PT1695991E - Complexo de coordenação de diaminociclohexano platina (ii) com copolímero de bloco contendo segmento poli(ácido carboxílico) e agente antitumoral compreendendo o mesmo - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "COMPLEXO DE COORDENAÇÃO DE DIAMINOCICLOHEXANO PLATINA (II) COM COPOLÍMERO DE BLOCO CONTENDO SEGMENTO POLI(ÁCIDO CARBOXÍLICO) E AGENTE ANTITUMORAL COMPREENDENDO O MESMO" Âmbito Técnico A presente invenção relaciona-se com um complexo coordenado de diaminociclohexano platina (II) com copolimero de bloco poli(etileno glicol)-poli(ácido carboxilico), um método para produzir o complexo de coordenação e um agente anti-tumoral compreendendo o complexo coordenado como um componente activo.
Antecedentes da Técnica A cisplatina que é um composto de platina, e a carboplatina que é um análogo da cisplatina (que corresponde a um composto no qual o dicloreto, que é um grupo de saida da cisplatina, é substituído por 1,1-ciclobutano dicarboxilato) desde cedo têm sido usadas na prática clinica dada a sua eficácia particularmente em cancros de órgãos reprodutores. Por outro lado, um derivado com substituição da cisplatina (diclorodiaminociclohexano platina (de aqui em diante referido como "dicloro DACH platina)) no qual dois grupos amina (ou dois ligandos amina), um grupo de saida da cisplatina, são substituídos por diaminociclohexno (de aqui em diante referido como "DACH"), é conhecido por ter boas actividades anti-tumorais e fornecer um complexo estável. No entanto, dado que esse complexo DACH platina é substancialmente insolúvel em água, têm sido propostos derivados obtidos por substituição do grupo de saida cloreto (ou ligantes) por vários ligandos 2 aniónicos para melhorar a sua solubilidade. Tem havido um grande interesse em alguns desses derivados porque têm actividade sobre, por exemplo, células de leucemia L-1210 resistentes à cisplatina. Em especial, o complexo dach platina substituído com oxalato apresenta boa solubilidade em água assim como um alto índice terapêutico, e tem sido fornecido para ensaios clínicos como um composto de platina antitumoral de terceira geração (ver bibliografia não patente 1, 2 e 3 abaixo).
Por outro lado, um complexo lipossoma é também proposto como outro tipo dos derivados acima o qual é produzido por um complexo DACH platina substituído por carboxilato é sintetizado com o uso de duas moléculas de ácidos gordos maiores para aumentar a sua solubilidade em gorduras ao contrário do complexo de oxalato e é incluído de maneira estável no lipossoma (ver bibliografia não patente 4 abaixo) .
Em particular, para o complexo DACH platina substituído por oxalato acima [também referido como Pt(oxalato)-(dach)], conforme descrito na coluna do lado esquerdo da página 1856 da bibliografia não patente 1, foram isolados isómeros trans- e cis- como isómeros geométricos e, para o isómero trans, foram também isolados isómeros trans-1 e trans-d são também isolados como dois isómeros ópticos trans-. Destes, o Pt(oxalato)-(trans-l-dach) ou cis-[(1R2R)-1,2-ciclohexanodiamina-N,N']oxalato (2-)-0,0-platina (II) (também referido como oxaliplatina) tem alta solubilidade em água de 7,5 mg/mL (em 1,0M de solução aquosa de KC1 a 37°C). Para além disso, o Pt(oxalato)-(dach) apresenta excelente DE90 em animais de experiência com sarcoma 180 ascítico. Em contraste com essa oxaliplatina, o 3
Pt(malonato)-(dach), que tem ácidos dicarboxílicos como no oxalato, mas tem um ligando diferente, malonato, o qual é formado adicionando um grupo metileno entre dois grupos carboxilos, tem sido referido que apresenta cerca de 5 vezes ou mais dose DE90 comparado com o Pt (oxalato) - (dach) (i.e. a eficácia do fármaco é de um quinto ou menos) e metade ou menos do indice terapêutico do (Pt(oxalato)-(cis-dach) (por exemplo, ver bibliografia não patente 5 abaixo).
Adicionalmente aos chamados pró-fármacos de baixo peso molecular de Dicloro DACH platina conforme descrito acima, pró-fármacos de alto peso molecular usando um polímero também têm sido propostos (ver bibliografia não patente 6 abaixo) .
Na bibliografia não patente 6, a poli[N-2-hidroxipropil]metacrilamida] (HPMA), poli(ácido L-glutâmico), poli(etileno glicol)-bloco-poli(ácido aspártico), dextrano oxidizado (OX-Dex) e semelhantes são indicados como um exemplo de polímeros que podem ser usados nesses sistemas de pró-fármacos macromoleculares, mas somente o complexo de polímeros do complexo de DACH platina produzido através do uso de dextrano oxidizado ou carboximetil-dextrano (CM-Dex) é fornecido especificamente. Para além disso, a bibliografia não patente 6 também descreve que o complexo OX-Dex tem uma actividade citotóxica residual mais prolongada contra células de tumores experimentais num meio contendo soro e apresenta citotoxicidade mais forte comparada com o complexo CM-Dex. É também sugerido que essa vantagem do complexo OX-Dex é devida ao facto de o complexo de DACH platina ir formar uma ligação coordenada com o OX-Dex mais forte que com o CM-Dex 4 e o nível de impedimento estérico do polímero de suporte é também maior.
Lista de bibliografia
Bibliografia não patente 1: Oliver Rixe et al., Biochemical Pharmacology, Vol. 52, pp 1855-1865, 1996, em particular, secção do resumo na página 1855 e coluna do lado esquerdo na página 1856, e página 1862 para derivado típico.
Bibliografia não patente 2: Jean Louis Misset et al.,
Criticai Reviews in Oncology/Hematology 35 (2000) 75-93
Literatura não patente 3: Eric Raymond et al., Molecular Câncer Theapeutics Vol. 1, 227-235, 2002 Polymer Preprints, Japan Vol 51, No. 5 (2002)
Bibliografia não patente 4: Roman Perez-Soler et al., Câncer Chemotherapy and Pharmacology 33 (1994) 378-384
Bibliografia não patente 5: Yoshinori Kidani et al.,
American Chemical Society, vol. 21, 1315-1318, 1978, em
particular a página 1317, Tabelas III e IV
Bibliografia não patente 6: Y. Ohya et al., J. Biomater. Sei. Polymer Edn. Vol. 7, No. 12, pp. 1085-1096 (1996).
Divulgação da Invenção
Foi sugerido que a oxaliplatina, como um composto de platina antitumoral, tem solubilidade em água significativamente melhorada comparada com o Dicloro DACH platina, alta eficácia e alto índice terapêutico, e pode 5 ser usada com segurança como um composto antitumoral. No entanto, será um contributo para o avanço de quimioterapia do cancro se se puder fornecer um composto de platina antitumoral que possa ser usado de modo mais seguro que a oxaliplatina.
Alguns dos inventores da presente invenção tinham verificado anteriormente que um complexo coordenado de cisplatina com um copolimero de bloco tendo um segmento de cadeia poli(etileno glicol) e um segmento de poli(ácido glutâmico) (também referido como "micela polimérica com cisplatina encapsulada") faz eliminação externa da cisplatina significativamente devagar comparada com a própria cisplatina (ou aumenta a semi-vida do fármaco no sangue), tem boa actividade anti-tumoral e reduzida toxicidade, e tinham apresentado um pedido de patente (ver Publicação Internacional No.: WO 02/26241A1).
Por outro lado, sabe-se que entre o complexo DACH platina, o complexo Pt(malonato)-(dach), o qual transporta um malonato em que os grupos carboxilo estão separados por um grupo metileno, é inferior ao complexo Pt(oxalato)-(dach), que carrega oxalato como grupo de saída aniónico ou ligando, no efeito anti-tumoral e índice terapêutico. Para além disso, os inventores não sabem de nenhuma bibliografia que sugira que esse complexo de polímero tenha sido fornecido para ensaios clínicos .
Embora esse antecedente exista, os presentes inventores tinham tentado sintetizar um complexo coordenado de complexo DACH platina com um copolimero de bloco tendo segmento de cadeia poli(etileno glicol) e um segmento de cadeia poli(ácido glutâmico) ou cadeia poli(ácido 6 aspártico) (também referida como micela com complexo DACH platina encapsulado").
Como resultado, foi inesperadamente confirmado que a micela com complexo DACH platina encapsulado tem efeito antitumoral aumentado e atingiu uma semi-vida no sangue muito mais longa do que a oxaliplatina, e mantém a estrutura micela-polimero de modo estável por um período muito longo nas condições fisiológicas semelhantes, soro fisiológico (PBS) tamponado com fosfato lOmM, embora dois carboxilatos (ou anião carboxilo), grupo de saída aniónico no seu ligando (o copolímero) estejam distantes um do outro comparado com o do oxalato, ou são aleatórios. Foi também confirmado que a actividade inibidora do crescimento (IC50) da micela com complexo DACH platina encapsulado é muito mais elevada do que a da micela polimérica com cisplatina encapsulada quando as células C-26 do cancro do cólon são expostas a estes fármacos durante um período longo (48 e 72 horas). Adicionalmente, foi também verificado que alguns copolímeros de blocos, cuja unidade de repetição com um grupo carboxilo na cadeia lateral é diferente da do ácido glutâmico, pode ter, em alguns casos, efeitos comparáveis ao da micela com complexo DACH platina encapsulado.
Para além disso, foi também confirmado que o uso combinado dessa micela com complexo DACH platina encapsulado e de micela polimérica com cisplatina encapsulada apresenta efeito antitumoral aditivo ou sinérgico.
Portanto, a presente invenção fornece um complexo coordenado de diaminociclohexano platina (II) com um copolímero de bloco contendo uma estrutura de fórmula geral (A) : 7 PEG-bloco-poli(carbo) (A) (em que PEG representa um segmento poli(etileno glicol) e carbo representa uma unidade de repetição tendo um grupo carboxilo na sua cadeia lateral) e fornece um complexo coordenado em que o diaminociclohexano platina (II) é imobilizado com o copolimero de bloco por via de ligação do grupo carboxilo do carbo e a platina. É também fornecido um método para produzir esse complexo coordenado e composições antitumorais compreendendo uma quantidade antitumoral eficaz do referido complexo coordenado e transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Um método de tratamento de tumor compreendendo uma administração de uma quantidade eficaz desse complexo diaminociclohexano platina (II) a pacientes (mamíferos, especialmente humanos) que dele precisam é também fornecido como uma forma de realização da presente invenção. Como um modo da referida composição antitumoral e do referido método de tratamento, é também fornecida uma forma de realização da invenção na qual a micela polimérica com cisplatina encapsulada descrita na WO 02/26241A1 acima (ou complexo de copolimero com cisplatina) é adicionalmente combinada para uso.
Esses complexos coordenados de acordo com a presente invenção têm não só características úteis superiores às da oxaliplatina, a qual é referida como sendo o melhor fármaco antitumoral entre os complexos DACH platina, mas apresentam também excelente estabilidade sob condições fisiológicas (em fluidos corporais, etc.) o que não se espera da micela polimérica com cisplatina encapsulada anteriormente 8 desenvolvida por alguns dos presentes inventores, e têm também actividades antitumorais significativamente boas. Adicionalmente, têm especificidade de acumulação superior para o tumor incomparável com a cisplatina embora a sua especificidade de deposição para o fígado seja aproximadamente a mesma que a da cisplatina livre (ou da própria cisplatina). Portanto, de acordo com a presente invenção, é possível fornecer tipos discriminantes de derivados de complexos DACH platina que, por exemplo, podem ser usados com extrema segurança e têm actividade antitumoral aumentada comparada com quaisquer compostos antitumorais de platina conhecidos que se sabe terem normalmente um alto nível de toxicidade.
Descrição detalhada da Invenção
Nos complexos coordenados de acordo com a presente invenção, um grupo de saída (ou um ligando) de Dicloro DACH platina, o cloro pode ser substituído por pelo menos um carboxilato em um ou dois ou mais unidades de repetição tendo um grupo carboxilo na cadeira lateral do copolímero de bloco, e outros grupos de saída podem ser tornados aquáticos (que significa o estado em que a molécula de água é coordenada com um ião platina por via de um par isolado de electrões do átomo de oxigénio) . Se dois dos cloros mencionados acima forem substituídos por dois carboxilatos, os referidos dois carboxilatos podem ser derivados daqueles existentes adjacentes ou afastados um do outro numa molécula polimérica simples ou em moléculas múltiplas. Embora não limitadas a elas, as fórmulas estruturais do complexo coordenado e o esquema conceptual da micela com complexo DACH platina encapsulado formada por esses complexos no meio aquoso são mostradas na Fig. 1. 9
Conforme descrito na bibliografia não patente 1 ou 4, a porção do complexo DACH platina pode ser vários tipos de isómeros, e o complexo podem ser um isómero de um só tipo ou uma mistura de isómeros de vários tipos, desde que sejam adequados para o objectivo da invenção.
Pelo contrário, embora um copolímero de bloco usado para substituir o grupo de saída descrito acima possa ser teoricamente qualquer copolímero de bloco desde que compreenda um segmento de polímero hidrofílico e um segmento poli(ácido carboxílico), e o carboxilato (ou anião carboxilo) do segmento poli(ácido carboxílico) possa ligar-se à platina (ou ião platina) no complexo DACH platina (chamada ligação coordenada), são preferidos os que serão descritos a seguir. Para além disso, é preferido que esses copolímeros possam formar micelas poliméricas consistindo num invólucro que forma uma camada externa consistindo num segmento de polímero hidrofílico e um núcleo que forma uma camada interior ou central consistindo no complexo DACH platina imobilizado com poli(ácido carboxílico) em solvente aquoso.
No entanto, mais especificamente, pode incluir um copolímero de bloco de fórmula geral (A) mostrada abaixo que compreende um segmento de cadeia poli(etileno glicol) ou de cadeia poli(óxido de etileno) como segmento de polímero hidrofílico. PEG-bloco-poli(carbo) (A) em que PEG representa um segmento poli(etileno glicol) e carbo representa uma unidade de repetição tendo um grupo 10 carboxilo na sua cadeira lateral. O poli(carbo) pode ser derivado de uma cadeia de polímero seleccionada a partir do grupo que consiste em poli(ácido glutâmico), poli(ácido aspártico), poli(ácido acrílico) e poli(ácido metacrílico).
Mais preferencialmente o copolímero de bloco para o objectivo da invenção inclui copolímeros de fórmula geral (1) ou (2) ou um seu sal.
R10 —f-CH2CH20 )fpL'—tCOCHNH^tCOR2ÇHNH-)fRJ COOR5
(D
R
I c=o
I OR5 R10-( CHjCHpis-L1-^ NHCHCO^çt NHCHFPCOtr R‘
r! I I COOR5 C=0 (2)
I OR5 em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído, L1 e L2 representam um grupo de ligação, R2 representa um grupo metileno ou grupo etileno, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção do grupo amina, um grupo hidrofóbico ou um grupo de polimerização, R4 representa um grupo hidroxilo ou um resíduo iniciador, R5 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino ou um grupo protector do grupo carboxilo, m representa um número inteiro de 5 até 20.000, n representa um número inteiro de 2 até 5.000, e x representa um número inteiro de 0 até 5.000, com a condição de que x não é maior que n, e um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais, preferencialmente 85% ou mais, 11 mais preferencialmente 95% ou mais e em particularmente preferencialmente, substancialmente 100% dos R5, cujo número é a soma de n-x e x.
Com vista ao objectivo da presente invenção, copolímeros de bloco muito mais preferidos incluem o representado pela seguinte fórmula geral (l“a) ou (2“a), ou seus sais. R10—{C^CHp jr-L1 —t COÇHNI+t- R3 (1-a) (Çh2)2 c=o OR5 R10~i Cl^CHjO t-L2—t NHCHCOt“ (ÇH2)2 OR5 em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído, L1 e L2 representam um grupo de ligação, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção do grupo amina, um grupo hidrofóbico ou um grupo de polimerização, R4 representa um grupo hidroxilo ou um residuo iniciador, R5 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino ou um grupo protector do grupo carboxilo, m representa um número inteiro de 5 até 20.000 e n representa um número inteiro de 2 até 5.000, com a condição de que um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais, preferencialmente 85% ou mais, mais preferencialmente 95% ou mais, e particularmente preferencialmente, substancialmente 100% dos R5, cujo número é n. 12 A definição de cada grupo ou porção nas fórmulas gerais deve ser interpretada como tendo um significado padrão ou conteúdo reconhecido pelos peritos na técnica. Exemplos específicos destes serão dados abaixo, mas não são limitados a eles.
Para R1, um grupo C1-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído inclui metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo, decilo, undecilo e afins. No caso de um substituído, os substituintes incluem um grupo formilo acetalizado, grupo ciano, grupo formilo, grupo carboxilo, grupo amina, grupo C1-C6 alcoxicarbonilo, grupo C2-C7 acilamida, o mesmo grupo ou diferente tri-Ci-C6 alquilsiloxi, grupo siloxi, ou grupo sililamino. No caso em que o substituinte é um grupo formilo acetalizado, ele pode ser convertido noutro grupo formilo substituinte (-CHO; ou grupo aldeído) hidrolizando-o sob condições levemente acídicas. Esses grupos formilo, ou grupos carboxilo ou grupos amina mencionados acima podem ser produzidos desprotegendo ou convertendo um grupo ou uma parte na forma protegida correspondente, depois do complexo coordenado da presente invenção ser preparado, por exemplo, seguido, se necessário, de ligação covalente a um anticorpo adequado ou a um fragmento tendo a sua capacidade de ligação específica ((F(ab7)2, F(ab), ou ácido fólico, etc.), e podem ser utilizados para conferir directividade alvo ao complexo coordenado. 0 segmento PEG tendo esses grupos funcionais num terminal pode ser convenientemente produzido de acordo com um método de fabrico para segmentos PEG de copolímero de bloco descrito, por exemplo, na WO 96/32434, WO 96/33233, ou W097/06202. 13 0 segmento PEG e o segmento poli(carbo) assim produzidos podem tomar qualquer modo de ligação dependendo do método de fabrico para o copolímero de bloco de fórmula geral (A), (1), (2), (1-a) ou (2-a), e qualquer modo de ligação pode ser aceitável desde que se garanta que cumprem o objectivo da invenção. Embora o método de fabrico não seja particularmente restringido, métodos para produzir o complexo de fórmula geral (1), (2), (1-a) ou (2-a) incluem o seguinte: usar o derivado PEG tendo um grupo amina na sua terminação, o anidrido do ácido N-carboxilico (NCA) de β-benzil-L-aspartato e/ou γ-benzil-L-glutamato é polimerizado na terminação amina do derivado PEG para sintetizar o copolimero de bloco, seguido por conversão do grupo benzilo da cadeia lateral em outro grupo éster, ou hidrolisando parcialmente ou completamente para obter o copolímero de bloco desejado. Neste caso, a estrutura do copolímero é a representada pela fórmula (1) ou (1-a), e o grupo de ligação L1 terá a estrutura derivada a partir da estrutura terminal do segmento PEG usado, mas preferencialmente representa -(CH2)b-NH (na qual b representa um número inteiro de 1 até 5).
Mais ainda, o copolímero de acordo com a presente invenção pode ser produzido por um método no qual o segmento poli(ácido carboxílico) ou poli(ácido amino ou um seu derivado) preparado é sintetizado e são depois ligados a um segmento PEG preparado preliminarmente. Neste caso, o copolímero produzido pode ter a mesma estrutura do polímero produzido pelo método descrito acima ou a estrutura correspondente à fórmula geral (2) ou (2-a) pode ser obtida, e enquanto que o grupo de ligação L2 não é particularmente limitado, representa preferencialmente - 14 (CH2) / -CO (no qual c representa um número inteiro de 1 até 5) . R5 na fórmula geral (1), (2), (1-a) ou (2-a) pode cada um ser independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção do grupo carboxilo. 0 grupo de protecção do grupo carboxilo não é limitado, mas inclui benzilo, benzildrilo ou um grupo C1-C6 alquilo, e exemplos específicos do grupo alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo e n-hexilo. R3 pode ser cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção do grupo amina, por exemplo, um grupo benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, acetilo ou trifluoroacetilo e afins, e pode ser também um grupo hidrofóbico tal como um grupo benzilcarbonilo ou benzidrilcarbonilo e afins, ou um grupo de polimerização tal como acriloílo ou metacriloílo e afins. R4 pode ser cada um independentemente um grupo de protecção do grupo hidroxilo ou grupo carboxilo, por exemplo, um grupo benziloxi, t-butiloxi ou metoxi, e afins, um grupo hidrofóbico tal como um grupo benziloxi ou benzhidriloxi e afins, ou um grupo de polimerização tal como um grupo aliloxi ou vinilfenilmetoxi e afins. Esse grupo de polimerização forma uma micela polimérica composta pelo complexo coordenado da presente invenção, seguida por polimerização para tornar a estrutura da micela polimérica mais dura. No entanto não é necessário na maioria dos casos que a micela polimérica com fármaco encapsulado da invenção seja sujeita a tal polimerização dado que a micela polimérica da invenção mantém muitas vezes a sua estrutura 15 de micela durante a libertação do fármaco para fora da micela. M e n são cada um um número inteiro de 5 até 20.000, preferencialmente 10 até 5.000, particularmente preferido 40 até 500, e um número inteiro de 2 até 5.000, mais preferencialmente 5 até 1.000, particularmente preferido de 10 até 200, respectivamente. Assim, o termo "poli" é usado como um conceito incluindo o chamado "oligo" na especificação, embora o termo seja convencionalmente usado para expressar poli(etileno glicol), poli(ácido carboxílico) e afins.
No caso de um segmento poli(aminoácido ou seu derivado), particularmente poli(ácido aspártico), x, que define uma taxa de composição de duas unidades de repetição, pode ser um número inteiro de 0 até 5.000 (mas não maior que n) . Neste caso, a unidade de repetição pode distribuir-se aleatoriamente ou em blocos.
Para o complexo coordenado de acordo com a presente invenção, a proporção equivalente de platina (Pt) do diaminociclohexano platina (II) em relação a um grupo carboxilo (anião carboxilo) do copolimero de bloco (Pt/COO-) é preferencialmente de 0,05 ou mais, mais preferencialmente 0,1 ou mais, e particularmente preferido 0,3 até 1,0 ou 1,2. O limite superior da proporção pode ser teoricamente 2,0 para o complexo coordenado. No entanto, no caso em que o complexo coordenado é usado como fármaco antitumoral, ele pode incluir 0 complexo diaquo- diaminociclohexano platina (II) em adição ao diaminociclohexano platina (II) formando um complexo coordenado com o copolimero desde que seja adequado para o 16 objectivo da invenção. 0 complexo coordenado de acordo com a presente invenção, por exemplo, conforme ilustrado na Fig. 1, pode ser convenientemente produzido pela ligação do complexo diaquo-diaminociclohexano platina (II) (Diaquo DACH Platina) e um copolimero de bloco compreendendo uma estrutura da seguinte fórmula geral (A) num solvente aquoso sob uma proporção equivalente de Pt e um grupo carboxilo e na condição de que a platina (Pt) do Diaquo DACH Platina (II) possa ligar-se a um anião carboxilo do copolimero de bloco: PEG-bloco-poli(carbo) (A) (em que PEG representa um segmento poli(etileno glicol) e carbo representa unidades de repetição tendo grupos carboxilo na cadeia lateral), e recuperando o complexo coordenado assim produzido com diaminociclohexano platina (II) e o copolimero. E o Diaquo DACH Platina pode ser usado para a reacção de produção do complexo na forma de solução aquosa a qual é obtida reagindo dicloro(l,2-diaminociclohexano) platina (II) com nitrato de prata e removendo cloreto de prata, subproduto da reacção. 0 Dicloro(1,2-diaminociclohexano) platina (II) e o Diaquo DACH Platina são compostos conhecidos (por exemplo, ver bibliografia não patente 5 ou 2).
Embora possa ser usada qualquer condição de reacção desde que o complexo coordenado desejado possa ser obtido, é preferível seleccionar quantidades de utilização de Diaquo DACH Platina e de copolimero de bloco de modo a que uma proporção equivalente de Pt em relação ao grupo carboxilo seja de 0,1 ou mais, preferencialmente 0,3 ou mais, e 1 no máximo, uma concentração à qual ambos os reagentes são 17 dissolvidos ou parcialmente suspendidos, e uma temperatura de reacção de 5 até 60°C. 0 solvente aquoso referido aqui significa água (em particular água desionizada) ou vários tampões orgânicos ou inorgânicos, ou um solvente que possa conter um solvente orgânico miscivel em água tal como acetonitrilo, dimetilformamida, etanol e afins desde que não afectem a reacção de formação de complexo. Uma vez que o complexo coordenado produzido é normalmente uma micela polimérica solubilizada num solvente aquoso (tendo geralmente um diâmetro médio de partícula de desde 20 nm até 500 nm, medido pelo método de dispersão de luz dinâmica), a micela polimérica pode ser recuperada da mistura de reacção por métodos comuns de isolamento e purificação. Métodos típicos incluem método de ultrafiltração, de diafiltração e de diálise.
Uma solução de micela polimérica com DACH platina encapsulado assim isolada e purificada pode ser esterilizada directamente e, se necessário, preparada como uma solução injectável adicionando excipientes conhecidos adequados para reagentes injectáveis, ou como um pó fino concentrando e depois, por exemplo, liofilizando a solução de micela polimérica. O pó fino pode ser dissolvido a uma concentração consideravelmente alta numa solução injectável, e a micela polimérica com DACH platina encapsulado de acordo com a presente invenção pode também ser preparada como uma preparação farmacêutica para injecção em bolus uma vez que é muito mais segura que a oxaliplatina. O referido pó fino pode ser misturado com transportadores farmaceuticamente aceitáveis e formulado em qualquer forma de dosagem adequada para vários modos de administração. Exemplos representativos de tal transportador é água desionizada, solução aquosa tamponada 18 para um dado pH, oligo- ou polietileno glicol, monossacárido ou oligossacárido, álcool de açúcar e afins. No entanto, é preferível fornecer uma composição formulada em qualquer forma adequada para administração parentérica, em especial administração intravenosa ou subcutânea.
Por exemplo, a dosagem usada para administração intravenosa, é preferível ser determinada por especialistas considerando os resultados de uma experiência em pequena escala baseada em animais de experiência ou voluntários e nas doenças dos pacientes. No entanto, a dose deve ser, sem limitação, normalmente de 1,0 até 1000 mg/m2 (área de superfície corporal do doente) uma vez por dia, e deve ser seleccionada uma dose adequada dependendo do calendário de administração incluindo 10 até 200 mg/m2 (área de superfície corporal do doente) uma vez por dia durante muitos dias contínuos seguido de um período de pausa ou 50 até 500 mg/m2 (área de superfície corporal do doente) uma vez por dia um dia seguido de uma pausa de vários dias. O complexo coordenado da invenção tem um espectro de actividade antitumoral semelhante ao do dicloro(l,2-diaminociclohexno) platina (II), Diaquo DACH Platina ou oxaliplatina. Assim, a invenção fornece agentes antitumorais compreendendo o complexo coordenado acima como constituinte activo.
De acordo com a invenção, tumor de interesse pode incluir anti-carcinoma, cancro da bexiga, tumor da pelve renal/uréter, cancro da próstata, cancro do ovário, cancro da cabeça-pescoço, carcinoma alveolar, cancro esofágico, cancro cervical, neuroblastoma, cancro do estômago e cancro rectal mas não é limitado a estes desde que a micela 19 polimérica com DACH Platina encapsulado ou os complexos de DACH Platina e do copolímero de acordo com a invenção sejam eficazes. A micela polimérica com DACH Platina encapsulado ou o complexo de acordo com a invenção pode ser usado em combinação com outros agentes antitumorais ou agentes anticancerígenos. Qualquer agente antitumoral pode ser usado desde que não resulte num efeito adverso no uso combinado, e inclui, por exemplo, citarabina, 5-FU, doxorubicina, taxsol, carboplatina, cisplatina. Particularmente preferido é um uso em combinação com micela polimérica (ou o complexo de copolímero com cisplatina) com cisplatina encapsulada descrito na WO 02/26241A1 acima, e inclui especificamente um uso combinado de um complexo coordenado de cisplatina, que consiste em cisplatina como um componente activo antitumoral, e um copolímero de bloco representado pela fórmula geral (1-a) ou (2-a): R10—( CHjCHjO jr-L1—(COÇHNHt—R3
C=0 (1-a) OR5 RO—f CH2CH20 trL2—í nhçhcot- R3<ÇH2)2 C=0 (2-a) OR5 20 (em que R1 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo C1-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído, L1 e L2 representam um grupo de ligação, R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de protecção do grupo amina, um grupo hidrofóbico ou um grupo de polimerização, R4 representa um grupo hidroxilo ou um resíduo iniciador, R5 representa cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino ou um grupo protector do grupo carboxilo, m representa um número inteiro de 5 até 20.000 e n representa um número inteiro de 2 até 5.000, com a condição de que o ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é n), ou a sua micela polimérica encapsulada, e a micela polimérica com DACH Platina encapsulado ou o complexo de DACH Platina e o copolímero acima. Embora não seja limitada a uma proporção de combinação específica, a proporção de micela polimérica com DACH Platina encapsulado (ou um complexo coordenado de diaminociclohexano platina (II)) em relação ao referido complexo coordenado de cisplatina é preferencialmente de 1/3 até 3/1, em particular 1/1 até 3/1, com base no peso de platina.
Nestes usos combinados, sendo combinados dois ou mais agentes eles podem ser administrados aos pacientes de forma simultânea ou separada através da mesma ou de diferente via de administração. A combinação de micela polimérica com DACH Platina encapsulado e do referido complexo coordenado de cisplatina pode ser formulada numa única preparação e usada com eficácia.
Breve Descrição dos Desenhos 21 A Fig. 1 é um diagrama esquemático de um complexo coordenado e micela polimérica de acordo com a presente invenção. A Fig. 2 é um gráfico mostrando a alteração na intensidade relativa da luz dispersa da micela DACH Pt (quadrado fechado) e da micela CDDP (triângulo). A Fig. 3 é um gráfico mostrando o comportamento de libertação de platina da micela DACH Pt (quadrado fechado) e da micela CDDP (triângulo) numa solução de PBS 10 mM (pH 7,4) adicionada com NaCl 150 mM. A Fig. 4 é um gráfico mostrando as caracteristicas de acumulação do fármaco, micela DACH Pt (quadrado fechado) e micela CDDP livre (quadrado aberto) no plasma (a) e vários órgãos (especialmente tumor (b), rim (c) e fígado (d)).
Melhor Modo para Realizar a Invenção A presente invenção será descrita mais especificamente através de exemplos específicos, mas não se pretende que a presente invenção se limite a isso.
Exemplo 1: Produção da micela polimérica A fórmula estrutural do copolímero de bloco usado neste exemplo é como segue:
CHjO—(CH2CH20trCH2CH2NH—(COÇHNHt-H
COOH <ÇH2)2 22 (l.a.) 19 mg de dicloro(1,2-diaminociclohexano) platina (II)(dicloro-DACH Pt) foram suspendidos em 10 mL de água destilada, e a suspensão foi misturada com 12,3 mg de nitrato de prata (proporção molar de [AgNo3] / [dicloro-DACH Pt] = 1,5). A mistura foi mantida num local escuro a 25°C durante 24 horas. Após a reacção, o cloreto de prata foi precipitado. Depois, a mistura de reacção foi centrifugada a 3.000 rpm durante 5 minutos para remover o precipitado de cloreto de prata. O sobrenadante contendo Diaquo DACH Pt assim obtido foi purificado por filtração com um filtro de 0,22 μπι de tamanho de poro. (l.b.) 24,4 mg de copolimero de bloco representado pela fórmula estrutural dada acima (de aqui em diante referido como PEG-P(Glu)12-35), na qual m é um valor tal que um peso molecular de um segmento de poli(etileno glicol) fica cerca de 12.000 e n é cerca de 35, foram adicionados a 10 mL do sobrenadante purificado obtido em (l.a.) (proporção molar de "Diaquo-DACH Pt"/[Glu] = 1). A solução assim obtida foi agitada a 37°C durante 120 horas. A solução foi carregada para um saco de diálise (peso molecular de corte (MWCO) = 1000) e dialisada contra água destilada durante 24 horas. A água fora ao saco de diálise (membrana) foi mudada 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas e 12 horas após o inicio da diálise. A solução dialisada foi sujeita a ultrafiltração com um filtro (MWCO = 100.000).
Exemplo 2: Características da micela polimérica (2.a.)
Estabilidade em PBS 10 mM 23 A estabilidade da micela polimérica produzida no Exemplo 1 (de aqui em diante referida como micela DACH Pt) foi comparada com a da micela polimérica com cisplatina encapsulada (de aqui em diante referida como micela CDDP) produzida de acordo com o procedimento do Exemplo 1 da WO 02/26241A1 descrita acima usando o mesmo copolimero de bloco em (l.a.) acima.
Em resumo, a micela CDDP foi preparada como segue: A cisplatina (CDDP) foi dissolvida em água (5 mmol/L). Nesta solução, o mesmo copolimero usado no Exemplo 1 acima foi dissolvido ([CDDP]/[Glu no copolimero]=1,0) e incubada a 37°C durante 73 horas. A solução resultante foi sujeita e purificada por ultrafiltração repetida (MWCO=100.00) . A formação da micela polimérica foi confirmada medindo a sua dispersão de luz dinâmica (DLS).
Um determinado volume da solução de micela foi primeiro liofilizado, e depois o resíduo foi pesado para determinar a concentração da micela. A solução de micela DACHPt e a solução de micela CDDP foram misturadas com solução PBS 10 mM (pH 7,4) suplementada com NaCl 150 mM respectivamente para obter 1,5 mg/mL de soluções concentradas de micela. Essas soluções foram mantidas no escuro a 37°C. Foram colhidas amostras de ambas as soluções e depois foram medidas pelo método de dispersão de luz dinâmica (SLS) . A luz dispersada foi medida a 25°C e detectada num ângulo de 90°. Essas soluções foram purificadas por filtração com um filtro de 0,45 μπι.
Resultados do ensaio de estabilidade: 24 São mostradas alterações na intensidade da luz dispersa, i.e. alterações na intensidade da luz dispersa desde a intensidade inicial até à intensidade num momento especifico na Fig. 2. A partir da Fig. 2, pode ver-se que a micela CDDP se dissociou em cerca de 50 horas mas a micela DACH Pt permaneceu estável até 250 horas. (2.b.) Libertação de platina da micela A libertação de platina da micela DACH Pt e da micela CDDP em PBS 10 mM (pH 7,4) adicionado com NaCl 150 mM foi avaliada pelo método de diálise (MWCO da membrana = 1.000) a várias temperaturas. O pré-tratamento do dicloro-DACH Pt com nitrato de prata foi realizado em dimetilformamida (DMF) e água, e depois dois tipos de micelas DACH Pt foram preparados de acordo com o método descrito em (l.B). Foram recolhidas amostras das soluções externas do saco de diálise a intervalos específicos e a concentração de platina foi medida com um dispositivo de espectrometria de massa de plasma indutivo (ICP-MS).
Resultado: O resultado relativo à libertação é mostrado na Fig. 3. As platinas libertadas da micela CDDP e da micela DACH Pt pré-tratadas em DMF foram semelhantes. A micela DACH Pt pré-tratada com água apresentou uma libertação de platina ligeiramente maior. A micela DACH Pt apresentou maior estabilidade em NaCl 150mM do que a micela CDDP, mas a sua taxa de libertação de platina foi semelhante à da micela CDDP. (2.c.)
Citotoxicidade in vitro 25
As actividades de inibição de crescimento de CDDP livre, micela CDDP, micela DACH Pt, misturas de micela DACH Pt e de micela CDDP a várias proporções de mistura (1/3, 1/1 e 3/1) contra estirpes de células de cólon de rato 26 (C—26) foram avaliadas com o método MTT. Foram cultivadas 5.000 células numa multiplaca de 96 poços fornecida com 50 μΐ, de meio RPMl 1640 contendo 10% de soro fetal bovino. As células foram expostas a fármacos durante 48 e 72 horas. A solução MTT foi adicionada, e 150 μΐ, da solução contendo 10 % em peso de dodecilsulfato de sódio (SDS) suplementada com 0,01 M de HC1 foram adicionados após 6 horas. A viabilidade das células foi depois medida com base na densidade óptica a 5 70 nm de formazan produzido após 24 horas. A partir destes resultados, os resultados da determinação das concentrações inibitórias de 50% (IC50) estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1
Tempo de cultura (Hora) IC50 ^g/mL) CDDP livre Micela CDDP 0,25 Micela DACHPt + 0, 75 Micela CDDP 0,5 Micela DACHPt + 0,5 Micela CDDP 0,75 Micela DACHPt + 0,25 Micela CDDP Micela DACHPt 48 1,5 20,3 8 3, 5 3 2,3 72 0,65 7,5 2 OO O 1,25 1,5 A partir da tabela, pode ver-se que a micela DACH Pt tem actividade citotóxica (actividade antitumoral) cerca de 10 vezes mais elevada que a micela CDDP. E combinar estas micelas melhora a actividade citotóxica. 26 (2.d.) Distribuição In vivo
Ratos Balb/c (n=3, macho, 6 semanas, 20 até 25 g) foram inoculados por via subcutânea com células C-26 (1 x 106) por via de um lado direito abdominal do corpo. O CDDP livre e micelas DACH Pt (100 μς de fármaco) foram injectadas por via das veias da cauda. Ao 21° dia após a inoculação, os ratos foram sacrificados. Às 1, 4 e 24 horas, o tumor, o figado e o rim foram excisados e foi colhido sangue ao mesmo tempo, e o sangue foi depois heparinizado. O plasma foi separado do sangue por centrifugação, e depois dissolvido em ácido nítrico quente. Os órgãos foram pesados, e depois foram dissolvidos em ácido nítrico quente. A solução foi seca. A quantidade de platina foi medida por ICP-MS imediatamente após a adição do ácido clorídrico. O resultado é mostrado na Fig. 4. A partir do resultado, percebe-se que a micela DACH Pt mantém-se no sangue por um longo período e acumulou-se efectivamente no cancro sólido sem nenhuma acumulação específica nos tecidos normais.
Aplicabilidade Industrial O complexo coordenado da presente invenção pode ser usado com segurança na quimioterapia de tumores humanos, e pode também ser utilizado na indústria médica, indústria farmacêutica e afins devido à sua forte actividade antitumoral.
Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010
Claims (12)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Complexo coordenado de diaminociclohexano platina (II) e um copolímero de bloco compreendendo uma estrutura de fórmula geral (A): PEG-bloco-poli(carbo) (A) em que PEG representa um segmento de cadeia poli(etileno glicol) e poli(carbo) representa um segmento de cadeia de polímero tendo um grupo carboxilo e seleccionado a partir do grupo que consiste em segmento de cadeia poli(ácido glutâmico) e segmento de cadeia poli(ácido aspártico), em que o diaminociclohexano platina (II) é imobilizado com o copolimero de bloco por via da ligação entre o anião carboxilo do poli(carbo) e a platina. 2. 0 complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 1, em que o copolimero de bloco é o representado pela seguinte fórmula geral (1) ou (2), ou um seu sal: [Quimico 1] R10 -{-CHjCHjO ^L^COÇHNH-^COR^HNHipR3 Ç* COOR5 U (1> OR5 R10-( CHjCHjO-^L2—e NHCHCOtTf NHCHtfCO-^R4 R1 COOR5 C=0 ORs (2) 2 em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído, L1 representa -(CH2)b-NH- em que b representa um número inteiro de 1~5; L2 representa -(CH2)c-CO- em que c representa um número inteiro de 1~5; R2 representa um grupo metileno ou um grupo etileno, R1 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarnonilo, grupo t-butil oxicarbonilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloílo e grupo metacriloílo; R2 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo feniloxi vinilo; R3 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e um grupo Ci_6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000; e x representa um número inteiro de 0-5.000 com a condição de que x não é maior que n e um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R3 cujo número é a soma é de n-x e x. 1 O complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 1, 2 em que a estrutura dos copolímeros de bloco é representada pela fórmula geral (1-a) ou (2-a): 3 [Químico 2] 3 fVO-f CHjCHjO^l1 —ç COCHNH*^— R1 (ÇH2)2 C=0 I OR5 R’0“( CH2CH20 NHCHCOX" R4 (2-a) (ÇH2)2 c=o I 0RS em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci-C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído; L1 representa -(CH2)b-NH- em que b representa um número inteiro de 1-5; L2 representa -(CH2)c-CO- em que c representa um número inteiro de 1~5; R3 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarnonilo, grupo t-butil oxicarbonilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloílo e grupo metacriloílo; R4 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e um grupo Ci_6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000 com a condição de 4 que o átomo de hidrogénio ou o ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é n.
4. O complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 3, em que todos os R5 na fórmula geral (1-a) ou (2-a) representam ião hidrogénio ou o ião de metal alcalino.
5. O complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 1, em que diaminociclohexano Platina (II) é encapsulado em nano-particula onde um segmento poli(etileno glicol) forma um revestimento e um segmento de cadeia de polímero seleccionado a partir do grupo que consiste num segmento de cadeia poli(ácido glutâmico) e um segmento de cadeia poli (ácido aspártico) forma um núcleo em água ou num meio aquoso de um tampão orgânico ou inorgânico.
6. O complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 1, em que a proporção equivalente de platina (Pt) do diaminociclohexano platina (li) em relação a um grupo carboxilo do copolímero de bloco (Pt/COCT) é desde 0,3 até 1.
7. O complexo coordenado de diaminociclohexano platina (II) e um copolímero de bloco compreendendo uma estrutura de fórmula geral (1-a) ou (2-a): [Químico 3] 5 R’0 -f CHjCHjO jrp C1 —t COCHNH-£— Rs 5
c=o (1-a) OR5 R10—( C^CHpjrj-L2—t NHCHCOjp- R“ (Çh2)2 C=0 (2-a) ORs em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci C12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído; L1 representa -(CH2)b_NH- em que b representa um número inteiro de 1-5; L2 representa -(CH2)c-CO- em que c representa um número inteiro de 1-5; R3 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarbonilo, grupo t-butil oxicarbonilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloílo e grupo metacriloílo; R4 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e um grupo Ci_6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000, com a condição de que o átomo de hidrogénio ou o ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é n, 6 em que o diaminociclohexano platina (II) é imobilizado com o copolímero de bloco por via da ligação entre o anião carboxilo do copolímero de bloco representado pela fórmula geral (1-a) ou (2-a) e a platina, e a proporção equivalente de platina (Pt) do diaminociclohexano platina (II) em relação a um grupo carboxilo do copolímero de bloco (Pt/COCT) é desde 0,3 até 1.
8. Método para produzir o complexo coordenado de acordo com a Reivindicação 1, compreendendo reagir o complexo diaquio diaminociclohexano platina (II) (Diaquo DACH Platina) com o copolímero de bloco da estrutura representada pela fórmula geral (A): PEG-bloco-poli(carbo) (A) em que PEG representa um segmento de cadeia poli(etileno glicol) e poli(carbo) representa um segmento de cadeia de polímero seleccionado a partir do grupo que consiste em segmento de cadeia poli(ácido glutâmico) e segmento de cadeia poli(ácido aspártico), num solvente aquoso numa proporção equivalente de platina (Pt) do Diaquo DACH platina (II) em relação ao grupo carboxilo do referido copolímero de bloco e a condição na qual a formação da ligação entre a referida Platina e o anião carboxilo do referido copolímero de bloco pode ser permitida, e recuperando o complexo coordenado assim obtido a partir do referido diaminociclohexano Platina (II) e do referido copolímero de bloco. 7 9. 0 método de produção de acordo com a Reivindicação 8, em que o Diaquo DACH Platina está presente numa solução aquosa que é obtida fazendo reaqir dicloro(l,2-diaminociclohexano)platina (II) com nitrato de prata num solvente aquoso e removendo o cloreto de prata que é subproduto.
10. O método de produção de acordo com a reivindicação 8, em que a proporção equivalente de Pt em relação ao grupo carboxilo é de 0,1 ou mais, e a temperatura de reacção é de 5~60°C.
11. O método de produção de acordo com a Reivindicação 8, em que a estrutura do copolimero de bloco é representada pela seguinte fórmula geral (1-a) ou (2-a): [Químico 4] :R1 Q~i CHaCH2OtrU-t COCHNHV-:* * e®o R*0-Í NHÇHCOTT- r* Φ2 C“0OR* (2*3) em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_i2 alquilo linear ou ramificado não substituído 8 ou substituído; L1 representa -(CH2)b-NH- em que b representa um número inteiro de 1~5; L2 representa -(CH2)c-C0- em que c representa um número inteiro de 1~5; R3 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarbonilo, um grupo t-butil oxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloílo e grupo metacriloílo; R4 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e um grupo Ci_6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000, com a condição de que o átomo de hidrogénio ou o ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é n.
12. Composição antitumoral compreendendo uma quantidade antitumoral eficaz do complexo coordenado e transportador farmaceuticamente aceitável, o referido complexo coordenado compreendendo diaminociclohexano platina (II) e o copolímero de bloco tendo a estrutura representada pela fórmula geral (A): PEG-bloco-poli(carbo) (A) em que PEG representa um segmento de cadeia poli(etileno glicol) e poli(carbo) representa um segmento de cadeia de 9 polímero tendo um grupo carboxilo e seleccionado a partir do grupo que consiste em segmento de cadeia poli(ácido glutâmico) e segmento de cadeia poli(ácido aspártico), em que o diaminociclohexano platina (II) é imobilizado com o copolímero de bloco por via da ligação entre o anião carboxilo do poli(carbo) e a platina.
13. A composição antitumoral de acordo com a Reivindicação 12 em que o copolímero de bloco é um representado pela seguinte fórmula geral (1) ou (2), ou um seu sal: [Químico 5] r*o CHjCHjO y^V-fcocmny-t gqr^hnh^r" (1) j COOR* c=o OR5 i R‘ CHjCHjOi—NHCHCOl^tNHCHR2OOtTR COOR* C~G 0RS em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_ i2 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído; L1 representa -(CH2)b-NH- em que b representa um número inteiro de 1~5; L2 representa -(CH2)c-CO- em que c representa um número inteiro de 1~5; R2 representa um grupo metileno ou um grupo etileno; R3 respectivamente e 10 independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarbonilo, grupo t-butil oxicarbonilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloilo e grupo metacriloílo; R4 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo vinil feniloxi; R5 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e um grupo Ci_6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000; e x representa um número inteiro de 0-5.000 com a condição de que x não é maior que n e um átomo de hidrogénio ou um ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é a soma de n-x e x.
14. A composição antitumoral de acordo com a Reivindicação 12, em que um complexo coordenado de cisplatina é adicionalmente combinado como um componente activo antitumoral, o referido complexo coordenado de cisplatina consistindo em cisplatina e no copolimero de bloco representado pela fórmula geral (1-a) ou (2-a): [Químico 6] f^G-f €ΗβΗ20 R*
CCHJ» 11 R*G~i CHjCHjO^pl2—t NHCHCO^ R' $*) ψζίζ 0*0 em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Ci_ 12 alquilo linear ou ramificado não substituído ou substituído; L1 representa -(CH2)b_NH- em que b representa um número inteiro de 1-5; L2 representa -(CH2)c-CO- em que c representa um número inteiro de 1-5; R3 respectivamente e independentemente representa um átomo ou um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, grupo benzil oxicarbonilo, grupo t-butil oxicarbonilo, grupo acetilo, grupo trifluoroacetilo, grupo benzil carbonilo, grupo benzhidril carbonilo, grupo acriloílo e grupo metacriloílo; R4 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em grupo hidroxilo, grupo benziloxi, grupo t-butiloxi, grupo metoxi, grupo benzhidriloxi, grupo aliloxi e grupo vinil fenil metoxi; R5 respectivamente e independentemente representa um grupo seleccionado a partir do grupo que consiste em átomo de hidrogénio, um ião de metal alcalino, grupo benzilo, grupo benzhidrilo e grupo Ci-6 alquilo; m representa um número inteiro de 5-20.000; n representa um número inteiro de 2-5.000, com a condição de que o átomo de hidrogénio ou o ião de metal alcalino é responsável por 50% ou mais de R5 cujo número é n.
15. A composição antitumoral de acordo com a Reivindicação 14, em que a proporção de dose do complexo coordenado de 12 diaminociclohexano platina (II) em relação ao complexo coordenado de cisplatina está dentro de uma gama entre 1/3 e 3/1, com base no peso da platina. Lisboa, 23 de Fevereiro de 2010
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