno eventualmente susbtituída com 1 até 2 grupos metilo, R6 significa alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, 2 R7 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro e R8 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, e seus sais, solvatos e os solvatos dos sais. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por

Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Cê, carboxilo, alquilcarbonilo-Ci-C6, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino-Ci-C6 e nitro, ou dois dos substituintes no fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano e um terceiro substituinte eventualmente existente independentemente destes, é seleccionado do grupo mencionado, R1 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-C i-C3, flúor ou cloro, R2 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-C 1-C3, flúor ou cloro, R3 significar alquilo-Ci-C4, ciano, flúor, cloro, nitro, trifluorometilo ou alquilsulfonilo-Ci-C3, 3 ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros dois, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se lhes encontram ligados, formam um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significar hidrogénio ou metilo, R5 significar hidrogénio, R6 significar alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, ciano, hidroxilo ou nitro, R7 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo e R8 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por

Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro, R1 significar hidrogénio, metilo, metoxilo, metiltio, flúor ou cloro, R2 significar hidrogénio, R3 significar metilo, iso-propilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluorometilo, 4 R4 significar hidrogénio, R5 significar hidrogénio, Rê significar aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo, R7 significar hidrogénio, e R8 significar hidrogénio, flúor ou cloro. 4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, caracterizado por R1 significar hidrogénio, metilo, metoxilo ou flúor. 5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 4, caracterizado por R1 significar metoxilo. 6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por R1 estar ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo. 7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 6, caracterizado por R2 significar hidrogénio. 8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por R3 significar trifluorometilo, cloro, metilo, iso-propilo ou terc-butilo. 9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 8, caracterizado por R significar trifluorometilo, cloro ou metilo. 5 10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 9, caracterizado por R1 estar ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo e R3 estar ligado ao anel de fenilo através da posição meta à posição de ligação do anel de fenilo, oposta a R1. 11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 10, caracterizado por R4 e R5 significarem hidrogénio. 12. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 11, caracterizado por R6 significar flúor. 13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 12, caracterizado por R7 significar hidrogénio. 14. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 13, caracterizado por R8 significar hidrogénio, metilo ou flúor. 15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 14, caracterizado por Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro. 16. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto da fórmula 6

na qual

Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem o significado indicado na reivindicação 1 R9 significar alquilo, de um modo preferido, metilo ou etilo ou terc-butilo, ser convertido com uma base ou um ácido. 17. Composto de acordo com uma das reivindicaçãões 1 até 15 para o tratamento e/ou profilaxia de doenças. 18. Medicamento contendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 15 em combinação com um agente auxiliar farmaceuticamente adequado inerte, não tóxico. 19. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções de vírus. 20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por a infecção de vírus ser uma infecção com o 7 citomegalovírus humano (HCMV) ou um outro representante do grupo da Herpesviridae. para o 21. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 tratamento e/ou profilaxia de infecções de vírus.

Lisboa, 24 de Maio de 2007 8

na qual

O

na qual

Reacção de Buchwald-Hartwig:

Reacção de Heck:

F gj. P4(OAcJg / P-oToi),., NEt, O ilcetonitrilo

F 20

Reacção de Wittiq-Horner:

Esquema de sintese: o

NEU/CH.CN

Ύ' >.=:pPh, F i

Art-CH, ° 3 ppvca,

NiH,

m moH Dioxano

21

Compostos de partida

Exemplo IA (2E)-3-[2-Amino-3-fluorofenil]-propenoato de metilo

Exemplo 2A 2-Amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metilo

Exemplo 3A (2E)-3-(2-Amino-3,5-difluorofenil)-2-propenoato de metilo

33

Exemplo 4A 4-Amino-3-[(1E)-3-metoxi-3-oxo-l-propenil]benzoato de metilo

Exemplo 5A (2E)-3-[2-Amino-5-cianofenil]-2-propenoato de metilo

Exemplo 6A (2E)-3-(3-Metoxi-2-nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

Exemplo 7A (2E)-3-(5-Fluoro-2-nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

36

Exemplo 8A 2-Fluoro-6-nitrobenzaldeído

37

Exemplo 9A 3-[2-Amino-6-fluorofenil]-propenoato de metilo

O

,·»% 40

Exemplo 13A N-(4-Fluoro-3-metilfenil)-piperazina

Exemplo 14A N-(4-Fluorofenil)-3-metilpiperazina Hí

F

Exemplo 15A 1-(3-Fluorofenil)-piperazina

P

Exemplo 16A 1-(3, 4-Difluorofenil)-piperazina

F

Exemplo 17A 2-Isocianato-l-metoxi-4-(trifluorometil)benzeno

XK, O' O

Rendimento: 3,00 g (88% da teoria) 45

48

CH. 50

52

55

O·' ,..CH

60

O

Exemplo 38A (2E) 3 (4 Ciano 2 nitrofenil)-2-propenoato de metilo

O

Exemplo 39A 3-[2-Amino-7-cianofenil]-propenoato de metilo

O

63

Q' X

"F

Exemplo 45A

metilo

O

66

Tabela 1

Exemplos de realização

81

O

Exemplo 3

Exemplo 7

O F

Exemplo 8

87

Exemplo 9

O

Exemplo 10

Exemplo 11

Exemplo 12

Exemplo 13

Exemplo 22

Q CH

Exemplo 23

Tabela 2

O

Exemplo 91

Teste de Citopatogenicidade anti-HCMV(citomegalovirus anti-humano)

Tabela A

Modelo HCMV Xenoenxerto-Gelfoam

Animais:

Criação de vírus:

Preparação das esponjas, transplantação, tratamento e avaliação:

Comprimido:

Peso do comprimido 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.

Suspensão aplicável oralmente:

Solução aplicável de forma intravenosa:

Lisboa, 24 de Maio de 2007 126

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula

na qual Ar significa arilo, em que arilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo, alcoxilo, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino, aminocarbonilo e nitro, em que alquilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino, alquilamino, hidroxilo e arilo, ou dois dos substituintes no arilo em conjunto com os átomos de carbono, aos quais de encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano e um terceiro substituínte eventualmente 1 existente independentemente destes, é seleccionado a partir do grupo mencionado, R1 significa hidrogénio, amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, R2 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo, R3 significa amino, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, ciano, halogéneo, nitro, trifluorometilo, alquilsulfonilo ou alquilaminossulfonilo, ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros dois, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano, um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significa hidrogénio ou alquilo, R5 significa hidrogénio ou alquilo ou os resíduos R4 e R5 estão ligados no anel de piperazina a átomos de carbono exactamente opostos e formam uma ponte de metileno eventualmente susbtituída com 1 até 2 grupos metilo, R6 significa alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, 2 R7 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro e R8 significa hidrogénio, alquilo, alcoxilo, alquiltio, formilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, trifluorometilo, halogéneo, ciano, hidroxilo ou nitro, e seus sais, solvatos e os solvatos dos sais.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 3 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Cê, carboxilo, alquilcarbonilo-Ci-C6, alcoxicarbonilo-Ci-Cê, trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, amino, alquilamino-Ci-C6 e nitro, ou dois dos substituintes no fenilo em conjunto com os átomos de carbono aos quais se encontram ligados, formam um 1,3-dioxolano e um terceiro substituinte eventualmente existente independentemente destes, é seleccionado do grupo mencionado, R1 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-C i-C3, flúor ou cloro, R2 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, alquiltio-C 1-C3, flúor ou cloro, R3 significar alquilo-Ci-C4, ciano, flúor, cloro, nitro, trifluorometilo ou alquilsulfonilo-Ci-C3, 3 ou um dos resíduos R1, R2 e R3 significa hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, ciano, halogéneo, nitro ou trifluorometilo e os outros dois, em conjunto com os átomos de carbono aos quais se lhes encontram ligados, formam um anel de ciclopentano ou um anel de ciclo-hexano, R4 significar hidrogénio ou metilo, R5 significar hidrogénio, R6 significar alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, carboxilo, aminocarbonilo, trifluorometilo, flúor, cloro, ciano, hidroxilo ou nitro, R7 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo e R8 significar hidrogénio, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro, R1 significar hidrogénio, metilo, metoxilo, metiltio, flúor ou cloro, R2 significar hidrogénio, R3 significar metilo, iso-propilo, terc-butilo, ciano, flúor, cloro, nitro ou trifluorometilo, 4 R4 significar hidrogénio, R5 significar hidrogénio, Rê significar aminocarbonilo, flúor, cloro, ciano ou hidroxilo, R7 significar hidrogénio, e R8 significar hidrogénio, flúor ou cloro.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, caracterizado por R1 significar hidrogénio, metilo, metoxilo ou flúor.
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 4, caracterizado por R1 significar metoxilo.
6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por R1 estar ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo.
7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 6, caracterizado por R2 significar hidrogénio.
8. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, caracterizado por R3 significar trifluorometilo, cloro, metilo, iso-propilo ou terc-butilo.
9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 8, caracterizado por R significar trifluorometilo, cloro ou metilo. 5
10. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 9, caracterizado por R1 estar ligado ao anel de fenilo através da posição orto à posição de ligação do anel de fenilo e R3 estar ligado ao anel de fenilo através da posição meta à posição de ligação do anel de fenilo, oposta a R1.
11. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 10, caracterizado por R4 e R5 significarem hidrogénio.
12. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 11, caracterizado por R6 significar flúor.
13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 12, caracterizado por R7 significar hidrogénio.
14. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 13, caracterizado por R8 significar hidrogénio, metilo ou flúor.
15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1, 2 e 4 até 14, caracterizado por Ar significar fenilo, em que fenilo pode ser substituído com 1 até 2 substituintes, em que os substituintes, independentemente uns dos outros, são seleccionados do grupo constituído por metilo, metoxilo, flúor e cloro.
16. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um composto da fórmula 6

na qual Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 possuem o significado indicado na reivindicação 1 R9 significar alquilo, de um modo preferido, metilo ou etilo ou terc-butilo, ser convertido com uma base ou um ácido.
17. Composto de acordo com uma das reivindicaçãões 1 até 15 para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
18. Medicamento contendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 15 em combinação com um agente auxiliar farmaceuticamente adequado inerte, não tóxico.
19. Utilização de um composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecções de vírus.
20. Utilização de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por a infecção de vírus ser uma infecção com o 7 citomegalovírus humano (HCMV) ou um outro representante do grupo da Herpesviridae. para o
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 tratamento e/ou profilaxia de infecções de vírus. Lisboa, 24 de Maio de 2007 8