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PT1576170E - Ácidos nucleicos e proteínas correspondentes intituladas 191p4d12(b) úteis no tratamento e na detecção do cancro - Google Patents

Ácidos nucleicos e proteínas correspondentes intituladas 191p4d12(b) úteis no tratamento e na detecção do cancro Download PDF

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PT1576170E
PT1576170E PT03726484T PT03726484T PT1576170E PT 1576170 E PT1576170 E PT 1576170E PT 03726484 T PT03726484 T PT 03726484T PT 03726484 T PT03726484 T PT 03726484T PT 1576170 E PT1576170 E PT 1576170E
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PT
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cancer
protein
quot
expression
amino acid
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PT03726484T
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Mary Faris
Wangmao Ge
Aya Jakobovits
Pia M Challita-Eid
Arthur B Raitano
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Agensys Inc
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Publication date
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Description

1
DESCRIÇÃO "ÁCIDOS NUCLEICOS E PROTEÍNAS CORRESPONDENTES INTITULADAS 191P4D12(B) ÚTEIS NO TRATAMENTO E NA DETECÇÃO DO CANCRO"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção descrita no presente documento refere-se a genes e às proteínas por eles codificadas, denominadas 191P4D12(b), expressos em certos cancros, e a métodos de diagnóstico úteis no tratamento de cancros que expressam 191 P4D12 (b) .
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 cancro é a segunda maior causa de morte humana, ultrapassado apenas pela doença coronária. No mundo inteiro, milhões de pessoas morrem de cancro todos os anos. Nos Estados Unidos somente, como foi relatado pela American Câncer Society, o cancro causa a morte de bem mais de meio milhão de pessoas anualmente, com mais de 1,2 milhões de novos casos diagnosticados por ano. Enquanto que as mortes devido a doença do coração estão a declinar significativamente, aquelas que resultam de cancro geralmente estão a subir. No começo do próximo século, prevê-se que o cancro se torne a causa principal de morte.
No mundo todo, o cancro de próstata é o quarto cancro mais prevalecente em homens. Na América do Norte e no norte da Europa, ele é o cancro mais comum em homens e é a segunda causa de morte por cancro em homens. Nos Estados Unidos apenas, mais de 30.000 homens morrem anualmente dessa doença - ultrapassado apenas pelo cancro de pulmão. Apesar da magnitude desses quadros, ainda não existe tratamento eficaz para o cancro de próstata metastático. A prostectomia cirúrgica, terapêutica por radiação, terapêutica de ablação hormonal, castração cirúrgica e quimioterapia continuam a ser as principais modalidades de tratamento. Infelizmente, esses tratamentos são ineficazes 2 para muitos e são frequentemente associados a consequências indesejáveis.
Em relação ao diagnóstico, a falta de um marcador de tumor de próstata que possa detectar precisamente tumores localizados em estágio precoce permanece uma limitação significativa no diagnóstico e tratamento dessa doença. Embora o ensaio de antigénio especifico da próstata (PSA) no soro seja uma ferramenta muito útil, contudo, sua especificidade e utilidade geral são amplamente consideradas como deficientes em vários aspectos importantes. 0 progresso na identificação de marcadores específicos adicionais para o cancro de próstata foi aperfeiçoado pela geração de xenoenxertos de cancro de próstata que podem recapitular diferentes estágios da doença em ratinhos. Os xenoenxertos LAPC (Los Angeles Prostate Câncer) são xenoenxertos de cancro de próstata que sobreviveram à passagem em ratinhos gravemente imunodeficientes combinados (SCID) e exibiram a capacidade de mimetizar a transição de dependência de androgénio para independência de androgénio (Klein et al., 1997, Nat. Med. 3:402). O marcadores de cancro de próstata mais recentemente identificados incluem PCTA-1 (Su et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93: 7252), antigénio de membrana específico da próstata (PSM) (Pinto et al., Clin Câncer Res, 2 de Setembro de 1996; (9): 1445-51), STEAP (Hubert et al., Proc Natl Acad Sei U.S.A., 7 de Dezembro de 1999; 96 (25) : 14523-8) e antigénio de células estaminais da próstata (PSCA) (Reiter et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:1735).
Embora os marcadores anteriormente identificados, tais como PSA, PSM, PCTA e PSCA, tenham facilitado os esforços para diagnosticar e tratar o cancro de próstata, é necessária a identificação de marcadores e alvos terapêuticos adicionais para cancro de próstata e cancros relacionados de forma a melhorar adicionalmente o 3 diagnóstico e terapêutica. 0 carcinoma de células renais (RCC) representa aproximadamente 3 por cento de malignidades em adultos. Uma vez que os adenomas atingem um diâmetro de 2 a 3 cm, existe potencial maligno. No adulto, os dois principais tumores renais malignos são adenocarcinoma de células renais e carcinoma de células transicionais da pélvis renal ou uréter. A incidência de adenocarcinoma de células renais é estimada em mais de 29.000 casos nos Estados Unidos e mais de 11.600 pacientes morreram dessa doença em 1998. O carcinoma de células transicionais é menos frequente, com uma incidência de aproximadamente 500 casos por ano nos Estados Unidos. A cirurgia foi a terapêutica primária para adenocarcinoma de células renais durante muitas décadas. Até recentemente, a doença metastática era resistente a qualquer terapêutica sistémica. Com desenvolvimentos recentes em terapêuticas sistémicas, particularmente imunoterapias, o carcinoma de células renais metastático pode ser abordado agressivamente em pacientes apropriados com uma possibilidade de respostas duráveis. Entretanto, existe ainda uma necessidade de terapêuticas eficazes para esses pacientes.
De todos os novos casos de cancro nos Estados Unidos, o cancro da bexiga representa aproximadamente 5 por cento em homens (quinto neoplasma mais comum) e 3 por cento em mulheres (oitavo neoplasma mais comum). A incidência está a crescer lentamente, concorrente com um aumento da população mais velha. Em 1998, eram estimados 54.500 casos, incluindo 39.500 em homens e 15.000 em mulheres. A incidência ajustada à idade nos Estados Unidos é de 32 por 100.000 para homens e oito por 100.000 em mulheres. A proporção histórica de homens/mulheres de 3:1 pode estar a diminuir em relação aos padrões de tabagismo em mulheres. Estimaram-se 11.000 mortes em virtude de cancro da bexiga em 1998 4 (7.800 em homens e 3.900 em mulheres) . A incidência e mortalidade causada pelo cancro da bexiga aumentam fortemente com a idade e será um problema crescente à medida que a população torna-se mais velha. A maioria dos cancros de bexiga reocorre na bexiga. O cancro da bexiga é tratado com uma combinação de ressecção transuretral da bexiga (TUR) e quimioterapia intravesical ou imunoterapia. A natureza multifocal e recorrente do cancro de bexiga realça as limitações da TUR. A maioria dos cancros músculo-invasivos não é curada pela TUR apenas. A cistectomia radical e derivação urinária são os meios mais eficazes para eliminar o cancro, mas trazem um impacto inegável sobre a função urinária e sexual. Continua a existir uma necessidade significativa de modalidades de tratamento que sejam benéficas para pacientes com cancro da bexiga. 130.200 casos estimados de cancro colorrectal ocorreram em 2000 nos Estados Unidos, incluindo 93.800 casos de cancro de cólon e 36.400 de cancro rectal. Cancros colorrectais são o terceiro cancro mais comum em homens e mulheres. As taxas de incidência declinaram significativamente durante 1992-1996 (-2,1 % por ano). A pesquisa sugere que esses declínios foram em virtude de um aumento dos rastreio e remoção de pólipos, impedindo a progressão de pólipos em cancros invasivos. Estimam-se 56.300 mortes (47.700 por cancro de cólon, 8.600 por cancro rectal) em 2000, somando cerca de 11 % de todas as mortes por cancro nos E.U.A..
No momento, a cirurgia é a forma mais comum de terapêutica para o cancro colorrectal e para cancros que não se disseminaram, ela é frequentemente curativa. A quimioterapia ou quimioterapia mais radiação, é fornecida antes ou após a cirurgia para a maioria dos pacientes cujo cancro perfurou profundamente a parede do intestino ou se disseminou para os gânglios linfáticos. Uma colostomia 5 permanente (criação de uma abertura abdominal para eliminação de resíduos corporais) é ocasionalmente necessária para o cancro de cólon e não é rara ser requerida para o cancro rectal. Continua a existir uma necessidade de modalidades de diagnóstico e de tratamento eficazes para o cancro colorrectal.
Estimaram-se 164.100 novos casos de cancro de pulmão e brônquico em 2000, somando 14 % de todos os diagnósticos de cancro nos E.U.A.. A taxa de incidência de cancro de pulmão e brônquico está a diminuir significativamente em homens, de 86,5 por 100.000 em 1984 para 70,0 em 1996. Na década de 1990, a taxa de aumento entre mulheres começou a diminuir. Em 1996, a taxa de incidência em mulheres era de 42,3 por 100.000. O cancro de pulmão e brônquico causou uma estimativa de 156.900 mortes em 2000, somando 28 % de todas as mortes por cancro. Durante 1992-1996, a mortalidade por cancro de pulmão declinou significativamente entre homens (-1,7 % por ano), enquanto que as taxas para mulheres ainda são significativamente crescentes (0,9 % por ano). Desde 1987, mais mulheres têm morrido a cada ano por cancro de pulmão do que cancro de mama, que, durante mais de 40 anos, era a principal causa de morte por cancro em mulheres. A diminuição das taxas de mortalidade e incidência de cancro de pulmão resultou, mais provavelmente, das taxas diminuídas de tabagismo durante os 30 anos anteriores; contudo, a diminuição do padrão de tabagismo entre mulheres não acompanha aquela dos homens. Preocupante é que, enquanto o declínio no consumo de tabaco em adultos é lento, a utilização de tabaco por jovens está a aumentar novamente.
As opções de tratamento para o cancro de pulmão e brônquico são determinadas pelo tipo e estágio do cancro e incluem cirurgia, terapêutica por radiação e quimioterapia. Para muitos cancros localizados, a cirurgia é usualmente o 6 tratamento de eleição. Em virtude do fato de a doença usualmente já se ter disseminado na altura em que é detectada, a radioterapia e quimioterapia são, frequentemente, necessárias em combinação com cirurgia. A quimioterapia sozinha ou combinada com radiação é o tratamento de escolha para cancro de pequenas células do pulmão; sob esse regime, uma grande percentagem de pacientes sofre remissão a qual, em alguns casos, é de longa duração. Contudo, existe uma necessidade real de um tratamento eficaz e abordagens diagnósticas para os cancros de pulmão e brônquicos. 182.800 novos casos invasivos estimados de cancro da mama são esperados que ocorram entre mulheres nos Estados Unidos durante 2000. Adicionalmente, espera-se que cerca de 1.400 novos casos de cancro de mama sejam diagnosticados em homens em 2000. Após aumentar cerca de 4 % por ano na década de 1980, as taxas de incidência de cancro de mama em mulheres estabilizaram na década de 1990 em torno de 110,6 casos por 100.000.
Nos E.U.A. apenas, estimaram-se 41.200 mortes (40.800 em mulheres, 400 em homens) em 2000 em virtude de cancro da mama. O cancro da mama é o segundo cancro a causar mais mortes por cancro em mulheres. De acordo com os dados mais recentes, as taxas de mortalidade declinaram significativamente durante 1992-1996, com as maiores diminuições em mulheres mais jovens, brancas e negras. Essa diminuição foi, provavelmente, o resultado de detecção mais precoce e tratamento aperfeiçoado.
Levando-se em conta as circunstâncias médicas e as preferências do paciente, o tratamento do cancro da mama pode envolver lumpectomia (remoção local do tumor) e remoção dos gânglios linfáticos sob o braço; mastectomia (remoção cirúrgica da mama) e remoção dos gânglios linfáticos sob o braço; radioterapia; quimioterapia; ou terapêutica hormonal. Frequentemente, dois ou mais métodos 7 são usados em combinação. Numerosos estudos mostraram que, para a doença em estágio precoce, as taxas de sobrevivência a longo prazo após lumpectomia mais radioterapia são similares às taxas de sobrevivência após mastectomia radical modificada. Os avanços significativos nas técnicas de reconstrução proporcionam várias opções para reconstrução da mama após mastectomia. Recentemente, tal reconstrução tem sido feita ao mesmo tempo que a mastectomia. A excisão local do carcinoma ductal in situ (DCIS) com quantidades adequadas de tecido de mama normal subjacente pode impedir a recorrência local de DCIS. Radiação à mama e/ou tamoxifeno podem reduzir a possibilidade de que DCIS ocorra no tecido da mama restante. Isso é importante porque DCIS, se não for tratado, pode desenvolver-se em cancro de mama invasivo. Entretanto, existem graves efeitos colaterais ou sequelas a esses tratamentos. Existe, portanto, uma necessidade de tratamentos eficazes para o cancro de mama.
Existiram 23.100 novos casos estimados de cancro do ovário nos Estados Unidos em 2000. O mesmo responde por 4 % de todos os cancros entre mulheres e é classificado como o segundo entre os cancros ginecológicos. Durante 1992-1996, as taxas de incidência de cancro do ovário diminuíram significativamente. Em consequência do cancro do ovário, estimaram-se 14.000 mortes em 2000. O cancro do ovário causa mais mortes do que qualquer outro cancro do sistema reprodutor feminino.
Cirurgia, radioterapia e quimioterapia são as opções de tratamento para o cancro do ovário. A cirurgia usualmente inclui a remoção de um ou ambos os ovários, das trompas de Falópio (salpingo-ooforectomia) e do útero (histerectomia). Em alguns tumores muito precoces, somente o ovário envolvido será removido, especialmente em mulheres jovens que desejam ter filhos. Na doença avançada, uma tentativa é feita para remover toda a doença intra-abdominal para intensificar o efeito da quimioterapia. Continua a haver uma necessidade importante de opções de tratamento eficazes para o cancro do ovário.
Foram estimados 28.300 novos casos de cancro pancreático nos Estados Unidos em 2000. Durante os últimos 20 anos, as taxas de cancro pancreático têm declinado em homens. As taxas entre as mulheres permaneceram aproximadamente constantes, mas começam a declinar. O cancro pancreático causou 28.200 mortes estimadas em 2000 nos Estados Unidos. Durante os últimos 20 anos, houve uma leve, mas significativa diminuição nas taxas de mortalidade entre homens (cerca de -0,9 % por ano), enquanto que as taxas têm aumentado ligeiramente entre mulheres.
Cirurgia, radioterapia, e quimioterapia são as opções de tratamento para o cancro pancreático. Essas opções de tratamento podem aumentar a sobrevivência e/ou aliviar os sintomas em muitos pacientes, mas não é provável que produzam uma cura para a maioria. Existe uma necessidade significativa de opções terapêuticas e diagnosticas para o cancro pancreático. O documento WO02/59377 relata a identificação de ácidos nucleicos e proteínas que têm perfis de expressão associados a cancro de mama. O documento WO01/55315 relata um grande número de sequências de polipéptido e polinucleótido. A SEQ ID NO:136 do documento WO01/55315 é a sequência de aminoácidos codificada por um gene denominado HBCBF11 que se relata que tem homologia com a molécula de adesão celular nectina-3 alfa. O documento WO01/18016 relata uma proteína denominada tango 364. Diz-se que tango 364 exibe a capacidade de afectar um ou mais dos seguintes processos: crescimento, proliferação, sobrevivência, diferenciação, actividade, morfologia, e movimento/ migração de células de pele adulta e fetais humanas e tecido. Indica-se que tango 364 está também envolvido na 9 modulação da adesão célula a célula, invasividade de matriz extracelular e tecido de células, infectividade de células por agentes patogénicos, processos de sinalização endócrina, processos organizacionais e de desenvolvimento de tecidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um gene, designado 191P4D12(b), que agora se sabe ser sobreexpresso no(s) cancro(s) listado(s) no Quadro 1. A análise de expressão Northern blot da expressão do gene 191P4D12(b) em tecidos normais mostra um padrão de expressão restrito em tecidos adultos. As sequências de nucleótidos (Figura 2) e aminoácidos (Figura 2, e Figura 3) de 191P4D12(b) são providenciadas. 0 perfil relacionado com o tecido de 191P4D12(b) em tecidos adultos normais, combinado com a sobreexpressão observada nos tecidos listados no Quadro 1, mostra que 191P4D12(b) é aberrantemente sobreexpresso em, pelo menos, alguns cancros, e portanto serve como um alvo útil de diagnóstico, profiláctico, prognóstico, e/ou terapêutico para cancros do(s) tecido(s) tais como aqueles listados no Quadro 1.
Consequentemente, a invenção proporciona um método para diagnosticar cancro, que compreende: (a) colocar uma amostra de teste de um indivíduo humano suspeito de ter cancro em contacto com um sonda que é capaz de se ligar especificamente a um ARNm de 191P4D12 (b) que tem a sequência apresentada em SEQ ID NO: 2, em que a amostra de teste é de um tecido seleccionado a partir do grupo que consiste em rim, colo do útero, e ovário; (b) determinar o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste; e (c) comparar o nível assim determinado com o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) numa amostra de tecido normal do mesmo tipo de tecido que a amostra de teste, por meio do qual a presença de expressão elevada de ARNm de 10 191P4D12(b) na amostra de teste em relação à amostra de tecido normal indica a presença ou status de um cancro seleccionado a partir do grupo que consiste em renal, do colo do útero, e do ovário. A invenção também proporciona um método para determinar susceptibilidade a desenvolver cancro, que compreende: (a) colocar uma amostra de teste de um indivíduo humano em contacto com um sonda que é capaz de se ligar especificamente a 191P4D12 (b) ARNm que tem a sequência apresentada em SEQ ID NO: 2, em que a amostra de teste é de um tecido seleccionado a partir do grupo que consiste em rim, colo do útero, e ovário; e (b) determinar o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste, em que a presença de ARNm de 191P4D12(b) indica susceptibilidade a cancro e em que o nível de expressão de ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste é correlacionado com o grau de susceptibilidade a cancro do rim, colo do útero, ou ovário.
Descrito no presente documento são polinucleótidos correspondentes ou complementares a todos ou parte dos genes 191P4D12(b), ARNm, e/ou sequências codificantes, preferencialmente sob a forma isolada, incluindo polinucleótidos que codificam proteínas relacionadas com 191P4D12(b) e fragmentos de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 , 24, 25, ou mais de 25 aminoácidos contíguos : pelo menos 30 , 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100 ou mais de 100 aminoácidos contíguos de uma proteína relacionada com 191P4D12(b), bem como os próprios péptidos/proteínas; ADN, ARN, híbridos ADN/ARN, e moléculas relacionadas, polinucleótidos ou oligonucleótidos complementares ou que têm pelo menos um 90 % de homologia com os genes 191P4D12(b) ou sequências de ARNm ou partes das mesmas, e 11 polinucleótidos ou oligonucleótidos que hibridam com os genes 191P4Dl2(b), ARNm, ou a polinucleótidos que codificam 191P4D12(b). Também descritos são meios para isolar ADNc e os genes que codificam 191P4Dl2(b). Moléculas de ADN recombinantes que contêm polinucleótidos de 191P4D12(b), células transformadas ou transduzidas com tais moléculas, e sistemas de vector-hospedeiro para a expressão de produtos do gene 191P4D12(b) são também descritos. Em certas formas de realização, existe uma condição de que a sequência completa de ácido nucleico da Figura 2 não seja codificada e/ou a sequência completa de aminoácidos da Figura 2 não seja preparada. Em certas formas de realização, a sequência completa de ácido nucleico da Figura 2 é codificada e/ou a sequência completa de aminoácidos da Figura 2 é preparada, qualquer uma das quais estão nas respectivas formas farmacêuticas unitárias humanas. A invenção providencia métodos para detectar a presença e estado de polinucleótidos e proteínas 191P4D12(b) em várias amostras biológicas, bem como métodos para identificar células que expressam 191P4D12(b). Uma modalidade típica desta invenção providencia métodos para monitorizar produtos do gene 191P4D12(b) num tecido ou amostra hematológica que tem, ou se suspeita que tem, alguma forma de desregulação de crescimento tal como cancro.
Nota-se que para determinar a posição de início de qualquer péptido apresentado nos Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX (colectivamente Quadros de Péptido HLA) respectivo à sua proteína parental, por exemplo, variante 1, variante 2, etc., referência é feita a três factores: a variante particular, o comprimento do péptido num Quadro de Péptido HLA, e os Péptidos de Pesquisa no Quadro VII. Geralmente, um único Péptido de Pesquisa é usado para obter péptidos HLA de uma particular para um variante particular. A posição de cada Péptido de Pesquisa em relação à sua 12 respectiva molécula parental é listada no Quadro VII. Consequentemente, se um Péptido de Pesquisa começar na posição "X", é necessário adicionar o valor "X-l" a cada posição nos Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX para obter a posição real dos péptidos HLA na sua molécula parental. Por exemplo, se um Péptido de Pesquisa particular começar na posição 150 da sua molécula parental, é necessário adicionar 150-1, isto é, 149 a cada posição de aminoácido de péptido HLA para calcular a posição desse aminoácido na molécula parental.
Descrito no presente documento são epítopos de anticorpo, que compreendem uma região de péptido, ou um oligonucleótido que codifica a região de péptido, que tem um, duas, três, quatro, ou cinco das seguintes caracteristicas: i) uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; ii) uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou menor que 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, ou que tem um valor igual a 0,0, no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; iii) uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Percentagem de 13
Resíduos Acessíveis da Figura 7; iv) uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; ou v) uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de volta Beta da Figura 9.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1. A sequência de 191P4D12(b) SSH de 223 nucleótidos.
Figura 2. A) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 1 de P4D12 (b) (também denominada "191 P4D12(B) v.l" ou "variante 1 de 191 P4D12(b)") é mostrada na Figura 2A. A metionina de iniciação está sublinhada. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. B) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 2 de 191 P4D12 (B) (também denominada "191 P4D12 (B) v.2") é mostrada na Figura 2B. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. C) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 3 de 191 P4D12 (B) (também denominada "191 P4D12 (B) v.3") é mostrada na Figura 2C. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta 14 estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. D) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 4 de 191 P4D12 (B) (também denominada "191 P4D12 (B) v.4") é mostrada na Figura 2D. 0 codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. E) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 5 de 191 P4D12 (B) (também denominada "191 P4D12(B) v.5") é mostrada na Figura 2E. 0 codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. F) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 6 de 191 P4D12 (B) (também denominada "191 P4D12(B) v.6") é mostrada na Figura 2F. 0 codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 789-1676 incluindo o codão de terminação. G) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 7 de 191 P4D12 (b) (também denominada "191 P4D12 (b) v.7") é mostrada na Figura 2G. 0 codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1721 incluindo o codão de terminação. Η) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 8 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.8") é mostrada na Figura 2H. 0 codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. I) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 9 de 191P4D12(b) (também denominada "191 P4D12(b) v.9") é mostrada na Figura 21. 0 codão para a metionina de 15 iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 708-1121 incluindo o codão de terminação. J) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 10 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.10") é mostrada na Figura 2J. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. K) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 11 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.ll") é mostrada na Figura 2K. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. L) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 12 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.12") é mostrada na Figura 2L. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1796 incluindo o codão de terminação. Μ) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 13 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.13") é mostrada na Figura 2M. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 264-1799 incluindo o codão de terminação. N) A sequência de ADNc e de aminoácidos da variante 14 de 191P4D12(b) (também denominada "191P4D12(b) v.14") é mostrada na Figura 2N. O codão para a metionina de iniciação está sublinhado. A grelha de leitura aberta estende-se do ácido nucleico 708-1121 incluindo o codão de terminação.
Figura 3. A) A sequência de aminoácidos de 191 P4D12 (b) v.l é 16 mostrada na Figura 3A; tem 510 aminoácidos. B) A sequência de aminoácidos de 19lP4D12(b) v.2 é mostrada na Figura 3B; tem 510 aminoácidos. C) A sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.6 é mostrada na Figura 3C; tem 295 aminoácidos. D) A sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.7 é mostrada na Figura 3D; tem 485 aminoácidos. E) A sequência de aminoácidos de 19lP4D12(b) v.10 é mostrada na Figura 3E; tem 510 aminoácidos. F) A sequência de aminoácidos de 191P4D12 (b) v.ll é mostrada na Figura 3F; tem 510 aminoácidos. G) A sequência de aminoácidos de 191P4D12 (b) v.12 é mostrada na Figura 3G; tem 510 aminoácidos. Η) A sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.13 é mostrada na Figura 3H; tem 511 aminoácidos. I) A sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.9 é mostrada na Figura 31; tem 137 aminoácidos. J) A sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.14 é mostrada na Figura 3J; tem 137 aminoácidos.
Como é usado no presente documento, uma referência a 191P4D12(b) inclui todas as variantes do mesmo, incluindo aquelas mostradas nas Figuras 2, 3, 10, e 11, a não ser que o contexto indique claramente o contrário.
Figura 4. Alinhamento de 191 P4D12 (b) com homólogos conhecidos. Figura 4 (A) Alinhamento de 191 P4D12(b) com receptor LNIR da superfamilia de Ig humana (gi 14714574). Figura 4 (B) Alinhamento de 191P4D12(b) com nectina 4 de ratinho (gi 18874521).
Figura 5. Perfil de Hidrofilicidade de aminoácidos de 191 P4D12 (B) v.l, v.7 e v.9 determinado através de análise de sequência por algoritmo em computador usando o método de Hopp e Woods (Ηορρ T.P., Woods K.R., 1981. Proc. Natl.
Acad. Sei. U.S.A. 78: 3824-3828) acedido ao website
ProtScale localizado na World Wide Web em (expasy.ch/cgi-bin/protscale.pl) através do servidor de biologia molecular 17
ExPasy.
Figura 6. Perfil de Hidropaticidade de aminoácidos de 191 P4D12(B) v.l, v.7 e v.9, determinado através de análise de sequência por algoritmo de computador usando o método de Kyte e Doolittle (Kyte J., Doolittle R.F., 1982. J. Mol. Biol. 157: 105-132) acedido ao website ProtScale localizado na World Wide Web a (.expasy.ch/cgi-bin/protscale.pl) através do servidor de biologia molecular ExPasy.
Figura 7. Perfil de resíduos de aminoácidos acessíveis percentual de 191 P4D12 (B) v.l, v.7 e v.9, determinado através de análise de sequência por algoritmo de computador usando o método de Janin (Janin J., 1979 Nature 277: 491-492) acedido ao website ProtScale localizado na World Wide Web a (.expasy.ch/cgi-bin/protscale.pl) através do servidor de biologia molecular ExPasy.
Figura 8. Perfil de Flexibilidade Média de Aminoácidos de 191 P4D12 (B) v.l, v.7 e v.9, determinado através de análise de sequência por algoritmo de computador usando o método de Bhaskaran e Ponnuswamy (Bhaskaran R. e Ponnuswamy P.K., 1988. Int. J. Pept. Protein Res. 32: 242-255) acedido ao website ProtScale localizado na World Wide Web a (.expasy.ch/cgi-bin/protscale.pl) através do servidor de biologia molecular ExPasy.
Figura 9. Perfil de Volta-Beta de aminoácidos de 191 P4D12 (B) v.l, v.7 e v.9, determinado através de análise de sequência por algoritmo de computador usando o método de Deleage e Roux (Deleage, G., Roux B. 1987 Protein Engineering 1: 289-294) acedido ao website ProtScale localizado na World Wide Web a (.expasy.ch/cgi-bin/protscale .pl) através do servidor de biologia molecular ExPasy.
Figura 10. Alinhamento esquemático de variantes de SNP de 191P4D12(b). As variantes 191P4D12(b) v.2 a v.5 e v.10 a v.12 são variantes com diferenças de nucleótido único. Em comparação com v.l, v.13 teve uma inserção de três bases 18 (GCA) entre 12 62 e 12 63 e adicionou um aminoácido "A" à proteína. A variante v.14 foi um variante de SNP de variante de transcrito v.9, correspondente à SNP em 2688 de v.l. Embora estas variantes de SNP tenham sido mostradas separadamente, poderiam também ocorrer em quaisquer combinações e em quaisquer variantes de transcrito, como é mostrado na Fig. 12, que contivessem os pares de base: OS números correspondem a aqueles de 191P4D12(b) v.l. Caixa negra mostra a mesma sequência que 191P4D12 (b) v.l. SNPs são indicadas acima da caixa.
Figura 11. Alinhamento esquemático de variantes de proteína de 191 P4D12(b). As variantes de proteína correspondem a variantes de nucleótido. As variantes de nucleótido 19lP4Dl2(b) v.3, v.4, v.5 e v.8 codificadas para a mesma proteína que v.l. As variantes de nucleótido 191P4D12(b) v.6, v.7, v.8 e v.9 foram variantes splice de v.l, como é mostrado na Figura 12. A variante v.9 traduzida a uma proteína totalmente diferente de outras variantes, com duas isoformas que diferem uma da outra por um aminoácido em 64: A ou D. A variante v.13 teve uma inserção de um aminoácido "A" em 334. Diferenças de um único aminoácido foram indicadas em cima das caixas. As caixas negras representam a mesma sequência que 191P4D12(b) v.l. Os números debaixo da caixa correspondem a 273P4807 v.l.
Figura 12. Composições de exão de variantes de transcrito de 191P4Dl2(b). A variante 19lP4D12(b) v.6, v.7, v.8 e v.9 são ariantes de transcrito de v.l. As variantes de splice v.6, v.7 e v.8 de 202-321,1497-1571 e 2951-3013 de v.l, respectivamente. A variante v.9 foi parte do último exão de v.l. A ordem dos exões potenciais sobre o genoma humano é mostrada na parte inferior. As caudas Poli A não são mostradas na Figura. Os finais dos exões são mostrados acima das caixas. Os números entre " ( ) " sob as caixas correspondem àquelas da 191 P4D12 (B) v.l. As extensões dos intrões e exões não são proporcionais. 19
Figura 13. Previsão da estrutura secundária e domínios transmembrana de variantes de proteína de 191 P4D12 (B) . A estrutura secundária de variantes de proteína de 191P4D12 (b) 1 (SEQ ID NO: 127), v6 (SEQ ID NO: 128), v7 (SEQ ID NO: 129), e v9 (SEQ ID NO: 130) (Figuras 13A-D respectivamente) foi prevista usando o método HNN Hierarchical Neural Network (Guermeur, 1997, nttp://pbi1.ibcp.ír/cgi-
Mn/npsa„automat .pl?page^npsa„nri.htinl), acedido do servidor de biologia molecular ExPasy localizado na World Wide Web a (.expasy.ch/tools/) . Esse método prevê a presença e localização de filamentos com alfa hélices estendidas e enrolamentos aleatórios da sequência de proteína primária. O percentual da proteína numa determinada estrutura secundária é também listado. Figuras 13E, 13G, 131, 13K:
Representações esquemáticas da probabilidade de existência de regiões de transmembrana e orientação de variantes de 19lP4D12(b) 1, 6, 7, e 9, respectivamente, baseado no algoritmo TMpred de Hofmann e Stoffel, o qual utiliza TMBASE (K. Hofmann, W. Stoffel. TMBASE - A database of membrane spanning protein segments Biol. Chem. Hoppe-Seyler 374: 166, 1993). Figuras 13F, 13H, 13J, 13L. Representações esquemáticas da probabilidade de a existência de regiões de transmembrana e a orientação extracelular e intracelular de variantes de 191P4D12(b) 1, 6, 7, e 9, respectivamente, baseada no algoritmo TMHMM de Sonnhammer, von Heijne, e Krogh (Erik L.L. Sonnhammer, Gunnar von Heijne, e Anders Krogh: A hidden Markov model for predicting transmembrane helices in protein sequences. Em Proc. da 6a Conferência Internacional em Intelligent Systems for Molecular Biology, páginas 175-182 Editores J. Glasgow, T. Littlejohn, F. Major, R. Lathrop, D. Sankoff, e C. Sensen Menlo Park, CA: AAAI Press, 1998) . Os algoritmos TMpred e TMHMM são acedidos a partir do servidor de biologia molecular ExPasy localizado na internet em (www.expasy.ch/tools/). 20
Figura 14. Expressão de 191P4D12(b) por RT-PCR. A primeira cadeia ADNc foi preparada a partir de (A) agrupamento Vital 1 (figado, pulmão e rim), agrupamento Vital 2 (pâncreas, cólon e estômago); rim normal, agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de bexiga, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase; (B) metástase de cancro de próstata ao gânglio linfático, agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de bexiga, agrupamento de cancro de rim, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de ovário, agrupamento de cancro de mama, agrupamento de cancro de metástase, agrupamento de cancro de pâncreas, e agrupamento de xenoenxerto de próstata LAPC. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina e GAPDH. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a 191P4D12(b), foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. Em (A) os resultados mostram expressão forte de 191P4D12(b) em agrupamento de cancro de bexiga. A expressão de 191P4D12(b) foi também detectada em Agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase, mas muito fracamente em agrupamento Vital 1 e agrupamento Vital 2. Em (B) os resultados mostram expressão forte de 191P4D12(b) em espécimes de próstata, bexiga, rim, cólon, pulmão, ovário, mama, cancro metástase, e pâncreas cancro.
Figura 15. Expressão de 191P4D12(b) em tecidos normais.
Dois northern blots de tecidos múltiplos (Clontech) ambos com 2 ug de ARNm/via foram sondados com a sequência 191P4D12(b). São indicados de lado os padrões de tamanho em kilobases (kb). Os resultados mostram expressão de um transcrito de 191P4D12(b) com aproximadamente 4 kb em placenta e muito fracamente em próstata, mas não em 21 qualquer outro tecido normal testado. Um transcrito menor de 191 P4D12(b) de aproximadamente 2,5 kb foi detectado em coração e músculo esquelético.
Figura 16. Expressão de 191P4D12(b) em Espécimes de Cancro de Paciente e Tecidos normais. 0 ARN foi extraído de um agrupamento de 3 espécimes de paciente com cancro de bexiga, bem como de próstata normal (NP), bexiga normal (NB), rim normal (NK), cólon normal (NC), pulmão normal (NL), mama normal (NBr) , ovário normal (NO), e pâncreas normal (NPa) . Northern blot com 10 ug de total ARN/pista foi sondado com sequência de 191 P4D12(b) SSH. Indicam-se no lado os padrões de tamanho em kilobases (kb). O transcrito de 191P4D12(b) foi detectado nos espécimes de cancro de bexiga, mas não nos tecidos normais testados. Figura 17. Expressão de 191P4D12(b) em Espécimes de paciente com cancro de bexiga: o ARN foi extraído de linhas de células de cancro de bexiga (CL), bexiga normal (N) , e tumores de paciente com cancro de bexiga (T) . Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191 P4D12(b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191P4D12(b) de aproximadamente 4 kb nos tecidos de tumor de bexiga, mas não em bexiga normal. Um transcrito menor foi detectado na linha celular HT1197, mas não nas outras linhas de células de cancro testadas.
Figura 18. Expressão de 191P4D12(b) em Xenoenxertos de cancro de próstata. O ARN foi extraído de próstata normal, e dos xenoenxertos de cancro de próstata LAPC-4AD, LAPC-4AI, LAPC-9AD, e LAPC-9AI. Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191P4D12(b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191 P4D12(b) de aproximadamente 4 kb em todos os xenoenxertos LAPC, mas não em próstata normal.
Figura 19. Expressão de 191P4D12(b) em Espécimes de 22 paciente com cancro cervical. 0 ARN foi extraído de colo do útero normal, linha de célula de cancro Hela, e 3 tumores de paciente com cancro de colo do útero (T). Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191P4D12(b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191P4D12(b) de aproximadamente 4 kb em 2 de 3 tumores de colo do útero, mas não em colo do útero normal nem na linha de célula Hela.
Figura 20. A expressão de 191 P4D12 (b) em Espécimes de paciente com cancro de pulmão. O ARN foi extraído de cancro de pulmão linhas de células (CL), pulmão normal (N), tumores de paciente com cancro de bexiga (T) , e tecido adjacente normal (Nat) . Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o 191P4D12 (b) . Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191P4D12(b) de aproximadamente 4 kb nos tecidos de tumor de pulmão, mas não em pulmão normal nem nas linhas de células testadas. usando
Figura 21. Figura 21A. Expressão de 191P4D12(b) em Cancro de pulmão. O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro de pulmão. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191P4D12(b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nível de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191 P4D12 (b) em 97 % dos 31 espécimes de paciente com cancro de pulmão testados. Figura 21B. Expressão de 191 P4D12(b) em Cancro de Bexiga. O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro de bexiga. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, 23 iniciadores a fragmento de 191 P4D12 (b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191P4D12(b) em 94 % dos 18 espécimes de paciente com cancro de bexiga testados. Figura 21C. Expressão de 191P4D12(b) em Cancro de próstata. O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro de próstata, e quatro xenoenxertos de cancro de próstata LAPC. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191P4D12 (b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191P4D12(b) em 100 % dos 20 espécimes de cancro de próstata de paciente testados, e em todos os 4 xenoenxertos de cancro de próstata. Figura 21D. Expressão de 191P4D12(b) em Cancro de cólon. O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro de cólon. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191P4D12(b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191 P4D12 (b) em 100 % dos 22 espécimes de cancro de cólon de paciente testados. Figura 21 E. Expressão de 191 P4D12 (b) em Cancro de útero. 0 ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de cancro de útero espécimes. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191 P4D12(b) SSH, foi realizado 24 em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191P4D12 (b) em 100 % dos 12 espécimes de paciente com cancro de útero testados. Figura 21F. Expressão de 191 P4D12(b) em Cancro cervical. O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro do colo do útero. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191P4D12(b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1= expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram expressão de 191P4D12(b) em 100 % dos 14 espécimes de cancro do colo do útero de paciente testados.
Figura 22. A expressão transiente de 191P4D12(b) em Células 293T transfectadas. As células 293T foram transfectadas com 191 P4D12 (b) .pTag5, 191P4D12 (b) .pcDNA3.1/mychis ou controlo de vector pcDNA3.1/mychis. Quarenta horas depois, lisados de células e sobrenadante foram colhidos. As amostras foram executadas num gel de acrilamida SDS-PAGE, manchadas e coradas com anticorpo anti-his. A mancha foi revelada usando o kit de quimioluminescência ECL e visualizada por meio de auto-radiografia. Os resultados mostram expressão de plasmídeo 191P4D12(b).pTag5 de 191P4D12(b) domínio extracelular no lisado (Pista 2) e secreção no sobrenadante de cultura (Pista 1) . Também, a expressão de 191P4D12 (b) foi detectada a partir dos lisados de células transfectadas de 191 P4D12(b).pcDNA3.1/mychis (Pista 3), mas não do controlo pcDNA3.1/mychis (Pista 4). Figura 23. Expressão de 191P4D12(b) em Células Transduzidas Em Seguida à Transferência de Gene Retroviral. As células 3T3 foram transduzidas com o vector retroviral pSRa que 25 codifica o gene 191P4D12(b). Em seguida à selecção com neomicina, as células foram expandidas e ARN foi extraído. Northern blot com 10 ug de ARN total/pista foi sondado com a sequência de 191 P4D12 (b) SSH. Padrões de tamanho em kilobases (kb) são indicados no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191P4Dl2(b) dirigido a partir do LTR retroviral, que migra mais lento que o transcrito de 191P4D12(b) de 4 kb endógeno detectado no controlo positivo LAPC-4AD. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Esboço das Secções I. ) Definições II. ) Polinucleótidos de 191P4D12(b) II.A.) Utilizações dos Polinucleótidos de 191P4D12(b) II.A.1.) Monitorização de anormalidades genéticas II.A.2.) Iniciadores e pares de iniciadores II.A.3.) Isolamento de moléculas de ácido nucleico que codificam 191P4D12(b) II. A.4.) Moléculas de ácido nucleico recombinantes e sistemas hospedeiro-vector III. ) Proteínas relacionadas com 191P4D12(b) III.A.) Formas de realização de proteína que carrega motivo III. B.) Expressão de proteínas relacionadas com 191P4D12(b) IV. ) Métodos para detecção de 191P4D12(b) V. ) Métodos para monitorizar o estatuto de genes relacionados com 191P4D12(b) e os seus produtos VI. ) Modalidades de diagnóstico e prognóstico de 191P4D12(b). VII. ) KITS/artigos de fabrico I.) Definições: A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos, notações e outros termos ou terminologia científica usados no presente documento destinam-se a ter os significados comummente compreendidos pelos peritos na especialidade à qual a presente invenção pertence. Em 26 alguns casos, termos com significados comummente compreendidos são definidos no presente documento para clareza e/ou para pronta referência e a inclusão de tais definições no presente documento não deverá ser necessariamente construída para representar uma diferença substancial sobre aquilo que é geralmente compreendido na técnica. Muitas das técnicas e procedimentos descritos ou mencionados no presente documento são bem compreendidos e comummente utilizados usando metodologia convencional pelos peritos na especialidade, tais como, por exemplo, as metodologias de clonagem molecular amplamente utilizadas descritas em Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2a edição (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. Como for apropriado, procedimentos envolvendo a utilização de kits e reagentes comercialmente disponíveis são geralmente realizados de acordo com protocolos e/ou parâmetros definidos pelo fabricante, a menos que de outro modo observado.
Os termos "cancro de próstata avançado", "cancro de próstata localmente avançado", "doença avançada" e "doença localmente avançada" significam cancros de próstata que se estenderam através da cápsula da próstata e devem ser entendidos como incluindo doença no estágio C, sob o sistema de estágios de doença Cl - C2 da American Urological Association (AUA) sob o sistema Whitmore-Jewett e doença no estágio T3 - T4 e N+ sob o sistema de TNM (tumor, gânglio, metástase). Em geral, a cirurgia não é recomendada para pacientes com doença localmente avançada e esses pacientes têm resultados substancialmente menos favoráveis, comparado a pacientes tendo cancro de próstata clinicamente localizado (confinado a órgão). A doença localmente avançada é clinicamente identificada por evidência palpável de endurecimento além da borda lateral da próstata ou assimetria ou endurecimento acima da base da 27 próstata. 0 cancro de próstata localmente avançado actualmente é diagnosticado patologicamente após prostectomia radical se o tumor invade ou penetra a cápsula prostática e estende-se para a margem cirúrgica ou invade as vesículas seminais. "Alteração do padrão nativo de glicosilação" destina-se, para as finalidades no presente documento, a significar deleção de uma ou mais porções de hidrato de carbono encontradas em 191 P4D12 (B) com sequência nativa (através de remoção do local de glicosilação subjacente ou através de eliminação da glicosilação através de meios químicos e/ou enzimáticos) e/ou adição de um ou mais locais de glicosilação que não estão presentes no 191 P4D12(B) de sequência nativa. Além disso, a frase inclui alterações qualitativas na glicosilação das proteínas nativas, envolvendo uma alteração na natureza e proporções das várias porções de hidrato de carbono presentes. 0 termo "análogo" refere-se a uma molécula que é estruturalmente similar ou partilha atributos similares ou correspondentes com outra molécula (por exemplo, uma proteína relacionada com 191 P4D12 (B)) . Por exemplo, um análogo da proteína de 191 P4D12 (B) pode ser ligado especificamente através de um anticorpo ou célula T que se liga especificamente ao 191 P4D12 (B) . 0 termo "anticorpo" é usado no senso mais amplo. Portanto, um "anticorpo" pode ser anticorpos que ocorrem naturalmente ou feitos pelo homem, tais como monoclonais, produzidos através tecnologia convencional de hibridoma. Anticorpos anti-191 P4D12(B) compreendem anticorpos monoclonais e policlonais, bem como fragmentos contendo o domínio de ligação a antigénio e/ou uma ou mais regiões de determinação de complementaridade desses anticorpos.
Um "fragmento de anticorpo" é definido como pelo menos uma porção da região variável da molécula de imunoglobulina que se liga a seu alvo, isto é, a região de ligação a 28 antigénio. Numa forma de realização, ele abrange, especificamente, anticorpos anti-191 P4D12(B) simples e clones dos mesmos (incluindo anticorpos agonistas, antagonistas e de neutralização) e composições de anticorpo anti-191 P4D12(B) com especificidade poliepitópica. 0 termo "seguências com codão optimizado" refere-se a seguências de nucleótidos gue foram optimizadas para uma espécie hospedeira em particular através de substituição de quaisquer codões tendo uma frequência de utilização de menos do que cerca de 20 %. Sequências de nucleótidos que foram optimizadas para expressão numa determinada espécie hospedeira através de eliminação de sequências de poliadenilação prejudiciais, eliminação de sinais de splice de exão/intrão, eliminação de repetições semelhantes a transposão e/ou optimização do teor de GC além da optimização de codão, são referidas no presente documento como uma "sequência com expressão intensificada".
Uma "biblioteca combinatória" é uma colecção de diversos compostos químicos gerados através de síntese química ou síntese biológica por meio de combinação de uma série de "blocos de construção" química, tais como reagentes. Por exemplo, uma biblioteca química combinatória linear, tal como uma biblioteca de polipéptido (por exemplo, muteina), é formada através de combinação de um conjunto de blocos de construção química denominados aminoácidos em cada forma possível para uma determinada extensão de composto (isto é, o número de aminoácidos num composto polipeptídico) . Numerosos compostos químicos são sintetizados através de tal mistura combinatória de blocos de construção química (Gallop et al., J. Med. Chem. 37 (9): 1233-1251 (1994)). A preparação e rastreio de bibliotecas combinatórias são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Tais bibliotecas químicas combinatórias incluem, mas não estão limitadas a, bibliotecas de péptido (veja-se, por exemplo, 29
Patente U.S. N° 5.010.175, Furka, Pept. Prot. Res. 37: 487-493 (1991), Houghton et al., Nature, 354: 84-88 (1991)), peptóides (Publicação PCT No WO 91/19735), péptidos codificados (Publicação PCT WO 93/20242), biooligómeros aleatórios (Publicação PCT WO 92/00091) , benzodiazepinas (Pat. U.S. N° 5.288.514), diversómeros, tais como hidantoínas, benzodiazepinas e dipéptidos (Hobbs et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 90: 6909-6913 (1993)), polipéptidos vinilogos (Hagihara et al., J. Amer. Chem. Soc. 114: 6568 (1992)), peptidomiméticos não peptídicos com uma estrutura de Beta-D-Glicose (Hirschmann et al., J. Amer. Chem. Soc. 114: 9217- 9218 (1992)), sintéticos orgânicos análogos de bibliotecas de pequenos compostos (Chen et al., J. Amer. Chem. Soc. 116: 2661 (1994)), oligocarbamatos (Cho et al., Science 261: 1303 (1993)) e/ou peptidil fosfonatos (Campbell et al., J. Org. Chem. 59: 658 (1994)). Veja-se, de modo geral, Gordon et al., J. Med. Chem. 37: 1385 (1994), bibliotecas de ácido nucleico (veja-se, por exemplo, Stratagene, Corp.), bibliotecas de ácido nucleico peptídico (veja-se, por exemplo, Patente U.S. 5.539.083), bibliotecas de anticorpo (veja-se, por exemplo, Vaughn et al., Nature Biotechnology 14 (3): 309-314 (1996) e PCT/US96/10287), bibliotecas de hidrato de carbono (veja-se, por exemplo, Liang et al., Science 274: 1520-1522 (1996) e Patente U.S. N° 5.593.853) e bibliotecas de pequenas moléculas orgânicas (veja-se, por exemplo, benzodiazepinas, Baum, C&EN, 18 de Janeiro, página 33 (1993); isoprenóides, Patente U.S. N° 5.569.588; tiazolidinonas e metatiazanonas, Patente U.S. N° 5.549.974; pirrolidinas, Patentes U.S. Nos. 5.525.735 e 5.519.134; compostos de morfolino, Patente U.S. N° 5.506.337; benzodiazepinas, Patente U.S. N° 5.288.514; e similares).
Dispositivos para a preparação de bibliotecas combinatórias estão comercialmente disponíveis (veja-se, por exemplo, 357 NIPS, 390 NIPS, Advanced Chem Tech, 30
Louisville KY; Symphony, Rainin, Woburn, MA; 433A, Applied Biosystems, Foster City, CA; 9050, Plus, Millipore, Bedford, NIA) . Uma série de sistemas robóticos bem conhecidos também foi desenvolvida para químicas em fase em solução. Esses sistemas incluem estações de trabalho automatizadas, tal como o aparelho de síntese automatizada desenvolvido pela Takeda Chemistry Industries, LTDA. (Osaka, Japão) e muitos sistemas robóticos que utilizam braços robóticos (Zymate H, Zymark Corporation, Hopkinton, Mass.; orca, Hewlett-Packard, Paio Alto, Calif.), os quais imitam operações sintéticas manuais realizadas por um químico. Qualquer um dos dispositivos acima é adequado para utilização com a presente invenção. A natureza e implementação de modificações a esses dispositivos (se houver) de modo que eles possam operar como é discutido no presente documento será evidente para os peritos na especialidade relevante. Além disso, numerosas bibliotecas combinatórias estão, em si, comercialmente disponíveis (veja-se, por exemplo, ComGenex, Princeton, NJ; Asinex, Moscou, RU; Tripos, Inc., St. Louis, MO; ChemStar, Ltda., Moscou, RU; 3D Pharmaceuticals, Exton, PA; Martek Biosciences, Columbia, MD; etc.). O termo "agente citotóxico" refere-se a uma substância que inibe ou impede a actividade de expressão de células, funcionamento de células e/ou causa destruição de células. O termo destina-se a incluir agentes quimioterapêuticos de isótopos radioactivos e toxinas, tais como toxinas de moléculas pequenas ou toxinas enzimaticamente activas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, incluindo fragmentos e/ou variantes das mesmas. Exemplos de agentes citotóxicos incluem, mas não estão limitados a, auristatinas, auromicinas, maitansinóides, ítrio, bismuto, ricina, cadeia-A de ricina, combrestatina, duocarmicinas, dolostatinas, doxorrubicina, daunorrubicina, taxol, cisplatina, brometo de etídio ccl065, etoposido de 31 mitomicina, tenoposido, vincristina, vimblastina, colchicina, dihidroxi antracina diona, actinomicina, toxina de difteria, exotoxina de Pseudomonas (PE) A, PE40, abrina, cadeia A de abrina, cadeia A de modecina A, alfa-sarcina, gelonina, mitogelina, retstrictocina, fenomicina, enomicina, curicina, crotina, calicheamicina, inibidor de Sapaonaria officinalis e glicocorticóide e outros agentes quimioterapêuticos, bem como radioisótopos, tais como At211, I , I , Y , Re , Re , Sm , Bi ou , P e isotopos radioactivos de Lu, incluindo Lu177. Anticorpos podem ser também conjugados a uma enzima de activação de pró-fármaco anticancro capaz de conversão da pró-fármaco em sua forma activa. 0 "produto do gene" é, algumas vezes, referido no presente documento como uma proteína ou ARNm. Por exemplo, um "produto do gene da invenção" é, algumas vezes, referido no presente documento como uma "sequência de aminoácidos de cancro", "proteína de cancro", "proteína de um cancro listado no Quadro I", um "ARNm de cancro", "ARNm de um cancro listado no Quadro I", etc. Numa forma de realização, a proteína de cancro é codificada por um ácido nucleico da Figura 2. A proteína de cancro pode ser um fragmento ou, alternativamente, ser uma proteína de comprimento total ao fragmento codificado pelos ácidos nucleicos da Figura 2. Numa forma de realização, uma sequência de aminoácidos de cancro é usada para determinar a identidade ou similaridade de sequência. Em outra forma de realização, as sequências são variantes alélicas que ocorrem naturalmente da proteína codificada por um ácido nucleico da Figura 2. Em outra forma de realização, as sequências são variantes de sequência como é descrito adicionalmente no presente documento.
Ensaios de "rastreio de elevado rendimento" com relação à presença, ausência, quantificação ou outras propriedades de ácidos nucleicos ou produtos de proteína em 32 particular são bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Similarmente, ensaios de ligação e ensaios de gene repórter são similarmente bem conhecidos. Assim, por exemplo, a Patente U.S. N° 5.559.410 descreve métodos de rastreio de elevado rendimento para proteínas; a Patente U.S. N° 5.585.639 descreve métodos de rastreio de elevado rendimento para ligação de ácido nucleico (isto é, em fileiras); enquanto que as Patentes U.S. Nos. 5.576.220 e 5.541.061 descrevem métodos de rastreio de elevado rendimento para ligação de ligante/anticorpo.
Além disso, sistemas de rastreio de elevado rendimento estão comercialmente disponíveis (veja-se, por exemplo, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ; Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA; etc.). Esses sistemas, tipicamente, automatizam procedimentos inteiros, incluindo todo pipeteamento de amostra e reagente, distribuição de líquido, incubações sincronizadas e leituras finais da microlâmina em detector(es) apropriado(s) para o ensaio. Esses sistemas configuráveis proporcionam elevado rendimento e início rápido, bem como um elevado grau de flexibilidade e padronização. Os fabricantes de tais sistemas proporcionam protocolos detalhados para vários sistemas de elevado rendimento. Assim, por exemplo, a Zymark Corp. proporciona boletins técnicos descrevendo sistemas de rastreio para a detecção da modulação da transcrição de gene, ligação a ligando e similares. O termo "homólogo" refere-se a uma molécula a qual exibe homologia a outra molécula, por exemplo, tendo sequências de resíduos químicos que são os mesmos ou similares em posições correspondentes. "Antigénio de leucócito humano" ou "HLA" é uma proteína do Principal Complexo de Histocompatibilidade (MHC) humano da classe I ou classe II (veja-se, por 33 exemplo, Stites et ai., IMMUNOLOGY, 8a Ed., Lange Publishing, Los Altos, CA (1994).
Destinam-se os termos "hibridar", "hibridação", "híbrida" e similares, usados no contexto de polinucleótidos, a referir-se a condições convencionais de hibridação, de preferência tais como hibridação em 50 % de formamida/6XSSC/0,1 % de SDS/100 ng/ml de ssDNA nas quais as temperaturas para hibridação estão acima de 37 graus C e as temperaturas para lavagem em 0,1XSSC/0,1 % de SDS estão acima de 55 graus C.
As frases "isolado" ou "biologicamente puro" referem-se ao material o qual é substancial ou essencialmente isento de componentes os quais normalmente acompanham o material conforme encontrado em seu estado nativo. Assim, péptidos isolados de acordo com a invenção, de preferência não contêm materiais normalmente associados aos péptidos em seu ambiente in situ. Por exemplo, um polinucleótido é mencionado como sendo "isolado" quando ele é substancialmente separado de polinucleótidos contaminantes que correspondem ou são complementares a outros genes que não os genes 191 P4D12(B) ou que codificam outros polipéptidos que não um produto do gene 191 P4D12 (B) ou fragmentos do mesmo. Os peritos na especialidade podem utilizar prontamente procedimentos de isolamento de ácido nucleico para se obter um polinucleótido isolado de 191 P4D12(B). Uma proteína é mencionada como sendo "isolada," por exemplo, quando métodos físicos, mecânicos ou químicos são utilizados para remover as proteínas de 191 P4D12(B) de constituintes celulares que estão normalmente associados à proteína. Os peritos podem utilizar prontamente métodos padrão de purificação para obter uma proteína de 191 P4D12(B) isolada. Alternativamente, uma proteína isolada pode ser preparada através de meios químicos. O termo "mamífero" refere-se a qualquer organismo classificado como um mamífero, incluindo ratinhos, ratos, 34 coelhos, cães, gatos, vacas, cavalos e seres humanos. Numa forma de realização da invenção, o mamífero é um ratinho. Em outra forma de realização da invenção, o mamífero é um ser humano.
Os termos "cancro de próstata metastático" e "doença metastática" significam cancros de próstata que se disseminaram para gânglios regionais ou a locais distantes e destinam-se a incluir doença no estágio D sob o sistema AUA e no estágio TxNxM+ sob o sistema TNM. Conforme é o caso com cancro de próstata localmente avançado, cirurgia geralmente não é indicada para pacientes com doença metastática e terapêutica hormonal (ablação de androgénio) é uma forma de realização de tratamento preferida. Pacientes com cancro de próstata metastático eventualmente desenvolvem um estado resistente a androgénio dentro de 12 a 18 meses de início de tratamento. Aproximadamente metade desses pacientes resistentes a androgénio morre dentro de 6 meses após desenvolver esse estado. 0 local mais comum para metástase do cancro de próstata é o osso. Metástases ósseas de cancro de próstata são frequentemente osteoblásticas ao invés de osteolíticas (isto é, resultando em formação líquida de osso). Metástases ósseas são encontradas mais frequentemente na espinha, seguido pelo fémur, pélvis, caixa torácica, crânio e úmero. Outros locais comuns para metástase incluem gânglios, pulmão, fígado e cérebro. 0 cancro de próstata metastático é, tipicamente, diagnosticado através de linfadenectomia pélvica laparoscópica ou aberta, explorações por radionuclídeo do corpo todo, radiografia do esqueleto e/ou biopsia de lesão óssea. 0 termo "modulador" ou "composto de teste" ou "candidato a fármaco" ou equivalentes gramaticais, como é utilizado no presente documento, descrevem qualquer molécula, por exemplo, proteína, oligopéptido, molécula orgânica pequena, polissacarídeo, polinucleótidos, etc., a 35 ser testado com relação à capacidade de alterar, directa ou indirectamente, o fenótipo do cancro ou a expressão de uma sequência de cancro, por exemplo, uma sequência de ácido nucleico ou proteína, ou afectar uma sequência de cancro (por exemplo, sinalização de expressão do gene, interacção de proteína, etc.)· Num aspecto, um modulador neutralizará o efeito de uma proteína de cancro da invenção. Por "neutralizar" entenda-se que a actividade de uma proteína é inibida ou bloqueada, junto com o consequente efeito sobre a célula. Em outro aspecto, um modulador neutralizará o efeito de um gene e sua proteína correspondente da invenção através de normalização dos níveis da referida proteína. Em formas de realização preferidas, moduladores alteram os perfis de expressão, ou perfil de expressão de ácidos nucleicos ou proteínas proporcionadas no presente documento, ou vias efectoras a jusante. Numa forma de realização, o modulador suprime um fenótipo de cancro, por exemplo, a uma característica de um tecido normal. Em outra forma de realização, um modulador induziu a um fenótipo de cancro. Geralmente, uma pluralidade de misturas de ensaio é passada em paralelo com diferentes concentrações de agentes para se obter uma resposta diferencial às várias concentrações. Tipicamente, uma dessas concentrações serve como um controlo negativo, isto é, numa concentração zero ou abaixo do nível de detecção.
Moduladores, candidatos ao fármaco ou compostos de teste abrangem numerosas classes químicas, embora, tipicamente, eles sejam moléculas orgânicas, de preferência pequenos compostos orgânicos, tendo um peso molecular de mais do que 100 e menos do que cerca de 2.500 Daltons. Pequenas moléculas preferidas têm menos do que 2000 ou menos do que 1500 ou menos do que 1000 ou menos do que 500 D. Agentes candidatos compreendem grupos funcionais necessários para interacção estrutural com proteínas, particularmente ligação a hidrogénio e incluem, 36 tipicamente, pelo menos um grupo amina, carbonilo, hidroxilo ou carboxilo, de preferência pelo menos dois dos grupos quimicos funcionais. Os agentes candidatos frequentemente compreendem estruturas cíclicas ou heterocíclicas de carbono e/ou estruturas aromáticas ou poliaromáticas substituídas por um ou mais dos grupos funcionais acima. Moduladores também compreendem biomoléculas, tais como péptidos, sacarídeos, ácidos graxos, esteróides, purinas, pirimidinas, derivados, análogos estruturais ou combinações dos mesmos. Particularmente preferidos são péptidos. Uma classe de moduladores são péptidos, por exemplo, de cerca de cinco a cerca de 35 aminoácidos, com de cerca de cinco a cerca de 20 aminoácidos sendo preferido e de cerca de 7 a cerca de 15 sendo particularmente preferido. De preferência, a proteína moduladora de cancro é solúvel, inclui uma região não transmembranar e/ou tem uma Cys N-terminal para auxiliar na solubilidade. Numa forma de realização, o C-término do fragmento é mantido como um ácido livre e o N-término é uma amina livre para auxiliar no acoplamento, isto é, à cisteína. Numa forma de realização, uma proteína de cancro da invenção é conjugada a um agente imunogénico, como é discutido no presente documento. Numa forma de realização, a proteína de cancro é conjugada a BSA. Os péptidos da invenção, por exemplo, de comprimentos preferidos, podem ser ligados uns aos outros ou a outros aminoácidos para criar um péptido/proteína mais longo. Os péptidos moduladores podem ser digestões de proteínas que ocorrem naturalmente, conforme é esboçado acima, péptidos aleatórios ou péptidos aleatórios "desviados". Numa forma de realização preferida, moduladores baseados em péptido/proteína são anticorpos e fragmentos dos mesmos, como é definido no presente documento.
Moduladores de cancro também podem ser ácidos nucleicos. Agentes de modulação de ácido nucleico podem ser 37 ácidos nucleicos que ocorrem naturalmente, ácidos nucleicos aleatórios ou ácidos nucleicos aleatórios "desviados". Por exemplo, digestões de genomas procariotas ou eucariotas podem ser usadas numa abordagem análoga àquela esboçada acima para proteínas. 0 termo "anticorpo monoclonal" refere-se a um anticorpo obtido de uma população de anticorpos substancialmente homogénea, isto é, os anticorpos que compreendem a população são idênticos, excepto quanto a possíveis mutações que ocorrem naturalmente que estão presentes em quantidades mínimas.
Um "motivo", conforme em motivo biológico de uma proteína relacionada com 191 P4D12 (B), refere-se a qualquer padrão de aminoácidos que forma parte da sequência primária de uma proteína, que está associada a uma função em particular (por exemplo, interacção proteína - proteína, interacção proteína - ADN, etc.) ou modificação (por exemplo, que é fosforilada, glicosilada ou amidada) ou localização (por exemplo, sequência secretora, sequência de localização nuclear, etc.) ou uma sequência que é correlacionada por ser imunogénica, quer humor ou celularmente. Um motivo pode ser contínuo ou capaz de ser alinhado a determinadas posições que são, geralmente, correlacionadas com uma determinada função ou propriedade. No contexto dos motivos de HLA, "motivo" refere-se a um padrão de resíduos num péptido de comprimento definido, usualmente um péptido de cerca de 8 a cerca de 13 aminoácidos para um motivo de HLA da classe I e de cerca de 6 a cerca de 25 aminoácidos para um motivo de HLA da classe II, o qual é reconhecido por uma molécula de HLA em particular. Motivos de péptido para ligação de HLA são, tipicamente, diferentes para cada proteína codificada por cada alelo de HLA humano e diferem quanto ao padrão de resíduos âncora primários e secundários.
Um "excipiente farmacêutico" compreende um material, 38 tal como um adjuvante, um veículo, agentes para ajuste de pH e tamponamento, agentes molhantes, conservantes e similares. "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma composição não tóxica e/ou inerte gue é fisiologicamente compatível com seres humanos ou outros mamíferos. 0 termo "polinucleótido" significa uma forma polimérica de nucleótidos de pelo menos 10 bases ou pares de base de comprimento, quer ribonucleótidos ou desoxinucleótidos, ou uma forma modificada de qualquer tipo de nucleótido e destina-se a incluir formas em cadeias simples e duplas de ADN e/ou ARN. Na técnica, esse termo é frequentemente usado intercambiavelmente com "oligonucleótidos". Um polinucleótido pode compreender uma sequência de nucleótidos descrita no presente documento em que timidina (T) , como é mostrado, por exemplo, na Figura 2, pode também ser uracilo (U); essa definição refere-se às diferenças entre as estruturas químicas de ADN e ARN, em particular a observação de que uma das quatro bases principais no ARN é uracilo (U) ao invés de timidina (T). O termo "polipéptido" significa um polímero de pelo menos cerca de 4, 5, 6, 7 ou 8 aminoácidos. Ao longo da memória descritiva, designações padrão de três letras ou uma única letra para os aminoácidos são usadas. Na técnica, esse termo é frequentemente usado intercambiavelmente com "péptido" ou "proteína".
Um "resíduo âncora primário" de HLA é um aminoácido numa posição específica ao longo de uma sequência de péptido o qual é compreendido como proporcionando um ponto de contacto entre o péptido imunogénico e a molécula de HLA. Um a três, usualmente dois, resíduos âncora primários dentro de um péptido de comprimento definido geralmente definem um "motivo" para um péptido imunogénico. Esses resíduos são compreendidos como se adaptando em contacto íntimo com a ranhura de ligação peptídica de uma molécula 39 de HLA, com suas cadeias laterais alojadas em bolsas especificas da ranhura de ligação. Numa forma de realização, por exemplo, os residuos âncora primários para uma molécula da classe I de HLA estão localizados na posição 2 (a partir da posição amino terminal) e na posição carboxilo-terminal de um epítopo de péptido com 8, 9, 10, 11 ou 12 residuos de acordo com a invenção. Alternativamente, em outra forma de realização, os residuos âncora primários de um péptido que se ligam a uma molécula da classe II do HLA são espaçados com relação uns aos outros, ao invés de ao término de um péptido, onde o péptido tem geralmente pelo menos 9 aminoácidos de comprimento. As posições âncora primárias para cada motivo e supermotivo são apresentadas no Quadro IV. Por exemplo, péptidos análogos podem ser criados através de alteração da presença ou ausência de residuos em particular nas posições âncora primárias e/ou secundárias mostradas no Quadro IV. Tais análogos são usados para modular a afinidade de ligação e/ou abrangência de população de um péptido que compreende um motivo ou supermotivo de HLA em particular. "Radioisótopos" incluem, mas não estão limitados, aos seguintes (utilizações exemplificativas não limitativas também são apresentadas):
Exemplos de Isótopos Médicos: isótopo Actínio-225 (AC-225) Actínio-227 (AC-227)
Bismuto-212 (Bi-212) Bismuto-213 (Bi-213)
Descrição de uso Veja-se Tório-229 (Th-229)
Precursor de Rádio-223 (Ra-223) o qual é um alfa emissor usado para tratar metástases no esqueleto resultantes de cancro (isto é, cancros de mama e de próstata) e radioimunoterapia de cancro Veja-se Tório-228 (Th-228)
Veja-se Tório-229 (Th-229) Cádmio-10 9 (Cd-109)
Detecção de cancro 40
Cobalto-60 (Co-60) Fonte de radiação para radioterapia de cancro, para irradiadores de alimentos e para esterilização de suprimentos médicos 41
Isótopo (continuação) Descrição de uso Cobre-64 (Cu-64) Um emissor de positrão usado para terapêutica de cancro e formação de imagem SPECT. Cobre-67 (Cu-67) Beta/gama emissor usado em radioimunoterapia de cancro e estudos diagnósticos (isto é, cancros de mama e cólon e linfoma) Disprósio-166 (Dy-166) Radioimunoterapia de cancro Érbio-169 (Er-169) Tratamento de artrite reumatóide, particularmente para as pequenas articulações associadas aos dedos dos pés e mãos Európio-152 (Eu-152) Fonte de radiação para irradiação de alimentos e para a esterilização de suprimentos médicos Európio-154 (Eu-154) Fonte de radiação para irradiação de alimentos e para a esterilização de suprimentos médicos Gadolínio-153 (Gd-153) Detecção de osteoporose e dispositivos para assegurar qualidade médica nuclear Ouro-198 (Au-198) Implante e terapêutica intracavidade de cancros ovariano, de próstata e de cérebro Hólmio-166 (Ho-166) Tratamento de mieloma múltiplo em terapêutica direccionada ao esqueleto, radioimunoterapia de cancro, ablação da medula óssea e tratamento de artrite reumatóide 42
Cont. Isótopo Descrição de uso Iodo-125 (1-125) Detecção de osteoporose, formação de imagem diagnóstica, fármacos traçadores, tratamento de cancro do cérebro, radiorrotulação, formação de imagem de tumor, mapeamento de receptores no cérebro, terapêutica intersticial por radiação, braquiterapia para o tratamento de cancro de próstata, determinação da taxa de filtração glomerular (GFR), determinação do volume de plasma, detecção de trombose de veias profundas das pernas Iodo-131 (1-131) Avaliação de função da tiróide, detecção de doença da tiróide, tratamento de cancro da tiróide, bem como outras doenças da tiróide não-malignas (isto é, doença de Grave, bócio e hipertiroidismo), tratamento de leucemia, linfoma e outras formas de cancro (por exemplo, cancro de mama) usando radioimunoterapia Irídio-192 (Ir-192) Braquiterapia, tratamento de tumores no cérebro e coluna espinhal, tratamento de artérias bloqueadas (isto é, aterosclerose e reestenose) e implantes para tumores de mama e próstata Lutécio-177 (Lu-177) Radioimunoterapia de cancro e tratamento de artérias bloqueadas (isto é, aterosclerose e reestenose) Molibdênio-99 (Mo-99) Parente de Tecnécio-99m (Tc-99m) o qual é usado para formação de imagem do cérebro, fígado, pulmão, coração e outros órgãos. Actualmente, o Tc-99m é o radioisótopo mais amplamente usado para formação de imagem diagnóstica de vários cancros e doenças envolvendo o cérebro, coração, fígado, pulmão; também usadas em detecção de trombose de veias profundas das pernas. 43
Cont.
Isótopo Descrição de uso Ósmio-194 (Os-194) Radioimunoterapia de cancro
Paládio-103 (Pd-103) Tratamento de cancro de próstata
Platina-195m (Pt-195m) Estudos de biodistribuição e metabolismo de cisplatina, um fármaco quimioterápico Fósforo-32 (P—32) Fósforo-33 (P-33) Rádio-223 (Ra-223) Rênio-186 (Re-186) Rênio-188 (Re-188) Ródio-105 (Rh-105) Samário-145 (Sm-145) Samário-153 (Sm-153)
Tratamento de policitemia rubra vera (doença de células sanguíneas) e leucemia, diagnóstico/tratamento de cancro ósseo; tratamento de cancro de cólon, pancreático e de fígado; radiorrotulação de ácidos nucleicos para pesquisa in vitro, diagnóstico de tumores superficiais, tratamento de artérias bloqueadas (isto é, aterosclerose e reestenose) e terapêutica intracavidade
Tratamento de leucemia, diagnóstico/tratamento de doença óssea, radiorrotulação e tratamento de artérias bloqueadas (isto é, aterosclerose e reestenose)
Veja-se Actínio-227 (Ac-227)
Alívio da dor em cancro ósseo, tratamento de artrite reumatóide e diagnóstico e tratamento de linfoma e cancros ósseo, de mama, cólon e fígado usando radioimunoterapia
Diagnóstico e tratamento de cancro usando radioimunoterapia, alívio da dor em cancro ósseo, tratamento de artrite reumatóide e tratamento de cancro de próstata Radioimunoterapia de cancro
Tratamento de cancro ocular
Radioimunoterapia de cancro e alívio da dor em cancro ósseo 44
Cont. Isótopo Descrição de uso Escândio-47 (Sc-47) Radioimunoterapia de cancro e alívio da dor em cancro ósseo Selênio-75 (Se-75) Radio-traçador usado em estudos do cérebro, formação de imagem do córtex adrenal através de gama-cintigrafia, localizações laterais de tumores que secretam esteróide, exploração pancreática, detecção de glândulas paratireóides hiperactivas, taxa de medida de perda de ácido biliar do reservatório endógeno Estrôncio-85 (Sr-85) Detecção de cancro ósseo e explorações do cérebro Estrôncio-89 (Sr-89) Alivio da dor de cancro ósseo, tratamento de mieloma múltiplo e terapêutica osteoblástica Tecnécio-99m (Tc-99m) Veja-se Molibdênio-99 (Mo-99) Tório-22 8 (Th-228) Precursor de Bismuto-212 (Bi-212) o qual é um alfa emissor usado para radioimunoterapia de cancro Tório-22 9 (Th-229) Precursor de Actinio-225 (Ac-225) e precursor de precursor de Bismuto-213 (Bi-213) os quais são alfa emissores usados em radioimunoterapia de cancro Túlio-170 (Tm-170) Fonte gama para fonte de energia de irradiadores de sangue para dispositivos médicos implantados Estanho-117m (Sn-117m) Imunoterapia de cancro e alivio da dor de cancro ósseo Tungstênio-188 (W-188) Precursor de Rênio-188 (Re-188) o qual é usado para diagnóstico/tratamento de cancro, alívio da dor de cancro ósseo, tratamento de artrite reumatóide e tratamento de artérias bloqueadas (isto é, aterosclerose e reestenose) Xenônio-127 (Xe-127) Neuroformação de imagens de distúrbios no cérebro, estudos por SPECT em alta resolução, testes de função pulmonar e estudos de fluxo sanguíneo cerebral 45 _Cont._
Isótopo_Descrição de uso_
Itérbio-175 (Yb-175) Radioimunoterapia de cancro ítrio-90 (Y-90) Microsementes obtidas a partir de irradiação de ítrio- 89 (Y—89) para tratamento de cancro do fígado ítrio-91 (Y— 91) Um rótulo de gama-emissão para ítrio-90 (Y-90) o qual é usado para radioimunoterapia de cancro (isto é, linfoma, cancros inoperáveis de mama, cólon, rim, pulmão, ovariano, próstata, pancreático e de fígado) Por "aleatório" ou equivalentes gramaticais, conforme aplicado no presente documento a ácidos nucleicos e proteínas, entenda-se que cada ácido nucleico e péptido consiste essencialmente em nucleótidos e aminoácidos aleatórios, respectivamente. Esses péptidos aleatórios (ou ácidos nucleicos, discutidos no presente documento) podem incorporar quaisquer nucleótidos ou aminoácidos em qualquer posição. 0 processo sintético pode ser projectado para gerar proteínas ou ácidos nucleicos aleatórios, para permitir a formação de todas ou a maioria das combinações possíveis sobre a extensão de uma sequência, assim, formando uma biblioteca de agentes proteináceos bioactivos candidatos aleatórios.
Uma biblioteca pode ser "totalmente aleatória", sem nenhuma preferência ou constante de sequência em qualquer posição. Em outra forma de realização, a biblioteca é uma biblioteca "com tendência aleatória". Isto é, algumas posições dentro de uma sequência são mantidas constantes ou são seleccionadas a partir de um número limitado de possibilidades. Por exemplo, os nucleótidos ou resíduos de aminoácidos são aleatórios dentro de uma classe definida, por exemplo, de aminoácidos hidrofóbicos, resíduos hidrofílicos, resíduos com tendência estérica (pequenos ou grandes), com relação à criação de domínios de ligação de ácido nucleico, a criação de cisternas, para ligação 46 cruzada, prolinas para domínios SH-3, serinas, treoninas, tirosinas ou histidinas para locais de fosforilação, etc. ou purinas, etc.
Uma molécula de ADN ou ARN "recombinante" é uma molécula de ADN ou ARN que foi submetida à manipulação molecular in vitro.
Exemplos não limitativos de molécula pequenas incluem compostos que se ligam ou interagem com 191 P4D12(B), ligantes incluindo hormonas, neuropéptidos, quimiocinas, odorantes, fosfolípidos e equivalentes funcionais dos mesmos que se ligam e, de preferência, inibem a função da proteína de 191 P4D12(B). Tais moléculas pequenas não limitativas têm, de preferência, um peso molecular de menos do que cerca de 10 kDa, mais preferivelmente abaixo de cerca de 9, cerca de 8, cerca de 7, cerca de 6, cerca de 5 ou cerca de 4 kDa. Em determinados formas de realização, moléculas pequenas se associam fisicamente com, ou se ligam, à proteína de 191 P4D12(B); não são encontradas ocorrendo naturalmente em vias metabólicas; e/ou são mais solúveis em soluções aquosas do que em não aquosas. A "restringência" de reacções de hibridação é prontamente determinável pelos peritos na especialidade e geralmente é um cálculo empírico, dependendo da extensão da sonda, temperatura de lavagem e concentração de sal. Em geral, sondas mais longas requerem maiores temperaturas para anelamento apropriado, enquanto que sondas mais curtas precisam de temperaturas menores. A hibridação geralmente depende da capacidade das sequências de ácido nucleico desnaturadas de se reanelarem quando filamentos complementares estão presentes num ambiente abaixo de sua temperatura de fusão. Quanto maior o grau de homologia desejado entre a sonda e a sequência hibridável, maior a temperatura relativa que pode ser usada. Como um resultado, segue que maiores temperaturas relativas tenderão a tornar as condições de reacção mais restringentes, enquanto que 47 temperaturas menores o farão menos. Para detalhes e explicação adicional sobre restringência de reacções de hibridação veja-se Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers, (1995). "Condições restringentes" ou "condições de elevada restringência", como é definido no presente documento, são identificadas por, mas não limitado, àquelas que: (1) utilizam uma baixa resistência iónica e elevada temperatura para lavagem, por exemplo, cloreto de sódio a 0,015 M/citrato de sódio a 0,0015 M/0,1 % de dodecil sulfato de sódio a 50 °C; (2) utilizam, durante hibridação, um agente de desnaturação, tal como formamida, por exemplo, formamida a 50 % (v/v) com 0,1 % albumina de soro bovino/0,1 % de Ficoll/0,1 % de polivinilpirrolidona/tampão de fosfato de sódio a 50 mM num pH de 6,5 com cloreto de sódio a 750 mM, citrato de sódio a 75 mM a 42 °C; ou (3) utilizam formamida a 50 %, 5 x SSC (NaCl a 0,75 M, citrato de sódio a 0,075 M) , fosfato de sódio a 50 mM (pH de 6,8), pirofosfato de sódio a 0,1 %, 5 x solução de Denhardt, ADN de esperma de salmão submetido a ultra-som (50 pg/ml), 0,1 % de SDS e 10 % de sulfato de dextrano a 42 °C, com lavagens a 42 °C em 0,2 x SSC (cloreto de sódio/citrato de sódio) e formamida a 50 % a 55 °C, seguido por uma lavagem em elevada restringência consistindo em 0,1 x SSC contendo EDTA a 55 °C. "Condições moderadamente restringentes" são descritas por, mas não limitadas, àquelas em Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Press, 1989 e incluem a utilização de solução de lavagem e condições de hibridação (por exemplo, temperatura, resistência iónica e % de SDS) menos restringentes do que aquelas descritas acima. Um exemplo de condições moderadamente restringentes é incubação durante a noite a 37°C numa solução que compreende: formamida a 20 %, 5 x SSC (NaCl a 150 mM, citrato de trissódico a 15 mM) , fosfato de sódio a 50 mM (pH de 7,6), 5 x solução de 48
Denhardt, 10 % de sulfato de dextrano e 2 0 mg/mL de ADN de esperma de salmão desnaturado cortado, seguido por lavagem dos filtros em 1 x SSC em torno de 37-50°C. Os peritos na especialidade reconhecerão como ajustar a temperatura, resistência iónica, etc., conforme necessário, para acomodar factores tais como a extensão da sonda e similares.
Um "supermotivo" de HLA é uma especificidade de ligação a péptido partilhada por moléculas de HLA codificadas por dois ou mais alelos de HLA. Frequências fenotipicas globais de supertipos de HLA em diferentes populações étnicas são apresentadas no Quadro IV (F).
Os constituintes não limitativos de vários supertipos são como se segue: A2: A* 02 01, A*0202, A*0203, A*0204, A* 0205, A*0206, A*6802, A*6901, A*0207 A3: A3, AI1, A31, A*3301, A*6801, A*0301, A*1101, A*3101 B7: B7, B*3501-03, B*51, B*5301, B*5401, B*5501, B*5502, B*5601, B* 67 01, B*7801, B*0702, B*5101, B*5602 B44: B*3701, ΒΜ402, B*4403, B*60 (B*4001), B61 (B*4006) AI: A*0102, A*2 604, A*3601, A*4301, A*8001 A24; A*24, A*30, A*2403, A*2404, A*3002, A*3003 B27; B*1401-02, B*1503, B*1509, B*1510, B*1518, B*3801-02, B*3901, B*3902, B*3903-04, B*4801-02, B*7301, B*2701-08 B58: B*1516, B*1517, B*5701, B*5702, B58 B62: B* 4 6 0, 1, B52, B*1501 (B62), B*1502 (B75), B*1513 (B77) A cobertura de população calculada propiciada por diferentes combinações de supertipo de HLA é apresentada no Quadro IV (G).
Como é utilizado no presente documento, "tratar" ou "terapêutico" e termos gramaticalmente relacionados, referem-se a qualquer melhora de qualquer consequência de uma doença, tal como sobrevivência prolongada, menos morbidez e/ou uma diminuição dos efeitos colaterais os quais são os subprodutos de uma forma de realização 49 terapêutica alternativa; erradicação total da doença não é requerida.
Um "animal transgénico" (por exemplo, um ratinho ou rato) é um animal que tem células que contêm um transgene, transgene o qual foi introduzido no animal ou um ancestral do animal no estágio pré-natal, por exemplo, embriónico. Um "transgene" é um ADN que é integrado no genoma de uma célula a partir da qual um animal transgénico se desenvolve.
Como é utilizado no presente documento, uma "vacina" para resposta imune celular ou de HLA é uma composição que contém ou codifica um ou mais péptidos da invenção. Existem numerosas formas de realização de tais vacinas, tais como um coquetel de um ou mais péptidos individuais; um ou mais péptidos da invenção compreendidos por um péptido poliepitópico; ou ácidos nucleicos que codificam tais péptidos ou polipéptidos individuais, por exemplo, um minigene que codifica um péptido poliepitópico. 0 "um ou mais péptidos" pode incluir qualquer unidade inteira de 1-150 ou mais, por exemplo, pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, O i—1 11, 12, 13, 14, LD i—1 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, . 95, 100 , 105, 110, 115 , 120 , 125, 130, 135 , 140, 145 ou 150 ou mais péptidos da invenção. Os péptidos ou polipéptidos podem, opcionalmente, ser modificados, tal como através lipidação, adição de sequências de direccionamento ou outras. Os péptidos de classe I de HLA da invenção podem estar misturados com, ou ligados a péptidos da classe II de HLA, para facilitar a activação de linfócitos T citotóxicos e linfócitos T auxiliares. Vacinas de HLA podem compreender também células que apresentam antigénio péptido-pulsadas, por exemplo, células dendriticas. O termo "variante" refere-se a uma molécula que exibe 50 uma variação com relação a um tipo ou norma descrita, tal como uma proteína que tem um ou mais resíduos de aminoácidos diferentes na(s) posição(ões) correspondente(s) de uma proteína especificamente descrita (por exemplo, a proteína de 191 P4D12(B) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3). Um análogo é um exemplo de uma proteína variante. Isoformas splice e polimorfismos simples de nucleótido (SNPs) são outros exemplos de variantes.
As "proteínas relacionadas com 191 P4D12(B)" da invenção incluem aquelas especificamente identificadas no presente documento, bem como variantes alélicas, variantes com substituição conservativa, análogos e homólogos que podem ser isolados/gerados e caracterizados sem experimentação indevida seguindo os métodos esboçados no presente documento ou prontamente disponíveis na técnica. Proteínas de fusão que combinam partes de diferentes proteínas de 191 P4D12(B) ou fragmentos das mesmas, bem como proteínas de fusão de uma proteína de 191 P4D12(B) e um polipéptido heterólogo também estão incluídas. Tais proteínas de 191 P4D12 (B) são colectivamente referidas como as proteínas relacionadas com 191 P4D12(B), as proteínas da invenção ou 191 P4D12(B). 0 termo "proteína relacionada com 191 P4D12 (B)" refere-se a um fragmento de polipéptido ou uma sequência de proteína de 191 P4D12 (B) de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, : L4, 15, 16, 17, 18, 19, s—1 CM O CM , 22, . 23, 24, 25 ou mais de 2 5 aminoácidos; ou pelo menos 30 , 35, , 40, 45, 50, 55 n 60 , 65, 70, 80, 85, 90 , 95 ,100 , 105, 110, 115, 120 , 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160 , 165, 170, 175, 180 , 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300 , 325, 350, 375, 400 , 425, 450, , 475 , 500, 525, 550, 575 ou 57 6 ou mais aminoácidos. II.) Polinucleótidos de 191P4D12(b)
Um aspecto da invenção relaciona-se com polinucleótidos correspondentes ou complementares com todo ou parte de um gene 191P4D12(b), ARNm, e/ou sequência 51 codificante, preferencialmente em forma isolada, incluindo polinucleótidos que codificam uma proteína relacionada com 191P4D12(b) e fragmentos dos mesmos, ADN, ARN, híbrido ADN/ARN, e moléculas relacionadas, polinucleótidos ou oligonucleótidos complementares a um gene 191P4D12(b) ou sequência de ARNm ou uma parte da mesma, e polinucleótidos ou oligonucleótidos que hibridam com um gene 191P4D12(b), ARNm, ou com um polinucleótido que codifica 191P4D12(b) (colectivamente, "polinucleótidos 191P4D12 (b)") . Em todas as ocasiões quando referidas nesta secção, T também pode ser U na Figura 2.
Formas de realização de um 191P4D12(b) polinucleótido incluem: um 191P4D12(b) polinucleótido que tem a sequência shown na Figura 2, a sequência de nucleótido de 191P4Dl2(b) como é mostrado na Figura 2 em que T é U; pelo menos 10 nucleótidos contíguos de um polinucleótido que tem a sequência como mostrada na Figura 2; ou, pelo menos 10 nucleótidos contíguos de um polinucleótido que tem a sequência como mostrada na Figura 2 onde T é U. Por exemplo, as formas de realização de 191P4D12(b) nucleótidos compreendem, sem limitação: (I) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste numa sequência como é mostrado na Figura 2, em que T pode também ser U; (II) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2A, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (III) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2B, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; consistindo (IV) um polinucleótido que compreende, 52 essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2C, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (V) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2D, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (VI) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2E, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (VII) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2F, do resíduo de nucleótido número 789 ao resíduo de nucleótido número 1676, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (VIII) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2G, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1721, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (IX) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2H, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (X) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 21, do resíduo de nucleótido número 708 ao resíduo de nucleótido número 1121, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; consistindo (XI) um polinucleótido que compreende, 53 essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2J, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (XII) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2K, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (XIII) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2L, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1796, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (XIV) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2M, do resíduo de nucleótido número 264 ao resíduo de nucleótido número 1799, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (XV) um polinucleótido que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste na sequência como é mostrado na Figura 2N, do resíduo de nucleótido número 708 ao resíduo de nucleótido número 1121, incluindo o codão de terminação, em que T pode também ser U; (XVI) um polinucleótido que codifica uma proteína relacionada com 191P4D12 (b) que é pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 % homóloga a uma sequência de aminoácidos inteira mostrada na Figura 2A-N; (XVII) um polinucleótido que codifica uma proteína relacionada com 191P4D12 (b) que é pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 % idêntica a uma sequência de aminoácidos inteira mostrada na Figura 2A-N; (XVIII) um polinucleótido que codifica pelo menos um péptido apresentado nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX; (XIX) um polinucleótido que codifica uma região de péptido 54 de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido de Figuras 3A-B e 3E-G em qualquer incremento de número inteiro até 510 que inclui pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de
Hidrofilicidade da Figura 5; (XX) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3A-B e 3E-G em qualquer incremento de número inteiro até 510 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXI) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3A- -B e 3E- G em qualque r incremento de número inteiro até 510 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3A-B e 3E-G em qualquer incremento de número inteiro até 510 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 55 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXIII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, \—1 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3A-B e 3E-G em qualquer incremento de número inteiro até 510 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; (XXIV) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17.18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XXV) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXVI) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17.18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 56 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 que inclui 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXVII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, , 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácido positon(s) que tem um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXVIII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, OO CM CM 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9 (XXIX) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3D em qualquer incremento de número inteiro até 485 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XXX) um polinucleótido que codifica uma região de péptido 57 de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3D em qualquer incremento de número inteiro até 485 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXXI) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3D em qualquer incremento de número inteiro até 485 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXXII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 3, 14, 5, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,
31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3D em qualquer incremento de número inteiro até 485 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXXIII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7; 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3D em qualquer incremento de número inteiro até 485 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm 58 um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9 (XXXIV) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 que inclui 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões] > de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XXXV) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXXVI) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 que inclui 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXXVII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 que 59 inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXXVIII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9 (XXXIX) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3I-J em qualque r incremento de número inteiro até 137 que inclui 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da
Figura 5; (XL) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27; 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3I-J em qualquer incremento de número inteiro até 137 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XLI) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 60 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3I-J em qualquer incremento de número inteiro até 137 que inclui 1, 2, 3, 4, 5. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XLII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da Figura 3I-J em qualquer incremento de número inteiro até 137 que inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XLIII) um polinucleótido que codifica uma região de péptido de pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de um péptido da l Figura 3I-J em qualque r incremento de número inteiro até 137 que inclui 1 , 2 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9 (XLIV) um polinucleótido que é completamente complementar a um polinucleótido de qualquer um de (I)-(XLIII). (XLV) um péptido que é codificado por qualquer de (I) a (XLIV); e (XLVI) uma composição que compreende um polinucleótido de qualquer de (I)-(XLIII) ou péptido de (XLV) juntamente com um excipiente farmacêutico e/ou numa forma farmacêutica unitária humana. (XLVII) um método de utilização de um polinucleótido de 61 qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para modular uma célula que expressa 191P4D12(b), (XLVIII) um método de utilização de um polinucleótido de qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um indivíduo que porta uma célula que expressa 191P4D12(b) (XLIX) um método de utilização de um polinucleótido de qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um indivíduo que porta uma célula que expressa 191P4D12(b), a dita célula de um cancro de um tecido listado no Quadro I; (L) um método de utilização de um polinucleótido de qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um cancro; (LI) um método de utilização de um polinucleótido de qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um cancro de um tecido listado no Quadro I; e, (LI I) um método de utilização de um polinucleótido de qualquer (I)-(XLIV) ou péptido de (XLV) ou uma composição de (XLVI) num método para identificar ou caracterizar um modulador de uma célula que expressa 191 P4D12 (b) .
Como é usado no presente documento, entende-se que um intervalo descreva especificamente todas as posições unitárias completas do mesmo.
Os polinucleótidos de 191P4D12(b) típicos codificam porções especificas de sequências de ARNm de 191P4D12(b) (e aqueles que são complementares a tais sequências) tais como aqueles que codificam as proteínas e/ou fragmentos dos mesmos, por exemplo: 62 (a) 4, 5, 6, 7, . 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , IV, 18, 19, 20, 21 t 22, 23, 24, 25, 30, 35 , 40, 45, 50, 55 , 60, 65, 70, 75, 80 r 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 14 5, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 22 5, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 505 i ou 510 mais aminoácidos cont iguos de 19lP4D12(b) variante 1; os comprimentos máximos relevantes para outras variantes são: variante 2, 510 aminoácidos; variante 6, 295 aminoácidos, variante 7, 485 aminoácidos, variante 10, 510 aminoácidos, variante 11, 510 aminoácidos, variante 12, 510 aminoácidos, variante 13, 511 aminoácidos, variante 9, 137 aminoácidos, e variante 14,137 aminoácidos.
Por exemplo, polinucleótidos representativos incluem: polinucleótidos e os seus próprios péptidos codificados que codificam cerca de aminoácido 1 a cerca de aminoácido 10 da proteina de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 10 a cerca de aminoácido 20 da proteina de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 20 a cerca de aminoácido 30 da proteina de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 30 a cerca de aminoácido 40 da proteína de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 40 a cerca de aminoácido 50 da proteina de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 50 a cerca de aminoácido 60 da proteína de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 60 a cerca de aminoácido 70 da proteina de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 70 a cerca de aminoácido 80 da proteína de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos que codificam cerca de aminoácido 80 a cerca de aminoácido 90 da proteína 63 de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polinucleótidos gue codificam cerca de aminoácido 90 a cerca de aminoácido 100 da proteina de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, em incrementos de cerca de 10 aminoácidos, terminando no aminoácido carboxilo terminal apresentado na Figura 2 ou na Figura 3. Consequentemente, os polinucleótidos que codificam porções da sequência de aminoácidos (de cerca de 10 aminoácidos), de aminoácidos, 100 através do aminoácido carboxilo terminal da proteína de 191P4D12(b) são formas de realização da invenção. Em que é entendido que cada posição de aminoácido particular descreve que posição mais ou menos cinco resíduos de aminoácido.
Os polinucleótidos que codificam porções relativamente longas de uma proteína de 191P4D12(b) estão também dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, polinucleótidos que codificam de cerca de aminoácido 1 (ou 20 ou 30 ou 40 etc.) a cerca de aminoácido 20, (ou 30, ou 40 ou 50 etc.) da proteína de 191P4D12(b) "ou variante" mostrada na Figura 2 ou na Figura 3 podem ser gerados por uma variedade de técnicas bem conhecidas na especialidade. Estes fragmentos de polinucleótido podem incluir qualquer porção da sequência de 191 P4D12 (b) como é mostrado na Figura 2.
Os polinucleótidos adicionais incluem fragmentos de polinucleótido de 191P4D12(b) que codificam um ou mais dos motivos biológicos contidos dentro de uma seguência de proteína de 19lP4D12(b) "ou variante", incluindo um ou mais das subsequências que possuem motivo de uma proteína de 191P4D12(b) "ou variante" apresentada nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX. Os fragmentos de polinucleótido típicos codificam uma ou mais das regiões de proteína de 191P4D12(b) ou variante que exibem homologia a uma molécula conhecida. Os fragmentos de polinucleótido típicos podem codificar uma ou mais das proteínas de 191P4D12(b) ou locais de N-glicosilação variante, locais de fosforilação 64 de proteína quinase dependente de cGMP e cAMP, locais de fosforilação de caseína quinase II ou local de N-miristoilação e locais de amidação.
Nota-se que para determinar a posição de início de qualquer péptido apresentado nos Quadros VIII-XXI e Quadros XXII a XLIX (colectivamente Quadros de Péptido HLA) respectivo à sua proteína parental, por exemplo, variante I, variante 2, etc., referência é feita a três factores: a variante particular, o comprimento do péptido num Quadro de Péptido HLA, e os Péptidos de Pesquisa listados no Quadro VII. Geralmente, um único Péptido de Pesquisa é usado para obter péptidos HLA para um variante particular. A posição de cada Péptido de Pesquisa em relação à sua respectiva molécula parental é listada no Quadro VII.
Consequentemente, se um Péptido de Pesquisa começa na posição "X", é necessário adicionar o valor "X menos 1" a cada posição nos Quadros VIII-XXI e Quadros XXII-IL para obter a posição real dos péptidos HLA na sua molécula parental. Por exemplo se um Péptido de Pesquisa particular começar na posição 150 da sua molécula parental, é necessário adicionar 150 -1, isto é, 149 a cada posição de aminoácido de péptido HLA para calcular a posição desse aminoácido na molécula parental. II. A.) Utilizações de polinucleótidos de 191P4D12(b) II.A. 1.) Monitorização de anormalidades genéticas
Os polinucleótidos dos parágrafos anteriores têm um número de utilizações específicas diferentes. O gene humano 273P487 mapeia para a localização cromossómica apresentada no Exemplo designado "Mapeamento cromossómico de 191P4D12(b)." Por exemplo, porque o gene 191P4D12(b) mapeia para este cromossoma, os polinucleótidos que codificam diferentes regiões das proteínas 191P4D12(b) são utilizados para caracterizar anormalidades citogenéticas destes locais cromossómicos, tais como anormalidades que são identificadas como estando associadas com vários cancros. 65
Em certos genes, foi identificada uma variedade de anormalidades cromossómicas, incluindo rearranjos, como anormalidades citogenéticas freguentes num número de cancros diferentes (ver, por exemplo, Krajinovic et al., Mutat. Res. 382(3-4): 81-83 (1998); Johansson et al., Blood 86(10): 3905-3914 (1995) e Finger et al., P.N.A.S. 85(23): 9158-9162 (1988)). Assim, os polinucleótidos que codificam regiões especificas das proteínas 19lP4D12(b) providenciam novas ferramentas que podem ser utilizadas para delinear, com maior precisão do que previamente possível, anormalidades citogenéticas na região cromossómica que codifica 191P4D12(b) que podem contribuir para o fenótipo maligno. Neste contexto, estes polinucleótidos satisfazem uma necessidade na arte para expandir a sensibilidade da classificação cromossómica de maneira a identificar anormalidades cromossómicas mais subtis e menos comuns (ver, por exemplo, Evans et al., Am. J. Obstet. Gynecol 171 (4) :1055-1057 (1994)) .
Além disso, como se demonstrou que 191P4D12(b) é altamente expresso no cancro da próstata e outros cancros, os polinucleótidos 191P4D12(b) são utilizados em métodos que avaliam o estado dos produtos do gene 191P4D12(b) em tecidos normais versus cancerígenos. Tipicamente, os polinucleótidos que codificam regiões específicas das proteínas 191P4D12 (b) são utilizados para avaliar a presença de perturbações (tais como deleções, inserções, mutações pontuais, ou alterações que resultam numa perda de um antígeno etc.) em regiões específicas do gene 191P4D12(b), tais como regiões contendo um ou mais motivos. Testes exemplares incluem ambos testes RT-PCR bem como análise de polimorfismo de conformação de cadeia simples (SSCP) (ver, por exemplo, Marrogi et al., J. Cutan. Pathol. 26(8): 369-378 (1999), ambos os quais utilizam polinucleótidos que codificam regiões específicas de uma proteína para examinar estas regiões dentro da proteína. 66 II.A.2.) Iniciadores e pares de iniciadores
Formas de realização específicas adicionais destes nucleótidos incluem iniciadores e pares de iniciadores, que permitem a amplificação específica de polinucleótidos da invenção ou de quaisquer partes específicas dos mesmos, e sondas que selectivamente ou especificamente hibridam com moléculas de ácido nucleico da invenção ou com qualquer parte das mesmas. As sondas podem ser rotuladas com um marcador detectável, tal como, por exemplo, um radioisótopo, composto fluorescente, composto bioluminescente, um composto quimioluminescente, quelante metal ou enzima. Tais sondas e iniciadores são utilizados para detectar a presença de um polinucleótido 191P4D12(b) numa amostra e como uma forma de detectar uma célula que expressa uma proteína 191P4D12(b).
Exemplos de tais sondas incluem polipeptídeos compreendendo toda ou parte da sequência de ADNc de 191P4D12(b) humana mostrada na Figura 2. Exemplos de pares de iniciadores capazes de amplificar especificamente ARNm de 191P4D12(b) também são descritos nos Exemplos. Como será entendido pelo artesão habilitado, muitos iniciadores e sondas diferentes podem ser preparados com base nas sequências providenciadas aqui e utilizadas eficazmente para amplificar e/ou detectar um ARNm de 191P4D12 (b) .
Os polinucleótidos 191P4D12(b) da invenção são úteis para uma variedade de fins, incluindo, mas não limitado a, o seu uso como sondas e iniciadores para a amplificação e/ou detecção do(s) gene(s) de 191P4D12(b), ARNm(s), ou fragmentos do(s) mesmo(s); como reagentes para o diagnóstico e/ou prognóstico de cancro da próstata e outros cancros; como sequências codificantes capazes de dirigir a expressão de polipeptídeos 191P4D12(b); como ferramentas para modular ou inibir a expressão dos gene(s) 191P4D12(b) e/ou tradução do(s) transcrito(s) de 191P4D12(b); e como agentes terapêuticos. 67 A presente invenção inclui a utilização de qualquer sonda como descrito aqui para identificar e isolar uma sequência de ácido nucleico de 191P4D12(b) ou relacionada com 191P4Dl2(b) a partir de uma fonte que ocorre naturalmente, tal como humanos ou outros mamíferos, bem como a sequência de ácido nucleico isolada por si, que compreenderia todas ou a maioria das sequências encontradas na sonda utilizada. II.A.3.) Isolamento de Moléculas de Ácido Nucleico que Codificam 191 P4D12(B)
As sequências de ADNc de 191 P4D12(b) como foi descrito no presente documento permite o isolamento de outros polinucleótidos que codificam produto(s) do gene de 191 P4D12 (b), bem como o isolamento de polinucleótidos que codificam homólogos do produto do gene de 191 P4D12(b), alternativamente isoformas splice, variantes alélicas e formas mutantes de um produto do gene de 191 P4D12(b), bem como polinucleótidos que codificam análogos de proteínas relacionadas com 191 P4D12 (b) . Vários métodos de clonagem molecular que podem ser utilizados para isolar ADNc de comprimento total que codificam um gene de 191 P4D12(b) são bem conhecidos (veja-se, por exemplo, Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbor Press, New York, 1989; Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., Eds., Wiley e Sons, 1995) . Por exemplo, metodologias de clonagem com o fago lambda podem ser convenientemente utilizadas, usando sistemas de clonagem comercialmente disponíveis (por exemplo, Lambda ZAP Express, Stratagene). Clones de fago que contêm ADNc do gene de 191 P4D12 (b) podem ser identificados através por meio da sondagem com um ADNc de 191 P4D12(b) marcado ou um fragmento do mesmo. Por exemplo, numa forma de realização, um ADNc de 191 P4D12 (b) (por exemplo, Figura 2) ou uma porção do mesmo pode ser sintetizado e usado como uma sonda para recuperar ADNc de 68 sobreposição e de comprimento correspondendo a um gene de 191 P4D12 (b) . Um gene de 191 P4D12 (b) em si pode ser isolado por meio de rastreio de bibliotecas genómicas de ADN, bibliotecas de cromossoma bacteriano artificial (BAC), bibliotecas de cromossoma de levedura artificial (YAC) e similares, com sondas ou iniciadores de ADN de 191 P4D12 (b) . II.A.4.) Moléculas de ácido nucleico recombinantes e sistema hospedeiro-vetor
Moléculas de ADN ou ARN recombinantes podem conter um polinucleótido de 191P4D12(b), um fragmento, análogo ou homólogo do mesmo, incluindo, mas não são limitados a fagos, plasmideos, fagomideos, cosmideos, YACs, BACs, bem como vários vectores virais e não virais bem conhecidos na arte, e células transformadas ou transfectadas com tais moléculas de ADN ou ARN recombinantes. Os métodos para gerar tais moléculas são bem conhecidos (veja-se, por exemplo, Sambrook et al., 1989, supra).
Um sistema hospedeiro-vector pode compreender uma molécula de ADN recombinante contendo um polinucleótido 191P4D12(b), fragmento, análogo ou homólogo do mesmo dentro de uma célula hospedeira procarionte ou eucarionte adequada. Exemplos de células hospedeiras eucariontes adequadas incluem uma célula de levedura, uma célula de planta, ou uma célula animal, tal como uma célula de mamífero ou uma célula de insecto (por exemplo, uma célula infectável por baculovírus tal como uma célula Sf9 ou HighFive) . Exemplos de células de mamífero adequadas incluem várias linhas de células de cancro da próstata tais como DU145 e TsuPrl, outras linhas de células de cancro da próstata transducíveis ou transfectáveis, células primárias (PrEC), bem como um número de células de mamíferos utilizadas de forma rotineira para a expressão de proteínas recombinantes (por exemplo, células COS, CHO, 293, 293T). Mais particularmente, um polinucleótido compreendendo a 69 sequência codificante de 191P4D12(b) ou um fragmento, análogo ou homólogo do mesmo pode ser utilizado para gerar proteínas 191P4D12 (b) ou fragmentos das mesmas utilizando assim qualquer número de sistemas hospedeiro-vector utilizados de forma rotineira e amplamente conhecidos na especialidade.
Uma ampla gama de sistemas hospedeiro-vector adequados para a expressão de proteínas 191P4D12 (b) ou fragmentos dos mesmos estão disponíveis, ver por exemplo, Sambrook et al, 1989, supra; Current Protocols in Molecular Biology, 1995, supra). Os vectores preferidos para a expressão de mamífero incluem, mas não se limitam a, pADNc3.1 myc-His-tag (Invitrogen) e o vector retroviral pSRatkneo (Muller et al, 1991, MCB 11: 1785). Utilizando estes vectores de expressão, 191P4D12(b) pode ser expressa em vários cancro da próstata e linhas de células da não próstata, incluindo, por exemplo, 293,293T, rat-1, NIH 3T3 e TsuPrl. Os sistemas hospedeiro-vector são úteis na produção de uma proteína 191P4D12(b) ou fragmento da mesma. Tais sistemas hospedeiro-vector podem ser empregues para estudar as propriedades funcionais de 191P4D12(b) e mutações ou análogos de 191P4D12(b).
Proteína 191P4D12(b) humana recombinante ou um análogo ou homólogo ou fragmento da mesma pode ser produzida por células de mamífero transfectadas com uma construção que codifica um nucleótido relacionado com 191P4D12(b). Por exemplo, as células 293T podem ser transfectadas com um plasmídeo de expressão que codifica 191P4D12(b) ou fragmento, análogo ou homólogo do mesmo, uma proteína relacionada com 191P4D12(b) é expressa nas células 293T, e a proteína 191P4D12(b) recombinante é isolada utilizando métodos de purificação padrão (por exemplo, purificação por afinidade utilizando anticorpos anti-191P4D12 (b)) . Uma sequência que codifica 191P4D12(b) pode ser subclonada num vector retroviral pSRaMSVtkneo e utilizada para infectar 70 várias linhas de células de mamíferos, tais como NIN 3T3, TsuPrl, 293 e rat-1 de maneira a estabelecer linhas de células que expressam 19lP4D12(b). Vários outros sistemas de expressão bem conhecidos na especialidade também podem ser empregues. As construções de expressão que codificam um péptido líder unidos em estrutura a uma sequência que codifica 191P4D12(b) podem ser utilizadas para a geração de uma forma segregada de proteína 19lP4D12(b) recombinante.
Como é discutido no presente documento, redundância no código genético permite variação em sequências de gene 191P4D12(b). Em particular, é sabido na especialidade que a espécie hospedeira específica tem, com frequência, preferências específicas de codão, e, assim, é possível adaptar a sequência revelada como preferido para um hospedeiro desejado. Por exemplo, sequências de codão análogo preferidas tipicamente têm codões raros (isto é, codões que têm uma frequência de uso inferior a cerca de 20% em sequências conhecidas do hospedeiro desejado) substituídos com codões de alta frequência. As preferências de codões para uma espécie específica são calculadas, por exemplo, utilizando tabelas de utilização de codão disponíveis na INTERNET tais como em URL dna.affrc.go.jp/~nakamura/codon.html. São conhecidas modificações adicionais de sequência por aumentar a expressão da proteína num hospedeiro celular. Estas incluem eliminação de sequências que codificam sinais espúrios de poliadenilação, sinais de local de splicing exão/intrão, repetições tipo transposão, e/ou outras sequências igualmente bem caracterizadas que são deletérias para a expressão génica. O conteúdo GC da sequência é ajustado para níveis médios para um dado hospedeiro celular, como calculado por referência a genes conhecidos expressos na célula hospedeira. Onde for possível, a sequência é modificada para evitar estruturas de ARNm secundário hairpin previstas. Outras modificações 71 úteis incluem a adição de uma sequência consenso de iniciação translacional no inicio da fase de leitura aberta, como descrito em Kozak, Mol. Cell Biol., 9:5073-5080 (1989). Artesãos habilitados compreendem que a regra geral de que os ribossomas eucariontes iniciam a tradução exclusivamente no codão AUG proximal 5' é anulada apenas em condições raras (ver, por exemplo, Kozak PNAS 92 (7): 2662- 2666, (1995) e Kozak NAR 15 (20): 8125-8148 (1987)). III.) proteínas relacionadas com 191P4D12(b)
Proteínas de 191P4D12(b) específicas compreendem um polipéptido que tem toda ou parte da sequência de aminoácidos de 191P4D12 (b) humano como é mostrado na Figura 2 ou na Figura 3. Alternativamente, proteínas de 191 P4D12(b) compreendem variante, homólogo ou polipéptidos análogos que têm alterações na sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3.
Os polipéptidos de 191 P4D12 (b) incluem: um polipéptido de 191P4D12(b) que tem uma sequência mostrada na Figura 2, uma sequência de péptido de um 191P4D12(b) como é mostrado na Figura 2 em que T é U; pelo menos 10 nucleótidos contíguos de um polipéptido que tem a sequência como é mostrada na Figura 2; ou, pelo menos 10 péptidos contíguos de um polipéptido que tem a sequência como é mostrada na Figura 2 onde T é U. Por exemplo, as formas de realização de péptidos de 191P4D12 (b) compreendem, sem limitação: (I) uma proteína que compreende, consistindo essencialmente em, ou que consiste numa sequência de aminoácidos como é mostrado na Figura 2A- N ou Figura 3A-J; (II) uma proteína relacionada com 191 P4D12 (b) que é pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 % homóloga a uma sequência de aminoácidos inteira mostrada na
Figura 2A-N ou 3A-J; (III) uma proteína relacionada com 191 P4D12(b) que é pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 ou 100 % 72 idêntica a uma sequência de aminoácidos inteira mostrada na Figura 2A-N ou 3A-J; (IV) uma proteína que compreende pelo menos um péptido apresentado nos Quadros VIII a XLIX, opcionalmente com uma condição de que não seja uma proteína inteira da Figura 2; (V) uma proteína que compreende pelo menos um péptido apresentado nos Quadros VIII-XXI, colectivamente, cujo péptido é também apresentado nos Quadros XXII a XLIX, colectivamente, opcionalmente com uma condição de que não seja uma proteína inteira da Figura 2; (VI) uma proteína que compreende pelo menos dois péptidos seleccionados a partir dos péptidos apresentados nos Quadros VIII-XLIX, opcionalmente com uma condição de que não seja uma proteína inteira da Figura 2; (VII) uma proteína que compreende pelo menos dois péptidos seleccionados a partir dos péptidos apresentados nos Quadros VIII a XLIX colectivamente, com uma condição de que a proteína não seja uma sequência contígua de uma sequência de aminoácidos da Figura 2; (VIII) uma proteína que compreende pelo menos um péptido seleccionado a partir dos péptidos apresentados nos Quadros VIII-XXI; e pelo menos um péptido seleccionado a partir dos péptidos apresentados nos Quadros XXII a XLIX, com uma condição de que a proteína não seja uma sequência contígua de uma sequência de aminoácidos da Figura 2; (IX) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3Ά-Β ou 3E-G, em qualquer incremento de número inteiro até 510 respectivamente que inclui pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; 73 (X) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3A-B ou 3E-G, em qualquer incremento de número inteiro até 510 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XI) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3A-B ou 3E-G, em qualquer incremento de número inteiro até 510 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1 , 2, 3, 4 , 5, 6, 7, 8, 9, 10, \—1 CN \—1 1-1 \—1 14, 15, 16 , 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 , 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3A-B ou 3E-G, em qualquer incremento de número inteiro até 510 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XIII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, aminoácidos de uma proteína da Figura 3A-B ou 3E-G em qualquer incremento de número inteiro até 510 respectivamente que inclui pelo 74 menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; (XIV) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 , 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3C, em qualquer incremento de número inteiro até 295 respectivamente que inclui pelo menos 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, O 00 31, 32 , 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XV) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3C, em qualquer incremento de número inteiro até 295 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XVI) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3C, em qualquer incremento de número inteiro até 295 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; 75 (XVII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3C, em qualquer incremento de número inteiro até 295 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XVIII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, aminoácidos de uma proteína da Figura 3C em qualquer incremento de número inteiro até 295 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; (XIX) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3D, em qualquer incremento de número inteiro até 485 respectivamente que inclui pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, C\] i—1 i—1 í—1 o i—1 13, LO i—1 i—1 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 20, 29, 30, \—1 00 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XX) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3D, em qualquer incremento de número inteiro até 485 respectivamente que inclui pelo 76 menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXI) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3D, em qualquer incremento de número inteiro até 485 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3D, em qualquer incremento de número inteiro até 485 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXIII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, aminoácidos de uma proteína da Figura 3D em qualque: r incremento de número inteiro até 485 respectivo que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posiçao(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; 77 (XXIV) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3H, em qualquer incremento de número inteiro até 511 respectivamente que inclui pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; (XXV) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3H, em qualquer incremento de número inteiro até 511 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; (XXVI) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3H, em qualquer incremento de número inteiro até 511 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXVII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3H, em qualquer incremento de número inteiro até 511 respectivamente que 78 inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 07 ^1 00 to O \—1 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de
Flexibilidade Média da Figura 8; (XXVIII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, aminoácidos de uma proteína da Figura 3H em qualquer incremento de número inteiro até 511 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; (XXIX) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3I-J, em qualquer incremento de número inteiro até 137 respectivamente que inclui pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição (ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Hidrofilicidade da
Figura 5; (XXX) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 31—J, em qualquer incremento de número inteiro até 137 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; 79 (XXXI) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 31-J, em qualquer incremento de número inteiro até 137 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; (XXXII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 aminoácidos de uma proteína da Figura 3I-J, em qualquer incremento de número inteiro até 137 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de Flexibilidade Média da Figura 8; (XXXIII) um polipéptido que compreende pelo menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, aminoácidos de uma proteína da Figura 3I-J em qualquer incremento de número inteiro até 137 respectivamente que inclui pelo menos pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 posição(ões) de aminoácidos que tem/têm um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta da Figura 9; (XXXIV) um péptido que ocorre pelo menos duas vezes nos
Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX, colectivamente; (XXXV) um péptido que ocorre pelo menos três vezes nos
Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX, colectivamente; (XXXVI) um péptido que ocorre pelo menos quatro vezes nos 80
Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX, colectivamente; (XXXVII) um péptido que ocorre pelo menos cinco vezes nos Quadros VIII-XXI e XXII a XLIX, colectivamente; (XXXVIII) um péptido que ocorre pelo menos uma vez nos Quadros VIII-XXI, e pelo menos uma vez nos Quadros XXII a XLIX; (XXXIX) um péptido que ocorre pelo menos uma vez nos Quadros VIII-XXI, e pelo menos duas vezes nos Quadros XXII a XLIX; (XL) um péptido que ocorre pelo menos duas vezes nos Quadros VIII-XXI, e pelo menos uma vez nos Quadros XXII a XLIX; (XLI) um péptido que ocorre pelo menos duas vezes nos Quadros VIII-XXI, e pelo menos duas vezes nos Quadros XXII a XLIX; (XLII) um péptido que compreende uma, duas, três, quatro, ou cinco das seguintes caracteristicas, ou um oligonucleótido que codifica tal péptido: i) uma região de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Hidrofilicidade da Figura 5; ii) uma região de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou menor que 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, ou que tem um valor igual a 0,0, no perfil de Hidropaticidade da Figura 6; iii) uma região de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 81 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Percentagem de Resíduos Acessíveis da Figura 7; iv) uma região de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteína na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de Flexibilidade Média da
Figura 8; ou, v) uma região de pelo menos 5 aminoácidos de um péptido particular da Figura 3, em qualquer incremento de número inteiro até o comprimento completo dessa proteina na Figura 3, que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor igual a ou maior que 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ou que tem um valor igual a 1,0, no perfil de volta Beta da Figura 9; (XLIII) uma composição que compreende um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo juntamente com um excipiente farmacêutico e/ou numa forma farmacêutica unitária humana. (XLIV) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII), ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição de (XLIII) num método para modular uma célula que expressa 191P4D12(b), (XLV) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição de (XLIII) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um indivíduo que porta uma célula que expressa 191P4D12(b) (XLVI) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição (XIIII) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um indivíduo que porta uma célula que expressa 191P4D12(b), a dita célula de um 82 cancro de um tecido listado no Quadro I; (XLVII) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição de (XLIII) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um cancro; (XLVIII) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição de (XLIII) num método para diagnosticar, profilaxia, prognosticar, ou tratar um cancro de um tecido listado no Quadro I; e, (XLIX) um método de utilização de um péptido de (I)-(XLII) ou um anticorpo ou região de ligação do mesmo ou uma composição (XLIII) num método para identificar ou caracterizar um modulador de uma célula que expressa 191 P4D12 (b) .
Como é usado no presente documento, um intervalo é entendido que descreva especificamente todas as posições unitárias completas do mesmo.
Os polinucleótidos de 191P4D12(b) típicos codificam porções específicas de sequências de ARNm de 191P4D12(b) (e aqueles que são complementares a tais sequências) tais como aqueles que codificam as proteínas e/ou fragmentos dos mesmos, por exemplo: (a) 4, 5, 6, 7, r 8, 9, 1 0, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16 , 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 30, 35 , 40, 45, 50, 55 , 60, 65, 70, 75, 80 , 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160 , 165, 170, 175, 189, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300 , 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 505, ou 510 ou mais aminoácidc >s contíguo: s de 191P4D12(b) variante 1; os comprimentos máximos relevantes para outras variantes são: variante 2, 510 aminoácidos; variante 6, 295 aminoácidos, variante 7, 485 aminoácidos, variante 10, 510 aminoácidos, variante 11, 510 aminoácidos, variante 12, 510 aminoácidos, variante 13, 511 aminoácidos, variante 9, 137 aminoácidos, e variante 14,137 aminoácidos. 83
Em geral, variantes alélicas que ocorrem naturalmente de 191P4D12(b) humana partilham um grau elevado de identidade estrutural e homologia (por exemplo, 90% ou mais de homologia). Tipicamente, variantes alélicas de uma proteína 191P4D12(b) contêm substituições de aminoácidos conservadoras dentro das sequências 191P4D12(b) descritas no presente documento ou contêm uma substituição de um aminoácido de uma posição correspondente num homólogo de 191P4D12(b). Uma classe de 191P4D12(b) variantes alélicas são proteínas que partilham um elevado grau de homologia com, pelo menos, uma região pequena de uma sequência de aminoácidos particular de 191P4D12(b), mas partilham ainda uma partida radical da sequência, tal como uma substituição não conservadora, mutilação, inserção ou alteração da estrutura. Em comparações de sequências proteicas, os termos, semelhança, identidade, e homologia cada têm um significado distinto como apreciado no campo da genética. Além disso, ortologia e paralogia podem ser conceitos importantes que descrevem a relação de membros de uma dada família de proteínas num organismo com os membros da mesma família noutros organismos. São providenciadas abreviações de aminoácidos no Quadro II. Substituições de aminoácidos conservadoras podem frequentemente ser feitas numa proteína sem alterar quer a conformação ou a função da proteína. As proteínas da invenção podem compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 substituições conservadoras. Tais alterações incluem substituir qualquer de isoleucina (I) , valina (V) , e leucina (L) por quaisquer outros destes aminoácidos hidrofóbicos; ácido aspártico (D) por ácido glutâmico (E) e vice versa; glutamina (Q) por asparagina (N) e vice versa; e serina (S) por treonina (T) e vice versa. Outras substituições também podem ser consideradas conservadoras, dependendo do ambiente de um aminoácido particular e do seu papel na estrutura tridimensional da 84 proteína. Por exemplo, glicina (G) e alanina (A) podem ser intercambiáveis frequentemente, tal como o podem alanina (A) e valina (V). Metionina (M), que é relativamente hidrofóbica, pode ser intercambiável com frequência com leucina e isoleucina, e por vezes com valina. Lisina (K) e arginina (R) são frequentemente intercambiáveis em localizações nas quais a característica principal do resíduo de aminoácido é a sua carga e as diferenças entre os pK destes dois resíduos de aminoácido não são significativos. Ainda assim, outras alterações podem ser consideradas "conservadoras" em ambientes particulares (ver, por exemplo Quadro III no presente documento; páginas 13-15 "Biochemistry" 2a EDIÇÃO. Lubert Stryer editor (Universidade de Stanford); Henikoff et al., PNAS 1992 Vol. 89 10915-10919; Lei et al., J Biol Chem 1995 May 19; 270 (20) : 11882-6) .
Descreve-se no presente documento uma ampla variedade de variantes ou análogos aceites na especialidade de proteínas 191P4D12(b) tais como polipeptídeos tendo inserções, deleções e substituições de aminoácidos. As variantes de 191P4D12(b) podem ser feitas utilizando métodos conhecidos na especialidade tais como mutagénese sítio-dirigida, digitalização de alanina, e mutagénese por PCR. A mutagénese sítio-dirigida (Cárter et al., Nucl. Acids Res., 13:4331 (1986); Zoller et al., Nucl. Acids Res., 10:6487 (1987)), cassete de mutagénese (Wells et al., Gene, 34:315 (1985)), mutagénese de selecção de restrição (Wells et al., Philos. Trans. R. Soc. London Série A, 317:415 (1986)) ou outras técnicas conhecidas podem ser realizadas no ADN clonado para produzir ADN de variante de 191P4D12 (b) . A análise de aminoácido de varrimento pode também ser utilizada para identificar um ou mais aminoácidos ao longo de uma sequência contígua que está envolvida numa actividade biológica específica tal como uma interacção 85 proteína - proteína. Entre os aminoácidos de varrimento preferidos estão aminoácidos relativamente pequenos, neutros. Tais aminoácidos incluem alanina, glicina, serina, e cisteína. Alanina é tipicamente um aminoácido de varrimento preferido entre este grupo porque elimina a cadeia lateral além do carbono beta e é menos provável depois da conformação cadeia principal da variante. Alanina é também tipicamente preferida porque é o aminoácido mais comum. Além disso, é com frequência encontrada em ambas as posições exposta e enterrada (Creighton, The Proteins, (W. H. Freeman & Co. , N.Y.); Chothia, J. Mol. Biol., 150:1 (1976)). Se a substituição de alanina não produz quantidades adequadas de variante, um aminoácido isostérico pode ser usado.
Como é definido no presente documento, variantes de 191P4D12(b), análogos ou homólogos, têm o atributo de distinção de ter pelo menos um epítopo que é "de reacção cruzada" com uma proteína de 191P4D12(b) que tem uma sequência de aminoácidos da Figura 3. Como é usado nesta sentença, "de reacção cruzada" significa que um anticorpo ou T célula que se liga especificamente a uma variante de 191 P4D12 (b) também se liga especificamente a uma proteína de 191 P4D12 (b) que tem uma sequência de aminoácidos apresentada na Figura 3. Um polipéptido deixa de ser uma variante de uma proteína mostrada na Figura 3, quando não mais contém qualquer epítopo capaz de ser reconhecido por um anticorpo ou célula T que se liga especif icamente à proteína de 191P4012(b) de partida. Os peritos na especialidade entendem que anticorpos que reconhecem proteínas se ligam a epítopos de tamanho variado, e um agrupamento da ordem de cerca de quatro ou cinco aminoácidos, contíguos ou não, é considerado como um típico número de aminoácidos num epítopo mínimo. Veja-se, por exemplo, Nair et al., J. Immunol 2000165(12): 6949-6955;
Hebbes et al.r Mol Immunol (1989) 26 (9) :865-73; Schwartz et 86 ai., J Immunol (1985) 135(4):2598-608.
Outras classes de proteína relacionada com variantes de 191P4D12(b) share 70 %, 75 %, 80 %, 85 % ou 90 % ou mais similaridade com uma sequência de aminoácidos da Figura 3, ou um fragmento do mesmo. Outra classe específica de variantes de proteína de 191P4D12(b) ou análogos compreende um ou mais dos motivos biológicos de 191P4D12(b) descritos no presente documento ou presentemente conhecido na especialidade. Assim, análogos de fragmentos de 191 P4D12(b) (ácido nucleico ou aminoácido) podem ter propriedades funcionais alteradas (por exemplo, imunogénicas) em relação à fragmento de partida. É para ser apreciado que motivos agora ou que se tornem parte da técnica são para serem aplicados às sequências de ácido nucleico ou aminoácido da Figura 2 ou da Figura 3.
Como é discutido no presente documento, os polipéptidos podem conter menos que a sequência de aminoácidos completa de uma proteína de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3. Por exemplo, polipéptidos representativos compreendem péptidos/proteínas que têm qualquer 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou mais aminoácidos contíguos de uma proteína de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3.
Além disso, os polipéptidos representativos consistem em cerca de aminoácido 1 a cerca de aminoácido 10 de um 191 P4D12 (b) proteína mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 10 a cerca de aminoácido 20 de uma proteína de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 20 a cerca de aminoácido 30 de uma proteína de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 30 a cerca de aminoácido 40 de uma proteína de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 40 a 87 cerca de aminoácido 50 de uma proteína de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 50 a cerca de aminoácido 60 de uma proteína de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 60 a cerca de aminoácido 7 0 de uma proteína de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 70 a cerca de aminoácido 80 de uma proteína de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 80 a cerca de aminoácido 90 de uma proteína de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 90 a cerca de aminoácido 100 de uma proteína de 191P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3, etc. ao longo de toda uma sequência de aminoácidos de 191P4D12 (b) . Além disso, os polipéptidos que consistem em cerca de aminoácido 1 (ou 20 ou 30 ou 40 etc.) a cerca de aminoácido 20, (ou 130, ou 140 ou 150 etc.) de uma proteína de 191 P4D12 (b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3 são formas de realização da invenção. É para ser apreciado que as posições de partida e terminação neste parágrafo referem-se à posição especificada bem como essa posição mais ou menos 5 resíduos.
Proteínas relacionadas com 191P4D12(b) são geradas utilizando tecnologia padrão de síntese peptídica ou utilizando métodos de separação químicos bem conhecidos na especialidade. Em alternativa, métodos recombinantes podem ser utilizados para gerar moléculas de ácido nucleico que codificam uma proteína relacionada com 191P4D12 (b) . Moléculas de ácido nucleico proporcionam um meio para gerar fragmentos definidos de uma proteína 191P4D12(b) (ou variantes, homólogos ou análogos do mesmo). II.A.) Formas de realização de proteína que carrega motivo
Os polipéptidos de 191P4D12(b) podem compreender os 88 resíduos de aminoácido de um ou mais dos motivos biológicos contidos dentro de uma sequência de polipéptido de 191P4D12(b) apresentada na Figura 2 ou na Figura 3. Vários motivos são conhecidos na especialidade, e uma proteína pode ser avaliada para a presença de tais motivos por um número de páginas de internet publicamente disponíveis (veja-se, por exemplo, URL endereços: pfam.wustl.edu/; searchlauncher.bem.tmc.edu/seq-search/struc-predict.html; psort.ims.u-tokyo.ac.jp/; cbs.dtu.dk/; ebi.ac.uk/interpro/scan.html; expasy.ch/tools/scnpsit1.html; Epimatrix™ e Epimer™, Brown University, brown.edu/Research/TB- HIV_Lab/epimatrix/epimatrix.html; e BIMAS, bimas.datnih.govl.).
Subsequências que carregam motivo de todas as proteínas de variante de 191 P4D12 (b) são apresentadas e identificadas nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX. 0 Quadro V apresenta diversos motivos que ocorrem com frequência com base em pesquisas de pfam (veja-se endereço de URL pfam.wustl.edu/). As colunas do Quadro V listam (1) abreviação de nome de motivo, (2) percentagem de identidade encontrada entre os diferentes membros da família de motivo, (3) nome ou descrição de motivo e (4) função mais comum; informação de localização está incluída se o motivo for relevante para localização.
Os polipéptidos que compreendem um ou mais dos motivos de 191P4012(b) discutidos acima são úteis na elucidação das características específicas de um fenótipo maligno em vista da observação de que os motivos de 191P4D12(b) discutidos acima estão associados a desregulação de crescimento e porque 191P4D12(b) é superexpresso em certos cancros (Veja-se, por exemplo, Quadro I) . Caseína quinase II, cAMP e proteína quinase dependente de camp, e Proteína Quinase C, por exemplo, são enzimas conhecidas por estarem associadas ao desenvolvimento do fenótipo maligno (veja-se, por 89 exemplo, Chen et al., Lab Invest, 78(2): 165-174 (1998); Gaiddon et al., Endocrinology 136(10): 4331-4338 (1995); Hall et al., Nucleic Acids Research 24(6):1119-1126 (1996); Peterziel et al., Oncogene 18(46): 6322-6329 (1999) e 0'Brian, Oncol. Rep. 5(2): 305-309 (1998)). Além disso, ambas a glicosilação e miristoilação são modificações de proteína também associadas a cancro e progressão de cancro (veja-se, por exemplo, Dennis et al., Biochem. Biophys. Acta 1473(1):21-34 (1999); Raju et al., Exp. Cell Res. 235(1):145-154 (1997)). Amidação é outra modificação de proteína também associada a cancro e progressão de cancro (veja-se, por exemplo, Treston et al., J. Natl. Câncer Inst. Monogr. (13):169-175 (1992))
Proteínas podem compreender um ou mais dos epítopos imunoreactivos identificados de acordo com métodos aceites na especialidade, tais como os péptidos apresentados nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX epítopos de CTL podem ser determinados usando algoritmos específicos para identificar péptidos dentro de uma proteína de 191 P4D12 (b) que são capazes de se ligarem optimamente a alelos de HLA especificados (por exemplo, Quadro IV; Epimatrix™ e Epimer™, Brown University, URL brown.edu/Research/TB-HIV_Lab/epimatrix/ epimatrix.html; e BIMAS, URL bimas.dcrt.nih.gov/.) Além disso, os processos para identificar péptidos que têm suficiente afinidade de ligação para moléculas de HLA e que são correlacionados com ser epítopos imunogénicos, são bem conhecidos na especialidade, e são levados a cabo sem experimentação indevida. Além disso, os processos para identificar péptidos que são epítopos imunogénicos, são bem conhecidos na especialidade, e são levados a cabo sem experimentação indevida in vitro ou in vivo.
Também são conhecidos na especialidade princípios para criar análogos de tais epítopos com a finalidade de modular imunogenicidade. Por exemplo, um começa com um epítopo que 90 carrega um motivo de CTL ou HTL (veja-se, por exemplo, os motivos/supermotivos de HLA de Classe I e HLA de Classe II do Quadro IV). O epítopo é análogo por meio de substituição de um aminoácido numa das posições especificadas, e substituição do mesmo com outro aminoácido especificado para essa posição. Por exemplo, com base em resíduos definidos no Quadro IV, um pode substituir um resíduo deletério em favor de qualquer outro resíduo, tal como um resíduo preferido; substituir um resíduo menos preferido com um resíduo preferido; ou substituir um resíduo preferido que ocorre naturalmente com outro resíduo preferido. Substituições podem ocorrer nas posições âncora primárias ou nas outras posições num péptido; veja-se, por exemplo, o Quadro IV.
Uma variedade de referências reflecte a técnica com relação à identificação e geração de epítopos numa proteína de interesse bem como análogos da mesma. Veja-se, por exemplo, o documento WO 97/33602 para Chesnut et al. ; Sette, Immunogenetics 1999 50(3-4): 201-212; Sette et al., J. Immunol. 2001 166(2): 1389-1397; Sidney et al., Hum.
Immunol. 1997 58(1): 12-20; Kondo et al., Immunogenetics 1997 45(4): 249-258; Sidney et al., J. Immunol. 1996 157(8): 3480-90; e Falk et al., Nature 351: 290-6 (1991);
Hunt et al., Science 255:1261-3 (1992); Parker et al., J.
Immunol. 149:3580-7 (1992); Parker et al., J. Immunol. 152:163-75 (1994)); Kast et al., 1994 152(8): 3904- 12; Borras-Cuesta et al., Hum. Immunol. 2000 61(3): 266-278;
Alexander et al., J. Immunol. 2000 164(3); 164(3): 1625- 1633; Alexander et al., PMID: 7895164, Ul: 95202582; 0'Sullivan et al., J. Immunol. 1991 147(8): 2663- 2669;
Alexander et al., Immunity 1994 1(9): 751-761 e Alexander et al., Immunol. Res. 1998 18(2): 79-92.
Polipéptidos relacionados compreendem combinações dos diferentes motivos apresentados no Quadro VI, e/ou, um ou mais dos epítopos de CTL preditos de Quadros VIII-XXI e 91 XXII-XLIX e/ou, um ou mais dos epítopos de HTL preditos de Quadros XLVI-XLIX, e/ou, um ou mais dos motivos de ligação a célula T conhecidos na especialidade. Formas de realização preferidas não contêm inserções, deleções ou substituições dentro dos motivos ou dentro das sequências intervenientes dos polipéptidos. Além disso, formas de realização que incluem um número de resíduos de aminoácido N-terminal e/ou C-terminal em qualquer lado destes motivos podem ser desejáveis (para, por exemplo, incluir uma porção maior da arquitectura de polipéptido em que o motivo está localizado). Tipicamente, o número de resíduos de aminoácido N-terminal e/ou C-terminal em qualquer lado de um motivo é entre cerca de 1 a cerca de 100 resíduos de aminoácido, preferentemente 5 a cerca de 50 resíduos de aminoácido.
As proteínas relacionadas com 191P4D12(b) são incorporadas de muitas formas, preferentemente na forma isolada. Uma molécula de proteína de 191P4D12 (b) purificada será substancialmente livre de outras proteínas ou moléculas que prejudicam a ligação de 191P4D12(b) ao anticorpo, célula T ou outro ligando. A natureza e grau de isolamento e purificação dependerão da utilização pretendida. As formas de realização de proteínas relacionadas com 191P4D12(b) incluem proteínas relacionadas com 191P4D12(b) purificadas e proteínas relacionadas com 191P4D12(b) solúveis e funcionais. Numa forma de realização, uma proteína relacionada com 191P4D12(b) solúvel e funcional ou fragmento da mesma retém a capacidade de ser ligada pelo anticorpo, célula T ou outro ligando.
As proteínas de 191 P4D12(b) podem compreender fragmentos biologicamente activos de uma sequência de aminoácidos de 191 P4D12(b) mostrada na Figura 2 ou na Figura 3. Tais proteínas exibem propriedades da proteína de 191 P4D12 (b) de partida, tais como a capacidade de provocar 92 a geração de anticorpos que se ligam especificamente a um epitopo associado à proteína de 191 P4D12 (b) de partida; de serem ligadas por tais anticorpos; de provocar a activação de HTL ou CTL; e/ou, de serem reconhecidas por HTL ou CTL que também se ligam especificamente à proteína de partida.
Os polipéptidos relacionados com 191 P4D12(b) que contêm estruturas particularmente interessantes podem ser preditos e/ou identificados usando várias técnicas analíticas bem conhecidas na especialidade, incluindo, por exemplo, os métodos de Chou-Fasman, Gamier-Robson, Kyte-Doolittle, Eisenberg, Karplus-Schultz ou análise de Jameson-Wolf, ou com base em imunogenicidade. Os fragmentos que contêm tais estruturas são particularmente úteis na geração de anticorpos anti-191P4D12(b) específicos a subunidade ou células T ou na identificação de factores celulares que se ligam a 191 P4D12(b). Por exemplo, perfis de hidrofilicidade podem ser gerados, e fragmentos de péptido imunogénicos identificados, usando o método de Hopp, T.P. e Woods, KR., 1981, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A 78:3824-3828. Perfis de hidropaticidade podem ser gerados, e fragmentos de péptido imunogénicos identificados, usando o método de Kyte, J. e Doolittle, R.F., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-132. Perfis de percentagem (%) de resíduos acessíveis podem ser gerados, e fragmentos de péptido imunogénicos identificados, usando o método de Janin J., 1979, Nature 277: 491-492. Perfis de flexibilidade média podem ser gerados, e fragmentos de péptido imunogénicos identificados, usando o método de Bhaskaran R., Ponnuswamy P. K, 1988, Int. J. PepL Protein Res. 32:242-255. Perfis de volta beta podem ser gerados, e fragmentos de péptido imunogénicos identificados, usando o método de Deleage, G., Roux B., 1987, Protein Engineering 1:289-294.
Os epítopos de CTL podem ser determinados usando algoritmos específicos para identificar péptidos dentro de uma proteína de 191 P4D12 (b) que são capazes de se ligar 93 optimamente a alelos de HLA especificados (por exemplo, usando o local SYFPEITHI na World Wide Web URL syfpeithi.bmi-heidelberg.com/; as listas no Quadro IV (A) -(E); Epimatrix™ e Epimer™, Brown University, URL (brown.edu/Research/TB-HIV_Lab/epimatrix/epimatrix.html); e BIMAS, URL bimas.dcrt.nih.gov/). Para ilustrar isto, epitopos de péptido de 191 P4D12 (b) que são apresentados no contexto de moléculas de MHC de Classe I humanas, por exemplo, HLA-A1, A2, A3, All, A24, B7 e B35 foram preditos (veja-se, por exemplo, Quadros VIII-XXI, XXII-XLIX). Especificamente, a sequência de aminoácidos completa da proteína de 191 P4D12 (b) e porções relevantes de outras variantes, isto é, para HLA de Classe I predições 9 resíduos flanqueadores em qualquer lado de uma mutação ponto ou junção de exão, e para HLA de Classe II predições 14 resíduos flanqueadores em qualquer lado de uma mutação ponto ou junção de exão correspondente a essa variante, foram introduzidos no algoritmo de Pesquisa de Motivo de Péptido de HLA encontrado no site da web Bioinformatics and Molecular Analysis Section (BIMAS) listada acima; além do site SYFPEITHI, em URL syfpeithi.bmi-heidelberg.com/. 0 algoritmo de pesquisa de motivo de péptido de HLA foi desenvolvido pelo Dr. Ken Parker com base na ligação de sequências de péptido específicas na ranhura de moléculas de HLA de Classe I, em particular HLA-A2 (veja-se, por exemplo, Falk et al., Nature 351:290-6 (1991); Hunt et ai., Science 255:1261-3 (1992); Parker et al., J. Immunol. 149:3580-7 (1992); Parker et al., J. Immunol. 152: 163-75 (1994)). Este algoritmo permite a localização e classificação de péptidos 8-mer, 9-mer, e 10-mer de uma sequência de proteína completa para a ligação predita a HLA-A2 bem como numerosas outras moléculas de HLA de Classe I. Muitos péptidos de ligação a HLA de Classe I são 8-9-,10 ou 11-mers. Por exemplo, para Classe I HLA-A2, os epitopos preferentemente contêm uma leucina (L) ou metionina (M) na 94 posição 2 e uma valina (V) ou leucina (L) no terminal C (veja-se, por exemplo, Parker et ai., J. Immunol. 149: 3580-7 (1992)). Os resultados seleccionados de péptido de ligação predito a 191P4D12(b) são mostrados nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX no presente documento. Nos Quadros VIII-XXI e XXII-XLVII, os candidatos seleccionados, 9-mers e 10-mers, para cada membro de família são mostrados juntamente com a sua localização, a sequência de aminoácidos de cada péptido específico, e uma pontuação de ligação estimada. Nos Quadros XLVI-XLIX, os candidatos seleccionados, 15-mers, para cada membro de família são mostrados juntamente com a sua localização, a sequência de aminoácidos de cada péptido específico, e uma pontuação de ligação estimada. A pontuação de ligação corresponde à metade do tempo estimado de dissociação de complexes que contêm o péptido a 37 °C a pH 6,5. Os péptidos com a pontuação de ligação mais alta são preditos como sendo os mais proximamente ligados a HLA de Classe I na superfície celular para o maior período de tempo e assim representam os melhores alvos imunogénicos para o reconhecimento de células T. A ligação real de péptidos a um alelo de HLA pode ser avaliada por meio da estabilização da expressão de HLA na linha de célula T2 defectiva de processamento de antigénio (veja-se, por exemplo, Xue et al., Prostate 30:73-8 (1997) e Peshwa et al., Prostate 36:129-38 (1998)). A imunogenicidade de péptidos específicos pode ser avaliada in vitro por meio da simulação de linfócitos T citotóxicos CD8+ (CTL) na presença de células apresentadoras de antigénio tais como células dendríticas. É para ser apreciado que cada epítopo predito pelo site BIMAS, sites Epimer™ e Epimatrix™, ou especificado pelos motivos de HLA de classe I ou classe II disponíveis na técnica ou que se tornem parte da técnica tal como é apresentada no Quadro IV (ou determinado usando o site da 95
World Wide Web URL syfpeithi.bmi-heidelberg.com/, ou BIMAS, bimas.dcrtnih.gov/) é para ser "aplicado" a uma proteína de 191 P4D12 (b) de acordo com a invenção. Como é usado neste contexto "aplicado" significa que uma proteína de 191P4D12(b) é avaliada, por exemplo, visualmente ou por meio de métodos de descobrimento de padrões à base de computador, como é apreciado por aqueles com habilidade na especialidade relevante, cada subsequência de uma proteína de 191 P4D12 (b) de 8, 9, 10, ou 11 resíduos de aminoácido que carrega um motivo de HLA de Classe I, ou uma subsequência de 9 ou mais resíduos de aminoácido que carregam um motivo de HLA de Classe II estão dentro do âmbito da invenção. III.B.) Expressão de proteínas relacionadas com 191P4D12(b) 191 P4D12 (b) pode ser convenientemente expresso em células (tais como células 293T) transfectadas com um vector de expressão comercialmente disponível tal como um vector de expressão dirigido pelo CMV que codifica 191P4D12 (b) com um terminal C 6XHis e MYC tag (pcDNA3.1/mycHIS, Invitrogen ou Tag5, GenHunter Corporation, Nashville TN) . 0 vector Tag5 providencia um sinal de secreção IgGK que pode ser utilizado para facilitar a produção de uma proteína 191P4D12(b) segregada em células transfectadas. A 191P4D12(b) HIS-etiquetada segregada no meio de cultura pode ser purificada, por exemplo, utilizando uma coluna de níquel utilizando técnicas padrão. (IV) Os métodos para a detecção de 191P4D12(b) A presente invenção relaciona-se com métodos para detectar polinucleótidos 191P4D12 (b) e proteínas relacionadas com 191 P4D12(b), bem como métodos para identificar uma célula que expressa 191P4D12(b). 0 perfil de expressão de 191P4D12(b) torna-o um marcador diagnóstico para doença que entrou em metástase. Em concordância, o estado dos produtos do gene 191P4D12(b) providencia 96 informação útil para predizer uma variedade de factores incluindo susceptibilidade à doença em fase avançada, taxa de progressão, e/ou agressividade do tumor. Como discutido em detalhe no presente documento, o estado dos produtos do gene 191P4D12(b) em amostras de pacientes pode ser analisado por uma variedade de protocolos que são bem conhecidos na especialidade incluindo análise imunohistoquimica, a variedade de técnicas de Northern blotting incluindo hibridação in situ, análise RT-PCR (por exemplo, em amostras microdissecadas por captura por laser), análise Western blot e análise de arranjo de tecido.
Mais particularmente, a invenção providencia testes para a detecção de polinucleótidos 191P4D12(b) numa amostra biológica, em que a amostra é de um tecido seleccionado a partir de rim, colo do útero e ovário. Os polinucleótidos de 191P4D12(b) detectáveis incluem, por exemplo, um gene de 191P4D12(b) ou fragmento do mesmo, ARNm de 191P4D12(b), variante de splicing alternativo de ARNm de 191P4D12(b), e moléculas de ADN ou ARN recombinantes que contêm polinucleótido de 191P4D12(b). Um número de métodos para amplificar e/ou detectar a presença de polinucleótido de 191P4D12(b) são bem conhecidos na especialidade e podem ser empregues na prática deste aspecto da invenção.
Numa forma de realização, um método para detectar um ARNm de 191P4D12(b) numa amostra biológica compreende produzir ADNc a parir da amostra por transcrição reversa utilizando, pelo menos, um iniciador, amplificar o ADNc então produzido utilizando polinucleótidos de 191 P4D12(b) como iniciadores senso e antissense para amplificar ADNc de 191P4D12(b) nos mesmos; e detectar a presença do ADNc de 19lP4D12(b) amplificado. Opcionalmente, a sequência do ADNc de 191P4D12(b) amplificado pode ser determinada.
Em outra forma de realização, um método para detectar um gene de 191P4D12(b) numa amostra biológica compreende 97 primeiro isolar ADN genómico a partir da amostra; amplificar o ADN genómico isolado utilizando polinucleótidos de 191 P4D12 (b) como iniciadores sense e antissense; e detectar a presença do gene de 191P4D12(b) amplificado. Qualquer número de combinações de sonda senso e antissense apropriadas pode ser desenhado a partir de uma sequência nucleotidica de 191P4D12(b) (ver, por exemplo, Figura 2) e utilizada para este propósito.
Também descrito no presente documento são ensaios para a detecção da presença de uma proteina de ADN num tecido ou outra amostra biológica, tal como soro, sémen, osso, próstata, urina, preparações de células e similares. Os métodos para a detecção de uma proteina relacionada com 191 P4D12 (B) também são bem conhecidos e incluem, por exemplo, imunoprecipitação, análise imunohistoquimica, análise por Western blot, ensaios de ligação molecular, ELISA, ELIFA e similares. Por exemplo, um método de detecção da presença de uma proteina relacionada com 191 P4D12(B) numa amostra biológica compreende primeiro contacto da amostra com um anticorpo contra o 191 P4D12(B), um fragmento reactivo a 191 P4D12(B) do mesmo ou uma proteina recombinante contendo uma região de ligação a antigénio de um anticorpo contra o 191 P4D12 (B); e, então, detecção da ligação da proteina relacionada com 191 P4D12(B) na amostra.
Os métodos para identificar uma célula que expressa 191P4D12(b) são também descritos no presente documento. Um ensaio para a identificação de uma célula que expressa um gene de 191 P4D12 (B) compreende a detecção da presença de ARNm de 191 P4D12 (B) na célula. Os métodos para a detecção de ARNm em células em particular são bem conhecidos e incluem, por exemplo, ensaios de hibridação usando sondas de ADN complementar (tal como hibridação in situ usando ribossondas marcadas, Northern blot e técnicas relacionadas) e vários ensaios de amplificação de ácido nucleico (tal como RT-PCR usando iniciadores complementares 98 específicos para o 191 P4D12(B) e outros métodos de
detecção do tipo amplificação tais como, por exemplo, ADN ramificado, SISBA, TMA e similares). Alternativamente, um ensaio para identificação de uma célula que expressa um gene de 191 P4D12(B) compreende a detecção da presença de uma proteína relacionada com 191 P4D12(B) na célula ou segregada pela célula. Vários métodos para a detecção de proteínas são bem conhecidos na técnica e são utilizados para a detecção de proteínas relacionadas com 191 P4D12(B) e células que expressam proteínas relacionadas com 191 P4D12(B). A análise da expressão de 191 P4D12 (B) também é útil como uma ferramenta para a identificação e avaliação de agentes que modulam a expressão de um gene de 191 P4D12(B). Por exemplo, expressão de 191 P4D12 (B) é regulada significativamente positivamente em cancro de próstata e é expressa em cancros dos tecidos listados no Quadro I. A identificação de uma molécula ou agente biológico que inibe a expressão ou sobreexpressão do 191 P4D12(B) em células cancerígenas é de valor terapêutico. Por exemplo, tal agente pode ser identificado através de utilização de uma rastreio que quantifica a expressão do 191 P4D12 (B) através de RT-PCR, hibridação de ácido nucleico ou ligação de anticorpo. (V) Os métodos para a monitorização do Estado de Genes Relacionados com 191 P4D12(B) e Seus Produtos A oncogénese é conhecida por ser um processo com múltiplas etapas onde o desenvolvimento celular torna-se progressivamente desregulado e as células progridem de um estado fisiológico normal para estados pré-cancerosos e, então, cancerígenos (veja-se, por exemplo, Alers et al., Lab Invest. 77(5): 437-438 (1997) e Isaacs et al., Câncer
Surv. 23: 19-32 (1995)). Nesse contexto, o exame de uma amostra biológica com relação à evidência de desenvolvimento celular desregulado (tal como expressão 99 anormal de 191 P4D12 (B) em cancros) permite a detecção precoce de tal fisiologia anormal, antes que um estado patológico, tal como cancro, tenha progredido para um estágio no qual as opções terapêuticas são mais limitadas e/ou o prognóstico é pior. Em tais exames, o estado do 191 P4D12(B) numa amostra biológica de interesse pode ser comparado, por exemplo, ao estado do 191 P4D12 (B) numa amostra normal correspondente (por exemplo, uma amostra desse indivíduo ou, alternativamente, outro indivíduo que não está afectado pela patologia). Uma alteração no estado do 191 P4D12(B) na amostra biológica (quando comparado à amostra normal) proporciona evidência de desenvolvimento celular desregulado. Além da utilização de uma amostra biológica que não é afectada por uma patologia como uma amostra normal, pode-se também usar um valor normativo predeterminado, tal como um nível normal predeterminado de expressão de ARNm (veja-se, por exemplo, Grever et al.r J. Comp. Neurol., 9 de Dezembro de 1996; 376(2): 306-14 e
Patente U.S. N° 5.837.501) para comparar o estado do 191 P4D12 (B) numa amostra. O termo "estado", nesse contexto, é usado de acordo com o seu significado aceite na técnica e refere-se à condição ou estado de um gene e seus produtos. Tipicamente, os peritos na especialidade usam uma série de parâmetros para avaliar a condição ou estado de um gene e seus produtos. Esses incluem, mas não estão limitados, à localização dos produtos do gene expresso (incluindo localização de células que expressam 191 P4D12 (B)), bem como o nível e actividade biológica de produtos do gene expresso (tal como ARNm, polinucleótidos e polipéptidos de 191 P4D12(B)). Tipicamente, uma alteração no estado de 191 P4D12(B) compreende uma alteração na localização do 191 P4D12 (B) e/ou células que expressam 191 P4D12(B) e/ou um aumento no ARNm e/ou expressão de proteína de 191 P4D12 (B) . O estado de 191 P4D12 (B) numa amostra pode ser 100 analisado através de uma série de meios bem conhecidos na técnica incluindo, sem limitação, análise imunohistoquímica, hibridação in situ, análise por RT-PCR sobre amostras microdissecadas por captura a laser, análises por Western blot e análise de arranjo de tecido. Protocolos típicos para a avaliação do estado de um gene e produtos do gene e 191 P4D12(B) são encontrados, por exemplo, em Ausubel et al. eds., 1995, Current Protocols In Molecular Biology, Unidades 2 (Northern Blotting), 4 (Southern Blotting), 15 (Imunoblotting) e 18 (Análise por PCR). Assim, o estado de 191 P4D12(B) numa amostra biológica é avaliado através de vários métodos utilizados pelos peritos na especialidade incluindo, mas não limitado a, análise de Southern genómica (para examinar, por exemplo, alterações nas sequências de polinucleótido ou níveis de expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) ) e análise de Western e/ou imunohistoquímica (para examinar, por exemplo, alterações em sequências de polipéptido, alterações na localização de polipéptidos dentro de uma amostra, alterações nos níveis de expressão de proteínas de 191 P4D12 (B) e/ou associações de proteínas de 191 P4D12(B) com parceiros de ligação a polipéptidos). Os polinucleótidos de 191 P4D12 (B) detectáveis incluem, por exemplo, um gene de 191 P4D12 (B) ou fragmentos do mesmo, ARNm de 191 P4D12 (B), variantes com união alternativas, ARNm de 191 P4D12 (B) e moléculas de ADN ou ARN recombinantes contendo um polinucleótido de 191 P4D12 (B) . 0 perfil de expressão do 191 P4D12(B) o torna um marcador diagnóstico para doença local e/ou metastatizada e proporciona informação sobre o desenvolvimento ou potencial oncogénico de uma amostra biológica. Em particular, o estado do 191 P4D12 (B) proporciona informação útil para a previsão da susceptibilidade a estados da doença e/ou, progressão e/ou agressividade do tumor. A invenção proporciona métodos e ensaios para a determinação do estado 101 de 191 P4D12(B) e diagnóstico de cancros que expressam 191 P4D12(B), tais como cancros dos tecidos listados no Quadro I. Por exemplo, em virtude do fato do ARNm de 191 P4D12 (B) ser altamente expresso em próstata e outros cancros com relação ao tecido normal, ensaios que avaliam os níveis de transcritos de ARNm ou proteína de 191 P4D12(B) numa amostra biológica podem ser usados para diagnosticar uma doença associada à desregulação do 191 P4D12(B) e podem proporcionar informação diagnóstica útil na definição de opções terapêuticas apropriadas. 0 estado de expressão do 191 P4D12 (B) proporciona informação incluindo a presença, estágio e localização de células displásicas, pré-cancerosas e cancerígenas, previsão da susceptibilidade a vários estágios de doença em particular para medição da agressividade do tumor. Além disso, o perfil de expressão o torna útil como um reagente de formação de imagem para doença metastatizada. Consequentemente, um aspecto da invenção é dirigido a vários métodos prognósticos e diagnósticos moleculares para exame do estado de 191 P4D12(B) em amostras biológicas, tais como aqueles indivíduos que estão a sofrer de ou suspeitos de sofrer de uma patologia caracterizada por desenvolvimento celular desregulado, tal como cancro.
Como foi descrito anteriormente, o estado do 191 P4D12 (B) numa amostra biológica pode ser examinado através de uma série de procedimentos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o estado do 191 P4D12(B) numa amostra biológica tomada de um local específico com relação à ausência ou presença de células que expressam 191 P4D12(B) (por exemplo, aquelas que expressam ARNm ou proteínas de 191 P4D12(B)). Esse exame pode proporcionar evidência de desenvolvimento celular desregulado, por exemplo, quando células que expressam o 191 P4D12(B) são encontradas numa amostra biológica que normalmente não contém tais células (tal como um gânglio linfático), em virtude do fato de tais 102 alterações no estado do 191 P4D12(B) numa amostra biológica serem, frequentemente, associadas ao desenvolvimento celular desregulado. Especificamente, um indicador de desenvolvimento celular desregulado é a metástase de células cancerígenas de um órgão de origem (tal como a próstata) a uma área diferente do corpo (tal como um gânglio linfático). Nesse contexto, evidência de desenvolvimento celular desregulado é importante, por exemplo, em virtude de metástases de gânglio linfático ocultas poderem ser detectadas numa proporção substancial de pacientes com cancro de próstata e tais metástases estarem associadas com agentes prognósticos conhecidos de progressão de doença (veja-se, por exemplo, Murphy et ai., Prostate 42(4): 315-317 (2000); Su et ai., Semin. Surg.
Oncol. 18(1): 17-28 (2000) e Freeman et ai., J Ural.,
Agosto de 1995, 154 (2 Pt 1): 474-8).
Num aspecto, os métodos podem monitorizar produtos de gene de 191 P4D12 (B) através de determinação do estado de produtos do gene de 191 P4D12 (B) expressos por células de um indivíduo que se suspeita ter uma doença associada ao desenvolvimento celular desregulado (tal como hiperplasia ou cancro) e, então, comparação do estado assim determinado ao estado de produtos do gene de 191 P4D12(B) numa amostra normal correspondente. A presença de produtos do gene de 191 P4D12(B) anormais na amostra de teste com relação à amostra normal proporciona uma indicação da presença de desenvolvimento celular desregulado dentro das células do indivíduo.
Em outro aspecto, os ensaios podem ser úteis na determinação da presença de cancro num indivíduo, que compreende a detecção de um aumento significativo no ARNm de 191 P4D12(B) ou expressão de proteína numa célula de teste ou amostra de tecido com relação aos níveis de expressão na célula ou tecido normal correspondentes. A presença de ARNm de 191 P4D12 (B) pode, por exemplo, ser 103 avaliada em tecidos incluindo, mas não limitado, àqueles listados no Quadro I. De acordo com a presente invenção, o tecido é seleccionado a partir de rim, colo do útero e ovário. A presença de expressão significativa de 191 P4D12(B) em qualquer um desses tecidos é útil para indicar a emergência, presença e/ou gravidade de um cancro, uma vez que os tecidos normais correspondentes não expressam ARNm de 191 P4D12(B) ou expressam o mesmo em níveis menores. O estado de 191 P4D12 (B) pode ser determinado a nível de proteína ao invés da nível de ácido nucleico. Por exemplo, tal método compreende a determinação do nível de proteína de 191 P4D12(B) expresso por células numa amostra de tecido de teste e comparação do nível assim determinado com o nível de 191 P4D12 (B) expresso numa amostra normal correspondente. Numa forma de realização, a presença de proteína de 191 P4D12(B) é avaliada, por exemplo, usando métodos imunohistoquímicos. Anticorpos contra o 191 P4D12 (B) ou parceiros de ligação capazes de detecção de expressão da proteína de 191 P4D12 (B) são usados numa variedade de formatos de ensaio bem conhecidos na técnica para essa finalidade. É possível avaliar o estado do nucleótido 191P4D12(b) e sequências de aminoácidos numa amostra biológica de modo a identificar perturbações na estrutura destas moléculas. Estas perturbações podem incluir inserções, deleções, substituições e afins. Tais avaliações são úteis porque perturbações no nucleótido e sequências de aminoácidos são observadas num grande número de proteínas associadas com um fenótipo de crescimento desregulado (ver, por exemplo, Marrogi et al. , 1999, J. Cutan. Pathol. 26(8):369-378). Por exemplo, uma mutação na sequência de 191P4D12(b) pode ser indicativa da presença ou promoção de um tumor. Tais ensaios, portanto, têm valor diagnóstico e preditivo onde uma mutação em 191P4D12(b) indica uma perda potencial da função ou aumento no crescimento do tumor. 104
Uma grande variedade de testes para observar perturbações em sequências de nucleótido e de aminoácidos são bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, e tamanho e estrutura das sequências de aminoácidos ou ácidos nucleicos dos produtos do gene de 191P4D12(b) são observadas por protocolos Northern, Southern, Western, PCR e de sequenciação de ADN discutidos no presente documento. Além disso, outros métodos para observar perturbações em sequências de nucleótido e de aminoácidos tais como análise de polimorfismo de conformação de cadeia simples são bem conhecidos na especialidade (ver, por exemplo, Patentes U.S. N.° 5 382 510 emitida a 7 de Setembro e 1999, e 5 952 170 emitida a 17 de Janeiro de 1995).
Além disso, é possível examinar o estado de metilação de um gene de 191P4D12(b) numa amostra biológica. Desmetilação e/ou hipermetilação aberrante de ilhas CpG em regiões 5' reguladoras de gene ocorre frequentemente em células imortalizadas e transformadas, e pode resultar na expressão alterada de vários genes. Por exemplo, o promotor de hipermetilação da classe pi glutationa S-transferase (uma proteína expressa na próstata normal mas não expressa em >90 % de carcinomas da próstata) parece silenciar permanentemente a transcrição deste gene e é a alteração genómica mais frequentemente detectada em carcinomas da próstata (De Marzo et al., Am. J. Pathol. 155(6): 1985-1992 (1999)). Além disso, esta alteração está presente em, pelo menos, 70% dos casos de neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grau (Brooks et al., Câncer Epidemiol. Biomarkers Prev., 1998, 7:531-536). Num outro exemplo, a expressão do gene específico do tumor LAGE-I (que não é expresso na próstata normal mas é expresso em 25-50% de cancros da próstata) é induzida por desoxi-azacitidina em células linfoblastoides, o que sugere que a expressão tumoral é devida à desmetilação (Lethe et al., Int. J. Câncer 76(6): 903-908 (1998)). Uma variedade de testes para 105 examinar o estado de metilação de um gene é bem conhecida na especialidade. Por exemplo, é possível utilizar, em abordagens de hibridação Southern, enzimas de restrição sensíveis à metilação que não podem separar sequências que contêm locais CpG metilados para avaliar o estado de metilação das ilhas CpG. Além disso, MSP (PCR específica de metilação) pode perfilar rapidamente o estado de metilação de todos os locais CpG presentes numa ilha CpG de um dado gene. Este procedimento envolve modificação inicial do ADN por bissulfito de sódio (que converterá todas as citosinas não metiladas em uracilo) seguido de amplificação utilizando iniciadores específicos para ADN metilado versus não metilado. Os protocolos envolvendo a interferência de metilação também podem ser encontrados, por exemplo, em Current Protocols In Molecular Biology, Unidade 12, Frederick M. Ausubel et al. eds., 1995.
Amplificação de gene é um método adicional para a avaliação do estado de 191 P4D12(B). A amplificação de gene é medida numa amostra directamente, por exemplo, através de Southern blotting ou Northern blotting convencional para quantificar a transcrição de ARNm (Thomas, 1980, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 77: 5201-5205), dot blotting (análise de ADN) ou hibridação in situ, usando uma sonda apropriadamente marcada, com base nas sequências proporcionadas no presente documento. Alternativamente, anticorpos são utilizados que reconhecem duplas específicas, incluindo duplas de ADN, duplas de ARN e duplas híbridas de ADN-ARN ou duplas de ADN-proteína. Os anticorpos, por sua vez, são marcados e o ensaio realizado onde a dupla é ligada a uma superfície de modo que, quando de formação da dupla sobre a superfície, a presença de anticorpo ligado à dupla pode ser detectada.
Tecido de biopsia ou sangue periférico pode ser convenientemente avaliado com relação à presença de células cancerígenas usando, por exemplo, análise por Northern 106 blot, dot blot ou RT-PCR para detectar a expressão de 191 P4D12 (B) . A presença de ARNm de 191 P4D12 (B) amplificável por RT- PCR proporciona uma indicação da presença de cancro. Ensaios de RT- PCR são bem conhecidos na técnica. Ensaios de detecção de células tumorais por RT-PCR em sangue periférico estão sendo actualmente usados no diagnóstico e tratamento de uma série de tumores sólidos humanos. No campo de cancro de próstata, esses incluem ensaios por RT-PCR para a detecção de células que expressam PSA e PSM (Verkaik et al., 1997, Urol. Res. 25: 373-384;
Ghossein et al., 1995, J. Clin. Oncol. 13: 1195-2000; Hes-ton et al., 1995, Clin. Chem. 41:1687-1688).
Um outro aspecto da invenção é uma avaliação da susceptibilidade que um indivíduo tem de desenvolver cancro. Um método para a previsão da susceptibilidade ao cancro pode compreender a detecção de ARNm de 191 P4D12(B) ou proteina de 191 P4D12(B) numa amostra de tecido, sua presença indicando a susceptibilidade ao cancro, em que o grau de expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) se correlaciona com o grau de susceptibilidade. A presença de 191 P4D12(B) em tecido de próstata ou outro pode ser examinada, com a presença de 191 P4D12(B) na amostra proporcionando uma indicação de susceptibilidade ao cancro de próstata (ou a emergência ou existência de um tumor de próstata). Similarmente, pode-se avaliar a integridade de sequências de nucleótido e aminoácidos de 191 P4D12(B) de forma a identificar perturbações na estrutura dessas moléculas, tais como inserções, deleções, substituições e similares. A presença de uma ou mais perturbações em produtos do gene de 191 P4D12(B) na amostra é uma indicação de susceptibilidade ao cancro (ou a emergência ou existência de um tumor). A invenção também compreende métodos para a medição da agressividade do tumor. Um método para medição da agressividade de um tumor compreende a determinação do nível de ARNm de 191 P4D12(B) ou proteína de 191 P4D12(B) 107 expressa por células tumorais, comparação do nível assim determinado com o nível de ARNm de 191 P4D12(B) ou proteína de 191 P4D12(B) expressa num tecido normal correspondente tomado do mesmo indivíduo ou de uma amostra de referência de tecido normal, em que o grau de expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) ou proteína de 191 P4D12 (B) na amostra de tumor com relação à amostra normal indica o grau de agressividade. A agressividade de um tumor pode ser avaliada através de determinação do ponto até o qual o 191 P4D12 (B) é expresso em células tumorais, com maiores níveis de expressão indicando tumores mais agressivos. A avaliação da integridade de sequências de nucleótido e aminoácido de 191 P4D12 (B) numa amostra biológica, de forma a identificar perturbações na estrutura dessas moléculas, tais como inserções, deleções, substituições e similares. A presença de uma ou mais perturbações indica tumores mais agressivos.
Os métodos podem ser usados para a observação da progressão de uma malignidade num indivíduo com o tempo. Numa forma de realização, métodos para a observação da progressão de uma malignidade num indivíduo com o tempo podem compreender a determinação do nível de ARNm de 191 P4D12(B) ou proteína de 191 P4D12(B) expresso por células numa amostra do tumor, comparação do nível assim determinado com o nível de ARNm de 191 P4D12(B) ou proteína de 191 P4D12(B) expresso numa amostra de tecido equivalente tomada do mesmo indivíduo num momento diferente, em que o grau de expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) ou proteína de 191 P4D12(B) na amostra de tumor com o tempo proporciona informação sobre a progressão do cancro. A progressão de um cancro pode ser avaliada através de determinação de expressão do 191 P4D12(B) em células tumorais com o tempo, onde expressão aumentada com o tempo indica uma progressão do cancro. Também, pode-se avaliar a integridade de sequências de nucleótido e aminoácido de 191 P4D12(B) numa amostra biológica de forma a identificar perturbações na 108 estrutura dessas moléculas, tais como inserções, deleções, substituições e similares, onde a presença de uma ou mais perturbações indica uma progressão do cancro.
As abordagens diagnósticas acima podem ser combinadas com gualquer um de uma ampla variedade de protocolos prognósticos e diagnósticos conhecidos na técnica. Por exemplo, os métodos para a observação de uma coincidência entre a expressão de gene de 191 P4D12 (B) e produtos de gene de 191 P4D12 (B) (ou perturbações no gene de 191 P4D12 (B) e produtos do gene de 191 P4D12 (B) ) e um factor que está associado à malignidade, como um meio para diagnóstico e prognóstico do estado de uma amostra de tecido. Uma ampla variedade de factores associados à malignidade podem ser utilizados, tal como a expressão de genes associados à malignidade (por exemplo, expressão de PSA, 191 P4D12 (B) e PSM para cancro de próstata, etc.), bem como observações citológicas (veja-se, por exemplo, Bocking et al., 1984, Anal. Quant. Cytol. 6(2): 74-88; Epstein, 1995, Hum. Pathol. 26(2): 223-9; Thorson et al., 1998, Mod. Pathol. 11(6): 543-51; Baisden et al., 1999, Am. J. Surg.
Pathol. 23(8): 918-24). Os métodos para a observação de uma coincidência entre a expressão do gene de 191 P4D12 (B) e produtos do gene de 191 P4D12 (B) (ou perturbações no gene de 191 P4D12(B) e produtos do gene de 191 P4D12 (B)) e outro factor que está associado à malignidade são úteis, por exemplo, porque a presença de um conjunto de factores específicos que coincidem com a doença proporciona informação crucial para diagnóstico e prognóstico do estado de uma amostra de tecido.
Os métodos podem ser usados para a observação de uma coincidência entre a expressão do gene de 191 P4D12 (B) e produtos do gene de 191 P4D12 (B) (ou perturbações no gene de 191 P4D12(B) e produtos do gene de 191 P4D12(B)) e outro factor associado à malignidade requerem detecção da sobreexpressão de ARNm ou proteína de 191 P4D12 (B) numa 109 amostra de tecido, detecção da sobreexpressão de ARNm ou proteína de PSA numa amostra de tecido (ou expressão de 191 P4D12 (B) ou PSM) . Numa forma de realização específica, a expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) e PSA em tecido de próstata é examinada, onde a coincidência de sobreexpressão de ARNm de 191 P4D12(B) e 191 P4D12(B) na amostra indica a existência de cancro de próstata, susceptibilidade ao cancro de próstata ou a emergência ou estado de um tumor de próstata.
Os métodos para a detecção e quantificação da expressão de ARNm ou proteína de 191 P4D12(B) são descritos no presente documento e tecnologias padrão de detecção e quantificação de proteína e ácido nucleico são bem conhecidas na técnica. Os métodos padrão para a detecção e quantificação de ARNm de 191 P4D12 (B) incluem hibridação in situ usando ribossondas de 191 P4D12 (B) marcadas, Northern blot e técnicas relacionadas usando sondas de polinucleótido de 191 P4D12 (B), análise por RT-PCR usando iniciadores específicos para o 191 P4D12 (B) e outros métodos de detecção do tipo amplificação tais como, por exemplo, ADN ramificado, SISBA, TMA e similares. Numa forma de realização específica, RT-PCR semiquantitativa é usada para detectar e quantificar expressão de ARNm de 191 P4D12 (B) . Qualquer variedade de iniciadores capazes de amplificação de 191 P4D12 (B) podem ser usados para essa finalidade incluindo, mas não limitado a, vários conjuntos de iniciadores especificamente descritos no presente documento. Anticorpos policlonais ou monoclonais especificamente reactivos à proteína de 191 P4D12(B) do tipo silvestre podem ser usados num ensaio imunohistoquímico de tecido de biopsia. (VI) Formas de realização Diagnóstica e Prognóstica de 191P4D12(b).
Como foi revelado no presente documento,
polinucleótidos de 191 P4D12 (B), polipéptidos, células T 110 citotóxicas reactivas (CTL), células T auxiliares reactivas (HTL) e anticorpos anti-polipéptido são usados em ensaios diagnósticos, prognósticos e terapêuticos bem conhecidos que examinam condições associadas ao crescimento celular desregulado, tal como cancro, em particular os cancros listados no Quadro I (veja-se, por exemplo, seu padrão especifico de expressão tecidular, bem como sua sobreexpressão em determinados cancros, conforme descrito, por exemplo, no Exemplo intitulado "Análise de expressão de 191 P4D12 (B) em tecidos normais e amostras de pacientes"). O 191 P4D12 (B) pode ser análogo a um antigénio associado a próstata PSA, o marcador arquétipo que foi usado pelos médicos durante anos para identificar e monitorizar a presença de cancro de próstata (veja-se, por exemplo, Merrill et al., J. Ural. 163(2): 503-5120 (2000); Polascik et al., J. Urol. Aug; 162(2): 293-306 (1999) e Fortier et al., J. Nat. Cancro Inst. 91(19): 1635-1640(1999)). Uma variedade de outros marcadores diagnósticos também é usada em contextos similares, incluindo p53 e K-ras (veja-se, por exemplo, Tulchinsky et al., Int J Mol Med, Julho de 1999, 4(1): 99-102 e Minimoto et al., Câncer Detect Prev 2000; 24(1): 1-12). Portanto, a presente descrição de polinucleótidos e polipéptidos de 191 P4D12 (B) (bem como sondas de polinucleótido de 191 P4D12(B) e anticorpos anti-191 P4D12(B) usadas para identificar a presença dessas moléculas) e suas propriedades permitem que os peritos na especialidade utilizem essas moléculas em métodos que são análogos àqueles usados, por exemplo, numa variedade de ensaios diagnósticos destinados a examinar condições associadas ao cancro.
Os métodos de diagnóstico típicos que utilizam os polinucleótidos de 191 P4D12 (B), polipéptidos, células T reactivas e anticorpos são análogos àqueles métodos de ensaios diagnósticos bem estabelecidos, os quais utilizam, por exemplo, polinucleótidos de PSA, polipéptidos, células 111 T reactivas e anticorpos. Por exemplo, assim como polinucleótidos de PSA são usados como sondas (por exemplo, em análise de Northern, veja-se, por exemplo, Sharief et al., Biochem. Mol. Biol. Int. 33(3): 567- 74(1994)) e iniciadores (por exemplo, em análise por PCR, veja-se, por exemplo, Okegawa et ai., J. Urol. 163(4): 1189-1190 (2000)) para observar a presença e/ou o nivel de ARNm de PSA em métodos de monitorização de sobreexpressão de PSA ou a metástase de cancros de próstata, os polinucleótidos de 191 P4D12 (B) descritos no presente documento podem ser utilizados da mesma forma para detectar sobreexpressão de 191 P4D12(B) ou a metástase de cancro de próstata e outros que expressam esse gene. Alternativamente, assim como polipéptidos de PSA são usados para gerar anticorpos específicos para o PSA os quais podem, então, ser usados para observar a presença e/ou o nível de proteínas de PSA em métodos para monitorizar sobreexpressão de proteína PSA (veja-se, por exemplo, Stephan et al. Urology 55(4): 560-3 (2000)) ou a metástase de células de próstata (veja-se, por exemplo, Alanen et al., Pathol. Res. Pract. 192(3): 233-7 (1996)), os polipéptidos de 191 P4D12 (B) descritos no presente documento podem ser utilizados para gerar anticorpos para utilização na detecção de sobreexpressão de 191 P4D12 (B) ou a metástase de células de próstata e células de outros cancros que expressam esse gene.
Especificamente, em virtude do fato de tais metástases envolverem o movimento de células cancerígenas de um órgão de origem (tal como o pulmão ou glândula prostática, etc.) a uma área diferente do corpo (tal como um gânglio linfático), ensaios os quais examinam uma amostra biológica com relação à presença de células que expressam polinucleótidos e/ou polipéptidos de 191 P4D12 (B) podem ser usados para proporcionar evidência de metástase. Por exemplo, quando se verifica que uma amostra biológica de tecido que normalmente não contém células que expressam 191 112 P4D12(B) (gânglio linfático) contém células que expressam 191 P4D12(B), tal como a expressão de 191 P4D12(B) observada em LAPC4 e LAPC9, xenoenxertos isolados de gânglio linfático e metástases ósseas, respectivamente, essa descoberta é indicativa de metástase.
Alternativamente, polinucleótidos e/ou polipéptidos de 191 P4D12(B) podem ser usados para proporcionar evidência de cancro, por exemplo, quando se verifica que células numa amostra biológica que normalmente não expressam 191 P4D12 (B) ou expressam 191 P4D12(B) num nivel diferente expressam 191 P4D12(B) ou têm uma expressão aumentada de 191 P4D12(B) (veja-se, por exemplo, a expressão de 191 P4D12(B) em cancros listados no Quadro I e em amostras de paciente, etc., mostradas nas Figuras em anexo). Em tais ensaios, os técnicos podem ainda desejar gerar evidência suplementar de metástase através de testagem da amostra biológica com relação à presença de um segundo marcador limitado ao tecido (além do 191 P4D12 (B) ) , tal como PSA, 191 P4D12(B), etc. (veja-se, por exemplo, Alanen et ai.,
Pathol. Res. Pract. 192(3): 233-237 (1996)). A utilização de imunohistoquimica para identificar a presença de um polipéptido de 191 P4D12 (B) dentro de uma secção tecidular pode indicar um estado alterado de determinadas células dentro desse tecido. É bem compreendido na técnica que a capacidade de um anticorpo de localizar a um polipéptido que é expresso em células cancerígenas é uma forma de diagnosticar a presença de uma doença, estágio de doença, progressão e/ou agressividade de tumor. Tal anticorpo também pode detectar uma distribuição alterada do polipéptido dentro das células cancerígenas, quando comparado ao tecido não-maligno correspondente. 0 polipéptido e composições imunogénicas de 191 P4D12 (B) também são muito úteis em vista dos fenómenos de localização alterada de proteína subcelular em estados da doença. A alteração de células do estado normal para 113 doentio causa alterações na morfologia celular e, frequentemente, está associada a alterações na localização/distribuição de proteina subcelular. Por exemplo, proteínas da membrana celular que são expressas de uma maneira polarizada em células normais podem ser alteradas numa doença, resultando em distribuição da proteína de uma maneira não polar sobre toda a superfície celular. 0 fenómeno de localização alterada de proteína subcelular num estado doentio foi demonstrado com expressão de proteína MUC1 e Her2 através da utilização de meios imunohistoquímicos. Células epiteliais normais têm uma distribuição apical típica de MUC1, além de alguma localização supranuclear da glicoproteína, enquanto que lesões malignas frequentemente demonstram um padrão de coloração apoiar (Diaz et al., The Breast Journal, 7; 40-45 (2001); Zhang et ai., Clinicai Cancro Research, 4; 2669-2676 (1998): Cao et al., The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 45: 1547-1557 (1997)). Além disso, o epitélio normal de mama é negativo para a proteína Her2 ou exibe apenas uma distribuição basolateral, enquanto que células malignas podem expressar a proteína sobre toda a superfície celular (De Potter et ai., International Journal of Câncer, 44; 969-974 (1989): McCormick et al., 117; 935-943 (2002)). Alternativamente, a distribuição da proteína pode ser alterada de uma localização apenas na superfície para incluir expressão citoplasmática difusa no estado doentio. Tal exemplo pode ser observado com MUC1 (Diaz et al., The Breast Journal, 7: 40-45 (2001)).
Alteração na localização/distribuição de uma proteína na célula, conforme detectado através de métodos imunohistoquímicos, podem também proporcionar informação valiosa referente ao favorecimento de determinadas formas de realização de tratamento. Esse último ponto é ilustrado por uma situação onde uma proteína pode ser intracelular 114 num tecido normal, mas estar na superfície celular em células malignas; a localização na superfície celular torna as células favoravelmente passíveis de regimes de diagnóstico e tratamento baseados em anticorpo. Quando tal alteração de localização de proteína ocorre para o 191 P4D12 (B), a proteína de 191 P4D12 (B) e respostas imunes relacionadas à mesma são muito úteis. Consequentemente, a capacidade de determinar se alteração de localização da proteína subcelular ocorreu para 24P4C12 tornam a proteína de 191 P4D12(B) e respostas imunes relacionadas à mesma muito úteis. A utilização de composições de 191 P4D12(B) permite que os peritos na especialidade tomem importantes decisões diagnosticas e terapêuticas.
Reagentes imunohistoquímicos específicos ao 191 P4D12 (B) são também úteis para detectar metástases de tumores expressando 191 P4D12 (B) quando o proporcionar aparece em tecidos onde o 191 P4D12(B) não é normalmente produzido.
Assim, os polipéptidos de 191 P4D12 (b) e anticorpos que resultam de respostas imunes aos mesmos são úteis numa variedade de importantes contextos tais como propósitos de diagnóstico, prognóstico, preventivo e/ou terapêutico conhecidos aos peritos na especialidade.
Assim como fragmentos de polinucleótido e variantes de polinucleótido de 191 P4D12(B) são utilizados pelos peritos na especialidade para utilização em métodos de monitorização de PSA, fragmentos de polinucleótido e variantes de polinucleótido de 191 P4D12(B) são usados de uma maneira análoga. Em particular, polinucleótidos de PSA típicos usados em métodos de monitorização de PSA são sondas ou iniciadores os quais consistem em fragmentos da sequência de ADNc de PSA. Ilustrando isso, iniciadores usados para amplificar por PCR um polinucleótido de PSA devem incluir menos do que a sequência de PSA toda para funcionar na reacção em cadeia de polimerase. No contexto 115 de tais reacções de PCR, os peritos na especialidade geralmente criam uma variedade de diferentes fragmentos de polinucleótido que podem ser usados como iniciadores de forma a amplificar diferentes partes de um polinucleótido de interesse ou optimizar reacções de amplificação (veja-se, por exemplo, Caetano-Anolles, G. Biotechniques 25(3): 472-476, 478-480 (1998); Robertson et al., Methods Mol.
Biol. 98: 121-154 (1998)). Uma ilustração adicional da utilização de tais fragmentos é proporcionada no Exemplo intitulado "Análise de expressão de 191 P4D12 (B) em tecidos normais e amostras de pacientes", onde um fragmento de polinucleótido de 191 P4D12(B) é usado como uma sonda para mostrar a expressão de ARN de 191 P4D12 (B) em células cancerígenas. Além disso, sequências variantes de polinucleótido são, tipicamente, usadas como iniciadores e sondas para os ARNm correspondentes em análises de PCR e Northern blot (veja-se, por exemplo, Sawai et al., Fetal Diagn. Ther., Νον-Dez de 1996, 11(6): 407-13 e Current Protocols In Molecular Biology, Volume 2, Unidade 2,
Frederick M. Ausubel et al. eds., 1995)). Os fragmentos de polinucleótido e variantes são úteis nesse contexto, onde eles são capazes de se ligar a uma sequência de polinucleótido alvo (por exemplo, um polinucleótido de 191 P4D12 (B) mostrado na Figura 2 ou variante do mesmo) sob condições de elevada restringência.
Além disso, polipéptidos de PSA os quais contêm um epitopo que pode ser reconhecido por um anticorpo ou célula T que se liga especificamente a esse epitopo são usados em métodos de monitorização de PSA. Os fragmentos de polipéptido de 191 P4D12(B) e análogos ou variantes de polipéptido também podem ser usados de uma maneira análoga. Essa prática de utilização de fragmentos de polipéptido ou variantes de polipéptido para gerar anticorpos (tais como anticorpos anti-191 P4D12(B) ou células T) é típica na técnica, com uma ampla variedade de sistemas, tais como 116 proteínas de fusão, sendo usados pelos peritos na especialidade (veja-se, por exemplo, Current Protocols In Molecular Biology, Volume 2, Unidade 16, Frederick M. Ausubel et al. eds., 1995). Nesse contexto, cada epítopo funciona para proporcionar a arquitectura com a qual um anticorpo ou célula T é reactiva. Tipicamente, os peritos na especialidade criam uma variedade de diferentes fragmentos de polipéptido que podem ser usados de forma a gerar respostas imunes específicas para diferentes partes de um polipéptido de interesse (veja-se, por exemplo, Patente U.S. N° 5.840.501 e Patente U.S. N° 5.939.533). Por exemplo, pode ser preferível utilizar um polipéptido que compreende um dos motivos biológicos de 191 P4D12(B) discutidos no presente documento ou uma subsequência que porta motivo a qual é prontamente identificada pelos peritos na especialidade com base em motivos disponíveis na técnica. Os fragmentos, variantes ou análogos de polipéptido são, tipicamente, úteis nesse contexto, à medida que eles compreendam um epítopo capaz de geração de um anticorpo ou célula T específica para uma sequência de polipéptido alvo (por exemplo, um polipéptido de 191 P4D12 (B) mostrado na Figura 3).
Como é mostrado no presente documento, os polinucleótidos e polipéptidos de 191 P4D12(B) (bem como as sondas de polinucleótido de 191 P4D12(B) e anticorpos anti-191 P4D12 (B) ou células T usadas para identificar a presença dessas moléculas) exibem propriedades específicas que os torna úteis em diagnóstico de cancro, tais como aqueles listados no Quadro I. Ensaios diagnósticos que medem a presença de produtos do gene de 191 P4D12 (B) , de forma a avaliar a presença ou início de uma condição doentia descrita no presente documento, tal como cancro de próstata, são usados para identificar pacientes para medidas preventivas ou monitorização adicional, conforme tem sido feito com sucesso com PSA. Além disso, esses 117 materiais satisfazem uma necessidade na técnica por moléculas tendo caracteristicas similares ou complementares ao PSA em situações onde, por exemplo, um diagnóstico definitivo de metástase de origem prostática não pode ser feito com base num teste para o PSA apenas (veja-se, por exemplo, Alanen et al., Pathol. Res. Pract. 192(3): 233-237 (1996)) e, consequentemente, materiais tais como polinucleótidos e polipéptidos de 191 P4D12 (B) (bem como as sondas de polinucleótido de 191 P4D12 (B) e anticorpos anti-191 P4D12 (B) usados para identificar a presença dessas moléculas) precisam ser utilizados para confirmar uma metástase de origem prostática.
Finalmente, além da sua utilização em ensaios diagnósticos, os polinucleótidos de 191 P4D12 (B) descritos no presente documento têm uma série de outras utilidades, tal como a sua utilização na identificação de anormalidades cromossómicas associadas oncogenéticas na região cromossómica à qual o gene de 191 P4D12(B) se mapeia (veja-se o Exemplo intitulado "Mapeamento Cromossómico de 191 P4D12 (B)" a seguir) . Além disso, além da sua utilização em ensaios diagnósticos, as proteínas relacionadas com 191 P4D12 (B) e polinucleótido descritos no presente documento têm outras utilidades, tal como a sua utilização na análise forense de tecidos de origem desconhecida (veja-se, por exemplo, Takahama K Forensic Sei Int; 28 de Junho de 1996; 80 (1-2) : 63-9) .
Adicionalmente, as proteínas relacionadas com 191 P4D12 (b) ou polinucleótidos da invenção podem ser usadas para tratar uma condição patológica caracterizada por a sobreexpressão de 191P4D12(b). Por exemplo, a sequência de ácido nucleico ou aminoácido da Figura 2 ou da Figura 3, ou fragmentos de qualquer um, pode ser usada para gerar uma resposta imune a um antigénio de 191P4D12(b). Anticorpos ou outras moléculas que reagem com 191 P4D12 (b) podem ser usados para modular a função desta molécula, e deste modo 118 proporcionar um benefício terapêutico. VII) Kits/Artigos de Fabrico
Para utilização em aplicações de prognóstico e terapêuticas descritas no presente documento, são descritos kits. Tais kits podem compreender um veículo, pacote, ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frascos para injectáveis, tubos, e afins, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados para ser utilizado no método. Por exemplo, o(s) recipiente(s) pode(ms) compreender uma sonda que é ou pode ser rotulada detectavelmente. Tal sonda pode ser um polinucleótido ou anticorpo específico para uma proteína relacionada com a Figura 2 ou um gene ou mensagem de Figura 2, respectivamente. Onde o método utiliza hibridação de ácido nucleico para detectar o ácido nucleico alvo, o kit também pode ter recipientes contendo nucleótido(s) para amplificação da sequência do ácido nucleico alvo, e/ou um recipiente compreendendo um meio de repórter, tal como uma proteína de ligação à biotina, tal como avidina ou estreptavidina, ligada a uma molécula repórter, tal como um marcador enzimático, fluorescente, ou radioisótopo. 0 kit pode incluir toda ou parte de sequências de aminoácidos na Figura 2 ou na Figura 3 ou análogos dos mesmos, ou uma molécula de ácido nucleico que codifica tais sequências de aminoácidos. 0 kit tipicamente compreenderá o recipiente descrito anteriormente e um ou mais outros recipientes que compreendem materiais desejáveis desde um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; veículo, pacote, recipiente, frasco para injectáveis e/ou conteúdos de listagem de rótulos de tubo e/ou instruções de utilização, e insertos de pacotes com instruções de utilização. Um marcador pode estar presente no recipiente para indicar que a composição é utilizada para uma terapêutica ou aplicação 119 não terapêutica específica, tal como uma aplicação de diagnóstico ou de laboratório, e também pode indicar direcções tanto para utilização in vivo como in vitro, tais como aquelas descritas no presente documento. Direcções e/ou outra informação também pode ser incluída num inserto(s) ou marcador(es) que é incluído com ou no kit.
Os termos "kit' e "artigo de fabrico" podem ser utilizados como sinónimos.
Um artigo de fabrico que contém composições, tais como sequência(s) de aminoácidos, molécula (s) pequena(s), sequência (s) de ácido nucleico, e/ou anticorpo (s), por exemplo, materiais úteis para o diagnóstico, prognóstico, profilaxia e/ou tratamento de neoplasias de tecidos tais como aqueles apresentados no Quadro I é proporcionado. 0 artigo de fabrico tipicamente compreende pelo menos um recipiente e pelo menos um rótulo. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, viais, seringas, e tubos de teste. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. 0 recipiente pode manter sequência(s) de aminoácidos, molécula(s) pequena(s), sequência(s) de ácido nucleico, e/ou anticorpo(s), numa forma de realização o recipiente mantém um polinucleótido para utilização no exame do perfil de expressão de ARNm de uma célula, juntamente com reagentes usados para este propósito. 0 recipiente pode alternativamente manter uma composição que é eficaz para tratar, diagnosticar, prognosticar ou profilaxia de uma condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um bolsa de solução intravenosa ou um vial que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica). Os agentes activos na composição pode ser um anticorpo capaz de se ligar especificamente 191P4D12(b) e modular a função de 191 P4D12(b). 0 rótulo pode estar no ou associado ao recipiente. Um 120 rótulo a pode estar num recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo pode estar associado com um recipiente quando está presente dentro de um receptáculo ou veiculo que também detém o recipiente, por exemplo, como um inserto de pacote. O rótulo pode indicar que a composição é utilizada para diagnosticar, tratar, profilaxia ou prognosticar uma condição patológica, tal como uma neoplasia de um tecido apresentada no Quadro 1. O artigo de fabrico pode, ainda, compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente adequado, tal como solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e/ou solução de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejáveis desde um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agitadores, agulhas, seringas, e/ou insertos de pacote com indicações e/ou instruções de utilização. EXEMPLOS: Vários aspectos da invenção são ainda descritos e ilustrados pelos vários exemplos que se seguem, nenhum dos quais se pretende que limite o âmbito da invenção.
Exemplo 1: Isolamento gerado por SSH de fragmento de ADNc do gene de 191P4D12(b)
Para isolar genes que são sobreexpressos no cancro da próstata foi utilizado o procedimento de Hibridação Substrativa de Supressão (SSH) utilizando ADNc derivado de tecidos de cancro da próstata. A sequência do ADNc de 191P4D12(b) SSH foi derivada a partir de tumor da bexiga menos ADNc derivado de um agrupamento de 9 tecidos normais. O ADNc de 191P4D12 (b) foi identificado como altamente expresso em cancro de bexiga.
Materiais e Métodos Tecidos Humanos: O paciente com cancro e tecidos normais foram 121 comprados a partir de fontes diferentes tais como o NDRI (Filadélfia, PA). Os ARNm para alguns tecidos normais foram comprados da Clontech, Paio Alto, CA.
Isolamento de ARN:
Os tecidos foram homogeneizados em reagente Trizol (Life Technologies, Gibco BRL) utilizando 10 ml/g de ARN total de tecido isolado. ARN Poli A foi purificado a partir do ARN total utilizando kits de Qiagen Oligotex ARNm Mini e Midi. ARNm total e ARNm foram quantificados por análise espectrofotométrica (O.D. 260/280 nm) e analisado em gel de electroforese.
Oligonucleótidos:
Foram utilizados os seguintes oligonucleótidos HPLC purificados. DPNCDN (iniciador de síntese de ADNc): 5 , TTTTGATCAAGCTT303 ' (SEQ ID NO: 48)
Adaptador 1: 5'CTAATACGACTCACTATAGGGCTCGAGCGGCCGCCCGGGCAG3' (SEQ ID NO: 49) 3'GGCCCGTCCTAG5' (SEQ ID NO: 50)
Adaptador 2: 5'GTAATACGACTCACTATAGGGCAGCGTGGTCGCGGCCGAG3' (SEQ ID NO: 51) 3'CGGCTCCTAG5' (SEQ ID NO: 52) iniciador de PCR 1: 5'CTAATACGACTCACTATAGGGC3' (SEQ ID NO: 53)
Iniciador aninhado (NP)1: 5'TCGAGCGGCCGCCCGGGCAGGA3' (SEQ ID NO: 54)
Iniciador aninhado (NP)2: 5'AGCGTGGTCGCGGCCGAGGA3' (SEO ID NO: 55)
Hibridação Substrativa de Supressão:
Hibridação Substrativa de Supressão (SSH) foi utilizada para identificar ADNc correspondentes a genes que podem ser expressos diferencialmente no cancro de bexiga. A reacção SSH utilizou ADNc de cancro de bexiga e tecidos normais. A sequência do gene de 191P4D12 (b) foi derivada de 122 cancro de bexiga menos pulmão normal e uma mistura de subtracção de ADNc de tecido. A sequência de ADN SSH (Figura 1) foi identificada.
0 ADNc derivado do grupo de tecidos normais foi utilizado como a fonte do ADNc "controlador", enquanto o ADNc do cancro de bexiga foi utilizado como a fonte do ADNc de "teste". ADNc de cadeia dupla correspondentes aos ADNc teste e controlador foram sintetizados a partir de 2 pg de ARN poli(A)+ isolado a partir do tecido de xenoenxerto relevante, como descrito anteriormente, utilizando o kit da CLONTECH de subtracção do ADNc seleccionado por PCR e 1 ng de DPNCDN oligonucleótido como iniciador. As sínteses da primeira e segunda cadeia foram realizadas como descrito no protocolo do manual do usuário do Kit (Protocolo CLONTECH N. ° PT1117-1, Catálogo N.° K1804-1). 0 ADNc resultante foi digerido com Dpn II durante 3 horas a 37 °C. 0 ADNc digerido foi extraído com fenol/clorofórmio (1:1) e etanol precipitado. 0 ADNc controlador foi gerado combinando numa razão 1:1 ADNc digerido com Dpn II da fonte de tecido relevante (veja-se acima) com uma mistura de ADNc digeridos derivados de nove tecidos normais: estômago, músculo esquelético, pulmão, cérebro, fígado, rim, pâncreas, intestino delgado, e coração. 0 ADNc e teste foram gerados diluindo 1 μΐ de ADNc digerido com Dpn II de uma fonte de tecido relevante (ver em cima) (400 ng) em 5 μΐ de água. O ADNc diluído (2 μΐ, 160 ng) foi depois ligado a μΐ do Adaptador 1 e Adaptador 2 (10 μΜ), em reacções de ligação separadas, num volume total de 10 μΐ a 16 °C durante a noite, utilizando 400 u de T4 DNA ligase (CLONTECH). A ligação foi terminada com 1 μΐ de O, 2 M EDTA e aquecimento a 72 °C durante 5 minutos. A primeira hibridação foi realizada adicionando 1,5 μΐ (600 ng) de ADNc controlador a cada um de dois tubos contendo 1,5 μΐ (20 ng) de cDNA de teste ligado ao 123
Adaptador 1 e Adaptador 2. Num volume final de 4 μΐ, as amostras foram sobrepostas com óleo mineral, desnaturadas num termociclador MJ Research a 98 °C durante 1,5 minutos, e depois foi-lhes permitido hibridar durante 8 horas a 68 °C. As duas hibridações foram depois misturadas com 1 μΐ adicional de ADNc controlado desnaturado fresco e foi permitido hibridar durante a noite a 68 °C. A segunda hibridação foi depois diluída em 200 μΐ de 20 mM Hepes, pH 8,3, 50 mM NaCl, 0,2 mM EDTA, aquecida a 70 °C durante 7 minutos e armazenada a -20 °C.
Amplificação por PCR, Clonagem e Sequenciação de fragmentos de Gene gerados a partir de SSH:
Para amplificar fragmentos de gene resultantes de reacções SSH, foram realizadas duas amplificações PCR. Na reacção PCR primária 1 μΐ da mistura de hibridação diluída final foi adicionada a 1 μΐ de iniciador 1 de PCR (10 μΜ), 0,5 μΐ mistura dNTP (10 μΜ) , 2,5 μΐ 10 x tampão de reacção (CLONTECH) e 0,5 μΐ 50 x mistura de polimerase ADNc Advantage (CLONTECH) num volume final de 25 μΐ. A PCR 1 foi conduzida utilizando as seguintes condições: 75 °C durante 5 minutos, 94 °C durante 25 segundos, depois 27 ciclos de 94 °C durante 10 segundos, 66 °C durante 30 segundos, 72 °C durante 1,5 minutos. Cinco reacções PCR primárias separadas foram realizadas para cada experiência. Os produtos foram agrupados e diluídos 1:10 com água. Para a reacção PCR secundária, 1 μΐ da reacção PCR primária agrupada e diluída foi adicionada à mesma mistura de reacção como utilizado para PCR 1, excepto que os iniciadores NP1 e NP2 (10 μΜ) foram utilizados em vez do iniciador 1 de PCR. PCR 2 foi realizada utilizando 10-12 ciclos de 94 °C durante 10 segundos, 68 °C durante 30 segundos, e 72 °C durante 1,5 minutos. Os produtos da PCR foram analisados utilizando 2 % de electroforese em gel de agarose.
Os produtos PCR foram inseridos em pCR2.1 utilizando o kit de clonagem do vector T/A (Invitrogen). E. coli 124 transformadas foram sujeitas a selecção azul/branca e ampicilina. As colónias brancas foram escolhidas e coleccionadas em placas com 96 poços e foram crescidas em meio de cultura liquido durante a noite. Para identificar insertos, foi realizada amplificação por PCR em 1 μΐ de cultura bacteriana utilizando as condições de PCR1 e NP1 e NP2 como iniciadores. Os produtos de PCR foram analisados utilizando electroforese em gel de agarose a 2 %.
Clones bacterianos foram armazenados em 20 % glicerol num formato com 96 poços. ADN de plasmídeo foi preparado, sequenciado, e sujeito a pesquisas de homologia de ácido nucleico das bases de dados GenBank, dBest, e NCI-CGAP. Análise da expressão RT-PCR ADNc de primeira cadeia podem ser gerados a partir de 1 pg de ARNm com iniciador oligo (dT)12-18 utilizando o sistema de pré-amplificação sobrescrito Gibco-BRL. O protocolo do fabricante foi utilizado que incluiu incubação durante 50 minutos a 42 °C com transcriptase reversa seguido por tratamento com RNAse H a 37 °C durante 20 minutos. Após completar a reacção, o volume pode ser aumentado para 200 μΐ com água antes da normalização. ADNc de primeira cadeia de 16 tecidos humanos normais diferentes podem ser obtidos da Clontech. A normalização da ADNc de primeira cadeia de tecidos múltiplos foi realizada utilizando os iniciadores 5'atatcgccgcgctcgtcgtcgacaa 3' (SEQ ID NO: 56) e 5' agccacacgcagctcattgtagaagg 3' (SEQ ID NO: 57) para amplificar β-actina. ADNc de primeira cadeia (5 μΐ) foram amplificados num volume total de 50 μΐ contendo 0,4 μΜ de iniciadores, 0,2 μΜ cada dNTPs, IX tampão PCR (Clontech, 10 mM de Tris-HCl, 1,5 mM de MgCl2, 50 mM KCI, pH 8,3) e IX Klentaq ADN polimerase (Clontech). Cinco μΐ da reacção da PCR podem ser removidos a 18, 20, e 22 ciclos e utilizados para electrof rese em gel de agarose. PCR foi realizada utilizando um termociclador MJ Research nas seguintes 125 condições: desnaturação inicial pode ser a 94 °C durante 15 segundos, seguido de 18, 20, e 22 ciclos a 94 °C durante 15, 65 °C durante 2 minutos, 72 °C durante 5 segundos. Uma extensão final a 72 °C foi realizada durante 2 minutos. Após a electroforese em gel de agarose, as intensidades da banda das bandas de β-actina com 283 b.p. de múltiplos tecidos foram comparadas através de inspecção visual. Factores de diluição para ADNc de primeira cadeia foram calculados para resultar em iguais intensidades de banda de β-actina em todos os tecidos após 22 ciclos de PCR. Três rondas de normalização podem ser necessárias para atingir iguais intensidades de banda em todos os tecidos após 22 ciclos de PCR.
Para determinar os níveis de expressão do gene de 191P4D12(b), 5 μΐ de ADNc de primeira cadeia normalizada foram analisados por PCR utilizando 26, e 30 ciclos de amplificação. A análise de expressão semi-quantitativa pode ser conseguida comparando os produtos da PCR a números de ciclos que dão intensidades de banda claras. Os iniciadores utilizados para RT-PCR foram projectados usando a sequência de 191 P4D12(b) SSH e são listados a seguir: 191P4D12(b).1 5'- GGCTGGAGTTCAATGAGGTTTATTT - 3' (SEQ ID NO: 58) 191P4D12(b).2 5'- TCCAGCAGATTTCAGACTAAGAAGA - 3' (SEQ ID NO: 59)
Uma análise de expressão RT-PCR típica está mostrada na Figura 14(A) e 14(B). ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de grupo vital 1 (fígado, pulmão e rim), grupo vital 2 (pâncreas, cólon e estômago), rim normal, agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de bexiga, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina e GAPDH. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a 191 126 P4D12(b), foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. Os resultados mostram expressão forte de 191P4D12(b) em agrupamento de cancro de bexiga. A expressão de 191P4D12(b) foi também detectada em Agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase, mas muito fracamente em agrupamento Vital 1 e agrupamento Vital 2.
Exemplo 2: Isolamento de 191P4D12(b) de comprimento completo Que codifica ADNc A sequência de ADNc de SSH de 191P4D12(b) foi derivada de uma subtracção que consiste em cancro de bexiga menos uma mistura de 9 tecidos normais: estômago, músculo esquelético, pulmão, cérebro, fígado, rim, pâncreas, intestino delgado e coração. A sequência de ADNc de SSH de 223 bp (Figura 1) foi denominada 191P4D12(b). 191 P4D12 (b) v.l (clone 1A1) de 3464 bp foi clonada a partir de biblioteca de ADNc de cancro de bexiga, revelando uma ORF de 510 aminoácidos (Figura 2 e Figura 3) . Outras variantes de 191 P4D12 (b) foram também identificadas e estas são listadas nas Figuras 2 e 3.
As proteínas de 191P4D12 (b) v.l, v.2, v.10, v.ll, e v.12 são 510 aminoácidos em comprimento e diferem uma da outra por um aminoácido como é mostrado na Figura 11. 191P4D12(b) v.3, v.4, v.5, e v.8 codificam a mesma proteína que 191P4D12 (b) v.l. 191P4D12(b) v.6 e v.7 são variantes splice e codificam proteínas de 295 e 485 aminoácidos, respectivamente. 191P4D12(b) v.13 clone 9C foi clonada a partir de ADNc de cancro de bexiga e tem uma inserção de aminoácido na posição 334 em comparação com 191P4D12(b) v.l. 19lP4D12(b) v.9 clone BCP1 é uma variante splice de 19lP4D12(b) v.l e foi clonada a partir de uma biblioteca de ADNc de cancro de bexiga. 191P4D12(b) v.14 é uma variante de SNP e difere de 191P4D12(b) v.9 por um aminoácido como é mostrado na Figura 2. 127 191P4D12(b) v.l mostra 99 % de identidade sobre 2744 ao receptor LNIR da superfamília de Ig (nectina-4), número de acesso TNM_030916. A proteina 191P4D12(b) v.9 é 100 % idêntica ao clone AF218028 com função de inibição de crescimento de célula de cancro.
Exemplo 3: Mapeamento cromossómico de 19lP4Dl2(b) A localização cromossómica pode implicar genes na patogénese da doença. Várias abordagens ao mapeamento dos cromossomas estão disponíveis incluindo hibridação in situ fluorescente (FISH), painéis híbridos de radiação (RH) humano/hamster (Walter et al.,1994; Nature Genetics 7:22; Research Genetics, Huntsville Al), painéis híbridos de célula somática humano-roedor tais como estão disponíveis no Instituto Coriell (Camden, Nova Jérsia), e visores genómicos que utilizam as homologias BLAST a clones genómicos sequenciados e mapeados (NCBI, Bethesda,
Maryland) . 191 P4D12 (b) mapeia para o cromossoma Xql3.1
utilizando a sequência de 191P4D12(b) e a ferramenta NCBI BLAST localizada na internet em (www.ncbi.nim.nih.govlgenome/seq/page.cgi!?F= HsBlasthtml&&ORG=Hs).
Exemplo 4: Análise da expressão de 191P4D12(b) em tecidos normais e espécimes de pacientes A análise de expressão por meio de RT-PCR demonstrou que 191P4D12(b) é fortemente expresso em espécimes de paciente com cancro de bexiga (Figura 14) . O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de (A) agrupamento Vital 1 (fígado, pulmão e rim), agrupamento Vital 2 (pâncreas, cólon e estômago), rim normal, agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de bexiga, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase; (B) metástase de cancro de próstata ao gânglio linfático, agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de bexiga, agrupamento de cancro de 128 rim, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de ovário, agrupamento de cancro de mama, agrupamento de cancro de metástase, agrupamento de cancro de pâncreas, e agrupamento de xenoenxerto de próstata LAPC. A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina e GAPDH. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a 191P4D12(b), foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. Em (A), os resultados mostram expressão forte de 191P4D12(b) em agrupamento de cancro de bexiga. A expressão de 191P4D12(b) foi também detectada em Agrupamento de cancro de próstata, agrupamento de cancro de cólon, agrupamento de cancro de pulmão, agrupamento de cancro de mama e agrupamento de cancro de metástase, mas muito fracamente em agrupamento Vital 1 e agrupamento Vital 2. Em (B) , os resultados mostram expressão forte de 191P4D12(b) em espécimes de próstata, bexiga, rim, cólon, pulmão, ovário, mama, cancro metástase, e pâncreas cancro. A análise Northern blot de 251 P5G2 é uma técnica conhecida aos peritos na especialidade para detectar produção de proteína 251 P5G2. Northern blotting detecta níveis relativos de ARNm expresso de um gene de 251P5G2. ARNm específico é medido usando uma técnica de hibridação de ácido nucleico e o sinal é detectado num autoradiograma. Quanto mais forte for o sinal, mais abundante será o ARNm. Para genes de 251 P5G2 que produzem ARNm que contém uma grelha de leitura aberta flanqueada por um bom local de iniciação de tradução de Kozak e um codão de terminação, na vasta maioria dos casos o ARNm sintetizado é expresso como uma proteína.
O nível de expressão do gene de 251 P5G2 é determinado em vários tecidos normais e em vários tecidos de tumor e linhas de células tumorais usando a técnica de Northern blotting, que detecta a produção de ARN mensageiro. É bem conhecido na especialidade gue a produção de ARN 129 mensageiro, que codifica a proteína, é uma etapa necessária na produção da própria proteína. Assim, a detecção de altos níveis de ARN mensageiro por meio de, por exemplo, Northern blot, é uma maneira de determinar que a própria proteína é produzida. A técnica de Northern blot é usada como um procedimento de rotina porque não requer os atrasos de tempo (em comparação com Western blotting, immunoblotting ou imunohistoquímica) envolvidos no isolamento ou sintetização da proteína, preparação de uma composição imunológica da proteína, provocação de uma resposta imune humoral, colheita dos anticorpos, e verificação da especificidade da mesma. A sequência consenso de Kozak para iniciação de tradução CCACCATGG, onde o codão de iniciação ATG é notado, é a sequência com a mais alta probabilidade estabelecida de iniciação de tradução. Isto foi confirmado por Peri e Pandey Trends in Genetics (2001) 17: 685-687. A conclusão é consistente com o conhecimento geral na especialidade de que, com raras excepções, a expressão de um ARNm é preditiva de expressão de sua proteína codificada. Isto é particularmente verdadeiro para ARNm com uma grelha de leitura aberta e uma sequência consenso de Kozak para iniciação de tradução. É entendido na especialidade que os níveis absolutos de ARN mensageiro presentes e as quantidades de proteína produzidas não sempre proporcionam uma correlação 1:1. Naqueles casos onde o Northern blot tem mostrado ARNm como estando presente, é quase sempre possível detectar a presença da proteína correspondente no tecido que proporcionou um resultado positivo no Northern blot. Os níveis da proteína em comparação com os níveis do ARNm podem ser diferenciais, mas geralmente, as células que exibem ARNm detectável também exibem proteína detectável correspondente e vice versa. Isto é particularmente verdadeiro onde o ARNm tem uma grelha de leitura aberta e 130 uma boa sequência de Kozak (Veja-se, Peri e Pandey, supra.).
Ocasionalmente peritos na especialidade encontram uma rara ocorrência onde não existe proteína detectável na presença de ARNm correspondente. (Veja-se, Fu, L., et al. , Embo. Journal, 15:4392-4401 (1996)). Em muitos casos, uma falta relatada de expressão de proteína é devido a limitações técnicas do ensaio de detecção de proteína. Estas limitações são prontamente conhecidas aos peritos na especialidade. Estas limitações incluem, mas não são limitadas a, anticorpos disponíveis que somente detectam proteína desnaturada e não proteína nativa presente numa célula e proteínas instáveis com semivida muito curta. Proteínas de vida curta são ainda funcionais e foram anteriormente descritas para induzir formação de tumor. (Veja-se, por exemplo, Reinstein, et al., Oncogene, 19: 5944-5950) . Em tais situações, quando técnicas de detecção mais sensíveis são realizadas e/ou outros anticorpos são gerados, a expressão de proteína é detectada. Quando estudos falham em levar estes princípios em conta, são prováveis de relatar realmente correlações reduzidas de ARNm à proteína. Fora destas raras excepções a utilização de análise de Northern blot é reconhecida aos peritos na especialidade como sendo preditiva e indicativa da detecção de produção de proteína 251 P5G2. A expressão extensa de 191P4D12(b) em tecidos normais é mostrada na Figura 15. Dois northern blots de tecidos múltiplos (Clontech) ambos com 2 yg de ARNm/pista foram sondados com a sequência 191P4D12(b). Os tamanhos padrão em quilobases (kb) estão indicados de lado. Os resultados mostram a expressão de um transcrito de aproximadamente 4 kb em placenta e muito fracamente em próstata, mas não em qualquer outro tecido normal testado. Um transcrito de 191 P4D12 (b) menor de aproximadamente 2,5 kb foi detectado em coração e músculo esquelético. 131 A expressão de 191 P4D12 (b) em espécimes de paciente com cancro de bexiga e tecidos normais humanos é mostrada na Figura 16. 0 ARN foi extraído de um agrupamento de 3 espécimes de paciente com cancro de bexiga, bem como de próstata normal (NP), bexiga normal (NB), rim normal (NK), cólon normal (NC), pulmão normal (NL), mama normal (NBr), ovário normal (NO), e pâncreas normal (NPa). Northern blot com 10 ug de ARN total/pista foi sondado com sequência de 191P4D12(b) SSH. Padrões de tamanho em kilobases (kb) são indicados no lado. O transcrito de 191 P4D12(b) foi detectado nos espécimes de cancro de bexiga, mas não nos tecidos normais testados. A análise de espécimes de paciente com cancro de bexiga individuais é representada na Figura 17. O ARN foi extraído de linhas de células de cancro de bexiga (CL) , bexiga normal (N) , e tumores de paciente com cancro de bexiga (T) . Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191 P4D12 (b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram expressão do transcrito de 191 P4D12 (b) de aproximadamente 4 kb nos tecidos de tumor de bexiga, mas não em bexiga normal. Um transcrito menor foi detectado na linha celular HT1197, mas não nas outras linhas de células de cancro testadas. A expressão de 191 P4D12(b) foi também detectada em tecidos de xenoenxerto de cancro de próstata (Figura 18). O ARN foi extraído de próstata normal, e dos xenoenxertos de cancro de próstata LAPC-4AD, LAPC-4AI, LAPC-9AD, e LAPC-9AI. Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191P4D12(b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram a expressão do transcrito de 191P4D12(b) de aproximadamente 4 kb em todos os xenoenxertos LAPC, mas não em próstata normal. A Figura 19 mostra a expressão de 191P4D12(b) em 132
Espécimes de paciente com cancro cervical. O ARN foi extraido de colo do útero normal, linha de célula de cancro Hela, e 3 tumores de paciente com cancro de colo do útero (T) . Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o fragmento de 191P4D12(b) SSH. Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram a expressão do transcrito de 191 P4D12(b) de aproximadamente 4 kb em 2 de 3 tumores de colo do útero testado, mas não em colo do útero normal nem na linha de célula Hela. 191P4D12(b) foi também expresso em espécimes de paciente com cancro de pulmão (Figura 20) . O ARN foi extraido de cancro de pulmão linhas de células (CL), pulmão normal (N), tumores de paciente com cancro de bexiga (T), e tecido adjacente normal (Nat). Northern blots com 10 ug de ARN total foram sondados com o 191P4D12(b). Os padrões de tamanho em kilobases estão no lado. Os resultados mostram a expressão do transcrito de 191P4D12(b) de aproximadamente 4 kb nos tecidos de tumor de pulmão, mas não em pulmão normal nem nas linhas de células testadas. A expressão de 191P4D12(b) foi testada num painel de espécimes de cancro de paciente individuais (Figura 21). O ADNc de primeira cadeia foi preparado a partir de um painel de espécimes de cancro de pulmão (A) , espécimes de cancro de bexiga (B), espécimes de cancro de próstata (C), espécimes de cancro de cólon (D), cancro de útero espécimes (E), e espécimes de cancro do colo do útero (F). A normalização foi realizada por meio de PCR usando iniciadores a actina. PCR semi-quantitativo, usando iniciadores a fragmento de 191 P4D12(b) SSH, foi realizado em 26 e 30 ciclos de amplificação. O nivel de expressão foi registado como 0 = nenhuma expressão detectada; 1 = expressão fraca, 2 = expressão moderada; 3 = expressão forte. Os resultados mostram a expressão de 191 P4D12(b) em 97 % dos 31 espécimes de paciente com cancro de pulmão testados, 94 % de 18 espécimes de paciente com cancro de 133 bexiga, 100 % de 20 espécimes de cancro de próstata de paciente, 100 % de 22 espécimes de cancro de cólon de paciente, 100 % de 12 espécimes de paciente com cancro de útero, e 100 % de 14 espécimes de cancro do colo do útero de paciente testados. A expressão restrita da 191P4D12(b) em tecidos normais e a expressão detectada em espécimes de pacientes com cancro sugerem que a 191P4D12(b) é um alvo terapêutico potencial e um rótulo diagnóstico para cancros humanos. Exemplo 5: Variantes de transcrito de 191P4D12(b)
Variantes de transcrito são variantes de ARNm maduro do mesmo gene que surgem por transcrição alternativa ou splicing alternativo. Os transcritos alternativos são transcritos do mesmo gene mas começam a transcrição em pontos diferentes. As variantes de splicing são variantes de ARNm encaixadas diferencialmente do mesmo transcrito. Nos eucariontes, quando um gene multi-exão é transcrito do ADN genómico, o ARN inicial é encaixado para produzir ARNm funcional, que tem apenas exões e é utilizado para tradução numa sequência de aminoácido. Em concordância, um dado gene pode ter zero a muitos transcritos alternativos e cada transcrito pode ter zero a muitas variantes de splicing. Cada variante transcrita tem uma composição de exão única, e pode ter diferentes porções codificantes e/ou não codificantes (extremidade 5' ou 3' ) , do transcrito original. Variantes de transcrito podem codificar proteínas semelhantes ou diferentes com a mesma ou função semelhante ou podem codificar proteínas com funções diferentes, e podem ser expressas no mesmo tecido ao mesmo tempo, ou em diferentes tecidos ao mesmo tempo, ou no mesmo tecido em tempos diferentes, ou em diferentes tecidos em tempos diferentes. As proteínas codificadas por variantes de transcrito podem ter localizações extracelulares ou celulares semelhantes ou diferentes, por exemplo, segregadas versus intracelulares. 134
Variantes de transcrito são identificadas por uma variedade de métodos aceites pela especialidade. Por exemplo, transcritos alternativos e variantes de splicing são identificados por experiência de clonagem de comprimento inteiro, ou por uso de transcrito de comprimento inteiro e sequências EST. Primeiro, todos os ESTs humanos foram agrupados em grupos que mostram identidade directa ou indirecta um com o outro. Em segundo lugar, ESTs no mesmo grupo foram ainda agrupados em subgrupos e reunidos numa sequência consenso. A sequência original do gene é comparada com a sequência(s) consenso ou outras sequências de comprimento inteiro. Cada sequência consenso é uma variante splice potencial para aquele gene. Mesmo quando uma variante é identificada que não é um clone de comprimento inteiro, aquela porção da variante é muito útil para geração de antigeno e para clonagem adicional da variante splice de comprimento inteiro, utilizando técnicas conhecidas na especialidade.
Além disso, estão disponíveis programas informáticos na especialidade que identificam variantes de transcrito com base em sequência genómicas. Os programas de identificação de variante transcrita baseada na genómica incluem FgenesH (A. Salamov e V. Solovyev, "Ab initio gene finding in Drosophila genomic DNA," Genome Research. 2000 April;10(4):516-22); Grail (URL compbio.oml.gov/Grail-bin/EmptyGrailForm) e GenScan (URL genes.mit.edu/GENSCAN.htmt). Para uma discussão geral de protocolos de identificação de variante splice, veja-se, por exemplo, Southan, C., A genomic perspective on human proteases, FEBS Lett. 8 de Junho de 2001; 498(2-3): 214-8; de Souza, S.J., et al., Identification of human chromosome 22 transcribed sequences with ORF expressed sequência tags, Proc. Natl. Acad. Sei USA. 7 de Novembro de 2000; 97(23): 12690-3.
Para confirmar ainda os parâmetros de uma variante 135 transcrita, estão disponíveis uma variedade de técnicas na especialidade, tais como clonagem de comprimento inteiro, validação proteómica, validação com base em PCR, e validação 5' RACE, etc. (veja-se, por exemplo, Proteomic Validation: Brennan, S.O., et al., Albumin banks península: a new termination variant characterized by electrospray mass spectrometry, Biochem Biophys Acta. 17 de Agosto de 1999;1433(1-2):321-6; Ferranti P, et ai., Differential splicing of pre-messenger RNA produces multiple forms of mature caprine alpha(sl)-casein, Eur J Biochem. 1 de Outubro de 1997;249 (1) :1-7. Para validação com base em PCR: Wellmann S, et ai., Specific reverse transcripfion-PCR quantification of vascular endothelial growth factor (VEGF) variantes de splicing by LightCycter technology, Clin Chem. 2001 Apr;47(4):654-60; Jia, H.P., et ai., Discovery of new human beta-defensins using a genomics-based approach, Gene. 24 de Janeiro de 2001; 263(1-2):211-8. Para validação com base em PCR e 5' RACE: Brigle, K.E., et al., Organization of the murine reduced folate carrier gene and identification of variant splice forms, Biochem Biophys Acta. 7 de Agosto de 1997; 1353(2): 191-8).
Sabe-se na especialidade que as regiões genómicas são moduladas nos cancros. Quando a região genómica, para a qual um gene mapeia, é modulada num cancro particular, os transcritos alternativos ou variantes de splicing do gene também são moduladas. Revelado no presente documento é que 191P4D12(b) tem um perfil de expressão particular relacionado com o cancro. Transcritos alternativos e variantes de splicing de 191P4D12(b) podem também estar envolvidas em cancros nos mesmos tecidos ou diferentes, servindo assim como antígenos/marcadores associados a tumores.
Utilizando o gene de comprimento completo e sequências EST, quatro variantes de transcrito adicionais foram identificadas, denominadas como 191 P4D12(b) v.6, v.7, v.8 136 e v.9 como é mostrado na Figura 12. Os limites de exões no transcrito original, 191P4D12 (b) v.l foram mostrados no
Quadro LI. Em comparação com 191P4D12(b) v.l, a variante v.6 submeteu a splice 202-321 do primeiro exão de v.l enguanto a variante v.8 submeteu a splice 63 bases do último exão de v.l. A variante v.7 submeteu a splice o exão 8 da v.l. A variante 9 era parte do último exão da v.l. Em teoria, cada combinação diferente de exões na ordem espacial, por exemplo, exões 2, 3, 5, 7 e 9 da v.l, é uma variante splice potencial
Os Quadros LII (a) - (d) a LV (a) - (d) são apresentados numa base de variante por variante. Os Quadros LII (a) - (d) mostram a sequência de nucleótido das variantes de transcrito. Os Quadros LIII (a) - (d) mostram o alinhamento da variante de transcrito com sequência de ácido nucleico de 191 P4D12 (b) v.l. Os Quadros LIV(a) - (d) apresenta a tradução de aminoácidos da variante transcrita para a orientação da grelha de leitura identificada. Os Quadros LV(a) - (d) mostram alinhamentos da sequência de aminoácidos codificada pela variante splice com aquela de 191P4D12(b) v.l.
Exemplo 6: Polimorfismos de nucleótido único de 191P4D12(b)
Um polimorfismo de nucleótido único (SNP) é uma variação de um único par de base numa sequência nucleotidica numa localização especifica. Em qualquer dado ponto do genoma, existem quatro pares de base de nucleótidos possíveis: A/T, C/G, G/C e T/A. O genótipo refere-se à sequência do par de base especifica de uma ou mais localizações no genoma de um indivíduo. O haplótipo refere-se à sequência de par de base de mais do que uma localização na mesma molécula de ADN (ou o mesmo cromossoma nos organismos superiores), frequentemente no contexto de um gene ou no contexto de vários genes estreitamente ligados. SNP que ocorre num ADNc é designado cSNP. Este cSNP pode alterar aminoácidos da proteína codificada pelo 137 gene e assim alterar as funções da proteína. Alguns SNP causam doenças hereditárias; outros contribuem para variações quantitativas em fenótipo e reacções a factores ambientais incluindo dieta e fármacos entre indivíduos. Assim, SNP e/ou combinações de alelos (clamados haplótipos) têm muitas aplicações, incluindo diagnóstico de doenças hereditárias, determinação de reacções a fármacos e dosagem, identificação de genes responsáveis por doenças, e análise da relação genética entre indivíduos (P. Nowotny, J. M. Kwon e A. M. Goate, "SNP analysis to dissect human traits," Curr . Opin. Neurobiol. Outubro de 2001; 11 (5) : 637-641; M. Pirmohamed e B. K. Park, I! Genetic susceptibility to adverse drug reactions, I! Trends Pharmacol. Sei . Junho de 2001; 22 (6) :2 98-305; J. H. Riley, C. J. Allan, E. Lai e A. Roses, "The use of single nucleotide polymorphisms in the isolation of common disease genes," Pharmacogenomics. Fevereiro de 2000; l(l):39-47; R. Judson, J. C. Stephens e A. Windemuth, "The predictive power of haplotypes in clinicai response," Pharmacogenomics, Fevereiro de 2000; 1(1):15-26). SNP são identificados por uma variedade de métodos aceites pela especialidade (P. Bean, "The promising voyage of SNP target discovery, " Am Clin. Lab. Outubro - Novembro de 2001; 20(9): 18-20; K. M. Weiss, "In search of human variation," Genome Res. Julho de 1998; 8 (7) : 691-697; Μ. M. She, "Enabling large-scale pharmacogenetic studies by high-throughput mutation detection and genotyping technologies," Clin. Chem. Fevereiro de 2001; 47(2):164-172). Por exemplo, SNP pode ser identificado sequenciando fragmentos de ADN que mostram polimorfismo por métodos baseados em gel tais como polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP) e electroforese em gel de gradiente desnaturante (DGGE). Também podem ser descobertos por sequenciação directa de amostras de ADN agrupadas por diferentes indivíduos ou comparando sequências de diferentes amostras 138 de ADN. Com a acumulação rápida de dados de sequência em bases de dados públicas e privadas, é possível descobrir SNP comparando sequências utilizando programas informáticos (Z. Gu, L. Hillier e P. Y. Kwok, "Single nucleotide polymorphism hunting in cyberspace," Hum Mutat 1998; 12(4):221-225). SNP pode ser verificado e o genótipo ou haplótipo de um indivíduo pode ser determinado por uma variedade de métodos incluindo sequenciação directa e microcolecções de rendimento elevado (P. Y. Kwok, "Methods for genotyping single nucleotide polymorphisms," Annul. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001; 2:235-258; M. Kokoris, K.
Dix, K. Moynihan, J. Mathis, B. Erwin, P. Grass, B. Hines e A. Duesterhoeft, "High-throughput SNP genotyping with the Masscode system," Mol. Diagn. Dezembro de 2000; 5(4):329- 340) .
Utilizando os métodos descritos acima, sete SNP e uma inserção/deleção de três bases foram identificados no transcrito original, 191P4D12(b) v.l, nas posições 420 (T/C), 2184 (G/T), 2341 (G/A), 2688 (C/A), 367 (A/G), 699 (C/A), 1590 (C/T), e inserção de GCA em entre 1262 e 12631. Os transcritos ou proteínas com alelo alternativo foram denominados como variante 191P4D12(b) v.2 a v.5 e v.10 a v.13, como é mostrado na Figura 10. A Figura 11 mostra o alinhamento esquemático de variantes de proteína, correspondente a variantes de nucleótido. As variantes de nucleótido que codificam a mesma sequência de aminoácidos que v.l não são mostradas na Figura 11. Estes alelos do SNP, embora mostrada separadamente aqui, podem ocorrer em diferentes combinações (haplotipos) e em qualquer uma das variantes de transcrito (tal como 191 P4D12 (b) v.9) que contém o local do SNP. A SNP em 2688 da v.l ocorre também em variante de transcrito v.9 e contribui a uma mudança de codão da v.9 no aminoácido 64 desde Ala até Asp (Figura 11) ·
Exemplo 7: Produção de 191P4D12(b) recombinante em sistemas 139 procariontes
Para expressar 191P4D12 (b) recombinante e variantes 191P4D12(b) em células procariontes, 191P4D12(b) de comprimento parcial ou inteiro e as sequências de ADNc de 191P4D12(b) variante são clonados em qualquer um de uma variedade de vectores de expressão conhecidos na especialidade. Uma ou mais das seguintes regiões de variantes 19lP4D12(b) são expressas: a sequência de comprimento inteiro apresentada nas Figuras 2 e 3, ou qualquer 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais aminoácidos contíguos de 191P4D12(b), variantes, ou análogos dos mesmos. A. Transcrição In vitro e construções de tradução: pCRII: Para gerar sondas de ARN de 191P4D12(b) senso e anti-senso para investigações de ARN in situ, as construções pCRII (Invitrogen, Carlsbad CA) são geradas que codificam ou todo ou fragmentos do ADNc de 191P4D12 (b) . O vector pCRII tem promotores Sp6 e T7 que flanqueiam o inserto para dirigir a transcrição do ARN de 191P4D12(b) para uso como sondas em experiências de hibridação in situ de ARN. Estas sondas são utilizadas para analisar a expressão da célula e do tecido de 191P4D12(b) ao nível de ARN. O ARN transcrito de 191P4D12 (b) que representa o ADN da região codificante de aminoácido que codifica a região do gene de 191P4D12(b) é utilizada em sistemas de tradução in vitro tais como o sistema reticulolisado acoplado TnT™ (Promega, Corp., Madison, WI) para sintetizar a proteína 191P4D12(b). B. Construções bacterianas:
Construções pGEX: Para gerar proteínas 191P4D12(b) recombinantes em bactérias que estão fundidas com a proteína glutationa S-transferase (GST), toda ou partes da sequência codificante da proteína de ADNc de 191P4D12(b) são clonadas na família pGEX de vectores de fusão GST 140 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estas construções permitem a expressão controlada de sequências de proteína 191P4D12(b) recombinante com GST fundido no terminal amino e um epítopo com seis histidinas (6X His) no terminal carboxilo. As etiquetas GST e 6X His permitem a purificação da proteína de fusão recombinante a partir de bactérias induzidas com a matriz de afinidade apropriada e permite reconhecer a proteína de fusão com anticorpos anti-GST e anti-His. A etiqueta 6X His é gerada adicionando 6 codões de histidina ao iniciador de clonagem na extremidade 3' , por exemplo, da grelha de leitura aberta (ORF) . Um local de separação proteolítico, tal como o local de reconhecimento PreScission™ em pGEX-6P-l, pode ser empregue de tal maneira que permite a separação da etiqueta GST da proteína relacionada com 191P4D12(b). O gene de resistência à ampicilina e a origem de pBR322 permite a selecção e manutenção dos plasmídeos pGEX em E. coli.
Construções pMAL; Para gerar, nas bactérias, proteínas 191P4D12(b) recombinantes que estão fundidas com proteína de ligação à maltose (MBP), todas ou partes da sequência codificante de proteína do ADNc de 191P4D12(b) estão fundidas com o gene MBP por clonagem nos vectores pMAL-c2X e pMAL-p2X (New England Biolabs, Beverly, MA). Estas construções permitem a expressão controlada de sequências de proteína 191P4D12(b) recombinantes com MBP fundido no terminal amino e uma etiqueta do epítopo de 6X His no terminal carboxilo. As etiquetas MBP e 6X His permitem a purificação da proteína recombinante das bactérias induzidas com a matriz de afinidade apropriada e permitem o reconhecimento da proteína de fusão com anticorpos anti-MBP e anti-His. A etiqueta do epítopo 6X His é gerada adicionando 6 codões de histidina ao iniciador de clonagem em 3' . Um local de reconhecimento do factor Xa permite a separação da etiqueta pMAL de 191P4D12(b). Os vectores pMAL-c2X e pMAL-p2X são optimizados para expressar a 141 proteína recombinante no citoplasma ou periplasma, respectivamente. A expressão do periplasma aumenta a dobragem das proteínas com ligações dissulfureto.
Construções pET: Para expressar 191P4D12(b) em células bacterianas, toda ou partes da sequência codificante de proteína do ADNc de 191P4D12(b) são clonados na família de vectores pET (Novagen, Madison, WI). Estes vectores permitem a expressão ligeiramente controlada de proteína 191P4D12(b) recombinante em bactérias com e sem fusão com as proteínas que aumenta a solubilidade, tais como NusA e tioredoxin (Trx), e etiquetas de epítopo, tais como 6X His e S-Tag™ que ajudam à purificação e detecção da proteína recombinante. Por exemplo, as construções são feitas utilizando o sistema de fusão pET NusA 43.1 de tal maneira que regiões da proteína 191P4D12(b) são expressas como fusões de terminal amino com NusA. C. Construções de levedura:
Construções pESC: Para expressar 191P4D12(b) na espécie de levedura Saccharomyces cerevisiae para geração de proteína recombinante e estudos funcionais, toda ou partes da sequência codificante de proteína do ADNc de 191P4D12(b) são clonadas na família de vectores pESC cada uma das quais contém 1 de 4 marcadores seleccionáveis, HIS3, TRP1, LEU2, e URA3 (Stratagene, La Jolla, CA). Estes vectores permitem a expressão controlada do mesmo plasmídeo de até 2 genes diferentes ou sequências clonadas contendo etiquetas de epítopo Flag™ ou Myc na mesma célula de levedura. Este sistema é útil para confirmar interacções proteína - proteína de 191P4D12(b). Além disso, a expressão em leveduras produz modificações pós-translacionais semelhantes, tais como glicosilações e fosforilações que são encontradas quando expressas em células eucariontes.
Construções pESP: Para expressar 191P4D12(b) na espécie de levedura Saccharomyces pomhe, toda ou partes da sequência codificante de proteína do ADNc de 191P4D12(b) 142 são clonadas na família de vectores pESP. Estes vectores permitem altos níveis de expressão controlados de uma sequência de proteína 191P4D12(b) que é fundida ou num terminal amino ou no terminal carboxilo com GST que ajuda à purificação da proteína recombinante. Uma etiqueta de epítopo Flag™ permite a detecção da proteína recombinante com anticorpo anti-Flag™.
Exemplo 8: Produção de 191P4D12(b) recombinante em sistemas eucariontes superiores A. Construções de mamíferos:
Para expressar 191P4D12(b) recombinante em células eucariontes, as sequências de ADNc de 191P4D12(b) de comprimento parcial ou inteiro podem ser clonadas em qualquer uma de uma variedade de vectores de expressão conhecidos na especialidade. Uma ou mais das regiões seguintes de 191P4D12(b) são expressas nestas construções, aminoácidos 1 a 510 , ou qualquer 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ou mais aminoácidos contíguos de 191P4D12(b) v.l, v.2, v. 10, v.11 , V. 12; aminoácidos 1 a 511, ou qualquer 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25; 26, 27, 28, 29, 30 ou mais aminoácidos contíguos de 191 P4D12 (b) v.13, variantes, ou análogos do mesmo.
As construções podem transfectar numa qualquer de uma grande variedade de células de mamíferos tais como células 293T. Lisados de célula 293T transfectados podem ser sondados com o soro policlonal anti-191P4D12(b), descrito no presente documento.
Construções pcDNA4/HisMax: Para expressar 191P4D12(b) em células de mamíferos, uma ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, de 191P4D12(b) foram clonadas em pcDNA4/HisMax Versão A (Invitrogen, Carlsbad, CA). A expressão proteica é dirigida a partir a partir do promotor do citomegalovírus (CMV) e do potenciador translacional SP16. A proteína recombinante tem Xpress™ e seis epítopos de histidina (6X 143
His) fundidos com o terminal amino. 0 vector pcDNA4/HisMax também contém o sinal de poliadenilação da hormona de crescimento bovina (BGH) e a sequência de terminação da transcrição para aumentar a estabilidade de ARNm juntamente com a origem de SV40 para replicação epissomal e resgate simples de vector em linhas de células que expressa o antigeno T grande. 0 gene de resistência à zeocina permite a selecção de células de mamíferos que expressam a proteína e o gene de resistência à ampicilina e origem ColEl permitem a selecção e manutenção do plasmídeo em E. coli. A Figura 22 mostra a expressão de 191P4D12(b).pcDNA3.1/MycHis em seguida à transfecção com vector em células 293T. As células 293T foram transfectadas com 191P4D12(b).pcDNA3.1/mychis ou controlo de vector pcDNA3.1/mychis. Quarenta horas depois lisados de células foram colhidos. As amostras foram executadas num gel de acrilamida SDS-PAGE, manchadas e coradas com anticorpo anti-his. A mancha foi revelada usando o kit de quimioluminescência ECL e visualizada por meio de auto-radiografia. Os resultados mostram a expressão de 191P4D12(b) nos lisados de células transfectadas de 191P4D12(b).pcDNA3.1/mychis (Pista 3), mas não do controlo pcDNA3.1/mychis (Pista 4).
Construções pcDNA3.1/MycHis: Para expressar 191P4D12(b) em células de mamíferos, ORF de 191P4D12(b), ou porções das mesmas, de 273P487 com um local de iniciação de tradução Kozak consenso foi clonado em pcDNA3.1/MycHis Versão A (Invitrogen, Carlsbad, CA). A expressão proteica é dirigida a partir do promotor do citomegalovírus (CMV). As proteínas recombinantes têm o epítopo myc e epítopo 6X His fundido com o terminal carboxilo. 0 vector pcDNA3.1/MycHis também contém o sinal de poliadenilação da hormona de crescimento bovina (BGH) e a sequência de terminação da transcrição para aumentar a estabilidade de ARNm, juntamente com a origem SV40 para replicação epissomal e 144 resgate simples de vector em linhas de células que expressam o antigeno T grande. 0 gene de resistência à neomicina pode ser utilizado, uma vez que permite a selecção de células de mamífero que expressam a proteína e o gene de resistência à ampicilina e origem ColEl permite a selecção e manutenção do plasmídeo em E. coli.
Construção pcDNA3.1/CT-GFP-TOPO: Para expressar 191P4D12(b) em células de mamífero e permitir a detecção das proteínas recombinantes utilizando fluorescência, uma ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, com um local de iniciação de tradução Kozak consenso foi clonado em pcDNA3.1/CT-GFP-TOPO (Invitrogen, CA). A expressão proteica é dirigida a partir do promotor de citomegalovírus (CMV). As proteínas recombinantes têm a Proteína Fluorescente Verde (GFP) fundida com o terminal carboxilo facilitando a detecção não invasiva, in vivo e estudos de biologia celular. 0 vector pcDNA3.1 CT GFP-TOPO também contém sinal de poliadenilação da hormona de crescimento bovina (BGH) e a sequência de terminação da transcrição para aumentar a estabilidade de ARNm juntamente com a origem SV4 0 para replicação epissomal e resgate simples de vector em linhas de células que expressam o antigeno T grande. 0 gene de resistência à neomicina permite a selecção de células de mamífero que expressam a proteína e o gene de resistência à ampicilina e origem ColEl permite a selecção e manutenção do plasmídeo em E. coli. Construções adicionais com uma fusão GFP terminal amino são feitas em pcDNA3.1/NT-GFP-T0P0 abrangendo o comprimento inteiro de uma proteína 191P4D12(b). PAPtag: Uma ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, é clonada em pAPtag-5 (GenHunter Corp. Nashville, TN). Esta construção gera uma fusão de fosfatase alcalina no terminal carboxilo de uma proteína 191P4D12(b) enquanto funde a sequência sinal de IgGK para o terminal amino. Construções também são geradas nas quais a fosfatase alcalina com uma 145 sequência sinal de IgGK em terminal amino é fundida com um terminal amino de uma proteína 191P4D12 (b) . As proteínas l91P4D12(b) recombinantes resultantes são optimizadas para secreção nos meios de células de mamíferos transfectadas e podem ser utilizadas para identificar proteínas, tais como ligandos ou receptores que interagem com proteínas 191P4D12(b). A expressão proteica é dirigida a partir a partir do promotor CMV e as proteínas recombinantes também contêm epítopos myc e 6X His fundidos no terminal carboxilo que facilita a detecção e purificação. 0 gene de resistência à zeocina presente no vector permite a selecção de células de mamífero que expressam a proteína recombinante e o gene de resistência à ampicilina permite a selecção do plasmídeo em E. coli. pTag5: Um domínio extracelular de 191 P4D12 (b) v.l foi clonado em plasmídeo pTag-5. Este vector é semelhante a pAPtag mas sem a fusão da fosfatase alcalina. Esta construção gera a proteína 191P4D12(b) sem uma sequência sinal de IgGK em terminal amino e etiquetas de epítopos myc e 6X His no terminal carboxilo que facilita a detecção e purificação de afinidade. A proteína 191P4D12(b) recombinante resultante é optimizada para secreção nos meios de células de mamífero transfectadas, e é utilizada como imunogénio ou ligando para identificar proteínas tais como ligandos ou receptores que interagem com as proteínas 191P4D12(b). A expressão proteica é dirigida a partir do promotor do CMV. 0 gene de resistência à zeocina presente no vector permite a selecção de células de mamífero que expressam a proteína, e o gene de resistência à ampicilina permite a selecção do plasmídeo em E. coli. A Figura 22 mostra a expressão e secreção do domínio extracelular de 191 P4D12 (b) em seguida à transfecção com vector 191 P4D12 (b) .pTag5 em células 293T. As células 293T foram transfectadas com 191 P4D12(b) pTag5. Quarenta horas depois, lisado de células e sobrenadante foram colhidos. As 146 amostras foram executadas num gel de acrilamida SDS-PAGE, manchadas e coradas com anticorpo anti-his. A mancha foi revelada usando o kit de quimioluminescência ECL e visualizada por meio de auto-radiografia. Os resultados mostram a expressão de plasmideo 191 P4D12(b).pTag5 de 191 P4D12(b) domínio extracelular no lisado (Pista 2) e secreção no sobrenadante de cultura (Pista 1). A ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, é também clonada em plasmideo pTag-5.
PsecFc: Uma ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, é também clonada em psecFc. 0 vector psecFc foi reunido clonando a imunoglobulina humana G1 (IgG) Fc (dobradiça, regiões CH2, CH3) em pSecTag2 (Invitrogen, Califórnia). Essa construção gera uma fusão IgGl Fc no terminal carboxilo das proteínas 191P4D12 (b), enquanto fusiona a sequência sinal de IgGK ao terminal N. As fusões 191P4D12(b) utilizando a região murina IgGl Fc também são utilizadas. As proteínas 191P4D12(b) recombinantes resultantes são optimizadas para secreção nos meios de células de mamífero transfectadas, e podem ser utilizadas como imunogénios ou para identificar proteínas tais como ligandos ou receptores que interagem com a proteína 191P4D12(b). A expressão proteica é dirigida a partir do promotor de CMV. 0 gene de resistência à higromicina presente no vector permite a selecção de células de mamífero que expressam a proteína recombinante, e o gene de resistência à ampicilina permitem a selecção do plasmideo em E. coli.
Construções pSRa: Para gerar linhas de células de mamíferos que expressam 191P4D12(b) constitutivamente, ORF de 191P4D12(b), ou porções das mesmas, de 19lP4D12(b) foram clonados em construções pSRa. Retrovírus anfotrópicos e ecotrópicos foram gerados por transfecção de construções pSRa na linha de embalagem 293T-10A1 ou co-transfecção de pSRa e um plasmideo auxiliar (contendo sequências de 147 embalagem eliminadas) nas células 293, respectivamente. 0 retrovirus é utilizado para infectar uma variedade de linhas de células de mamíferos, resultando na integração do gene clonado, 191P4D12 (b), nas linhas de células hospedeiras. A expressão proteica é dirigida a partir de uma repetição longa de terminal (LTR) . 0 gene de resistência à neomicina presente no vector permite a selecção de células de mamífero gue expressam a proteína, e o gene de resistência à ampicilina e origem ColEl permitem a selecção e manutenção do plasmídeo em E. coli. Os vectores retrovirais podem, daí em diante ser utilizados para infecção e geração de várias linhas de células utilizando, por exemplo, células PC3, NIH 3T3, TsuPrl, 293 ou rat-1. A Figura 23 mostra expressão estável de 191 P4D12(b) em seguida à transdução de 191 P4D12(b).pSRa em células 3T3. As células 3T3 foram transduzidas com o vector retroviral pSRa que codifica o gene 191P4D12(b). Em seguida à selecção com neomicina, as células foram expandidas e ARN foi extraído. Northern blot com 10 ug de ARN total/pista foi sondado com a sequência de 191P4D12(b) SSH. Padrões de tamanho em kilobases (kb) são indicados no lado. Os resultados mostram a expressão do transcrito de 191P4D12(b) dirigido a partir do LTR retroviral, que migra mais lento que o transcrito de 191P4D12 (b) endógeno de 4 kb detectado no controlo positivo LAPC-4AD.
Construções pSRa adicionais são feitas que fundem uma etiqueta de epítopo tal como a etiqueta FLAG™ para o terminal carboxilo das sequências de 191P4D12 (b) para permitir a detecção utilizando anticorpos anti-Flag. Por exemplo, a sequência FLAG™ 5' gat tac aag gat gac gac gat aag 3' (SEQ. ID N.° 42) é adicionada para clonar o iniciador na extremidade 3' da ORF. Construções pSRa adicionais são feitas para produzir ambos GFP em terminal amino e terminal carboxilo e proteínas de fusão myc/6X His 148 das proteínas 191P4D12(b) de comprimento inteiro.
Vectores virais adicionais: Construções adicionais são feitas para entrega mediada pelo vírus e expressão de 191P4D12(b). Título elevado de vírus conduzindo a elevado nível de expressão de 191P4D12(b) é conseguido em sistemas de entrega virais tais como vectores adenovirais e vectores de herpes amplicon. Sequências que codificam 191P4D12(b), ou fragmentos das mesmas, são amplificadas por PCR e subclonadas no vector shuttle AdEasy (Stratagene). A recombinação e embalagem do vírus são realizadas de acordo com as instruções do fabricante para gerar vectores adenovirais. Em alternativa, as sequências que codificam 191P4D12(b), ou fragmentos das mesmas, são clonadas no vector HSV-1 (Imgenex) para gerar vectores de herpes virai. Os vectores virais são daí em diante utilizados para infecção de várias linhas de células tais como células PC3, NIH 3T3, 293 ou rat-1.
Sistemas de Expressão regulada: Para controlar a expressão de 191P4D12(b) em células de mamífero, sequências codificantes de 191P4D12(b), ou porções das mesmas, são clonadas em sistemas de expressão de mamífero regulados tais como o sistema T-Rex (Invitrogen), o sistema GeneSwitch (Invitrogen) e o sistema da ecdisona regulado pelo pirilampo (Sratagene). Estes sistemas permitem o estudo de dos efeitos temporais e dependentes de concentração de 191P4D12(b) recombinante. Estes vectores são daí em diante utilizados para controlar a expressão de 191P4D12(b) em várias linhas de células tais como células PC3, NIH 3T3, 293 ou rat-1. B. Sistemas de Expressão de Baculovirus
Para gerar proteínas 191P4D12(b) recombinantes num sistema de expressão de baculovirus, a ORF de 191P4D12(b), ou porções da mesma, são clonados nos vectores de transferência de baculovirus pBlueBac 4.5 (Invitrogen), que providencia uma cauda de His no terminal N. 149
Especificamente, pBlueBac-191P4D12(b) é co-transfectada com o plasmídeo auxiliar pBac-N-Blue (Invitrogen) em células de inseto SF9 (Spodoptera frugiperda) para gerar baculovirus recombinante (veja-se manual de instruções de Invitrogen para detalhes). Baculovirus é depois colhido do sobrenadante celular e purificado por teste em placa. A proteína 191P4D12(b) recombinante é depois gerada por infecção de células de inseto lagarta-militar (Invitrogen) com baculovirus purificado. A proteína 191P4D12(b) recombinante pode ser detectada utilizando anticorpo anti-191P4D12(b) ou anti-cauda de His. A proteína 191P4D12(b) pode ser purificada e utilizada em vários tentes baseados na célula ou como imunogénio para gerar anticorpos policlonais e monoclonais específicos para 191P4D12(b).
Exemplo 9: Perfis de antigenicidade e estrutura secundária
As Figura 5, Figura 6, Figura 7, Figura 8, e Figura 9 representam graficamente cinco perfis de aminoácidos de 191P4D12(b) 1, 7, e 9, cada avaliação disponível acedendo ao site da ProtScale localizado na internet em (www.expasy.ch/cgi—bin/protscale.pl) no servidor de biologia molecular ExPasy.
Estes perfis: Figura 5, Hidrofobicidade, (Ηορρ T.P., Woods K.R., 1981. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 78: 3824-3828); Figura 6, Hidropaticidade, (Kyte J., Doolittle R.F.,1982. J. Mol. Biol. 157:105-132); Figura 7, Percentagem de Resíduos Acessíveis (Janin J., 1979 Nature 277:491-492); Figura 8, Flexibilidade média, (Bhaskaran R., e Ponnuswamy P.K., 1988. Int. J. Pept. Protein Res. 32:242-255); Figura 9, volta Beta (Deleage, G., Roux B. 1987 Protein Engineering 1:289-294); e opcionalmente outros disponíveis na especialidade, tais como no site da Protscale, foram utilizados para identificar regiões antigénicas de cada uma das proteínas variantes de 191P4D12(b). Cada um dos perfis de aminoácidos anteriores 150 das variantes de 191P4D12 (b) foram gerados utilizando os seguintes parâmetros da ProtScale para a análise: 1) um tamanho de janela de 9; 2) 100 % de peso dos limites da janela comparado com o centro da janela; e, 3) valores de perfis de aminoácidos normalizados para estarem entre 0 e 1.
Os perfis de Hidrofobicidade (Figura 5),
Hidropaticidade (Figura 6) e Percentagem de Resíduos Acessíveis (Figura 7) foram utilizados para determinar trechos de aminoácidos hidrofílicos (isto é, valores superiores a 0,5 no perfil de Hidrofobicidade e de Percentagem de Resíduos Acessíveis, e valores inferiores a 0,5 no perfil de Hidropaticidade) . É provável que tais regiões fiquem expostas ao ambiente aquoso, estejam presentes na superfície da proteína, e assim disponíveis para reconhecimento imune, tal como por anticorpos.
Os perfis de flexibilidade média (Figura 8) e volta Beta (Figura 9) determinam troços de aminoácidos (isto é, valores superiores a 0,5 no perfil de volta Beta e no perfil de flexibilidade média) que não estão constritos em estruturas secundárias tais como folhas beta e hélices alfa. Também é provável que tais regiões estejam expostas na proteína e, portanto, acessíveis para reconhecimento imune, tal como por anticorpos.
Sequências antigénicas das variantes das proteínas 191P4D12(b) indicaram, por exemplo, pelos perfis apresentados na Figura 5 (A-C), Figura 6 (A-C), Figura 7 (A- C) , Figura 8(A-C), e/ou Figura 9(A-C) são utilizados para preparar imunogénios, sejam péptidos ou ácidos nucleicos que os codificam, para gerar anticorpos anti-191P4D12(b) terapêuticos e de diagnóstico. O imunogénio pode ser qualquer 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16,17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ou ma is de 50 aminoácidos contíguos, ou os ácidos nucleicos correspondentes que os codificam, das variantes da proteína 151 191P4D12(b) listadas nas Figuras 2 e 3, das quais os perfis de aminoácido são mostrados na Figura 9, ou são idênticas às sequências de variante que são as mesmas que uma variante representada na Figura 9. Em particular, imunogénios de péptido da invenção podem compreender, uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos das Figuras 2 e 3 em qualquer incremento de número inteiro que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor maior que 0,5 nos perfis de hidrofilicidade da Figura 5; uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos das Figuras 2 e 3 em qualquer incremento de número inteiro que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor menor que 0,5 no perfil de Hidropaticidade das Figuras 6 ; uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos das Figuras 2 e 3 em qualquer incremento de número inteiro que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor maior que 0,5 nos perfis de percentagem de resíduos acessíveis da Figura 7; uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos das Figuras 2 e 3 em qualquer incremento de número inteiro que inclui uma posição de aminoácido que tem um valor maior que 0,5 nos perfis de flexibilidade média na Figura 8; e, uma região de péptido de pelo menos 5 aminoácidos das Figuras 2 e 3 em qualquer incremento de número inteiro que inclui um aminoácido posição que tem um valor maior que 0,5 no perfil de volta Beta das Figuras 9. Os imunogénios de péptido da invenção podem também compreender ácidos nucleicos que codificam qualquer dos anteriores.
Todos os imunogénios, péptidos ou ácidos nucleicos da invenção podem ser concretizados na forma de dose unitária humana ou estarem compreendidos numa composição que inclui um excipiente farmacêutico compatível com a fisiologia humana. A estrutura secundária de variantes de proteína de 191P4D12(b) 1, 7, e 9, a saber, a presença prevista e a localização das hélices alfa, cadeias estendidas, e 152 espirais aleatórias, é previsto a partir da sequência de aminoácidos primária utilizando método de Rede Neural Hierárquico - HNN (Guermeur, 1997, http://pbil.ibcp.fr/cgi- 'pl?psge:-~:npsann.htmi ) , acedido a partir do servidor de biologia molecular ExPasy localizado na internet em (.expasy.ch/tools/). A análise indica que 191P4D12(b) variante 1 é composta por 24,90 % de alfa hélice, 18,63 % de cadeia estendida, e 56,47 % de novelo aleatório (Figura 13A). A variante 6 é composta por 28,47 % de alfa hélice, 19,32 % de cadeia estendida, e 52,20 % de novelo aleatório (Figura 13B). A variante 7 é composta por 26,19 % de alfa hélice, 18,76 % de cadeia estendida, e 55, 05 % de novelo aleatório (Figura 13C) . A variante 7 é composta por 56,20 % de alfa hélice, 8,76 % de cadeia estendida, e 35,04 % de novelo aleatório (Figura 13D). A análise para a presença potencial de domínios transmembrana nas proteínas de variante de 191 P4D12(b) foi levada a cabo usando uma variedade de algoritmos de previsão transmembranares acedidos a partir do servidor de biologia molecular ExPasy localizado na internet em (.expasy.ch/tools/). Mostrados graficamente na Figura 13E e 13F são os resultados da análise de variante 1 que representa a presença e localização de 1 domínio transmembrana usando o programa TMpred (Figura 13E) e 1 domínio transmembrana usando o programa TMHMM (Figura 13F). Mostrados graficamente na Figura 13G e 13H são os resultados da análise de variante 6 que representa a presença e localização de 1 domínio transmembrana usando o programa TMpred (Figura 13G) e 1 domínio transmembrana usando o programa TMHMM (Figura 13H). Mostrados graficamente na Figura 131 e 13J são os resultados da análise de variante 7 que representa a presença e localização de 1 domínio transmembrana usando o programa TMpred (Figura 131) e 1 domínio transmembrana usando o programa TMHMM (Figura 13J) . Mostrados graficamente na 153
Figura 13K e 13L são os resultados da análise de variante 9 que representa a presença e localização de 2 domínios transmembrana usando o programa TMpred (Figura 1K) e 1 domínio transmembrana usando o programa TMHMM (Figura 13L). Os resultados de cada programa, a saber, os aminoácidos que codificam os domínios transmembrana são sumarizados no Quadro VI e Quadro L.
Exemplo 10: Geração de Anticorpos Policlonais contra o 191 P4D12(B)
Anticorpos policlonais podem ser estimulados num mamífero, por exemplo, através de uma ou mais injecções de um agente de imunização e, se for desejado, um adjuvante. Tipicamente, o agente de imunização e/ou adjuvante serão injectados no mamífero através de injecções subcutâneas ou intraperitoneais múltiplas. Além de imunização com uma variante de proteína de 191 P4D12 (B) de comprimento total, algoritmos de computador são utilizados no projecto de imunogénios que, baseado em análises de sequência de aminoácido, contêm características de serem antigénicos e estarem disponíveis para reconhecimento pelo sistema imune do hospedeiro (veja-se o Exemplo intitulado "Perfis de Antigenicidade e Estruturas Secundárias"). Será previsto que tais regiões são hidrofílicas, flexíveis em conformações de Volta-Beta e estejam expostas sobre a superfície da proteína (veja-se, por exemplo, Figura 5 (A-C) , Figura 6(A & C) , Figura 7(A-C), Figura 8(A-C), ou Figura 9(A-C) para perfis de aminoácido que indicam tais regiões de variantes de proteína de 191P4D12(b)).
Por exemplo, proteínas de fusão bacterianas recombinantes ou péptidos contendo regiões hidrofílicas, flexíveis, em Volta-Beta de variantes de proteína de 191 P4D12(B) são usadas como antigénios para gerar anticorpos policlonais em coelhos brancos New Zealand ou anticorpos monoclonais conforme descrito no Exemplo 11. Por exemplo, na variante 1 de 191 P4D12(B), tais regiões incluem, mas 154 não estão limitadas a, os aminoácidos 27-39, aminoácidos 93-109, e aminoácidos. 182-204. Em sequência única a variante 7, tais regiões incluem, mas não são limitadas a, aminoácidos. 400-420. Em sequência especifica para variante 9, tais regiões incluem, mas não são limitadas a, aminoácidos 80-94. É útil conjugar o agente de imunização a uma proteína conhecida por ser imunogénica no mamífero que está sendo imunizado. Exemplos de tais proteínas imunogénicas incluem, mas não estão limitados a, hemocianina da lapa californiana (KLH), albumina de soro, tiroglobulina bovina e inibidor de tripsina de soja. Numa forma de realização, um péptido que codifica os aminoácidos 52-63 da variante 1 de 191 P4D12(B) e aminoácidos 179-197 foram, cada um, conjugados a KLH e usados para imunizar coelhos separados. Alternativamente o agente de imunização pode incluir todas ou porções das proteínas de variante de 191 P4D12 (b), análogos ou proteínas de fusão das mesmas. Por exemplo, a sequência de aminoácidos da variante 1 de 191 P4D12 (B) pode ser fusionada usando técnicas de ADN recombinante a qualquer uma de uma variedade de parceiros de proteína de fusão que são bem conhecidos na técnica, tais como proteínas de fusão glutatião-S-transferase (GST) e proteína marcada com HIS. Em outra forma de realização, aminoácidos 2-349 de variante 1 de 191P4Dl2(b) foram fusionados à GST usando técnicas recombinantes no vector de expressão pGEX, expressos, purificados e usados para imunizar um coelho. Tais proteínas de fusão são purificadas de bactérias induzidas usando a matriz de afinidade apropriada.
Outras proteínas de fusão bacterianas recombinantes que podem ser utilizadas incluem proteína de ligação à maltose, LacZ, tioredoxina, NusA ou uma região constante de imunoglobulina (veja-se a secção intitulada "Produção de 191 P4D12(B) em Sistemas Procariotas" e Current Protocols in Molecular Biology, Volume 2, Unidade 16, Frederick M. 155
Ausubul et al. eds., 1995; Linsley, P.S., Brady, W., Urnes, M., Grosmaire, L., Damle, N. e Ledbetter, L.(1991) J. Exp. Med. 174, 561-566).
Além de proteínas de fusão derivadas de bactérias, antigénios de proteína expressos em mamífero também são usados. Esses antigénios são expressos a partir de vectores de expressão em mamífero, tais como os vectores Tag5 e Fc-Fusion (veja-se a secção intitulada "Produção de 191 P4D12(B) Recombinante em Sistemas Eucariotas") e retêm modificações pós-traducionais, tais como glicosilações encontradas na proteína nativa. Numa forma de realização, os aminoácidos 31-347 de variante 1, que codificam o domínio extracelular, foram clonados no vector de secreção em mamíferos Tag5 e expressos em células 293T resultando numa proteína segregada solúvel (Figura 22). A proteína recombinante foi purificada através de cromatografia em quelante de metal a partir de sobrenadantes de cultura tecidular de células 293T que expressam estavelmente o vector recombinante. A proteína de 191 P4D12(B) Tag5-purificada foi, então, usada como imunogénio.
Durante o protocolo de imunização, é útil misturar ou emulsificar o antigénio em adjuvantes que intensificam a resposta imune do animal hospedeiro. Exemplos de adjuvantes incluem, mas não estão limitados a, adjuvante completo de Freund (CFA) e adjuvante MPL-TDM (monofosforil lípido A, trehalose de dicorinomicolato sintética).
Num protocolo típico, coelhos são inicialmente imunizados subcutaneamente com até 200 ng, tipicamente 100-200 pg, de proteína de fusão ou péptido conjugado à KLH misturados em adjuvante completo de Freund (CFA). Os coelhos são, então, injectados subcutaneamente a cada duas semanas com até 200 ng, tipicamente 100-200 pg, do imunogénio em adjuvante incompleto de Freund (IFA). Sangue para teste é colhido a aproximadamente 7-10 dias após cada imunização e usado para monitorizar a titulação de anti- 156 soro através de ELISA.
Para testar a reactividade e especificidade do soro imune, tal como o soro de coelho derivado de imunização com a proteína de Tag5 -191 P4D12 (b) variante 1, o ADNc da variante 1 de 191 P4D12(B) de comprimento total é clonado no vector de expressão pCDNA 3.1 myc-his (Invitrogen, veja-se o Exemplo intitulado "Produção de 191 P4D12(B) Recombinante em Sistemas Eucariotas") . Após transfecção das construções em células 293T, lisados de células são submetidos à sonda com o soro anti-191 P4D12(B) e com anticorpo anti-His (Santa Cruz Biotechnologies, Santa Cruz, CA) para determinar a reactividade específica à proteína de 191 P4D12(B) desnaturada usando a técnica de Western blot. Além disso, o soro imune é testado através de microscopia por fluorescência, citometria de fluxo e imunoprecipitação contra células 293T (Figura 22) e outras células que expressam 191 P4D12 (B) recombinante para determinar o reconhecimento específico da proteína nativa. As técnicas de Western blot, imunoprecipitação, microscopia por fluorescência e citometria de fluxo usando células que expressam endogenamente o 191 P4D12 (B) são também realizadas para testar a reactividade e especificidade.
Anti-soros de coelhos imunizados com proteínas de fusão variantes de 191 P4D12 (B) , tais como proteínas de fusão à GST e MBP, são purificados através de depleção de anticorpos reactivos à sequência do parceiro de fusão através de passagem sobre uma coluna de afinidade contendo o parceiro de fusão, quer sozinho ou no contexto de uma proteína de fusão irrelevante. Por exemplo, anti-soro derivado de uma proteína de fusão variante 1 de PS- CA-GST é primeiro purificado através de passagem sobre uma coluna de proteína GST covalentemente acoplada a uma matriz AffiGel (BioRad, Hercules, Calif.). 0 anti-soro é, então, purificado por afinidade através de passagem sobre uma coluna composta de uma proteína de fusão de 191 P4D12(B)- 157 MBP covalentemente acoplada a uma matriz Affigel. 0 soro é, então, ainda purificado através de cromatografia por afinidade em proteína G para isolar a fracção de IgG. Soro de outros antigénios His-marcados e péptidos de coelhos imunizados, bem como soro sem o parceiro de fusão são purificados por afinidade através de passagem sobre uma matriz de coluna composta pelo imunogénio de proteína original ou péptido livre.
Exemplo 11: Geração de Anticorpos Monoclonais de 191 P4D12(B) (mAbs)
Numa forma de realização, mAbs terapêuticos às variantes de 191 P4D12(B) compreendem aqueles que reagem com epítopos específicos para cada proteína variante ou específicos às sequências em comum entre as variantes que romperiam ou modulariam a função biológica das variantes de 191 P4D12 (B), por exemplo, aquelas que romperiam a interacção com ligantes e parceiros de ligação. Imunogénios para a geração de tais mAbs incluem aqueles projectados para codificar ou conter a sequência toda da variante de proteína de 191 P4D12(B), regiões das variantes de proteína de 191 P4D12(B) previstas por serem antigénicas através de análise por computador a partir de uma sequência de aminoácidos (veja-se, por exemplo, Figura 5(A-C), Figura 6(A-C), Figura 7(A-C), Figura 8(A-C), ou Figura 9(A-C), e o Exemplo intitulado "Perfis de Antigenicidade"). Imunogénios incluem péptidos, proteínas bacterianas recombinantes e proteínas Tag 5 expressas em mamífero e proteínas de fusão IgG-FC humanas e de murino. Além disso, células manipuladas para expressar altos níveis da respectiva variante de 191 P4D12(B), tal como variante 1 ou 300 de 293T-191 P4D12 (b) . As células pré-B murinas de variante 1 de 19-191P4D12 (b) são usadas para imunizar ratinhos.
Para gerar mAbs a uma variante de 191 P4D12(B), ratinhos são primeiro imunizados intraperitonealmente (IP) com, tipicamente, 10-50 pg de imunogénio de proteína ou 107 158 células que expressam 191 P4D12(B) misturadas em adjuvante completo de Freund. Os ratinhos são, então, subsequentemente imunizados IP a cada 2-4 semanas com, tipicamente, 10-50 pg de imunogénio de proteina ou 107 células misturadas em adjuvante incompleto de Freund. Alternativamente, adjuvante MPL-TDM é usado em imunizações. Além das estratégias de imunização baseadas em proteinas e células acima, um protocolo de imunização baseado em ADN é utilizado no qual um vector de expressão em mamífero que codifica uma sequência de variante de 191 P4D12(B) é usado para imunizar ratinhos através de injecção directa do ADN de plasmídeo. Por exemplo, aminoácidos 31-347 foram clonados no vector de secreção em mamífero Tag5 e o vector recombinante e, então, será usado como imunogénio. Em outro exemplo, os mesmos aminoácidos são clonados num vector de secreção Fc-Fusão no qual a sequência da variante 1 de 191 P4D12 (B) é fusionada no amino-término a uma sequência líder IgK e no carboxilo-término a uma sequência de codificação da região Fc de IgG humana ou de murino. Esse vector recombinante é, então, usado como imunogénio. Os protocolos de imunização com plasmídeo são usados em combinação com proteínas purificadas expressas a partir do mesmo vector e com células que expressam a respectiva variante de 191 P4D12(B).
Durante o protocolo de imunização, sangue para teste é colhido 7-10 dias após as injecções para monitorizar a titulação e especificidade da resposta imune. Uma vez que a reactividade e especificidade são obtidas conforme determinado através de análises por ELISA, Western blotting, imunoprecipitação, microscopia por fluorescência e citometria de fluxo, geração de fusão e hibridoma é, então, realizada com procedimentos estabelecidos bem conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, Harlow e Lane, 1988).
Numa forma de realização para a geração de anticorpos 159 monoclonais de 191 P4D12(b), um antigénio de variante 1 de Tag5-191P4D12(b) que codifica os aminoácidos 31-347 foi expresso (Figura 22) e, então, purificado a partir de células 293T estavelmente transfectadas. Ratinhos Balb C são inicialmente imunizados intraperitonealmente com 25 pg da proteína de variante 1 de Tag5-191P4D12(b) misturados em adjuvante completo de Freund. Os ratinhos são subsequentemente imunizados a cada duas semanas com 25 pg do antigénio misturado em adjuvante incompleto de Freund durante um total de três imunizações. ELISA usando o antigénio de Tag5 determina a titulação do soro de ratinhos imunizados. A reactividade e especificidade do soro à variante 1 de proteína de 191 P4D12 (b) de comprimento total são monitoradas através de Western blotting, imunoprecipitação e citometria de fluxo usando células 293T transfectadas com um vector de expressão que codifica o ADNc da variante 1 de 191 P4D12 (b) (veja-se, por exemplo, o Exemplo intitulado "Produção de 191 P4D12(b) (a) & (b) Recombinante em Sistemas Eucariotas" e Figura 22) . Outras células que expressam variante 4 de 191 P4D12(b) recombinante ou células que expressam endogenamente a variante 1 de 191 P4D12(b) são também usadas. Ratinhos mostrando a reactividade mais forte são separados e fornecida uma injecção final de antigénio Tag5 em PBS e, então, sacrificados quatro dias depois. Os baços dos ratinhos sacrificados são colhidos e fusionados a células de mieloma SPO/2 usando procedimentos padrão (Harlow e Lane, 1988) . Os sobrenadantes de cavidades de desenvolvimento HAT-seleccionados são seleccionados através ELISA, Western blot, imunoprecipitação, microscopia por fluorescência e citometria de fluxo para identificar clones que produzem anticorpo específico contra 191 P4D12(b).
Para gerar anticorpos monoclonais que são específicos para cada proteína de variante de 191P4Dl2(b), imunogénios são projectados para codificar sequências únicas para cada 160 variante. Numa forma de realização, uma antigénio de fusão de GST que codifica a sequência completa de variante 9 de 19lP4D12(b) (AA 1-137) é produzida, purificada, e usada como imunogénio para derivar anticorpos monoclonais específicos a variante 2 de 191 P4D12 (b) . Em outra forma de realização, um péptido antigénico composto por aminoácidos 400-420 de variante 7 de 191 P4D12 (b) é acoplado a KLH e usado como imunogénio. Sobrenadantes de hibridoma são, então, rastreados no respectivo antigénio e, então, adicionalmente rastreados cruzadamente em células que expressam a variante específica e seleccionados sobre células que expressam as outras variantes para derivar anticorpos monoclonais específicos a variante. A afinidade de ligação do anticorpo monoclonal à variante de 191 P4D12 (b) é determinada usando tecnologias padrão. Medições da afinidade quantificam a resistência do anticorpo à ligação ao epítopo e são usadas para ajudar a definir quais anticorpos monoclonais à variante de 191 P4D12 (b) são preferidos para utilização diagnóstico ou terapêutico, conforme apreciado pelos peritos na especialidade. O sistema BIAcore (Uppsala, Suécia) é um método preferido para determinação da afinidade de ligação. O sistema BIAcore usa ressonância de plasmão em superfície (SPR, Welford K. 1991, Opt. Quant. Elect. 23: 1; Morton e Myszka, 1998, Methods in Enzymology 295: 268) para monitorizar interacções moleculares em tempo real. Análise por BIAcore gera, convenientemente, constantes de taxa de associação, constantes de taxa de dissociação, constante de dissociação em equilíbrio e constantes de afinidade.
Exemplo 12: Ensaios de Ligação de HLA de Classe I e Classe II
Os ensaios de ligação de HLA de Classe I e Classe II usando moléculas de HLA purificadas são realizadas de acordo com protocolos revelados (por exemplo, Publicações de PCT WO 94/20127 e documento WO 94/03205; Sidney et al., 161
Current Protocols in Immunology 18, 3.1 (1998); Sidney, et al., J. Immunol. 154:247 (1995); Sette, et al. , Mol. Immunol. 31:813 (1994)). De maneira breve, moléculas de MHC purificadas (5 a 500 nM) são incubadas com vários inibidores de péptido não marcados e 1-10 nM de péptidos de sonda de 125I-radiomarcada como descrito. Em seguida à incubação, complexos de MHC-péptido são separados do péptido livre por meio de filtração em gel e a fracção de péptido ligada é determinada. Tipicamente, em experiências preliminares, cada preparação de MHC é titulada na presença de quantidades fixas de péptidos radiomarcados para determinar a concentração de moléculas de HLA necessária para ligar 10-20 % da radioactividade total. Toda a inibição subsequente e ensaios de ligação directos são realizados usando estas concentrações de HLA.
Visto que sob estas condições [marcador]<[HLA] e IC50>[HLA], os valores de IC50 medidos são aproximações razoáveis dos verdadeiros valores de Kd. Inibidores de péptido são tipicamente testados em concentrações que variam de 120 mg/ml a 1,2 ng/ml, e são testados em duas a quatro experiências completamente independentes. Para permitir a comparação dos dados obtidos em diferentes experiências, uma figura de ligação relativa é calculada para cada péptido por meio da divisão da IC50 de um controlo positivo para inibição pela IC50 para cada péptido testado (versões tipicamente não marcadas do péptido de sonda radiomarcada) . Para propósitos de base de dados, e comparações de inter-experiências, valores de ligação relativa são compilados. Estes valores podem subsequentemente ser convertidos de volta em valores de IC50 nM por meio da divisão da IC50 nM dos controlos positivos para inibição pela ligação relativa do péptido de interesse. Este método de compilação de dados é preciso e consistente para comparar péptidos que foram testados em diferentes dias, ou com diferentes lotes de MHC purificado. 162
Os ensaios de ligação como foi delineado acima podem ser usados para analisar supermotivo de HLA e/ou péptidos que transportam motivo de HLA (veja-se Quadro IV).
Exemplo 13: Identificação de epítopos candidatos de supermotivo de HLA e CTL transportador de motivo
As composições de vacina de HLA da invenção podem incluir epítopos múltiplos. Os epítopos múltiplos podem compreender supermotivos de HLA múltiplos ou motivos para alcançar uma ampla cobertura de população. Este exemplo ilustra a identificação e confirmação de epítopos transportadores de motivo e supermotivo para a inclusão em tal composição de vacina. 0 cálculo da cobertura da população é realizado utilizando a estratégia descrita a seguir.
Pesquisas por computador e algoritmos para identificação de epítopos transportadores de supermotivo e/ou motivo
As pesquisas realizadas para identificar o sequências de péptido que transportam motivo no Exemplo intitulado "Perfis de antigenicidade" e Quadros VIII-XXI e XXII-XLIX utilizam os dados de sequência de proteína do produto de gene de 191P4D12 (b) apresentados nas Figuras 2 e 3, os péptidos específicos de Pesquisa usado para gerar os quadros são listados no Quadro VII.
As pesquisas por computador por epítopos que transportam supermotivos ou motivos HLA de Classe I ou Classe II são realizadas como se segue. Todas as sequências da proteína 191P4D12(b) traduzidas são analisadas utilizando um programa informático de pesquisa de uma série de texto para identificar sequências de péptidos potenciais contendo motivos de ligação ao HLA apropriados; tais programas são rapidamente produzidos de acordo com informação na especialidade considerando revelações conhecidas de motivo/supermotivo. Além disso, tais cálculos podem ser feitos mentalmente.
As sequências de supermotivo A2-, A3-, e DR- 163 identificadas são classificadas utilizando algoritmos polinomiais para prever a sua capacidade para se ligarem a moléculas especificas de HLA-Classe I ou Classe II. Estes algoritmos polinomiais contribuem para o impacto de diferentes aminoácidos em posições diferentes, e são essencialmente baseados na premissa de que a afinidade global (ou AG) das interacções péptido-molécula HLA pode ser aproximada a uma função linear polinomial do tipo: "AG" = aii X a2i X d-sí ...... X a_m onde ãjí é um coeficiente que representa o efeito da presença de um dado aminoácido (j) numa dada posição (i) ao longo da sequência de um péptido de n aminoácidos. A suposição crucial deste método é que os efeitos em cada posição são essencialmente independentes um do outro (isto é, a ligação independente das cadeias laterais do indivíduo). Quando o resíduo j ocorre na posição i no péptido, assume-se que contribui com uma quantidade constante j± para a energia livre de ligação do péptido sem consideração pela sequência do resto do péptido. 0 método de derivação de coeficientes de algoritmo específicos foi descrito em Gulukota et al., J. Mol. Biol. 267:1258-126,1997; (veja-se também Sidney et al., Human Immunol. 45:79-93,1996; e Southwood et al., J. Immunol. 160: 3363-3373, 1998). Resumidamente, para todas as posições i, tipo âncora e não âncora, a média geométrica da ligação relativa média (ARB) de todos os péptidos que transportam j é calculada em relação ao restante do grupo, e utilizado como a estimativa de j±. Para péptidos de classe II, se alinhamentos múltiplos são possíveis, apenas o alinhamento com maior classificação é utilizado, seguindo um procedimento iterativo. Para calcular uma classificação do algoritmo de um dado péptido num conjunto teste, e os valores ARB correspondentes à sequência do péptido são multiplicados. Se este produto excede um limite escolhido, prevê-se que o péptido se ligue. Limites apropriados são 164 escolhidos como uma função do grau de restringência da predição desejada.
Selecção de péptidos com reacção cruzada de supertipo HLA-A2
As seguências proteicas de 191P4D12(b) são examinadas utilizando programas de identificação de motivos, para identificar seguências 8-, 9- 10- e 11-mers contendo a especificidade de âncora principal supermotivo HLA-A2. Tipicamente, estas sequências são depois classificadas utilizando o protocolo descrito em cima e os péptidos correspondentes com as sequências que se classificaram positivamente são sintetizadas e testadas pela sua capacidade de ligar moléculas HLA-A*0201 purificadas in vitro (HLA-A*0201 é considerado um protótipo da molécula de supertipo A2).
Estes péptidos são depois testados pela sua capacidade de ligar a moléculas de supertipo A2 adicionais (A*0202, A*0203, A*0206, e A*6802) . Péptidos que se ligam a, pelo menos, três dos cinco alelos de supertipo A2 testados são tipicamente considerados ligantes de reacção cruzada e supertipo A2. Péptidos preferidos ligam a uma afinidade igual a ou inferior a 500 nM a três ou mais moléculas de supertipo HLA-A2.
Selecção de epítopos transportadores de supermotivo HLA-A3 A sequência(s) da proteína 191P4D12(b) examinadas anteriormente é também examinada para a presença de péptidos com as âncoras primárias do supermotivo HLA-A3. Péptidos correspondentes a sequências transportadoras de supermotivo HLA A3 são depois sintetizados e testados para a ligação a moléculas de HLA-A*0301 e HLA-A*1101, as moléculas codificadas pelos dois alelos de supertipo A mais prevalentes. Os péptidos gue se ligam, pelo menos, a um dos dois alelos com afinidades de ligação de <500 nM, frequentemente < 200 nM, são depois testados para reactividade cruzada de ligação com os outros alelos de 165 supertipo A3 comuns (por exemplo, A*3101, A*3301, e A*6801) para identificar aqueles que podem ligar-se a, pelo menos, três das cinco moléculas de supertipo HLA-A3 testadas. Selecção de epítopos transportadores de supermotivo HLA-B7 A (s) proteína(s) de 191P4D12 (b) examinada(s) anteriormente também é/são analisada(s) pela presença de péptidos 8-, 9- 10-, ou 11-mers com o supermotivo HLA-B7. Péptidos correspondentes são sintetizados e testados para a ligação a HLA-B*0702, a molécula codificada pelo alelo de supertipo B7 mais comum (isto é, o alelo de supertipo protótipo B7) . Péptidos que se ligam a B*0702 com IC50 de <500 nM são identificados utilizando métodos padrão. Estes péptidos são depois testados par ligação a outras moléculas de supertipo B7 comuns (por exemplo, B*3501, B*5101, B*5301, e B*5401). Péptidos capazes de se ligarem a três ou mais dos cinco alelos de supertipo B7 testados são, por isso, identificados.
Selecção de epítopos transportadores de motivos AI e A24
Para aumentar ainda mais a cobertura da população, epítopos HLA-A1 e -A24 também podem ser incorporados em composições de vacina. Uma análise da proteína 191P4D12(b) também pode ser realizada para identificar sequências contendo motivo HLA-Al e A24.
Epítopos de elevada afinidade e/ou de reacção de ligação cruzada que transportam outros motivos e/ou supermotivos são identificados utilizando metodologia análoga.
Exemplo 14: Confirmação de Imunogenicidade Péptidos que possuem o supermotivo CTL A2 candidatos que apresentam reacção cruzada que são identificados como é descrito no presente documento são seleccionados para confirmar a imunogenicidade in vitro. A confirmação é realizada usando a seguinte metodologia:
Linhas de Células Alvo para o Rastreio Celular: A linha de célula .221A2.1, produzida por meio da transferência do gene HLA-A2.1 na linha de célula de linfoblastóide B humana mutante null HLA-A, -B, -C 721.221, é usada como o alvo carregado de péptido para medir a actividade de CTL restrita a HLA-A2.1. Esta linha de célula é crescida em meio RPMI-1640 suplementado com antibióticos, piruvato de sódio, aminoácidos não essenciais e 10 % (v/v) FCS inactivado por calor. As células que expressam um antigénio de interesse, ou transfectantes que compreendem o gene que codifica o antigénio de interesse, podem ser usadas como células alvo para confirmar a capacidade de CTLs específicos a péptido para reconhecer antigénio endógeno.
Culturas de Indução de CTL Primária:
Geração de Células dendríticas (DC) : PBMCs são descongeladas em RPMI com 30 mg/ml de DNAse, lavadas duas vezes e ressuspensas em meio completo (RPMI-1640 mais 5 % de soro humano AB, aminoácidos não essenciais, piruvato de sódio, L-glutamina e penicilina/estreptomicina). Os monócitos são purificados por colocação em placa 10 x 106 PBMC/poço numa placa de 6 poços. Após 2 horas a 37 °C, as células não aderentes são removidas agitando gentilmente as placas e aspiração dos sobrenadantes. Os poços são lavados um total de três vezes com 3 ml de RPMI para remover a maioria das células não aderentes e fracamente aderentes. Três ml de meio completo que contém 50 ng/ml de GM-CSF e 1.000 U/ml de IL-4 são então adicionados a cada poço. TNFa é adicionado às DC no dia 6 em 75 ng/ml e as células são usadas para culturas de indução de CTL no dia 7.
Indução de CTL com DC e Péptido: células T CD8+ são isoladas por meio de selecção positiva com pérolas imunomagnéticas Dynal (Dynabeads® M-450) e o reagente detacha-bead®. Tipicamente cerca de 200-250xl06 PBMC são processados para obter 24xl06 células T CD8+ (o suficiente para uma cultura em placa de 48 poços) . De maneira breve, as PBMC são descongeladas em RPMI com 30 mg/ml DNAse, 167 lavadas uma vez com PBS que contém 1 % de soro AB humano e ressuspensas em PBS/1 % de soro AB numa concentração de 20x 106 células/ml. As pérolas magnéticas são lavadas 3 vezes com PBS/soro AB, adicionadas às células (140 ml de pérolas/20x 106 células) e incubadas durante 1 hora em 4 °C com mistura contínua. As pérolas e células são lavadas 4x com PBS/soro AB para remover as células não aderentes e ressuspensas em ΙΟΟχ 106 células/ml (com base no número de célula original) em PBS/soro AB que contém 100 ml/ml de reagente detacha-bead® e 30 mg/ml de DNAse. A mistura é incubada durante 1 hora a temperatura ambiente com mistura contínua. As pérolas são lavadas de novo com PBS/AB/DNAse para colher as células T CD8+. As DC são colhidas e centrifugadas em 1300 rpm durante 5-7 minutos, lavadas uma vez com PBS com 1 % de BSA, contadas e pulsadas com 40 mg/ml de péptido numa concentração de célula de l-2xl06/ml na presença de 3 mg/ml β2- microglobulina durante 4 horas em 20 °C. As DC são então irradiadas (4.200 rads), lavadas uma vez com meio e contadas de novo.
Culturas de indução de desenvolvimento: 0,25 ml DC geradas por citocina (a 1 xlO5 células/ml) são co-cultivadas com 0,25 ml de células T CD8+ (a 2xl06 célula/ml) em cada poço de uma placa de 48 poços na presença de 10 ng/ml de IL-7. IL-10 humana recombinante é adicionada no dia seguinte numa concentração final de 10 ng/ml e IL-2 rhumana é adicionada 48 horas depois em 10 IU/ml.
Re-estimulação das culturas de indução com células aderentes pulsadas com péptido: Sete e catorze dias após a indução primária, as células são re-estimuladas com células aderentes pulsadas com péptido. As PBMC são descongeladas e lavadas duas vezes com RPMI e DNAse. As células são ressuspensas em 5xl06 células/ml e irradiadas a -4200 rads. As PBMC são colocadas em placa em 2x 106 em 0,5 ml de meio completo por poço e incubadas durante 2 horas a 37 °C. As 168 placas são lavadas duas vezes com RPMI por meio de batimento leve da placa gentilmente para remover as células não aderentes e as células aderentes pulsadas com 10 mg/ml de péptido na presença de 3 mg/ml β2 microglobulina em 0,25 ml de RPMI/5 % de AB por poço durante 2 horas a 37 °C. Solução de péptido de cada poço é aspirada e os poços são lavados uma vez com RPMI. A maioria dos meios é aspirada das culturas de indução (células CD8+) e levadas a 0,5 ml com meios frescos. As células são então transferidas aos poços que contém as células aderentes pulsadas com péptido. Vinte e quatro horas depois IL-10 recombinante humana é adicionada numa concentração final de 10 ng/ml e IL2 recombinante humana é adicionada no dia seguinte e de novo 2-3 dias depois em 50 IU/ml (Tsai et ai., Criticai Reviews in Immunology 18(1-2):65-75,1998). Sete dias depois, as culturas são ensaiadas para actividade de CTL num ensaio de libertação de 51Cr. Em algumas experiências as culturas são ensaiadas para reconhecimento especifico a péptido no ELISA de IFNy in situ no momento da segunda re-estimulação seguida por ensaio de reconhecimento endógeno 7 dias depois. Após a expansão, a actividade é medida em ambos os ensaios para uma comparação lado a lado.
Medição de actividade lítica de CTL por libertação de 51Cr.
Sete dias após a segunda re-estimulação, a citotoxicidade é determinada num ensaio de libertação de 51Cr padrão (5 hr) por meio do ensaio de poços individuais num único E:T. Alvos pulsados por péptido são preparados por meio da incubação das células com 10 mg/ml de péptido durante a noite a 37 °C.
As células aderentes alvo são removidas dos balões de cultura com tripsina-EDTA. As células alvo são marcadas com 200 mCi de 51Cr cromato de sódio (Dupont, Wilmington, DE) durante 1 hora a 37 °C. As células alvo marcadas são ressuspensas em 106 por ml e diluídas 1:10 com células K562 numa concentração de 3,3xl06/ml (uma linha de célula de 169 eritroblastoma sensível a NK usada para reduzir lise não específica). As células alvo (100 ml) e efectoras (100 ml) são colocadas em placa em placas de fundo redondo de 96 poços e incubadas durante 5 horas a 37 °C. Nesse momento, 100 ml de sobrenadante são colhidas de cada poço e a percentagem de lise é determinada de acordo com a fórmula: [ (cpm da amostra de teste- cpm da amostra de libertação de 51Cr espontânea)/(cpm da amostra de libertação de 51Cr máxima- cpm da amostra de libertação de 51Cr espontânea) ] X 100
Libertação máxima e espontânea são determinadas por meio da incubação dos alvos marcados com 1 % Triton X-100 e somente meios, respectivamente. Uma cultura positiva é definida como uma em que a lise específica (amostra- fundo) é 10 % ou mais no caso de poços individuais e é 15 % ou mais nas duas mais altas razões de E:T quando culturas expandidas são ensaiadas.
Medição In sifcu de Produção de IFNy Humano como um Indicador de Reconhecimento Especifico a Péptido e Endógeno 2 placas de immulon são revestidas com anticorpo monoclonal de IFNy anti-humano de ratinho (4 pg/ml 0,1M NaHC03, pH 8,2) durante a noite a 4 °C. As placas são lavadas com Ca2+, Mg2+-livre PBS/0,05 % de Tween 20 e bloqueadas com PBS/10 % de FCS durante duas horas, após as quais as CTL (100 μΐ/poço) e os alvos (100 μΐ/poço) são adicionados a cada poço, deixando poços vazios para os padrões e brancos (que receberam meios somente). As células alvo, pulsadas por péptido ou alvos endógenos, são usadas numa concentração de 1 xlO6 células/ml. As placas são incubadas durante 48 horas a 37 °C com 5 % de C02. IFN-gama recombinante humano é adicionado aos poços padrão partindo em 400 pg ou 1200 pg/100 microlitro/ poço e a placa incubada durante duas horas a 37 °C. As placas são lavadas e 100 μΐ de anticorpo monoclonal de IFN-gama anti-humano de ratinho biotinilado (2 micrograma/ml em PBS/3 170 %FCS/0,05 % de Tween 20) são adicionados e incubados durante 2 horas a temperatura ambiente. Depois de lavar de novo, 100 microlitros de HRP-estreptavidina (1:4000) são adicionados e as placas incubadas durante uma hora a temperatura ambiente. As placas são então lavadas 6x com tampão de lavagem, 100 microlitro/poço de solução de desenvolvimento (TMB 1:1) são adicionados, e as placas deixadas a desenvolver durante 5-15 minutos. A reacção é interrompida com 50 microlitro/poço 1M H3P04 e lida a OD450. Uma cultura é considerada positiva se for medido pelo menos 50 pg de IFN-gama/poço acima do fundo e for duas vezes o nível de fundo de expressão.
Expansão de CTL.
Aqueles culturas que demonstram actividade lítica específica contra alvos pulsados por péptido e/ou alvos tumorais são expandidas ao longo de um período de duas semanas com anti-CD3. De maneira breve, 5xl04 células CD8+ são adicionados a um balão T25 que contém o seguinte: lxlO6 PBMC (autólogas ou alogénicas) irradiadas (4.200 rad) por ml, 2xl05 células transformadas por EBV irradiadas (8.000 rad) por ml, e OKT3 (anti-CD3) em 30 ng por ml em RPMI-1640 que contém 10 % (v/v) de soro AB humano, aminoácidos não essenciais, piruvato de sódio, 25 mM de 2-mercaptoetanol, L-glutamina e penicilina/estreptomicina. IL2 recombinante humana é adicionada 24 horas depois numa concentração final de 200 IU/ml e a cada três dias depois disso com meios frescos em 50 IU/ml. As células são divididas se a concentração de célula exceder lxl06/ml e as culturas são ensaiadas entre os dias 13 e 15 em razões de E:T de 30, 10, 3 e 1:1 no ensaio de libertação de 51Cr ou em 1 xl06/ml no ensaio de INFy in situ usando os mesmos alvos que antes da expansão.
As culturas são expandidas na ausência de anti-CD3+ como se segue. Aquelas culturas que demonstram actividade lítica específica contra péptido e alvos endógenos são 171 seleccionadas e 5xl04 células CD8+ são adicionados a um balão T25 que contém o seguinte: 1 xlO6 PBMC autólogas por ml que foram pulsadas por péptido com 10 mg/ml de péptido durante duas horas a 37 °C e irradiadas (4.200 rad); 2xl05 células transformadas por EBV irradiadas (8.000 rad) por ml de RPMI-1640 que contém 10 % (v/v) soro AB humano, AA não essencial, piruvato de sódio, 25 mM de 2-ME, L-glutamina e gentamicina.
Imunogenicidade de péptidos que transportam supermotivo A2 Os péptidos de ligação de reacção cruzada a supermotivo A2 são testados no ensaio celular para a capacidade para induzir CTL específico a péptido em indivíduos normais. Nesta análise, um péptido é tipicamente considerado como sendo um epítopo se induz CTL específico a péptido em pelo menos indivíduos, e preferentemente, também reconhece o péptido endogenamente expresso. A imunogenicidade pode também ser confirmada usando PBMCs isoladas de pacientes que portam um tumor que expressa 191P4Dl2(b). De maneira breve, PBMCs são isoladas de pacientes, re-estimuladas com monócitos pulsados por péptido e ensaiadas para a capacidade para reconhecer células alvo pulsadas por péptido bem como células transfectadas que expressam endogenamente o antigénio. Avaliação de imunogenicidade A*03/All
Os péptidos de ligação de reacção cruzada que transportam supermotivo HLA-A3 são também avaliados para imunogenicidade usando metodologia análoga para essa usada para avaliar a imunogenicidade dos péptidos de supermotivo HLA-A2.
Avaliação de imunogenicidade B7 O rastreio de imunogenicidade dos péptidos de ligação de reacção cruzada de supertipo B7 identificados como é apresentado no presente documento é confirmado de uma maneira análoga à confirmação de péptidos que transportam supermotivo A2 e A3. 172
Os péptidos que transportam outros supermotivos/motivos, por exemplo, HLA-A1, HLA-A24 etc. são também confirmados usando metodologia similar Exemplo 15: Implementação do Supermotivo Estendido para Melhorar a Capacidade de Ligação de Epítopos Nativos por meio da Criação de Análogos
Os motivos e supermotivos de HLA (que compreendem resíduos primários e/ou secundários) são úteis na identificação e preparação de péptidos nativos altamente de reacção cruzada, como é demonstrado no presente documento. Além disso, a definição de motivos e supermotivos de HLA também permite engenheirar epítopos altamente de reacção cruzada por meio da identificação de resíduos dentro de uma sequência de péptido nativo que pode ser feita análoga para conferir mediante o péptido certas características, por exemplo, maior reactividade cruzada dentro do grupo de moléculas de HLA que compreendem um supertipo, e/ou maior afinidade de ligação para alguma ou todas aquelas moléculas de HLA. Exemplos de péptidos de analogia para exibir afinidade de ligação modulada são apresentados neste exemplo.
Fazendo analogia a Resíduos Ancora Primários
Estratégias de engenharia de péptido são implementadas para aumentar ainda mais a reactividade cruzada dos epítopos. Por exemplo, as âncoras principais de péptidos que transportam supermotivo A2 são alteradas, por exemplo, para introduzir um L, I, V, ou M preferido na posição 2, e I ou V no terminal C.
Para analisar a reactividade cruzada dos péptidos análogos, cada análogo engenheirado é inicialmente testado para ligação ao alelo de supertipo A2 de protótipo A*0201, então, se a capacidade de ligação de A*0201 for mantida, para reactividade cruzada de supertipo A2.
Alternativamente, um péptido é confirmado como de ligação a um ou todos os membros de supertipo e então feito 173 análogo para modular a afinidade de ligação a qualquer um (ou mais) dos membros de supertipo para adicionar a cobertura de população. A selecção de análogos para imunogenicidade numa análise de rastreio celular é tipicamente ainda restringida pela capacidade do péptido de tipo selvagem (WT) parental de se ligar pelo menos fracamente, isto é, se ligar numa IC50 de 5000 nM ou menos, a três ou mais alelos de supertipo A2. A justificativa para este requerimento é que os péptidos WT têm estar presentes endogenamente em suficiente quantidade para ser biologicamente relevante. Péptidos feitos análogos foram mostrados que têm imunogenicidade aumentada e reactividade cruzada por células T especificas para o epítopo parental (veja-se, por exemplo, Parkhurst et al., J. Immunol. 157:2539, 1996; e Pogue et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:8166,1995).
No rastreio celular destes análogos de péptido, é importante confirmar que CTLs específicos de análogo são também capazes de reconhecer o péptido de tipo selvagem e, quando for possível, células alvo que expressam endogenamente o epítopo.
Fazendo analogia a péptidos que transportam o supermotivo HLA-A3 e B7
Análogos de epítopos que transportam o supermotivo HLA-A3 são gerados usando estratégias similares a aquelas utilizadas em fazer analogia a péptidos que transportam supermotivo HLA-A2. Por exemplo, péptidos que se ligam a 3/5 das moléculas supertipo A3 são engenheirados a Resíduos Âncora Primários para possuir um resíduo preferido (V, S, M, ou A) na posição 2.
Os péptidos análogos são então testados para a capacidade de ligar A*03 e A*ll (alelos de supertipo A3 protótipo). Aqueles péptidos que demonstram < 500 nM de capacidade de ligação são então confirmados como que têm reactividade cruzada a supertipo A3. 174
De maneira similar aos péptidos que transportam o motivo A2- e A3-, péptidos que ligam 3 ou mais alelos supertipo B7 podem ser melhorados, onde for possivel, para alcançar ligação reactiva cruzada aumentada ou maior afinidade de ligação ou semivida de ligação. Péptidos que transportam o supermotivo B7 são, por exemplo, engenheirados para possuir um resíduo preferido (V, I, L, ou F) na posição de âncora primária C-terminal, como foi demonstrado por Sidney et al. (J. Immunol. 157: 3480-3490, 1996).
Fazer analogia a Resíduos Âncora Primários de outros epítopos que transportam motivo e/ou supermotivo é realizado numa maneira semelhante.
Os péptidos análogos são então confirmados para imunogenicidade, tipicamente num ensaio de rastreio celular. De novo, é geralmente importante demonstrar que CTLs específicos de análogo são também capazes de reconhecer o péptido de tipo selvagem e, quando for possível, alvos que endogenamente expressam o epítopo. Fazendo analogia a Resíduos Âncora Secundários
Além disso, supermotivos HLA são de valor em engenharia de péptidos altamente reactivos cruzados e/ou péptidos que ligam moléculas de HLA com afinidade aumentada por meio da identificação de resíduos particulares nas posições de âncora secundária que são associadas a tais propriedades. Por exemplo, a capacidade de ligação de um péptido que transporta supermotivo B7 com um resíduo F na posição 1 é analisada. 0 péptido é então feito análoga a, por exemplo, substituir L para F na posição 1. 0 péptido feito análogo é avaliado para afinidade aumentada de ligação, semivida de ligação e/ou reactividade cruzada aumentada. Tal procedimento identifica péptidos feitos análogos com propriedades melhoradas.
Análogos engenheirados com capacidade de ligação ou reactividade cruzada suficientemente melhoradas podem 175 também ser testados para imunogenicidade em ratinhos transgénicos HLA-B7, após, por exemplo, imunização de IFA ou imunização de lipopéptido. Péptidos feitos análogos são adicionalmente testados para a capacidade de estimular uma resposta de memória usando PBMC de pacientes com tumores que expressam 191P4D12 (b).
Outras estratégias de fazer analogia
Outra forma de fazer analogia a péptido, não relacionada com as posições âncora, envolve a substituição de uma cisteina com ácido α-amino butírico. Devido a sua natureza química, a cisteina tem a propensão de formar pontes dissulfureto e alterar suficientemente estruturalmente o péptido de modo a reduzir a capacidade de ligação. A substituição de ácido α-amino butírico por cisteina não somente alivia este problema, mas tem mostrado que melhora as capacidades de ligação e ligação cruzada em alguns casos (veja-se, por exemplo, a revisão de Sette et al., Em: Persistent Virai Infections, Eds. R. Ahmed e I. Chen, John Wiley & Sons, Inglaterra, 1999).
Assim, pela utilização de substituições de aminoácido individuais, as propriedades de ligação e/ou reactividade cruzada de ligandos de péptido para moléculas supertipo HLA podem ser moduladas.
Exemplo 16: Identificação e confirmação de sequências derivadas de 191 P4D12(b) com motivos que transportam ΗΙΑ-DR
Epítopos de péptidos que transportam um supermotivo ou motivo HLA de Classe II são identificados e confirmados como resumido a seguir usando metodologia similar a aquela descrita para péptidos de HLA de Classe I.
Selecção de epítopos que transportam supermotivo HLA-DR. HLA-DR.
Para identificar epítopos de HTL de HLA de Classe II derivados de 191P4D12(b), um antigénio de 191P4D12 (b) é analisado para a presença de sequências que transportam um motivo ou supermotivo de HLA-DR. Especificamente, 176 sequências de 15-mer são seleccionadas as quais compreendem um supermotivo DR, que compreende um núcleo de 9-mer, e regiões flanqueantes N- e C-terminal de três resíduos (15 aminoácidos total).
Protocolos para predizer péptido que se liga a moléculas de DR foram desenvolvidos (Southwood et al., J. Immunol. 160:3363-3373,1998). Estes protocolos, específicos para moléculas de DR individuais, permitem a pontuação, e classificação, de regiões de núcleo de 9-mer. Cada protocolo não somente pontua sequências de péptido para a presença de âncoras primárias de supermotivo DR (isto é, na posição 1 e posição 6) dentro de um núcleo de 9-mer, mas adicionalmente avalia sequências para a presença de âncoras secundárias. Usando quadros de selecção específica a alelo (veja-se, por exemplo, Southwood et ai., ibid.), foi encontrado que estes protocolos seleccionam eficientemente sequências de péptido com uma alta probabilidade de ligação a uma molécula de DR particular. Adicionalmente, foi encontrado que realizar estes protocolos em tandem, especificamente aqueles para DR1, DR4w4, e DR7, pode eficientemente seleccionar péptidos de reacção cruzada de DR.
Os péptidos derivados de 191 P4D12 (b) identificados acima são testados para a sua capacidade de ligação para várias moléculas de HLA-DR comuns. Todos os péptidos são inicialmente testados para ligação às moléculas de DR no painel primário: DR1, DR4w4, e DR7. Os péptidos que se ligam a pelo menos duas destas três moléculas de DR são então testados para ligação a moléculas DR2w2 βΐ, DR2w2 β2, DR6wl9, e DR9 em ensaios secundários. Finalmente, os péptidos que se ligam a pelo menos duas das quatro moléculas de DR de painel secundário, e assim cumulativamente pelo menos quatro das sete moléculas de DR diferentes, são rastreadas para ligação a moléculas DR4wl5, DR5wl1, e DR8w2 em ensaios terciários. Os péptidos que se 177 ligam a pelo menos sete das dez moléculas de DR que compreendem os ensaios de rastreio primário, secundário, e terciário são considerados ligantes de DR de reacção cruzada. Os péptidos derivados de 191P4D12(b) que se ligam a alelos HLA-DR comuns são de particular interesse.
Selecção de péptidos de motivo DR3
Por causa do HLA-DR3 ser um alelo que é prevalente em populações Caucasianas, Negras, e Hispânicas, capacidade de ligação de DR3 é um critério relevante na selecção de epítopos de HTL. Assim, os péptidos que mostraram ser candidatos podem também ser ensaiados para a sua capacidade de ligação de DR3. No entanto, em vista da ligação especificidade do motivo DR3, péptidos que se ligam somente a DR3 podem também ser considerados como candidatos para a inclusão numa formulação de vacina.
Para identificar eficientemente péptidos que se ligam a DR3, antigénios de 19lP4D12(b) alvo são analisados para sequências que transportam um dos dois motivos de ligação especifica a DR3 relatados por Geluk et al. (J. lmmunol. 152:5742-5748,1994). Os péptidos correspondentes são então sintetizados e confirmados como tendo a capacidade de ligar-se a DR3 com uma afinidade de 1 mM ou melhor, isto é, menor que 1 mM. Os péptidos cumprem com este critério de ligação e qualificam-se como ligantes de alta afinidade de HLA de Classe 11.
Os epitopos de ligação a DR3 identificados desta maneira são incluídos em composições de vacina com epítopos de péptido que transportam supermotivo de DR.
De maneira similar ao caso de péptidos que transportam motivo de HLA de Classe I, os péptidos que transportam motivo de classe II são feitos análogos para melhorar a afinidade ou reactividade cruzada. Por exemplo, ácido aspártico na posição 4 da sequência de núcleo de 9-mer é um óptimo resíduo para a ligação a DR3, e substituição por esse resíduo com frequência melhora a ligação a DR3. 178
Exemplo 17: Imunogenicidade de epítopos de HTL derivados de 191P4D12(b)
Este exemplo determina epítopos que transportam motivo de DR3 e supermotivo de DR imunogénico entre aqueles identificados usando a metodologia apresentada no presente documento. A imunogenicidade de epítopos de HTL é confirmada de uma maneira análoga à determinação de imunogenicidade de epítopos de CTL, por meio da avaliação da capacidade de estimular respostas de HTL e/ou usando modelos de ratinho transgénico apropriados. A imunogenicidade é determinada por meio de rastreio para: 1.) indução primária in vitro usando PBMC normal ou 2.) respostas de memória de pacientes que têm tumores que expressam 191P4D12 (b) .
Exemplo 18: Cálculo de Frequências fenotípicas de supertipos de HLA em vários fundos étnicos para determinar amplitude de cobertura de população
Este exemplo ilustra a avaliação da amplitude de cobertura de população de uma composição de vacina compreendida de epítopos múltiplos que compreendem supermotivos e/ou motivos múltiplos.
Com a finalidade de analisar a cobertura de população, frequências de genes de alelos de HLA são determinadas. Frequências de genes para cada alelo de HLA são calculadas a partir de frequências de antigénio ou alelo utilizando as fórmulas de distribuição binomial gf=l-(SQRT(1-af) ) (veja-se, por exemplo, Sidney et al., Human lmmunol. 45: 7 9-93, 1996) . Para obter as frequências fenotípicas globais, frequências de genes cumulativas são calculadas, e as frequências de antigénio cumulativas derivadas pela utilização da fórmula inversa [af=l-(1-Cgf)2] .
Quando os dados de frequência não estiverem disponíveis no nível de tipagem de ADN, assume-se correspondência às frequências de antigénio definidas serologicamente. Para obter cobertura de população de 179 supertipo potencial total nenhum desequilíbrio de ligação é assumido, e somente alelos confirmados como pertencendo a cada um dos supertipos são incluídos (estimativas mínimas). Estimativas de cobertura potencial total alcançadas por combinações inter-loci são feitas por meio da adição à cobertura A da proporção da população coberta não A que poderia ser esperada como estando coberta pelos alelos B considerados (por exemplo, total=A+B*(1-A)). Membros confirmados do supertipo do tipo A3 são A3, All, A31, A*3301, e A*6801 . Embora o supertipo do tipo A3 possa também incluir A34, A66, e A*7401, estes alelos não foram incluídos em cálculos de frequência totais. De maneira similar, membros confirmados da família de supertipo do tipo A2 são A*0201, A*0202, A*0203, A*0204, A*0205, A*0206, A*0207, A*6802, e A*6901. Finalmente, os alelos confirmados de supertipo do tipo B7 são: B7, B*3501-03, B51, B*5301, B*5401, B*5501-2, B*5601, B*6701, e B*7801 (potencialmente também B*1401, B*3504-06, B*4201, e B*5602). A cobertura de população alcançada por meio da combinação dos supertipos A2, A3 e B7 é aproximadamente 86 % em cinco maiores grupos étnicos. A cobertura pode ser estendida por meio da inclusão de péptidos que transportam os motivos AI e A24. Na média, AI está presente em 12 % e A24 em 29 % da população através dos cinco maiores grupos étnicos diferentes (Caucasiano, Negro Norte Americano, Chinês, Japonês, e Hispânico). Juntos, estes alelos são representados com uma frequência média de 39 % nestas mesmas populações étnicas. A cobertura total através das etnias principais quando AI e A24 são combinados com a cobertura dos alelos de supertipo A2, A3 e B7 é >95 %, veja-se, por exemplo, Quadro IV (G). Uma abordagem análoga pode ser usada para estimar a cobertura de população alcançada com combinações de epítopos que transportam motivo de classe II.
Os estudos de imunogenicidade em seres humanos (por 180 exemplo, Bertoni et al. , J. Clin. Invest. 100: 503, 1997; Doolan et al., Immunity 7:97,1997; e Threlkeld et al., J. Immunol. 159: 1648, 1997) têm mostrado que péptidos de ligação altamente de reacção cruzada são quase sempre reconhecidos como epítopos. A utilização de péptidos de ligação altamente de reacção cruzada é um importante critério de selecção na identificação de epítopos candidatos para a inclusão numa vacina que é imunogénica numa população diversa.
Com um suficiente número de epítopos (como é revelado no presente documento e a partir da técnica), uma cobertura de população média é predita como sendo maior que 95 % em cada uma das cinco principais populações étnicas. A análise de simulação de teoria de jogo de Monte Cario, que é conhecido na especialidade (veja-se, por exemplo, Osborne, M. J. e Rubinstein, A. "A course in game theory" MIT Press, 1994), pode ser usada para estimar qual percentagem dos indivíduos numa população compreendida dos grupos étnicos Caucasiano, Negro Norte Americano, Japonês, Chinês, e Hispânico reconheceria os epítopos de vacina descritos no presente documento. Uma percentagem preferida é 90 %. Uma percentagem mais preferida é 95 %.
Exemplo 19: Reconhecimento de CTL de Antigénios Processados Endogenamente Após Sensibilização
Este exemplo confirma que CTL induzido por epítopos de péptido nativos ou feitos análogos identificados e seleccionados como é descrito no presente documento reconhecem sintetizados endogenamente, isto é, antigénios nativos. Células efectoras isoladas de ratinhos transgénicos que são imunizados com epítopos de péptido, por exemplo, epítopos que transportam supermotivo de HLA-A2, são re-estimuladas in vltro usando células estimuladoras revestidas com péptido. Seis dias depois, as células efectoras são ensaiadas para citotoxicidade e as linhas de 181 células que contêm actividade citotóxica específica a péptido são re-estimuladas ainda mais. Uns seis dias adicionais depois, estas linhas de células são testadas para actividade citotóxica sobre células alvo Jurkat-A2.1/Kb marcadas com 51Cr na ausência ou presença de péptido, e também testadas sobre células alvo marcadas com 51Cr que transportam o antigénio sintetizado endogenamente, isto é, células que são transfectadas estavelmente com Vectores de expressão de 191P4D12(b).
Os resultados demonstram que linhas de CTL obtidas de animais sensibilizados com epítopo de péptido reconhecem antigénio sintetizado endogenamente de 191P4D12(b). A escolha de modelo de ratinho transgénico a ser usado para tal análise depende do(s) epítopo(s) que está/estão a ser avaliado(s). Além de ratinhos transgénicos HLA-A*0201/Kb, diversos outros modelos de ratinho transgénico incluindo ratinhos com All humano, que podem também ser usados para avaliar epítopos A3, e alelos B7 foram caracterizados e outros (por exemplo, ratinhos transgénicos para HLA-A1 e A24) estão a ser desenvolvidos. Modelos de ratinho HLA-DR1 e HLA-DR3 foram também desenvolvidos, os quais podem ser usados para avaliar epítopos de HTL.
Exemplo 20: Actividade De Epítopos Conjugados com CTL-HTL Em Ratinhos transgénicos
Este exemplo ilustra a indução de CTLs e HTLs em ratinhos transgénicos, por meio da utilização de composições de vacina de péptido de HTL e CTL derivados de 191 P4D12(b). A composição de vacina usada no presente
documento compreende péptidos a serem administrados a um paciente com um tumor que expressa 191 P4D12(b). A composição de péptido pode compreender múltiplos epítopos de CTL e/ou HTL. Os epítopos são identificados usando metodologia como é descrito no presente documento. Este exemplo também ilustra que imunogenicidade aumentada pode ser alcançada por meio da inclusão de um ou mais epítopos 182 de HTL numa composição de vacina de CTL; tal composição de péptido pode compreender um epitopo de HTL conjugado a um epitopo de CTL. 0 epitopo de CTL pode ser um que se liga a múltiplos membros de família de HLA numa afinidade de 500 nM ou menos, ou análogos desse epitopo. Os péptidos podem ser lipidados, se for desejado.
Procedimentos de imunização: A imunização de ratinhos transgénicos é realizada como foi descrito (Alexander et al., J. Immunol. 159:4753-4761, 1997). Por exemplo, ratinhos A2/Kb, que são transgénicos para o alelo de HLA A2.1 humano e são usados para confirmar a imunogenicidade de epítopos que transportam supermotivo de HLA-A2 ou motivo de HLA-A* 02 01, e são sensibilizados subcutaneamente (base da cauda) com um 0,1 ml de péptido em Adjuvante de Freund incompleto, ou se a composição de péptido é um conjugado de CTUHTL lipidado, em DMSO/salina, ou se a composição de péptido for um polipéptido, em PBS ou Adjuvante de Freund incompleto sete dias após a sensibilização, esplenócitos obtidos destes animais são re-estimulados com linfoblastos activados por LPS irradiados singénicos revestidos com péptido.
Linhas de células: Células alvo para ensaios de citotoxicidade específica a péptido são células Jurkat transfectadas com o gene quimérico HLA-A2.1/Kb (por exemplo, Vitiello et al., J. Exp. Med. 173:1007, 1991)
Activação de CTL in vitro: uma semana após a sensibilização, células de baço (30xl06 células/balão) são co-cultivadas a 37 °C com linfoblastos revestidos com péptido (10x10® células/balão) irradiados (3000 rads) singénicos em 10 ml de meio de cultura/balão T25. Após seis dias, células efectoras são colhidas e ensaiadas para actividade citotóxica.
Ensaio para actividade citotóxica: células alvo (1,0 a 1,5x106) são incubadas a 37 °C na presença de 200 μΐ de 51Cr. Após 60 minutos, as células são lavadas três vezes e 183 ressuspensas em meio RIO. O péptido é adicionado onde requerido numa concentração de 1 pg/ml. Para o ensaio, 104 células alvo marcadas com 51Cr são adicionados a diferentes concentrações de células efectoras (volume final de 200 ml) em placas de 96 poços de fundo em U. Após um período de incubação de seis horas a 37 °C, um 0,1 ml de alíquota de sobrenadante é removido de cada poço e a radioactividade é determinada num contador de gama automático Micromedic. A percentagem de lise específica é determinada pela fórmula: percentagem de libertação específica = 100 x (libertação experimental - libertação espontânea)/(libertação máxima -libertação espontânea). Para facilitar a comparação entre ensaios de CTL separados executados sob as mesmas condições, os dados de % de libertação de 51Cr são expressos como unidades líticas/106 células. Uma unidade lítica é arbitrariamente definida como o número de células efectoras requeridas para alcançar 30 % de lise de 10.000 células alvo num ensaio de libertação de 51Cr em seis horas. Para obter unidades líticas específicas/106, as unidades líticas/106 obtidas na ausência de péptido são subtraídas das unidades líticas/106 obtidas na presença de péptido. Por exemplo, se 30 % de libertação de 51Cr é obtido na razão efectoras (E) : alvo (T) de 50:1 (isto é, 5xl05 células efectoras durante 10.000 alvos) na ausência de péptido e 5:1 (isto é, 5xl04 células efectoras durante 10.000 alvos) na presença de péptido, as unidades líticas específicas seriam: [(1/50.000)-(1/500.000)] x 106 =18 LU.
Os resultados são analisados para avaliar a magnitude das respostas de CTL de animais injectados com a preparação de vacina de conjugado imunogénico de CTUHTL e são em comparação com a magnitude da resposta de CTL alcançada usando, por exemplo, epítopos de CTL como foi delineado acima no Exemplo intitulado "Confirmação de Imunogenicidade." Análises similares a esta podem ser realizadas para confirmar a imunogenicidade de conjugados 184 de péptido que contêm epítopos múltiplos de CTL e/ou múltiplos epítopos de HTL. De acordo com estes procedimentos, é encontrado que uma resposta de CTL é induzida, e concomitantemente essa uma resposta de HTL é induzida após a administração de tais composições.
Exemplo 21: Selecção de CTL e epítopos de HTL para a inclusão numa vacina específica a 191P4D12(b).
Este exemplo ilustra um procedimento para seleccionar epítopos de péptido para composições de vacina da invenção. Os péptidos na composição podem estar na forma de uma sequência de ácido nucleico, única ou uma ou mais sequências (isto é, minigene) que codificam péptido(s), ou pode ser péptidos mono e/ou poliepitópico.
Os seguintes princípios são utilizados ao seleccionar uma pluralidade de epítopos para a inclusão numa composição de vacina. Cada um dos seguintes princípios é balanceado com a finalidade de fazer a selecção.
Os epítopos são seleccionados os quais, após a administração, mimetizam respostas imunes que são correlacionadas com depuração de 191 P4D12 (b). 0 número de epítopos usado depende de observações de pacientes que espontaneamente depuram 191 P4D12 (b) . Por exemplo, se fosse observado que pacientes que depuram espontaneamente células que expressam 191P4D12(b) geram uma resposta imune a pelo menos três (3) epítopos de antigénio de 191P4D12 (b), então pelo menos três epítopos deveriam incluídos para HLA de Classe I. Uma justificativa similar é usada para determinar epítopos de HLA de Classe II.
Os epítopos são com frequência seleccionados tendo uma afinidade de ligação de uma IC50 de 500 nM ou menos para uma molécula de HLA de Classe I, ou para Classe II, uma IC50 de 1000 nM ou menos; ou péptidos de HLA de Classe I com altas pontuações de ligação do site de web BIMAS, em URL bimas.dcrt.nih.gov/.
Com a finalidade de alcançar ampla cobertura da vacina 185 ao longo de uma população diversa, suficientes péptidos que transportam supermotivo, ou um suficiente arranjo de péptidos que transportam motivo especifico a alelo, são seleccionados para dar ampla cobertura de população. Numa forma de realização, epitopos são seleccionados para proporcionar pelo menos 80 % cobertura de população. Uma análise de Monte Cario, uma avaliação estatistica conhecida na especialidade, pode ser utilizada para avaliar a amplitude, ou redundância, de cobertura de população.
Ao criar composições poliepitópicas, ou um minigene que codifica as mesmas, é tipicamente desejável gerar o menor péptido possivel que abranja os epitopos de interesse. Os princípios utilizados são similares, se não os mesmos, que aqueles utilizados ao seleccionar um péptido que compreende epitopos aninhados. Por exemplo, uma sequência de proteína para a composição de vacina é seleccionada porque tem número máximo de epitopos contidos dentro da sequência, isto é, tem uma alta concentração de epitopos. Epitopos podem ser aninhados ou sobrepostos (isto é, permutado de grelha um em relação ao outro) . Por exemplo, com epitopos sobrepostos, dois epitopos de 9-mer e um epítopo de 10-mer podem estar presentes num péptido de 10 aminoácidos. Cada epítopo pode ser exposto e ligado por uma molécula de HLA após a administração de tal péptido. Um péptido multiepitópico pode ser gerado sinteticamente, recombinantemente, ou via clivagem da fonte nativa. Alternativamente, um análogo pode ser feito desta sequência nativa, por meio do qual um ou mais dos epitopos compreendem substituições que alteram as propriedades de reactividade cruzada e/ou afinidade de ligação do péptido poliepitópico. Tal composição de vacina é administrada para propósitos terapêuticos ou profilácticos. Esta forma de realização trata da possibilidade de que um aspecto ainda não descoberto de processamento de sistema imune se aplicará à sequência aninhada nativa e deste modo facilitar 186 a produção de composições de vacina que induzem resposta imune terapêutica ou profiláctica. Adicionalmente tal forma de realização trata da possibilidade de epítopos que transportam motivo para uma preparação de HLA que está presentemente desconhecida. Além disso, esta forma de realização (ausente na criação de quaisquer análogos) direcciona a resposta imune a múltiplas sequências de péptido que estão realmente presentes em 191P4D12(b), assim evitando a necessidade de avaliar quaisquer epitopos juncionais. Em último lugar, a forma de realização proporciona uma economia de escala ao produzir composições de vacina de ácido nucleico. Em relação a esta forma de realização, programas de computador podem ser derivados de acordo com princípios na especialidade, que identificam numa sequência alvo, o maior número de epitopos por comprimento de sequência.
Uma composição de vacina compreendida de péptidos seleccionados, quando é administrada, é segura, eficaz, e provoca uma resposta imune similar em magnitude a uma resposta imune que controla ou depura células que carregam ou sobreexpressam 191P4D12(b).
Exemplo 22: Construção de Plasmídeos de ADN Multi-Epítopo "Minigene"
Este exemplo discute a construção de um plasmídeo de expressão de minigene. Plasmídeos de minigene podem, claro, conter várias configurações de célula B, CTL e/ou epítopos de HTL ou análogos de epítopo como é descrito no presente documento.
Um plasmídeo de expressão de minigene tipicamente inclui múltiplos epítopos de péptido de CTL e HTL. No presente exemplo, epítopos de péptido que transportam supermotivo HLA-A2, -A3, -B7 e epítopos de péptido que transportam motivo HLA-A1 e -A24 são usados em conjunto com epítopos que transportam supermotivo de DR e/ou epítopos de DR3. Epítopos de péptido que transportam motivo ou 187 supermotivo de HLA de Classe I derivados 191P4D12(b), são seleccionados tal que múltiplos supermotivos/motivos são representados para assegurar uma ampla cobertura de população. De maneira similar, epítopos de HLA de classe II são seleccionados a partir de 191 P4D12 (b) para proporcionar uma ampla cobertura de população, isto é, ambos os epítopos que transportam supermotivo HLA DR-1-4-7 e epítopos que transportam motivo HLA DR-3 são seleccionados para a inclusão na construção de minigene. Os epítopos de CTL e HTL seleccionados são então incorporados num minigene para a expressão num vector de expressão.
Tal construção pode adicionalmente incluir sequências que direccionam os epítopos de HTL ao retículo endoplasmático. Por exemplo, a proteína li pode ser fusionada a um ou mais epítopos de HTL como foi descrito na especialidade, em que a sequência CLIP da proteína li é removida e substituída com uma sequência de epítopo de HLA de Classe II de modo que o epítopo de HLA de Classe II seja direccionado ao retículo endoplasmático, onde o epítopo se liga a moléculas de HLA de Classe II.
Este exemplo ilustra os métodos a serem usados para a construção de um plasmídeo de expressão que transporta minigene. Outros vectores de expressão que podem ser usados para composições de minigene estão disponíveis e conhecidas aos peritos na especialidade. 0 plasmídeo de ADN de minigene deste exemplo contém uma sequência Kozak consenso e uma sequência sinal de cadeia leve de Ig capa consenso seguida por epítopos de CTL e/ou HTL seleccionados de acordo com princípios revelados no presente documento. A sequência codifica uma grelha de leitura aberta fusionada à etiqueta de epítopo de anticorpo His e Myc codificada para pelo vector pcDNA 3.1 Myc-His.
Os oligonucleótidos sobrepostos que podem, por exemplo, ter como média cerca de 70 nucleótidos em comprimento com 15 sobreposições de nucleótidos, são meio de HPLC. sintetizados e purificados por meio de HPLC. Os oligonucleótidos codificam os epítopos de péptido seleccionados bem como nucleótidos ligantes apropriados, sequência Kozak, e sequência sinal. 0 minigene multiepitopo final é montado por meio da extensão dos oligonucleót idos sobrepostos em três conjuntos de reacções usando PCR. Uma máquina de PCR Perkin/Elmer 9600 é usada e um total de 30 ciclos são realizados usando as seguintes condições: 95 °C durante 15 sec, temperatura de anelamento (5o abaixo da mais baixa Tm calculada de cada par de iniciadores) durante 30 sec, e 72 °C durante 1 min.
Por exemplo, um minigene é preparado como se segue, para uma primeira reacção de PCR, 5 pg de cada um de dois oligonucleótidos são anelados e estendidos: Num exemplo usando oito oligonucleótidos, isto é, quatro pares de iniciadores, oligonucleótidos 1+2, 3 + 4, 5 + 6, e 7 + 8 são combinados em 100 ml de reacções que contêm tampão polimerase Pfu (lx=10 mM KCL, 10 mM (NH4)2S04, 20 mM de
Tris-cloreto, pH 8,75, 2 mM de MgS04, 0,1 % de Triton X- 100, 100 mg/ml de BSA) , 0,25 mM cada dNTP, e 2,5 U de polimerase Pfu. Os produtos de dimero de comprimento completo são purificados em gel, e duas reacções que contém o produto de 1+2 e 3 + 4, e o produto de 5 + 6 e 7 + 8 são misturados, anelados, e estendidos durante 10 ciclos. Metade das duas reacções são então misturadas, e 5 ciclos de anelamento e extensão levados a cabo antes de iniciadores flanqueantes serem adicionados para amplificar o produto de comprimento completo, o produto de comprimento completo é purificado em gel e clonado em pCR-blunt (Invitrogen) e clones individuais são rastreadas por meio de sequenciamento.
Exemplo 23: A Construção de Plasmídeo e o grau ao qual induz Imunogenicidade. O grau ao qual uma construção de plasmídeo, por exemplo, um plasmídeo construído de acordo com o Exemplo 189 anterior, é capaz de induzir a imunogenicidade é confirmado in vitro por meio da determinação da apresentação de epitopo por APC em seguida à transdução ou transfecção da APC com uma construção de ácido nucleico que expressa epitopo. Tal estudo determina "antigenicidade" e permite a utilização de APC humana. 0 ensaio determina a capacidade do epitopo de ser apresentado pela APC num contexto que é reconhecido por uma célula T por meio da quantificação da densidade de complexos de epítopo-HLA de Classe I na superfície celular. A quantificação pode ser realizada medindo directamente a quantidade de péptido eluído da APC (veja-se, por exemplo, Sijts et ai, J. ImmunoL 156:683-692, 1996; Demotz et al., Nature 342 682-684,198 9); ou o número de complexos de péptido-HLA de Classe I pode ser estimado por meio da medição da quantidade de lise ou libertação de linfocina induzido por células alvo doentes ou transfectadas, e então determinar a concentração de péptido necessária para obter níveis equivalentes de lise ou libertação de linfocina (veja-se, por exemplo, Kageyama et al., J. Immunol. 154:567-576, 1995).
Alternativamente, a imunogenicidade é confirmada através de injecções in vivo em ratinhos e subsequente avaliação in vitro de actividade de CTL e HTL, que são analisadas usando ensaios de citotoxicidade e proliferação, respectivamente, como foi pormenorizado, por exemplo, em Alexander et ai., Immunity 1:751-761,1994.
Por exemplo, para confirmar a capacidade de uma construção de minigene de ADN que contém pelo menos um péptido de supermotivo HLA-A2 para induzir CTLs in vivo, ratinhos transgénicos HLA-A2.1/Kb, por exemplo, são imunizados intramuscularmente com 100 mg de ADNc nu. Como um meio de comparar o nível de CTLs induzido por imunização de ADNc, um grupo de animais de controlo é também imunizado com uma composição de péptido real que compreende epítopos múltiplos sintetizados como um único polipéptido à medida 190 que seriam codificados pelo minigene.
Esplenócitos de imunizados animais são estimulados duas vezes com cada uma das respectivas composições (epitopos de péptidos codificados no minigene ou o péptido poliepitópico) , então ensaiadas para actividade citotóxica especifica a péptido num ensaio de libertação de 51Cr. Os resultados indicam a magnitude da resposta de CTL direccionada contra o epitopo restrito A2, assim indicando a imunogenicidade in vivo da vacina de minigene e vacina poliepitópica. É, portanto, encontrado que o minigene provoca respostas imunes direccionadas aos epitopos de péptido de supermotivo HLA-A2 como faz a vacina de péptido poliepitópico. Uma análise similar é também realizada usando outros modelos de ratinho transgénico HLA-A3 e HLA-B7 para avaliar a indução de CTL pelos epitopos de motivo ou supermotivo HLA-A3 e HLA-B7, por meio do qual é também encontrado que o minigene provoca respostas imunes apropriadas direccionadas aos epitopos proporcionados.
Para confirmar a capacidade de um minigene que codifica epitopo de classe II para induzir HTLs in vivo, ratinhos transgénicos DR, ou para aqueles epitopos que reagem de maneira cruzada com a molécula de MHC de ratinho apropriada, ratinhos restritos I-Ab, por exemplo, são imunizados intramuscularmente com 100 mg de ADN de plasmideo. Como um meio de comparar o nível de HTLs induzido por imunização de ADN, um grupo de animais de controlo é também imunizado com uma composição de péptido real emulsifiçada em adjuvante de Freund completo. As células T CD4 + , isto é, HTLs, são purificadas a partir de esplenócitos de imunizados animais e estimuladas com cada uma das respectivas composições (péptidos codificados no minigene) . A resposta de HTL é medida usando um ensaio de proliferação de incorporação 3H- timidina, (veja-se, por exemplo, Alexander et al. Immunity 1:751-761,1994). Os 191 resultados indicam a magnitude da resposta de HTL, assim demonstrando a imunogenicidade in vivo do minigene.
Os minigenes de ADN, construídos como descrito no Exemplo anterior, podem também ser confirmados como uma vacina em combinação com um agente de reforço usando um protocolo de reforço de sensibilização. 0 agente de reforço pode consistir em proteína recombinante (por exemplo, Barnett et al., Aids Res. e Human Retroviruses 14, Suplemento 3: S299-S309, 1998) ou vaccinia recombinante, por exemplo, expressando um minigene ou ADN gue codifica a proteína de interesse completa (veja-se, por exemplo, Hanke et al., Vaccine 16:439-445,1998; Sedegah et al., Proc. Natl. Acad. Sei USA 95: 7648-53, 1998; Hanke e McMichael, Immunol. Letters 66:177-181,1999; e Robinson et al., Nature Med. 5: 526-34, 1999).
Por exemplo, a eficácia do minigene de ADN usado num protocolo de reforço de sensibilização é inicialmente avaliada em ratinhos transgénicos. Neste exemplo, ratinhos A2.11Kb transgénicos são imunizados 1M com 100 mg de um minigene de ADN que codifica os péptidos imunogénicos incluindo pelo menos um péptido que transporta supermotivo HLA-A2. Após um período de incubação (que varia de 3-9 semanas), os ratinhos são IP reforçados com 107 pfu/ratinho de um vírus de vaccinia recombinante que expressa a mesma sequência codificada pelo minigene de ADN. Ratinhos de controlo são imunizados com 100 mg de ADN ou vaccinia recombinante sem a sequência de minigene, ou com ADN que codifica o minigene, mas sem o reforço de vaccinia. Após um período de incubação adicional de duas semanas, esplenócitos dos ratinhos são imediatamente ensaiados para actividade específica a péptido num ensaio ELISPOT. Adicionalmente, os esplenócitos são estimulados in vitro com os epítopos de péptido restrito A2 codificados no minigene e vaccinia recombinante, então ensaiados para actividade específica a péptido num ELISA de IFN alfa, beta 192 e/ou gama. É encontrado que o minigene utilizado num protocolo de reforço de sensibilização provoca respostas imunes maiores para os péptidos de supermotivo HLA-A2 que com ADN em separado. Tal análise pode também ser realizada usando modelos de ratinho transgénico HLA-A11 ou HLA-B7 para avaliar a indução de CTL pelos epitopos de motivo ou supermotivo HLA-A3 ou HLA-B7. A utilização de protocolos de reforço de sensibilização em seres humanos é descrita a seguir no Exemplo intitulado "Indução de Respostas de CTL Usando um Protocolo de reforço de sensibilização."
Exemplo 24: Composições de Péptido para Utilizações Profilácticas
As composições de vacina da presente invenção podem ser usadas para prevenir a expressão de 191P4D12(b) em pessoas que estão em risco para tumores que carregam este antigénio. Por exemplo, uma composição de epítopo de péptido poliepitópico (ou um ácido nucleico que compreende o mesmo) que contém múltiplos epitopos de CTL e HTL tais como aqueles seleccionados nos Exemplos acima, que são também seleccionados ao alvo maior que 80 % da população, é administrada aos indivíduos em risco para um tumor associado a 191P4D12 (b).
Por exemplo, uma composição à base de péptido é proporcionada como um único polipéptido que abranja epitopos múltiplos. A vacina é tipicamente administrada numa solução fisiológica que compreende um adjuvante, tal como Adjuvante de Freund imcompleto. A dose de péptido para a imunização inicial é de cerca de 1 a cerca de 50.000 pg, geralmente 100-5.000 pg, para um paciente de 70 kg. A administração inicial de vacina é seguida por dosagens de reforço em 4 semanas seguido por avaliação da magnitude da resposta imune no paciente, por meio de técnicas que determinam a presença de populações de CTL específico a epítopo numa amostra de PBMC. Doses de reforço adicionais 193 são administradas conforme requerido. A composição é encontrada como sendo tanto segura como eficaz como uma profilaxia contra doença associada a 191 P4D12 (b) .
Alternativamente, uma composição que compreende tipicamente agentes de transfecção é usada para a administração de uma vacina à base de ácido nucleico de acordo com metodologias conhecidas na especialidade e reveladas no presente documento.
Exemplo 25: Composições de Vacina Poliepitópicas Derivadas de Sequências de 191P4D92(b) Nativas
Uma sequência de poliproteina de 191 P4D12(b) nativa é analisada, preferentemente usando algoritmos de computador definidos para cada supermotivo ou motivo de classe e/ou classe II, para identificar regiões "relativamente curtas" da poliproteina que compreendem epítopos múltiplos. As regiões "relativamente curtas" são preferentemente menores em comprimento que um antigénio nativo inteiro. Esta sequência relativamente curta que contém epítopos "aninhados" múltiplos distintos ou sobrepostos pode ser usada para gerar uma construção de minigene. A construção é engenheirada para expressar o péptido, que corresponde à sequência de proteína nativa. 0 péptido "relativamente curto" é geralmente menor que 250 aminoácidos em comprimento, com frequência menor que 100 aminoácidos em comprimento, preferentemente menor que 75 aminoácidos em comprimento, e mais preferentemente menor que 50 aminoácidos em comprimento. A sequência de proteina da composição de vacina é seleccionada porque tem número máximo de epítopos contidos dentro da sequência, isto é, tem uma alta concentração de epítopos. Como é notado no presente documento, motivos de epítopo podem ser aninhados ou sobrepostos (isto é, permutados de grelha um em relação ao outro) . Por exemplo, com epítopos sobrepostos, dois epítopos de 9-mer e um epítopo de 10-mer pode estar presente num péptido de 10 aminoácidos. Tal composição de 194 vacina é administrada para propósitos terapêuticos ou profilácticos. A composição de vacina incluirá, por exemplo, epitopos de CTL múltiplos de antigénio de 191 P4D12 (b) e pelo menos um epitopo de HTL. Esta sequência nativa poliepitópica é administrada como um péptido ou como uma sequência de ácido nucleico que codifica o péptido. Alternativamente, um análogo pode ser feito a partir desta sequência nativa, por meio do qual um ou mais dos epitopos compreendem substituições que alteram a reactividade cruzada e/ou afinidade de ligação propriedades do péptido poliepitópico. A forma de realização deste exemplo trata da possibilidade de que um aspecto ainda não descoberto de processamento de sistema imune se aplicará à sequência aninhada nativa e deste modo facilitar a produção de composições de vacina que induzem a resposta imune terapêutica ou profiláctica. Adicionalmente, tal forma de realização trata da possibilidade de epitopos que transportam motivo para uma preparação de HLA ou preparações de HLA que está presentemente desconhecida. Além disso, esta forma de realização (excluindo uma forma de realização feita análoga) direcciona a resposta imune a múltiplas sequências de péptido que estão realmente presentes em 191P4D12(b) nativo, assim evitando a necessidade de avaliar quaisquer epitopos juncionais. Em último lugar, a forma de realização proporciona uma economia de escala ao produzir péptido ou composições de vacina de ácido nucleico.
Em relação a esta forma de realização, programas de computador estão disponíveis na especialidade os quais podem ser usados para identificar numa sequência alvo, o maior número de epitopos por comprimento de sequência. Exemplo 26: Composições de vacina poliepitópicas de Antigénios Múltiplos
Os epitopos de péptido de 191P4D12(b) da presente 195 invenção são usados em conjunto com epítopos a partir de outros antigénios associados a tumor alvo, para criar uma composição de vacina que é útil para a prevenção ou tratamento de cancro que expressa 191P4D12(b) e tais outros antigénios. Por exemplo, uma composição de vacina pode ser proporcionada como um único polipéptido que incorpora epítopos múltiplos de 191P4D12(b) bem como antigénios associados a tumor que são com frequência expressos com um cancro alvo associado a expressão de 191 P4D12 (b), ou pode ser administrada como uma composição que compreende um cocktail de um ou mais epítopos discretos. Alternativamente, a vacina pode ser administrada como uma construção de minigene ou como células dendríticas que foram carregadas com os epítopos de péptido in vitro. Exemplo 27: Utilização de péptidos para avaliar uma resposta imune
Os péptidos da invenção podem ser usados para analisar uma resposta imune para a presença de anticorpos específicos, CTL ou HTL direccionados a 191 P4D12 (b). Tal análise pode ser realizada de uma maneira descrita por Ogg et al., Science 279: 2103-2106, 1998. Neste Exemplo, os péptidos de acordo com a invenção são usados como um reagente para propósitos de diagnóstico ou prognóstico, não como um imunogénio.
Neste exemplo, complexos tetraméricos de antigénio de leucócito humano altamente sensíveis ("tetrámeros") são usados para uma análise de secção transversal de, por exemplo, frequências de CTL específicas a HLA-A*0201 de 191 P4D12 (b) de indivíduos positivos a HLA A*0201 em diferentes estágios de doença ou em seguida à imunização que compreende um péptido de 191 P4D12(b) que contém um motivo de A*0201. Complexos tetraméricos são sintetizados como descrito (Musey et ai., N. Engl. J. Med. 337:1267, 1997).
De maneira breve, cadeia pesada de HLA purificada (A*0201 neste exemplo) e p2-microglobulina são sintetizadas por 196 meio de um sistema de expressão procariótico. A cadeia pesada é modificada por meio da deleção da cauda citossólica transmembrana e adição COOH-terminal de uma sequência que contém um local de biotinilação enzimática BirA. A cadeia pesada, β2-microglobulina, e péptido são redobradas por diluição. 0 produto redobrado de 45 kD é isolado por meio de cromatografia liquida de proteína rápida e então biotinilada por BirA na presença de biotina (Sigma, St. Louis, Missouri), adenosina 5' trifosfato e magnésio. Conjugado de Estreptavidina- ficoeritrina é adicionado numa razão molar de 1:4, e o produto tetramérico é concentrado a 1 mg/ml. 0 produto resultante é denominado como tetrámero-ficoeritrina.
Para a análise de amostras de sangue de paciente, aproximadamente um milhão de PBMCs são centrifugadas em 300 g durante 5 minutos e ressuspensas em 50 ml de solução salina tamponada com fosfato fria. A análise Tricolor é realizada com o tetrámero- ficoeritrina, juntamente com anti-CD8-Tricolor, e anti-CD38. As PBMC são incubadas com tetrámero e anticorpos em gelo durante 30 a 60 min e então lavadas duas vezes antes de fixação com formaldeído. Os portões são aplicados para conter >99,98 % de amostras de controlo. Os controlos para os tetrámeros incluem ambos indivíduos negativos a A*0201 e dadores não doentes positivos a A*0201. A percentagem de células coradas com o tetrámero é então determinada por meio de citometria de fluxo. Os resultados indicam o número de células na amostra de PBMC que contêm CTLs restritos por epítopo, deste modo prontamente indicando a extensão de resposta imune ao epítopo de 191 P4D12 (b), e assim o estado de exposição a 191 P4D12 (b), ou exposição a uma vacina que provoca uma resposta protectora ou terapêutica.
Exemplo 28: Utilização de epitopos de péptido para avaliar Respostas de memória
Os epitopos de péptido da invenção são usados como 197 reagentes para avaliar as respostas de célula T, tais como respostas agudas ou de memória, em pacientes. Tal análise pode ser realizada em pacientes gue se recuperaram de doença associada a 191P4D12 (b) ou gue foram vacinados com uma vacina de 191P4D12(b).
Por exemplo, a resposta de CTL restrita a classe I de pessoas gue foram vacinadas pode ser analisada. A vacina pode ser gualquer vacina de 191 P4D12(b). PBMC são colhidas de indivíduos vacinados e do tipo HLA. Epítopos de péptido apropriados da invenção que, optimamente, transportam supermotivos para proporcionar reactividade cruzada com membros de família de supertipo de HLA múltiplos, são então usados para a análise de amostras derivadas de indivíduos que portam esse tipo de HLA. PBMC de vacinados indivíduos são separadas em gradientes de densidade Ficoll-Histopaque (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), lavadas três vezes em HBSS (GIBCO Laboratories), ressuspensas em RPMI-1640 (GIBCO Laboratories) suplementadas com L-glutamina (2 mM) , penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 pg/ml), e Hepes (10 mM) que contém 10 % de soro AB humano inactivado por calor (complete RPMI) e colocadas em placa usando formatos de microcultura. Um péptido sintético que compreende um epítopo da invenção é adicionado em 10 pg/ml a cada poço e epítopo 128-140 de núcleo de HBV é adicionado em 1 pg/ml a cada poço como uma fonte de ajuda de célula T durante a primeira semana de estimulação.
No formato de microcultura, 4 x 105 PBMC são estimuladas com péptido em 8 culturas de replicatas em placa de fundo redondo de 96 poços em 100 ml/poço de RPMI completo. Nos dias 3 e 10, 100 ml de RPMI completo e 20 U/ml de concentração final de rlL-2 são adicionados a cada poço. No dia 7 as culturas são transferidas num placa de fundo chato de 96 poços e re-estimuladas com péptido, rlL-2 e 105 células de alimentação autólogas irradiadas (3.000 198 rad) . As culturas são testadas para actividade citotóxica no dia 14. Uma resposta de CTL positiva requer duas ou mais das oito culturas de replicatas para apresentar maior que 10 % de libertação especifica de 51Cr, com base em comparação com indivíduos de controlo não doentes como foi anteriormente descrito (Rehermann, et al., Nature Med. 2:1104,1108,1996; Rehermann et al • r J. Clin. Invest. 97:1655-1665, 1996; 98:1432-1440, 1996) . e Rehermann et al. J. Clin. Invest. As linhas de células alvo são autólogas e LCL transformada por B EBV alogénicas que sao compradas da
American Society for Histocompatibility and Immunogenetics (ASHI, Boston, MA) ou estabelecidas a partir do agrupamento de pacientes como foi descrito (Guilhot, et ai. J. Virol. 66: 2670-2678, 1992) .
Os ensaios de citotoxicidade são realizados da seguinte maneira. As células alvo consistem em linha de célula linfoblastóide transformada por B EBV autólogas ou correspondidas a HLA alogénicas que são incubadas durante a noite com o epítopo sintético de péptido da invenção em 10 mM, e marcada com 100 mCi de 51Cr (Amersham Corp., Arlington Heights, 1L) durante 1 hora após a qual são lavadas quatro vezes com HBSS. A actividade citolítica é determinada num padrão 4-h, ensaio de libertação de 51Cr em poço dividido usando placas de 96 poços de fundo em U que contém 3.000 alvos/poço. PBMC estimuladas são testadas em razões efectoras/alvo (E/T) de 20-50:1 no dia 14. A percentagem de citotoxicidade é determinada a partir da fórmula: 100-x [(libertação experimental-libertação espontânea)/libertação máxima-libertação espontânea)]. A libertação máxima é determinada por meio da lise de alvos por detergente (2 % de Triton X-100; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). A libertação espontânea é <25 % de libertação máxima para todas as experiências. 199
Os resultados de tal análise indicam a extensão a qual populações de CTL restritas a HLA foram estimuladas pela exposição prévia a 191P4D12(b) ou uma vacina de 191 P4D12(b).
De maneira similar, as respostas de HTL restritas a Classe II podem também ser analisadas. PBMC purificadas são cultivadas num placa de fundo chato de 96 poços numa densidade de l,5xl05 células/poço e são estimuladas com 10 mg/ml de péptido sintético da invenção, antigénio inteiro de 191P4D12(b), ou PHA. As células são colocadas
rotineiramente em placa em replicatas de 4-6 poços para cada condição. Após sete dias de cultura, o meio é removido e substituído com meio fresco que contém lOU/ml IL-2. Dois dias depois, 1 mCi 3H- timidina é adicionado a cada poço e a incubação é continuada durante umas 18 horas adicionais. ADN celular é então colhido telas de fibra de vidro e analisado durante a incorporação de 3H-timidina. A proliferação de célula T específica antigénio é calculada como a razão de incorporação de 3H-timidina na presença de antigénio dividida pela incorporação de 3H-timidina na ausência de antigénio.
Exemplo 29: Indução De Resposta Específica de CTL Em Seres Humanos
Um ensaio clínico com seres humanos para uma composição imunogénica que compreende os epítopos de CTL e HTL da invenção é estabelecido como um IND Fase I, estudo de escalonamemnto de dose e levado a cabo como um ensaio controlado por placebo, de dupla ocultação, aleatorizado. Tal ensaio é projectado, por exemplo, como se segue:
Um total de cerca de 27 indivíduos é registado e dividido em 3 grupos:
Grupo I: 3 indivíduos são injectados com placebo e 6 indivíduos são injectados com 5 mg de composição de péptido;
Grupo II: 3 indivíduos são injectados com placebo e 6 200 indivíduos são injectados com 50 mg de composição de péptido;
Grupo III: 3 indivíduos são injectados com placebo e 6 indivíduos são injectados com 500 mg de composição de péptido.
Após 4 semanas após a primeira injecção, todos os indivíduos recebem uma inoculação de reforço na mesma dosagem.
Os critérios de avaliação medidos neste estudo referem-se à segurança e tolerabilidade da composição de péptido bem como sua imunogenicidade. Respostas imunes celulares à composição de péptido são um índice da actividade intrínseca de esta composição de péptido, e pode portanto ser vista como uma medida de eficácia biológica. O seguinte resume os dados clínicos e de laboratório que se referem aos critérios de avaliação de segurança e eficácia.
Segurança: a incidência de eventos adversos é monitorizada no grupo de tratamento placebo e fármaco e avaliada em termos de grau e reversibilidade.
Avaliação de Eficácia de vacina: para a avaliação de eficácia de vacina, é colhido sangue dos indivíduos antes e após a injecção. Células mononucleares de sangue periférico são isoladas de sangue heparinizado fresco por meio de centrifugação de gradiente de densidade Ficoll-Hypaque, divididas em alíquotas em meio congelante e armazenadas congeladas. As amostras são ensaiadas para actividade de CTL e HTL. A vacina é encontrada que é tanto segura como eficaz. Exemplo 30: Ensaios de fase II Em Pacientes Que Expressam 191P4D12(b)
Ensaios de fase II são realizados para estudar o efeito de administrar as composições de péptido CTL-HTL a pacientes que têm cancro que expressa 191 P4D12(b). Os objectivos principais do ensaio são determinar um dose e regime eficaz para induzir CTLs em pacientes com cancro que 201 expressam 191 P4D12 (b), para estabelecer a segurança de induzir uma resposta de CTL e HTL nestes pacientes, e ver a que extensão de activação de CTLs melhora o quadro clinico destes pacientes, como é manifestado, por exemplo, pela redução e/ou retrocesso de lesões. Tal estudo é projectado, por exemplo, como se segue:
Os estudos são realizados em múltiplos centros. O desenho do ensaio é um protocolo de escalonamento de dose, não controlado, aberto em que a composição de péptido é administrada como uma única dose seguida seis semanas depois por uma única dose de reforço da mesma dose. As dosagens são 50, 500 e 5.000 microgramas por injecção. Os efeitos adversos associados a fármaco (gravidade e reversibilidade) são registados.
Existem três agrupamentos de paciente. O primeiro grupo é injectado com 50 microgramas da composição de péptido e o segundo e terceiro grupos com 500 e 5.000 microgramas de composição de péptido, respectivamente. Os pacientes dentro de cada grupo variam em idade desde 21-65 e representam diversos fundos étnicos. Todos dos quais têm um tumor que expressa 191P4D12(b).
Manifestações clínicas ou respostas de célula T específicas de antigénio são monitorizadas para avaliar os efeitos de administrar as composições de péptido. A composição de vacina é encontrado que é tanto segura como eficaz no tratamento de doença associada 191 P4D12(b). Exemplo 31: Indução de Respostas de CTL Usando um Protocolo De Reforço De Sensibilização
Um protocolo de reforço de sensibilização similar em seu princípio fundamental a aquele usado para confirmar a eficácia de uma vacina de ADN em ratinhos transgénicos, tais como foi descrito acima no Exemplo intitulado "A Construção de Plasmídeo e o grau ao qual induz imunogenicidade" pode também ser usado para a administração da vacina a seres humanos. Tal regime de vacina podem 202 incluir um administração inicial de, por exemplo, ADN nu seguido por um reforrço usando virus recombinante que codificam a vacina, ou proteína/polipéptido recombinante ou um mistura de péptidos administrada num adjuvante.
Por exemplo, a imunização inicial pode ser realizada usando um vector de expressão, tal como aquele construído no Exemplo intitulado "Construção de Plasmídeos de ADN Multi-Epítopo de "Minigene"" na forma de ácido nucleico nu administrado IM (ou SC ou ID) nas quantidades de 0,5-5 mg a múltiplos locais. O ácido nucleico (de 0,1 a 1000 mg) pode também ser administrado usando um pistola génica. Seguindo um período de incubação de 3-4 semanas, uma dose de reforço é então administrada. O reforço pode ser recombinante vírus da varíola aviária administrado numa dose de 5-107 a 5xl09 pfu. Um vírus recombinante alternativo, tais como um MVA, varíola do canário, adenovírus, ou vírus adeno-associado, pode também ser usado para o reforço, ou a proteína poliepitópica ou uma mistura dos péptidos pode ser administrada. Para a avaliação de Eficácia de vacina, amostras de sangue de paciente são obtidas antes de imunização bem como a intervalos após a administração da vacina inicial e doses de reforço da vacina. Células mononucleares de sangue periférico são isoladas de sangue heparinizado fresco por meio de centrifugação de gradiente de densidade Ficoll- Hypaque, divididas em alíquotas em meio congelante e armazenadas congeladas. As amostras são ensaiadas para actividade de CTL e HTL. A análise dos resultados indica que é gerada uma magnitude de resposta suficiente para alcançar uma imunidade terapêutica ou protectora contra 191 P4D12(b). Exemplo 32: Administração de Composições de vacina Usando Células dendriticas (DC)
Vacinas que compreendem epítopos de péptido da invenção podem ser administradas usando APCs, ou APCs "profissionais" tais como DC. Neste exemplo, DC pulsadas 203 por péptido são administradas a um paciente para estimular uma resposta de CTL in vivo. Neste método, células dendriticas são isoladas, expandidas, e pulsadas com uma vacina que compreende epítopos de péptido CTL e HTL da invenção. As células dendriticas são infundidas de volta no paciente para provocar respostas de CTL e HTL in vivo. Os CTL e HTL induzidos então destruídos ou facilitam a destruição, respectivamente, das células alvo que carregam a proteína de 191P4D12(b) do quais os epítopos na vacina são derivados.
Por exemplo, um cocktail de péptidos que compreendem epítopo é administrado ex vivo a PBMC, ou DC isoladas das mesmas. Um agente farmacêutico para facilitar a colheita de DC pode ser usado, tal como Progenipoietin™ (Monsanto, St. Louis, MO) ou GM-CSF/IL-4. Após pulsar as DC com péptidos, e antes de reinfusão em pacientes, as DC são lavadas para remover péptidos não ligados.
Como foi apreciado clinicamente, e prontamente determinado por um perito com base em resultados clínicos, o número de DC reinfundidas no paciente pode variar (veja-se, por exemplo, Nature Med. 4:328, 1998; Nature Med. 2: 52, 1996 e Prostate 32: 272, 1997). Embora 2-50 x 106 DC por paciente seja tipicamente administrado, número maior de DC, tal como 107 ou 108 pode também ser proporcionado. Tais populações de célula tipicamente contêm entre 50-90 % de DC.
Em algumas formas de realização, PBMC carregadas com péptido são injectadas em pacientes sem purificação das DC. Por exemplo, PBMC geradas após o tratamento com um agente tal como Progenipoietin™ são injectadas em pacientes sem purificação das DC. 0 número total de PBMC que são administradas com frequência varia desde 108 a IO10. Geralmente, as doses de célula injectadas em pacientes são com base na percentagem de DC no sangue de cada paciente, como é determinado, por exemplo, por meio de análise de 204 imunofluorescência com anticorpos anti-DC específicos. Assim, por exemplo, se Progenipoietin™ mobiliza 2 % de DC no sangue periférico de um dado paciente, e que paciente está a receber 5 x 106 DC, então o paciente será injectado com um total de 2,5 x 108 PBMC carregadas com péptido. A percentagem DC mobilizada por um agente tal como Progenipoietin™ é tipicamente estimada para ser entre 2-10 %, mas pode variar como apreciado por um perito na especialidade.
Activação Ex vivo de respostas de CTL/HTL
Alternativamente, respostas CTL ou HTL ex vivo a antigénios de 191P4D12(b) podem ser induzidas por meio da incubação de, em cultura de tecido, nas células precursoras de CTL ou HTL do paciente, ou geneticamente compatíveis, juntamente com uma fonte de APC, tal como DC, e péptidos imunogénicos. Após um tempo de incubação apropriado (tipicamente cerca de 7-28 dias), em que as células precursoras são activadas e expandidas em células efectoras, as células são infundidas no paciente, onde destruirão (CTL) ou facilitarão a destruição (HTL) de suas células alvo específicas, isto é, células de tumor.
Exemplo 33: Um Método alternativo de identificar e Confirmar Péptidos que transportam motivo
Outro método de identificar e confirmar péptidos que transportam motivo é eluir os mesmos a partir de células que transportam moléculas de MHC definidas. Por exemplo, linhas de células B transformadas com EBV usadas para tipificação de tecido foram extensivamente caracterizadas para determinar quais moléculas de HLA expressam. Em certos casos estas células expressam somente um único tipo de molécula de HLA. Estas células podem ser transfectadas com ácidos nucleicos que expressam o antigénio de interesse, por exemplo, 191 P4D12 (b) . Os péptidos produzidos por processamento de antigénio endógeno de péptidos produzidos como um resultado de transfecção então se ligarão a 205 moléculas de HLA dentro da célula e serão transportados e mostrados na superfície celular. Os péptidos são então eluídos a partir das moléculas de HLA por meio de de exposição condições ácidas suaves e sua sequência de aminoácidos determinada, por exemplo, por meio de análise espectral de massa (por exemplo, Kubo et al., J. Immunol. 152:3913,1994). Porque a maioria dos péptidos que se ligam a uma molécula de HLA particular são que transportam motivo, este é uma modalidade alternativa para a obtenção dos péptidos que transportam motivo correlacionados com a molécula de HLA particular expressa na célula.
Alternativamente, linhas de células que não expressam moléculas endógenas de HLA podem ser transfectadas com um construção de expressão que codifica um único alelo de HLA. Estas células podem então ser usadas como foi descrito, isto é, pode então ser transfectadas com ácidos nucleicos que codificam 191P4D12(b) para isolar péptidos correspondente a 191P4D12(b) que foram apresentados na superfície celular. Os péptidos obtidos a partir de tal análise transportarão motivo(s) que correspondem a ligação ao alelo individual de HLA que é expresso na célula.
Como apreciado por um perito na especialidade, um pode realizar uma análise similar numa célula que transporta mais de um alelo de HLA e subsequentemente determinar péptidos específicos para cada alelo de HLA expresso. Além disso, um perito também reconheceria esses meios diferentes de transfecção, tal como carregamento com um antigénio de proteína, pode ser usado para proporcionar uma fonte de antigénio à célula.
Exemplo 34: Polinucleótidos Complementares
Sequências complementares às sequências de codificação de 191 P4D12 (b) ou qualquer parte das mesmas são usadas para detectar, diminuir ou inibir a expressão de 191 P4D12 (b) que ocorre naturalmente. Embora a utilização de oligonucleótidos que compreendem de cerca de 15 a 30 pares 206 de base seja descrito, essencialmente o mesmo procedimento é usado com fragmentos de sequências menores ou maiores. Oligonucleótidos apropriados são projectados usando, por exemplo, o software OLIGO 4.06 (National Biosciences) e a sequência de codificação de 191 P4D12(b). Para inibir a transcrição, um oligonucleótido complementar é projectado a partir da sequência 5' única e usado para impedir a ligação de promotor a uma sequência de codificação. Para inibir a tradução, um oligonucleótido complementar é projectado para impedir ligação ribossómica a um transcrito que codifica 191 P4D12(b).
Exemplo 35: Purificação de 191 P4D12(b) que Ocorre Naturalmente ou Recombinante Usando Anticorpos Específicos contra 191 P4D12(b) 191 P4D12(b) que ocorre naturalmente ou recombinante é substancialmente purificado através cromatografia por imunoafinidade usando anticorpos específicos para 191 P4D12 (b) . Uma coluna de imunoafinidade é construída através de acoplamento covalente de anticorpo anti-191 P4D12(b) a uma resina cromatográfica activada, tal como SEPHAROSE CNBr-activada (Amersham Pharmacia Biotech). Após o acoplamento, a resina é bloqueada e lavada de acordo com as instruções do fabricante.
Meios que contêm 191 P4D12 (b) são passados sobre a coluna de imunoafinidade e a coluna é lavada sob condições que permitem a absorção preferencial de 191 P4D12 (b) (por exemplo, tampões com elevada resistência iónica na presença de detergente) . A coluna é eluída sob condições que rompem a ligação anticorpo/191 P4D12 (b) (por exemplo, um tampão com pH de 2 a um pH de 3 ou uma elevada concentração de um agente caotrópico, tal como um ião de ureia ou tiocianato) e GCR.P é colhida.
Exemplo 36: Identificação de Moléculas Que Interactuam com 191P4D12(b) 19lP4D12(b), ou fragmentos biologicamente activos do 207 mesmo, são marcados com 121 1 de reagente Bolton-Hunter. (Veja-se, por exemplo, Bolton et al. (1973) Biochem. J.133:529.) Moléculas candidatas anteriormente dispostas nos poços de uma placa de multipoços são incubadas com a 191P4D12(b) marcada, lavadas, e qualquer poços com complexo de 191 P4D12 (b) marcado são ensaiadas. Dados obtidos usando diferentes concentrações de 191P4D12(b) são usados para calcular valores para o número, afinidade, e associação de 191P4D12(b) com as moléculas candidato.
Exemplo 37: Ensaio in vivo para Promoção do Crescimento de Tumor por 191 P4D12(b) O efeito da proteína de 191 P4D12 (b) sobre o desenvolvimento de células tumorais é avaliado in vivo através de avaliação do desenvolvimento de tumor e desenvolvimento de células que expressam ou carecem de 191 P4D12 (b) . Por exemplo, ratinhos SCID são injectados subcutaneamente sobre cada flanco com 1 x 106 de linhas de células cancerígenas 3T3, de próstata (por exemplo, células PC3) , de bexiga (por exemplo, células UM- UC3) , rim (por exemplo, células CaKi), ou pulmão (por exemplo, células A427) contendo o vector vazio tkNeo ou 191 P4D12 (b) . Pelo menos duas estratégias podem ser usadas: (1) Expressão constitutiva de 191 P4D12(b) sob regulação de um promotor, tal como um promotor constitutivo obtido a partir dos genomas de vírus tais como polioma vírus, vírus da caxumba (UK 2.211.504 publicada em 5 de Julho de 1989), adenovírus (tal como Adenovírus 2), papiloma vírus bovino, vírus do sarcoma em aves, citomegalovírus, um retrovírus, vírus da hepatite-B e Vírus de símio 40 (SV40), ou de promotores heterólogos de mamífero, por exemplo, o promotor de actina ou um promotor de imunoglobulina, contanto que tais promotores sejam compatíveis com os sistemas de células hospedeiras e (2) Expressão regulada sob o controlo de um sistema de vector induzível, tal como ecdisona, tetraciclina, etc., contanto que tais promotores sejam 208 compatíveis com os sistemas de células hospedeiras. O volume do tumor é, então, monitorado através de medição do calibre no caso de tumores palpáveis e acompanhando ao longo do tempo para determinar se células que expressam 191 P4D12(b) se desenvolvem numa taxa mais rápida e se tumores produzidos por células que expressam 191 P4D12(b) demonstram características de agressividade alterada (por exemplo, metástase intensificada, vascularização, responsividade reduzida a fármacos quimioterapêuticos).
Adicionalmente, os ratinhos podem ser implantados com 1 x 105 das mesmas células ortotopicamente para determinar se a 191 P4D12 (b) tem um efeito sobre o desenvolvimento local na próstata e se a 191 P4D12 (b) afecta a capacidade das células de formar metástases especificamente em gânglios linfáticos e osso (Miki T et al., Oncol Res. 2001; 12: 209; Fu X et al., Int. J Câncer. 1991, 49: 938). O efeito da 191 P4D12(b) sobre a formação e desenvolvimento de tumor ósseo pode ser avaliado através injecção de células tumorais intratibiamente. 0 ensaio é também útil para determinar o efeito inibitório da 191 P4D12(b) em composições terapêuticas candidatas tal como, por exemplo, intracorpos de 191 P4D12 (b), moléculas antissense de 191 P4D12(b) e ribozimas. Exemplo 38: Inibição Mediada por Anticorpo Monoclonal contra 191 P4D12(b) de Tumores In vivo A expressão significativa de 191 P4D12 (b) em tecidos cancerígenos e localização de superfície, junto com sua expressão limitada em tecidos normais torna o 191 P4D12(b) um bom alvo para terapêutica com anticorpos. Similarmente, o 191 P4D12 (b) é um alvo para imunoterapia baseada em células T. Assim, a eficácia terapêutica de mAbs anti-191 P4D12 (b) em modelos em ratinhos de xenoenxerto de cancro humano, incluindo próstata, pulmão, bexiga e rim e outros cancros -191 P4D12(b) listados no Quadro 1, é avaliada através de utilização de linhas de células recombinantes, 209 tais como PC3-191 P4D12(b), UM-UC3-191 P4D12(b), CaKi-191P4D12(b), A427-191P4D12 (b) e 3T3-191P4D12 (b) (veja-se, por exemplo, Kaighn, M.E., et al., Invest Urol, 1979. 17(1):16-23), bem como modelos de xenoenxerto humano de próstata, rim e bexiga tais como LAPC 9AD, AGS-K3 e AGS-B1 (Saffran et al PNAS 1999, 10: 1073-1078). A eficácia de anticorpo sobre o crescimento do tumor e formação metástase é estudada, por exemplo, em modelos de xenoenxerto de cancro ortotópico de próstata, rim, bexiga, e pulmão. Os anticorpos podem ser não conjugados, conforme discutido nesse Exemplo ou podem ser conjugados a uma forma de realização terapêutica, conforme apreciado na técnica. mAbs anti- 191 P4D12 (b) inibem a formação de tumores em xenoenxertos de próstata rim, bexiga e pulmão. mAbs anti-191 P4D12(b) também retardaram o desenvolvimento de tumores ortotópicos estabelecidos e prolongaram a sobrevivência de ratinhos abrigando tumor. Esses resultados indicam a utilidade de mAbs anti-191 P4D12(b) no tratamento de vários tumores sólidos e locais em estágios avançados. (Veja-se, por exemplo, Saffran, D. et al., PNAS 10: 1073-1078 ou world wide web URL nas.org/cgi/doi/10,1073/pnas.051624698). A administração dos mAbs anti-191 P4D12(b) levou ao retardo do crescimento ortotópico do tumor e inibição de metástase em locais distantes, resultando em prolongamento significativo da sobrevivência de ratinhos abrigando tumor. Esses estudos indicam a 191 P4D12(b) como um alvo atraente para imunoterapia e demonstram o potencial terapêutico de mAbs anti-191 P4D12 (b) para o tratamento de cancro local e metastático. Esse exemplo indica que anticorpos monoclonais 191 P4D12 (b) não conjugados são eficazes para inibir o desenvolvimento de xenoenxertos de tumor de próstata, rim, bexiga e pulmão humanos desenvolvidos em ratinhos SCID; consequentemente uma combinação de tais anticorpos monoclonais eficazes também é eficaz.
Inibição de tumor usando mAbs contra 191 P4D12(b) não 210 conjugados múltiplos Materiais e Métodos
Anticorpos monoclonais contra 191 P4D12 (b) :
Anticorpos monoclonais são estimulados contra 191 P4D12 (b) conforme descrito no Exemplo intitulado "Geração de anticorpos monoclonais contra 191 P4D12 (b) (mAbs)". Os anticorpos são caracterizados através ELISA, Western blot, FACS e imunoprecipitação com relação à sua capacidade de se ligar ao 191 P4D12 (b) . Os dados de mapeamento de epítopo para os mAbs anti- 191 P4D12 (b), conforme determinado através de ELISA e análise de Western, reconhecem epítopos sobre a proteína de 191 P4D12 (b) . É realizada a análise imunohistoquímica de tecidos e células de cancro de próstata, rim, bexiga e pulmão tecidos e células com estes anticorpos.
Os anticorpos monoclonais são purificados a partir de ascites ou sobrenadantes de cultura tecidular de hibridoma através de cromatografia em Proteína - G Sepharose, submetidos à diálise contra PBS, filtrados estéreis e armazenados a -20°C. As determinações de proteína são realizadas através de um ensaio de Bradford (Bio-Rad, Hercules, CA) . Um anticorpo monoclonal terapêutico ou um coquetel que compreende uma mistura de anticorpos monoclonais individuais é preparada e usada para o tratamento de ratinhos que receberam injecções subcutâneas ou ortotópicas de xenoenxertos de tumor PC3, UM-UC3, CaKi e A427 .
Linhas de células e xenoenxertos
As linhas de células cancro, PC3, UM-UC3, CaKi, e a linha de célula A427 bem como a linha de fibroblasto NIH 3T3 (Coleção Americana de Cultivo Celular) são mantidas em RPMI (PC3) e DMEM (A-UC3, CaKi, e A427, 3T3) respectivamente, suplementado com L-glutamina e 10 % de FBS.
Populações de células de PC3-191P4D12(b), UM-UC3- 211 191P4D12(b), CaKi-191P4D12(b), A427-191P4D12(b) e 3T3-191P4D12(b) são geradas por meio de transferência de gene retroviral como descrito em Hubert, R.S., et al. , Proc Natl Acad Sei USA, 1999. 96 (25): 14523. 0 xenoenxerto LAPC-9, o qual expressa um receptor de androgénio do tipo silvestre e produz antigénio especifico a próstata (PSA), é passado para ratinhos imunodeficientes combinados ICR-grave (SCID) machos de 6 a 8 semanas de idade (Taconic Farms) através de implante s.c. no tronco (Craft, N. et al.r Nat Med. 1999, 5:280). Suspensões com células simples de células tumorais LAPC-9 são preparadas, conforme descrito em Craft et al. De maneira similar, xenoenxertos derivados de paciente de rim (AGS-K3) e bexiga (AGS-B1) são passados ICR-SCID em ratinhos macho de 6 a 8 semanas de idade machos.
Modelos de Xenoenxerto em Ratinho
Tumores subcutâneos (s.c.) são gerados através de injecção de 2 x 10 6 células cancerígenas misturadas numa diluição a 1:1 com Matrigel (Collaborative Research) no flanco direito de ratinhos machos SCID. Para testar a eficácia do anticorpo sobre a formação de tumor, essas injecções de anticorpo são iniciadas no mesmo dia que as injecções de células tumorais. Como um controlo, os ratinhos são injectados com IgG de ratinho purificada (ICN) ou PBS; ou um anticorpo monoclonal purificado que reconhece um antigénio irrelevante não expresso em células humanas. Em estudos preliminares, nenhuma diferença é encontrada entre a IgG de ratinho ou PBS sobre o crescimento do tumor. Os tamanhos do tumor são determinados através de medições do calibre e o volume do tumor é calculado como comprimento x largura x altura. Os ratinhos com tumores subcutâneos maiores do que 1,5 cm de diâmetro são sacrificados.
Injecções ortotópicas são realizadas sob anestesia através de utilização de cetamina/xilazina. Para estudos ortotópicos da próstata, uma incisão é feita através do abdómen para expor a próstata e células tumorais LAPC ou 212 PC3 (5 x IO5 misturadas com Matrigel são injectadas na cápsula de próstata num volume de 10 ml. To monitor tumor crescimento, ratinhos são apalpados e sangue é colhido num base semanal para medir níveis de PSA. Para modelos ortotópicos de rim, uma incisão é feita através dos músculos abdominais para expor o rim. AGS-K3 células misturadas com Matrigel são injectadas sob o rim cápsula. Os ratinhos são segregados em grupos para os tratamentos apropriados, com anti-191P4D12(b) ou controlo sendo injectadas i.p. mAbs mAbs anti-191 P4D12(b) Inibem o Desenvolvimento de Tumores de Cancro em Xenoenxerto Que Expressam 191 P4D12(b) O efeito de mAbs anti-191 P4D12(b) sobre a formação de tumor é testado usando uma linha de células (por exemplo, PC3, UM-UC3, CaKi, A427, e 3T3) e modelos ortotópicos de tumor derivado do paciente (por exemplo, LAPC9, AGS-K3, AGS-B1). Quando é comparado ao modelo de tumor s.c., o modelo ortotópico, o gual reguer injecção de células tumorais directamente nos órgãos do ratinho, tal como próstata, bexiga, rim ou pulmão, resulta num crescimento local do tumor, desenvolvimento de metástase em locais distais, deterioração da saúde do ratinho e subseguente morte (Saffran, D. et al., PNAS supra). As caracterí st icas tornam o modelo ortotópico mais representativo da progressão da doença humana e nos permite acompanhar o efeito terapêutico de mAbs sobre critérios de avaliação clinicamente relevantes.
Por exemplo, células tumorais são injectadas na próstata de ratinho, e 2 dias depois, os ratinhos são segregados em dois grupos e tratados com: a) 200-500 mg, de anti-191P4D12 (b) Ab, ou b) PBS três vezes por semana durante duas a cinco semanas.
Uma vantagem principal de modelos de cancro ortotópicos é a capacidade de estudar o desenvolvimento de metástases. A formação de metástase em ratinhos abrigando 213 tumores ortotópicos estabelecidos é estudada através de análise por IHC sobre secções pulmonares usando um anticorpo contra uma proteína da superfície celular específico a tumor, tal como anti-CK20 para cancro de próstata (Lin S et aí., Câncer Detect Prev. 2001; 25: 202) .
Outra vantagem de modelos de cancro em xenoenxerto é a capacidade de estudar a neovascularização e angiogénese. O crescimento do tumor é parcialmente dependente do desenvolvimento de novos vasos sanguíneos. Embora o sistema de capilares e diclorometano de uma rede sanguínea seja de origem do hospedeiro, o início e arquitectura da neovasculatura é regulada pelo tumor em xenoenxerto (Davidoff AM et al., Clin Câncer Res. 2001; 7: 2870; Solesvik O et al., Eur. J Cancro Clin Oncol. 1984, 20: 1295). O efeito de anticorpos e moléculas pequenas sobre a neovascularização é estudado de acordo com procedimentos conhecidos na técnica, tais como através de análise por IHC de tecidos tumorais e seu microambiente circundante. A ratinhos abrigando tumores ortotópicos estabelecidos são administradas injecções de 1000 pg de mAb anti-191 P4D12(b) ou PBS durante um período de 4 semanas. Os ratinhos em ambos os grupos são deixados estabelecer uma elevada carga de tumor, para assegurar uma alta frequência de formação de metástase nos pulmões dos ratinhos. Os ratinhos são, então, mortos e suas bexigas, fígados, ossos e pulmões são analisados com relação à presença de células tumorais através de análise por IHC. Esses estudos demonstram uma eficácia anti-tumoral ampla de anticorpos anti-191 P4D12(b) sobre o início e progressão de cancro de próstata em modelos de xenoenxerto em ratinhos. Anticorpos anti-191 P4D12(b) v, 4 inibem a formação de tumores, bem como retardam o desenvolvimento de tumores já estabelecido e prolongam a sobrevivência de ratinhos tratados. Além disso, mAbs anti-191 P4D12 (b) demonstram um efeito inibitório dramático sobre a disseminação do tumor de 214 próstata local para locais distais mesmo na presença de uma grande carga de tumor. Assim, mAbs anti- 191 P4D12(b) são eficazes sobre os principais critérios de avaliação clinicamente relevantes (crescimento do tumor), prolongando a sobrevivência e saúde.
Exemplo 39: Utilização Terapêutica e de Diagnóstico de Anticorpos Anti-191 P4D12(b) em Seres Humanos.
Anticorpos monoclonais anti-191 P4D12 (b) são segura e eficazmente usados para fins diagnósticos, profilácticos, prognósticos e/ou terapêuticos em seres humanos. Análise por Western blot e imunohistoguímica de tecidos cancerígenos e xenoenxertos cancerígenos com mAb anti-191 P4D12(b) mostrou forte coloração extensiva no carcinoma, mas níveis significativamente menores ou indetectáveis em tecidos normais. A detecção de 191 P4D12(b) em carcinoma e em doença metastática demonstra a utilidade do mAb como um indicador diagnóstico e/ou prognóstico. Anticorpos anti-191 P4D12 (b) são, portanto, usados em aplicações diagnosticas, tais como imunohistoquímica de amostras de biopsia de rim para detectar cancro em pacientes.
Conforme determinado através de citometria de fluxo, mAb anti- 191 P4D12 (b) se ligam especificamente a células de carcinoma. Assim, anticorpos anti-191 P4D12(b) são usados em aplicações diagnosticas de formação de imagem de um corpo todo, tais como radioimunocintigrafia e radioimunoterapia (veja-se, por exemplo, Potamianos S. et al., Anticancer Res 20 (2A): 925-948 (2000)) para a detecção de cancros localizados e metastáticos que exibem expressão de 191 P4D12 (b) . A protecção ou liberação de um domínio extracelular de 191 P4D12 (b) no meio extracelular, tal como aquela observada para fosfodiesterase B10 alcalina (Meerson, N. R., Hepatology 27: 563-568 (1998)), permite a detecção diagnóstica de 191 P4D12(b) por anticorpos anti-191 P4D12 (b) no soro e/ou amostras de urina de pacientes.
Anticorpos anti-191 P4D12 (b) que se ligam 215 especificamente ao 191 P4D12(b) são usados em aplicações terapêuticas para o tratamento de cancros que expressam 191 P4D12(b). São usados anticorpos anti-191 P4D12(b) como uma modalidade não conjugada e como forma conjugada em que os anticorpos se ligam a uma ou diversas modalidades terapêuticas ou de formação de imagens bem conhecidas na técnica, tais como pró-fármacos, enzimas ou radioisótopos. Em estudos pré-clínicos, ensaiam-se anticorpos anti-191 P4D12(b) conjugados e não conjugados com respeito a eficácia de prevenção tumoral e inibição de crescimento nos modelos de xenotransplante de cancro de ratinho SCID, por exemplo, modelos de cancro de rim AGS-K3 e AGS-K6 (veja-se, por exemplo, o Exemplo titulado "Inibição mediada por anticorpo monoclonal contra 191 P4D12(b) de tumores de bexiga e pulmão in vivo"). São usados anticorpos anti-191 P4D12 (b) conjugados e não conjugados como uma modalidade terapêutica em ensaios clínicos humanos em separado ou em combinação com outros tratamentos como é descrito nos seguintes Exemplos.
Exemplo 40: Ensaio clínico com seres humanoss for the Tratamento e Diagnóstico de Human Carcinomas através de use de Human
Anti-191P4D12(b) Anticorpos In vivo
Anticorpos são usados de acordo com a presente invenção que reconhecem um epítopo em 191 P4D12(b), e são usados no tratamento de certos tumores tais como aqueles listados no Quadro I. Com base em um número de factores, incluindo níveis de expressão de 191P4D12(b), tumores tais como aqueles listados no Quadro I são presentemente indicações preferidas. Com relação a cada uma destas indicações, três abordagens clínicas são seguidas de forma bem sucedida. I.) Terapêutica adjuntiva: Em terapêutica adjuntiva, pacientes são tratados com anticorpos anti-191P4D12(b) em combinação com um agente quimioterápico ou antineoplásico 216 e/ou terapêutica de radiação. Alvos de cancro primário, tais como aqueles listados no Quadro I, são tratados sob protocolos padrão pela adição de anticorpos anti-191 P4D12(b) a terapêutica de primeira e segunda linha padrão. Desenhos de protocolo são dirigidos a efectividade como avaliada pela redução em massa de tumor bem como a capacidade para reduzir doses usuais de quimioterapia padrão. Estas reduções de dosagem possibilitam terapêutica adicional e/ou prolongada pela redução da toxicidade relacionada com a dose do agente quimioterápico. Anticorpos anti-191 P4D12 (b) são utilizados em diversos ensaio clínicos adjuntivos em combinação com os agentes quimioterápicos ou antineoplásicos adriamicina (carcinoma de próstata avançado), cisplatina (carcinomas de pulmão e cabeça e pescoço avançados), taxol (cancro de mama), e doxorubicina (pré-clínico). II. ) Monoterapêutica: Com relação à utilização do anticorpos anti-191 P4D12(b) em monoterapêutica de tumores, os anticorpos são administrados a pacientes sem um agente quimioterápico ou antineoplásico numa forma de realização, aamonoterapêutica é conduzida clinicamente em pacientes em estágio terminal com cancro com doença metastásica extensiva. Pacientes mostram alguma estabilização de doença. Ensaios demonstram um efeito em pacientes refractários com tumores cancerosos. III. ) Agente de obtenção de imagem Através de ligação a um radionúclido (por exemplo, iodo ou ítrio (I131,Y90) a anticorpos anti-191P4D12 (b) , os anticorpos radiomarcados são utilizados como um agente de diagnóstico e/ou de obtenção de imagem. Em tal papel, os anticorpos marcados localizam a tanto tumores sólidos, bem como, lesões metastásicas de células que expressam 191 P4D12(b). Com relação à utilização dos anticorpos anti-191 P4D12(b) como agentes de obtenção de imagem, os anticorpos são usados como um adjunto a tratamento cirúrgico de tumores sólidos, 217 como tanto um rastreio pré-cirúrgico bem como um seguimento pós-operatório para determinar que tumor permanece e/ou retorna. Numa forma de realização, um anticorpo (inIn)-191P4D12(b) é usado como um agente de obtenção de imagem num ensaio clinico de Fase I com pacientes humanos que têm um carcinoma que expressa 191 P4D12 (b) (por analogia veja-se, por exemplo, Divgi et al. J. Nail Câncer Inst. 83:97-104 (1991)). Pacientes são seguidos com câmara gama padrão anterior e posterior. Os resultados indicam que lesões primárias e lesões metastásicas são identificadas.
Dose e via de Administração
Como é apreciado por aqueles peritos ordinários na especialidade, considerações de dosagem podem ser determinadas através de comparação com os produtos análogos que estão na clinica. Assim, anticorpos anti-191P4D12(b) podem ser administrados com doses no intervalo de 5 a 400 mg/m 2, com as menores doses usadas, por exemplo, com relação a estudos de segurança. A afinidade de anticorpos anti- 191 P4D12 (b) em relação à afinidade de um anticorpo conhecido para seu alvo é um parâmetro usado por aqueles peritos na especialidade para determinar regimes de dose análogos. Além disso, anticorpos anti-191P4D12(b) que são anticorpos completamente humanos, em comparação com o anticorpo quimérico, têm depuração mais lenta; consequentemente, a dosagem em pacientes com tais anticorpos anti-191 P4D12(b) completamente humanos pode ser menor, talvez no intervalo de 50 a 300 mg/m2, e ainda permanecem eficaz. Dosagem em mg/m2, em oposição a medição de dose convencional em mg/kg, é uma medição com base em área de superfície e é uma medição de dosagem conveniente que é projectada para incluir pacientes de todos os tamanhos desde crianças até adultos.
Três abordagens distintas de administração são úteis para a administração de anticorpos anti-191 P4D12(b). A administração intravenosa convencional é uma técnica de 218 administração padrão para muitos tumores. No entanto, com relação a tumores na cavidade peritoneal, tais como tumores dos ovários, dueto biliar, outros duetos, e semelhantes, administração intraperitoneal pode mostrar ser favorável para a obtenção de alta dose de anticorpo no tumor e também para minimizar a depuração de anticorpo. Numa maneira similar, certos tumores sólidos possuem vasculatura que é apropriada para perfusão regional. A perfusão regional permite uma alta dose de anticorpo no local de um tumor e minimiza a depuração a curto prazo do anticorpo.
Plano de Desenvolvimento Clínico (CDP)
Visão geral: o CDP segue e desenvolve tratamento de anticorpos anti-191 P4D12(b) com relação a terapêutica adjuntiva, monoterapêutica, e como um agente de obtenção de imagem. Ensaios inicialmente demonstram segurança e depois disso confirmam eficácia em doses repetidas. Os ensaios são abertos comparando quimioterapia padrão com terapêutica padrão mais anticorpos anti-191P4D12(b). Como será apreciado, um critério que pode ser utilizado com relação a cadastramento de pacientes é níveis de expressão de 191 P4D12 (b) em seus tumores como determinado por biopsia.
Como com qualquer terapêutica com base em infusão de proteína ou anticorpo, questões de segurança são relacionadas primariamente com (i) síndrome de libertação de citocina, isto é, hipotensão, febre, tremores, calafrios; (ii) o desenvolvimento de uma resposta imunogénica ao material (isto é, desenvolvimento de anticorpos humanos pelo paciente à terapêutica de anticorpo, ou resposta HAHA); e, (iii) toxicidade a células normais que expressam 191 P4D12 (b) . Testes padrão e seguimento são utilizados para monitorizar cada uma destas questões de segurança. Anticorpos anti-191P4D12(b) são encontrados que são seguros após administração humana. Exemplo 41: Ensaio clínico com seres humanos de Terapêutica adjuntiva com Anticorpo Anti-191P4D12(b) Humano e Agente 219 quimioterápico
Um ensaio clínico de fase I com seres humanos é iniciado para avaliar a segurança de seis doses intravenosas de um anticorpo anti-191P4D12 (b) humano com
Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28 Dia 35 Dose de mAb 25 mg/m 75 2 mg/m 125 2 mg/m 175 2 mg/m 225 2 mg/m 275 2 mg/m2 quimioterapia (padrão dose) + + + + + + relação ao tratamento de um tumor sólido, por exemplo, um cancro de um tecido listado no Quadro I. No estudo, a segurança de doses individuais de anticorpos anti-191 P4D12 (b) quando utilizados como um terapêutica adjuntiva a um agente antineoplásico ou quimioterápico como é definido no presente documento, tal como, sem limitação: cisplatina, topotecano, doxorubicina, adriamicina, taxol, ou semelhantes, é avaliada. 0 desenho de ensaio inclui a administração de seis doses individuais de um anticorpo anti-19lP4Dl2(b) com dosagem de anticorpo escalonada desde aproximadamente cerca de 25 mg/m 2 até cerca de 275 mg/m 2 ao longo do curso do tratamento de acordo com o seguinte programa:_
Os pacientes são proximamente seguidos durante uma semana em seguida a cada administração de anticorpo e quimioterapêutica. Em particular, os pacientes são avaliados por questões de segurança mencionadas acima: (i) síndrome de libertação de citocina, isto é, hipotensão, febre, estremecimento, calafrios; (ii) o desenvolvimento de uma resposta imunogénica ao material (isto é, desenvolvimento de anticorpos humanos pelo paciente à terapêutica de anticorpo humano, ou resposta de HAHA); e, (iii) toxicidade a células normais que expressam 191P4D12(b). Testes padrão e seguimento são utilizados para monitorizar cada uma destas questões de segurança. Os 220 pacientes são também avaliados para resultado clinico, e particularmente redução em massa de tumor como evidenciado por MRI ou outra formação de imagem.
Os anticorpos anti-191 P4D12(b) são demonstrados como sendo seguros e eficazes, Ensaios de fase II confirmam a eficácia e refinam a dosagem óptima.
Exemplo 42: Ensaio clínico com seres humanos: Monoterapêutica com Anticorpo Anti-191P4D12(b) Humano
Anticorpos anti-191P4D12(b) são seguros com relação ao ensaio adjuntivo discutido acima, um ensaio clinico de Fase II com seres humanos confirma a eficácia e dosagem óptima para a monoterapêutica. Tal ensaio é conseguido, e acarreta na mesma segurança e análises de resultado, ao ensaio adjuntivo discutido acima com a excepção de ser que os pacientes não recebem quimioterapêutica concorrentemente com o recebimento de doses de anticorpos anti-191 P4D12(b). Exemplo 43: Ensaio clínico Humano: Formação de Imagem Diagnóstica com Anticorpo Anti-191 P4D12(b)
Uma vez de novo, como a terapêutica adjuntiva discutida acima é segura dentro dos critérios de segurança discutidos acima, um ensaio clinico humano é conduzido referente à utilização de anticorpos anti-191 P4D12(b) como um agente de formação de imagem diagnóstica. O protocolo é projectado de uma maneira substancialmente similar àquela descrita na técnica, tal como em Divgi et al. J. Natl. Câncer Inst. 83: 97-104 (1991). Verificou-se que os anticorpos são seguros e eficazes quando usados como uma modalidade diagnóstica.
Exemplo 44: Comparação de Homologia de 191 P4D12(b) a Sequências Conhecidas A proteína humana de 191 P4D12 (b) exibe um alto grau de homologia a uma proteína humana conhecida, a saber, receptor de superfamília Ig LNIR (gi 14714574), também conhecido como nectina humana 4 (gi 16506807) . LNIR humano mostra 100 % de identidade a 191P4D12 (b) no nível de 221 proteína. 0 ratinho homólogo de 191P4D12(b) foi identificado como nectina 4 murina (gi 18874521). Mostra forte homologia a 191 P4D12(b), exibindo 92 % de identidade e 95 % de homologia a 191 P4D12 (b). (Veja-se, Figura 4). 0 membro de protótipo da família de 191P4D12(b), 191P4D12(b)v.1, é uma proteína de 510 aminoácidos, com o N-terminal localizado extracelularmente e C-terminal intracelular. A análise bioinformática inicial usando programas de predição de topologia sugeriu que o 191P2D14 pode conter 2 transmembranas com base em perfil hidrofobicidade. No entanto, o primeiro domínio hidrofóbico foi identificado como uma sequência sinal, que produz 191P2D12 uma proteína de membrana do tipo I, com um N-terminal extracelular. 0 gene 191P4D12(b) tem diversas variantes, incluindo um SNP representado em 191P4D12(b)v.2, uma variante de deleção N-terminal representada em 191 P4D12(b) v.6 e 191P4D12(b) v.7 que não possui 25 aminoácidos entre aminoácidos 411 e 412 de 191 P4D12(b) v.l. A análise de motivo revelou a presença de diversos motivos de proteína funcional na proteína de 191P4D12(b) (Quadro L) . Dois domínios de imunoglobulina foram identificados nas posições 45-129 e 263-317. Além disso, 191P4D12(b) contém uma assinatura de caderina que inclui uma sequência RGD. Domínios de imunoglobulina são encontrados em numerosas proteínas e participam em proteína proteína tal como incluindo interacções proteína ligando (Weismann et al, J Mol Med 2000, 78:247). Além disso, os domínios de Ig funcionam em adesão celular, permitindo a interacção de leucócitos e células transmitidas pelo sangue com o endotélio (Wang e Springer, Immunol Rev 1998,163:197). Caderinas são proteínas transmembranas únicas que contêm domínios do tipo imunoglobulina, e estão envolvidas em adesão celular e triagem (Shan et al, Biophys Chem 1999, 82:157). Medeiam 222 adesão celular específica a tecido, tal como adesão de linfócitos à superfície de células epiteliais. Finalmente, o homólogo mais próximo ao 191 P4D12 (b) é Nectina 4, uma molécula de adesão conhecida que regula junções epitelial e endotelial, fortemente sugerindo que o 191P4D12(b) participa em adesão celular (Reymond N et al, J Biol Chem 2001, 276: 43205) .
Os motivos encontrados em 191 P4D12 (b) podem participar em crescimento de tumor e progressão por meio do aumento dos estágios iniciais de tumorigénese, tais como tomada de tumor ou estabelecimento de um tumor, permitindo a adesão às membranas basais e células circundantes, por meio da mediação da comunicação celular e sobrevivência.
Consequentemente, quando o 191P4D12(b) funciona como um regulador de estabelecimento de tumor, formação de tumor, crescimento de tumor, sinalização celular ou como um modulador de transcrição envolvidos na activação de genes associados a sobrevivência, invasão, tumorigénese ou proliferação, 191 P4D12 (b) é usado para fins terapêuticos, diagnósticos, prognósticos e/ou preventivos. Além disso, quando uma molécula, tal como uma variante ou SNP de 191 P4D12 (b) é expresso em tecidos cancerígenos, tais como aqueles listados no Quadro I, eles são usados para fins terapêuticos, diagnósticos, prognósticos e/ou preventivos. Exemplo 45: Regulação de Transcrição A superfície celular localização de 191P4D12(b) acoplado à presença de domínios de Ig dentro da sua sequência indicam que o 191 P4D12 (b) modula a transdução de sinal e a regulação transcricional de genes eucariotas. A regulação de expressão do gene é confirmada, por exemplo, através do estudo da expressão do gene em células que expressam ou carecendo de 191 P4D12 (b) . Para essa finalidade, dois tipos de experiências são realizadas.
No primeiro conjunto de experiências, ARN de células originais e expressando 191 P4D12 (b) é extraído e hibridado 223 a conjuntos de genes comercialmente disponíveis (Clontech) (Smid-Koopman, E. et al., Br J Câncer 2000. 83: 246) . As células em repouso, bem como células tratadas com FBS, androgénio ou factores do crescimento são comparadas. Genes diferencialmente expressos são identificados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Os genes diferencialmente expressos são, então, mapeados em vias biológicas (Chen, K. et al., Thyroid 2001; 11: 41) .
No segundo conjunto de experiências, a activação de vias transcricionais específicas é avaliada usando construções repórteres de luciferase comercialmente disponíveis (Stratagene), incluindo: NFkB-luc, SRE-luc, ELKl-luc, ARE-luc, p53-luc e CRE-luc. Esses repórteres transcricionais contêm locais de ligação de consenso para factores de transcrição conhecidos que repousam a jusante de vias de transdução de sinal bem caracterizadas e representam uma boa ferramenta para determinar a activação de vias e rastrear moduladores de activação de vias positivos e negativos.
Assim, o 191 P4D12(b) exerce um papel em regulação genética e é usado como um alvo para fins diagnósticos, prognósticos, preventivos e/ou terapêuticos.
Exemplo 46: Identificação e Confirmação de Vias Potenciais de Transdução de Sinal
Muitas proteínas de mamífero foram relatadas como interagindo com moléculas de sinalização e participando na regulação de vias de sinalização. (J Neurochem. 2001; 76:217-223). As moléculas do tipo imunoglobulina em particular foram associadas a diversos tripsina quinases incluindo Lyc, Blk, syk (), a cascata de sinalização MAPK que controlam mitogénese celular e fluxo de cálcio (Vilen J et al, J Immunol 1997, 159:231; Jiang F, Jia Y, Cohen I.
Blood. 2002, 99:3579). Além disso, a proteína de 191P4D12(b) contém diversos locais de fosforilação (veja-se Quadro VI) indicando uma associação com cascatas de 224 sinalização especificas. Usando técnicas de imunoprecipitação e Western blotting, são identificadas proteínas que se associam ao 191 P4D12 (b) e medeiam eventos de sinalização. Várias vias conhecidas por exercer um papel na biologia do cancro podem ser reguladas pelo 191 P4D12 (b) , incluindo vias de fosfolípido, tais como PI3K, AKT, etc., vias de adesão e migração, incluindo FAK, Rho, Rac-1, catenina, etc., bem como cascatas mitogénicas/de sobrevivência, tais como ERK, p38, etc, (Growth Cellular Differ. 2000, 11: 279; J Biol Chem. 1999, 274: 801; Oncogene. 2000, 19: 3003, J. Cell Biol. 1997, 138: 913). De forma a determinar se a expressão de 191 P4D12(b) é suficiente para regular as vias de sinalização específicas não de outro modo activas em células PC3 em repouso, o efeito desses genes sobre a activação da cascata p38 MAPK foi investigado na linha de célula PC3 de cancro de próstata (Figura 21A-B). A activação da p38 quinase é dependente da sua fosforilação em resíduos de tirosina e serina. p38 fosforilado pode ser distinguido do estado não fosforilado por um mAb Fosfo- p38. Este Ab fosfo-específico foi usado para estudar o estado de fosforilação de p38 em linhas de células PC3 engenheiradas.
As células PC3 que expressam estavelmente 191 P4D12(b) neo foram crescidas durante a noite em 1 % ou 10 % de FBS. Os lisados de células inteiras foram analisados por western blotting. As células PC3 tratadas com os activadores de p38 conhecidos, NaSal ou TNF, foram usadas como um controlo positivo. Os resultados mostram que enquanto a expressão do gene neo de controlo não tem efeito sobre a fosforilação de p38, a expressão de 191 P4D12 (b) em células PC3 é suficiente para induzir a activação da via de p38 (Figura 21A) . Os resultados foram verificados usando western blotting com um Ab anti-p38, que mostra carga igual de proteína nos géis (Figura 21 B).
Em outro conjunto de experiências, a suficiência de 225 expressão de 191 P4D12 (b) na linha de célula PC3 de cancro de próstata para activar a via mitogénica MAPK, a saber, a cascata ERK, foi examinada (Figura 22A-B). A activação de ERK é dependente da sua fosforilação em resíduos de tirosina e serina. ERK pode ser distinguida do estado não fosforilado por um mAb Fosfo-ERK. Este Ab fosfo-específico foi usado para estudar o estado de fosforilação de ERK em linhas de células PC3 engenheiradas. As células PC3, que expressam uma forma activada de Ras, foram usadas como um controlo positivo. Os resultados mostram que enquanto a expressão do gene neo de controlo não tem efeito sobre a fosforilação de ERK, a expressão de 191 P4D12 (b) em células PC3 é suficiente para induzir um aumento na fosforilação de ERK (Figura 22A). Estes resultados foram verificados usando western blotting anti-ERK (Figura 22B) e confirmam a activação da via de ERK por 191P4D12(b) e STEAP-2.
Uma vez que FBS contém diversos componentes que podem contribuir à activação de ERK mediada por receptor, examinou-se o efeito de 191P4D12(b) em níveis baixo e óptimo de FBS. As células PC3 que expressam neo ou 191 P4D12(b) foram crescidas em 0,1 % ou 10 % de FBS durante a noite. As células foram analisadas por western blotting anti-Fosfo-ERK. Esta experiência mostra que o 191P4D12(b) induz a fosforilação de ERK em 0,1 % de FBS, e confirma que a expressão de 191P4D12 (b) é suficiente para induzir a activação da cascata de sinalização de ERK na ausência de estímulos adicionais.
Para confirmar que o 191 P4D12(b) activa, directa ou indirectamente, vias de transdução de sinal conhecidas em células, ensaios baseados no repórter transcricional luciferase (luc) são realizados em células que expressam genes individuais. Esses repórteres transcricionais contêm locais de ligação de consenso para factores de transcrição conhecidos que repousam a jusante de vias de transdução de sinal bem caracterizadas. Os repórteres e exemplos desses 226 factores de transcrição associados, vias de transdução de sinal e estímulos de activação são listados abaixo.
Ik-cinase/SAPK; MAPK/SAPK; MAPK/SAPK/PKC; 1. NFkB-luc, NFkB/Rel; desenvolvimento/apoptose/estrese 2. SRE-luc, SRF/TCF/ELK1; desenvolvimento/diferenciação 3. AP-l-luc, FOS/JUN; desenvolvimento/apoptose/estrese 4. ARE-luc, receptor de androgénio; esteróides/MAPK; desen volvimento/diferenciação/apoptose 5. p53-luc, p53; SAPK; desenvolvimento/diferenciação/apoptose 6. CRE-luc, CREB/ATF2; PKA/p38; desenvolvimento/apoptose/estrese 7. TCF-luc, TCF/Lef; -catenina, adesão/invasão
Efeitos mediados por gene podem ser ensaiados em células mostrando expressão de ARNm. Plasmídeos repórteres de luciferase podem ser introduzidos através de transfecção mediada por lípido (TFX-50, Promega). A actividade de luciferase, um indicador de actividade transcricional relativa, é medida através de incubação de extractos de células com substrato de luciferina e a luminescência da reacção é monitorada num luminómetro.
Vias de sinalização activadas pelo 191 P4D12(b) são mapeadas e usadas para a identificação e validação de alvos terapêuticos. Quando o 191 P4D12 (b) está envolvido em sinalização celular, ele é usado como alvo para fins diagnósticos, prognóstico, preventivos e/ou terapêuticos. Exemplo 47: Envolvimento em Progressão de tumor
Com base no papel de domínios de Ig e motivos de caderina em crescimento celular e transdução de sinal, o gene 191 P4D12 (b) pode contribuir ao crescimento, invasão e transformação de células de cancro. 0 papel da 191 P4D12(b) em crescimento do tumor é confirmado numa variedade de linhas de células primárias e transfectadas, incluindo 227 linhas de células de próstata, bem como células NIH 3T3 manipuladas para expressar estavelmente o 191 P4D12 (b) . As células originais que carecem de 191 P4D12(b) e células que expressam 191 P4D12(b) são avaliadas com relação ao desenvolvimento celular usando um ensaio de proliferação bem documentado (Fraser SP, Grimes JA, Djamgoz MB., Prostate 2000; 44: 61, Johnson DE, Ochieng J, Evans SL., Anticancer Drugs 1996, 7: 288).
Para confirmar o papel do 191 P4D12 (b) no processo de transformação, seu efeito em ensaios de formação de colónia é investigado. As células NIH-3T3 originais que carecem de 191 P4D12(b) são comparadas a células NIH- 3T3 expressando 191 P4D12 (b), usando um ensaio de ágar macio sob condições restringentes e mais permissivas (Song Z. et al., Câncer Res. 2000; 60: 6730) .
Para confirmar o papel da 191 P4D12 (b) em invasão e metástase de células cancerígenas, um ensaio bem estabelecido é usado, por exemplo, um ensaio Transwell Insert System (Becton Dickinson) (Câncer Res. 1999; 59: 6010) . As células de controlo, incluindo linhas de células de próstata, mama e rim carecendo de 191 P4D12 (b) são comparadas a células que expressam 191 P4D12(b). As células são carregadas com o corante fluorescente, calceina, e colocadas em cavidade superior do inserto transcavidade revestido com um análogo de membrana de base. A invasão é determinada pela fluorescência de células na câmara inferior com relação à fluorescência da população de células toda. O 191 P4D12(b) também pode exercer um papel no ciclo e apoptose celular. As células originais e células que expressam 191 P4D12(b) são comparadas com relação a diferenças na regulação do ciclo celular usando um ensaio BrdU bem estabelecido (Abdel-Malek ZA. J Cell Physiol. 1988, 136: 247). Em resumo, células desenvolvidas sob condições óptimas (muito soro) e limitativas (pouco soro) 228 são marcadas com BrdU e coradas com Ab anti-BrdU e iodeto de propídio. As células são analisadas com relação à entrada nas fases Gl, S e G2M do ciclo celular.
Alternativamente, o efeito do stresse sobre a apoptose é avaliado em células originais de controlo e células que expressam 191 P4D12 (b), incluindo células de tumor de próstata e normais. As células manipuladas e originais são tratadas com vários agentes quimioterapêuticos, tais como etoposido, taxol, etc. e inibidores de síntese de proteína, tal como cicloheximida. As células são coradas com V-FITC anexina e a morte celular é medida através de análise por FACS. A modulação de morte celular pelo 191 P4D12 (b) pode exercer um papel crítico na regulação da progressão de tumor e carga do tumor.
Quando o 191 P4D12 (b) exerce um papel no desenvolvimento, transformação, invasão ou apoptose celular, ele é usado como um alvo para fins diagnósticos, prognósticos, preventivos e/ou terapêuticos.
Exemplo 48: Envolvimento em Angiogénese A angiogénese ou formação de novos vasos sanguíneos capilares é necessária para o crescimento do tumor (Hanahan D, Folkman J. Cell 1996, 86: 353; Folkman J. Endocrinology, 1998 139: 441) . Com base no efeito de caderinas sobre a adesão de tumor celular e a sua interacção com células endoteliais, 191 P4D12 (b) desempenha um papel em angiogénese (Mareei e Leroy: Physiol Rev, 83:337; DeFouw L et al, Microvasc Res 2001, 62:263). Vários ensaios foram desenvolvidos para medir a angiogénese in vitro e in vivo, tais como os ensaios de cultura tecidular de formação de tubo de células endoteliais e proliferação de células endoteliais. Usando esses ensaios, bem como neo- vascularização in vitro, o papel do 191 P4D12(b) em intensificação ou inibição de angiogénese é confirmado.
Por exemplo, as células endoteliais manipuladas para expressar 191 P4D12 (b) são avaliadas usando ensaios de 229 formação e proliferação em tubo. 0 efeito da 191 P4D12(b) é também confirmado em modelos com animais em vivo. Por exemplo, células que expressam ou carecendo de 191 P4D12 (b) são implantadas subcutaneamente em ratinhos imunocomprometidos. A migração e angiogénese de células endoteliais são avaliadas 5-15 dias depois usando técnicas de imunohistoquimica. 0 191 P4D12 (b) afecta a angiogénese e é usado como um alvo para fins diagnósticos, prognósticos, preventivos e/ou terapêuticos.
Exemplo 49: Envolvimento em Interacções Proteína - Proteína
Mostrou-se que motivos de caderina e domínios de Ig medeiam a interacção com outras proteínas, incluindo proteína de superfície celular. Usando técnicas de imunoprecipitação, bem como sistemas com dois híbridos de levedura, são identificadas proteínas que associam com o 191 P4D12(b). Imunoprecipitados de células que expressam 191 P4D12 (b) e células carecendo de 191 P4D12(b) são comparadas com relação a associações proteína - proteína específicas.
Estudos são realizados para confirmar a extensão da associação de 191 P4D12 (b) com moléculas efectoras, tais como proteínas nucleares, factores de transcrição, cinases, fosfatos, etc. Estudos comparando células 191 P4D12(b) positivas e 191 P4D12 (b) negativas, bem como estudos comparando células não estimuladas/em repouso e células tratadas com activadores de células epiteliais, tais como citocinas, factores do crescimento, androgénios e anti-integrina Ab revelam interacções únicas.
Além disso, interacções proteína - proteína são confirmadas usando metodologia com dois híbridos de levedura (Curr Opin Chem Biol. 1999, 3: 64) . Um vector trazendo uma biblioteca de proteínas fusionadas ao domínio de activação de um factor de transcrição é introduzido em levedura expressando uma proteína de fusão de ADN de 191 P4D12(b)-domínio de ligação e uma estrutura repórter. A 230 interacção proteína - proteína é detectada pela actividade colorimétrica do repórter. A associação específica com moléculas efectoras e factores de transcrição orienta aqueles habilitados quanto ao modo de acção da 191 P4D12 (b) e, assim, identifica alvos terapêuticos, prognósticos, preventivos e/ou diagnósticos para cancro. Esse e ensaios similares são também usados para identificar e seleccionar moléculas pequenas que interagem com o 191 P4D12(b).
Assim, descobriu-se que o 191 P4D12 (b) se associa a proteínas e moléculas pequenas. Consequentemente, o 191 P4D12(b) e essas proteínas e moléculas pequenas são usadas para fins diagnósticos, prognósticos, preventivos e/ou terapêuticos.
Exemplo 50: Envolvimento de 191 P4D12(b) em comunicação célula-célula. A comunicação célula-célula é essencial na manutenção de integridade de órgãos e homeostase, ambos os quais se tornam desregulados durante formação e progressão de tumor. Baseado na presença de um motivo de caderina em 191 P4D12(b), um motivo conhecido por estar envolvido em interacção celular e adesão célula-célula, o 191 P4D12(b) pode regular comunicação celular. Comunicações intercelulares podem ser medidas usando dois tipos de ensaios (J. Biol. Chem. 2000, 275: 25207). No primeiro ensaio, as células carregadas com um corante fluorescente são incubadas na presença de células recipientes não marcadas e as populações de células são examinadas sob um microscópio fluorescente. Esse ensaio qualitativo mede a troca de corante entre células adjacentes. No segundo sistema de ensaio, populações de células doadoras e recipientes são tratadas conforme acima e medições quantitativas da população de células recipientes são realizadas através de análise por FACS. Usando esses dois sistemas de ensaio, células que expressam 191 P4D12(b) são comparadas a controlos que não expressam 191 P4D12(b) e 231 descobriu-se que o 191 P4D12 (b) intensifica as comunicações celulares. A Figura 19 e Figura 20 demonstram que o 191P4D12(b) medeia a transferência das calceinas de molécula pequena entre células adjacentes, e deste modo regula a comunicação célula-célula em células de cancro de próstata. Nesta experiência, células PC3 recipientes foram marcadas com dextrano-Texas Red e células PC3 dadoras foram marcadas com calceina AM (green). As células dadoras (verde) e recipientes (vermelho) foram co-cultivadas a 37 °C e analisadas por meio de microscopia para a co-localização de Texas red e calceina. Os resultados demonstraram que enquanto células PC3 de controlo (nenhuma proteína detectável de expressão de 191 P4D12(b)) exibem pouca transferência de calceina, a expressão de 191P4D12(b) permite a transferência de moléculas pequenas entre células (Figura 19), por meio do qual as células recipientes inicialmente vermelhas tomam numa cor acastanhada, e co-localizam as moléculas vermelha e verde. Moléculas pequenas e/ou anticorpos que modulam a comunicação célula-célula mediada por 191 P4D12 (b) são usadas como produtos terapêuticos para cancros que expressam 191 P4D12(b). Quando o 191 P4D12(b) funciona em comunicação célula-célula e transporte de moléculas pequenas, ele é usado como um alvo ou marcador para fins diagnósticos, prognósticos, preventivos e/ou terapêuticos.
Exemplo 51: Modulação de função de 191P4D12(b).
Redução de Expressão de 191 P4D12(b)
Diversas técnicas podem ser usadas para reduzir a expressão ou silenciamento de 191 P4D12(b) in vitro e in vivo, incluindo ARN de interferência (RNAi) e outras tecnologias antissense. ARNi utiliza a sequência específica de ARN de cadeia dupla para prevenir a expressão de gene. Os ARN de interferência pequeno (siRNA) são transfectados em células de mamíferos e deste modo medeiam a degradação de sequência de ARNm específico. (Elbashir, et al, Nature, 232 2001; vol. 411: 494-498). Usando esta abordagem, RNAi específico a 191 P4D12 (b) é introduzido em células que expressam 191 P4D12 (b) por transfecção. O efeito da redução da expressão de proteína de 191P4D12(b) é avaliada usando os ensaios biológicos mencionados nos exemplos 44 a 50 acima.
Redução de proteína de expressão de 191 P4D12 (b) é detectada 24-48 horas após a transfecção por meio de imunocoloração e citometria de fluxo. A introdução de RNAi específico a 191 P4D12 (b) reduziu a expressão de células positivas de 191 P4D12(b) e reduzem o efeito biológico de 19lP4D12(b) sobre o crescimento de tumor e progressão.
Consequentemente, as sequências de oligonucleótido de ARN são usadas em aplicações terapêuticas e profilácticas. Além disso, as sequências de oligonucleótido de ARN são usadas para avaliar como modular a expressão de um gene 191P4D12(b) afecta a função de células de cancro e/ou tecidos.
Inibição usando molécula pequena e anticorpos
Utilizando linhas de células de controlo e linhas de células que expressam 191 P4D12(b), inibidores de função de 191P4D12(b) são identificados. Por exemplo, células PC3 e 191P4D12(b) PC3 podem ser incubadas na presença e ausência de mAb ou inibidores de molécula pequena. O efeito destes mAb ou inibidores de molécula pequena é investigado usando a comunicação celular, proliferação e ensaios de sinalização descritos acima.
Transdução de sinal e resultado biológico mediado por caderinas podem ser modulados através de vários mecanismos, incluindo a inibição de ligação de receptor, prevenção de interacções de proteína, ou afectar a expressão de co-receptores e parceiros de ligação (Kamei et al, Oncogene 1999,18:6776). Usando linhas de células de controlo e linhas de células que expressam 191P4D12 (b) , moduladores (inibidores ou melhoradores) de função de 191P4Dl2(b) são 233 identificados. Por exemplo, células PC3 e PC3-191P4D12 (b) são incubadas na presença e ausência de mAb ou moduladores de molécula pequena. Quando mAb e moléculas pequenas modulam, por exemplo, inibem, o transporte e função tumorigénica de 191P4D12(b), eles são usados para propósitos preventivos, de prognóstico, diagnóstico e/ou terapêuticos. QUADROS: QUADRO I: Tecidos que expressam 191P4D12(b): a. Tecidos Malignos Próstata Bexiga Rim Cólon
Pulmão Pâncreas
Ovário
Mama Útero
Colo do útero
Quadro II: Abreviaturas de Aminoácidos UMA LETRA TRÊS NOME COMPLETO F Phe fenilalanina L Leu leucina S Ser serina E Tyr tirosina C Cys cisteina W Trp triptofano P Pro prolina H His histidina Q Gin glutamina R Arg arginina I Ile isoleucina M Met metionina T Thr treonina N Asn Asparagina 234 UMA LETRA TRÊS NOME COMPLETO K Lys lisina V Vai valina A Ala alanina D Asp ácido aspártico E Glu ácido glutámico G Gly Glicina QUADRO III: Matriz de Substituição de Aminoácidos
Adaptado da matriz de substituição de aminoácidos GCG
Software 9.0 BLOSUM62 (matriz de substituição de bloco).
Quanto maior o valor, mais provável é encontrada uma substituição em proteínas relacionadas naturais. (Veja-se world wide web URL ikp.unibe.ch/manual/blosum62.html) acdefghiklmnpqrstvwy.
4 0-2-1-2 0 -2 -1 -1 -1 -1 -2 -1-1-1 1 0 0 -3 -2 A
9 _3 _4 _2 -3 -3 -1 -3 -1 -1 -3 -3 -3 -3 -1 -1 -1 -2 -2 C
6 2-3-1 -1 -3 -1 -4 -3 1-1 0-2 0 -1 -3 -4 -3 D
5 -3 -2 0 -3 1 -3 -2 0 -1 2 0 0 -1 -2 -3 -2 E
6-3-1 0-30 0-3-4 -3 -3 -2-2-1 1 3 F
6 -2 -4 -2 -4 -3 0 -2 -2 -2 0 -2 -3 -2 -3 G
8 -3 -1 -3-2 1-2 0 0 -1 -2 -3 -2 2 H 4-3 2 1-3 -3 -3 -3 -2 -1 3-3-11
5-2-1 0-1 1 2 0-1-2 -3 -2 K
4 2-3-3 -2 -2 -2 -1 1 -2 -1 L
5-2-2 0 -1 -1 -1 1 -1 -1 M
6-2 0 0 1 0 -3 -4 -2 N
7 -1 -2 -1 -1 -2 -4 -3 P
5 1 0-1 -2 -2 -1 Q
5 -1 -1 -3 -3 -2 R 4 1 -2 -3 -2 S
5 0 -2 -2 T
4 -3 -1 V 11 2 W
7 Y 235 QUADRO IV:
Motivos/Supermotivos de HLA de Classe I/II
QUADRO IV (A): Supermotivos/Motivos de HLA de Classe I SUPERMOTIVO POSIÇÃO POSIÇÃO POSIÇÃO 2 (Âncora Primária) 3 (Âncora Primária) C Terminal (Âncora Primária) AI TILVMS FWY A2 LIVMATQ IVMATL A3 VSMATLI RK A2 4 YFINIVLMT FIY WLM B7 P VILFMWYA B27 RHK FYLWMIVA B44 E D FWYLIMVA B58 ATS FmLIVMA B62 QL /VMP FWYMIVLA MOTIVOS AI TSM Y AI DEAS Y A2.1 LM VQIAT VLIMAT A3 LMVISATFCGD KYRHFA AI 1 VTMLISAGNCDF KRYH A24 YFWM FLIW A*3101 MVTAL IS RK A*3301 MVALFIST RK A*6801 AVT MSLI RK B*0702 P LMFWYAIV B*3501 P LMFWYTVA B51 P LIVFWYAM B*5301 P IMFWYALV B*5401 P AYIVLMFWY Os resíduos em negrito são preferidos, os resíduos em itálico são menos preferidos: Um péptido é considerado como transportando motivo se tiver âncoras primárias em cada posição de Âncora Primária para um motivo ou supermotivo como foi especificado no quadro acima.
QUADRO IV (B): Supermotivo de HLA de Classe II
1 6 9 W, F, I, Y, V, L Um, , L, P, V, C, S, T I Um, V, I, L, C, S, T, Μ, Y 236
QUADRO MOTIVOS IV (C): MOTIVOS 1° âncora 1 2 de 3 HLA DE 4 CLASSE II 5 1° âncora 6 7 8 9 DR4 preferido FMYLIVW M T I VSTCPALIM MH MH deletério W R WDE DRl preferido MFLIVWY PAMQ VMATSPLIC M AVM deletério C C FD CWD GDE D H DR7 preferido MFLIVWY M W A IVMSACTPL M N IV deletério C G GRD G DR3 MOTIVOS 1° âncora 1 2 3 1° âncora 5 1° âncora 6 D
Motivo a LIVMFY preferido
Motivo b LIVMFAY DNQEST KRH preferido
DR MFLIVWY VMSTACPLI
Supermotivo
Os resíduos em itálico indicam resíduos menos preferidos ou "tolerados" 237
QUADRO IV (D): Supermotivos de HLA de Classe I
SUPER-MOIIVOS POSIÇÃO: 1 2 3 4 5 5 7 8 C-terminal AI 1° Âncora 1° Âncora IIMS FWY A2 1° Âncora 1° Âncora LIVMATQ LIVMAT A3 Preferido 1° Âncora YFW YFW YFW P 1° Âncora deletério DE (3/5); VSMArLI (4/5) (3/5)(4/5)(4/5) RK P(5/5) DE (4/5) A24 1° Âncora 1° Âncora YF YFWIlm WIVLMT BI Preferido. FWY (5/5) 1° Âncora FWY FWY 1° Âncora LIVM (3/5) P (4/5) (3/5) VILFMA deletério DE (3/5); DE G QN DE P(5/5): (3/5)(4/5)(4/5)(4/5) G(4/5); Um(3/5); QN(3/5) B27 1° Âncora 1° Âncora RHK FILWMM 238 (continuação) POSIÇÃO: 1 SUPER-MOIIVOS 2 345678 C-terminal B44 1° Âncora 1° Âncora ED FWILIMVA B58 1° Âncora 1° Âncora AIS FMLIVMÃ 62 1° Âncora 1° Âncora QL/VMP FMMIVLA Os resíduos em itálico indicam resíduos menos preferidos ou "tolerados" 239
QUADRO IV (E): Motivos de HLA de Classe I
POSIÇÃO 1 2 3 4 5 6 7 8 9 c- terminal ou C- terminal AI preferido GFYW DE 1° Âncora STM DEA YFW G P A DEQN YFW 1° Âncora Y 9-mer deletério RHKLIVM P A AI preferido GRHK ASTCLIVM 1° ÂncoraGSIC ASTC L1VM DE 1° Âncora 9-mer deletério A DEAS Y RHKDEPYFW DE PQN RHK PG GP AI 10- deletério YFW 1° Âncora DEAQN A YFWQN PASTO GDE P 1° Âncora mer STM Y preferido GP RHKGLIV RHK QNA RHKYFWRHK A M DE AI 10- mer preferido YFW STCL1VM 1° Âncora A YFW PG G YFW 1° Âncora DEAS Y deletério RHKDEPYFW P G PRHK QN RHK A2.1 9-mer preferido YFW 1° Âncora YFW STC YFW A P 1° Âncora LMIVQAT VLTMAT deletério 240
POSIÇÃO: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 c- Terminal Α2.1 10 -preferido AYFW 1° Âncora LVIM G G FYWL 1° Âncora mer LMIVQAT VIM VLIMAT deletério DE RKHA P RKH DERKHRKH DEP A3 preferido RHK 1° Âncora YFW PRHKYF A YFW P 1° Âncora deletério DEP LMVISATFCGD DE W KYRHFA All preferido A 1° Âncora YFW YFW A YFW YFW P 1° Âncora VTLMISAGNCD F K RYH deletério DEP A G A24 9-mer preferido YFWRH 1° Âncora STC YFW YFW 1° Âncora K- YFWM FLIW deletério DE G QNP DERHKG AQN DEG A24 10- mer Preferido 1° Âncora YFWM GDE P YFWP RHKDE P A QN DEA 1° Âncora deletério QN FLIW A3101 Preferido RHK 1° Âncora YFW P YFW YFW AP 1° Âncora MVTAAIS RK deletérioDE DE ADE DE DE DE P 241 A3301 Preferido 1° Âncora YFW AYFW 1° Âncora MVALFIST RK deletério GP DE A6801 Preferido YFWST 1° Âncora YFWLIV YFW P 1° Âncora C MWSLI M RK deletério GP DEG RHK A B0702 Preferido RHKFW 1° Âncora RHK RHK RHK RHK PA 1° Âncora Y P LMFWYAI deletério DEP DE DE GDE QN DE V DEQNP B3501 Preferido FWILIV 1° Âncora FWY FWY 1° Âncora M P LMFWYIV A ou C- terminal AI preferido GFYW 1 ÂncoraDEA YFW P DEQN YFW 1 Âncora 9-mer
Y
deletério DE RHKLIVM A G A AI preferido GRHK ASTCLIVM 1 Ancora GSTC ASTC LIVM DE 1 Ancora
9-mer DEAS Y
deletério A 242
deletério AGP G G Β51 Preferido LIVMFW 1 Âncora P FWY STC FWY G FWY 1 Âncora Y LIVF MA M deletério HKSTC DE G DEQN GDE AGPDER Β5301 preferido LIVMFW 1 Âncora P FWY STC FWY L1VMFWY FWY 1 Âncora Y IMFWYAi V deletério AGPQN G RHKQN DE Β5401 preferido FWY 1 Âncora P FWILIVM LIVM ALIVM FWYAP1 Âncora AINAMF WY deletério GPQND GDESTC RHKDEDE QNDGE DE E 243 QUADRO IV (F): Sumário de supertipos de HLA Frequências fenotípícas globais de supertipos de HLA em diferentes populações étnicas Especificidade Frequência fenotípica Posição de Supertipo 2 C-Terminal Caucasiano Negro N .A. Japonês Chinês Hispânico Média B7 P AILMVFIY43,2 55,1 57,1 43,0 49,3. 49,5 A3 AILMVST RK 37,5 42,1 45,8 52,7 43,1 44,2 A2 AILMVT AILMVT 45,8 39,0 42,4 45,9 43,0 42,2 A24 YF (IIVLMI) F1 (YILM) 23,9 38,9 58,6 40,1 38,3 40,0 B44 E(D) FWILIMVA43,0 .21,2 42,9 39,1 39,0 37,0 AI TI(LVMS) FWY 47,1 16,1 21,8 14,7 26,3 25,2 B27 RHK FIL(WM 1)28,4 26,1 13,3 13,9 35,3 23,4 B62 QL(IVMP) FWY(MIV) 12,6 4,8 36,5 25,4 11,1 18,1 B58 ATS FWY(LTV) 10,0 25,1 1,6 9,0 5,9 10,3 244 _QUADRO IV (G) :_
Cobertura de população calculada propiciada por diferentes combinações de supertipo de HLA_ supertipos de HLA_Frequência fenotípica A2, A3 e B7 A2, A3.B7, A24, B4 4 e Al A2, A3, B7, A24, B44, Al, B27, B62, e B 58 Caucasiano Negros N.A. Japonês Chinês Hispânico Média 83, 0 86, 1 87,5 88,4 86, 3 86,2 99, 5 98,1 100,0 99, 5 99, 4 99, 3 99, 9 99, 6 100,0 99, 8 99, 9 99, 8
Motivos indicam os resíduos que definem as especificidades de supertipo. Os motivos incorporam resíduos determinados com base nos dados publicados como sendo reconhecidos por alelos múltiplos dentro do supertipo. Os resíduos dentro dos parênteses são resíduos adicionais também preditos como sendo tolerados por alelos múltiplos dentro do supertipo.
Quadro V: Motivos que ocorrem com frequência Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial 245 (continuação)
Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial zf-C2H2 34 % dedo de zinco, tipo C2H2 Proteína de ligação a Ácido nucleico funciona como factor transcrição, provável localização nuclear cicromo_b_N 68 % citocromo b(N-terminal)/b6/petB oxidase ligada a membrana, geram superóxido Ig 19 % domínio de Imunoglobulina os domínios são um centenar de aminoácidos longos e incluem uma ligação dissulfureto de intradomínio conservado. WD4 0 18 % domínio WD, repetição G-beta as repetições em tandem de cerca de 40 resíduos, cada um contendo um motivo Trp-Asp. Função em transdução sinal e interacção de proteína 246(continuação)
Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial PDZ 23 % domínio PDZ pode funcionar na sinalização de moléculas alvo a locais sub-membranosos LRR 28 % Repetição Rica em Leucina motivos de sequência pequenos envolvidos em interacções proteína -proteína Pquinase 23 % domínio de Proteína quinase núcleo catalítico conservado comum a ambas serina/treonina e tirosina proteína quinases que contêm um local de ligação a ATP e um local catalítico PH 16 % domínio PH homologia de pleckstrina envolvida em sinalização intracelular ou como constituintes do citoesqueleto 247(continuação)
Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial EGF 34 % domínio do tipo EGF 30-40 aminoácido longo encontrado no domínio extracelular de proteínas ligadas a membrana ou em proteínas segregadas Rvt 49 % transcriptase Reversa (polimérase de ADN dependente de ARN) Ank 25 % repetição Ank proteína citoplasmática, associa proteínas de membrana integral ao citoesqueleto Oxidored_ql 32 % NADH- Ubiquinona/piastoquinona (complexo I), várias cadeias membrana associada. Envolvidos em translocação de protão através da membrana 248(continuação)
Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial Efhand 24 % mão EF domínio de ligação ao cálcio, consiste em loop de resíduo al2 flanqueado em ambos os lados por um domínio de resíduo 12 alfa-hélice Rvp 79 % aspartil protease Retroviral proteases Aspartilo ou ácido, centrados num resíduo de aspartilo catalítico Colagénio 42 % Repetição de tripla hélice de colagénio (20 cópias) proteínas estruturais extracelulares envolvidas em formação de tecido conjuntivo. A sequência consiste no G-X-Y e as cadeias de polipéptido formam uma tripla hélice. 249(continuação)
Nome média de % de identidade Descrição Função Potencial Fn3 20 % domínio de Fibronectina tipo III Localizado na região de ligando extracelular de ligação de receptores e é cerca de 200 resíduos de aminoácido longo com dois pares de cisteínas envolvidos em ligações dissulfureto 7tm_l 19 % receptor transmembrana 7 (família da rodopsina) sete regiões hidrofóbicas de transmembrana, com o N-terminal localizado extracelularmente enquanto o C-terminal é citoplasmático. Sinal através de proteínas G 250 250 de
Quadro VI: Motivos e Modificações Pós-traducionais 191P4D12(b)
Quadro VI: Modificações Pós-traducionais de 191P4D12(b)
Local de N-glicosilação
281 - 284 NWTR (SEQ ID NO: 61) 430 - 433 NSSC (SEQ ID NO: 62) 489 - 492 NGTL (SEQ ID NO: 63) Local de sulfatação de tirosina 118- 132VQADEGEYECRVSTF (SEQ IDNO: 64) Local de fosforilação de proteína quinase C 26 - 2 8 TGR 192 - 194 SSR 195 - 197 SFK 249 - 251 SVR 322 - 324 SSR 339 - 341 SGK 383 - 385 TQK 397 - 399 S IR 426 - 428 SLK 450 - 452 TVR 465 - 467 SGR 491 - 493 TLR Local de fosforilação de Caseína quinase II 65) 6 6) 67) 68) 6 9) 70)
(SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO (SEQ ID NO
283-286 TRLD 322-325 SSRD 410-413 SQPE 426-429 SLKD 450-453 TVRE 456-459 TQTE
Local de N-miristoilação. 135-140 GSFQAR (SEQ ID NO: 71) 162-167 GQGLTL (SEQ ID NO: 72) 164-169 GLTLAA (SEQ ID NO: 73) 189-194 GTTSSR (SEQ ID NO: 74) 218-223 GQPLTC (SEQ ID NO: 75) 251
311-316 GIYVCH (SEQ ID NO: 76) 354-359 GVIAAL (SEQ ID NO: 77) 464-469 GSGRAE (SEQ ID NO: 78) 477-482 GIKQAM (SEQ ID NO: 79) 490-495 GTLRAK (SEQ ID NO: 80) 500-505 GIYING (SEQ ID NO: 81) Sequência de união a Célula RGD 55 - 57 RGD
Quadro VII: Péptidos de Pesquisa 191P4D12(b)v.l aal-510 9-mers, 10-mers e 15-mers (SEQ ID NO: 82) MPLSLGAEMW GPEAWLLLLL LLASFTGRCP AGELETSDW TWLGQDAKL PCFYRGDSGE QVGQVAWARV DAGEGAQELA LLHSKYGLHV SPAYEGRVEQ PPPPRNPLDG SVLLRNAVQA DEGEYECRVS TFPAGSFQAR LRLRVLVPPL PSLNPGPALE EGQGLTLAAS CTAEGSPAPS VTWDTEVKGT TSSRSFKHSR SAAVTSEFHL VPSRSMNGQP LTCWSHPGL LQDQRITHIL HVSFLAEASV RGLEDQNLWH IGREGAMLKC LSEGQPPPSY NWTRLDGPLP SGVRVDGDTL GFPPLTTEHS GIYVCHVSNE FSSRDSQVTV DVLDPQEDSG KQVDLVSASV VWGVIAALL FCLLWVWL MSRYHRRKAQ QMTQKYEEEL TLTRENSIRR LHSHHTDPRS QPEESVGLRA EGHPDSLKDN SSCSVMSEEP EGRSYSTLTT VREIETQTEL LSPGSGRAEE EEDQDEGIKQ AMNHFVQENG TLRAKPTGNG IYINGRGHLV v.2 aa1-510 9- mers 45-61 GQDAKLPCLYRGDSGEQ (SEQ ID NO: 83) 10- mers 44-62 LGQDAKLPCLYRGDSGEQV (SEQ ID NO: 84) 15-mers 39-67 WTWLGQDAKLPCLYRGDSGEQVGQVAW (SEQ ID NO: 85) v.7 ORF: 264..1721 Frame +3 9- mers 403-418 SHHTDPRSQSEEPEGR (SEQ ID NO: 86) 10- mers 402-419 HSHHTDPRSQSEEPEGRS (SEQ ID NO: 87) 15-mers 397-424 SIRRLHSHHTDPRSQSEEPEGRSYSTLT (SEQ ID NO: 88) V.9: AA 1-137; 9-mers, 10-mers, 15-mers (SEQ ID NO: 89)
MRRELLAGIL LRITFNFFLF FFLPFPLWF FIYFYFYFFL EMESHYVAQA GLELLGSSNP PASASLVAGT LSVHHCACFE SFTKRKKKLK KAFRFIQCLL LGLLKVRPLQ HQGVNSCDCE RGYFQGIFMQ AAPWEGT 252 v.10 SNP variante 9- mers 27-43 GRCPAGELGTSDVVTVV (SEQ ID NO: 90) 10- mers 26-44 TGRCPAGELGTSDVVTVVL (SEQ ID NO: 91) 15-mers 21-49 LLASFTGRCPAGELGTSDVVTWLGQDAK (SEQ ID NO: 92) V.11 SNP variante 9- mers 138-154 QARLRLRVMVPPLPSLN (SEQ ID NO: 93) 10- mers 137-155 FQARLRLRVMVPPLPSLNP (SEQ ID NO: 94) 15-mers 132-16Q FPAGSFQARLRLRVMVPPLPSLNPGPALE (SEQ ID NO: 95) v.12 SNP variante 9- mers 435-451 VMSEEPEGCSYSTLTTV (SEQ ID NO: 96) 10- mers 434-452 SVMSEEPEGGSYSTLTTVRE (SEQ ID NO: 97) 15-mers 429-457 DNSSCSVMSEEPEGCSYSTLITVRElETQ (SEQ ID NO: 98) v.13 Inserção de um AA em 333-4 9- rners 426-442 SQVTVDVLADPQEDSGK (SEQ ID NO: 99) 10- mers 425-443 DSQVTVDVLADPQEDSGKQ (SEQ ID NO: 100:) 15-mérs 420-448 EFSSRDSQVTVDVLADPQEDSGKQVDLVS (SEQ ID NO: 101) 191P4D12(b)v.14: AA56-72; 9-mers GSSNPPASASLVAGTLS (SEQ ID NO: 102) 191P4D12(b)v.14: AA55-73; 10-mers LGSSNΡPASASLVÁGTLSV (SEQ ID NO: 103) 191P4D12(b) v.14: AA50-78; 15-mers AGLELLGSSNPPASASLVAGTLSVHHCAC (SEQ ID NO: 104) 253 Quadro VIII-V1-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 3; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . || Subseq. || Pont 294 RVDGDTLGF j 25.000 437 j| SEEPEGRSY I 22.5C0 97 RVEQPPPPR fmõõõ 306 | TTEHSGIYV 111·250 332 || VLDPQEDSG ij^oo _252 GLEDQNLWH [450° 457; QTELLSPGS 4.500 2711| LSEGQPPPS 2.700 J205j TSEFHLVPS ! j 2.700 J07J PLDGSVLLR 2.500 386] YEEELTLTRjj 2.250 411 j| QPEESVGLRI 2.250 _184j DTEVKGTTS A250. 172 j TAEGSPAPSj 1.800 _ 6 j|GAEMWGPEA! 1.800 33 || ELETSDVVT | 1.800 _36 II TSDWTWL || 1.500 GQDAKLPCFjl 1.500 436 j| MSEEPEGRS j| 1.350 305 i| LTTEHSGIY || 1.250 405 || HTDPRSQPE j 1.250 11 || GPEAWLÍiylj.125 119J j QAPEGEYEC j 1000, 89J HVSPAYECRi 1.000 m1 RLDGPLPSGj J-OOO] 342 i QVDLVSASV| 1.000 158j ALEEGQGLT i 0.900 2451| LAEASVRGL [ 0.900 . 419J RAEGHPDSLi _0.900_! 453, EtETGTELL 0.900 486 j VQENGTLRA: 0.675 j 76 j( AQELALLHS j| 0.675 | 117;|AVQADEGEY | 0.500 47_lj| EEDQDEGIK || 0.500 | 236 j ITHILHVSF || 0.500 |
Quadro VIII-V1-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Subseq. 365 ! WWVLMSR ! 0.500 366 ! WWLMSRYí 0.500 J8S || GTTSSRSFK I 0.SC0 78 !| ELALLHSKY || 0.500 69 |[RVDÃGEGAQ|| 0.500 ‘4 EYECRVSTFI 0.450 439 lljPEGRSYST j[~Õ4SÕ 130 ! STFPAGSFQ I 0.250 86 || YGLHVSPAY j| 0.250 318 jl SNEFSSRDS !| 0.225 72 j| AGEGAQELA ;j 0.225 122 i| EGEYECRVS || 0.22S 159 jl iEEGQGLTL li 0.225 262.{|GREGAWLKC|| 0.225 58 j|SGEQVGQVA|| 0.225 31 j| AGELETSOV || 0.225 145 i| VLVPPLPSl || 0.200 180 SVTWDTEVK 0.200 368 WLMSRYHR 0.200 41 TWLGQDAK 0.200 J 7 ;[ LLLU.LASF |j 0.200 RSQPEESVG 0.150
WjfvSTFPAGSF j| 0.150 200 1 RSAAVTSEF ti 0.150 423 ij HPOSLKDNS || 0.125 392][LTRENSIRR !| 0.125 448! LTTVREIET j 0.125 55 ;|rgdsgeqvg|| 0.125 190 i TTSSRSFKH ! 0.125 35?.Í..yGvlAALLt í| 0.125 146 || Lvppppsy^'lj.100 36Íj[viA4SRWRR ] 0.100 313 |j YVCHVSNEF || 0.100
Quadro VIII-V1-HLA-A1-9-meros-191P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. Pont jy.í GVGQVAWAR] 0.100 459 ELLSPGSGR j 0.100 329] TVDVLDPQEj 0.100 ”20 j LLLASFTGR | 0,100 3J6 j JjVSMEFSSRj 0.100 209 | HLVPSRSMN j 0.100 430! LLSPGSGRAj 0.100 485j FVQENGTLRj 0.100 467| RAEEEEDQD| 0.090 JU lslgaemwg; 0.075 225j VSHPGLLQDj 0.075 255 í oqnlwhígr! 0.075 A3-5; GSFQARLRLI 0.075 231_ LQPQRITH1 | _0.075 473| OQDEGIKQA _0.075 296 | DGDTLGFPP j 0.062 364 í LWWVUVIS ! 0.050 354 GVIAALLFC i 0.050 224j WSHPGLLQ || 0.050 202 j MVTSEFHLi 0.050 210j LVPSRSMNG |{ 0.050 J9 jy-tlUSTO j 0.050 355 |[__V!AALLFa jj 0,050 299] TLGFf^LTfj 0.050 J5 || WLLLLLUA | 0.050 298 j|_DTLGFPPlT |[ 0.050 28 | RCPAGELÊf] 0.050 4351 VMSEEPEGR11_ 0.050 357 Ij AALLFCLLV | 0.050 Quadro VIII-V2-HLA-A1-9-meros-191P 4D12B 254 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic
Subseq
Pont J j| GQDAKLPCL || 0.150 3~ll DAKLPCLYRll 0.050 T]| AKíPciYRG il αοϊο 2~]| QDAKLPCLY |j 0.003_ 6 1 [ LPCIYRGDS 11 0.003 7 ;| PCLYRGDSG j| 0.001 5";! KLPCLYRGP jj 0.001 8 IICLYRGDSGE j| O.COO 9 || LYRGDSGEQ i| 0.000
Quadro VIII-V7-HLA-meros-191P4D12E Al-9- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 3 iHTDPRSQSEj 1.250 7 !|rsqseepeg| 0.030 8 jjsQSEEPEGRl 0.015 1 IISHHTDPRSQ! o.oot 2 |[HHTDPR$QSj 0.001 5 ||DPRSQSEEP| 0.000_ 4 J|TDPRSQSEEj 0.000 6 IIPRSQSEEPE | 0.000
Quadro VIII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pon t m |SCDCERGYF [5.000 13_ IJTFNFFLFF JL250 _!6 CACFESFTK Í000 27 | LWFFÍYFY 1.000
Quadro VIII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . Subseq. || Pont 11 1 QCLLLGLLK J| 1.000 39 J FLEMESHYV![ 0.900 41 I EMESHYVAQtj 0.900 78 | CFESFTKRK í| 0.900 51 ! GLELLGSSN ;| 0.900 115 j NSCDCERGYjpÕ.750 .J5J FPLWFFIY || 0.625 _23_j LPFPLWFF j _0.500 „u ELLAGjLLR jj 0.500 12 | RITFNFFLF j[ 0.500 28 | WFFIYFYF !| 0 500 118 | DCERGYFQGj 0.450 . 71 i LSVHHCACF || 0.300 80 i ESFTKRKKK ;| 0.300 22.J FLPFPLWF || 0.200 .JiJ FIYFYFYFF || 0200 _57 I SSNPPASASj|_0 150 _.7j AG1LLRITF || 0.125 99 LLLGLLKVR jj 0.100 113 | GVNSCDCERl! 0.100 77 Ί ACFESFTKR| 0.100 95 j FIQCLLLGL || 0.050 9j ILLRITFNF | 0.050 98 | CLLLGLLKV || 0.050 LJLl LiAGILLRI ! 0.050 i 26 | □O PLWFFIYF j YVAQAGLEL | 0.050 _0.050 [ 49 j QAGLELLGSj 0.050 ; 29 VFFIYFYFY 0.050 | '58 SNPPASASL || 0.050 j_ 65 _ j SLVAGTLSV || 0.050 . 2. J RRELLAGIL || 0.045 [ 56 GSSNPPASAll 0.030 □õ ASASLVAGT j| 0.030 Ll4J TFNFFLFFF J| 0.025 | 69 _! GTLSVHHCA || 0.025 30 j FFIYFYFYF j| 0.025
Quadro VIII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. Pont 21 i| FFLPFPLW 0.025 | 17 || FFLFFFLPF 0.025] 38 || FFLEMESHY j 0.025 67 |j VAGTLSVHH j 0.020 : 126 j|~GIFMQAAPWj 0.020 54 || LLGSSNPPA j 0.020 43 j ESHYVAQAGj 0015! : 64 || ASLVAGTLS | 0.015J i 15 í| FNFFLFFFL i 0.013J 121 !| RGYFQGIFM j 0.013 [ 79 || FESFTKRKK | 0.010 | 70 i| TLSVHHCAC j 0ΌΊ0 | 105 ||kvrplqhqg| 0.010J I 66_ j LVAGTLSVH I 0.010 | 63 || SASLVAGTL j 0.010 L6 J LAGILLRIT | 0.010 | 47 || VAQAGLELL | 0.010 | 10 jj LIRITFNFF | αριο_ | 75 || HCACFESFT j 0.0JI0 I iJi GILLRITFN ! 0.010 j 48 i|AQAGLELLG| 0.007 ί 103 || LLKVRPLQH | 0.005 | 128 | FMQAAPWEGj 0.005 | 55 || LGSSNPPAS | 0.005 | 120 jj ERGYFQGIF | 0_005 | 74 ||HHCACFESF| 0.005 | 82 || FTKRKKKLK 0.005_ | 87 j| KKLKKAFRF j JÇE003 j 90 || KKAFRFIQC j 0.003 l 11 j[ LRjTFNFFL j 0.003 | 59 j| NPPASASLV j 0.003 | 101 jj LGLLKVRPL j 0.003 j 123 liYFQGIFMOAj 0.003__ | *36_ i| FYFFLEMES | 0003 j_ 34 jj FYFYFFLEM ; 0.003^ | 19 _lf_l.FFFl.PFPl. | 0.003 68 | AGTLSVHHCI 0.003 255 Quadro VIII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. P ont 93 FRFIQCLLL j 0.003 114 IjVNSCOCERGj 0.003 122 j| GYFQGIFMQ j 0.003 50J| AGLELLGSS j 0.003_ 32 l| IYFYFYFFL j 0.003 _ 3 _ j| RELlAGILLj jH)03 107 ijRPLQHQGVNj 0.003 73 í| VHHCACFESj 0.003_ _94 jj RFIQCLllG 0.003 18 i| FLFFFLPFP i 0.002 102 i 6LLKVRPLQ j 0.002 100 || LLGLLKVRPj 0.002 108 |j PLQHQGVNSj 0.002 61 j[PASASLVAG I 0.002 96 ; IQCLLLGLL | 0.002 1J1 'jHQGVNSCDCj! 0.002^ 109 llLQHQGVNSCl 0.002_ 124 jj FQGIFMQAA j| 0.002 J 129 MQAAPWEGTj 0.002; 60 HfPASASLVA || 0.001 86 j| KKKLKKAFR j 0.001J 20 j FFFLPFPLV j 0.001
Quadro VIII-Vl0-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic .
Subseq.
Pont 3 J[ CPAGELGJS 1)0.003^TirõêLGreõv^foõõ?
PAGELGTSD 0.000
Quadro VIII-V12-HLA-meros-191P4D12B Al-9- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 7 | EGCSYSTLT 110.003 4 | EEPEGCSYS !|0.001 6 PEGCSYSTL 0.000
Quadro VIII-V10-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic
Subseq. P ont AGELGTSDyijõ.225 2 i| RCPAGELGT i|0.050 9 !| GTSDVVTW '[0.025 7 || ELGTSDyVT j|o.020 1 II GRCPAGELG íl 0.005 ~8 il LGTSDWTV 110.005
Quadro VIII-Vl1-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . | Subseq. || Pont 9 i MVPPLPSLN i|0.100 8J VMWPLPSpj[0.10° ._ZJ RVMVPPLPS j| 0.050 5 { RLRVMVPPL j(0.002 .Jj QARLRLRVM j|0.001 ...U RLRLRVMVP ijO.OOl ,A..\ LRVMyPPLP íjOOOO 2 | ARLRLRVMV ijO.000; 4 | LRLRVMVPP i|0.Ò00
Quadro VIII-V12-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . | Subseq. || Pont 3 SEEPEGCSY ! 22.50 0 __?. j _MSEEPEGCS j 1.350 .Jj EPEGCSYST S 0.450 GCSYSTLTT j 0.050 ..iU CSYSTLTTV i 0.015 1 I VMSEEPEGC í 0.005
Quadro VIII-Vl3-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada de 2 péptido é uma porção EQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont LADPQEDSG j|5.000 4 | TVDVLADPQ ~j [Ò~5Õ0 | ADPQEDSGK !|0.010 _ 7 jj VLADPQEDS ||0.010 3 II VTVDVLAOP ||0.005 2 || QVTVOVLAO ifo.OÒS _1 . | SQVTVDVLAj[0.003 ...L j DVLADPQED ||0.001 5 i| VDVLADPQE ilO.OOO
Quadro VIII-Vl4-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 2 i| SSNPPASAS 0.150 3 i| SNPPASASL 0.050 1 i GSSNPPASA | 0.030 I I ASASLVAGT | 0.030 ..9.i ASLVAGTLSj 0.0-15 8 ! SASLVAGTL | 0.010 4 I NPPASASLV || 0.003 256 Quadro VIII-V14-HLA-A1-9- meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito 6 iPASÃaWGJ Μθ2 5 II PPASASLVA ll 0.001
Quadro IX-V1-HLA-A1-1Q-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. | Pont 271 jjLSEGQP PPSVj 135X100 332 j VLDPQEDSG ... !!.... _ϋ_______ 100.000 í 436' .. . ; MSEEPEGRSÍ .... Y......i 67.500 2051 TSEFHLVPSR 27.000 ^1!Í RAEGHPDSL _____K___ 18.000 1 1191 QADEGEYEC ____R_____ 5.000 453 j EIETQTELLS 4.500 306] TTEHSGIYVC J.500 158 ALEEGQGLTL 4.500 45 GQDAKLPCF Y 3.750 486 VQENGTLRA K 2.700 76_ aqelallhskÍ 2.700 '«j HTDPRSQPE| _____E___j 2.500 385] KYEEELTLTR | 2.250 457! QTELLSPGSGj 2.250 184 DTEVKGHSS! U-... .. .——.......Μ··· ^ 2.250 33 í ELJETSDVyryj 1.800 5Í RVEQPPPPRJ _ N__! 1.800 : 172 | TAEGSPAPSVÍ 1800 i jÉFj TSDVVTWLG! 1.500 | 130! STFPAGSFQAl 1.250 !
Quadro IX-V1-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic. || Subseq. Pont 411 j QPEESVGLR _A____l 1.125 11 I GPEAWLLLLL] 1.125 72 | AGEGAQELALJ _ 1.125 4701 EEEDQOEGIK 0.900 252 j 0900 6 í j 6AEMWGPEA ______W___j 0.900 116 j NAVQADEGEI ... L·. J 0.500 _40 ! νΠΛ/LGQpAK 0.500 493 j RAKPTGNGIY OÍOO 365J VWVVLMSRY JI.500 352! WGVIMLLFj 0.500 342] QVDLVSASWl 0.500 209 HLVPSRSMNI ______G 0.500 364] LWVVVLMSRi 0.500 284 i RLDGPLPSGVj 0.500 122 . ___! EGEYECRVSI ... X. I 0.450 437 SEEPEGRSY! s i 0450 58 SGEQVGQVA] W f 0.450 409 RSQPEESVG _____l____ 0.300 296 DGDTLGFPPL 0.250 107 PLpGSMtRNj 0.250 390 LltTRENSIRj 0.250 275 QPPPSYNWT ____5___i 0.250 55 . J RGDSGEQVGl Q_ J 0.2«) 318 j ----í SNEFSSRDS! 0.225 31 i AGELETSDWj 0.225 439 j epegrsystl! 0.225_ 235 !j RITHILHVSF ) 0.200 16 || LLLLLLLASF j 0.200
Quadro IX-V1-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic Subseq. Pont 367 VWLMSRYH ____R_ 0.200 369 - -— VLMSRYHRR ______K_______ 0.200 242 VSFLAEASVR 0.150 225 VSHPGLLQO ____Q_____ 0.150 JI35_ GSFQARLRLR 0150 443! RSYSTLTTVR _0,150_ _298j DTLGFPPLTT 0.125 189 j GTTSSRSFKH _0.125_ 4231 HPDSUKDNSS •0.125 J 061 NPIDGSVLLR 0.125 305 LTTEHSG1YV 0125 171 EEOQDEGIKQl 0125 4001 RLHSHHTOP __R 0.100 69 RVDAGEGAQ ____E____ 0.100 145 VLVPPLPSLN 0.100_ - 4341 --l SVMSEEPEG __R____ 0.100 260 HIOREGAMLK 0.100 89 HVSPAYEGR ___V____ 0.100 368 WIMSRYHR ____R____ 0.100 128 RVSTFPAGSF 0.100 «J UILASFTGF^ 0100 474 í QDEGIKQAM N 0.090 467 j _...J RAEEEEDQD E 0.090 245 j LAEASVRGLE o.ceo » 4731 ... ( DQOEGIKQA _M _ 0.075 214 RSMNGQPLT c 0.075 231 || LQDQRITHÍl | _0.075 357 || AALLFCLLW j 0.050 257 Quadro IX-V1-HLA-A1-1C-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic Subseq. P ont 43j VLGQDAKLPG] 0.050 1S8J KGJTSSRSFKj 0.050_ LGQDAKLPCF O.OSO_ 217 j NGQPLTCW1 S í 0.050 2011 SAAVTSEFHLj 0.050. 2941 RVDGDTLGF| P J 0.050 ! LLLLLASFTG | 0.050 35; etsdwtwlI 0.050 171j CTAEGSPAPSj 0.050 447 j JLTTyRElETj 0.050 22U LTCVVSHPGU _0j050 354 j GVIMLLFCL 1 0.050. _.81Li LLHSKYGLHvj _0.050_ I 323 í _____l SRDSQVTVO j v J 0.050 .329! TVDVLDPQEDl 0.050. 304 j PLTTEHSGIY j 0.050 I 2731 „ t EGQPPPSYN1 J 0.050 15 ! WLLLUXLASj 005° ml LLWVWLMS1 0050 _8 5 j KYGLHVSPAY 0050. 146j tVPaPSLNP! _0.050_ 4851 FVQENGTLRA 0.050 10-
Quadro IX-V2-HLA-A1-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic Subseq. P ont 2 ij GQDAKLPCLY j 3.750 6 |1 KLPCLYRGDS [[0.010 1 !l LGQDAKLPCL IÍ0.005
Quadro IX-V2-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Subseq. 3 ÍLQDAKL£CLYRJ|0.003 7_ ILLPÇ!-YǧDS? :[op03 ^DÂ^PCLYRG ] jaobáΊΠ1 CLYRGDSGEQ jjojooí 5 |L^pàvRGDjl0^1 _ 10 LYRGDSGEQV 0.000
Quadro IX-V7-HLA-A1-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
Subseq
Pont 4 || HTDPRSQSEE 1(1.250 ij[R^^ÊPÊGR][ãlM1 j| HSHHTDPRSQ j|0~015 ?~j SQSEEPEGRS j[0.002 2 j| SHHTDPRSQS |[Õ001 TjLprsqseepegJIoíco3 j| HKTOPRSQSE lo.CCQ 6~jrPPRSQSEEPE ]f0.000 5~|| TOPRSQSEÈP :j0.CC0
Quadro IX-V9-HLA-A1-10- _meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic . || Subseq._|| Pont39 jj FLEMESHYVA 11.800 1f]j. JIFNFFLFFF_ J|i?50 ΊΐΓ wffiyfyfy jlioôõ
Quadro IX-V9-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont 116 j SCDCERGYFQ j 1.00C 75 ij HCACFESFTK j 1.00C 78j CFJESFTKRKKjjO.gOC J2 j R1TFNFFIFF j o_5oc .27 Jj_ LWFFIYFYF j O50C δ jj GILLRITFNF j 0.50C 6j LAGILLRITF | 0.500 57 jj SSNPPASA5L j 0.300 2 jj^RRELlAGlLL j 0.225 22 jj R.PFPLWFF |j0.20Q 70 j Tf] TLSVHHCACFj (0.200 ACFESFTKRK ifòjOO J6.il JQCLLLGLLK jjO.150 115 ] NSCDCERGYF j 0.150 114 j VNSCDCERGY j 0.125 23 | LPFPLWFFI j 0.125 25 jj FPLWFFIYF jjO.125 76 jj CACFESFTKR jjo.100 26 ij PLVWFIYFY jjO.100 21 jj FFLPFPLVYF j OdOO 98 íj J3LLLGILKVR J 0.100 118(1 PÇ|RGYEQGj Jll·09? 51 jj GLELLGSSNP ijo.090 64 jj ASLVAGTLSV j 0.075 3Ί ;j FIYFYFYFFL j 0.050 47 j VAQAGIELLG j 0.050 ]λ\ SVHHCACFES 0.050 4 jj ELLAGILLRI 0:050 97jj QCLLLGLLKV j 0.050 !8 ;LFLFFFLPFPL 0.050 43 j ESHYVAQAGL j 0.030 58 j SNPPASASLV í 0J25 3 jj R§._UG!LLR : 0.025 112; QGVNSCDCERj 0.025 69 jj GTLSVHHCAC j 0J25 11 '1 LR17FNFFLF ,(0.025 258 Quadro IX-V9-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont 82 S FTKRKKKLKK (0.025 29 ! VFFIYFYFYF 1 10.025 16 { NFFLFFFLPF (0.025 37J YFFLEMESRY 66 j LVAGTL^'HH_ (ÕÕ2Õ LLGSSNPPAS (ÕÕ2Õ 53 ij ELLGSSNPPA j|Q.02Q 56 j[ GSSNPPASAS j10 015 .62 j ASASLVAGTL 10.015 80 | ESFTKRKKKL (Ο-ΟΊ 5 _24 | PFPLWFFIY [0.013 59 I NPPASASLVA ||0.013 1211 RGYFQGIFMQ ||0.013 _67 j| VAGTLSVHHC j [0.010 105 i KVRPLQHQGV ||0.010 9 J JLLRITFNFF__ (o.oio 79 j FESFTKRKKK | o.oio 49 j QAGLEIXGSS q:oio 46 J YVAQAGLELL |o.oio 63 j SASLVAGTLS ||0.010 1131 GVNSCDCERG i|0.010 95 J FIQCLLLGLL 1(0.010 _30 j FFiYFYFYFF jjÓ.ÓlO 5_J LLAG1LLRIT jfÕÕlÕ 65 j| SLVAGTLSVH : 0.010 100; LLGLLKVRPL iaoio 48 j AQAGLELLGS 0.007 If GLLKVRPLQH i 0.005 55 Jj LGSSNPPASA |(0.005 101 '[ LGU.KVRPI.Q 0.005 73 I VHHCACF_ESF_ 0.005 1251 QGIFMQMPW ||0.005 101 LLRITFNFFL , 0.005 107 ij RPLQHQGVNS Íj0.005 128 j FMQAAPWEGT Jj0.005 86 j; KKKUCKAFRF | 0.003 117|| CDCERGYFQG I 0.003
Quadro IX-V9-HLA-A1-10- meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic. || Subseq. || Pont 93 j FRFIQCLLLG J 0.003 14: TFNFFLFFFL OJD03 "33j YFYFYFFLEM ‘ 0.003 1201| ERGYFQGIFM I 0.003 122 !| GYFQGIFMQA |[ÕÕÕ3 35 | YFYFFLEMES | 0.003 68 -| AGTLSWHCA ([0.003 45Í| HYVAQAGLEL |[0Õfô 50 j| AGLELLGSSN j|Õ.003 7 ||_ AGILLRITFM l[0.003 94 j RFIQCLÍlGt | 0.003 1261| GIFMQAAPWE ||0.002 99 \[ LILGLLKVRP |j0.002 61 [| FASASLVAGT j 0.002 TD LSVHHCACFE | 0.002 ..!? .1 FNFFLFFFLP ! qoqi 81 1 SFTKRKKKLK | 0:001 ϊω] LLKVRPLQHQ | 0.001 Ί081 PLQHQGVNSC 0.001 40 | LEMESHYVAQ 0.001 91 KAFRFIQCLL | 0.001 19 || LFFFLPFPLV | 0.001
Quadro IX-V10-HLA-Al-l0-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c . Subseq. Pont . .1.! AGELGTSDWjjq.225 10 I GTSDWTWL |j 0.050 A.! GRCPAGELGTjjq.025 J I ELGTSDWTVjl 0.020 3 I RCPAGELGTS ijÕtlÕ
Quadro IX-V10-HLA-Al-l0-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic
Subseq.
Pont 9 jj i-GTSDWrW 110,003 ΤΊ) GELGTSDWT j(õõõt 5 ji PAGELGTSDV ||θ.ΟθΎ 4 jj CPAGELGTSD |[Õ.000| 1 TGRCPAGELG 0.000
Quadro IX-V11-HLA-Al-l0-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic
Subseq.
Pont | 9 Ij VMVPPLPSLN 1|0.Q50 10 j[ MVPPLPSLNP {jo.050 I 8 j| RVMVPPLPSL j|0.020 Γ~Π{ LRVMVPPLPS jjãoÕÕ QARLRLRVMV](ãÕÕ2 jT]j RLRVMVPPIP Jjo.OÕÕ 4 |( RLRLRVMVPP fjO.ÒÒO ~T~l FQARLRLRVM jjÕ.OOO _5 j| LRLRyMVPPL_Jj0.000 ARLRLRVMVP 0.000 Quadro IX-V12-HLA-A1 meros-191P4D12B -10- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont 3 j MSEEPEGCSY 67.50 o_ Ai SEEPEGCSYS j 0.450 6 ! EPEGCSYSTL ! 0.225: 259 Quadro IX-V12-HLA-A1 meros-191P4D12B -10- Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 25; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont JLI CSYSTLTTVR ||q.150 § 1 EGcsYSTrrr ]o.oi3 J ! GCSYSTLTTV ljo.010 1 I SVMSEEPEGC jjo.010 2 || VMSEEPEGCS I 0.005 _5 J|_EEPEGCSY8r ]|0.001 11 j| SYSTLTTVRE j[o.ooo 7 I PEGCSYSTLT | 0.000
Quadro IX-V13-HLA-A1 meros-191P4D12B -10- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont li LADPQEDSGK i I 100.0 00 Jj TVDVLADPQE j 0.100! 1 I DSQVTVDVLA | 0.030 _4 j VTVDVLADPQ I 0.025 Jj VLADPQEDSG | 0.010 7 | DVLADPQEDS i 0.010 3 j QVTVDVLAOP ί 0.002 2 j SQVTVDVLAD | 0.001 10 j ADPQEDSGKQ I 0Λ01 6 VOVLADPQED | 0.000
Quadr ο IX-VI14-HLA-A1-10- meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; :ada po sição de inicio é especifiçada, o comp 'ímento de pépt Ldo é 10 aminoácidos, e a posiç ao de terminação para cada péptido é a po siçao de inicio mais nove Inic Subseq. P ont
Quadro IX-V14-HLA-A1-10-me ros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic . || Subseq._|| Pont 3 || SSNPPASASL ||0,300; -jõ D ASLVAGTLSVj|0 075 4 j| SNPPASASLV jl0.025 _8 ij ASASLVAGTL i|0.015 5 ! NPPASASLVA j| 0.013 9 i| SASLVAGTtS I1Q.Q10 1 J | LG3SNPPASA j | 0.005 7___ijPASASLVAGT (0002 6~S1ppasaslvag!|o.ooi
Quadro X-V1-HLA-A201-9- _meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Subseq. j 359j|_LLFCLLWV ||412.546| [18 || LLLLLASFT jl257.S02| 3581| ALLFCLLW J[242674 [15 [[ WLLLLLLLA |j 194,477 i 11451| VLVPPLPSL |j 83.527 [ eOjj^LHSKYSL· J| 79.041 13621| CH.WVWL Ij 74536" [3551| V1AALLFCL j|66.613_ | 8 |[EMWGPEAWL|| 52.823 | 502j[YINGRGHLV || 43.992 1137 |j FOARLRLRy ij 32.438 |l12j| VLLRNAVQA j| 31.249 1363]| LLWWVLM j| 19.425 1357 i[ AALLFCLLV |f 13 582 | 42ΐ[ WLGQDAKl || 11.757 1203ij AVTSEFHLV_|| jl.563 |345l| LVSASVVVyJ 9,756 Í410!l SQPEESVGL || Í880
Quadro X-V1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 299_j TLGFPPLTT | 7452 j l64.! GLTLAASCT ]| 7.452 | 351J VWGVIAAL_ j 7.309 : 361] rcawwv ! 7.287_ | 354j| GVIMLLFC | 5.499 ] [34 j| LETSDWTV j[ 5,288 | Ί0 WGPEAWLLL | 4.471 ! 21_jj LLASFTGRC | 4.172 I 32j GELETSDW | 4.122 í [142j RLRVLVPPL j 3.734 ! l215J SMNGQPLTC j[_3.588 Ι*4!! RSYSTLTTV | _32342 [352|| VVGV1MLL | 3.178 2421 VSFLAEASV | 2Λ56_; 19 || LLLLASFTG 2.7 Ί9 1342 !J QVDLVSASV j 2.434 2531! LEDQNLWHI I J.380 2291| GLLQDQRIT 2.261 3471| SASWWGV i 2.222 344Í olvsasvw; | 2.139 to NPLDGSVLL [Ml GEYECRVST 1901_ \m. MNGQPLTCV || 1.775 1202 i| AAVTSEFHL 1.721 |4521{ REIETQTEL || 1.703 13501[ WWGVIAA ||_1.700 [2871| GPLPSGVRVll 1.680 231 | LQDQRITHt [_1·654_ [2Mj|FLAEASyRG_ j 1.405 pmjl AEGSPÀPSV | 1.352 | 62 j VGQVAWARV j 1.312 1495 IJ KPTGNGIYI || 1.311 14601| LLSPGSGRAj|_ 1.098 | 17 || LLLLLLASF jj 1.078 | 16 || ILUliLAS j_i078_ {3S6 | IAALLFCLL | 0.958 j 263 | REGAMLKCL 0.955 260 Quadro X-V1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 390 jj LTLTRENSi J 0.911 478 ij JKQAMNHFV j 0.903 230 y LLQDQRjTH j 0.519 135j|GSFQARLRL 0.516 238 jiimysFiA^ 0.49S_ 60 |jEQVGQVAWAj| 0.478 481 AMNHFVQEN j 0.470 266 ij MjILKCLSEG j| 0.458__ 110 i{ GSVLLRMAV j 0.454 196 _FKHSRSAAV jj 0.444 64 j QVAWARVDAj 0.435 165 J LTLAASCTA j[_0.434 13 j EAWLLLLLL j 0.425 121 QEGEYECRVjj 0.416 73 J| GEGAQELAL j 0.415 275 jj QPPPSYNWT jj 0.401 384 QKYEEELTL j 0.389_ 306 |J JJEHSGIYV jj_ 0.340_ J5 j ETSDVyTW j 0.280_ 4 JjSLGAEMWGPj|__0.25? J8J ALEEÇ3QGL.T j 0.254 341 jj KQVDIVSAS jj 0249 3flJLY2.LV?A§My il õj4£_ 382 jj MTQKYEEEL jj 0.247 446j| STLTTVRE1 jj 0.247 223]fcWSHPGLL |j 0.243 304j PLTTEHSGI j 0.230 ,44] LGjXAKLPC Jj 0.228 1 ! MPLSLGAEM Ij 0.204 450 jj TVREIETQT jj 0.203 237jf"THILHVSFL ;| 0.188 217 jj NGQPLTCW ij 0.186 214 jjRSMNGQPLT j| 0.180 349 jj SWWGVIA ;j 0.178 20 ij7LLASFTGR]j. 0.178 448! LTTVREJETj 0.176 285 i[ LDGPLPSGV || 0.164
Quadro X-V1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . || Subseq. | Pont 473JS DQDEGIKQA j 0142 322! SSRDSQWVj 0.14Ί 369 i VLMSRYHRR j °141. 100JJ GPFWRNPL. j 0,139 222 j TCWSHPGL j 0J39 257j NLWHIGREG j 0.124 163 i QGLTUASC: | 0.120 23 '! ASFTGRCPA ! 0.120 Quadro X-V2-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic .
Subseq.
Pont 1 GQDAKLPCLl 1993 8_|jãWGDS^]fM48_ 5 jj KLPCLVRGDjj 0.0164 JlAKLPÇLYRG í[_o.ooi_ 6 J LPCLVRGDS | _ 0.000_ 1]] f QDÃKLPCi-Y] [ToÕcf
TljfCLYRGDSG 0.000 DAKLPCLYR || 0.000 ~9~1 [TyRGDSGEQ 11 0.000
Quadro X-V7-HLA-A2 01-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic . || Subseq. 8 j SQSEEPEGR j 71 rsqseepeg]
Pont 0.003 0.000
Quadro X-V7-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont .li TOPRSQSEE o.ooc _ 2 J HHTDPRSQS 0.000 .. 3 J HTOPRSQSE| 0.000 [ 1JSHHJDPRSQ 0.000 ..ti pPRSQSEEPj 0.000 6j PRSQSEEPEj o.ooc
Quadro X-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont 98J CLLLGLLKV 1(591.88 25 j FNFFLFFFL 143.85 39 j _FLEMESHY V_ j j 11261 ~65] SpVAGTLSV j[69.551 5 j LLAGILLRI jj 40.791 J.Ll KAFRFIQCL jl 33.581 7t) FtQCLLLGL j[3lÕ77 124 j FQG1FMQAA jj 20.251 Jâ! FLFFFLPFP jj 12.19< 46_| YVAQAGLEL j| 8.598 _54 J LLGSSNPPA j) 8.446 ztl TLSVHHCAC j| 4.968 32 j 777ΫΡΠΓ]Γ3 393 Jj I 1LLR1TFNF jj 2.719 88 | _KLKKAFRFlJ 2.671 109j LQHQGVNSCij 1.969 WFFIYFYF_ j_1G63 W] FMQMPWEG! j 1^857 FiYFYFYFF j 1.576 20 j FFFLPFPLV ;j 1562 1 I RELLAG!Lr][T^7" 21 j FFLPFPLW '| 1281 261 Quadro X-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. P ont _96 j IQCLLLGLL jj 1.101 129 j MQAAPWEGTjj 1.070 40 1 "ιη LEMESHYVA 1.021 LRITFNFFL ! Oím. J21 j RGYFQGIFM | 0.571 47 J VAQAGLELL Íj 0.568 19 jj LFFFLPFPL 1 0.541 27 |j LWFFIYFY j 0.533 Ai GILLRfTFN j 0.480 ..SR.: NPPASASLV jj 0.454 101} LGLLKVRPL j| 0.403 j -Ϊ*. } K> > MESHYVAQAjj 0.378 _22 | FLPFPLVVF j|_0.323 13 |j ITFNFFLFF i| 0.259 .69 j| GTLSVHHCAJL 0.255 58 || SNPPASASL jj 0.139 _12 j[ RITFNFFLF j 0.113_ 62^j ASASLVAGT j 0.112 Ίο | LLRITFNFF j 0.101 99 | LLLGLLKyRJ 0.088 34 || FYFYFFLEM 1 0.085 68 || AGTLSVHHC [ 0.075 26 j PLVWFIYF j 0.065 102 i| GLLKVRPLQ |[ 0.055 _93 jj FRFIGCLLL jj_0.p50 JIlHYVAQAGL 11 OJ047_ 90J KKAFRFÍQCJ 0.046 FF1YFYFYF 0.043 23 j LPFPLWFF 0.039 63 j SASLVAGTL j 0.039 126 ij GiFMQAAPW jj 0.038 25 ; FPLWFFIY !| 0.037 75 j| HCACFESFT |) 0.035 6 j LAGiLLRIT i 0.033 56 j[GSSNPPASAj 0.032 1231 YFQGIFMQA j 0.030 119 : CERGYFQGI ! 0.029
Quadro X-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic . || Subseq. || Pont .100.1 LLGLLKVRP j 0.025 mjlHQGyHSCOCl 0.017. J06j|VRPLQHQGv) 0.01.6 81 jj SFTKRKKKL ! 1-015 14 j TFNFFLFFF j 0.014 21! PFPLWFR Jj 0.012 66 j| LVAGTLSVH jj 0.010 4 jj ELLAGILLR ; 0.010 87 ; KKLKKAFRF i 0.008 J8 I AQAGLELLG; 0.008 72 jLSVHHCACFE 0.007. 17 !l FFLFFFLPF jj 0.006 .51 j GLELLGSSN ! .0.005 103 || LLKVRPLQH j[ 0.004 13 j ELLGSSNPP j 0.004 t\ FFLEMESHYj 0.004 29 i VFFIYFYFY l 0.003. 77J ACFESFTkR] 0.003 .49.1 QAGLELLGS jj 0.002 _»j AGLELLGSS j 0.002 52 j LELLGSSNP j 1002_ _64 íLASLVAGTLS í[ 0.002 1 I MRRELLAGI j 0.002 67 j| VAGTLSVHH || θ!θθΓ KVRPLQHQG j 1002 33 j YFYFYFFLE j 0.002 108 jjPLQHQGVNSj 0.002 161'NFFl.FFFLP j .0.002 113 j GVNSCPCER jj 0.001 76 j CACFESFTKj 0.001 AFRFIQCLL j 0..001 37 j YFFLEMESH j[ 0.001 71 || LSVHHCACF j .0.001 55 jj IGSSNPPAS j 0.001 .35jJ YFYFFLEME j 0001 73 ILyHHCACFES] 0.001 7 j AGILLRITF | 0.000
Quadro X-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic | Subseq. Pont
57 II SSNPPASAS 0.000 117 l j CDCERGYFQ | j 0.000 114 jjVtsISÇDCERG j 0.000 ΤϊδΊΐ NSCDCERGY |[ 0.000
Quadro X-V10-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. Pont .8 ;l VMVPPLPSL j 60.325 5 j! RIRVMVPPl j 3.734 "jj ARIRLRVMV j Λ !! RVMVPPLPS | 0.024 _9j j JWPPLPSLN [ 0.011 3 l| RLRLRVMVP αοοι ri QARLRLRVM 0.001 4 I LRLRVMVPP j 0.000 6 j: LRVMVPPLP i 0.000 Quadro X-Vl1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic Subseq. Pont 9 : GTSDWTVV .3735 8 LGTSDWTV | 1.775 6 : GELGTSOW 1005 7 ELGTSDVVTj 0,229 2 : RCPAGELGT| 0.049 5 , AGELGTSDVj 0.029 262 Quadro X-Vl1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. I P ont 3 j| GPAGELGTS j 0.000 4 J PAGELGTSD | o.ooo 1 i GRCPAGELG | 0.000
Quadro X-V12-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. P ont Jj VíyiSEEPEGC; 12.254 .? .1 CSYSTLTTV | 3.342 8 :j GCSYSTLTTj 0.049 6 l! PEGCSYSTLj .¾014 Jjl EGCSYSTLT j 0.004 4.í EEPEGCSYS í| 0.002 ; 5 | EPEGCSYST! 0.000 3 i SEEPEGCSYj 0.000 2 ; MSEEPEGCS| 0.000
Quadro X-Vl3-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. P ont ! 1 ;j SQyrvOVLAj 0.504 7 ; VLADPQEDSj 0.255 3 VTVDVLADP ] 0.003 2 QVTywwp | 0.003 6 [ DVLADPQED j _0Λ(» 8 ;| LADPQEDSG i 0.000 4 | TVOVLADPQ j 0.000
Quadro X-Vl3-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic .
Subseq.
VDVLADPQE
Pont 0.000
9 ADPQEDSGK 0.000
Quadro X-Vl4-HLA-A201-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . || Subseq. Pont 4 j| NPPASASLV 0.454 X! SNPPASASL 0.139 7 ! ASASLVAGT 0.112 >n ΛΑΛΙ \/ΑΛΤ| 0.039 Jj GSSNPPASA _0.032 .9 .] ASLVAGTLS 0.002 2 i SSNPPASAS 0.000 ~5~] 0.000 6 I PASASLVAG 0.000 Quadro XI-V1-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic . || Subseq. Pont 359J LLFCLLWW! 412.546 17 j LLLLLLASFT | 257.802 358 j ALLFCLLTWÍ 242.674 244 i FLAEASVRGL; 185,332 230! LLQDQRITHIj 157.248 81 ; LLHSKYGLHVj 118.238 215 i I SMNGQPLTC V 115.534
Quadro XI-V1-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic Subseq. Pont 341 j KQVDLVSASVj 101.19· 239 j ILHVSFLAEA | 73.8-15 81 EMWGPEAWL L _ 72.031 252 j GLEDQNLWHI 47.223 362 j CLLWVWLM 42.278 1Õ5j LTTEHSGIYV j 37.032 284 ί | RLDGPLPSG V J 27.821 354] GVtAALLFCLj 24.935 257 J NLWHIGREG A ! 20.205 144 j RVLVPPLPSL| 15.907 “2Õ“i LLLASFTGRC 15.437 I 181! .....i VTWDTEVKG | „ .1 J 13.771 61 qvgqvawarI .........V.......1 10.346 426 j SLKDNSSCSVj 9.981 355 | VIAALLFCLL 9488 1 7 1 __) AEMWGPEA __ _ WL__| 8.453 43 VLGQDAKLP ! ____c__.....i 8.446 485 j FVQENGTLR A 1 8.198 3811 ^ j QMTQKYEEE 7.5S0 447 | TLTTVRE1ET j 7.452_ 350 j WWGV1AAL; 7.309 236] JTTHILHy§FL_ 6.381 IAALLFCLLV 6240 274 J GQPPPSYNW ____T_____ 6.233 10 I ____j WGPEAWLLl ______L __ 6.049 158! aleegqgltl 5.605 319 j NEFSSRDSQ V 5.004 164 | GLTLAASCTA 4.968 263 Quadro XI-V1-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont 344 í DLVSASVWV| 4.919 118 VGADEGEYE 3.511 357 j MLLFCLLVy; 3.370 351! WVGVIAALL | 3.178 J.5| WILLLLLLAS j Z917. 18] LLLLLASFTGj 2.7-19 125 | YECRVSTFPA| 2.577 í 132J fpagsfqarl! 2.438 361 i FCLLywwi; 2.238 .34J LETSDWTVVÍ 2468 321 L. ! FSSRDSQVT| 2.088 1137; FQARLRLRVLj 1.879 Lili TWtGQDAKlj 1869 79_ LALLHSKYGL 1.866 477_ GIKQAMNHFVj 1841 [202_ AAVTSEFUIV! 1.835 346 VSASWVVG I _ v____| 1.775 201 SAAVTSEFHU 1.721 J11 SVLlRNAVQA] 1.608 130 STFPAGSFQAj 1.481 ! 59 GEQVGQVAW . A _.J 1.222 j 500 GIYINGRGHL j 1222 I I 370 LMSRYHRRK j A J 1220 16 i LLLLLLLASF j 1.078 ^Í9J SWWGVIAAj J.000 342 QVDLVSASW! 0.998 Γ 73J GEGAQELALLl J3.955 sd ......il GELETSDWTl 0.901 452 REIETQTELL j 0.834 389 ElTLTRENSl 0.782_ _ 33 ELETSDWTV .0768 39 WTWLGQD A 0.739
Quadro XI-V1-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada de péptido é uma SEQ ID NO: 3; oorçao :ada especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic . || Subseq. | Pont 353 VGV[MLIFC j 0.697_ 280 YNWTRLDGPl _______L__í 0.692 231 . LGDQRÍTH!L | 0.«M 221 LTCWSHPGl! 0.504 63 | GQVAWARVD! A ! 0.504 162 j GQGLTLAAS j __C ___] 0.504 178! APSVTWDTE | ___V_____I 0.454 13 j EAWLLLLLLL I 0.425 í 176 1 1 1 SPAPSVTWD! ______T____I 0.365 216 MNGQPLTCV i _ V _! 0.316 | 384 QKYEEELTLTj 0.312 O ! r--. 1 M 1 CLSEGQPPP! ___i ,__J 0.306 1363 LLWWVLMSj 0.291 [229 GLLQOQRITHl 0.276 ! 343 vDivsASyvy] . °:249, 150] LPSLNPGPAL! 0.237 LGAEMWGPE A 0.226 TiFj VLLRNAVQADl 0.216_ L24.lJ HVSFLAEASV 0.207 J63j QGLTLMSCTj 0.180 459 | ELLSPGSGRA] 0.179 19 LLLLASFTGR | 0.178 25 FTGRCPAGE j 0.177 336 QEDSGKQVD| ____L_____J 0.166 99 -__l EQPPPPRNP! . L...... I 0.162 445 | YSTLTTVREI j 0.144 í249! SVRGLEDQN! _____L ·. J 0.142 334 | DPQEDSGKQj 0.140
Quadro XI-V1-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont |______v____ ,105 iRNPLDGSVLLi 0439 409||rsqpeesvg; . .JL_______L· I 0439 0439 •ice (Igpaleegqgí <5oJj L i 0.139 145 ílVLVPPLPSLN] 0427
Quadro XI-V2-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont LtJl LGQDAKLPa j 2.236 6 I KLPCLYRGDS 0Ό34 9 j| CLYRGDSGEQ | 0.006 2 GQDAKLPCLYj 0.003 10 í| LYRGDSGEQV ] o.oo! 7JLPCLYRGDSG j 0.01X3 3 l| QDAKLPCLYR | aooo 5j| AKLPCLYRGD j _QO00 lll PaYRGOSGE I _0.000 4 li DAKLPCLYRG I 0.000 Quadro XI-V7-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont 9 ! SQSEEPEGRSjl 0.004 264 Quadro XI-V7-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont 2 jjSHHTDPRSQSj 0.000_ 8 |[rsqseepegr| 0.000 5 j TDPRSQSEEPI 0.000 4 jjHTOPRSQSEEj 0.000_ 3 ijHHTDPRSQSEj J.000 1 ||HSHHTDPRSQj 0.000 6 ' DPRSQSEEPEj 0.000 7 jPRSQSEEPEGi 0.000
Quadro XI-V9-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. P ont 31! FIYFYFYFFL j 7861.87 4 18 I ___i FLFFFtPFPL J 2108.81 1 10 LLRITFNFFL j 334.570 23 LPFPLVVFFI 31.429 128 FMQAAPWEG T 20.623 38j FFLEMESHYVj 18.538_ 100 j LLGLLKVRPL j 16.705 46 | YVAQAGLELLj 9.690_ i J JLLAGilRlj 6659 IU.RITFNFF 4.898 22 j FLPFPLVVFF[ 4.336 85l FIQCLLLGLL j 4.040 87 i QCLLLGLLKVj . 3.864 .?! i KAFRFIQCLL | 3.842 5 | llagillritJ 2.389 1U 1TFNFFLFFF i _ 1.815 64 j ASLVAGTLSVj 1.680 105 KVRPIQHQGl 1.619
Quadro XI-V9-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic. || Subseq. Pont 53 ELLGSSMPPAÍ un J20 _ FFFLPFPLWj 1281 90_ KKAFRFIQCL 0.908 J4 TFNFFLFFFL| 0.899 39 FLEMESHYVA 0.6°0_ «J j^FRPFPLVj 0.577 27 LWFFIYFYF 0.530 SNPPASASLV! 0.454 28 WFFIYFYFY 0.429 12 RfTFNFFLFFl 0J07 87 KKLKKAFRFI 0392 33 YFYFYFFLEM | 0.367 25 FPLWFFlYFj 0.329 Ί02 GLLKVRPLQH; 0.276 67. VAGTLSVHH ____c___ j 0.270 69 GTLSVHHCA i ___C__j 0.255 108 PLGHQGVNS C 0.251 _8 GILLRITFNF 0.220 57 _ SSNPPASASL 0.139 123 YFQGIFMQAA 0.139 54 LLGSSNPPAS 0.127 99 UiGLLKVRPj 0.094 26] plvvffiyfy] _0.079_ .1L· TLSVHHCACFl 0.075 65_ SLVAGTLSVH 0.070 15 FNFFLfFaP 0.069 29 VFf IYFYFYF j 0.059 55 LGSSNPPA5A! 0.055 98 clXlgixkvr | 0.052 126 GIFMQAAPW j E___ í 0.042 41 EMESHYVAQi A ! 0.040 80 ESFTKRKKKLl 0.039
Quadro XI-V9-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pont 72 SVHHCACFE ........s__ _ 0.038 94 RF1QCLLLGL, 0.034_ 68 AGTLSVHHC ... ‘.A..... J 0.032 62 asasívagil 0.018 48 AQAGLELLGS 0.017 88 KLKKAFRFIQ 0.016 59 NPPASASLVA 0.0-13 40 LEMESHYVA ______Q _ 0.011 66 LVAGTLSVHH 0.011 3 ESHYVAQAG __L ..... 0.010 iZ.i FFLFFFLPFP_ 0.008 50 J AGLELLGSSN 0.007 124 i FQGIFMQAAP 0.007 7 ! AGILLRITFN 0.006 77 ACFESFTKRK 0.006 61 PASASLVAGT M05_ 122 ... .J GYFQGtFMQ | L...A___! 0.005 121 RGYFQGIFM Q 0,004 117 _ .. . 1 CDCERGYFQ G 0.004 74 HHCACFESFT 0.004 110 — QHQGVNSCD .c......; 0.003 mj GVNSCDCER j G ! 0.003 S6_ IQCLLLGLLK j 0.003 109 LQHQGVNSCj ______D________! 0.003 3° FFIYFYFYFF j 0.002 3_ RELLAGILLR! 0.002 42 MESHYVAQA' .......3 J 0.002 127 IFMQAAPWE | G i 0.002 j 265 Quadro XI-V9-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic Subseq. P ont 103 i UXVRPLQHG 0,002 _52_ LELLGSSNPP 0.002 107 RPLQHQGVN S 0.002 6_ LAGILÍ.RJTFJ _0.002_ 4L VAQAGLELLG 0.002 115 NSCDCERGYj __F___i 0.001 16 _ NFfLfFFLPFj _0.001_ 79 fesftkrkkk! _0.001_ 83 jkrkkklkkaJ 0.001 92 ' . ___1 ^RROÇILL 0.001 .63] SASLVAGTLS; 0001 51 ! GLELLGSSNP _0.001 71J LSVHHCACFE 0.001 37 YFFLEMESHY] _o.ooj_ 21 j fFLPFPLyVF| 0.001 89J LKKAFRFtQC j _0.001_ _35 YFYFFLEMESj 0.001 118 DCERGYFQGl oooi_ 101 LGLLKVRPLQ 0.001 125 QGíFMQAAP ___W__ 0.000 56 GSSNPPASA _____S____ 0.000 93 FRFIQCLLLG I 0.000
Quadro XI-V10-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic
Subseq. P ont 8 í ELGTSDWTV 11.998 9 LGTSDWTW 0.728 10 llGTSDWTWLll 0.499
Quadro XI-V10-HLA-A201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Quadro XI-V12-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic .
Subseq.
Pont 7 GELGTSDWT 0.220 5 !|PAGELGTSDV|| 0087 6 j|AGELGTSDyV!| 0.006 ~2 |GRCPAGELGtÍ1 0.001 3 ;[RCPAGELGTSj|j.000 4 jI.ÇfAGELGTSD!j 0.000 i~]|tgrcpagelg!| "o.ooo
Quadro XI-V11-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic . Subseq. ]| Pont 8 j RVMVPPLPSLi 15.907 J i|EQARLRLRyM| 0.437 _9 JSVMVPPLPSLNjj 0.091 jJ(Q^LRLRVMV| 0J73 5 f|LRLRVMVPPL|| 0.043 4 jlRLRLRVMVPPj 0.003 10 liMVPPLPSLNPji 0.002 6 HRLRVMVPPlPj 0.001 7 jlLRVMVPPLPSij 0.000 ~3~j|ARLRLRVMVP|j 0.000
Quadro XI-V12-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic .
Subseq. 9 || GCSYSTLTTVj 1 ilSVMSEEPEGCj
Pont 1.044 0.788
Inic
Subseq.
Pont 5 S EEPEGCSYST 0.045 8 ί EGCSYSTLTT 0.004 7j PEGCSYSTLTI 0.002 EPEGC5YSTL | o.oqi SEEPEGCSYSj 0.001 ...3J MSEEPEGCSY] 0.000 10 CSYSTLTTVRj 0.000 11 i SYSTLTTVRE | 0.000
Quadro XI-V13-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic Subseq. Pont jê.I VLADPQEOSG| 0.255 _2 | SQVTVDVWOj 0.003 jlI qvtvdvladp! _Op03 1 DSQVTVDVLA 0002 7 DVLADPQEDS 0.001 _Í.J VTVDVLADPQl 0.001 ..5j TVDV LADPQE j opor 9 LADPQEDSGK| 0.000 6 _ VDVLADPQED 2poo_ 10 I AOF-QEOSGKQi 0.000
Quadro XI-V14-HLA-A201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic
Subseq.
Pont 266 Quadro XI-V14-HLA-A2 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic. || Subseq. || Pont 10 [jASLVAGTLSVjj 1.680 LáJ SNPPASASLVjj 0.454 PI SSN PPASASLj j 0i ^ [XI LGSSNPPASAjj 0.055 m ASASLVAGTLjj 0~018 : 5 i NPPASASLVAjj 0.013 JJ PA^SbVftdTfl OiOÈffi [ 9 j j SASLVAGTLS l|_0.001 ra G^PPASASj[^#0 | 6 I KJ 3»· §2 1 0 1
Quadro XII-V1-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada de P< compr amin de ' pép Inic. péptido é uma porção SEQ ID NO: 3; cada )sição de inicio é especifiçada, 0 imento de péptido é 9 oácidos, e a posição erminação para cada tido é a posição de inicio mais oito || Subseq. || Pont 20 jj LLLASFTGR j 18.Q00 435 IjVMSEEPEGRj 6.0QÒ LIS VLMSRYHRRj 6.000 370 j| LMSRYHRRK j 6.000 IfrUiiiLÀSF j 4.5¾ ^[CLLVWVLj 4.050 391 fTLTRENSiR j 4.000 107 PLOGSVLLR jj 3.600 145 jj ViVPPLPSL 3.038 189 Í[.<3JTJ^RSFKJj 3-9È0_- 41 |S TVVLGQDAK} 3.OQ0 80 jj ALLHSKYGL jj 2.700 365 j|^LMARj[77Í;; 459 jj ELLSPGSGR jj 2.7¾ 8 EMWGPEWL 2025 180|jSVTWDTEVKÍ 61 IQVGQVAWAR J.SOO" 368! ! WtMSRYHR 1.8Q0
Quadro XII-V1-HLA-A3-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq. 142 RLRVLVPPl | 1.800 359 ij _LtFCU.yVVjjj1.500 363 ij LLWWVLM II 1.350 _316 JÍHVSNEFSSR ji 1.200 252 jlGlEDQNLWHjl 1.200* 78'|j ElALLHSKY ~jj 1,200lm i n^vvvLMSR Yirõãõo"
358 ALLFCLLW O.SOO 477 j[ GÍKQAMNHF j| Ο.δΟΟ ii. Ο.ΘΟΟ 89 i HVSPAYE6R 0.600 294 !} RVDGDTLGF jj 0.600; 485 lj rVQENGTLR j| 0.600 97 ijfiVEQPPPPRjl 0.600 líTjiSMNGCgiicil 0600 Ipl} LlRENSjRR )[ 0.600 230 ij ItQOGRtTH jj 0.400 351 jj WVGVIMl j| 0.304 "3Í'3 112 :| VLLRNAVQA H 0.300 299 jj:TLQFPPLTT jf03Õ5~ 164tl GÍitiAASCf 1Γ0300 ~354l! GVIAALLFC i| 0.270 ~45~]j GQDAKLPCF jj 0270' ~355~j| VIAALLFGl ~j| 0.270~ 3WLWHIGRÍI 0216 _____________ 0.180 35Õ]j WWÔviAA jj õ.Tep 1S jl LLU.LILASJ[0.W li η 4ήλ' l86f EVKGTTSSR J| 0180 292 jj GVRVDGDfTjf(ΓΪ80 206 jj sefhi.vpsr’jfõieõ ièijfÃ^HF vqên] (ΊΓΐβο '2TJ|LLASTORC][Õ38Õ; TFj[GPÍAWLyr]j 0.162 Ίϋΐ! LLLLLASPT jj 0.150 77]j QEUIXHSK I j 0.135"
Quadro XII-V1-HLA-A3-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
I
Subseq.
I
Pont 42 jj WLGQPAKL jj 0.135 238 jj HILHVSFLA jj 0.135 378 KAQGMTQKYi 0.120 2391 ILHVSFLAE ! 0.120 117 ijAVQADEGEYjj 0:120 Wjf RLRLR VLVPj |~912Q~ 496jCGÍimNGR]r 0.108 236!L™iHVSFjr0.100 352 jj WGVIAALL ij 0,090 19 fi LLLLASFTG 0.090 135! GSFQARLRL 0.090 4 ]ÍSLGAEMWGPjj 0.090 344 [ DLVSASVW 0.090 305 j! LTTEHSGIY 0.090 460 jj LLSPGSGRA jj 0.090 382 jj MTQKYEEEi. j| 0.090 420 jj AEGHPDSIK jj 0.090 284 ij RLDGPLPSG jj 0.068 281 jj IGREGAMLK jjjQ.060 4tfjj GLRAEGHÇD jj 0.060 81 I LÍ.HSKYGLH 0.060 203 jj AVTSEFHLV j| 0.060 192 jf SSRSFKHSRlf 0.060 260 j HIGREGAM!. 0.060 304 I! PLTTEHSGI 0.060 _113 jj LIRNAVQAD fj O.O6O' '87 jj GLHVSPAYE jf 0.060 345 jfLVSASWW jj 0.060’ UVCJMOVV VV jj u.uouΜϊίγγγ^,ίι o-ow' PPPPPP [m» Λ7 IfrvM/i orrvo ·Γλ"λεΤ 47 If^LPCFYR jj 0.054 411!|QPE£SVGLRjj 0054 20S j[HLWSRSMNÍÍ 0.045 229 jj GllQDQRiT Jj 0.045 SWVVGVIA | 0.045 390 ' LTLTRENSI jj 0.045 267 Quadro XII-Vl-HLA-A3-9-meros- _191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a pos Inic . içao de inicio ma || Subseq. is oito || Pont 158 || ALEEGQGLT | 0.045_ 266! AMLKCLSEGI 0.045 227j HPGLLQDQRj 0.040 426! SLKDNSSCSj 0.040 2761 PPPSYNWTRj 0.036 386 j YEEELTLTR j 0.036 377 j RKAQQMTQKj 0.030 244 |1 FLAEASVRG ij 0.030
Quadro XII-V7-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic . || Subseq. || Pont 7 || RSQSEEP831| 0.000 2 || HHTOPRSQS || 0.000_ 5 í| DPRSQSEEP j Q.000 4 j! TDPRSQSEE j 0.000 S ifpRSQSEEPEl 0.000 1 ll shhtdprsqí 0.000 Quadro XII-V9-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XII-V2-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . || Subseq. | Pont J j|CLY_RGp$GEj 0.100- 1ÍI GQDAKLPCl j _0.081_ 3_ || DAKLPCLYR j 0.036 5 jj KLPCLYRGD 0.006 J il QDAKLPCLY 0.004 6 |1 LPCLYRGDS j 0.000 jiqoq 0.000 7 IIpclyrgdsg! 9 il LYRGDSGFO! 0000 Quadro XII-V7-HLA-A3-9-meros- _191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic .
Subseq.
Pont j|· nTNFFLfF^' jj'' S9 ]j iilGLlKVR 11 6J50"
28 }j WFFiVFYF |[4.500 ' LVV 5 || uAGiaRTlí Tm'
i 12 II RiTFNFFLF !| 1.800 _ 1143 jj6VNSCDCÍR|| 1200 [^[CLLLGLLKV || 0-900 ÍAC
Inic . || Subseq. 1 Pont JL SQSEEPEGR 0.180 3 | HTDPRSQSE j| 0.002 §5 fSLVAeTLSV |j 0.600 S7_ |[QCllLGLLK |j 0.600 88 ifKl-KKAFRFI |1 0.540 lil VFFIYFYFY || 9540
82 |i FTKRKKKLK |j O.SOO
Quadro XII-V9-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic . || Subseq. || Pont 2.3.11 LPFPLWFF | 0.450 J8jj TlFFFLPFPj 0.45Q_ 91 jj KAFRFIQCL j| 0.405 Ί03 jj LLKVRPLQH | Q.400_ 126jí GIFMQMPWj 0.300_ 70.11 TLSVHHCACj 0.200 54 j[LI.GSSNPPA |Γ0.20θ’ 39 |j FLEMESHYV j 0.200 95 jj FIQCU.LGL j 0.180 102 i| GLLKVRPLQj 0.135__ 4.o.!l yvaqaglèl] °.120_ 80 jj ESFTKRKKKj 0,075 69 II GTLSVHHCAj 0.068 128 ilFMQAAPWEGÍ 0.060 51 II GLELLGSSN ;Γ006θ“ „15 í FNFFLFFFL | 0.054 17 lljFFLFFFLPF J 0.054 66 | LVAGTLSVH | _0.045 83 | IKRKKKLKK] 0.040 78 |[CFESFTKRK | 0.030 30 || FFIYFYFYF j[ 0.027_ 14~][ TFNFFLFFF j[ 0.027 32 J 1YFYFYFFL 0.027 .Bi 'fqgVfmqaa'] 0.027 87 || KKLKKAFRF 0.027 CERGYFQGI j j _0.02£ 100 !| LLGLLKVRP j| 0.020 1Õ9]|LQHQGVNSCj| O.OJ8_ i*.i FYFYFFLEM j[ 0.018 71 i LSVHHCACF 0.015 .53..; ELLGSSNPP J.013 8 | GILLRITFN 0.013 86J KKKLKKAFR fõlj2 38 i FFLEMESHY 0609 l..£l VAQAGLELL ' _0J)09 105 | KVRPLQHQG fãõõs LFFFLPFPL j 0.009 268 Quadro XII-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 19; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic Subseq. Pont J.1. | LRITFNFFL Ij 0.008 se; I iQCLLLGLL jf] 0.008 74 (i HHCACFESF ij 0.006 7 ;[ AGILLrITF ;[0.006 11_6 j| SCDCERGYF jj 0.006 111' :HQGVNSCDCj| 0.006 83 | FRRQCLLL j[ 0.006 79 I FESFTKRKK | 0.006 2 I RELLAGJLL j[ 0.005 42 í MESHYVAQAjj 0.005 56 j GSSNPPÃSÃJÍ 0.005 .20 ) FFFLPFPLV j] 0.005_ 129 jjMQAAPWEGTij 0.005 40 j| LEMESHYW][aÕ04_ 108! PLQHQGVNSjj 0.004 90 KKAFRFiQC |fõ.0M 44 jj SHYVAQASL }|' 0.003 75 j HCACFESFT j| 0.003 123 |j_YFQG!FMQA !j 0.003 16 |f NFFLFFFLP ti 0.003 21 ] FFLPFPLW !| 0.003 33 j YFYFYFFLE jj 0.003 63 J SASLVAGTL~i[ 0.003 72 | SVHHCACFE 1 0.002 115 j NSCDGERGYií 0.002 67 j VACTLS^jr 0.002 121] RGYFQGIFM ;j 0.002 .59.] NPPASASLV! 0,002 58 ij SNPPASASL jj 0.002 48 j AQAGLELLG 0.002 37 1 YFFLEMESH |i 0.002 62 1 ASASLVAGT j 0.002 122} GYFQG1FMQ jf Ο.ΟοΓ 1 j) MRRELLAG1 jj 0.001 49 j| QAGLELLGS l[ 0.001 85 j RKKKLKKAF || 0.001
Quadro XII-V9-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon 1 t J2 j| AFRF;QCLL j| 0.001 24 1 PFPLWFnfãoÕí 68 ![ AGTLSVHHC || 0.001 120 j ERGYFQGÍF !| 0.001 Quadro XII-Vl0-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c. Subseq. Pon 1 t 9__ jj GTSDwryv jiq.i35 7 irELGJSOVVT :jo,030 6 1[ GELGTSDVV ]ft004 2_ ij RCPAGF-LGT i(O002 _8__ IQGTSÕVVIV jò.001 3 jj CPAGELGTS jo.OOQ 5 !i AGE1.GTSDV i|0,000 .J1 grcpageig ijo.ooo 4 jj PAGELGTSD |j0.000
Quadro XII-Vl1-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c. | Subseq. | Pon [ '8 }| VMVPPLPSl. }[3.03 jfjRi-RVMVPpL íflTso L.3' 1 RLRLRVMVP] |Õ7l 2 i_7_ JfÇ.vMFfLP§jfõ^ 9 “ií mvpplpsln jfõ!oo 1. jfQARLRLRVM i|0.0Õ
Quadro XII-Vl1-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada de . péptido é uma porção EQ ID NO: 23; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c . Subseq. Pon t ___2 IjARLRLRVMVlfÕlÒM .. 4 jj LRLRVMVPP ijo.OOQ 6 ][lrVmvpplpÍ(oi)oo
Quadro XII-Vl3-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c . Subseq. Pon t VLADPQEDS 0.060 9j ADPQEDSGK j 0020 - l.i SQVTVDVLA 0.013 2 j QVTVDVLAD 1 0.012 ZJ VTVPVLADP ~ 0.003 - 4- j TVDVIADPG 0.002 6 } DVLADPQED j 0.001 8_j LADPQEOSG 0.000 5 j VDVLADPQE | 0.000
Quadro XII-Vl4-HLA-A3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c . Subseq. Pon t 1 f GSSNPPASAj 0.005 8 i SASLVAGTlj 0.003 4 | NPPASASLV i 0.002 J .í . SNPPASASL | J3.002 7 ; ASASLVAGT j 0.002 »! SSNPPASAS ! 0.000
269 iLiJ RPASASIVA jj 0.000 j ! 9 jf ASLVAGTLS jj O.OOOj _5J PASASLVAG j| 0.000 j Quadro XIII-V1-HLA-A3-10-me ros-191P4D12B
Quadro XIII-V1-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é
Quadro XIII-V1-HLA-A3-10- _meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic .
Subseq.
Po 332 j jVLDPQEDSGKjJSO.OOO ]t9j [j 369 ] f^LMSRYHRRK ] [ÕjÕÕÕ' 252J [ gle15qnlwhi_ j fTiõõ 391 IjTLTRENSIRR jfsTÕÕÕ Ίδ ;| LLL1LLUSF J[ 4.500 8 !jEMWGPÊAWLL|) 4.050 4ÕÕ]j RLH SH HTDPR~I [4ÕÕÕ~ 260 jj HiGREGAMLK jj 4.000 359] ftYglvTw] [3X>00 364_!| LVWVLMSR j[27Õ0 381 jlQMTQic^EEELjl 1,800' ~158 IJÃLSPGQGLTL ípTsÕÕ 229 j[ GLLQDQRfTH jfl.800 367 ][WVLMSRYHR_i [ i.SÒO lYinYmGQDAKj1! 1.500 3521ΓCLLVVVWLM jj 1.350 354~j| GVIAALLFCL j| 1215 81 jj"LLHSXYGLHVjjJ.200 257J NLWH1C3REGA !j 1.000 76 ( ÃQELALLHSK j 0.900 ¥]t^™swjíõYoõ BTjpSivSPLAEA jj 0.900Mi^QDQRrLHnfõiõo YslfsivIMGQPlTCY [οΥΤΓ ^l{|y^EEPEGRÍi 0.600' lí] [gltlmsc r rj [5107 368j f mWSRYHRY [ ÕBÕ' ^[^GHPD^íoY^ 3^] [^LLFGíIwv”] Γ·0Τ450~ 123][^^ECRVSfF'|[a4Õ^ comprimento de péptido é posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
_L
Subseq.
I
Pon 43 |iSG£ÒAKLPCj|0.400 "60 S[EQVGQVÃW^fÕ.364 106 jj hjPLDGSVLLR jfÕ.360 45 |[β00ΜΕΡ0ΡΫ][030"
390 jj LTLTRENSIR jj 0.300 TsT! Pridspip SGV] [ÕTÕOO 244|[RÃÍ^VR^jÍÍ7Õ 500 i| GIViMGRGHL |jÕ270 "S7 3 j^LHVSPÃV EG] [_0.270 344 jj OLVSASWW j) 04270 ΤοΊ[ΰ^ηγ^[0γγ Í3Q j ISTFPAGSraÃl fi2251-44-! jYYvPPLPSLj [o.2Õ3
351 Íi_ VVVGVIAALl. Ij 0.203 . ^Õ" j VVWGVÍÀAL 426 l[§lKWSXSV][0.2dÕ ~iAT\ j'Jf-TTyREET Y OiOQ- "23iiL.5iI^ikHy?F. j[p00 1ΊΠ ΓΥΪΠΙΓ^j7Tso _33 jj ELETSDVVTV ij 0.180 355j[ viÂÃtiFCLL j[Ò.1 349~il SWVVGViM !) 0.180 389jj ÉLT LTREN Si Ί j jji 80 41 OjjSQPEESVOLRjl 0.162 17] j aiLLWsrTl[õl κΓ; 304; iTLTTCHSGjy_; [0120 j 417 ;[gLRÃÊGHPD-S jj 0.120 j47j[íOPjY^DÍ][ãltÍl 443 i| RSYSTLTTVR j| 0.100 242j [VSRÃÊÃS W j [0.1Q0 J_8 i| LLLLLASFTG j| 0090 j 249 jj SVRGL£7qnY[Õ09Õ 2Õ9j[HLV^SMNG j[ 0.090 8Õlj ALLHSKYGLH jj 0.090] 189jj GTTSSRSFKH jj 0.090 j comprimento de péptido é posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini 486Í Ϊ52 112 3ΪΤ 236 128 188 270 477 485 191 205
Subseq.
Pon VQE^TLRAKj SLNPGPÀÍ|rjfã^ VLLRNAVQA.O j[o.09Q G^VCHVSNEinidãÕ ITHÍLHVSFL RVSTFPAGSf1[~ÕÕ90'' KGTTSSRSFK jj_0.060 CLSEGQPPPS [[0060 GIKQAMNHFV | FVQENGTL.RA! TSSRSFKHSR ilO.OSÕ 119
TSEFHLVPSR i [0.060 CWÕEGÊ^CPirolKO 11 218! 140 j 239 j GPEAWLLLLL 0.054 GQPLTCWSH !i 0.054 RLRL.RVLVPP í; 0.045 TLGFPPLTTE [10.045 271J LSEGQPPPSV jj 0.045 d as" j [17SF C^RÍRLR-: ΓΟΧΓ45-WvLVPPLPSLn] [0045 306] TTEHSGIYVÇ ][Õ~Õ45 96|[GRVEQPPPPR [| 0.041 FCLLVVWVL jj 0.Q41 34l][RqVDLVSASV]j 0.041 18 fj [VTÃWDTiyKGT] [0037 331 385J[ (0'_EEELiyPj[ÕÍ38 3B3 ;S TQKYEEaTLl 0.036' 305 j! LTTEHSGjVV_|[ãrâo 221J LTCVVSKPGL jj O.OSO]
Quadro XIII-V2-HLA-A3-10-meros-191P4D12B 270 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic || Subseq. || Pont ajjGQOAKi.PCLYj 0.360 Li KLPCLYRGDSi 0.108 .Li clyrgdsgeq; 0.030 3 i QDAKLPCLYR)j 0.012 1 j igqdaklpcl! 0.001 Í0_ LYRGOSGEQVj o.ooo_ 4 {^pclyrg! 0.000_ u IPCLYRGDSGj 0.000 JJ PCIYRGDSGEÍ 0.000 5 ! AKLPCIYRGDí 0.000 Quadro XIII-V7-HLA-A3-10-meros-191P4D12B_
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio roais nove
Inic.
Subse'
X
Pont 8 llRSQSEÉPEGRll Q.Q20 VljHTDPRSQSEEÍj 0.002~ T] (SQSEEPEGRSjj o'o01 2 ~|[SHHfDPRSQSj| 0.000 TllDPRSQSEEPEil q.óoo
FlfTDPRSQSÊEPjpBÕ
KhhtoprsqseIí o.qoo TiÍHSHHTDPRSQjj 0.000 TjlPRSQSEEPEGji 0.000
Quadro XIII—V9-HLA—A3-10-meros—191P4D12B_
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especificada> o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove T
Subseq. Pont MJ WFFiYFYFY j 54.000! 18 |( FLFFFLPFPL |j 9.000 !
Quadro XIII-V9-HLA-A3-10- meros-191P 4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais
Inic. nove || Subseq. || Pont 9 | ILlRiTPNFF I jiõõõ 26 j 13 :| ITFNFFLFFF l| 6750 : FLPFPLWFn i 6.000 10 i LLRITFNFFL j 5.400 98 j| CLLLGLLXVR j 4,50p ..Li GbLRjTFNF jj 4.050 12 j RnfMFflf: j 3.600 3’ i FIYFYFYFFL j 2.700 ACFESFTKRK 2.250 62 j| TORKKKlKKj 2.000 70 ({ tlsvhhgãgf j z.qoq 102 jj GLLKVRPLQH)] 1.800 , ?7 l.LWFÍYFYF j|_1.350 JJI EULAGIILRI J 1.215 _ 96 | ιααααικ j 1.200 23 j LPFPLWFFI | 0,608 JS ]| 39 j{ FLEMESHYVA |j 0.600 25 |j FPLWFFIYF jj 0.540 88 ! KLKKAFRFIQ j 0,540 _41 [EMESHYVAQAll 0.540 65 J | SLVAGJtSVH j 0_.450 100 j LLGLLKVRPL i 0.180 jlí NFFLFFFLPF 0.180 Mi FMQAÃPWEGTj oiso 53 j| ELLGSSNPPA j 0.135 91 jj KAFRFIQCLl (| 0.135 I05!: KVRPLQHQGVj 0.090 45 IIYVAQAGLELL |j 0.090 29 f| VFFJYFYFYF 0.090_ 30ji FFIYFYFYFF j 0.081 51 i! GLELLGSSNP || 0.060 lbé I|PIQHQGVNSC| o.oe» 3 J RELLAGILLR | 0054 69 GTLSVHHCAC 0.045
Quadro XIII-V9-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic . || Subseq. || Pont 99 if LLLGLLKVRP j 0,045 103 jj LLKVRPLQHQ jj 0.045 Mi LLGSSNPPAS (0.040 Jj LAGILLRITF ij 0.040 66 jj LVAGTLSVHH I 0030 J9 j FESFTKRKKK j 0.030 1261ÍG1FMQAAPWEÍ (j)O30 122 j TTj GYFQG1FMQA Tritfnfflf _ [11027 95j FIQCLLLGLL 1 0.027' 5 | LLAGILLRIT j| 0.022 37 1 YFFLEMESHYjl 0.020 Iw) kkklkkafrf_ 01)18 33 j YFYFYFFjJEM 0,018 118 jj DCERGYFQGÍjjC.016 .72 j SVHHCACFES jO.012 21 jj FFLPFPLWF ftOIO 81 j OOIff Mi QCLLLGLLKV 0.009 ΐκΓ! KKAFRFIQCL 0.008 119J cergyfqgíf 1 JX0Ô8 112 j QGVMSCDCERl JÚ VHHCACFESF! OXK56 07 J VAGTLSVHHC "0006 1131 GVNSCOCERGj 0.006 20 FFFLPFPLW 1 0,006 24 J PFPLWFFIY j _0.005 15 FNFFLFFFIP ] 0.005 § :l AQAGLELLGS 0.005_ 14 í TFNFFLFFFL j W 19 íj LFFFLPFPLV jj 0.005 ;F I 3SNPPASASL j Q.005 85 | RKKKLKKAFR j 0.004 59 iiNPPASASLVAjrãÕÕT MJ J^KKLKKAFj 0.003 m ASiyAGTLSyj 0.003 115 f NSCpCERGYFÍf 0.Ò03 271 Quadro XIII-V9-HLA-A201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic .
Subseq.
Po 94 ; RFIQCLLLGL jj 0.003 32 Ί IYFYFYFFLE i 0.003 80 ESFTKRKKKL jj 0.002
78 ;| CFESFTKRKK j| 0_002 _45; (jjYWQAGlEL"j [oooT 36 '1FYFFLEMESH i 0.002 123 ;jj/FQGÍFMQ4A j[Õ001 62 1 ASASLVAGTL ; Q001 2 Ί RRELLAGÍLL I 0001
Quadro XIII-Vl0-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini c. Subseq. Pon II t 9 1 .n LGTSDWTVV jjO.OO PÁGELGTSuV !j0.00' j CPÃGELGTSD íjÕOÕ Λ.! ÃGELGTSDW j[ãÕÕ -3J RCPAGELGTS jjGOÕ 1 I TGRCPAGELG I o.m
[jjpvISEEPEGCSY Γ2_ jp/MSEEPEGCS ]j0.027{ _9_|[G^Y^TTy jj0.009j
6 EPEGCSYSTL
5 jj EEPEGCSYSTjjO.OOO mCPPEGCSYS jjO.000; PEGCSYSTLT jjÕÕÕÕj j_8 jj EGCSYSTLJT jjO.( (J1 ij SYSTLTTVRE jjõt
Quadro XIII-Vl3-HLA-A3-10-meros-191P4D12B 89 , LKKAFRFIQC j 0.001 92 j AFRFIQCLLL j 0.001 109 llQHQGVNSCDl 0.001 _S6 j j GSSMPPASAS *j 0.031 43 ;fÊSHYVAQAGL;| 0.001 67 ií KKLKKAFRFÍ ÍÍQJ3ÕÍ 114 VNSCDCERGY; 0.001 116! SCDCERGYFQj 0.001 111jlHQGVMSC0C£lj 0.001 . 107 !|RPt-QHQGVNS!l 0.001 124jj FQGIFMQAAP jj 0.001 38 í FFLEMESHYVl 0.000 34 jfFVFYFFLEME jj 0.Õ00 121 í rgyfqgifmqH 0,000
Quadro XIII-Vl1-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini Subseq. Pon t 8 jj RVMVPPLPSÍ. j 0.203 9 jj VMVPPLPSLN j 0.045 Tlj RLRLRVMVPP j om A li RLRVMVPPLP j 0030 10 jj MVPPlPSLNP j 0.009 6 jj IRLRVMVPPL j 0.003 2 jj QARLRLRVMV i 0002 1 jj FQARÚURVM j 0.001 7 jj WVMVPPLPS j 0,000 Ôõõõ
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Ini
Subseq.
Pon 9 _jpjwõÊõsGKjfoaqo
8 jjvtAQPQEDSGjjCUBQ
, F..UI 2 jjSQIWDVLAD j|oj)05 _3 jj QVTVOVLADP jjO.005 [ DVLAOPQEDS jjO.003 6 jjTVOVLADPO^jjp.002 ~| j VDVLADPQED j [Õ.5Ô0 10 j(ADPQEPSGKQjfÕ.ÕÕO~
Quadro XIII-Vl0-HLA-A3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini c. Subseq. Pon t » í aGTSowy i|o.iso 10 j GTSDWTVVL :|0.135 7 í GELGTSDWT jjOXfôgj 2 i GRCPAGELST jj0.001j
Quadro XIII-V12-HLA-A3-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
Subseq.
Pon 10 jj CSYSTi-TTVK j;3.100 ~T~il~SWISEEP£GÇ IjÕÔÕÕ 272 Quadro XIII-Vl4-HLA-A201- _lQ-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Inic Subseq. II Po 1 nt J.,! SSNPPASASLjl 0.005_ iJ NPPASASLVAlí 0.004 ASLVAGTLSV !| 0.003 .8: ASASLVAGTLjj 0.001 .2 í pSSNPPASASjfo.OOr 4J SNPPASASLVjj 0001 .« ! SASLVAGTLS][tc00 LGSSNPPASAjf Ò.COO _7j wsmwAgTli Moo 6 íÍFÍWSÁSWÀSÍ! o®
Quadro XIV-V1-A1101-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c. “jTj Subseq. Pon t TWLGQDAK; 3.000 Iss] GT7SSRSFK ll 3.000 jgj SVTWDTEVK i| 2.00Õ 365 j VWWLMSR} 1.200 JL! RVEQPPPPR |j 1200 368 j WLMSRYHR!) 1.200 81 . .U. .f QVGQ VAWAR j j 0.8C0 485j FyQENGTLRj 0.400_ 3921 LTRENSIRR |[ 0.400 89 J HVSPAYEGR |j 0.400 316 j HVSNEFSSR !| 0.400 369j VCMSRYHRR jf 0.160 186 í Ey^7TSSRj[%120 294 j RVOGDTLGFjl 0120, 20 1 L|^FTCRj|jJ20_, JIJ 'qMU.HSK~Í| *39?"] TLTRENSIR iflÕgO,.
Quadro XIV-V1-A1101-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c. Subseq. Pon t 444 SYSTLTTVR ii 0.030 435 | xMliMí i·080. 255; .DQNLWHtGR 11*0072 377 j RKAQQMTQKj j 0.060 292 j Ml GyRVDGpTL :j 0060 420: j AEGHPDSlK li 0060 243J SFIÃEASVR |f 0.060' 370! ·. . \ . 4 Cmsryhrrkí!" 0040 411 | QPEESVGLRjf 0.040 261 j IGREGAfvíLK ;!_ 0.040 227 | SpGLlGOQRjj 0.040 132j i^PAGSFQARjj 0.040 459] :ÈLLSPGSGRjj 0036 DAKLPCFYR |[ 0036* 274 i G^PPSYN^j 0036 1/VLGQDAKL ||_0O30_ 3¾ syvwGviA || 0030 mj TTSSRSFKH jj 0.030 Ml l^LM^YS] 0030 3511 VWGVIAAL jj 0.030 2231 CWSHPGU. |f 0030 498j GNGIYINGR jj 0.024 386] YEEELUTR || 0.024 206 j SEFHLVPSR ][ 0024 252 j GLEDQNLWH] 0.024 117] AVQADEGEYj|0.020 342] QVOLVSASV ·! 0.020 352J WGV1AALL jj 0.020 333 j lOPQEDSGKji 0.020 306 |[jT^G}Yy || 0.020 345 jj LVSASVVVV ;j 0.020 313 :(YVÇHVSHEF i| 0.020_ 2031| AVTSEFHLV |j 0020 _ 41_5 lISVGLFWEGHj[ 0.020 64 ! | QVAWARYDA j fo.Õ2Q . 238 ij HlLHySFW.li_0.018 j
Quadro XIV-V1-A1101- ___9-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini
Subseq.
Pon Ϊ144 [[RVLVPPLPS j[0.018 [354jíífín GVIAALLFC i 0018 EEDQDEGiK ! 0.018 ' 45 jrGQDAKLPCF j[ÕÕl8 j_07 lo"j[VTWLG<^Aji 0.015 Wj^LTlTRENSI "ΐΓαοίδ J66][LTL^CTÍrj[ 0015 : 7S ij GAQELALLH .( 07012 lè’j| KYGLHVSPAIJ θΤθ12 358! AllFCLLW i 0.012 11 ! GPEAWLLU. i 0.012 15 I WLLLLILLA l 0012 ?42]f RU^yiVPPL J|_0.012 "W^fÃti-HSKYGL | f 0012 477 |j GIKQAMNBF]] 0.012 137! FQARLRLRV 0.012 23S jj ITHILHVSF í[ 0.010^IjffQi^^ãnfõõtõ 3Õ5|[ LTTEHSG1Y ([ 0.010 287*1 GPLPSGVRV j| 0.009 2021 AAVTSEFHL ] 0.009 23Òl| LLQDQRÍThII 0.008 359 jj LLFCILVW j| 0008 276~|| PPPSYNWTR]j_0.008 363 I LLVVWVLM !Í 0.006 23 Ϊ if LQDQRITHÍ 0.006 112 ;| VLLRNAVQA j| 0.006 410 : SQPEESVGL i 0.006 419 || RAEGHPOSL j[~ãoÕ6 128 I RVSTFPAGS Ί 0.006 378 Ij KAQQMTQKY '[_0.006 Β'οΓίΓ lYINGRGHL !| 0005 273 Quadro XIV-V1-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic . || Subseq. || Pont 1 69j RVDAGEGAQj.jQ.006 [_382j Γ® j GAEMWGPEAjf 0.006 [131 j 7FPAGSFQA jj 0.006 | 357 || AAl.LFCl.LV jj 0.006 j 17 j LLLLLLASF i[ãOG6_ j 493 i RAKFTGNGÍ 1} 0.008 487 j QENGTLRAK i| O.OCÔ 301 ; GFPPLTTEH jj 0.006 Quadro XIV-V2-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XIV-V7-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon II t 3 ; "ti HTOPRSQSE jj 0.001 RSQSÊEPEG jj 0.000 5 j pPRSQSEEPjj 0.000 4 IjTDPFtSQSEEj 0.000 2 jj HHTDPRSQS j °_°P5L "õõob" 6 jjPRSQSEEPEj 1 jjSHHTDPRSQ-j 0.0C0 Quadro XIV-V9-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon t I « L·* » DAKLPCLYRj[_0.024_ L1 1 GQDAKtP CtjJ0.018 [ 8 ! CLYRGDSGÊjfo.GOl ! 9...1 LYRGDSGEQjj 0.000 L.A i LPCLYRGDS j JbdÕO "1"] QDAKLPClY i j 0.000 KfpãYRGDjl 0OQtT 1.4. j W<tPGLYRG jj 0,000 7 i PCLYRGDSGij O.ÕÕ0 Quadro XIV-V7-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon t SQSEEPEGRj 0.120
Ini ΠΓ
Subseq.
Pon 113 j|GVNSCDCERj[Í.20Õ| 76 ]|^GFESFTK'Í[0.600| 97.....j[ QCLtLGLLK |[01β5θ| 82 ETKRKKKLK jfõsõõi [ 28 J[ VWFIYFYl· |[a 120: I ~78.....I CreSFTKRKirãt
77 jj ACFESFTKR __4_ jj ELLAGiltR |j0.072[ 27 Jj tWFHYPYj[0.060]
_9? Jj UJ.GLLKVR .69. .ifHLSVHHGAj[ã^j1][β3θ 13 ;j ITFNFFLFF :j0.040j 46 jj YVAQAqufljõãõl 126 jj GTÊMQAAPIA/j[0024] 32
Ij IYFYFYFFL 66 jj LVAGTLSVH j|0.020JJFj[. !LIRHLNF ijoipiej~3Ϊ ]j FiYFYFYFF jjÕOTt
Quadro XIV-V9-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c . Subseq. Pon t ®AJl21AlKKAf.Ç. jfl.012 19 IpRFFLPFPl ijo.012 98 jj CLLLGLLKV ][ÕM ΪΪΙ. J^FRFÍQCL 1 jaÕl2 (oiõi 25"~ií FPLYWFIY }[0.Q09 1ÕF1 fLLKWPLQH] 10008 JJJ]['''uJgillrí TjQ.ooej |fíqglllgl^ ipM '"ãsnrVFFTYFYFY JojÕÕ8 "122' il ÒYFQSIPMQ i |Õ,0Õ7 j J21_j[ R-LPFfLW íj00C6 ''I4 lj TFNFFLFFF ||ftWj ~9eJ [7οα11αι j fõ.õõs, ’_80 J| ÉSFTKRKKK jfÕ.ÕÕGi 17 jj FFtFFFLPF jjÒ.OOej ~124 jj FQGIFMQAA jj0.006! "79Π f^FTKRKK ~j j ÕOQS j 105 jj KVRFLQH^ j|0;OO6l 3 jj RELLAGiU- 1(0¾• · jj ypflembsh jlõlõõi] 123 jj YFQ^FMQA jjaoõi] ^|?LÊMESHYVjlaÕ04Í 10 jj LLRITFhiFF jjo.0^4; 23 jjJ~PFPtWFF j|0,Q04] Ί03! FFFLPFPlY jjÕJoJ ~~ 54~] jTlGSSNPPÃJ j0.Q04j 22 jj FLPFPLWF í|0.004j ~38 jj FFI.F.MESHY ;[õ!q03] "”873rK'KLFKA.FRM[õ"Õro] 1s~| FNFFLFFFr~;jaoÕ2] "l2l"j[R^QG!FMl||^] 40 jli^ESHYVA]fa002j| "^1Ι'^^Ι^Γ:ΐ0·002| 92 jj ãFRFIQCLL jjaoõi]; Tl6j| SCOCERGYFjjSÕÕ2Í 274 Quadro XIV-V9-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Inic .
Subseq. | Pont _ 67 (jVAGTLSVHH j^OOa *72 j| SVHHCACFE | [0Ϊ02 _59 |ÍNpjASASLV][o~ÕÕ2 63 j| SASLVAGTL j(ãÕC2 102 _ ijjSLLKVRPLQ j[0.0C2 94 jj RF1QCLLLG jj0.0G2 8jj _GILLRITFN Jfo.002 36 | FYFFLEMES |(0.0C2 26 !| PLVVFFIYF ijO.OOl 33 !| YFYFYFFLEJI 0.001 43 ;| AQAGLELLG”ijÕÕÕl
Quadro XIV-V9-A1101-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic
Subseq.
Pon t
60 [jPPASASLVA [0000 71 |j ’ RKKKLKKAf'" [O.OOO 85 84 || KRKKKLKKA ||0.000:1 jj MRRELlAGl ijo.000
Quadro XIV-V11-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini
Subseq.
Pon 2 ;|ARLRLRyiyiVl| 0.000 1 t(QARLRLRV!Vlil 0.000 ~4~1 jLRLFWMVPp] faOÕÕ 6 i LRVMVPPLPI 0.000 | KLKKAFRFt I j 0.001
16 jj NFFLFFFLP j|0.0C 51 _jj_GLELLGSSMj[0.001 81 |[ SFTKRKKKL ||0.001 tí j LRiTFNFFL jÍQ.001 107 i[RPLQHQGVN jjOOCI 128 || FMQMPWEGSi 0.001 J_8 j[ FLFFFLPFP J[0.001 93 J{ FRFÍQCLLI |jG.QG1
_ 2 ]| RRELLAGIL _ J4_~] rWPLVVFFfJ jTÕÕT ^líTQHãGF/TjSCl [Õ7ÕÕT T29'niMQÃ^WÊGT|ÍMÕT iíO.001
Ϊ1Ϊ.....1[hqgvnscoc'í[q.ooT AGILLR1TF I 0.001
56 JI.GSSNPPASA j|0.001 ~45~"~| [TfyVaqagTe] [Õ0ÕT JÍ9~][c*ERGYFG_G! J[0.001 «^llMESRmOAlo.OOi jnvicom jju. w i 44'][SHYVAQAGL {|θ.θ0θ '’^Õ’]jT^LLKVRPj|0.000 τή il η s\/HwrAr. !lfl nnn 70 jfTlSVHHCAC j|ÕõÕÕ 35 !| YFYFFLÊME j|0^000 ~~49 irOAGLEU-GS jfÕTÕÕÕ ~127~H ÍFMQAAPWE j[Õ.OOQ; 58 SNPPASASL 0.
Quadro XIV-V10-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini c. Subseq. Pon 1 t 9 8 2 ~~8~ (GTSDWTWjj 0.030 j j rcpagelgt][o!qoí'] 1 LGTSDWTV ifaoõõl IÂgEcÍSÕ V:[ Õ.00Õ] 3 [ CPAGELGTS :| 0.000 j 7 ;| ELGTSDWT !j 0.0ÕÕ] 1 jj GRCPAGELGil 0.0001 4 i PÀGELGTSO l 0.0001
Quadro XIV-V12-A1101-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini
Subseq.
Pon 8 j| SCSVSTÍ-TT IIQ.0&1 3......'
CSYSTLTTV
J IfVMSEEPEGG j|0.0CQ
PEGCSYSTL IIO.OCO
2 IjMSEEPuGCSlIO.OOOΊ i 7 i| EGCSYSTLT j 0.000
Quadro XIV-V11-A1101-meros-191P4D12B
Quadro XIV-V13-A1101-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini c. Subseq. Pon 7 jfRyMyRPLPs!| a.024 JL ijRLRVMyPPLjj 0.012 8 ^ÍVMVPPLPSLjj 0.008 3 Í!RLRtRVMVP]{_0.002 9 ||MVPPLPSLN|j 0.002
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini c . Subseq. Pon II t 9 l| ADPQEDSGKjj 0.020 J.JI s^VOVLAj! _0.009 2 II QVTVDVtAD j| 0.004 _Í H TVDVLADPQ i[ 0.002 3 II VTYOVLADP |j 0.002 s li DVIADPQED || 0.001 275 7 ! VIADPQEDS j| 0.000 | jl 8 jj LADPQBDSG jj 0,000 I lí 5J VPVLADPQE || 0.000 j
Quadro XV-V1-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é
Quadro XIV-V14-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon t _8 . :||:^VAGT|,(jp.g2 4 ijNPPASASlV |ÕÕÕ2 1 ||GSSNPPASA;|0.001 5_ jjPPASASLVAj 0.000 3 niSNPPASASL; o.çoo u j[ASLVAGjÍSi 0.000 7 ^[asaslvagj 0.000 2 ijSSNPPASAS 0.000 6: jjPASASi.VAG ÍÕSõõ comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
I
Subseq.
Pon 106 [J NPLDGSVUR^ (10320 410,( S(^ESVGLR I|0.120 60 i| EQVGQVAWAR ![{UÕS 139 i| GTTSSRSFKH j10.090 144| RVLVPPIPSL jj0.090
3691[ VLMSRYHRRK {jo.oeO 275!} QPPPSYNWTR jjO.080 486j[ VQENGTLRAK jiOjeO 188 ϋ K6TTSSRSFK {>0.060
3761| RRKAQQMTQK jjq,060 3491| SWWGVIAA Τ2β|| RVSTFPAGSF || 0.060
Quadro XV-V1-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove 1470 |f EEEOQDEGIK ([0.018 pt8Sj|'TEVKGTTSSR jj0.018
Ini
Subseq.
Pon [218j| GQPLTCWSH ||0.018 [ 458 jj TELLSPGSGRlioÕia [~45~j| GQOAKLPCFY ||0.018| Μ QOAKLPCFYR || 0.012 [ 1ll|GPEAWLLLU.:|p12 j 477 jj GIKQAMNHFV j|0.012 ; 235 il RÍTHILHVSF 1|ÕÕ12; fl64|| GLTLAASCTA 1)0.0121 85 || KYGLHVSPAY ||0.012
Quadro XV-V1-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO:3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. c. || Pon t 40 d VTWLGQDAK j 1.500 3841| LVWWLMSR | 1.200 367 jl WVLMSRYHR j 1.200 260 ]| HIGREGAMLK I 0;8Õ0 4341! SVMSEEPEGR | 0.800 ϋΐΐ AQELALLHSK | 0.600 419 |j RAEGHPDSLK | 0.600 3681| WIMSRYHRR | 0.600 385jj KYEEELTLTR | 0.480 3p]| W-DPQEDSGKj 0.400 3_90jLLTtJRENs!R_| 0 300 354 }| GVIAAtlFCL j 0.270 400 jj RLHSHHTDPR j 0.240 mj) TLTRENSIRR | 0.160 19 || LU1ASFTGR I 0.120 4841| HFVQENGTIR |) 0.060 130 j| stfpagsfqaIIõjMõ 040 352|j WGVIMLLF jjO.040 4851| FVQENGTLRA ||0M0 1311 7FWSFQ^|0040 2291| GLLQOQRITH ||θ'θ36 lt| twiÍqd^^ 365l| WVWLMSRY |jÓ.Q30
350 il VWVGV1AAL ||0.030 VtT] rSVLLRNAVQÁ ~| 10.030 351 j| VWGVIAALL j|0~03Q 63 .027 M?]|;KQVDimSV 1)0027 443l| RSYSTlTTyR ||0.024 5QQjl GIYiNGRGHL ))0.024 252j[ GLEDQNLWHI j(0Q24: 342)1 QV01.VSASW j|0.020; 6t| QVGQVAWARy|[0·0201 249 j| SVRGLEDC»ILj|pO20 30511 LTTEHSGIYV^ ·|0.020| 241 il HVSFLAEASV ilQ.020j 89l| HVSPAYEGRVl0.020; 39 íj VVTWL^ÕOA 96 il GRVEQPPPpRlio.OlSj
3831| TCjKYEEElTl j| 0.012 i '284 ;! RIDGPLPSGV 373 j| RYHRRKAQQM ))0.0121 : 25 jj FTGRCPAGEL )j0.010[ 221 j| LTCW3HPGL~i|0.010) 236 ........ ....... ãã]! ilfclivvw iíõ^õel |42][VSFIAEASVR _ 158 jj ALEEGQGLTL j|0.008j NLWH1GREGA j|ÕÕ0Sj 81 || LLHSKYGLHV p 315
88 LHVSPAYEGR 1561| GPALEEGQGL ||0-006j
358 Íj AtlFOLLVW 501 j| IViNGRGHLV 2Õt|| SAAVTSEPHL ||0.006| 79~)| L^LHSKYalfõÕ
80 | ALLHSKYGLH
2311| LQDQRÍTHIL 493 jfRAKPTGNGlF 357! AAU.FCLL.W 97 1| RVgQp|3ppRN~l{ÕlÕQ6'
16 LLLLLLLASF j|0t)06|
276 Quadro XV-V1-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la posición de fin para cada péptido es la posición de Inic. nove
Subseq
Pon t 312)1 1WCHVSNEF }}0.Q06 69 j| RVDAGEGAQE i|0 006; ~~6~;|GAEMWGPEAWj|0.006 2921| GVRVDGDTIG jjO.006 2231| CWSHPGLLQ H 0.006; 8 D EMWGPEAWLL jl 0.005 490 j|GTlRAKPTGN j[0-Õ05j 23S~|| ILHVSFIAEA 110.004i 4261| SLKDNSSCSV j|o'o04 4111| QPEESVGLRA ;j 0.004 1461| LVPPLPSLNP )| 0.004 j
Quadro XV-V2-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO:5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais
Subseq. GQDAKLPCLY ||0.018
~3~j| QDAKLPCIYR l|0.008 ~Ϊ0~ || LYRGDSGEQV 1)0.004 6 || KLPCLYRGDS 1Ô.001 ~ 9 |l CLYRGDSGEQ 1)0.001 "Til LPCLYRGDSG IjO.OOO -1 || LGQDAKLPCL j[0.000 4 || DAKLPCLYRG ||0~000 " 8 || PCLYRGDSGE |}θ7θ00 _ 5 li AKLPCLYRGD jjO.OOO
Quadro XV-V7-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais
Ini Subseq. Pon c. I_I t ^ 8__||RSQSEEPEGRj )0:01¾ 4 i) HTDPR SQSEE j 10.001! ~fnísQS£Ep|^|b.ôi}i'i TllGPPSQSfi^e ~T~||tdprsõsêêpí.|õM: 11 HHTDPRSQSg I |b.QDQ i ™2^|S^DPtoGÍ||ãOTÍ......f^ffíRSÕSÊErêGllÕÕÕÕ 1 ilHSHHTDPRSQilO.OSO
Quadro XV-V9-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon t 82 jj FTKRKKKLKK | 2.000 96 !| IQCLLLGLLK : 1.200 75 }j HCACFESFTK j 0.600 77 ![ ACFÊSFTKBK 0200 3 11 RELLAGILLR | 0108 81Ϊ SFTKRKKKLK | 0,100 27 |Í LWFFIYFYF | o.oso 28j[_WFFIYFYFYj 0.080 0.060 0.060 ZjUiJlEEHn 0.060 8 |[ GIllRiTFNF"'; 0.054 ' 122'][gYFQG!FMQaÍ 0.048 76 JjctóFESFTK^ 0.04Ò J02j@<VRPLC«í| 0.036 79 ijFESFTKRKKKj 0.030 12 lj: RÍTFNFFLFF~ 0.024 31 j) FiVFYFVFFÍ ] 0.024 J8^[ãFFFWPL] 0.024 46 jfmmllCC] 0.020 78 '! CFESFTKRKK f|0.020
Quadro XV-V9-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini Subseq. Pon II_II t 66 1 LVAGTLSVHH ||0.020 94 1 RFIGCLLLGL | 0.018 85 i _RKKKLi<KAFR jjo.012 91 j KAFRriQCLLjfOi^ 29] 10 | ILRITFNFFL )|Q.Q12 45 j HYVACAGLELj [0.012 23 J LPFPLWFFi | 0.012 20 j 16; FFFLPFPLVY ||0.003 NFF^RW ||θ'θ08 33 ; YFYFYFFLEtó] 0008 36 ; FYFFLEMESH | 0.008 39 j FLEMESHYVA| 0008 112 | QGVNSeOCE i _R_______I 0.006 9 LLRITFNFF ; 0.0061 72 . SVHHCACFES 0.006! 65 i SLVAGTISVH j 0.006 25_J FPLWFFIYF | 0.008 113 | GVNSGDCER; G ! 0.006 30 I FFiYFYFYFF ; 0.006 _97 J QCLLLGLLKV; 0.006 .11 J TFNFFLFFFl | 0.006: 69 J GTLSVHHGAC! 0.00S _J3_J LAGILLRITF ; 0.004 37 | YFFLEMESHY! 0.004 59 j NPPASASLVA, 0004 22 | FLPFPLWFF | 0.004 . 1iJ LFFFLPFPLV | 0004 _70 j 82 ,· TLSVHHCAGF| AFRFÍQCLLL j 0004 ÕÕÕ4 95 í FIQCLLLGLL J 0.004; 88 J KLKKAFRFIQ i 0.004] 4 í ELLAGiLLRi 1 0.004 i 21 J ~ÕsT] FFLPFPLWF | FFLEWÍESHYV | 0.003) õõrâj 277 Quadro XV-V9-A1101 10-meros-191P4D12E Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la posición de fin para cada péptido es la posición de Inic. nove Ini c Subseq. Pon t J32 i JYFYFYFFLE 0002 126 j GIFMQAAPWE, 0.002 J23J YF_QGIFMQAA_ 01)02 86J KKKLKKAFRF; 0002 _53 J ELLGSSNPPA 0.002 -J1 ! GLELLGSSNP 0.001 _.2„! RRELLAGILJL ] 0.001 Λ5 i AQAGLELLGSl 0.001 _26 i PLWFFIYFY i 0.001 41 | emeshyvaga! 0.0°1 LRnTNFFLFj 0.001 Ί07 | RPLGHGGVNSJ 0.001 ..34 i FYFYFFLEME | ooor 127"! ifmqaapweg! 0.001 J5J YFYFFLEMES] 0.001 24 ! PFPLWFFIY j ooor ASLVAGJISV j 0001 _99 j LLLGLLKyRPj 0.001 90 J KKAFRFJQCL j 0.001 111 HQGVNSCDC E 0.001 124 I FQGIFMQAAP p.001 109 J LQHQGVNSCD 0.001 l«j CERGYFQGiF 0001 118 j DCERGYFQGI 0.001 128 [ FMQAAPWEG 0.000 116 | SCDCERGYFQj 0.000 JLJ VAQAGLElLG! [0.000J 54 | LLGSSNPPAS] 0.000 100_| UGUKVRPLj 0.000 58 J SNPPASASLV \ o.oooj Ί03 ! LLKVRPLQHQ jjO.OOO! . 121 : RGYFQGIFMQ j jO.OCO; 125 jjQGIFMQMPWilO.OOOi 84 J| KRKKKLKKAF ||0.000| 17 Jj FFLFFFLPFP j õõõõj
Quadro XV-V9-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais
Ini Subseq. Pon ç- II_II t 15 || FNFFLFFFLP jjO.OOÕ jl5^{NScOCER(^F](ãOOÕ 63 j[SASLVAGTLS';|0.000 ΊΟ AGTLsVHHCAjjqOÕo ~73 jj VHHCACFESF jjo.OOQ 49 .'jjQAGLEU-GSS])Q.000 1.. il mrríIIagil jfõõoõ "67 |jVAGTLSVHHC'|0.000 Ji2j| asaslvagtl1|o.ooó
Quadro XV-V10-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais
Ini Subseq. Pon c. I_I t_10 JljSISpWTWL íjO.030,8 !| ELGTSDWTV~i|0.001 3 l|RCPAGELGTSj|0.001 7 jj GELGTSDVVT'ijO.OOO9 jj LGTSDVVn/vl 0.000 6 || AGELGTSDVVi|0.0QQ . 4 Sj cpagelgtsdIIo.doo5 | j PAGELGTSDV j [0.000 j2 || GRCPAGELGTÍ [o.ÒÒÕi1 jjTGRCmGELGlfO.OOOj
Quadro XV-V11-A1101-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais
Subseq.
8 !|P.yMyPPLPSLjjo.120 lOji M'VPPLPSíMP |{õS£» 2 lj QARtRlRVMV j [MOS " faõõi[ôõõiT~li FC&fmRWí |[põi s’|j LRLRVMVfPL SlOOOÕ 3 ítARmLRyMVPtíõpT~i i^wvpkpsllãõrô
Quadro XV-V12-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
I
Subseq.
I
Pon
10 jj CSYSTLTTVR jjO.OOS 9 |) GCSYSTLTTV j|ÕÕÕã J _ j[syMSEEPEGCj(ÕÕOÍ , Λ l|EPEGCSYSTl][Õtõl ί11- iS^srqwREjlotoo 2 |jVMSE£PEGCS|[õtÕÕ |j SEEPEGCSYS][Õ*QQ0 5 || EEPEGÇSYST jfoToÕÕ 8 j[ EGCSYSUn ·|θ.000 ~7~Ί| PEGCSYSTLT ifoTÕÕÕ:
Quadro XV-V13-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic
Subseq.
Pon 9 jj LADPQEDSGK||0.20Q . .5 ÍITVDVUDPQE j[Õ002 3 jj QVTVDVIADP jjO.002 2" J] SQVTVDVIAD |[ÕÕÕ2
278 Quadro XV-V13-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la posición de fin para cada péptido es la posición de Inic. nove li Pon ||'moyiADPQj|0.002l 7”i|O\tADPQEDS]j0.(M1! ‘ 8 : htADPQEDSG^fo.OOO'Tj[Õ^^WLÃ]jõ||õ1 ΊΓ"l^Vi^ÕPQÊDjoSÕÕ' 10"1[ÃDTODSGKQitO,OOQ.
Ini
Subseq.
Quadro XV-V14-A1101-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la posición de fin para cada péptido es la posición de Inic. nove
Ini
Subseq.
Pon IIN PP ASASLVAj [0.004 j 10 j| ASi.VAGTL.SV j|0.001 4 J SNPPASASLV i|0.000
β || ASASLVAGU i|0.000| 9 j| SASLyAGTLSjlO.ÕoO ]|LGSSNPPASAÍ|Õ.0ÓÓ| 3 jj SSNPPASASL ||0.000 2 |1gssnippasas|[o.ooo _6 ~][ppasaslvãg]|o.ooo! d^~| [p asaslvagt llo.ooo
Quadro XVI-V1-A24-9-meros-191P4Dl2B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio maís oito
Ini c. Subseq. II Pon èóf| _ tYJNGRGHL _ J1300X00 124] EYECRVSTF ; 150.000
Quadro XVI-V1-A24-9 meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais _oito_ Ini I Subseq.IPon c· I I t 484 HfVQENGTL !| 30000 385j[ KYEÉELTLT !| 18.000 1Õ5^[~RNPIDGSVL jflzÕoO 419|| RAEGHPDSL jfi2.000 85 i| KYGLHVSPA j[ l0.000 142|| RUWLVPPLjj 9J500 10J)i| QPPPPRNPL jj 8.640 382;! CLLvyvyyL ;|_8400 351H WVGV1AAL j| 8 400 14]f ÀWLLLLLLL || 7.200 41011 SQpIeSVGL !( 7.200 Í45l|' VLVPPLPSL || 7.200 106Í1 NPIDGSVLL j| 7.200 lo~!j WGPEAWUL jj'7.200 42j| WLGQDAKL |f 6.600 382j[_MTQI<yEEEL j|j.600 71 j| DAGEGAQEI. || 6.336 20Õ|| RSAAVTSEF i| 6.160 2221| TCWSHPGL ;| 6~000 223Í1 CWSHPGU. il 6.00θ' 325[| PSQVTVDVL |[ 6.000 ;453|| EIETQTELL || 6.000' 80 jj ALLHSKYGL j| 6.000 320211 AAVTSEFHL ]f 6.000 ; 11 j{ GPEAWLLLL || 6.000 245 !1 LAEASVRGL jj 6.000 356 j[ IAALLFCLL j| 5.760 i352j| WGVIAAUJI 5J00 ί~3β~]( TSDVVTWL || 5.600 28l][NOTRLDGPLj| 4.800 L«|r EAWLLLU.L || 4.800 355|| VIAALLFCL j| 4.800 | 9 jj MWGPEAWLL j| 4.800 26 ifTGRCPÃGEL || 4400 ~B~i[ÉMWfGPEAWL|| 4~ÕÒÕ "ãÕ^rRVDGOTLGF || 4.000
Quadro XVI-V1-A24-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon 135;í GSFQARLRL !! 4.000
138||QARLRLRyL 4.000 292j[ GVRVDGDTL l| 4.000 260}| HtGREGAML jj 4.000 74 || EGAQELALL jj 4.0 1881 KGTTSSRSF 1 4.000 313 | YVCHVSNEF || 3.696 17 Í| JXI1LIASF !l 3.6C0 353 VGVIAALLF. 3.000 493]|_ RAKPTGNG£j | 2.880 477'jl GIKQAMNHF ;j~2.4GÒ 348| 45 jj GQDAKLPcTjl 2.000 ASWWGVI |j_ 2.100 129jfysfFPAGSF || Z000 495|| KPTGNGIYI j| 2.000 390j| LTITRENS1 j| 1.800 446]| STLTTVRE1 j| 1.650 4521| J1E1ETQTELJ[1.564 363]| LLVWWIM || 1.050 23ij| LQDQRITH1 || Í.000 373Jj RYHRRKAQQil 1.000 l" lí MPISLGAEM |[ 0.990 157l| PALEEGQGL |[ 0.864 Í232!|_QDW|THiL ij 0.840 263 j| REGAMLKCL |j 0.800 lãl AYEGRVEQP || 0.750 ;312j| iyvchvsn|_!Lo:M 279 j| SYNWTRLDG~j| 0.750 131 TFPAGSFQA 0.750 207 IJ EFHLVPSRS 0.700 36Õ|[ LFCLLWW j[ 0.600 1 ®1. ||_PSf NPGPAL 0.600 4441| SYS7LTTVR j| 0.600 393l| TRENSIRRL || 0.600 159|| LEEGQGLTL || 0.600 279 Quadro XVI-V1-A24-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon 237;| THIl.Hy$a :|| 0.600 53 11 FYRGDSGÍq1[ 0.550 3201| EF SSRDSQV ; j 0.500 ]| SFKHSRSAA j| 0.500 213l| SRSMNGQPL i] 0.480_ 297jl 6DTLGFPPL || 0.480 25Õ1I VRGLEDQNL ;| 0.480_ 384j] QKYEEELTL j| 0480 251J| RGLEDQNLyy j| 0.432_ 34lj| KQVDLVSAS ij 0.432_ 73 S! GEGAQELAl :| 0.400_ 2771| PPSYNWTRL ] 0.400 33711 EDSGKQVDL || 0.400 Í33j( PAGSFQARLir 0.400 378|lj<AQ^XQKY7j 0.396 Mil RCPAGELET j| 0.330 Wl| RVLVPPLPS 1| 0.300 RSMNGQPLT j| 0.300 235 Ij R1THILHVS j| 0.280 58 1| SGEQVGQVA | 0.2S2 146|[ LVPPLPSLN J| 0.216 TÍ0|| GSVURNAVI 0.216 217|| NGQPLTCW H 0,216 2^j|_QPPPJYNWTj| 0.216 40 || VTWLGQDA || 0*216 349 SVWVGVIA I 0.210
Quadro XVI-V2-A24-9- _meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO:5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon t 1 GQDAKLPCL || 4.000
Quadro XVI-V2-A24-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon t 9 j LYRGDSGEQll 0.550 i 6 ! LPCLVRGDS jl 0100 j s: KLPCLYRGD | 0036 .2 I QDAKI.PCIY j| 0.012 JL! clyrgosgeJ[ Õ.OiOj 3 I DAKLPCLYR }| 0.010 | 4 | AKLPCLYRG |j 0.002 j 7 ! PCLYRGDSGl 0.002
Quadro XVI-V7-A24-9- _meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini Subseq. Pon c. I_I t 7 !| RSQSEEPEGj| 0.033 T]%DPRSQSE Ij 0014 8 j| SQSEEPEGR j| Q?012 2 j| HHTDPRSQS j[ 0.012 5 || 0PRSG3EEPj; (Í011_ 4 j| TDPRSQSEEj[pi02_ Ί || SHHTDPRSOlI 0.001 6 ll PRSQSEEPE |Γ0θ00~
Quadro XVI-V9-A24 meros-191P4D12B -9- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon t 32 ; t lYFYFYFFLj 200.00 0 34 ' FYFYFFLEM | 33.000
Quadro XVI-V9-A1101-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c . Subseq. Pon t 92 ! AFRFIQCLL J 28.000 19 | LFFFLPFPL | 24000 ΊΓΠ SFTKRKKKLj 22.000 17] FFLFFFLPF l 18.000 _30 ; FFIYFYFYF | 15.000 14 ; TFNFFLFFF ! 15.000 91; KAFRFIQCL | 9.600 95 | FIQClLLGLj 72Q0 58 ' SNPPÃSASL j 7.200 36 : FYFFLEMES j 6.600 .47 í VAQAGLELL | 6.000 iq1J LGLLKVRPL | _6.000 15 I FNFFLFFFL j 5.760 63 i SASLVAGTtj 5.600 96 ! IQCLLLGLL J _4.800_ 12 i RIJFjfFLF_ | 4.800 46 J YVAQAGLEL j J.400 J.J ILLRIJFNFj _4200_ 7 | AGILLRITF J 3.600_ 22j FIPFPLVVF Ι 36C0 ..7U LSVHHCACF j 3.000 10J, LLRITFNFF j 2.880 S LPFPLWFF j 2.880 28 j WFFIYFVT j 2.800 "F] FiYFYFYFF ] 2.400 _Í3 j ITFNFFLFF | 2.400 88] KLKKAFRFI j 2.400 116 í SCPCERGYF| 2.000 2 i RRELLAGIL j 1.440 _5.J LLAGILLRl j 4400 J23J YFQGIFMQAj 4260 3.! RELLAGILL j 4200_ 24 j PFPLWFFI | 4050 121.1 RGYFQ6IFM |j 4000 38 | FFLEMESHY j| 0.900 21 i FFLPFPLW || 0.900 45 | HYVAQAGLE II 0.750 280 Quadro XVI-V9-A24 meros-191P4D12E -9- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon t L1!, jj LRITFNFFL j 0.600 ;_20_ |j FFFLPFPLVj 0600 ??J. VFRYFYFY | 0.600 87 jj KKLKKAFRF j 0.600 122 :'(GYFQGiFMQ j 0.500 85 jj RKKKLKKAF | 0.480 44 jj SHYVAQAGL j 0.400 _93 j FRFIQCLLL j 0.400 26 íjPLVVFFlYF j 0360 107 jj RPLQHQGVN j 0.300 25 ![ FPLVVFFIY j| 0.252 74 ij HHCACFESF jj^.240 j50. jj AGLELLGSS_j| 0.216 _69_ ILgtlsvhhca j 0.210 120 jj ERGYFQGiF j| 0.200 51 ![ GLELIGSSN íj 0180 _57 jj SSNPPASAS ; 0180_ _98 j| CLLLGLLKV_ j °.165_ 94 j| RFIQCLLLG j 0.150 39 j| FLEMESHYV |j 0150 §L j| NPPASASLV jj 0,150 _64_ J ASLVAGTLS j| 0.150 _65 | SLVAGTLSV ]| 0.150 27 : IWFFIYFY jj 0Y50 8 j GiLLRITFN j| 0150 119 | CERGYFQGI jj 0.144 1 | WRRELLAGI jj 0.144 62 j| ASASLVAGT jj 0.120 124 jj FQGIFMQAA Jj 0.120 6_ [ LAGIUJílT jj 0.120 109 1 LGHQGVNSC jj 0.120 115 |NSCDCERGY j 0.120 56 j GSSNPPASA ’[ 0.100 55 j LGSSNPPAS jj 0.100 49 I .Qaglellgs jf 0.100 I 129 jMQAAPWEGTjr 0100 111 j HQGVNSCDC jj 0.100 í
Quadro XVI-V9-A24-9- meros-191P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon t 126 j _G1FMQMPW jj 0.100 63 j AGTLSVHHC jfÕ. 1ÓÕ_ .¾ JHCACFESFT !j 0.100 70 j JL^HHGAC jj 0.100_ '54 j LLGSSNPPA jj 0.100 Igfj iFMQAAPWE [(1175- 78 j Cf&SFTKFSK jj 0.075 lãi YFYFYFFLE_ jj 0_060 16 j jj_o.o6o^ 1T1 YFFLEMESH |j 0.050 Isl JFYFFLEME jj 0.050 ; KVRPLQHQG jj 0.029 90 j KKAFRFÍQC jj 0.024’ 84 j KRKKfOKKA j|O0^ 102 j ]G!^RÍ^!]OJ021 j 106j VRPLQHQGV j[ OOJ8 40 j LEMESHYVA jj 0.015 ; LLLGLLKVR jj 0.018 : 17] qclíígllk |ΠΓοΐ8 I n _.^®SSNPPJ[_0.°18 : 43 j ÉSHYVAQAG jj 0.017 j 12«J FMQAAPWEG jj 0.017 l GVNSCDCER jj 0.017 j 77 j ACFESFTKR Ιίΐοΐδ]
Quadro XVI-V10-A24-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada especifiçada, o comprimento de pépt; 9 aminoácidos, e do é a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito ^Πϊ Subseq. Pon t 2 ! RCPAGELGT !|0.300 9..J GTSDWTW j 0.168 Λ.1 AGELGTSDV 1 0.150 7 Jj ELGTSDWT ' 0.100
Quadro XVI-V10-A24-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito _Π
Subseq.
Pon LGTSDWTV 0.100 ~3 jj CPAGELGTS H 0.100 6 |j GELGTSDW ||0.015 4 |f pAGELGTSD ifÕJDÕT 1 |j GRCPAGELG ijo.001
Quadro XVI-V11-A24-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
I
Subseq.
I
Pon 8
jj RIRVMVPPl jjS.OOO II VMVPFIPSI ]|7.gOP J jj WRLRiJMÍjjO.SÒÕ '^MVFPLPS jj0.30() 9 | MVPPLPSLN jfÕ,216T3}[.RLRl^WVPf[o 02Õ _2 }[ ARLRLRVMV j|0.018 6 jj LRV^VPPLP"j[ao^ ~4 LRtRVMVPP ;[0.002
Quadro XV-V12-A24 9-meros-191P4D12E Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Inic. JJ Subseq. Pon t 2__jjMSEEPEGCSj 0.180 _ 5 jiEPEGCSYST] 0.150 1 jfVMSEEPEGCj 0120 9 jj CSYSTLTTV1 0100 7 | EGCSYSTLT j 0.100 281
Quadro XVII-V1-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. Pon =. 1 1 t 9 i ____t MWGPEAWLL L 4.800 295, DGDTLGFPPL 4.800_ _156 S GPALEEGQGLi _4800_ 25 j FTGRCPAGEL; 4.400_ 38li QMTQKYEEELj 4.400. 132! FPAGSFQARLj 4.000 236! ITHÍLHVSFL | 4.000_ 221 j LTOWSHPGL! 4.000 128j RVSTFPAGSF 4.000 J37j FQARLRLRVLj 4.000 201 j SAAVTSEFHLij 4.000 134; AGSFQARLRLj! 4.000 5001 GIYINGRGHL! J.OOO 8 emwgpeawl! L ..J 4.000 383 j TQKYEEELTLj .A°°l 150| lpslnpgpal; ,4.oqo_ 16 j LLLLLLLASF 3.600 44 j LGQDAKLPCFj 3.600 4761 EGIKQAMNHFl J.600 2071 EFHLVPSRSM 2.500 385 j KYEEELTLTR! 2.160 352 j WGVIAALLF j 2.000 252] GLEDQNLWHlj 1.800 230j LLQDQRITHI j 1.800 452] REIETQTELL | 1.440_ 347 i SASVVWGVi; 1.400 93 | AYEGRVEQP P 1.260 389 j ELTLTRENS1 jjoçl 227] HPGLLQDQRI 1,200 4451 .myrrvREij 1.100 124j EYECRVSTFPi 1.050 362| CLLWVWLM i Ί.050 473 llDQDEGIKQAMi 1.008 301 ||GFPPLTTEHSj 0.900 136 JjSFQARLRLRV! 0.900
282 Quadro XVII-V1-A24-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon t 324 iRpSQVTVDVLj 0.800 ! 279) SYMWTRtDGi P | 0.750 ! Hlj LRLRVLVPPL; 0.720 :§S0l LFaLWVWÍ 0.700 451: yRBETQTElj 0.660 2621 GREGAMLKC j ___L_____ ' 0.600 259] WHÍGREGAMj L j 0.600 320; EfSSROSQyT: 0600 '276] fJPPSYNWTRLl 0.600 7 AEMWGPEAWj L......J 0.600 70 VDAGEGAQEi .......t.........í 0.528 341] KQVOLYSASV 0.504 258 LWHiGREGA _M_ _ 0.500 «5j SFKHSRSAAVl 0.500 444 SYSTLTTVRE f _as» 418 LRA.EGHPOSL: 0.430 ^2. PSRSMNGQP _ L.____ 0.480 336 QEDSGKQVD _L_____ 0.400 483 NHFVQENGTL 0.400 R} GEGAQELALL 0400 293 WVpGOIlGFl _0.360 199 SRSAAVTSEF! 0.308 97 RVEQPPPPR N 0.300 214 rsmngqplv G 0.300 jlST RCPAGELETS1 0.300 ii?. KLPCFYRGDS 0.300 i|411 1.284 || 493 QPEESVGLR.A RLpGPLPSGV RAKPTGNGIY 0.252 0.240 0240 |mi GEYECRVSTF 0.240
Quadro XVII-V1-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. II Pon c. 1 1 t 145 j VLVPPLPSLN _0216 2741 GQPPPSYNW T 0.216. 363j LLVWWLMS 0.2! 0_ 348 j ASWVVGVIA 0.210
Quadro XVII-V2-A24-10 meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon II t j ! LGQDAKLPCL [| 7.200 10 | LYRGDSGEQVí!_5.CC0_ «Li KLPCLYRGDSjl 0.300 2.Í GQDAKLPCLY j|. 0.120 9 I clyrgdsgeqII 0.011 7 i LPCLYRGOSGll 0.010 _±J daklpclyrgH 0.010 5 | AKLPCLYRGD |j 0.002 A j PCLYRGDSGEjj 0.002 ! 3 | QDAKLPCLYRii 0.001
Quadro XVII-V7-A24-10 meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon t 9 ||SQSJEPEGRS j 0.120 81! RSQSEEPEGR| 0.030 4 :l htdprsqsee! 0.013
Quadro XVII-V7-A24-10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especificada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c . Subseq. Pon t 6 |j DPRSQSEEPE ( 0.010 1 |[HSHHTDPRSQ j 0.010 2 j[ SHHTDPRSOSj 00-10 JLjjjDPRSQSEÈpJ 0.002 3 jí HHTDPRSQSE gf 0.001 7 j PRSQSEEPEG l| 0.000 Quadro XVII-V9-A24-10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais _nove
Ini c . Subseq. Pon t 45 j HYVAQAGI.EL moo! L.1.J 94; i RFIQCLLLGL 72000J .14 I TFNFFLFFFL_ 43.200I ”92] AFRFiQCLLL_ 20.000] t 30 | FF1YFYF'7FF ! 18.000; I 21 I FFLPFPLWF ϊ|18.000| ra NFFLFFFLPF || 12.000: [*Q KAFRFIQCLL {[11.200 L»i VFFIYFYFYF j| 10.000 I.1221 GYFQGIFMQA || 8.400 I si; SSNPPÃSASL jl 7.200 |_95 j F1QCLLLGLL jj 7.200 □ô ASASLVAGTL {{ 5.6ÕÕ (121 RSTFNFRFF^ j{4.800_ 1 18.1 FEFFFLPFPL jj 4.800 1 80 j ^KRKKKUÍ^ 1 9 : _ILLRlTFNFF_ {{1320^ j 8-i GILLR1TFNF || 4.200 1.2’ i LWFFÍYFYF j| 4.200 |f1?irRYFYFYFfril 4.005 ll 10lfTD7ÍTFNFR.Hi 4.000 283 Quadro XVII-V9-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini c. Subseq. Pon t _46 j YVAQAGLEll j| 4.000 iooj LLGLLKVRPL ;| 4.000 J3J ESHYVAQAGL! j 4.000 25 j FPLWFFIYF l| 3.600 22 j FLPFPLWFF jl 3600 3 .3 j JfFYFYFKLEM !| 3.300 115 j NSCDCERGYF [| 2.400 .2LÍ UGILLRiTFil^.AOO 118 | DCERGYFQGI || 2.160 4 j ELLAGILLRI i| 2.100 13 | JTFNFFLFFF j| 2.000 70! TLSVHHCACFjl Z000 _23j LPFPLWFFl jj 1.680 _2_J RRELLAGILL j| 1.200 JÕ] KKAFRFIQCL j| 0.960 123 j YFQGIFMQAAjl 0900 38_ j FFLEMESHYV jj 0.900 _ 35 j YFYFFLEMES {j 0.660 32 j JYFYFYFFL.EJIO.SOO 19 j LFFFLPFPLV j[ 0.600 1 I MRRELLAGÍl | 0.576 34 i FYFYFFLEME jj 0.500 37 | YFFLEMESHY j[ 0.500 20 j FFFLPFPLW || 0.500 36 l RTFLEMESH j| 0.500 [ 84 | KRKKKLKKAF jj 0.480 86 l KKKLKKAFRF j[ 0.400 11 í LR1TFNFFLF j( 0.360 87j KKLKKAFRF1 jj 0.360 107 j RPIQTOGVNS|| 0.300 105.! kVRPLQHQGV j| 0.288 I 73 l VHHCACFESF jjo.240 50J AGLELLGSSN ifÕ2Í? H9J CERGYFQGIF i| 0.200 [5¾ SNPPASASLV (j 0.180 ..F.J QCLLLGLlKV jj 0.165 53 j ELLGSSNPPA jj 0.150
Quadro XVII-V9-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini Subseq. Pon t MjlASWAGTLSV^ [0.150 39 |j FLEMESHYVA | 0.150 128 j|Ffv1QAAPWEGT | 0J50 125 IQGIFMQAAPW | 0.150 59 j| NPPASASL.VA [0.150 69 IjGTLSVHHCAC | 0.150 7 || AGILLRiTFN |oTl50 41 ll EMESHYVAQÃil 0.150 68 jl AGTLSVHHCA | 0.140 24 || PFPLVVFFIY j 0426 28 J| WFFIYFYFY | 0.120 49 || QAGLELLGSS j[0.120 5 || LLAGILLRiT | 0.120 72 |l SVHHCACFESjl 0.110 55 || LGSSNPPASA | 0.100 114 ijVNSCDCERGYjj 0.100 __54 J| LLGSS_N_PPA_S 10.100 48 jj AQAGLELLGSjl 0.100 56 || GSSNPPASAS 10.100 63 j| SÃSLVAGTLS 10.100 67 |j VAGTLSVHHC 0.100 78 jj CFESFTKRKK | 0.083 127 i| IFMQAAPWEGj[ 0.083 17 j| FFLFFFLPFP }| 0.075 120 |!JRGYFQGIFM ||_0.050 8111 SFTKRKKKLK II 0.050 101 jj LGLLKVRPLQJI 0.021 121 |j RGYFQGIFMQ j| 0.020 88 Jj KLKKAFRFIQ j| 0.020 108 íjPLQHQGVNSC 0.018 99 j| LLLGLLKVRP || 0.018 98 jj CLLLGLLKVP. j| 0.018 47 jj VAQAGLELLG | 0.018 112 IjQGVNSCDCERjj 0.017 51 jj GLELLGSSNP I 0.015 110 jjQHQGVNSCDCll 0.015 26 II PLWFFIYFY I! 0.015
Quadro XVII-V9-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic
Subseq.
I
Pon t 102 j| GLLKVRPLQH j| 0.015
Jl 11LSVHHCACFE 11 0.015 106 || VRPLQHQGVNj| 0.015 65 j[SLVÃGTtSVH ![0ΌΪ5
Quadro XVII-Vl0-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic Subseq. Pon t _i°J GTSDWTWL !|6.720 .. 3.1 _RCPAGELGTSj|0.300 6 1 AGELGTSDW j|0~150 LGTSDVVTVV ||0.140 ,„!.J ELGTSDWTV || 0.100 _zJ GELGTSDWTjjOOIS „±J CPAGELGTSD110.012 . 5j PAGELGTSDV j 10.012 2 1 GRCPAGELGT j 10.012 1 I TGRCPAGELGllO.010
Quadro XVII-Vl1-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic Subseq. Pon t 8 RVMVPPLPSL 12.00 0 5 LRLRVMVPPLj 0600 1 FQARLRLRVMj 0.500
284 Quadro XVII-Vl1-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini Subseq. c. Pon t _ s Jvmvpplpsln! 0.216 2 j|OARtRt.RVMVi 0.1:20 6 jí^RVMyPPLp; 0.028 4 !|RLRLRVMVPP! 0.028 0.018 '7.......jjLRVMVPáPSj 0.015 . 3 jjÃRLRLRVMVP; 0.002 Quadro XVII-V12-A24-10-raeros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Quadro XVII-Vl3-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini c. Subseq. Pon t _J.._ | DSQVTVDVLA |°.210 7 |[ DVLADPQEDS [0Í50' }| jj | VTVOVLADPQ (0.022 2 |SQVTVDVLAD (0015 _3_ | QVTVDVLAQP j|0.014 _8. i|VlADPQEDSG||0.012 9 |LADPQEQSGKjj0.012 5 [tvdvladpqeIIo.oio; |VDVLADPQEDj|0.002 10 ADPQEDSGKQ! |0.002 i
Ini
Subseq.
Pon 6 _!L§?§?csYSTt 116.000 11 jjSYSTITTVRE jjgSQO ~3 jjMSEEPEGCSYil 0.180
1 j(SVMSEEPEGCj|0.150 2 i[VMSÉEPEGCS|lQ.120 8 |j EGCSYSTLTT jjo.lQQ 9 j| GCSYSTLTTV jlo.100 _5_ J| EEPEGCSY ST; 10.018
~T~[|SEEPEGCSysljÕ0Íg joJLcs^tlttvpí !]o.qi2 ~~7 il PEGCSYSTIT jfÕÕÕT
Quadro XVII-Vl3-A24-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Quadro XVII-Vl4-A24-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Inic . JJ Subseq. Pon t -J JSSNPPASASL (7.200 ~8 jjASASLVAGTL j|râõ _ 4 SNPPASASLV 0.180 10 | ASLVAGTLSV 0.150 5 í NPPASASLVA 0.150 . JLÍ SASLVAGTLS 0.100 J.J LGSSNPPASA MOO 2 GSSNPPASAS 0.100 _zJ PASASLVAGT 0.012 6 llPPASASLVAG 0.001 Quadro XVIII-V1-B7-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic Subseq. Pon 1 t 1Q0: QPPPPRNPL | 180.00 - J · 138 GARtRLRVL j 120.00 __0 [106: NPi-PGSYií i 80.000 26 TGRCPAGEL I 60.000 iH: RIRVtVPPl | 40.000 |2p2j AAVTSEFHL 1 36.000 | 11 j J5PEAW-LII 1 24 000 l«J J^LGQDAKl j 20.000 Qj MPLSLGAEM | 20000 35lj VWGVIAAL ! 20.000 352] (223! WGVIAALL | 20.000 OTÕÕÕ EcWSHPGU. j Í13J EAWLLLlLL ; 12.000 ,71 ) pAGEGAQEL j 12.000: 80 j 356] AILHSKYGL | 12.000 12.000] 277'|| PPSVNWTRl j 8.000J 495 jj KPTGNGIYI t M00! 135)1 GSFQAftLRl. j 6.000 8 || EMWGPEWirjj 6.000 j 145 j| VLVPPLPSL~]j SjOOO I 450 jj TVREIETQT.....jj 5.000 j 222j| TCVySHfGi. prpwl 287 GPLPSGVRV ) 4.000
Ini
Subseq.
Pon 362 jj CliWWVL lf4.000 lO lfW^gAmii jiÕÕOj 260 jj HIGREGÃfàL j| 4.000 j 355~| ~vIÃALL~FCL | f~4.000losll "f^PLÍjbs^j|4ÍÕ0| 74 ||~EGÁQEIAU- f 41K)0 S^jjMTQKYEEEL || 4.000 4071| DPRSQPÊES IfiÓOÔ [4í5]| RAEGHPDSl |i 3.600 j 245 jj LAEASVRGL li 3.500 : —- SSRDSQVTV ίΓΐόοο]1s6'|['lpsinpgpa jj 2.000! ~HtÍ! aallfclLv !i 1.8Q0 i 285 Quadro XVIII-V1-HLA-B7-9-me ros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini Subseq. c. Pon t 371 j| MSRYHRRKA j 133 j[ PAGSFQARL j 1.500 1.200 4931| RAKPTGNGi ! 1.200 J4 íj AWLLLLLLL j _E200 36 jj TSDVVTVVL : 453 jj EIETQTELL | 157 jj PALEEGQGL j 1.200 1.200 1.200 34B|| ASVWVGVI j 1.200 249 |j SVRGLEDQN I 1.000 374 j| YHRRKÃqQM i 1000 4411| EGRSYSTLT | 1.000 1.000 3451| LVSASWW j 1000 1_26JECRVSTFPA j| 1.0QÕ 64 ji QVAWARVDA jj 0.750 1031| PPRNPLDGS |j 0.600 353 ]j_ jALLFGtL-W j| 0.600 ;i78j| APsyrwDTE-1|aeoo 50!
1YINGRGHL 0.600 161![ PSLNPGpAL j 0.600 sõjl LPCFYRGDS i| 0.600 439 !| EPEGRSYSJ ]| 0.600347 jj^svwvGv i aeoo 34?j| SWWGVIA.J| Ô.500 350 |j' WWGVIAA ;| 0.500 ^jLGVIAALLFC :| 0.500 _23_|[ ASFTGRePA i| 0 450 J29j| CPAGELETS ij Õ 400 4461[JTLTTVREl J 0.400 297|(_GDTLGFPPL 1(0400-232j| GDQR1THIL i| 0.400 2^]fREGAMLKCL j| 0.400 2S 1j(VVFRLDGPL. íj 0.400~ 3^|| JJITFÍnS1 ji 0.400' 484|) HFVGENGTL j| 0.40Q~ 45^EJreIETQTEL__)(^0-400- 384 QKYEEELTL 0.400
Quadro XVIII-VI- HLA-B7-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini Subseq. c. || Pon t 302 jj FPPLTTEHS 0.400 2371| THILHVSFL 0.400 2501| VRGLEDQNL 0.400 73 |f GEGAQELAL 0.400 9 || MWGPEAWLL 0.400 2131| SRSMNGQPL j 0.400 3371| EOSGKQVDL | 0;400 289 jj LPSGVRVDG | 0.300 110| GSVLLRNAV | 0.300 117 jj AVQADEGEY | 0.300 216 jj MNGQPLTCV j 0.300 1471| VPPLPSLNP j 0.300 137J | FQARL.RIRV ; 0.300 67 || WARVDAGEG | 0.300 342 ji QVDLVSASV | 0.300 4621| SPGSGRAEE í 0.300 2141[ RSMNGQPLT j 0,300 2111| VPSRSMNGQ | 0.200 217 jj NGQPLTCVV | 0.200_ 35 jj ETSDWTW j 0200 1541| NPGPALEEG || 0.200 Quadro XVIII-V2- HLA-B7-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XVIII-V2- HLA-B7-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini Subseq. Pon t 2 j[ QDAKLPCLY [0.002 7 II PCLYRGDSG j|0.001 Quadro XVIII-V7- HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic || Subseq. Pon t 5 j| OPRSQSEEP [2.000 7 II RSQSEEPEG [0.010 8 jj SQSEEPEGR |o.oio 2 |L HHJDPRSQS j[0.005 3 || HTDPRSQSE ||0.003 4 j| . TDPRSQSEE Jo.001 Jll SHHTDPRSQ ljQ.001 6 II PRSQSEEPE o O O O Quadro XVIII-V9- HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Ini
Subseq.
Pon ÍJ:I_gQdaklpclíIj^o° 6 II LPCLYRGPS |j0.600 3 || DAKLPCLYR ; 0.045 T|( CLYRGDSGEJl0010 Til IVRGDSGEQ l|ÕQÍÕ 5 || KLPCLYRGD "]| 0.010 4 !l AKiPCLYRG 1Í0.003.
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Subseq. 46 II YVAQAGLEL II 20.000 92 jj AFRFIQCLL jj 12.0ÕÕ ~9Ϊ~1Ι KAFRFIQCL || 12.000 63 || SASLVAGTL jpíiÕÕÕ
47 VAQAGLELL 2.000 59 jj NPPASASLV j| ~95~jl FIQCLLLGL jj~ "96 4.000 4.000
286 Quadro XVIII-V9-HLA-B7-9-meros-191P4D!2B Quadro XVIII-V9-HLA-B7-9-meros-191P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini Subseq. Pon c. t Ini Subseq. Pon c. | t iotleujgm]; 4ot Sljr^FPA^jrlSO. 121 Í5^YÍ%3ÍFM í:[3õ Tè5l| kwplõÍBõI [1¾ J' IQ^SrÍ jjj^D [11 1}. HQGVNSCDC jj 0.100 ....................... }{0|M 5}f ÕAÇtÈtõsS i 64 i[ÃSLVÃSILS jf 0.S _6«y[AGLélGSSjj 0060 ÍÔ?1 fiPLQHQeVNj [0.4130 : 39 jj FLBíÍSHYV jj fe» 23 j LPfPIVVFF |j 0.400 88 ίΠΚκΚΑΡ^Π[αφθ' 6<T]I ÍVÃGTLSYH 1 00S3 121¾¾¾¾ 44 pHYVACm| cTõ 19 :| LFFFiPFPL ]| 0.400 «TfSFWBiMjjlpOÕ Ipi ijjL030 lolflSffiTiAl Tm 26 j[ FPLWFBY jflpf Í2j [' lYFYWr OC®I 77 jfÃCFESFTKH j[ 8,030 67 ifvítesVHH f 0,030 3 1 Rauoax j? Q:400 22 jf FtPFFLWF jj 6.030 119 ifefRSYFQQS 111¾- "75j['i;^EG^ljT(SÕ m g iffiOmv j[ 0.030 .sfjlJ&fPASAS jf 0.030 1T]Tsvhí^acT['õTõ 11 f\ LRÍTFNFFllfo.40£1 .gjj. iaswt ’ΜΙΐ'/^.νΑ^ΤίΓο^ 1Q6 | VRPLQHQfíV;! 0.020 68 jfAGflSVHHg }[ÕÍ50 f»· ........................... ‘|· _21 Ij FRpFPLW ;} 0.020 l2l[~ÍTÍNFaF jj 0.020 to jjjiõo it⻫a Mít - 9 1 jSÍRiTFNF jf ic>20 t tS jí M3CDCERGY jf <J.Q2Ô 'SCieMllf®' 1¾¾^¾ &1S0 z 0.120 1A‘ tí.svwcÃc][ αím TlfPIlRlYFfr 110020 si jj fíyfyfyff ;[ãò2ò asi3 60 JjjSFTKRKKKji 0,015 ias jfosrogw jf àsiQ_ 123 jj^W^gG IfaoiT 18 jjjFLFffWP ifãõiõ ^f'QaacyFr@õ" 1001 IIGLLKVRP .1 0.010 IP. 69 ;j STtSVHHC jj· llíOO: 7& jj WFFNFfF 1Γ0.109 34 1 ΡιΤΥΡγΙΙμΙΡο. too ^1ΠΒ8®^1(Έΐφ- ...... . * l.sÇ . |·|·|Ι|·|·|· 2? jj _tWP|YfY jj 0.10!) mj ^rtjjwOrSlÉ"' 75 f| HO^ÇFESFT jpM08 123j| YFQGÍF W 1 0,010 ΐ^ΙΤΚνκρ^ΙΓΛβϊό'
Quadro XVIII-V9-HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon 83 jj TK.RKKKj.KK }j 0.010&iio: Tfauto ....... ^ν,ν,'ί ΐ'ι^νί .'.sss^WíV^w^ .wys^^Ç· , 43]rESH¥VAQAG ijaraT 53 {I ElK^NPPJj õ.m "nTjfwgc^RGjj âíià 1161SCDCERGYF 6,009
51. jrgEpanfõM M jj PFPLWm ;ΓΡ~Μ Wjfra^PWÊI faoõí llãirDflíQ^QGirõW
Quadro XVIII-Vl1-HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini
Subseq.
Pon 5 I JíTíMiTk 14G,ooí Til QARmSwlfgolM IHjT^PUPS |j~õT4go ‘ϊ"]Π^ίΤΰϊ'ίΓΐΐΰθ 3 jj RLRlHViTir&lSO T'IÍarlrlr^v :j 'õm~ ’4" Ví' lrlr v>vi Tp "s Γ oTõo ϊ 287 Quadro XVIII-V12-HLA-B7-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon 5 í EPEGCSYST;] 0.600 CSYSTLTTV i 0.200 _7 gjEGCSYSTLT)j~~Q.100~ 8 j GCSYSTLTT; 0.100
6 "JPEGCSYSTL! ^fMSEEPEGCS
Quadro XVIII-Vl3-HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon 1 jj SQVTVDVLA i| 0.100· 6 jj DVLADPQÊdH 0.050 2 || QVTVDVLAD jj 0.050 . 7 li VLADPQ&PS íl 0.030 TVDVLADPQ ÍÍ0.015 lí VTVDVLA DP 0.010 9 l|ADPQEDSGKlj 0.003 5 li VDVLADPQE || 0.001
Quadro XVIII-Vl4-HLA-B7-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini
Subseq.
Pon t SASLVAGTL i 12.000
Quadro XVIII-Vl4-HLA-B7-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini c. Subseq. Pon t 4 j NPPASASLV 4000 .3 j SNPPASASL| 4.000 7 J ASASLVAGT j 0.300 JLj PPASASLVA | 0.200 GSSNPPASA | 0.150 .9 í ASLVAGTLS j 0.060 2 í SSNPPASAS | 0.030 6 ! PASASLVAG í 0.003 Quadro XIX-V1-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon t 249 j SVRGLEDQNL 200.00 0 1501 ___1 LPSLNPGPAL 120.00 0 _156 j GPALEEGQGL; 80.000 FPAGSFQARL 80.000 407 | DPRSQPEESVi 60.000 392] LTRENSIRRL I 40.000 144 | RVLVPPLPSL j 30.000 11 j GPEAWLLLtL j 24.000 439Í EPEGRSYSTLj 24.000 350] WWGVIAALj 20.000 351J VWGVIAALL j 20.000 354 j GVIAALLFCL ] 20.000 41J TWLGQDAKL j 20.000 134| agsfqarlrl] 18.000 178 j APSVTWDTEV! 12.000 13 jj EAWLLLLLLL | 12.000 "201 |i SAAVTSEFHL j 12000 79 II LALLHSKYGL ! 12.000
Quadro XIX-V1-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c . | Subseq. Pon t 98 138|| Q^j£UWLVj[8J0Q_ 276 IPPPSYNWRL j[8.0°0 :227_ [HPGLLQDQRI | 8.0Q0 soo | GIYINGRGHL || 6.000 25 |FTGRCPAGEL| 6.000 J j^MWGPEAWLj 5400 409 | RSQPEESVGLj 4.000 403 j| PPRNPLOGSV j 4.000 244 | FLAEASVRGl jj iOOO 8 [EMWGPEAWÍ.LJ 4.000 383 | TQKYEEEITL j| 4.000 1317 j fOA^RLRVl || 4.000 236 | ITHILHVSFL j 4.000_ 2il IsgvrvdgdtlI 4.000 334 ||OPQEDSGKQV| 4.000 10 | WGPEAWLLLi j[ 4.000 222 !! TCWSHPGLL || 4.000 2121| PSRSMNGQPLl 4.000 280 jj YNWTRLDGPl || 4.000 _221 | LTCWSHPGL j| 4.000 355 jj VIAALLFCLL j| 4.0001 381 IIqMTQKYEEELH 4.000 35 jfÊTSDWTWL j| 4.000 361 | FCLLVVVmll'4.000 105 JLRNPLdgSvllJ[ 4.000 158j| ALEEQQGLTL | 3.600! 72 || AGEGAQELAL ] |_3,600_ -EJ [WARVDAGEGAl 3.000 Ί76 j| SPAPSVTWDT | 2.000 1 233 I ! 2.000 202 || AAVTSEFHLV || 1.800 j 357 !|;_AALLFCLiW jj 1.800 j 231 || fQDQRiTHIL_||j,200j 3471| SASVVVVGVI i| 1200 | 296 |[PGDTLGFPPL || 1.200 | 261 i|Tgregamikc I11.000 !
Quadro XIX-V1-HLA-B" meros-191P4D12B -10- Cada de oéptido é uma porção SEQ ID NO: 3; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon t 397, SIRRLHSHHT IJI.Q00 61 : QVGQVAWARVj| 1.000 TTj EGRSYSTLTT ]| 1.000 HVSPAYEGRV][IÕÕÕ 362! CLLWWVLM jj 1.000 241j HVSFLAEASV j 1.000 303j PPLTTEHSGI 10.800 411 | QPEESVGLRA jj 0.600 “3561 IAALLFCLLV j 0.600 358j ALLFCLLVyV jo.600 349 j SVVWGVIAA | 0.500 lãs] FVQENGTLRA j [0.500 450! TVREIETQTE 10.500 292 i GVRVDGDTLG j 0.500 39 ? WTWLGQDA] [0.500 111; SVLLRNAVQA jjjÕ.500 22 ( LASFTGRCPA jj 0.450 452; REIETQTELL-jj 0.400 324 ij RDSQVTVDVL |0400 70 ; VDAGEGAGEL j 0.400 1 PPLSLGAEMWH 0.400 389· ELTLTRENSI_ jOAOO 259 | WHIGREGAML 19400 .Z?J GEGAQELALL ](0.400 495] KPTGNGJYINj|0 400 418! LRAEGHPDSL | 0.400 jj MVyGPEAWLLLjj 0.400 483! NHFVQENGTLj[0.4Q0 230 | LLQDQR1THI I °100 .141 i LRLRVLVPPL jj 0.400 445 ] YSTLTTVREI j 0.400 342 ; QVDLVSASVV j(_0.300 215; SMNGQPLTCV'] 0.300 7.1 ; DAGEGAQELA jj 0.300 214_j[RSMNGQPLTC jO300 348; ASWWGVÍA 0.300 109 jj DGSVLLRNAV |) 0.300
Quadro XIX-V1-HLA-B7-10-meros-191P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. c. || Pon t 169 i| ASCTAEGSPA 0.300 91 jj SPAYEGRVEQ j 0.300 473 || DQDEGIKQAM j J72 jj TAEGSPAPSV j 0.300 0.270 289 jj LPSGVRVDGD j 0.200 81 jj LLHSKYGLHV I 0.200 417 ij GLRAEGHPDS | 0.200 321 jj FSSRDSQVTV 0.200 Quadro XIX-V2-HLA-B7-10- _meros-191P 4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais _nove_ Ini Subseq. Pon ç- II II t
TlfLGQDAKLPCt.il 4.000 2. ! ILPCLWGDSG j[0.200_ 10 J1lYRGD_SGEQv! o:200_ 4 j[ DAKLPCLYRG]j 0.030 ~6l| KLPCLYRGDSjj 0.030 9 HCLYRGDSGEQlf 0.Q10 2 jj GQDAKLPCLY [| 0.006 5 ~jj AKLPCLYRGD jj 0.003 3 jj QDAKLPCLYR jj 0.002 Tl(pCLYRGDSGEjroloT
Quadro XIX-V7-HLA-B7-10- _meros-191P 4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove IniSubseq. Ponc. I I t 6 ijPPRSQSEEPEil 2.000
Quadro XIX-V7-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c . Subseq. Pon 1 t 9 j SQSEEPEGRSjj 0.030 8 ! RSQSEEPEGRjj 0.010 _1 j HSHHTDPRSQjj 0.010 _2.| SHHfPPRSQSjj 0.005 4 1 HTDPRSQSEEjj 0.003 3 HHTDPRSQSEli 0-001 .5 j TDPRSQSEEPj|_0.001_ 7 j PRSQSEEPEGij 0.000
Quadro XIX-V9-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. Pon t _ 10 ij LLRfTFNFFLj 40.000 46 j| YVAQAGLELlJ 20.000 92 sj AFRFIQCLUj 12.000 91 jj KAFRFIQCLL 12.000 62 jj ASASLVAGTL j 12.000 105 jjKVRPLQHQGVj 10.000 23 jj LPFPLVYFFI j 8.000 100 jj LLGLLKVRPL j 4.000 31 jj FIYFYFYFFL j 4.000 1 j MRRELUGILJ 4.000 95 ! FIQCLLLGUj 4.000 jSrpNPW^SLj 4.000 _4.000_ 4.000 80 jj ESFTKRKKKL j 18 jj FLFFFLPFPL J 43 jj ESHYVAQAGL j 4.000 59 j| nppasaslva | 2.000; 64 ;j ASLVAGTLSV j CL600j 4jjEUj\G!LLRI j 0.400 107 jj RPLQHQGVNSj 0.400 14 | TFNFFLFFFL j 0.400 j 289 Quadro XIX-V9-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini Subseq. c. Pon t 25 II FPIWFFIYF j 0.400 94 jfRFIQCLLLGL 1 0.400 45 [j HYVAQAGLEL 1 0.400 90 ií KKAFRKIQCL | 0.400 6^;|yAGTLSVHHC [0.300 68 l|AGTLSVHHCA | 0.300 97 || QCLLLGLLKV j| 0.200 58 i| SNPPASASLV [0.200 128 j[FMQAAPWEGT, [ 0.150 55 ;[ LGSSNPPASA [0.150 2 J RRELLAGJLL^ [0.120 118 .j OCERGYFQGI (6.120 33 JÍ YFYFYFFLEM i| 0.100 28 ;| WFFJYFYFY [ q.i°° 53 jj ELLGSSNPPA (oioo 72 j|.SVHHCACFES j| 0.100 83 Ij TKRKKKLKKA j| 0.100 5 !| LLAGILLRIT [ 0.100 69j| GTLSVHHCAC 27 ' LWFF1YFYF j [ 0.100 120 j) ERGYFQGIFM j| 0.100 6 ;| LAGILLRITF (| 0.090_ 63 |[SÃSLVAGTLS || 0.060 48 j| AQAGLELLGSj 0.060 7 J. AGILLRJTFN Jl 0.060 50j[AGL£LLGSSN' j 0.060 _49 i[QAGLELLGSS || 0.060 113j|GVNSCDCERGj 0.050 66 ;j LVAGTLSVHH | 0.050 87 j| KKLKKAFRFI |[ 0.040 115 i j NSCDCERGYF I| 0.030 47 :| VAQAGLE1.LG : 0.030 61 ;| PASASLVAGT '[0.030 76 j| CACFESFTKR j 0.030 _56 j| GSSNPPASAS f| 0.030 19JLlFFFLPFPLV ! 0.0¾) 77 l| ACFESFTKRK I 0.030
Quadro XIX-V9-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. Pon t | 39 || FLEMESHYVA 0.030 [ΐΠ [em e sh yvaqa 0.030 38 J FFLEMESHYV 0.020 22 jj FLPFPLWFF 0.020 j 11S~j| CERGYFQGIF 0.020 9 f iilritfnff" 0.020 i_70 j| TL3VHHCACF 0.020 125j|QGIFMQMPW 0.020 60l|PPASASLVAG 0.020 J 0.020 ! 12 || RITFMFFLFF 0.020 114 ifVNSCOCERGY 0020 ~54 jj LLGSSNPPAS 0.020 13 !L|tfnfflfffJ 0.020 20 j| FFFLPFPLW 0.020 101 j| LGLLKVRPLQ 0.015 103 || LLKVRPLQHQ | 0.015 88 i| KLKKAFRFIQ 0.015 IjPLQHQGYNSG! 0.010 96 |j IQCLLLGLLK í 0.010 89 || LKKAFRFIQC | 0.010 75jj HCACFESFTK j 0.010 JLifjrâw I jOOIO 1021( GLLKVRPLQH | 0.010 121 IjRGYFQGIFtvlQ; 0.0Ί0 15 i| FNFFLFFFIP | 0.010 65 || SLVAgTLSVH | 0.010 98 || CLLLGLLKVR jj 0.010 109 ||LQHQGVNSCD|| 0.010 no íIqhqgvnscdc: jo.oio 122 il GYFQGIFMQÃlf 0010 ΊΝ |[HQGVNSCDCE| 0.010 Wo 71 |fLsVHHCÃCFÊj 126 [| GIFMQAAPWE j| 0.010 99 jj LLLGLLKVRP [| 0,010 l23irYFQG!FMQAA || 0.010 124 i| FQGIFMQAAP 0 0 0
Quadro XIX-V9-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c . Subseq. Pon t 74j JjHCACFESFTj _0.0[0 112! QGVNSCDCERj 0.010 Ji.j FFLPFPLVVF 1 0.003 j2Íj ífmqmpweg 1 0.003 40 [ LEMESHYVAQl _0-003 116| SCOCERGYFGl 0.003
Quadro XIX-V10-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. Pon c. I_I tto j|GTSDWWLj| 4.000 9 j| LGTSDWTVV || 0.200 8 IjELGTSDWTV jl 0.200 4 IjCPAGELGTSD][~0.200 6 jjAGELGTSDWjj 6.180 1 IjTGRCPAGELGjl 0.100 5 ||PAGELGTSDV|j 0.060 3 llRCPAGELGTSH 0.020 "flGRCPÃGELGTjj 0.010 ~T~j rGELGTsdwt] Γο.οιο"
Quadro XIX-V11-HLA-B7-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
Subseq.
Pon
RVMVPPLPSL 90.00 0
QARLRLRVMV ImÕOO 290 Quadro XIX-V11-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. c. Po nt 1 |j FQARLRLRVM | 1000 5 ij LRLRVMVPPL j 0.400 6 |i RLRVMVPPLP j 0.100 4 i| RLRLRVMVPP i 0.100 10 i| MVPPLPSLNP j 0.075 9 j| VMVPPLPSLN j 0.020 .Ui. irvmvpplps | 0X03 ~Γ] arlrlrvmvp ( 0.003
Quadro XIX-V12-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. Pon 6 EPEGCSYSTL :24.00 i 0. 1 SVMSEEPEGC||l .500 9 GCSYSTLTTV iiO.200 8 EGCSYSTLTT i|0.100 2 VMSEEPEGCS||0.030 5 EEPEGCSYST [[0.010 10 CSYSTLTTVR Hq.010 _ 3_ MSEEPEGCSYjj0.006 11 SYSTLTTVRE ljO.001 i PEGCSYSTLTjjO 001 4 seepegcsysi 0.001 Quadro XIX-V13-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini Subseq. Ponç- II_I t 7 II DVLADPQEDS |[0.150 1 |l DSQVTVOVU 1[Õ1ÕQ 3 j[ QVTVDVLADP i|0.050 ^|[lVDVLÃDP^|Õ^ 4 || VTVDVLADPQ JO.OIO 2 j[ SQVTVDVLAD ||0.010 8 il VLADPQEDSGljO.OIO 9 11 LADPQEDSGK 1)0.0091?JI..^^E_DSG!ÍQ_IL0j^3, 6 !l VDVLADPQED !|0.001
Quadro XIX-V11-HLA-B7-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini c. Subseq. I Pon | t 8 ASASLVAGTL :12.00 0 . 3 _! SSNPPASASL 4.000 5 i NPPASASLVA 2.000 !°J ASLVAGTLSV :0.600 .Í.J SNPPASASLV [0.200 _U LGSSNPPASA :0.150 _9 SASLVAGTLS 0.060 7 PASASLVAGT 0.030 2 ! GSSNPPASAS 0.030 6 PPASASLVAG 0.020 Quadro XX-V1-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini Subseq. c. || Pon t 1 II MPLSIGAEM || 40.000 106 |j NPLDGSVLL |j 40.000 100 || QPPPPF.NPL j|20.000 495j{_KPTGNGIYI | 16.000 3781| KAQQMTQKY |j 12.000 200 irRSAAVTSEF j 10.000
Quadro XX-V1-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. Pon t | J 9.000 7X00 322 || SSROSQyTV j 6.000 407 j| DPRSQPEES | 6.000 142 || RLRVLVPPL | _6,000 11 j| GPEAWLLU. J 6.000 _ 71 II DAGEGAQEL | 6.000 _129 j{ VSJFPAGSF j 5.000 325 j| DSQVTVDVL | 5.000 135 || GSFQARLRL | 5.000 _292 || GVRVDGDTL j 4.500 J05 [| LTTEH3G1Y J 4.000 287 || GPLPSGVRV | 4.000 117 |j AVQADEGEY | 3.000 26 | TGRCPAGEL j 3.000 202 ij AAVTSEFHL i 3.000 251 || RGLEQQNLW j 3.000 29 í| CPAGELETS I 3.C00 105 || RNPLDGSVL j 3.000 13 || EAWLLLLLL j 3.000 356 !| IAALLFCLL j 3.000 410 i| SQPEESVGL | 3.000 477 || GIKQAMNHF | 3.000 175 || GSPAPSVTW I 2.500 366 ij WWLMSRY | 2.000 275 || QPPPSYNWT | 2.000_ _JO jj LPCFYRGDSj 2.000 150 I! LPSLNPGPA ) 2.000 78 || ELALLHSKY | jm 348 || ASWWGVI | 2.000 363 || LLWWVIM | J2L00O 57 || DSGEQVGQV | 2.000 86 || YGLHVSPAY | 2.000 2.000 188 || KGTTSSRSF j| 2.000 302 |j FPPLTTEHS || 2.000 277 || PPSYNWTRL | 2.000 291 Quadro XX-V1-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon t _443 RSYSTLTTV || 2.000 419 : RAÊGHPDSL]f 1.800 74 jj EGAQELAÍÍ jj i.SOO 260 j ; HiGREGAML j| 1.SQ0 38 TSDWTWL jj 1.500 83 J • HSKYGLHVSjf 1.500 193_t HSRSAAVTS |j 1500 371 | MSRYHRRKA || 1,500 8 J cMWGPEA1W.il 1.000 222.,|Íjã^HPGL llj.OOO .IDj 1.U.LUASF jj1.000 80 J ALLHSKYGL |j 1.000 355 I ~I“i VIAÁULFCl Ij 1.000 WLGQtmjflÕÕÕ" 242 ! VSFLAEASV :| iqoo 214 || RSMNGQPLT || 1.000 351___| WVGVIAAL jj 1.000 382 || MTQKYEEEL jjj.OOO 313 1) YVCHVSNEF j| 1000 309 || HSGIYVCHV jj 1000 ' 353 || VGVIAÁuF |j 1.000 _352j WGVIAALL jj 1.000 362 | CLLVWWL If 1.000 _90 i VSPAYEGRV jf i.000 194 || RSFKHSRSA HJ.0M. 145 jj VLVPPÍ.PSI jj 1,000 223 jj CWjjHPGLlJ 1.000 pSGKQVDLVjj_ 1.000 jio I! g§vllrnav_ |{_ t.m 236 | ITHILHVSF j| 1.000 PALEEGQGL ij 3.SQ0 294J RVDGDTLGF |[ 3.9Q0 _245 ij LAEASVRGL j 0:900 321 j FSSRpSQyTj! 0.750 ±25.! DOKDNSSC j| 0.750 _347 j SASVVWGV |f 0.600 357 j AAUFC1.LV-]! 0.600
Quadro XX-V1-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XX-V7-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini
I
Subseq.
Pon
439 II EPEGRSYSTJ [ 0.600 450 j| TVRÍETQT j[ 0.600 103' jjw^NPLDGS][ 0.600 ; í2?. ji SLKDNSSCS jj 0.600 23 \\ ASFTGRCPA jj 0.500 274 |! GQPPPSYHW j[O,5Q0 IsTlf fSSRSFKHS j! 0.5ÕT 151 j| PSLNPGPAL jj 0.500 402 j| HSHUTDPRS jl 0.500 383 ifTQKYEEELT jj 0.450
428 II KDNSSÇSVMJj 0.400 446 ]| STLTTVREÍ J 0400 390 j[~LTLTRENSi ifoIÕT 35 il ETSDWTW jj 0,400 341 jf KQVOLVSAS jjlU0Õ~ 452~ (I RgíETQTEL jl 0.400 ' 491 !| URAKPTGN jj 0.300
Quadro XX-V2-HLA-B3501- _9-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Ini Subseq. Pon c. I_I t 6 )| LFCLYRGOS [[ 2.00Q~~Τ~1Γ60ΪΜ&ΡΰΠ fÕ3ÍT 2 .....|1 QDAKLPCIY j j flljoQ 3 || OAKLPCLYRÍl 0.090 8 ICLYRGDSGE || Q.ÕtÕ 9 ||lYRgDSGEQ j| 0.005TTlwtf^RÕlf 0.001 7 IIPCLVRGÒSG il 0.001
Subseq
Pon t
5 ;jOPRSQSEEP|| 0-600 7 ||rSQSEEPEGjf D.í 50s ijsaslp^fW' ~~2 l|HHTDPRSQS|[~^tõ^) 3 jjHfDPRSQS|["|0.0Ò3 1 illRFiTÕPRSSil 0.Q02 0.001 _6 | [PRSQSESPE|{ 0/QPQ
Quadro XX-V9-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic
Subseq.
Pont 40.000 115 jP^ÇDCEftGVji 20-000 91 i| KAPRFIQCl jf~S.00Q 71 j| LSVHHCACFif' S.ÕÕÕ" 1071| RPLQHQGVN jj 4 000 59~NPPÃSASLV jl 4.000 lTl1|l3GYFQSÍF!VÍÍriwr 11) Il ILRITFNFFll 3.000 47 II VAQAGLELL |i 3.000 ~63~j[ SASLVAGTL ||. 3.000 88 ij KLKKAFRFS li 2.400 2f]j IWFFIYFY j| 2.0007Fl(~WrFNFFLF~ll 2.000 46~[fWAQAGLEL _15j| FNFFLFFFL || 1.000 ~T"
95 IJ FiCXXtLGLjí toco mTjjÍG!.LKVRPL][ lOOcP FÍí”f1yfyfyff Ifl.ooo 292 Quadro XX-V9-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XX-V9-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Quadro XX-V9-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Ini
Subseq.
58 y SNPPASASL
28 1 WFFIYFYF
ILLR1TFNF
98 IQGLLLGIL
85 I RKKKLKKAF
126 GIFMQAAPW
57 SSNPPASAS 62 ij ASASLVÃGT] 64 j| '_ASLVAeTlS j
56 ( GSSNPPASA
116! SCDCERGYF
Pont 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 0.600 0.500 0.500 0.500 0.500 0.500 0.450 49 )f 'mGlEllGS~irã45Õ "nrilASfctRI ii-' Q.4jjg 38 jj FFIEMESHY 1Γ?.400 1Γ|Γ^Η0οαΓΐ[~Έ100~ 6~K IAGILLR1T j| 0.303 " 1 j| MRREUÃGÍ][~ θ'.240~ ÃTjrKKLKKAFRF | 0.200 60 i| PPASASLVAJL 0.200 3 jj RELLAGILL }| Ó.20Õ1 άιχβακνΙΓοΙΤ 34~jj FYFYFFLEf^r Õ.2C0~ Is 1[ SLVAGtlSV II 6.200~ 50 I) AGlilLGSS ΙΓ 0.200 29 jf VFFÍYFYFY jj 0.200 ' 0.120 70 I TLSVHHCACir 0-100 111ij 0.100
Ini
Subseq.
14 j| TFNFFLFFF
44 SHYVAQAGL
fiOjfGTLSVHHCA
103;[ LQHQGVNSC jgplISFTKRKKKL Ϊ24 ..............
Pont 0.100 0.100 0.100 0.100 0,100 17 FFLFFFIPF 0.100
120 jf ERGYFQGÍF~ IsdrSfLSWHC’
129 [[MQÃAFwàGf jLLRITFN 33 jjFLEMESHYV j ~84lj~fflKKl<LKKÃ 105 jj KVRP1XÍHQ6 RRELLÁGiLl 43][ÊSHYVÃQÃg1
76 j| CACFESFTK
67") j VAGTISVHH FTKRKKKtK j 103 j j LLKVRPLQH j
51 : 6LEU.GSSN 90 jj KKAFRFiQCj 20 jj: FFFLPFPIV f
40 LEMESHYVA 77 j[ACFESFTO] 1Õ6|]VRPlQHQGVj 21 fFFLPFPLVV j
Inic 97
Subseq.
Pont QCLLLGLIK jf 0.010 99 | LUÒIKVRj_ 0.010 IFII^ÃgUbIgI n.oio~ 73 j| VHHCACFES il 0Λ1Ο
Quadro XX-V10-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B 0.100ΊΓκχΓ 0.100 o.ioo 0.090 0.060 w 0.060 0.050 0.050 0.045 0.030 0,030 0.030 0.030 0.020 0.020 0.020 0.020 0.020 0.020
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic
Subseq.
Pont 3 j| CPAGELGTS jj 3.000 9 jj GTSDWfwjl Q.400 ΊΠ) LOTSDyVTV'' j0-300 T][1cpaGELGT]1 0.200 ^"jiELGTSDVVt jjo.lOO' ~y]['ÃGÊLGfSDV~j j OOSíT 6 jj GaGTSDvÃÃr^,Õ2Õ~ 4 jj pagelgtÍdIs om l~jfGRCPAGaGir~aÒÕf
Quadro XX-V11-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Inic
Subseq.
Pon 30 í ffiyfyfyf 0,100 11 1aritfnfflJ|_ a.100. 55 j | ígssnppasJCj.ioo _ .¾ !l iIFíF.YffLl o-M sTjjixGSSNP^j^Õ,^ 26 jí PLVVFF1YF 1.....0.100 j^[VNSCDêpRG] ]p][MESHYVÃÕÃl 0.015 0.010
100 jjllGl.lkVRP !l 0.010 iiqc ........... 125|| QGIFMQAAP f~0,010
IjQARLRlRVMli 18.000 _5_ j[RFRVMVPPLlj "6.000 ~8 ]f\^VPPlPSL|| 1.000 7 J[RVMVPPLPS|! 0.200 9 ]j MVPPLPSlRir 0.100
-3- Jlgjj.Í-RVMVP!; 0.660 2 J[WLRlRVWj|'ÕJ2F 293 Quadro XX-V11-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Ini c. Subseq. Pon t 6 jjLRVMVPPIPjj 0.001 4 jjLRLRVMVPPj 0.001 Quadro XX-V12-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Quadro XX-V14-HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Ini Subseq. Pon t L 4 II NPPASASLY ij 4.00S 8 jj SASIVAGTL !j 3,000 3 J| SNWASASL jj 1000. 9.....Sj ASLVAGTtS '1 0.500 ,7 j| ASASLVAGÍT il 0.500. 1 § GSSNPPASA ij .0.500 2.J[ssiwasas;| olsoo 5 jj PPASASLVA jj 0.200 6 jj PAS.AGL.YAG jj 0.003
Quadro XXI-V1-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic
Subseq.
Pon t 365 |i WWVLMSRY jj 2.OÚ0 276 || PPPSYNWTRL Ij 2.000T2íT;
35 i ETSDWTWL 2.000
Subseq. | 9 jj CSYSTLTTY jj 1.000-[ 5 i|EP£GCSYSTil 0600 ! 1 jlVMSEEPEGCÍj 0.300 js ^IjGÇSYSjirflpõiõo 7 IlEGCSYSTLTjj 0300 3 jjSEEPEGCSYjl 0090 } 4- l!EHPEGGSYS|[aÕ20 6 ' jl PEGCSYSTljl 0.010
Quadro XX-V13HLA-B3501-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Inic Subseq. Pont ___7_ jVLADPCJEDSjj: 0-200 lSQi^vu|j'oio6 3 JjyTyDVLADPj! 0.020 . ___2__ |G\(rTOVtAD|j 0.015 6 [WUg^l 0.015. 8 |lÃDPQEDSG|[_ 0.009 4 [TVDyUDPQjj .0.003 9 _ jADPQEDSGKjj 0.002 5 jlvDVUDPQElj 0.001
Quadro XXI-V1-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini Subseq. c. || Pon t 453 jj RAKPTGNG1Y ; 36ÍOO; 156 !) GPALEEGQGL j 30.000 150 jj Í.PSINPGPAI í 20.000 Í32![PPÃGSFQARL ; 409 j| RSQPEESVGTj 20.000 Tãõõo 407 jj DPRSQPEESV j 12.000 1 jj MPLSLGAEMW j 10.000 116]jj4AVQADEGE'£! jyjoo 436 jj MSEEPEGRSY j _ftj000_ 334 ]j DPQEOSGKQV i 8.000 227 jj HPGLLQDQR1 j _s.oco Tf jf GPEÃWÍ.LLLL j 6.000 392 jj LTRENSÍRRL Ί 6.000 439 j[ EPEGRSYSTL 383 jj TQKYEÈELTL j 4.500 249 jj SVRGLEDQNt~|j~4.500 17Sj[ APSVTWDTEV 4.000_ 4-95 j[ KPTGNGIYIN jj 4.000 27ΐ][_15Ε6αΡΡΡ_5Υ j[ 3.000 79 | LALLHSKYGl j 3.000 362 i CLLWVWLM 2.000 235 j| RITHILHVSF jj 2.00P' 44 j LGQQAKLPCF <\ 2,000 144 ir^VLVPPLPSl jf 2.000 445 i YSTLTTVRE! j 2.000 10 || WGPEAWLLLL It 2.000 1761 SPAPSVTWOT || 2.000 105:] RNPLPGSVU. jj 2.000 244JJ FLAEASVRGL jj .2.000 138ί| QARLRLRVIV li 1-800 2ÕTi sGvkvdgdtl"Qisõõ' 192 i[ SSRSFKHSRS || 1.500 MirpSRSMNGQPL || 1.500 8 jLEMWGPEAVVLL jj 1.500 426 !| SLKDÍ1SSCSV jf 1.200 411 ij QPÉÈSVGLRA jj 1.200 347 SASVWVGVI 1 1.200 473 DQDEGIKQAM j 1.200 361 jj FCULVWWL ;| 1.000 236 !j ITHILHVSFL | 1.000 221] j~LTCWSHPGÍri [jYOQO 222] r^^HPGLLj j J O00~ .25 li.fTGWPAGEUij.OOO345 j íysÂsvwvGvJ [jlqõõ 354j GV1AALLFCL j 1.000 57 j [DSG í }^1tl00 .194 Jj .RSFKHSRã^A jQ^OÕ g14][R~SWÍGQPLTC jjTÕÕÕ 381 jfQMTQKYEFa lj'1000 294 Quadro XXI-V1-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
Subseq. 137 li FQARLftLRVL f 355 jj VfMLLFCLL ^!>VVGVtAAf "3521rd^VIÃAUÍ~ 1,000 j;000lõõõ
Pon 1.000 351Í WVGVIAAU. 1.000
317 VSNEFSSRDS 1.000
Quadro XXI-V1-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini Subseq. Pon t 339 j| SGKQVDLVSA j 0.450 109 |j NPLDGSVLLR j 0.400 377 ll^KAQQMTQKYj 0.400 452 jrREiÊTQTELL j 0.400 369 jj ELTLTRENSl j -Μ?0. 305 ii ‘lTrÊHSGÍW~ 0.400 Quadro XXI-V2-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B
Quadro XXI-V7-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic Subseq. Pon 1 t 4 jj HTDPRSQSEE jj 0.003 LU Jj! TDFRSQSEEP || <1001 7 "PRSQSEEPEG || 0.000 Quadro XXI-V9-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
500! GIYINGRGHL
J 1.000
16 i U.U.U.IASF 33 !|Ӑqpppprnpl
41 ! TWLGQOAKL 1,000 1.000 1.000
280 YNWTRLDGPL 134 jj AGSFQARLRL :
476j EGÍKQAMRHF 321 FSSRDSGVTV 1 1.000 1.000 1.000 1,000
202 AAVTSEFHLV J37 j[ WÃRVDAGEGÃ]l 34Ϊ': KQVDLVSXSV]
230 !j LIQDQRfTHI 0.900 0.900 0.600 0,800
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
I.PCLYRGDSG i| 0.200
Inic
Subseq.
.25 j[ FPU/VFFJYF IWIInscGGeRGYf I 20.000 15ÕÕÕ
Pon
160 :í ASCTAEGSPA JLÍLBâ^AQaAj: 233 || pQRiTHILHV 1581) 'ALEEGQGLTL~]i GQDAKLPCFY ^l^rKQAMNHFVp 0.750 0.600 0,600 0.600 45 0.600 0,600
75 I GAQÉWLLHS 357 AALLFCLLW !:
261 j Í6REGAMLKC
356 jj 1AALLFCLLV
423! HPDSLKDNSS
3031 HSG1YVCHVS 248ji ASVRGLEDQN i WiÍASWWGWn J74 ;| EGSPAPSVTW i 425 || DSLKDNSSCS"] 338! DSGKQVDLVS : 273 jj EGQPPPSYNW.
6 í[gÀEMWGPEAW 0.600 0.600 0.600 0.500 0.500 0.500 0.500 0,500 0,500 0,500 0.450 0.600 0.600 6j[KWLmã^|Ãp.25g, DAK.LPCLYRG jj 0.090 10 ]| I-.YRGDSGEQV || 0.0 9 l[ CLYRGDSGEQ jjiÕTsΎ)\ οοΑΚίΡαΫΒίΓϊωΓ "FirPCLYRGDSGE || 0.001 AKLPCLYRGD |Γθ-001
Quadro XXI-V7-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO:15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove 23 j LPFPLWFFi ~ÍT1| KAFRFiQCLL j
57 jj SSNPPASASL ‘Wj[ESFTM4<Ej 1Õ1 ESBYVAQAGL
62 }[ ASASLVA6TL lÕflj»PlQHQGVNS 6 j| LAGILLRITF | 10 |j LLRÍTFNFFL j
59 I NPPASASlVA ~28~]| WFFIYFYFY Í14 jj VNSCDCERGY | 12 J|_R!TFNfaFF j 2^[b®HGG J4j| ASb/AGUSVl
70 j TLSVHHCACF 8.000 6,000 6.000 6000 6000 5.000 4.000 3.000 3.000 2.000 2.000 2.000 2,000Tãõo 1.000 1.000
Ini
Subseq.
Pon 6 II DPRSQSEEPE tj 0.600 9 SQSEEFEGRS 0.200 0 RSQSEEP£GR~j| 0150 1 1 rTTsHÍ-rrPFR SQ~ 6,075 2 li SHHTDPRSQS Τθ.010
JJ j| ÍTFNFFLFFF IFil^iFmPFpLH
tOOl LIGLLKVRPL 95 QíoiiGm^lf 8 jj GiLLRiTFNF |T]'[jURfwF~l
46 j| YVAQAGLELL 1.000 1000 1.000 1.000 1000 1.000 295 Quadro XXI-V9-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove
Ini
Subseq.
Pon
3' |1 FtYFYFYFFL [| 1.000I^Plwffiyfyf T 1ÍQ 22 | FLPFPLWFF íj í.000 86 j 84jj KRKKKLKKAF J[0.800 KKKIKKAFRF 0.600 _1_ || MRREttAGii- jj 0,600 56 GSSNPPASAS ! 0.500 .125j[GGjFMQÃ^W^lf O.S00 1[ 0.300 53 jj SAStVAGTtS j| 0,300 67 ! VAGTLSVHHC jj 0.300 49 |j QAGLElLGSSj|_Ô.300 TSQlllRÕYFQGIFM jj 0.200 58 í SNPPASASLV j Q.2Ó0 90 kKAFRFiQCL j[ 0.200 "33. }j YFYFYFFLEM || 0.200 15~j[ ÀGljl.t.OSSR_j|' Q;2ÒÒ 97]j“QCLÍXGllKy j| 0.200_ 26 PLVVFFiYFV1 R2C0 37 jj YFFlXMESHYirõIÕêT ITif RFIQCU.LGL [fÕgÕã 48 ( AQAGLBU.GS ! 0.150 113 j DCERGYFQG! I 0.120 21 14 j[ TFNFFIFFFL j[Õ1ÕÕ 30 j] FFIYFYFYFF j(T*ÕÇ 55 ; LGSSMPPASA 0.100 69 : GTLSVHHCAC : 0,100 45 i HYVAQAGLEL 0.100 53 :| ELLGSSNPPA ;| 0.100 16 jl.NFFLFFFLPF ||TlÕÕ 128 il FMQAAPWEGTΙΓ0100 ll..lu^™F~FLF jLãfdo 6ΪΠΓ AGTISVHHCA il 0.100
Quadro XXI-V9-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove Ini c. Subseq. Pon t Jj AGILLRITFM ij 0.100 54 j LlGSSNPPAS. j| ãlÕ0 J*J s VHHGAÇFESF :j 0*100 29 ( VFFIYFYFYF ;| 0.100 LLAGliíRIT || 0.100 JLf KKLKKAFRFi lf 0.0S0 FFLEMESHY\Í j[ 0.060 88 j Xt KLKKAFRFIQ jfo.QSQ 0;080 JLi ISVHHCACFE jj Q.C50 83 | TKRKKKLKKA j[o.030 dLl VAQAGLELLG ij 0.030 J3j LIKVRPLQHQ |j 0.030 PASASLYAGT jj 0.030 ..ZfJ CACFESFTKR || 0.030 _ S2 J FTKRKKKLKK i| 0,030 8SJ LKKAFRFiQC |[ Ò.Ò3Ò JLf EMESHYVAQA jj, 0.030 3S~j FLEMESHYVA jj 0030 RGYFQGIFMQ jj j)._020 24 j PFPLWFFiY jj 0.020 60"! PPASASLVAG |! 0.020 77 t ACFESFTKRK l| 0.020 JlJ LFFFLPFPLV |j 0.020 FFFLPFPf.W !f Ò.Ò20 75 H HCACFESFTK jj__0.01ô ΪΪ3][ GVNSCDCERG jj 0.015 {òFf PLQHGGVNSC j( q!o10 98 jf clUGLLKVR j[ 0.010 7iõ1[qhFgvn'scdc]| 0.010 Ji il 0.010 99 jj ILLGLLKVRP J 0.010 ^[ aWGTLWH jí õxm 101 11 T.GLÍ.KVRPLQ J[ Õ.Ò10 111 j| HQGVÍsiSCOCE ;( 0.010 t26][G!F^iaAAPwfl[ 0.010- 96 jj IGCLLLGU.K j 0.010
Quadro XXI-V9-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic Subseq. Pon t 102 |i GLLKVRPLQH ϋ 0.010 Quadro XXI-V10-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic Subseq. Pon II t 10 jj GTSDWTWq i| 2.000 8 IflLGfSDVVTV jj 0.300' J.A RÇPAGÊLGTS jj 0.300 .ii CPAGELGTSDjjj).200 .dl. LGTSDVVTVV ]f ÒT20Õ PAGELGTSOY jj 0.120 6 |j AGELGTSDW |j 0.06G_ .Jl T6RCPAGELG |j 0.030 2 |{_GRCPÂGELGT jj 0.010 7 1 GELGTSDWT || 0.010 Quadr 1 o XXI-V11-HLA-B3501-]-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove
Inic
Subseq.
Pon 8 }}RVMVPRLPSLjl 2.000 1 ilFQARLRLRVMjj 2.000 ' 2 IjOARlRlRVIViVil 1.800 9 jjVVtVPPLPSLN jj 0.100 ~5~] ílrirvívi vppl j ΗΓΓοΤ “niRLRLRVMVPPll 0.060
Tl[^VMVppipjP o.çso ^IjMVPWSLNPir3.01 Ò 7 jjLRYMVPPLPSIj 0.010 3 ijARLRLRVMVPlf 0.001 ' 296 Quadro XXI-V12-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. Pon c. t 3 ijMSEEPEGCSYjl 9.C00 T~j[ÊPEGCSYSfL|| 1.000 2 ijWvíSÉÊpfGCSi Γ0|00XjfgiYStlTTVjL 0 200 ~'r~|[sVMSEEP£GC!Í 0.150 ~8~^[ÍGCsYsrlffjf~^õ To jicsYSTi.rrYR !j o.o_50 T]jEEPEGCtYif][j)'Õ2Õ " l ]}SEEPé^Sli 0Í0Õ3' 2 fplGCSYSTLT (ΡόΜ" irjfsYsumRE irãõõf
Quadro XXI-V13-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Ini Subseq. c. 1 Pon t 1 Ij OSQVTVDVLA il 0 500 7 |fDVLADPQEDS ][ 0.100 8 jpAADPQEOSG j( 0.020 4 iJ VTVDVLADPQj[ 0.020 2 )! SQVTVDVLAD j| 0.01 s 8 |{ LAPPQEPS6K |[ 0.013_ 3 ij QVrVPVLAPPl 0.010 5 fVDVlADPQE jf 0.003 '"l0][ADPQEDSGKG|[ 0.002 8 IIvdvladpgedSÍ 0.002
Quadro XXI-V14-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posiç ao de terminaçãc para cada péptido é a pos ição de inicio mais nove Inic Subseq. Pon t 102 I! gllkvrplqh |i 0.010
Quadro XXI-V10-HLA-B3501-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove Inic Subseq. Pon t 8 J ASASLVÀGTL j| 5.000 3 ||séNPPÁSASLÍi 5.000 "5" liNPPASASLVAjf 2,000 lf]iÃãwn^f I.0d0_ 2 j|GSSNPPA5AS| 0.500 9 ifSÃSLVAGTLS jf~ 0.300_ 4 i(SNPPASAStVjj a2_oo^_ j |(lgssnppasa|P 0.100 7 jjPÃSÃSLVAGT|j 0.030 6 j[pPASASLVAGir 0.020 297 Quadros XXII-XLIX:
Quadro XXII-V1-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
^ÍGR£GmK^| IS 4l|[^S^LRA]j" J9
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito Pos II 123456789 Pon t 2||QDAKLPCLY 17 1 GQDAKLPCL 10
Quadro XXII-V7-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos II 123456789 || Pon II_I t 31ÍHTDPRSQSEH 2Q
Quadro XXII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 Pon t 9S|j CLLLGLLKV jj 11 21 RRELLAGIL | 10 17 j FFLFFFLPF 10 34| FYFYFFLEM 10 41 EMESHYVAQ 10 48| AQAGLELLG 10 781CFESFTKRK]f 10
Quadro XXII-Vl0-HLA-A1-9-meros-191P4D12B 1lj Gg&AWIXLti; 7§Γ|Ε^ΓηΙκυΊΓ ^|sEQapppsYlíti 332| | VLOPGc DSGgniiSlêllTgDWTyvÍOTj
2251 ySHPGlLODi! 1?
ϊΤη^ΑοεοΙνΙΓΙ^ tsèj |a|Í:EGGGITÍ; 16 3¾ SRDSQ vT-/d : Ql 6 4$7j| ÇgELLSeÕSlf.........n ~45l^ÂK[pffY; f~~Ts
Quadro XXII-V2-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Quadro XXII-V9-HLA-A1-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos II 123456789 II Pon 2511 FPLWFPIY || 21 i _29j VFFlYFYFYll 2Õj 115 NSCDCERGY 19 38 FFLEMESHY jj 16 13 ITFNFFLFF 15i ”27 lwffiyfy" " 15 116 SCDCERGYF 13 21 FFLPFPLW 12 39 FLEMESHYV | 12 51 GLELLGSSN 12 118 DCERGYFQG 12 4 i ELLAGiLLR 11 57 SSNPPASAS 11 65 SLVAGTLSV 11 í 93 rFRFIQCLLL í 11
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon
SllAGELGTSDVjj 13! ^GTSDWrWj_10 2 RCPAGELGTÍ 8
11GRCPAGELG
Quadro XXII-Vl1-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 1 pr 7| RVMVPPLPSj | . 7 8 VMVPPLPSL 6 9 MVPPLPSU4 6 6 LRVMVPPLP 4 ~~2Í jÃR LRL RVMVl j 3 298 Quadro XXII-Vl1-HLA-A1- _9-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . | 5 PPASASLVA 7| j 3]j SNPPASASL j ^[ÃsÃsEÃwõtlj si MlÍGSSNPPASA 5
Pos 123456789
Pon 3i|RlRLRVMVP[f 3
Quadro XXII-V12-HLA-A1- 9 -meros-191P4D12B Cada oéptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada po siçao de inicio é especifiçada, o comprimento de pépt ido é 9 aminoácidos, e a pos içao de terminação par a cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos 123456789 Pont SEEPEGCSYl! 32
Quadro XXII-Vl3-HLA-A1-9-meros-19IP4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos 1 123456789 Pon t 8 jtADPQEDSGj 16 4 TVDVLADPQ 10 _3| VTVDytADPl _S 2 qvtvdvladí 7
Quadro XXII-Vl4-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito .
Pos 123456789
Pon 9|| ASLVÃGTLSj
Jtl "8
Quadro XXIII-V1-HLA-A0201- 9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos || 123456789 1 pr 145(( VLVPPtPSL | itf 359Í! LL.FCLLVVV ( 30) 358(( ALLFCLLW ] 28) 362Í! CU-VVVWL | 28 8Q|j ALLHSKYGL j 26 142ÍÍ RLRVLVPPll 26 355|i VIAALLFCL j 26 351.jj VWGVjAAL j 24 5Õ2]| YINGRGHLV i 24 17jj IILLUA.SF 23 42|i WLGQDAKL! 23 ^47l[ SÃSVVyVGV 23 "1| WLLLltLLA 22 345|i LVSAÍSVVVV 1 22 363jf LLWVyVLM ; í 22 446|| STLTTVREI i| 22 ; 8ÍÍEWWGPEAIVL 21 i 16|| LLLttLLAS j| 21 344]} OU/SASVW n? l4ÍrÃ7ALLLLLL |( 20 2ÃSj) LAEASWGrr 20 26Õij HIGREGAML | 20 2m1Í RLDGPLPSGIÍ 20 3S7|| AALLFCLLV jj 20* 460|! U.SPGSGFÍA || 2Õ 'TSji LILLLASFT jj 19 líjlETôDWlY jj 19 71lÍDAGEGAQaii 19 152ΐΓεΟΪΡΟΡ/\ίΓ)ί 19 458][ÃÍSÍGâ6LT ίΓ 19 |3S6|Í ÍAALIFCLL ij: 19 36ÕÍÍ iJFÓJJfl/W i! 19
Quadro XXIII-V1-HLA-A0201-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 | Pon 361S! FCLLWWV ll 191 390i| LTLTRENS! 19 l3|i EAWLLyirií 18 138|i QARLRLRvT]i 18 266li AMLKCLSEG |$ 18 342 QVOLVSÃSV] 18 481 AMNHFVQEN 18 _21 LLASFTGRC (| 17 106(| NPLDGSVLL |( 17 113(1 LLRWAVQÃD ij 17 Í39|[ ARLRLRVLV] 17 22S|( 6LLQDQRIT 17 234í| QRITHtLHV (| 17 244(( FLAEASVRG jj 17 287|f GPLPSGVRVjj 17 lil GVRVDGDTL Liz 17 293 TLGFPPLTT { 322 SSRDSQYTV]! 17 352| WGVIAALL (f 17 382 MTQKYEEEL j( 17 41Q\ SQPEESVGL 17 419 RA.EGHPDSL 17 443 RSYSTLTTV 17 | 19 LLLLASFTG 16 35 ETSDWTW 16 [157 PALEEGQGL 1 16 159 LEEGGGLTL 16 173 íAEGSPAPSV 16 2{]2|[M'/TSEFHÍr flê 203(] AVTSEFHLV 16 215 SMNGGPLTC 16 237 THILHVSFL 16 í}^! Iffo 16 28S LOGPLPSGV 16 350 WWGV1AA 16 384 QKYEEELTL~]i 16 452 REÍETQTEL ([ 16 299 Quadro XXIII-V1-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito . Pos 123456789 Pon t 453j| EIETQTELL | 16 SÕllfmNGRGHL 16 11 jj GPEAWLLLÍ. 15 12|| PEAWLLLLL 15 20 LLLASFTGR 15 32[ GELETSDW 15 57 DSGEQVGQV 15 ?4j EGAGELALL 15 137 f FQÃRLRLRV 15 140 2Ϊ6 RLRiRVLVr 15 MNGQPLTCV 15 217 NGQPLTCW] 15 230 LLGDQRiTH ;,J;s 240 LHVSFLAEA j 15 270 CLSEGQPPP 15 ti PLTTEHSGi 15 σ>\ o co I HSGÍYVCHV 15 332] VLDPGEDSG 15 433j RAKPTGNGI | 15
Quadro XXIII-V2-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posiçã· 'li- 1 r 1 1 1: 1 iim i é Pos 1ζο45ο789 P L 1 jGQDAKLPCL | 17 8 CIYRGDSGE 14 SÍÍKLPCLYRGDlS 13 4j| akipclyrgIÍ 11í
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Pos I 123456789 Pon t 3 HTDPRSQSE 8 8 SQSEEPEGR .....5 1 SHHTDPRSQ 4 7{[RSQSEEPEG 1 3
Quadro XXIII-V9-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito . Pos II 123456789 Pon t 98|| CLLLGLLKV 32 5|| LLAGILLRI 29 65]fSLVAGTLSV 29 95 FIQCLLLGL 26 39 FLEMESHYV 21 46 YVAQAGLEL 21 47 VAQAGLELL 21 91 KAFRFjQCL 21 ~99j! LLLGLLKVR í Ϊ0Ϊ] LGLLKVRPL 19 "11 MRRELLAGi 18: 58 ! SNPPASASL 18 63 fSASLVAGTL 18 88 KLKKAFRFi 18 18 FLFFFLPFP 17 21 FFLPFPLVV 17 "22] FLPFPLVVF! 17) 54jjLLGSSNPPA 1? 9δ] IQCLLLGLL 17 4 ELLAGILLR 16 9 r ILiRiTFNF 16 44 SHYVAQAGLÍ 16 1¾ ÂSASLVAGT] j Ϊ6Ϊ: 6][ 'LAGlâRilí 15] 8|| GILLR1TFN || 15||
Quadro XXIII-V9-HLA-A0201-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon t iijl LRiTFNFFL [j 15 IÕqIí LLGLtKVRP if 15
Quadro XXIII-Vl0-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 Pon t 9|GTSDVVTW| 20 8 LGTSDWTV .10 .....5 ÍAGELGTSDV 15 6 GELGTSDW 15 7 ELGTSDWT 13 3!lCPÃGELGTS| 10
Quadro XXIII-Vl1-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 II Pon 1 t 4 VMVPFLPSL 29 5 RLRVMVPPl 25 2 ARLRLRVMV 17 3]|RLRLRVMVP .....~14
Quadro XXIII-V12-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B 300 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito . Pos 123456789 1 Pon t 9Í CSYSTLTTV1! 17 1 VMSEEPEGCjj 12 6 PEGCSYSTl.] 3 “íIIgcsystltt! 8
Quadro XXIII-Vl3-HLA-A1-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito .
Pos 123456789
Pon 3 3j VTVDVLADP 12 g} LADPQEOSG i t0 2| QVTVDVLAD í 9 1 SQVTVOVLA 8j “slfDVLADPQED 7j
Quadro XXIII-Vl4-HLA-A0201- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito .
Pos 123456789 Pon t 3 ISNPPASASL i 18 8 SASLVAGTL l 18 7 ASASLVAGT ! 16 ~1 GSSNPPASA hs 4 NPPASASLV 10 6 IpasaslvagI! '8
Quadro 9- XXIV-V1-HLA-A02 0 3-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro 9- XXIV-V2-HLA-A02 0 3-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro 9- XXIV-V7-HLA-A02 0 3-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro 9- XXIV-V9-HLA-A02 0 3-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro XXIV-V10-HLA A0203- 9-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro XXIV-V11-HLA A0203- 9-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro XXIV-V12-HLA A0203- 9-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro XXIV-V13-HLA A0203- 9-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados Quadro XXIV-V14-HLA A0203- 9-meros-191P4D12B Pos O 123456789 | Pon t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V14-HLA-A0203- 9-meros-191P4D12B Pos II 123456789 | Pon No se encontraron resultados
Quadro XXV-V1-HLA-A03-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 | Pon 140 | RLRLRVLVP |[ 27 [ΪΪ2 VLLRNÃVGÃ j 25] 180 SVTWDTEVK 2δ| 41 TVVLGQDAK j 24 111|j SVLLRNAVQ | 23| 294 |RVDGDTLGF 23] 17 LLLLLLASF 22 [11:7 AVGADEGEY _22[ [22j Wj EVKGTTSSR [261 i IGREGAMLK 22 Í358 ALLFCLLW 22] [397 SIRRLHSHH j 22 Í459 ELLSPGSGR 22] ,61 QVGQVAWAR 21 78 ELALLHSKY 21 362 CLLVyWVL 21 415 SVGLRAEGH 21 69 RVDAGEGAQ 20 144 : RVLVPPLPS 2Q| 152j| SLNPGPALE í 20 230| LlGOCgrrH ! .20 292 j GVRVDGDTL 20) 316 j HVSNEFSSR 20 34¾ LVSASW/V 20 391 j TLTRENSIR 20 500 GIYINGRGH 20 18 LLLLLASFT 19 20j LLLASFTGR 19 97 RVEQPPPPRlI 19 107 PLDGSVLLR 19 243] SFLAEASVR 19 249j| SVRGLEDQN [f 19 301 Quadro XXV-Vl-HLA-AO3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t |252 GLEDQNIWH j 19| |342 QVDLVSASVi 19 [349 SVVWGVIA 19 366 VWVLMSRY 19) .)377 RKAQQMJQK 19) 485 ÍFVÒÊNGTLR 19 33 ELETSDWT is) 64 QVAWARVOA [ 18; i21 QELALLHSK |.........18 128 RV§TFPAGSjj 18 209 HLVPSRSMN fé| j260 HIGREGAML 18 284 RLOGPLPSG 18 299 TLGFPPLTT 18 311 GIVVCHVSN1 18 [344 PLySASVW í 18 354 GyiAALLFC 18 359 LLFCLlVVV 18 [365} VVWVIMSR |l 18 GLRAEGHPDir ià] )450)( TVREiETQT jf 18) 1491 j TLRAKPTGN 18 Γ2 plslgaemw 17 16 LLLL11LAS |{ 17) Lm LLLIASFTG if 1?l ~42j| WLGQOAKL )í 17Í j 89|| HVSPAYEGR jj 17] fM^fRLRVLVPPL || 17] [uef LVFPLPSLN !j 17] ptssjf ALEEGQGLT jí Ϊ7] 164 GLTLAASCT 17 1351 WVGVjAAL 17 j368(| WLMSRYHR 17 j 15 W'LLLJ_LLLA 16) 81)! LLHSKYGLH |( 16) 197 KHSRSAAVT 16 224 WMPGLLQlj 16)
Quadro XXV-V1-HLA-A03-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon )235)) RiTHILHVS )) 16 [239 ILHVSFLAE 16 [244 FLAEASVRG 16 288 PLPSGVRVD |j 16) |352 WGVtAAfL ) 16) )369)( VLMSRYHRR)) 16) 420 P^EGHPDSLK () 16 426 SLKDNSSCS 16] 460 LLSPGSGRA Lm ) 39| VVTWLGQDl 15) JO ) ALLHSKYGLlf ϊδ) )105)) RNPLDGSVL || 15) Tis]} LLRNAVQAD nsi 145][ VL¥PPLESL )f 15 166)) TLAASÇIAE 15 200 RSAAVTSEF 15 313 YVÇHVSME5 15 327 Ιαντνονιορ 15 332 ÍVLDPQEDSG 15 363|l LLWVWLM 15 364)) LVWVLMS j 15 «....Ql....... 1 ·,···ίΐ,·.ι·. 1 1 ,i [367 WVLMSRYH 15 373 RYHRRKAQQ) 15 1400 RLHSHHTDP 15 437 SEEPEGRSY 15 487 QENGTLRAK |( 15 ^ÍIõIgrghlv )) 15) 38) fÒ VVTVVLGQ ] [ 14) 87 GLHVSPAYÊ)! 14) 189 GTTSSRSFK j) 14 198 HSRSAAVTS 14 219 ÍQPLTCWSh)) 14) Γ22θ|| PLTCVVSHP II 14) 241 hvsflaeas II 14) 384TQKYEEELTLT 14] 396 NS1RRLHSH ) 14) 409] RSGPEESVGII 14]
Quadro XXV-V1-HLA-A03-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
I
Pos . 123456789 | Pon 4l|SLGAEMWGP]| 13j | 43|j VLGGDAKLP )í 13) Γ~49[ f KLPCFYR GÕl j 1T3) ( 84)í SKYGLHVSP {) 13) )124)1 EYECRVSTF |) 13) 139 1 ARLRLRVLV [............... 13 203 1 AVTSEFHLV Γ 13} 210 flVPSRSMNG í ..13( 236)! ÍYHÍIHVSF | 13 m ÍNLWHIGREG í™13) ÍCISEGGPPP _J3| 0 L22. ΓριττεηΙοΠΙ 13) 322 í àSRDSQVTV ii 13) 329 ItvdvldpqeÍ) 13| 331 fDVLDPGEDS 13} 333|) LDPQEDSGK M m WyVGVÍAA ! 13i 370 iIMSRYHRRK 13 374 YHRRKAGQM ) 13 443 ) RSYSTLTTV ! 13 477)1 gikqamnhf 13] Quadro XXV-V2-HLA-AQ3 -9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon
BjlCLYRGDSGEjj 22 5 KIPCLYRGD 13
Quadro XXV-V7-HLA-A03 -9-meros-l91P 4D12B 302 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . II 123456789 Pon t 2ÍIHHTDPRSQS I δ 3 HTDPRSQSE 7 8|ÍSQSEEPEGRÍ1 7| ~ 4j[TDPRSQSÉE ' ~è] 1 iSHHTDPRSQ 4 7IÍRSQSEEPEG 4 5 ÍDPRSQQEEP 1 3
Quadro XXV-V9-HLA-A0 3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. II 123456789 Pon 1 t 661LVA6TLSVH , 24 103 LLKVRPLQH 24 4 í ELLAGÍLLR 23 22 rFLPFPLVVF 22l *99 lliGLlEVRir^i TÕ5 ÍKVRPLQHQG 22 ~~9 j ILLRITFNF 21 j 97 i GCLLLGLLK 21 65 SLVÃGTLSV Γ 20] 5l]ÍGL|LLGSSN 19] TÕlfXLRÍTFNFF 18] Έ][ CLLLGLLKV ΐδ| 46 YVAGAGLEL 17] 83 TKRKKKLKK 17 108 PLQHQGVNS 17| 5 ILAGÍLLRi | 16 7 AG1LIR1TF j 16 12 RITFNFFLF 16 27] LVVFFIYFY 16 31 FIYFYFYFF 16 82 FTKRKKKIK 15 100| LLGLLKVRP I 15
Quadro XXV-V9-HLA-A0 3-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 I Pon | t 8| GILLRjTPN i| 14 26 PLWFFiYF ! 14i 28 WFFIYFYF j ' 14 53 ÍELLGSSNPP ! 14 ~72]ÍSVHHCAÇFEi ΠΝ 76j| CAÇFESFTK } 14 S8|Í KLKKAFRFi ! 14 102 GLLKVRPLQ flà 113 IGVNSCDÇER ! 14 126 G1FMQAAPW I 14 21 FFLPFPLVV Lj§ 86l| KKKLKKAFR Cl 87 KKLKKAFRF 13 38 FFLEMESHY ή 80 ESFTKRKKK 12 231 LPFPLVVFF 11 57 SSNPPASASj 11 63 SAStVAGTL 11 70 TtSVHHCAC 11 95 FiQCLLLGL | 11 107 RPLQHQGVN 11 121|RGYFQG]FMÍÍ 11
Quadro XXV-V10-HLA-A03-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 pr * ELGTSOYVTjj 18 2 RCPAGELGT 11 y AGELGTSDV 9 3 CPAGELGTS 8 JpElGTSDVVji 8 sIIlgtsdwtví! 8
Quadro XXV-V11-HLA-A03-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . I 123456789 Pon t _3|[RLfíLR^MVP: 25 7 RVMVPPLPS 18 5 RLRVMVPPL 17 __S MVPPLPSLN 17 2 ARLRLRYMV 14 1: QARLRLRVM 12
Quadro XXV-V12-HLA-A0 3 -9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon
SilSEgPEGÇSYjl 15 9 CSYSTLTTV 9 Λ PEGCSYSTL j_? iÍGCSYSTLTTii........7
Quadro XXV-V13-HLA-AO3 -9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon 2|jQVTVDVLAD|j 16 9||ADPQEDSGKj 6j j D VLAPPQED j j 15 ^|tvdvladpq]í "Tãl
TliviADPQEDSii 121 303 Quadro XXV-V14-HLA-AO3 -9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. II 123456789 Pon t 2ÍÍ3SNPPASAS 11 IfSASLVAGTL '""Ti "ijlSNPPÃSã 9 9 ASLVAGTLS 9 ~~4pPPASASLV ~5jÍPPÃSÃSLVÃ _§ 8 1 [GSSNPPASÁ 7 PASASLVAG 1 7 7|fASASLVAGT 7
Quadro XXVI-VI-HLA-A2 6-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. II 123456789 Pon t | 38j| DWTWLGQ :27 351 WGVIAAL 27 {366 VWVLMSRY 26 13 EÁWLLLLLL 24 124 EYECRVSTF 24 223 fcWSHPGLL 24 455| ETQTEtLSP 24 35 ETSDWTW 23 !?8 ELALLHSKY 23j 74 EGAQELALL 22 186 EVKGTTSSRí 22 305 LTTEHSGIY ! ' 22 ί453|ΓΕΟΟΤΕ[Γ] 22 h 17si avqadegêy] 21 [i2] gvrvogdtl! 20 325 DSQVTVDVL 20 |35θ| WWGVIAA 20 [352 WGVIAALL 20 “364| LWWVLMS I 2θ{
Quadro XXVI-V1-HLA-A26-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 Pon t 42|! WIGQDAKL j 19 184 i DTEVKGTTS 19 29$ RVOGDTLGF 19 3311DVLDPQEOS 19 337ÍEDSGKQVDL ~~íi 3541 GVIAALLFC ! 19 19 “Ti 18 “lã 1451! VLVPPLPSL ____13 236|j ITHILHVSF 18 237] THtLHVSFL 18 313 YVCHVSNEF 13 449! TTVREíETG 18 39?!wrmMà 17 328|f VTVDVLDPQ ”i? 355| Γ VÍÃÃLLFGL 1 17 41j[ TWLGQDAKlf 16! 57i|DSGEQVGQV]r 16 130|j STFPAGSFQ jj 161 2¾ DTLGFPPI.T || 16 3271QVTVDVLDP jj 16; 349] SWWGVIÀ | 1« 3821]MTQKYEEEL |j 16 45Õjf TVRÉIETGT jj 16 413 ÈESVGLRAEli 1S 414 fisVGLRAEG !j 15 473 ÍDQDESIKQA 15 12j| PEAWLLLLL (| 14| 14|[ ÃWLLILLLL Í| 14] 17|J LiLLLLASF ff 14| TÕirVTVVLGGDA 14 16Õ|f EEGQGLTLÃl! 14| 26o|!"hígregaml j| 14| 345)1 LVSASWW \\ 14] 3Í7]| VWU4SRYH ] 14]
Quadro XXVI-V1-HLA-A2 6-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 Pon t 387)! EEEtTLTRÉ ! ti 437 SEEPEGRSY 14 452 REIETQTEL 14 472][ÊDGDÊGIKQ" ......14| 47Sli EGIKQAMNH * 14]! 484Í[HÈ7GENGTL ”141; 485|| FVGENGTLR 14.| 11 GPEAWLLLL 13 45 GQDAKLPCF 13j 109 DGSVLLRNA 13] 135 GSFQARLRL 13] 142 RLRVLVPPl 13], 146 LVPPLPSLM 13] 161 EGQGLTLAA 13' 222]rTCWSHPGL ™13|' 249 SVRGLEDQNI ; m Ifflllg 13] 5 Ϊ3]! 344TDLVSASVW | 13j 35¾ VGVfAALLF ] 13 393j TREMSIRRL 13] fôllGHPDSLKD] Π3] 438|| EEPEGRSYS 13| 446! STLTTVREi 13) SÕÍlííYINGRGHll “lãj Quadro XXVI-VI-HLA-A2 6 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 3 123456789
T
Pon |GQDAKLPCLÍ[ 13! "Ί|[οοακιροιυ1Γ ti 304 Quadro XXVI-V2-HLA-A2 6-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon
Quadro XXVI-V7-HLA-A2 6 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Pos. || 123456789 Pon I t | 31 HTDPRSQSE ... «I ~5|jDPRSQSEEP § 2 íhhtdprsqs . 4 Quadro XXVI-V9-HLA-A2 6-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t 27 ilWFFrí?7]r23 28 [ WFFIYFYF 24 13 ÍTFNFFLFF 21 46 YVAQASLEL 20 120 ERGYFQGIF 19 23|IpfpLwff 18 S5 FIQCLLLGL 18 8Õ] ÉSFTKRKKK 16 91 fKAFRRQCL 16 4j[ ELLAG1L.LR 15! 7}\ AGÍLLRI7F . 4 66[! LVAGTLSVH | 15 12 RÍTFNFFLF ! 14 29 VFFfYFYFYlf"”Í4Í
Quadro XXVI-V9-HLA-A26-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 Pon t [sé! IQCLLLGLL Lj4 ' 14 TFNFFLFFF CM ' 15 FNFFLFFFL Π7 ' 19| lFFFLPFFL i 13 ' 26 PLVVFFIYF | 13 38 FFLEMESHY 13 93| FRFíQCLLL j 13: Τόϊ] LGLLKVRPL, r»i 105 KVRPLQHQG | 13
Quadro XXVI-V10-HLA-A26 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos. 123456789 Pon 9j}GTSDWTVVjj 13] 7i[ELGTSDWr]r^Õj IflGTSDWWji 7Í
DjCPAGELGTSlj 6|
Quadro XXVI-V11-HLA-A26 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
I
Pon __8j[VMVPPtPSLlj 18| 9pVPPLP$LNjf 13 5]lRLRVMVPPL|l 12| 7HRVMVPPLPSlí~ 11
Quadro XXVI-V12-HLA-A2 6-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t 3 SEEPEGCSYj 14 4]|EEPEGCSYS 13 5j EPEGCSYSTl 11 7j EGCSYSTLTj 11} 6j pegcsystlI 1Qf "1 oi íg ^í 6|
Quadro XXVI-V13-HLA-A26-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 I Pon | t U DVLADPQEDÍ 18) 2} GVTVDVLAD ! 17 3 VTVDVLADP Uz 4] TVDVf ADPQll 12 Quadro XXVI-V14-HLA-A26-9-meros-191P4D12B Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 29; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 I Pon | t 3 SNPPASASL 11 8 [SASLVAGTL 11 7 ASASLVAGT 8 6 pasaslvãg· Γ“5|
Quadro XXVII-V1-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B 305 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon WQffPP^jl 26 tllÍGPEAWLLLL I 23 277¾ PPSY*WRy\’""23 287 GPtPSGVRV | 20 495 KPTGMGIYl L J» 150|( IPSIMPGPA 19
439;jEPE
TZL ” Mll· M .....17 G|f 17 337|jEDSGkQVDl 17: 15 tsTjf' Rsí.npgpãT[ 15 15 3C>:['tSSW;IVVl' i: 15 M GEGAGElAL Ϊ , 15 ^rV^LPSUÍJ 15 ^Q|ÈÕOGUU[3j5n^ãHOirir n .............. 14
jgtit wvewyL | j4j 362ÍÍoSSwmir M .SSW.0 **** * ^ " !jf'PEÁWÍiU.fir~Í~3"sÃwi tuiiT 13 2¾ CFAOELETS j{ 13 l^lWlODAKL )j 13^ΓέβΑΟΕΪΗΙΓΐΙ 13 lBlfRNRÍ5GSlclr"'~Í3 11|rGgCÃRlRLlj.....13 151: EGQ6LTLM j[ 13
Quadro XXVII-V1-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos. 123456789 | Pon i.173 AEGSPAPSV 13 1219 | QPLTCWSlTjl T3 260 HÍGREGAML jf 13 (263 [regamlkcl ( 13 (292 [gvRVDGDTL 13 (2¾ RVDGDTLGF 13 (297 GDTLGFPPt 13 345 (LVSASVWV (I 13 356 [ IAALLFCLL Dl (419 RAEGHPDSL [( 13| 462 |SPGSGRAEE 13 I 9 mwgpeavvllíI 12 10 WGPEAWLLL 12 35 ETSDVVTW 12( 80 ALLHSKYGL 12 82 LHSKYGLHV (j 12( 101 PPPPRNPLD (I 12( I02jf PPPRNPLDG1 12| 133 PAGSFQARL 12) 148 (PPLPSLNPG 12 154 NPGPALEEG 12 202 AAVTSEFHL 12 21lj|VPSRSMNGQj| 12 237(( THILHVSFL f( 12 245]rLAEASVRGL || 12 299 TLGFPPLTT 12 324 RDSQVTVDV j --12( (325(1 DSQVTVDVL] [352] | WGVIAALL (355)j V!ÃAí_LFCL í 12[ 12| [384 QKYEEELTL| Ϊ2( 407 DPRSQPEES] 12| 410 SQPEÈSVGL 12 452( REIETQTEL 12 453j 501 lYINGRGHL 12|
Quadro XXVII-V2-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 | Pon 1 GQDAKLPCL 13 6j|LPCLYRGDS 11} Quadro XXVII-V7-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon iDPRSQSEEPjj
Quadro XXVII-V9-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t 23 ( LPFPLWFF j 21 ~êõ PPASASLVA 20 59 NPPASASLV 17 46| YVAGA6LEL j 14 Hlí AFRFIQCLL 1 M ~3|í RELLAGÍU. 15 FNFFLFFFL j| 12; 22 FLPFPLWF (Γ 12( 32 IYFYFYFR. 12| 56jf GSSNPPASA 12 58 SNPPASASL 12j 63 SASLVAGTL 12 _93 FRFIQCÍirinãl 306 Quadro XXVII-V9-HLA-B0702-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. II 123456789 Pon t ] 9S|( FIQCLLLGL } 12j jtOij LGLLKVRPL 12| 107 RPLQHQGVN 12| f~2| RRELLAGiL Ti] | 5|j LLAGTlLRT] Ml LRITFNFFLl 11} _| ™jiy ~~Ti] ZH I 25|i FPLWFFIY | L..JJ] CE | 44jj SHYVAQAGL j 47ij VÀQAGLELL i nf í 62][ÃSASLVAGf j 11! 81 j SFTKRKKKLj | 91 KAFRFiQCL 11| l 96|] IQCLLLGLL : 11 [T?s CERGYFQGI 1lj ; 129 MQAAPWEGlj 11 : 10 LLRSTFNFF j io| It7| FFLFFFLPF j icj 1ϊ]ί FFLPFPLW i iol H MESHYVAQA] __12l StVAGTLSV| “iõ| f^n<0<KAFRR ]í 1Õ|
Quadro XXVII-Vl0-HLA-B0702- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 || Pon 3 CPAGELGTS 1 13 7 ELGTSOWT 11 _9 GTSDVVTVV ; 1Ϊ
Quadro XXVII-Vl0-HLA-B0 7 02- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 Pon t 2 RCPAGELGT jo 5 AGELGTSDV 9 6 GELGTSDVV "HiLGTSDWTV i 9|
Quadro XXVII-Vl1-HLA-B0702- _9-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789 II Pon SjjRLRVMVPPL 16f 8 VMVPPLPSLj δ! 2 ARLRLRVMV 1 1|1QARLRLRVM| s| "7|[RVMVPPlPSj[ 8Í
Quadro XXVII-V12-HLA-B0 7 02- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para péptido é a posiçã inicio mais oito cada d de Pos . 123456789 I Pon | t $ iEPEGCSYSTl 19j 6 PEGCSYSTL 11 ; a GCSYSTLTT 11
Quadro XXVII-Vl3-HLA-B0 7 02- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 Pon | i[|sqvtvovla| 8 f;tevrvQvi;.o 4 {.....7Í|VLADPGEDSl 4
Quadro XXVII-Vl4-HLA-B0 7 02- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos. 123456789 Pon S PPASASLVA 20] _4 NPPASASLV _jt| _j GSSNPPASA _12j 3 SNPPASASL 1 iz| 8 SASLVAGTL 12 7 ASÀSLVAGT I 11!
Quadro XXVIII-V1-HLA-B08 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon 138|| QARLRLRVt jj 29| 142 RLRVIVPPL 24 337 EDSGKQVDL 23 140 RLRLRVLVP 22 491 TLRAKPTGN 22 477 GiKQAMNHF ! 21 493 RAKPTGNGf 2Õ] 3S2 fCLLWWVt 19 292 GVRVDGDTLj 18 42β1| SLKON SSCSl! isj
307 Quadro XXVIII-V1-HLA-B08-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pon 1111GPEAWLLLL jj 17 r~Í3j| EAWLimiir^ l^(TG^CPAGEl][~~l7 f~4S}j GQDÃKLPCFir~T7 } 106)| NPLOGSVLLj[ 17 124! EYECRVSTF 17 145 í vlvppLpsl (Γ 17 277 PPSYNWTRL.il 17 80 ALLHSKYGL pie 81 LLHSKYGLH 16 100 QPPPPRNPL 16 157 PALEEGQGL j 16 247 EASVRGLED 16 265| GAMLKCLSÊ j 16 267 MLKCLSEGQ j 16 35611 iAALLFCLL 16 374j YHRRKAQQM 16 439j[£PÊGRSYST jj 16 '453! EfÊTQT£LÍ~ I í 16 47] DAKLPCFYR 15 eslfVAWARVDAGlf 15 101 PPPPRNPLD 15 231 LQDQRITHi 15 245(1 LAEASVRGL 15 I260Í HIGREGAML! 15 355 VIAALLFCL 15 369JVLMSRYHRR 15; 410(1 SQPEESVGLjl 15j 113 LLRNAVQAD j14j 133 PAGSFQARL]í14 2Õ2|| AAVTSEFHlir 14i 35Õf LUTRENSiT 141 4Í9ÍÍ RAEGHPDSL li ~~14l
Quadro XXVIII-V2-HLA-B08 9-meros-191P4D12B
Cada péptido es una porción de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 1 t «I gqqaklpcl] 2l| 3| DÂKLPCLYR ! 4
Quadro XXVIII-V7-HLA-B08 9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon 5ljDPRSQSEÊPj| Ϊ3 3||HTPPRSQSÊ11 9
Quadro XXVIII-V9-HLA-B08-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Pos . I 123456789 II Pon 1 1 t 103 LLKVRPLGHÍ 25 82 FTKRKKKLKjj 22 88 KLKKAFRF1 22 m LGLLKVRPLli 22 81 SFTKRKKKLll 21 84 KRKKKLKKA 21 3 KKKLKKAFR! 21 10j| LLRíTFNFF 18 85[rKKKLKKAF! 18 63 SASLVAGTL 17 ~83 TKRKKKLKK 16 87 KKLKKAFRFj 16 92) AFRFIQCLL 16 8j| GÍLLRiTFN 15 47 VAQAGLELL 15 9Í1ÍKAFRF1QCL ίΠδ
Quadro XXVIII-V9-HLA-B08-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t 95(1 FlQClllGL 15 1 I MRRELLAGí | 14 22 FLPFPLWFl 14 23 LPFPI.WFF i 14 9 ILLRíTFNF 13 26] PLWFFiYF 44 SHYVAQAGL 13 M ESFTKRKKK 13 5 lugillri 12 32 iyfyfyfflIÍ Ϊ2 58 SNPPASASLjf 12j 96|l fQCLLLGLL Q 119ÍlCERGYFQGllt 12!
Quadro XXVIII-V10-HLA-B08-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito Pos . 123456789 Pon t 7|EIGTSDWTÍ 9 Γ3] CPAGELGTS 6 Γ ’ 4Í(PAGELGTSD 6
Quadro XXVIII-Vl1-HLA-B08-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito
Pos . 123456789 II Pon I 5|]rlrvmvppl líj{RLRLRVMVPin22 308
Pos . 123456789 Pon t i 8liSASLVAGTL| 17f j sljsNPPASASl! 12Í
Quadro XXVIII-Vl1-HLA-BO8-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. | Pos . 123456789 Pon I t | 1||QARLRLRVM ; 19 BilVMVPPLPSLl ' 11 Quadro XXVIII-V12-HLA-B08-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção 1 de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. | Pos. 1 123456789 | Pon I t | 6 PEGCSYSTUi 101 j 5 EPEGCSYSTj 8 4 EEPEGCSYSjj 4
Quadro XXVIII-Vl3-HLA-BO8-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 1 123456789 Pon t |: 7 VLADPQEDS 7 8 LADPQEDSG .....4 1 SQVTVDVLA ™3] i 2 [qvtvdvlad 3
Quadro XXVIII-Vl4-HLA-BO8-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Quadro XXIX-V1-HLA-B1510-9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Quadro XXIX-V1-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t 419j RAEGHPDSL 13| 9 MWGPEAWLL 12 11 GPEAWLLLL 12 | 73 GEGAQELAL || 12 ÍÉ LHSKYGLHV | 12Í LHVSPÃYÊGiri?! )Ί05( RNPLDGSVL| 12 133 PAGSFQARL ' 12) 213 SRSMNGQPL 12} J382 MTQKYEEEL 12 384 QKYEEELTL 12 422j GHPDSLKDN 12 452 RE1ETQTEL 12 453 EIETQTELL ! 12 484j HFVQENGTL 12 10 WGPEAWLLL 11 _1*1 I 13j EAWLLILLL 1 11| I 42 WLGQDAKL 11 80 ALLHSKYGL 11j 157 PALEEGQGL 11 |223 CVVSHPGLL 11| 226 SHPGLLQDG I u 240 | LHVSFLAEA | 11} 315Í! CHVSNEFSS li ΪΪ] 352|i WGV1ÃÃLL || ΪΪ) 355 ! VIAALU-ClP Da {401 ílhshhtdpr!I 11! 440 í pegrsystl]! 11 483 NHFVQENGTll 11 14 AWLLLLLLL 10 124 êVecrvstf 10 202 aavtsefhl 10 232 QDQRITHit 10 236 ÍTHILHVSF 10 250 VRGLEDQNL 10 [26Õ]j HIGREGArvIL j 10
Pos . 123456739 | Pon 237j| THILHVSFL \ 22 208ÍIFHLVPSR3M 20 259ÍWHIGREGAM 18j 374 YHRRKAQQM ΐ?| 393 TRENSÍRRL || 17] 36 TSDVVTWL 16 362 CLIWVWL 16| 135 GSFQARLRL 15Ϊ ____________________ 308 EHSGIYVCH 15 337 EDSGKQVDL j 15| 100 GPPPPRNPL | 14 106 NPLDGSVLL 14 138 QARLRLRVt 14j 145 VLVPPLPSL 14 |245 'LÃEÃSVRGL Si 14 277 PPSYNVVTRL1 14 325 DSQVTVDVL 14| 501 IYINGRGHL~! 14 “1 EMWGPEÁWLj 13 26 TGRCPAGEL í 13 ......................... l.......... 71 OAGEGAQEL 13 74 EGAGELALL 13 142 RLRVLVPPL 13 151 PSLNPGPAL 13 Í5Íjí LEÈGQGLTí. 13 ISTlÍKHSRSAAVT 13 i!....... 222 \ TCWSHPGL 13 2S2|| GVRVDGDTL 13 297 GDTLGFPPL 13 351 VWGViAAL 13 356 IAALLFCLL 13 403 SHHTDPRSQ 13 404 HH7DPRSGP 13 410[SGPEESVGL . 13 309 Quadro XXIX-V1-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . II 123456789 I Pon | t 263|| REGAMLKCL í 10) 281 NWTRLDGPL l. 10l [363 LLWWVLM I 50i j474 [QDEGIKQAM1! TÕ|
Quadro XXIX-V2-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789 Pon t □ GQDAKLPCL 12| Quadro XXIX-V7-HLA-B1510- 1 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. | Pos . 123456789 Pon I t | ijjSHRIDPRSQ 13 11!hhtdprsqs
Quadro XXIX-V9-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789 Pon t 44 | SHYVAQAGL L?.il ~74 HHCACFESF 46 |YVAGAGLEL i i4l 101 | LGLLKVRPlà I 13| 32 j IYFYFYFFL I i2l 58 !SNPPASASL I 12| 63 S SASLVAGTL I 12i | 81 [96 j SFTKRKKKL LÉ j ÍQCLLLGLL I 12| π S m 1 O r~ pi) j 19 Π-ffflpfplIi TT] L?â j FLPFPLWF jj 111 [23 [ LPFPLVVFF ]( 1Ϊ{ 47 VAGAGLELL [ ííj 73 VHHCACFES j 1l| ™91 KAFRFiQCL il 1lj [110 [QHQGVNSCDlf i'i| [3 [RELÍAGIlLir 10| I ", j LRtTFMFFL ji K}j í 15 I FNFFLFFFL i! lõl j 92 I afrfiqcllIÍ 10|! 93 I FRFIQCLLL j[ 1ol S 95 [ FIQCLLLGL I 1θ|
Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 23; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 Pon t 8 VMVPPLPSLÍ 14 5j RLRVMVPPL 13; qarlrlrvm] 10
Quadro XXIX-V12-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de
Quadro XXIX-V10-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 12345678
I
Pon 9)fGT^VVTVVlj 6j 6ÍGELGTSDW í 4 8 [lgtsdwtv 4 1 Ígrgpàgelg 3 3 [CPAGELGTS 3 SlíÀGELGTSDVll 1
Pos . inicio mais oito 123456789 Pon t 6f PEGCSYSTLÍ 11I Quadro XXIX-V13-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 II Pon 1 t 2|[QVTVDV1AD!Í 3| 7 VLADPQEDSij 3] 1 SGVTVDVLÃll 2| _4 TVDVLADPQ _2} 6! DVLADPQED: ..... .................... m 8í LADPQEDSG i 2 1 3 VTVDVLADP 1 ! 5 VDVLADPQE 1 1 s| [ÃDPQEDSGKl 1
Quadro XXIX-V14-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; se especifica cada
Quadro XXIX-V11-HLA-B1510-9-meros-191P4D12B 310 posición de Inic., la longitud del péptido es 9 aminoácidos, e a posição de terminação para péptido é a posiçãc início mais oito cada de Pos . II 123456789 Pon t 263|| REGAMLKCL | 10[ [281 Snwtrldgpl io| (363 LLWW/LM 10 miwèmwirw
Quadro XXX-V1-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. || 123456789 Pon t |393|Í TRENSIRRL 26[ 250|| VRGIEDQNL 25 452) REIETQTEL 22 135 GSFQARLRL 21 213| SRSMNGQPL 20| 377 RKAQGMTQK _____19} 42 WLGQDAKL 18 [~97 RVEQPPPPR 18 |262 GREGAMLKC 18| 351 VWGVIAAL f i8l j376[RRKAQQMTQ i 1*1 |399 RRLHSHHTD 18 14[| AWLLLLLLL Π?[ TÕsjj RNPLDGSVL »l Π7! 142)1 RLRVLVPPL Π5| 200 RSAAVTSEF 17 206 SEFHIVPSR 17 294]' RVOGDTLGT Í7[ 297 GDTLGFPPL 17 419 R4£GHPOa 17 498 GNGIYINGR 17 41 TWLGQDAK 16| 45 GQDAKLPCF 16 80], ALLHSKYGL 16j 96 GRVEQPPPP 16 1Õ6Í NPLDGSVLL ; 16 145 VL.VPPLPSL 16 234Í QRiTHILHV j 16
Quadro XXX-V1-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 1243 SFLAEASVR 16[ M 1GREGAMLK is| 293 VRVDGDTLG 16[ 301 GFPPLTTEH _jã 337 EOSGKQVDlII.....16 362 CLLWVVVL j[ Ϊ6| 384 QKYEEELTL |j 16j 442 GRSYSTLTTi 16 476 egikqamnh] 16 477 G1KQAMNHF j 16 ! 484 HFVQENGTL || 16 Γϊϊ] GPEAWILLL "T5| ~20] LLLASFTGR 15 6l| QVGQVAWARli 15 [Til OAGEGAQEL |[ ΐδ[ 74! ······· -1 EGAQELALL |[ 1S[ 75j GAQELALLH ][" 1§j QELALLHSK || Í5Í flÕ7 PLDGSVLLR “lij [Ϊ33Ι PAGSFQARL Π5| [Ϊ39 ARLRLRVLV | 1δ| 141 LRLRVLVPP 15 l|| 227 HPGLLGDQR 15 237 THILHVSFL 15 [263 REGAMLKCl 15. 283 TRLDGPLPS 15 333 LDPQEDSGK 15| [365 WWVLMSR 15 392 LtrensTrr ][ 15 [4«6j GRAEEEEDQ Q [492 LRAKPTGNGj! 15 [501Í IYIN'GRGHL |j 1S| í 8 EMWGPEAWLjj 14 í 9 MWGPÉAWLLjf “ul [[ 13 EAWLLLILt j[ 14[|
Quadro XXX-V1-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t 27 GRCPAGELEti 14) 73 GEGAQELAL 14 104 PRNPLQGSV 14 114 LRNAVGADE 14 120 jADEGEYECRT 14] 143 LRVLVPPLP ]f 14] 151 PSLNPGPAL || 14) 157 PALEEGQ6L 14] 159 LEEGQGLTl 14 [Ϊ86] EVKGTTSSR t4| 193 SRSFKHSRS _14) 199 | 9RSAAVTSE 14 236 ITH1HVSF ΐϊ| ~W PPSYNWTRL 44] 286 IDGPLPSGVR ) 14 292 !GVRVDGDTL 14 313 ÍWCHVSNEF 14 [323 | srêjsqvtvíd" 14 368 1 14 375 HRRKAQQMT 14 378 KAQQMTQKY 14) 386 YEEELTLTR 14 [408 PRSQPEESV 14 410 SQPEESVGL 14 418 LRAEGHPDS 14| 420 |aeghpdslk|[ 14] 444 j SYSTLTTVR li lij 459 i EtlSPGSGR || 14| 1 MPLSLGAEM 13 12 PEAWLLLLL i t3i 26 TGRCPAGEL 13[ 36 TSO\/VTWl. 13! 78 ELAUJ4SKY 13 86 YGLHVSPAY 13 100 QPPPPRNPL 124 ÉYECRVSTF 13; |129 | VSTFPAGSF 13 311 Quadro XXX-V1-HLA-B2705-9-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para péptido é a posição início mais oito ;ada de Pos. II 123456789 Pon t 132 FPAGSFQAR ... 13] 138Í| QARLRLRVL f «1 202ΪΓ AAVTSEFHL 13) MÍ(FHLVPSRSM Hl 219|j QPLTCVVSH í «1 222|| TCWSHPGL 13} 231]} LQDQRITHl í 13} 252|GIEDQNLWH Dl 272}! SEGQPPFSY 13] LM Γ1 352 WGVIAALL 13 353 VGVIAALLF 13 356 iAALLFCLL 13 366 VWVLMSRY ......Í3 382 MTQKYEEEL 13 391] TLTRENSÍR } 13| 394 RENS1RRLH 13 398 ÍRRLHSHHT 13 411 QPEESVGLR 13 i 428 KOMSSCSVM 13 i 440 PÉGRSYSTL 13 485 FVQENGTLR 13j 487|} QEMGTLRAK L 13 f 5CÒII GJYINGRGH 13| nõirWGPEAVVLLL I 12| | 47]| daklpcfyr] I 12| ] 54 YRGD3GEQV ; 12 68]| ARVDAGEGA Li 127}! CRVSTFPAG I 12| 134|[AGSFQARLR ! 12} 192| SSRSFKHSR i 12 228 PGLLQDQR! 12 j 245 LAEASVRGL 12 255 DQNLWHIGR 12 259 WHIGREGAM 12 j 260|j HIGREGAML I i
Quadro XXX-V1-HLA-B2705-9-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t [ 28í]| NWTRLDGPL 12} 1308 EHSGiYVCH 12 325 DSQVTVDVL 12} 355 VIAAILFCL 12 363 LLVWWLM 12} 363 i VLMSRYHRR 12 370 LMSRYHRRK 12 f372|}^YHRRKÃQ “Ϊ2} 3961 NSIRRLHSH 12 [45Ϊ] WÊ1ÊTQ?Ê~ _J2] Í2| 471Í EEDQDEGiK 12! 474|| QDEGíKQAM 12} 493!! RAKPTGNGt 12 í 494!i AKPTGNGIY 12
Quadro XXX-V2-HLA-B2705-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 | Pon 1 1| GQDAKLPCLi! 16| 3 DAKLPCLYR ( 13} 2 qdàklpciyÍI 11I 4 a.klpclyrgIÍ 3
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t 1 6} PRSQSEEPEi 13 r~ãj SQSEEPÊGR 12 7| RSQSEEPEG 7
Quadro XXX-V9-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 | Pon 1_? RRELLAGIl ] 27 93 FRFIQCLLL 24 11 LRiTFNFFL 23 1120[ ERGYFQGIF j| 22} .i| MRRELLAGI 20} 77 ACFESFTKR 20 Lsl m KKLKKAFRF j{ 20} RELLAGIll |] 18| 4 ELUG1LLR } 18 84 KRKKKLKKA 18 85 RKKKLKKAF 18 j 91 KAFRFIQCL 18 7 AGiLLRiTF 17 23 LPFPLVVFF}} 17 } 83 TKRKKKLKK j 17 [_99| Lli.GLi.KVR '!>] 9 iLLRITFNF jj 16} Θ [lê] ESFTKRKKK}} Ϊ6] 13 ITFNFFLFF 15 44 SHWAQAGL 15 81 SFTKRKKKL 15 97 QCLLLGLLK 15 101 LGLLKVRPL | 15 113 GVNSCDCER 15 121] RGYFQGÍFMlf 15} 312 Quadro XXX-V9-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 1 12j RITFNFFIF 14j 15 FNFFLFFFL I 14l 19ii tFFFLPFPL 14 22i .......i FLPFPLVVF 14 \ 28l WFFIYFYF j 14 I 32| IYFYFYFFL 14 t 37 YFFLEMESHl! 14 46 [WÁQAGLEC] 14 58 SNPPASASL 14 j 63 SAStVAGTL 1* 92 AFRFÍQCLL 14 96 IQCLLLGLL I Μ | Si LLAGILLRi ΐΓ~Ϊ3 | 17i! FFLFFFLPF |j 13 | 271[TvVFFÍYFγ]Γ 13 31 !| FIYFYFYFF j| 13 34 FYFYFFLEM || 13 47 VAQAGLELL 13 j~66 LVAGTLSVH || 13 | 7δ|| CACFESFTK |[ 13 79ii FESFTKRKK j| Í3 I 95|| FiQCLLLGL j 13 1122 IGYFQGIFMQÍ 13
Quadro XXX-V10-HLA-B2705- | 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. | Pos . 123456789 || Pon | m GRCPAGEIGIÍ 14 i *[ GELGT5DW ' 9 : S) GTSDWTVVÍi 8
Quadro XXX-V10-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 2} RCPAGELGTj 7 3 CPAGELGTS «1 Li PAGELGTSD 5 SllAGELGTSDVjj 5
Quadro XXX-V11-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 1 t 1.4 RLRVMVPPLll 16| 8 VMVPPLPSL 16 2 ARLRIRVMV Li π LRVMVPPLPjj......13Í 1 '1 qarlrlrvm] ii ! 3! RLRLRVMVP B]
Quadro XXX-V12-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t SlPEGCSYSTL! 13) 3ISEÊPEGCSY 11 8 GCSYSTLTT 5 9! CSYSTITTV 6j
Quadr o XXX-V13-HLA-B27 05- 9 -meros-191P4D12B Cada oéptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada po siçao de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de t erminaçao para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon 9| ADPQEDSGKll 16
Quadro XXX-V14-HLA-B2705-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon t 3| | SN PP ASASL1 j 14j g]|SASLVÀGTL|j 14 ijlGSSNíPPASÁlj.............6
Quadro XXXI-V1-HLA-B2709-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t 13S ARLRLRVLV 22] 250jj VRGLEDQNt | 21! 393jf TRE¥siRRL 21 213 SRSMNGQPL 2θ| 234 QRITHILHV | 2°: 54 YRGDSGEQV 19i 104 PRNPLJDGSV j 19; 408 PRSQPEESV j 18] 135 GSFQARtRL 17 142 RLRVLVPPLί 16 287j| GPLPSGVRV] 16] |393|l RRLHSHHTD! 1©! . . .j 313 Quadro XXXI-V1-HLA-B2709-9-meros-l91P4D12B Cada de péptido é uma porção SEQ ID NO: 3; cada especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 Pon t 96j GRVEQPPPP} 1S{ 105 'RNPL0GSVlT'“l5l 297 GDTLGFPPL 15} 443} RSYSTLTTV [~~ls] M REIETQTEL j 15j i nl GPEAWLLLL ~Wj 14 AWLLLLUil ™14| í 27 GRCPAGELE'r 14] Γ?3] GEGÃQeIai. ϋ 14 j 80| ALIHSKYGLÍ 14| 262} GREGA.MLKCjj 14; 263j REGAMLKCL |]~l4Í 2S2j GVRVOGDTL j| 14} [294j RVDGDTLGF |j 14) 362} CLLWVWL ír 14} 376j RRKAQQMTQ!} 14} 418} RAEGHPDSLli 14} }442! GRSYSTLTlT 14) Γ32| GFLETSDWir~Í3} i 34 LETSDVVTV í| 13} 106 NPÍDGSVLL íi 13} \M CRVSTFPAG [ 13} [Ϊ4Τ LRLRVLVPP j 13} }í45 VIVPPLPSt í 13} (Ϊ51 PSLNPGPAt Si 13} 283 TRLDGPLPS ]} 13} l^b {384} fSIf! 466: GF5AEEEEDQ: 13} 493 “RAKPTGNGÍ |{ 13} 9 MWGPEAWLL 12} Liâ WLGQDAKL }j 12} 45 GQDAKLPCF} 12) 68 ÃRVDAGEGA 12} Í110 gsvllrnav 12} 133 PAGSFQARL “lã} |B jLRVLVPPLP I 12]
Quadro XXXI-V1-HLA-B2709-9-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 || Pon 157{ PALEEGQGl | 12} 173 ÃEGSPAPSV! “lã} 200} RSAAVTSEF ~l2j 202 IãvtsêfhT 222] TCWSHPGL !i 12| 223| CWSHPGÍTir 12| |237| ImHVSFL j] 12] §23 SRDSQVTVD ~JÈ 352 WGVíAALL 12 M AAUFCLlV 12] }35S] WcÍLVVin^ N fcLlvwvv il 12} s^iffiRKÃãiriãi UngrghT Tã] I. i MPLSLGAEM 11: 10 WGPEAWLLL 11 ΓΪ2 PEAWILLLL ]| 11} 13} : EAWLLLLLL jj 11 Γ'26! TCRGRÃGÊTinT 36 n^wrwLir 1Ϊ Ίϊ DAGEGAQEL í 11 lioof QPPPPRNPL }| 11 159] 1-EEGQGLTl ]} 11: |ΪΒ8 KGTTSSRSF 193 SRSFKHSRS}} 11 199 SRSÁAVTSE]} 11 203 AVTSEFHLV jj 11 }228 PGLLQDQRI ]] 11 232 QDQRÍTHÍflí 1Ϊ (245 LA£ASVRGL][ 11 277 PPSYNWTRL j 11 |281 nwtrldgpl] 11 293 VRVDGDTLG ~ΐϊ 325 DSQVTVDVL 11 337 EDSGKQVDL 11 }343 VOLVSASW 11 344 DLVSASVW j 11
Quadro XXXI-V1-HLA-B2 7 0 9-9-meros-l91P4D12B c Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o omprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 123456789 Pon t 348 ASWWGVi | 11} [351 j WVGVIAAt 11] [353 VGVIAALIF 71 i 356 ÍAAILFCLL 11! 359} LLFCtLVVV 11! 363 LLWVWLM 11| 398] IRRLHSHHT j .. i1l 410 SQPEESVGL 11! 4Ϊ8 rLRÃÉGHPDG n?i 4281 KDNSSCSVfvl j 11] [446 STLTTVREI ΪΪ) }477 GSKQAMNHF 11 ]484 j HFVQENGTL j .... (4921LRAKPTGNG j ......11] 495 KPTGNG1Y! ; j 8 EMWGPEAWL 10 í 17 UXLLLASF 10 ί 57 DSGEQVGQV 10 74 EGAQEIALL «i }114 lrnàvqade! 10 }129 VSTFPAGSF | 10] ílTrFQARLRLRV^ toj 138! GARLRLRVl flõ} (208 FHLVPSRSM 10} 236 ITHÍLHVSF | ioj 242 VSFLAEASV [260¾ HiGREGAML | _jsl 320 EFSSRDSQV 10] 345 LVSASVWV 10 347 SASWWGV 10 355 VIAALLFCL 10 36Ô UFÇLLVVW 10 374 YHRRKAQQM 10 375 HRRKAQQMT 10 382 M7QKYEEEL "lo 390 ITiTRENS! 10 10
314 Quadro XXXI-V1-HLA-B2709-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. 123456789
Pon t
' 45Í|j VREIETQTE Í453RETOfELL 10
Quadro XXXI-V2-HLA-B2709-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 Pon t i *1 GQDAKLPCLI 1,141 i 4 ÃKLPCLYRG j 6
Quadro XXXI-V7-HLA-B2 7 0 9-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . II 123456789 Pon | 6jjPRSQSEEPEj 10| 7 RSQSEÊPÍgI 6j
Quadro XXXI-V9-HLA-B2 7 0 9-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos 123456789
Pon
Quadro XXXI-V9-HLA-B2 7 0 9-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 1 123456789 Pon t RRELLAGIL 25| ~93}f FRFiQCLLL 23j 11|| LRÍTFNFFL 21| u MRRaLAGI 18j |106) VRPLGHQGV is| 120 ERGYFQGiF 18| 3 RELLAG1LL 16| 8? KKLKKAFRF P4‘i 91 KAFRFÍQCL j . 14j 121 RGYFQGIFM 14j [ 9Í[ ÍLLRÍTFNf1| 13} j~12jj RfTFNFFLF jj 13j | 23Í1 LPFPLWFF jj 13j [12 ~ÍYFYFYFFL 13 101 13 15 Liâ LGLLKVRPL jj 13 jllFNFFLFFlj 12 [ FNFFLFFFL jj 12 ! LFFFLPFPL j| 12 l 21!Í FFLPFPLW jj 12 irSjisHYVÃGÃGLjr 12 84 KRKKKLKKA 12 Í85 fRKKKLKW 12 92 AFRFIQCLt 12
Quadro XXXI-V10-HLA-B2709 -9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon jj SjjGTSOWTW I 12| jt 5 AGELGTSDV 9
Quadro XXXI-V11-HLA-B2709 -9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. P os . 123456789 Pon t 2jjARLRLRVMV 22[ j sjfRLRVMVPPL. 16 j 4jjLRLRVMVPpj 13 | SjjVMVPPLPSLi 13 j 6jjLRVMVPPLPj 12
Quadro XXXI-V12-HLA-B2 7 0 9 -9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Quadro XXXI-V10-HLA-B2709-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . I 123456789 II Pon S jCSYSTLTTV 11ii 6 [PÊGCSYSTLir 10]j
Quadro XXXI-V13-HLA-B2709 -9-meros-191P4D12B 315 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. | 123456789 Pon t 21ÍQVTVDVLAD 4 5 jVOVLADPQE LJ 6 DVLADPQED 3 1] SQVTVDVLA 2 3 VWDVLADP 1 4] TVDVLADPQ 1 8] LAOPQEDSG 1 9 ADPQEDSGK 1
Quadro XXXI-V14-HLA-B2709-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. | 123456789 Pon t ! 3 SNPPASASL]] 11 8 SASLVA.GTL pí| 4 NPPASASLV ; í
Quadro XXXII-V1-HLA-B4402-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. II 123456789 Pon 1 t “1 AEMWGPEAW 27 [437 SEEPEGRSY 25 [T2ij PEÀWLLLLL 23 59 [GEQVGQVAW [ 23 /3 GEGAQEUL 23 159 LEEGQGLTL ! 23 r263|| REGAMLKCLiFãi [452]l REIETQTEL |j 23]
Quadro XXXII-V1-HLA-B4402-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. 123456789 | Pon |272|! SEGQPPPSY | 22 440 PEGRSYSTL ] 22 |253j] LEDQNLWHÍ 21 470 EEEDQDEGÍ 21 14 AWLLLLLLL 18 413 EESVGLRAE 17 13 EAWLLLLLL 16 100 QPPPPRNPl 16 [35Ϊ][ VWGViAAL [["" 16 f38S]!‘ ÉÉLTLfRÊFÍ1 j Ϊ6 | 9||MWGPEÀWLL|[ 15 jl06|[ NPLOGSVLL li 15| ri2^fÊYÍCRVSTF fTs] 138 QARLRLRVLir 15 237 THILHVSFL 15 246 AEASVRGLE 15 337 ED3GKQVDL 15 393 TREMS1RRL | 15 453 EiETQTELL ] 15 [487|f QENGTLRAK | 15 494 [ AKPTGNGiY |[ 15 501 lYINGRGHL |! 15] 36[i TSDWTYVL [[1¾ 74 EGAQEI..ÃIDS 14] 78 ELALLHSKY ! 14 80 ALLHSKYGL 14] 98 VEQPPPPRN1 14 135 GSFQARLRL 14 145 VLVPPLPSL 14 151 PSLNPGPALj] li] 160 rÊÊGQGLTLA |Γ U\ 173]fÃEGSPAPSV |[ 14] 202[j AAVTSEFHLT 14Í 206|| SEFHLVPSR jj 14] 232 GDQR1TH1L 14 274 GQPPPSYNW 14 284] RVDGDTLGFj 14
Quadro XXXII-V1-HLA-B4402-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 || Pon }307 j TEHSGIYVC ff 14 )3'19 NEFSSRDSQ 14 362 CLLVWWL Lm 1387 EEELTLTRE j[ 14 394 RENSIRRLH Lm 1420 AEGHPDSLK j 14 [438 j EEPEGRSVS 2 PLSLGAEMW 13 8 [EMWGPEAWl. 13 10 WGPEAWLil 13 11 [ GPEAWLLLL 13 17 | LLLLLiASF 13 34 j LETSDW7V 13 [42 WLGQDAKL 13 [77 GELALLHSK 13 I 86 YGLHVSPAY ][ 13] 105 RNPLDGSVL [j 13j 117 AVQADEGEY (j 13] [175 GSPAPSVTW i| Í3| 188 f KGTTSSRSF í| 13] 213 [SRSMNGQPl!| 13| 23lj| LQDQRITH1 f~ 13] ;25l]fRGLEDQNLWi.ri3| 348] ASVWVGVl 13 35¾ wgvíaall 13 353 VGVIAALLF |j 13 Í356Í IAALLFCLL ~?3j Í378] KAQQMTQKY 13 386 YEEELTLTR 13 410 SQPEESVGL Lmj 446 STLTTVREI 13[ 458 TELLSPGSG 13j 468 AEEEEDQOE [! 13 471 EEDQOEGIK 13 316 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 Pon t 1 GQDAKIPCL j 12 □ QDAKLPCLY 12} 4 AKLPCLYRG l 8 Quadro XXXII-V7-HLA-B4402-9-meros-l 91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. 1 123456789 Pon t IUU HTOPRSQSE Li 4| 2 jHHTDPRSQS 3I 8 SQSEEPEGR 3| ,4 TDPRSQSEE 2j
Quadro XXXII-V9-HLA-B4402-9-meros-l 91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos. II 123456789 Pon t 3|| RELLAGiLL | 24j ?ii agillrítf 1 2C 113 i CERGYFQGII IslflPFPLWPF] 2θ] ~Ίτ\ 91|| KAFRFIQCL 17j 13 stfnffiffI 15 58 SNPPASASL 15 63 SASLVAGTL 151 81 SFTKRKKKL 15 92]fÃFRFIQCiri Í5|
Quadro XXXII-V9-HLA-B4402-9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. os . 123456789 II Pon I 9 j U.LRITFNF 14 11 [ LRiTFNFFL ] 14 | 22 j"FLPFPLWF |l 14! 85 WkKLKKAF)] 14] 93 } FRFIQCLLL Ί[ 14 101 LgIlKVRPL.] 14 12 f ritfnfflfT 13] 15 fnfflffflI] íãj |17 FFLFFFLPFir 13j 19 [ LFFFLPFPl jí 13j j 27 { LVVFF1YFY 1 13] 28 ! VVFFiYFYF ] 13Ϊ 29 fVFFlYFYFY li lãl 30 j ffiyfyfyf]! 13] 42 ÍMESHYVAQA 13] 79 jFESTORKKl 13] •87 KIO.KKAFRF i 13 96 í (QCLLLGLL jj 13Í 115 NSGDCERGY 13 (H jSCDCÊRGYFjl 13 126 GíFMQAAPW { 13j 2 i RRELLAGIL 12 Li LLAGILLRi }j 12} 10 ULRiTFNFF li Í2| 25 j FPLWFFIY I 12 26 I PLWFFfYF 12! j 32 i IYFYFYFFL 12| 40 LEMESHYVA 12) ~47 1 vaqaglell]! 1¾ 52 LÊLLGSSNP 12 | 95 FtGCtLLGL jj 12 120 ERGYFQGÍF 12( 114 tfnfflfff]! 1lj 24 PFPLWFFf }\~ 11] j 31 FÍYFYFYFF ][' TT| 38 FFtEMESHYll 11| Li4 jSHYVAQAGLj! 11]
Quadro XXXII-V9-HLA-B4402-9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 | Pon 46 YVAQAGLÉLli 11| 74 HHCACFESF 11 eaj KLKKAFRFI |Γ~1Ϊ]
Quadro XXXII-Vl0-HLA-B4 4 02-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 II Pon 6 GELGTSDWl! 13 Quadro XXXII-V11-HLA-B4402-9-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . I 123456789 II Pon _|_I t 8 fVMVPPLPSL Γ~14 1 s jRLRVMVPPL 11 1 2 {ARLRLRVMV 7 9 ÍMimPSlN 6
Quadro XXXII-V12-HLA-B4402-9-meros-l91P4D12B 317 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de Inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . II 123456789 Pon ! 3] SEEPEGCSYli 24 Ls PEGCSYSTL 21 | 4|ÍEEPEGCSYS|Í 13
Quadro XXXII-Vl3-HLA-B4 4 02-9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . ' 123456789 | Pon í| SQVTVDVLA 2| QVTVDVLAD j 4j 8 LADPQEDSG 9 adpqedsgk! 4 3 vtvdvladpI 2 4] TVDVLADPQ 2 ! 5 VDVLADPGÉir 2] I 6| DVLADPQEDji 2] I 1 VIADPQEDsji l|
Quadro XXXII-Vl4-HLA-B4402-9-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 3jjSNPPASASL 15 8ISASLVAGTL 15 illsSNPPASAS 7 Quadro XXXIII-V1-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito
Pos . 123456789 || Pon 71 DAGEGAGELjj 23) [245 LAEASVRGL n [287 GPLPSGyRVjj 23] 347 “SASVWVGV [ 23] 493 RAKPTGNGíir 22] 495 KPTGNGíYl 22] 106 NPLDGSVLL |] 2lj 138 QARLRLRVl i 2Ϊ| [357 'ΜϋϊοΐΓν1Γ~2Ϊ| 1157 |PALÉEGQGl|j 20] | 11 GPEAWLLLL |j 19| [13 [ ÊAWLLLLLL ][ 19] 202 AAVTSEFHL 19] [228 i PGtLQDQRI 19| 356 [ IAALLFCLL 19}: [361 | FCLLWVW n [ÍQÒ’ QPPPPRNPL 18} 217 INGQPLTCW 18| 277 PPSYNVVTRL 18[ 334 DPQEDSGKQ [345 LVSASWW 18[ 419 RAEGHPDSL 1«t 35 í ETSDWTW L.izí 92 PÀYEGRVEÕir 17[ 133 PAGSFQARL 1 17| [348 ASVWVGVI 1?l 443 RSYSTLTTV 17| 446 STLTTVREI I it) 10 WGPEAWLLL 16j 32 GELETSDW i[..... lé! Í57 OSGEQVGQV "1J j~62 jVGQVAWARVir ^ jl21 õegeyegrv][ 1β| [219 j QPLTCWSH |j ϊδ) [289 j LPSGVRVDG ]] 1ô[ 325 DSQVTVDYL ii[ [343 VOLVSASW ][ 1δ[ 344 DLVSASVW ΙΓ 16| [359 LLFCLLVW |j íèj
Quadro XXXIII-V1-HLA-B5101- 9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. os 123456789 Pon t 360|| LFCLLWW 16j 362 CLLWVWL 16 3901 LTLTRENSI 16 Htsdwtv .....is| 65 vawarvoag 15 79 LALLHSKYG 15) 148 PPLPSLNPG 15 231 IQDQRITHl 15 276 PPPSYNWTR 15 338 DS6KQVDLV 15 [issirÃLLFCLLW Ljsj 3 I 15 411 QPEESVGLR 15 22 IASFTGRCP I 14 [26 TGRCPÃGEL 14] : 29 CPAGELETS 1 14 í 31 AGELETSDV i 14 j~47j| DAKLPCFYR 14] [ 75 GAQELALLH Uil 82 LHSKYGLHV 14 j 91 SPAYEGRVE 14| 132 FPAGSFQAR 14 j172 TAEGSPAPS 14| 176 SPAPSYTWD 14 [253 LEDQNLWH! 14[ S dgpTpsgvr Π41 302 FPPLTTEHS | 14] 303 PPLTTEHSG .14] 1 MPLSLGAEM 13 i 30 PAGELETSD 13 36 TSDWTWL I 13í 50 LPCFYRGDS i 13 74 EGAQELALL ( 13 90 VSPAYEGRV | 13] 102 PPPRNPIDG j 13] [147 1VPPLPSLNP I 13í 318 Quadro XXXIII-V1-HLA-B5101- _9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. 5OS . 123456789 Pon t }l50(j LPSLNPGPA :13[ 177 PAPSVTWDT 13[ liéj j ÃPSVTWDfE 13| [211 [VPSRSMNGQ 13l [275 QPPPSYNWT 13) |300 tGFPPUTE 13] [322 |SSRDSQVTV 13[ 37811KAQQMTQKY 13[ f478]fTKQAMNHFV 13 42|| WLGQDAKL 12| [54 YRGDSGEGV 12 P^f YGLHVSPÀY 12) |101 PPPPRNPLD I 12 jí09 DGSVLLRNA |í 12[ (HSlÍQADEGEYECl ΓΪ2 154 NPGPALEEG 12j jl59j| IEEGQGLTL Í67|i LAASCTAEGli 12 [188 AASCTAEGS 12 !234l| GRirHILHVl 12 [265 GAMLKCLSE 12 [309j[ HSGIYVCHV [ 339|| SGKQVDLVS jj 12 467|| RAEEEEDQD 12 480| [ QAMN HF VQE | [ 12 L_5 LGAEMWGPE 11 158l SGEQVGQVA 11 ! 67|lWARVDÃGÊG[r Í1 [IS8 PPRNPLDGS! 11! 116HNAVQADÊGÊ1Í 1l] [137 fqarlrlrvII 11[ 139j 201 ÁRLRLRVíV jf 11] SÀAVTSEFH ]Γ 1Ϊ] 216 MNGQPITCVj| 11[ Í247[ÍEÃSVRGLEÕ1 11 [251 j RGLEQQNLW 11 [261 jj IGREGAMLKl "li|
Quadro XXXIII-V1-HLA-B5101- 9-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito. Pos . 123456789 II Pon [285 [ IDGPLPSGV j[ 11[ 296 dgdtlgfppI 11] [304 j PLTTEHSGI [f 11] [306 TTEHSGiYV I 1í [ãTÕ SG!YVCHVS~ nu [324 [ ROSQVTVDVji ϊΐ| 1335j| PQEOSGKQ V j j 11| 35Í|j WVGVIAAl. jj 1lj 393ΙΙ TRENSIRRL [| 1l| 427 lkdnsscsv j 11| [439 EPEGRSYstf ϊϊ[ [470 eeedqdegi 11 502 YINGRGHLV [ 11
Quadro XXXIII-V2-HLA-B5101- 9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789
Pon j 3{| DAKLPCLYR jj 15 6 LPCLYRGDS 13
Quadro XXXIII-V7-HLA-B5101- 9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
Pon
Quadro XXXIII-V7-HLA-B5101- _9-meros-l91P 4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . 123456789
I
Pon 5~j jPPRS QS £ EPj j 14
Quadro XXXIII-V9-HLA-B5101- 9-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais oito.
Pos . 123456789 II Pon II t 59 NPPASASLV 23 63 SASLVAGTL 21 101 LGLLKVRPL 20 47 [WQA6LELL]Í 19j I 91 [ KAFRFIQCL |[ 18i 5 j LLAGtLLRI [[ 16] | 21 FFLPFPLW || 16 [ 23 LPFPLWFF 16 25 FPLWFFIY 16 24 PFPLWFFt 15 107 rplqhqgvn[| is ! T|[mrrellagi 1Γ 14] Ri LAGÍLLRIT j[ 14 | 6ÕjfPPASÀSLVÀ j| 14 61i PASASLVAG [[ 14 67 vagtlsvhh! 141 98 CLLLGLLKV 14 88 KLKKAFRFI 13 119 CERGYFQGi 13 49 QAGLELLGS 12 7Õ| CACFESFTK 12 2Ò[ FFFLPFPLV 11[ 50 AGLELLGSS 11[ : 121 RGYFGGtFM 11 319 Quadro XXXIII-Vl0-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito.
Pos . II 123456789 II Pon 8 jLGTSDVVTVj 2l| 8 GTSPWTW 17 GELGTSDW[ 15 3 CPAGELGTS 14 5 AGELGTSDV 14] 4 IrãgelgtsdI 13Í
Quadro XXXIII-Vl1-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos. || 123456789 Pon t 1 1 ÍQARLRLRVM 1 15 r~2]|ÃRLRLRVMV j 11 ΓsIÍRLRVMVPPL I 9 | 8| fVTvlVPP LFSL I 8 r~4j LRLRVMVPp _7
Quadro XXXIII-V12-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada especificada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para péptido é a posição inicio mais oito cada de Pos. | 123456789 Pon t |! 9[jCSYSTUTV 17 11' sljÊPEGCSYST 11 j iljPEGCSYSTL I 9 1 7|ÍEGCSYSTLT 8
Quadro XXXIII-Vl3-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. 5os . 123456789 | Pon I s| LADPQEDSG I 6i DVLÃDPGED 8I 3| VTVOVLAOPl 5
Quadro XXXIII-Vl4-HLA-B5101- 9-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 9 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais oito. Pos . 123456789 Pon t 1 4|ÍNPPASASLV| 23| _8 SAStVAGTL! 21 j § Ippasàslva m) rslÍPASASLVAG] 141
Quadro XXXIV-V1-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1234567890 Pon t |271 U5EGQPPPSY | soj 436 [MSEEPEGRSY1 j" 30| I 45 jGQDAKLPCFY Lj5| |405 HTpPRSQPEE □ jg. | RAKPTGNGlY 1 2ô| w 1ALEEGQGLTL 18 j ti 1 gpeawlllll 18 U [Ϊ07 [AGEGãQELAI I^gsíãIrn L_i»l na || 1 eíetqtells Lm
Quadro XXXIV-V1-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t 36 tsdwtwlg | 17 1 77 QELALLHSKY L. 17. |3Õ6 TTEHSGiYVC ΓΤτ |377 RKAQQMTQKY I 17 411 QPEESVGLRA I 17 437 SEEPEGRSYS 17j |471 EEDQDEGjKQ I 17 184 DTEVKGTTSS 16 304 PLTTEHSGIY 16 (332 VLDPQEDSGK í 16 365 WWVLMSRY | 16 [385 KYEEELTLTR | 16 457 QTELLSPG"SGÍr 16 í 85 kyglhvspay! 15 116 NAVQADEGEYII 15 |205 TSEFHLVPSR |j 15
Quadro XXXIV-V2-HLA-A1-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. 1234567890 || Pon2|]GQDAKL£CLYjj 2?j
Quadro XXXIV-V7-HLA-A1-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. 1234567890 II Pon__I t1 411HTDPRSQSEEÍ! 20l 320 Quadro XXXIV-V9-HLA-A1-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1 1234567890 Pon t j 2β|| WFFfYFYFY 19 24 PFPlWFFiY 1 isi 2 j RRELLAGÍLL ί Ί7| 37 yfflemeshy i 17| 26 PLWFFJYFY C~ 16] 114 VNSCDCERGY |.:1β) t S2i( RKRKKKLKK ri9]fFLÍMESHYW LilS Π3]| 11 BjjSÇDCERGYFQ _J3| mjjDCERGYFQG! L 13J 7e|! cfesftkrkkT 12] 33|j yfyfyfflem][ 1l| 41 EMESHYVAGAji 11| sTjf^ELLGSSNP] i Ti] 64 ASLVAGTLSV i 11 SSNPPASASL 10 Lí? : RITFNFFLFF 9 ΓΪ6|[ nfflffflpf 9 [~47 VAQAGLELLG 92|| AFRFIQÇILL 9 93 FRFiQCLLLG 9 96 ÍSCLLLGLLK í
Quadro XXXIV-V10-HLA-A1-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
| 6[|AGELGTSDW | 12 2 jGRCPAGELGT . 10Í 10 ígtsdwiwl 7j
Quadro XXXIV-V11-HLA-A1-10-meros-191P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos . 123456789 Pon t I 10 MVPPLPgLNPt! 10) 9 VMVPPLPSLN|| 7] 1 7 LRVMVPPLPSir 6 í 3Í!SSNPPASASL| 10 4 ISNPPASASLV ! 8) 1 δ NPPASASLVA 7 StiASASLVAGTLl! 5
Quadro XXXIV-V9-HLA-A1-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890 II Pon II t li 3 iMSEEPEGCSYi! 30| l| 4 SÉEPEGÇSYsjj 16|
Quadro XXXIV-V13-HLA-A1-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos. 1234567890 Pon t 9ÍÍLÃDPQEOSGKÍ 14| 5 TVDVLADPQÊl io| 2j i SQVT VDVLÃD 9) 4 ÍVTVDVLADPQ 7 1 íDSQVTVDVLA 6
Quadro XXXIV-V15-HLA-A1-10-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890 II Pon _I t lOljASLVAGTiSV \\
Quadro XXXV-V1-HLA-A02 01-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1234567890 Pon t Í244 FLAEASVRGl || 30 [35Í ) ALLFCLfVVV ff 29) j359 fTÍFCLLWVV jj 29| |:216 ISMNGQPLTCVi 27 1581 ALEEGQGrrLl 26j f23Õ|f LLQDQRiTHI 2δ( [344|! DLVSASVWV]) 26Í j 33 ELETSDVVTV j( 24 Í239Í! ílhvsflaea ll 24! 426i]SLKDNSSCSV !í 24j, Γ"8ΐ| LLHSKYGLHV]| 23| 144 l RVLVP£LPSL~ 23 j (252 GLEDQNLWHI 23 (284 RLDGPLPSGV |( 23( (357 rMLLFClLWiriã! 1 (Oj| LLLLLLLAor : i 22j 22 (362|! CLLWVyVLMl! 22| (392 LTRENSIRRL ][ 22 354|| GVÍA44J.FCI || 21 355(i ViAMIFCLL | ~21( 79 LALLHSKYGL )) 20] (236]f ITHILHVSFL (i 2Õ] [sÒÕlfGÍYfNGRGHL j| 20j fl4l]l LRLRVLVPPL ]j~ 19] [35Ϊ]! WVGVjAALL F 19] fSSel; IAALLFCLLV !( 19] [36Ϊ]! FCLLVVWVL jj 19| ÍMli QMTQKYEEELÍI 19 (477)1 GIKQAMNHFV]! 19| Π EMWGPEAWU.il 16| !Uil WLIÍLLLLAS 13( 321 Quadro XXXV-V1-HLA-AO2 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t j 17 LLLLLLASFT 18 41 TWLGQOAKL 18 (112: VLLRNAVQAD U |152 slnpgpaleeI 18) )172 TAEGSPÀPSV jj 18 (201 SAAVTSEFHL "'lej 221 LTCWSHPGL 18 f249]j SyRGLBDQNT)! ϊδ) 347 SÃSWVVGVi 18 (36Õ): LFCLLWVVV"]) is) 418 LRAEGHPDSL 18] | 10|| WGPEAWLlll )| 17) Pl EAVvtLLLILL )| 17) j 25[j FIGRCPAGeD,) Í7| 56||GDSGEQVGQVií 17) | 7θ)| VOAGEGAQELjj 17] fTSlj GEGAQlLALLi! Ϊ7] [l32jrFPAGSFQARL.it 1?i fl37)) FQARLRLRVL jj 17) )202)) AAVTSEFHLV j) 1?j {Sdlí HVSFLAEASV |j 17) f^r'i:TTEHSGIYVl"l7] Í363|| LLWWVLMS )| 17j j3S9Í! ELTLTRÊNSI ]) T?J | 18)1 UmASFtG ! iej tu TrjQVGQVAWARV: j 89|!hVSPAYEGRV|! 16) |l38j| QARLRLRVLV j) Jôj )140|| RLRLRVLVPPir ilj jí64|i GLTLAASCTA )j 16] jl66j) TLAASCTAEG jj Ϊ6 257j| NLWHÍGREGA jj léj 259]! VVHIGRFG.AML jj 16) 341 KQVDLVSASV] 1370 lmsryhrrka| 16) 442)fGRSYSTLTTV jj 16) i 7|(AEMWGPEAWl4 15) ! 1ljj GPEAWLLLLL jj léj
Quadro XXXV-V1-HLA-AO2 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 II Pon 119i LULLASFTGRlI 15) IM LETSDWTW 1gJ I ?2! agegaqelal)) 15) [wj VTWDTgVKGT _ lj ji29| GLLQDQRITH LJ5 |262j gregamlkcl]) 15] N tlgfppltte |32Í] 'fssrosqvtv ΙΓ 15) M VÕLVSASVW]) 1S) )349( SVWVGVIAA jj 15) )397) SiRRLHSHHT j| 15) .)409) RSGPÉgSVGL )j 15) )445) YSTLTTVREl )) 15] )447) TLTTVREIET j) 15) 460) LLSPGSGRAE || 15) 501 IYiNGRGHLVY~Í5Í I 12) PÊAWLLLLLlI) 14] [_20j LLLASFTGRC j| 14? 21) LLASFTGRCP]) Ϊ4 m ETSPWTWL lj 14) 189l ALLHSKYGLH ) 14 Lizl m GuTvSPÂYEGir 14) PLOGSVLLRN |) 14| m) SVLLRNAVGA 14j \1É R lLRNAVQADE || 14) rPS^PGPÃLÍri4) |156| GPALEEGQGL]) 14) (178) APSLWDTEV 14) m ~h) 233) DGRITHILHV 14 |291| "sgvrvogdtlI 14 (2S8| DTLGFPPLTT 14 )311) GfYVCMVSNE )) 14] )323) SRDSQVTVDV 14; 324 ROSQVTVDVL)) 14) )332] VLDPQEDSGKl) 14) )34¾ QVDLVSASW ]) 14) M RE1ETQTELL !l 14)
Quadro XXXV-V1-HLA-AO2 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 II Pon |492ll LRAKPTGNGi | 14¾
Quadro XXXV-V2-HLA-AO2 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 | Pon | t 1 i| LGQDAKlPClIj 18)) 10 LYRGDSGEQV f 14) 9 CLYRGDSGEQ I À 6 KLPCLYRGDSjj 1Í]j
322 Quadro XXXV-V9-HLA-A0201-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. os . 1234567890 Pon t 95 FíQCLLLGLL 1 23( 4 ELLAGjLLRl 1 22 1 10 LLRITFNFFL ! 22) fls1 YVAQAGLELL í 22) [~18 FLFFFLPFPL rR 1 31 FIYFYFYFFL LM 57 SSNPPASASL 1 19| 97 QCLLLGLLKV i : 1S| 94 RFIQCLLLGL j 18) ) 99 LLLGLLKVRP I M o| <2U KVRPLQHQGV ,ί 18) (: 23 LFFPLWFFI i 12 64 ASLVAGTLSV í 17) j: 22 r FLPFPLVVFF ! 16[ 38 FFLEMESHYV í 16l j 53 ELLGSSNPPA í 16| | 62 ASASLVAGTL I 16| j 65 SLVAGTLSVH i- 16) j 90 KKAFRFIQCL I 16| 91 KAFRFIQCLL 16 ! « ÍLLRITFNFF | isj 39 FLEMESHYVA 15) } 98 CLl.LGLLKVR 15l jl03 LLKVRPLQHQ I 15| j 41 EMESHYVAQA 14) | 54 LLGSSNPPAS |: 14 58 SNPPASASLV l 14 1102 GLLKVRPLQH 14 jl08 PLQHQGVNSC í 14| 128 FMQAAPWEGT 14 19 LFFFLPFPLV ) 13 t 20 ffflpfplvv (' 45 HYVAQAGLEL ΓΪ3) í 1 MRRELLA6IL j 12! [26 PLWFFíYFY 12] [ 46 AQAGLELLGS 1 12I |61 PASASLVAGT | 12) 1 66 LVAGTLSVHH I 12l
Quadro XXXV-V9-HLA-A02 01-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 70 1234567890
I
Pon t rTLSVHHÕÃcTll.....12) f~92]l AFRFIQCLLL jj 12j
Quadro XXXV-V11-HLA-A0201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos. 1234567890 Pon |: 8j ELGTSDVVTV | 10)!gTSDVVTWL|Í 18 R LGTSDVVTW í I5! I 5} PAGEIGTSDV I 13
Quadro XXXV-V11-HLA-A0201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t 8)ÍRVMVPPLPSL| 22j 5 LRLRVMVPPL 19 2l|QARLRLRVMV 16 4 RLRLRVMVPP 12 1 FQARL®J?VM 11 δ( RLRVMVPPLP 11 9j|VMVPPLPSLN 11
Quadro XXXV-V12-HLA-A02 01-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; se especifica cada posición de Inic., la longitud del péptido es 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove . Pos . 1234567890 II Pon 1 t 1 9) GCSYSTLTTV 16 2 VMSEF.PEGCS 11 6 EPEGCSYSTL 10 Líl SViVSEEPEGC ______8j
Quadro XXXV-V13-HLA-A0201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890 Pon | 8!|VLADPQEDSGI| 16[ SltQVTVDVLADPi si 9||LADPQEDSGK 9 Γ Tj [SG VTVD VLAO) 8
Quadro XXXV-V14-HLA-A0201-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. os . 1234567890 Pon t Ljj SSNPPASASL _19] 10 ASLVAGTLSV 17 8 asaslvagtl! 16 4| SNPPASASLVl 14 __7 PASASLVAGT _J2i 1 LGSSNPPASÁj ”lõ|
Quadro XXXVI-VI-HLA-A02 0 3-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. 323 Pos. 1 1234567890 Pon t |l60j| EEGGGLTLAA f Ϊ9 [194[j RSFKHSRSAA i 19 ;349jj SVWVGVIAA i 19 : 59ÍÍGEQVGQVAWÁ | 18 Í239ÍÍ ÍIHVSFIAEA { 18 ífljj EGQGLTLAAS i 17 |l95j| SFKHSRSÁAV f 17 I 17l I 5() LGAEMWGPEA ! io n~4rÃW’HLLLLLA í io] f^fÍASFTGRCPA | 39ij WTVVLGQDA 1 10 j 57|j DSGEGVGQVÃ1 I 10! i 83!!gqvawarvda Γ1 j 67]jwARVDAGÉGA io| f7Íi[DAGEGAQELA ! io| | 84]| SKYGLHVSPA I 10j jl08jj LDGSVLLRNÃ i «í SYLLRNÁVQA í to) |125|( YgCRVSlFPÀ ! io| |13Õj[STFPAGSFQA 10j (¾ PLPSLNPGPA ] .:10, |159Í| LEEGQGLTLA i 10 m gltlaasgta ] 10 [ieiJÍ A8ÕTÀEGSPA | 10 193!) SRSFKHSRSA I 10 237| THILHVSFLA :| 10! 257(| NLWHIGREGA | :10j 339)1 SGKQVDLVSAl 10j 348[ ASWWgVfA i 10} 370! LMSRYHRRKA | 411ÍÍQPÊESVGLRA1 io| 459]j ELLSPGSGRA j io| 47¾ E0QDEGIKQA | io!1 "485]! FVQEAGTLRA j 10( I Ó||GAEMWGPÉAW! | 15 WLLLILLLAS j j 23(! ASFTGRÇPAG. | δ! j 4o|j VTWláffiÃKl M [~58 [SGEQVGQVAWj sj i eOiiEQVGQVAWARi 9Í í 64]j QVÂWÀRVGAG1 9| l 68|[ÀRVDAGEGAQ j 9| [72!! AGEGÂQÉLÂL j 9| j 85Í| kYGLHVSPAY j
Quadro XXXVI-VI-HLA-AO2 0 3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início maís nove. Pos . 1234567890 II Pon
rDGSVLLRNAV]r 9| fmf VLLRNAVQAD (Γ 9| ΡΓ26|[ ECRVSTFPAG 9I |131|| TFPAGSFQAR jj 9 150 LPSlNPGPALir $ jl65 lilAASÇTAEir J 170 SSTAEGSPAPj _?) f238] ( hTl HV SF LA E | 9| Í24oj[ LHVSFLAEAS j 13 |258Í TWHIGREGÀM |Γ 9| Í340!jGKQVDLVSAS )| 3| f 37Ϊ] | MSRYHRRKAQ jj 9j m PEESVGLRÃEir 9| |460jf LLSPGSGRAE ! Jl |473j DQDEGÍKGAM | _§1 @fVQÊNGTlRÃKl| i| Quadro XXXVI-V2-HLA-AO203-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1234567890 | Ponjri6Õ]i^GQgLfLÃÃlf ígj
Quadro XXXVI-V7-HLA-AO2 0 3-10-meros-191P4D12B Pos. 1234567890 | Pon No se encontraron resultados
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos. II 1234567890 Π Pon |123 YFQGIFMQAaI! 19 1 41 EMESHYVAQAjl 18 i~55|f LGSSNPPASA 18 Í124 i FQGIFMQAAP || 17j MS CM ! FLÉÍ£SHYVAl.....ιοί ELLGSSNPPA ί| 1θ| 59]i NPPASASLVA jj io) 68 AGTLSVHHCA | io j 83 TKRKKKLKKA jj 10 122 GYPQGIFMQA io| 40 LEMESHYVAQ 9| d MESHYVAQAG 9 54i! LLGSSNPPAS δ 56 GSSNPPASAS 9 60 PPASASLVA6 9 69 GUSVHHCAC g 84| KRKKKLKKAF j 9
Quadro XXXVI-V10-HLA-A0203- 10-meros-191P4D12B Pos . 1234567890 II Pon 1 t N o se encontraron resultados
Quadro XXXVI-VI1-HLA-A0203- 10-meros-191P4D12B Pos . 1234567890 II Pon 1 t N o se encontraron resultados
Quadro XXXVI-VI2-HLA-A0203- 10-meros-191P4D12B Pos . 1234567890 II Pon N o se encontraron resultados Quadro XXXVI-V13-HLA-A0203- _10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la
Quadro XXXVI-V9-HLA-A0203-10-meros-191P4D12B 324 a posición de fin para cada péptido es la posición de Inic. más nove . Pos . | 1234567890 Pon t DSQVTVDVLA 10 2| SQVTVDVLÃD1 9 i 3j QVTVQVLAOP ! 8
Quadro XXXVI-V14-HLA-A0203- 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . || 1234567890 || Pon t 1 IGSSNPPASAl) 18 5 NPPASASLVA 10 a GSSNPPASAS 9 6 PPASASLVAG 9 3 SSNPPASASL 8 7 j pasaslvagtII 8
Quadro XXXVII-VI-HLA-A0203- 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t j332(( VLDPQEDSGK 26 69 RVDAGEGAQE 25 260 HIGREGAMLK 25 111 SVLLRNAVQA 24! |128 RVSTFPAGSF 24 158 ALEEGQGLTL 24 342 QVDLVSASW 23 358 ALLFCLLVW 23 16 LLLL11LASF 22 140 RLRLRVLVPP 22 235 RITHILHVSF 22 229 GLLQDQRITH 21 376 RRKAQQMTQK 21 j ! 80 ALLHSKYGIH ) 20j
Quadro XXXVII-V1-HLA-A03-10-meros-191P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cade posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido 10 aminoácidos, e a é posição de terminação para cada de péptido é a posição início mais nove. Pos . 1234567890 II 3on t |152 SLNPGPALEE || 20 203 AVTSEFHLVP 20 284 RLDGPLPSGV 20 345 LVSASVWVG 20 352 WGVIMLLF 20 369 VLMSRYHRRK 20 17 LLLLLLASFT 19 365 WVWLMSRY jj 19 419 RAEGHPDSLK 19 19 LLLLASFTGR 18 33 ELETSOVVTV 18 jl 17 AVQADEGEYEj 181 142 RLRVLVPPLP 18 144 RVLVPPLPSL 18 344 DLVSASWW 18 351 WVGVjAALL 18 359 LLFCLLWW 18 O o rr RLHSHHTDPR 18 450 TVREIETQTE 18 15 WLLLLLLLAS 17) 18 LLLLLASFTG 17 42 WLGQDAKLP 17 113 LLRNAVQAOE 17 145 VLVPPLPSLN 17 188 KGTTSSSSFK 17 197 KHSRSAAVTS 17 (294 RVOGDTLGFP 17 304 PLTTEHSGIY 17 364 LVVWVLMSR 17 391 TLTRENSIRR 17 443 RSYSTLTTVR 17 460 LLSPGSGRAE 17 76 AQELALLHSK 16 i 81 LLHSKYGIHV 16 112 VLLRNAVQAD 16 123 GEYECRVSTF | 16 146 LVPPLPSLNP 16 166 TLAASÇTAEG || 16)
Quadro XXXVII-VI-HLA-AO 3-1O-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início especifiçada, o é comprimento de péptido é 1 D aminoácidos, e a posição de terminaçac para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t |186 EVKGTTSSRS 16 (223 CVVSHPGLLQ 16 224) WSHPGLLQD 46 M SVRGLEDQNL 16 362 CLiWWVLM 16 :)367) VWLMSRYHR 16 i)368 WLMSRYHRR 16 |434 svmseepegr; 16 |491 TLRAKPTGNG 16 ! 20j LLLASFTGRC i 15 | 49j KLPCFYRGDS: 15 ! 61) GVGQVAWARV 15 77 QELALLHSKY | 15 I 97 rveqpppprn] 15 |107 PLDGSVLLRN 15 Pl ARLRLRVLVP 15 p GLTLAASCTA | 15 fTsõ] SVTWDTE VKG j 15 |239j ILHVSFLAEA ] 15 241 HVSFLAEASV 15 )242) VSFLAEASVR | 15 (251) RGLEDQNLWH 267) MLKCLSEGQP 15) |288 PLPSGVRVDG 15l [299 TLGFPPLTTE 15 [311 GÍWCHVSNE 15 331| DVU5PQEDSG [ 15 354) GVIAALJLFCL j 15) [3§5) KVEEELTLTR 15 M SIRRLHSHHT 1 15| ΪΪ7 GLRAEGHPOS 15| :426|| SLKDNSSCSV | 15) |493 RAKPTGNGIY 1 15) 500 GIYINGRGHL ] 15) 4 SLGAEMVVGPE 14 21|| LLASFTGRCP 1 14 38|| DWTWLGQDI 14| _41 j TWLGQDAKL 14) 325 Quadro XXXVII-V1-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. 1 1234567890 Pon t .64 QVAWARVDAG 14 89 HVSPAYEGRV 14 179 j PSVTWDTEVK 14 209|| HLVPSRSMNG 14 238 HILHVSFLAE 14 292 GVRVDGDTLG 14 316 HVSNEFSSRD 14 350 WWGVIAAL 14 363 LLWVVVLMS 14 366 WWLMSRYH 14 485 FVQENGTLRA 14 2j[PLSLGAEMWG 39 VVTWLGQDA 13 43 | vlgqdaklpc 87 GLHVSPAYEG 13 104 PRNPLDGSVt 13 214 [rSMNGQPLTC 13 275 QPPPSYNWTR 13 357j| AALLFaLW 13 373 [ÍRYHRRKAQQM 13 389 ELB-TRENSI 13 396 NSIRRLHSHH 13 415|| SVGLRAEGHP 13 458 TELLSPGSGR 13 459 ELLSPGSGRA 13 78 ELALLHSKYG 12 149)1 PLPSLNPGPA 12 230 LLQDQRITHI 12 244 | FLAEASVRGL 12 259 WHIGREGAML 12 270 CLSEGQPPPS 12 285 LDGPLPSGVR 12 298 ! DTLGFPPLTT 12 327 QVTVDVLOPQ 12 349 SVVWGVIAA | 12 436 MSEEPEGRSY 12| 470 EEEDQDEGIK ] 12 486)1 VQENGTLRAK! 12
Quadro XXXVII-V2-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1 1234567890 | Pont 9 CLYRGDSGEQ 18 6 KLPCLYRGDS 15 10 LYRGDSGEQV 11 3 QDAKLPCLYR 10 UI GQDAKLPCLY 9 5|ÍAKLPCLYRG0Í co Quadro XXXVII-V7-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos II 1234567890 | Pont 8||RSQSEEPEGRj 9 2 SHHTDPRSQSl 8 4 ÍhtdprsqseeI 6| Quadro XXXVII-V9-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos . | 1234567890 | Pont 65 | SLVAGTLSVH 24 102 GLLKVRPLQH 23 9 illrítfnff 21 66 LVAGTLSVHH 21 98 CLLLGLLKVR 21 12 RITFNFFLFF 19 96 IQÇLLiGLLK 19 105 KVRPLQHQGV 19 22 FLPFPLWFF 18 99)! LLLGLLKVRP 18
Quadro XXXVII-V9-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. 1234567890 Pon t 4 ELLAGILLRI 17j i_21 FFLPFPLWF _17j : 7o TLSVHHÇACF 17 82 ftkrkkklkk 17 i 26 PLWFRYFY 16 28 WFFIYFYFY 16 1 8 GlLLR]TFNF 15 75 HCACFESFTK 15 1 88 KLKKAFRFIQ 15 3j rellagillr 14 10 llritfnffl 14] 27 LWFFIYFYF 14 39] FLEMESHYVA 14 50 AGLELLGSSN 14 51 GLELLGSSNP 14 53 ellgssnppa 14j 77 acfesftkrk 14 5 LLAGILLRIT 13 107 RPLQHQGVNS 13 31 FIYFYFYFFL 12 54 LLGSSNPPAS 12 62 ASASLVAGTL 12 85 RKKKLmFR 12 86 KKKLKKAFRF 12 108 PLQHQGVNSC 12 126 GIFMQAAPWE 12 18 FLFFFLPFPL 11 46 YVAQAGLELL 11 72 SVHHCAÇFES 11 79 FESFTKRKKK I 11 81 SFTKRKKKLK 11 100 LLGLLKVRPL 11 103 L1KVRPLQHQ 11 125||QG!FMQAAPW i 11| Quadro XXXVII-Vl0-HLA-A03-10-meros-191P4D12B 326 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos. II 1234567890 1 Pont 8 ELGTSDVVTV ! 18 7 GELGTSDWT 12 3 RCPAGELGTS 11: 4 CPAGELGTSD 9 lõ GTSDWTWL i 6 AGELGTSDW 8
Quadro XXXVII-Vl1-HLA-A03-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. II 1234567890 Pont 4| RLRLRVMVPP 22 6 RLRVMVPPLP 18 8 RVMVPPLPSL 16 10 MVPPLPSLNP 16 3 ARLRLRVMVP 13 2 QARLRLRVMV 12
Quadro XXXVII-V12-HLA-A03-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de
Pos . início mais nove 1 1234567890 Pont _1ft CSYSTLTTVR | 13 1 SVMSEEPEGC 12 _3 MSIEPEGCSY 12: 6j EPEGCSYSTL 9 _4 SEEPEGÇSYS 7 8ii EGCSYSTLTT l 7
Quadro XXXVII-Vl3-HLA-AO3-10-meros-191P4D12B
Cada péptido es una porción de SEQ ID NO: 5 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. II 1234567890 || Pont 9| LADPQEOSGK 16 3 QVTVDVLADP 15 7 DVLADPQEDS 14 8 VLADPQEDSG 14 5| tvdvIadpgeII 13
Quadro XXXVII-Vl4-HLA-AO3-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. O 1234567890 Pont 8 jASASLVAGTL | 12 4 SNPPASASLV 10! ASLVAGTLSV 10: 3 ssnppasasl 9j 5 NPPASASLVA 9: 2 Ígssnppasas δ! 1 LGSSNPPASA 6 6 PPASASLVAG 6 co SASLVAGTLS 6 ri PASASLVAGT 5|
Quadro XXXVIII-V1-HLA-A26-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. I 1234567890 || Pont | 38]} DWTWLGQD 1| 28 35 ETSDWTWL 27 350 WWGVIAAL 27 354 GVIAALLFCL 26 365 WWVLMSRY ~~25 41 TWLGQDAKL 24 13)] EAWiLLUÍl | 23
Quadro XXXVIII-V1-HLA-A26-10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 Pon t 1441 RVLVPPLPSL 23 455 ETQTELLSPG | 23 351 VWGVIAALL 22 392 LTRENSIRRL 22 476 EGiKQAMNHF I 22 186 EVKGTTSSRS 21 236 ) ITHILHVSFL 21 349 SWVVGVIAA 21 126 RVSTFPAGSF 20 331 |DVLDPQEDSG 20 439 EPEGRSYSTL 20 99 EQPPPPRNPL 19 249 SVRGLEDQNL 19 352| WGVIAALLF 19 364: LWVWLMSR 19 8 EMWGPEAWLL 18 298 DTLGFPPLTT 18 25 FTGRCPAGEL 17 184 DTEVKGTTSS 17 223 CWSHPGLLQ 17 344 DLVSASWW 17 123 GEYECRVSTF 16 221 LTCWSHPGL 16 224j WSHPGLLQD 16 296 DGDTLGFPPL 16' 472 EDQDEGIKQA 16 10 WGPEAWLLLL 15| 33 ELETSDWTV 15 6Õ||EQVGQVAWAR 15 64 QVAWARVOAG 15 116 NAVQADEGEY 15 130 STFPAGSFQA 15 161 EGQGLTLAAS 15 291 SGVRVDGDTL 15 294 RVDGDTLGFP 15 w·* í Ni ~-J i QVTVOVLDPQ 15 395 ENSIRRLHSH 121 j EGHPDSLKDN || 15| 327 Quadro XXXVIII-V1-HLA-A26-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de
Pos . II 1234567890 Pont 453 EIETQTELLS 15 204 VTSEFHLVPS 14] 222 TCWSHPGLL 14 235| RITHILHVSF 14 244 FLAEASVRGl 14 247 EASVRGLEDQ 14 259 WH1GREGAML 14 293 VRVDGDTLGF | 14 308 EHSGIYVCHV 14| 328 VTVDVLDPQE j 14 337 EDSGKQVOLV 14 34b LVSASVVWG 14 366 WWLMSRYH 14 367 VWLMSRYHR 14| 414 ESVGLRAEGH 14 429 DNSSCSVMSE 14) 436 MSEEPEGRSY 14 448 LTTVREIETQ 14 449 TTVREIETQT 14 450 TVREIETQTE 14 452 REIETQTELL 14 483 NHFVQENGTL 14 11 GPEAWLLLLL 13 12 PEAWLLLLLL 13 16 LLLLLLLASF 13 40 VTWLGQOAK 13 44 LGQDAKLPCF 13 158 ALEEGQGLTL 13 180 SVTWDTEVKG 13 181 VTWDTEVKGT 13 203 AVTSEFHLVP 13 233 OQRITHtLHV 13 255 DQNLWHIGRE 13 305 LTTEHSGIYV 13 306 TTEHSGIYVC 13 |438 EEPEGRSYST 13 |441 EGRSYSTLTT 13 471 EEDQDEGIKQ |j 13
Quadro XXXVIII-VI-HLA-10-meros-l91P 4D12B A26- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3; cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . || 1234567890 || Pont 485 FVQENGTLRA 13 500 I GIYiNGRGHL | 13
Quadro XXXVIII-V2-HLA-A26-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos I 1234567890 1 Pont 1||LGQDAKLPCL | 13 4 DAKLPCLYRG I 12 2Í1GODAKLPCLY í 10
Quadro XXXVIII-V7-HLA-10-meros-l91P 4D12E A26- Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1 1234567890 || Pont 4} HTDPRSQSEE 10 . 6 DPRSQSEEPE 9 9 SQSEEPEGRS 4l
Quadro XXXVIII-V9-HLA-A26-10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . I 1234567890 || Pont 13jj ITFNFFLFFF I 24 28 WFF1YFYFY 24 80 ÍESFTKRKKKL 23
Quadro XXXVIII-V9-HLA-A26-10-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19; cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1234567890 Pon t 27| LWFFIYFYF 22 46 YVAQAGLELL 22 26 PLWFFIYFY 18 43 ESHYVAQAGL 18 94 RF1QCLLLGL 17 95 FIQCLLLGLL 17 41 EMESHYVAQA 16 4] ELLAGILLRI 15 37 YFFLEMESHY 15 12 RITFNFFLFF 14 45 HYVAQAGLEL 14 16 NFFLFFFLPF 13 21 FFLPFPLWF 13 8 GILLRITFNF 12 11 IRITFNFFLF 12 18 i FLFFFLPFPL 12 22 FLPFPLVVFF 12 29 VFFIYFYFYF 12 30 FF1YFYFYFF 12, 31 FIYFYFYFFL 12 90 KKAFRFIQCL 12 91 KAFRFIQCLL 12 100 LLGLLKVRPL 12 120 ERGYFQGIFM 12 1 MRRELLAGIl I ” 57 SSNPPASASL 11 62 ASASLVAGTL 11 72 SVHHCACFES 11 105 KVRPLQHQGV 11 113||GVNSCDCERG j 11
Quadro XXXVIII-VI0-HLA-A26- 10-meros-191P4D12B
328 Quadro XXXVIII-V1-HLA-A26-10-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890
lOilGTSDWTWL
8llELGTSDVVTV
Pont 17
Quadro XXXVIII-Vl1-HLA-A26 10-meros-l91P 4D12B 15
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de | início mais nove. | Pos. 1 1234567890 Pont 8 Irvmvpplpsl 23 _5 (LRLRVMVPPL 12 | 10 Smvpplpslnp 12
Quadro XXXVIII-V12-HLA-A26 10-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25; cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1 1234567890 Pont 6 EPEGCSYSTL 20 3 MSEEPEGCSY 14 5 EEPEGCSYST 13 8 EGCSYSTLTT 13 1i SVMSEEPEGC | 12
Quadro XXXVIII-Vl3-HLA-A26 10-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890
Pont 7i|DVLADPQEPSll 18] π QVTVDVLADP 15 4 VTVDVLADPQ 13 5 TVDVLADPQE 12 2 SQVTVDVLAD 11 1 DSQVTVDVLA 8
Quadro XXXVIII-Vl4-HLA-A2 6- 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. II 1234567890 Pont 3 SSNPPASASL 11 8 ASASLVAGTL 11 6i PPASASLVAG 6
Quadro XXXIX-V1-HLA-B0702 10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1 1234567890 Pont 132|| FPAGSFQARL j 24] 150 LPSLNPGPAL 24 11 GPEAWLLLLL 23j 439 EPEGRSYSTL 23 156 GPAIEEGQGL 21 178 APSVTWDTEV I 21 276 PPPSYNWTRL 21 176 SPAPSVTWDT 19 103 PPRNPLDGSV 18 407 4Ϊ1 DPRSQPEESV 18 QPEESVGLRA 18 35 ETSDWTWL 17 72 AGEGAQELAL 17 134J AGSFQARLRL 17 227 hpgllqdqri 17 303 PPLTTEHSG! 16| 289l[LPSGVRVDGD □1 Π5ΐ 324 [ RDSQVTVDVL ri5j
Quadro XXXIX-V1-HLA-B0702 10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 II Pon 7 AEMWGPEAWLll 14 9 MWGPEAWLLL 14 29 CPAGELETSD 14 91 SPAYEGRVEQ 14 99 EQPPPPRNPL 14 158 ALEEGQGLTL 14 249 SVRGLEDQNL 14 296 DGDTLGFPPL 14 361 FCLLVWWl 14 409 RSQPEESVGL 14 8 EMWGPEAWLL 13 12 PEAWLLLLLl 13i 13 EAWLLLILLL 13i 70 VDAGEGAQEL | 13] _73 GEGAQELALL 13 101 PPPPRNPLDG! 13 105 RNPLDGSVLL 13 106 NPLDGSVLLR 13] 141 LRLRVLVPPL 13 212 PSRSMNGQPl 13 236 ITHILHVSFL 13 259 WHIGREGAML 13 277 PPSYNWTRLD 13 287 | GPLPSGVRVD 13 336 QEDSGKQVDL 13 351 WVGVIAAll 13 355 VIAALLFCLL 13 495 KPT6NGIYIN 13 10 WGPEAWLLLL 12 100 QPPPPRNPLO 12 104 PRNPLDGSVL 12 137 FQARLRLRVL 1? 144 RVLVPPLPSL 12 148 PPLPSLNPGP \ 12 154 NPGPALEEGQ 12 160 EEGQGLTLAA 12 211 vpsrsmngqp|| Ϊ2| 231 LQDQRITHIL || 12 329 Quadro XXXIX-V1-HLA-B0702 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890 Pont 244 FLAEASVRGL I 12 262 GREGAMLKCL 12 308 EHSGIYVCHV 12 337 EPSGKQVDLV _12 CO V» o | WWGVIAAL 12 383 TQKYEEELTL 12 392 LTRENSIRRL 12 441 EGRSYSTLTT i 12 452 REIETQTELL 12 25 FTGRCPAGEL 11 41 TWLGQDAKL 11 56 IGDSGEQVGQV 11 138 ! QARLRIRVLV 11 147 VPPLPSLNPG 11 201 SAAVTSEFHL 11 219 QPLTCWSHP 11 221 LTCWSHPGL 11 275 QPPPSYNWTR - .................. 11 280 YNWTRLDGPL 11 354 GVIAALLFCL 11 357 AALLFCLLW 11 358 ALLFCLLVW 11 418 LRAEGHPDSL 11 423 HPDSLKDNSS 11j 451 VREtETQTEL 11 462 SPGSGRAEEE 11 500 GIYINGRGHL 14
Quadro XXXIX-V2-HLA-B0702 10-meros-l91P 4D12B
Quadro XXXIX-V2-HLA-B0 7 02 10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890
Pont 7|1 LPCLYRGD SG | [ 10 lÕlllYRGDSGEQVll 10
Quadro XXXIX-V7-HLA-B0 7 02 10-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . 1234567890
Pont jDPRSQSEEPElj 13j
Quadro XXXIX-V9-HLA-B0 7 02 10-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos. II 1234567890 || Pont 59 NPPASASLVA 20 23j| LPFPLWFFI 19 25 FPLWFFIYF 17 92 AFRFIQCLLL 16 60 PPASASIVAG 14 Í0(i LLRITFNFFL l 13 45 Ihyvaqaglel n 62 ASASLVAGTL 13 94 RFIQCLLIGL 13 100 LLGLLKVRPL | 13 107 RPLQHQGVNS 13 1 MRREILAGIL 12 57 SSNPPASASL 12
Quadro XXXIX-V9-HLA-B0702 10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 || Pon 90 KKAFRFIQCL 1 12 2 RRELLAGILL 11 12 RITFNFFLFF 11 ΓΤ8| FLFFFLPFPL ~T? 31 FIYFYFYFFL 11 46 YVAQAGLELL 11 53 ELLGSSNPPA 11 61 PASASLVAGT • 64 ASLVAGTLSV 11] 80 ESFTKRKKKL 11 91 KAFRFIQCLL 11 4 ELLAGILLRI 10 16 NFFLFFFLPF 10 21 FFLPFPLVVF 10 22 FLPFPLWFF 10 87 KKLKKAFRF1 10 95 F1QCLLLGLL 10 '105 KVRPLQHQGV 10 119 CERGYFQG1F 10 _5 LLAGILLRIT _9| 9 1LLRITFNFF 9 20 FFFLPFPLW 9 33 YFYFYFFLEM 9 41 EMESHYVAQA 9 55 LGSSNPPASA 9 70 TLSVHHCACF ' 9 83 TKRKKKLKKA 9 84 KRKKKLKKAF 9 120 ERGYFQGIFM 9 123 YFQGIFMQAA 1 §1
Quadro XXXIX-V10-HLA-B0702 10-meros-l91P4D12B
Pos .
Pont 1[1 LGQDAKLPCUi 11| 330 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos . II 1234567890 || Pont 10 GTSDWTWL I 16 4 CPAGELGTSD 14 7 GELGTSDWT 11 8 ELGTSDWTV 11 _2 GRCPAGELGT $ 6 AGELGTSDW 9 9 LGTSDVVTW 9 5 PAGELGTSDV 8
Quadro XXXIX-V11-HLA-B0702 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos. I 1234567890 || Pont 5 LRLRVMVPPL 13 8 RVMVPPLPSL 13 2| QARLRLRVMV 11 1 FQARLRLRVM 8 4| RLRLRVMVPP 6
Quadro XXXIX-V12-HLA-B0702 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. O 1234567890 | Pont 6||EPEGCSYSTL 23 Quadro XXXIX-V13-HLA-BO702 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27 se especifica cada posición de Inic., la longitud del. péptido es 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove . Pos. O 1234567890 1 Pont 1 DSQVTVDVLAl 8j “2! SQVTVDVLADl 4
Quadro XXXIX-V14-HLA-BO702 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . | 1234567890 I Pont 5 NPPASASLVA 1 20 6 PPASASLVAG 14 CO ASASLVAGTL 13 3 SSNPPASASL 12 7 PASASLVAGT 11 10 ASLVAGTLSV j 11 ~lj LGSSNPPASA i 9
Quadro XL-V1-HLA-B08-10-meros-191P4D12B Pos. 1234567890 II Pon No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V7-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V9-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V10-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V11-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V12-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V13-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XXIV-V14-HLA-A0203- 9 -mer0s-191P4D12B Pos . 1234567890 || Pon 1 t No se encontraron resultados
Quadro XLI-V1-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Pos. 1234567890 || Pon__II t No se encontraron resultados
Quadro XLI-V2-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Pos. 1234567890 || Pon__II t No se encontraron resultados
Quadro XLI-V7-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Pos. 1234567890 II Pon No se encontraron resultados
Quadro XLI-V9-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Pos. 1234567890 || Pon__II t No se encontraron resultados
Quadro XLI-V10-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Pos. 1234567890 || Pon__II t No se encontraron resultados 331
Quadro XLI-V10-HLA-B151 ΟΙ 0-meros-l 91P 4D12B Quadro XLII-V9-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 11 Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLI-V11-HLA-B1510-10-meros-191P4D12B Quadro XLII-Vl0-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLI-V12-HLA-B1510-10-meros-191P4D12B Quadro XLII-Vl1-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLI-V13-HLA-B1510-10-meros-191P4D12B Quadro XLII-V12-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLI-V14-HLA-B1510-10-meros-191P4D12B Quadro XLII-Vl3-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLII-V1-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Quadro XLII-Vl4-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLII-V2-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Quadro XLIII-V1-HLA-2709-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLII-V7-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Quadro XLIII-V2-HLA-2709-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados Quadro XLII-V9-HLA-B2705-10-meros-191P4D12B Quadro XLIII-V7-HLA-2709-10-meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon t Pos . 1234567890 II Pon II t No se encontraron resultados No se encontraron resultados
Quadro XLIII-V12-HLA-2709-10-meros-191P4D12B
Pos . 1234567890 II Pon __I t
No se encontraron resultados
Quadro XLIV-V1-HLA-B4402 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
Pos . || 1234567890 || Pont 332 Quadro XLIV-V1-HLA-B4 4 02 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. 1 1234567890 Pont !452ji REIETQTELL O 7 AEMWGPEAWL Π 12 PEAWliLLLL 2 ~73] GEGAQELALL 2! ~77] QELALLHSKY 2! 123 GEYECRVSTF 2! 336 QEDSGKQVOL 2: 469 EEEEDQDEGI 2Í 99 EQPPPPRNPl 1í 174] EGSPAPSVTW 1) 35 ETSDWTWL V, 72 AGEGAQELAL 11 13 j EAWLLLLLLL « 134 AGSFQARLRL u 160; EEGQGLTLAA 1f 47¾] EGIKQAMNHF ie 8 EMWGPEAWLL 1£ 9 MWGPEAWLLL 1£ 98 VEQPPPPRNP 1£ 158 ALEEGQGLTL 1£ 173 AEGSPAPSVT Ϊ5 ?73 EGQPPPSYNW Ϊ5 150 WWGViAAL 15 161 FCLLWVWL 15 *87 EEELTLTREN 15 188 EELTLTRENS 15 l201 AEGHPDSLKD 15 37 SÊEPEGRSYS 15 71 EÉDQOEGIKQ 10 10 WGPEAWLLLL 14 58 [SGEQVGQVAW 14 85 KYGLHVSPAY 14 04 PRNPLOGSVL 14 05] RNPÍbGSVLL 14 37 FQARLRLRVL 14 50 LPSLNPGPAL 14 06 f SEFHLVPSRS 14] 46 f AEASVRGLED 14j,
Quadro XLIV-V1-HLA-B4402 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos. jj 1234567890 || Pont 259Í| WHIGREGAML || 14 [262]j GREGAMLKCl jj 14 Í319jj NEFSSRDSQV jj 14 (354¾ GVIAALLFCL jj 14 Í392Í LTRENSIRRL jj 14 Í409|j RSQPEESVGL jj 14 Í412ÍI PEESVGLRAE jj 14 Í413|j EESVGLRAEG jj 14 |439|j EPEGRSYSTL jj 14 [483|f NHFVQENGTL jj 14 |494|| AKPTGNGIYI || 14 j ejlGÀEMWGPÉÀwíl 13 j 11 jj GPEAWLLLLL j| 13 j 16|j LLLLLLLASF || 13 j 32jj GELETSDWT j| 13 fl28ÍÍ RVSTFPAGSF jj 13 ΙΪ4ΪΙΓLRLRVLVPPL jj 13 (159ÍI LEEGQGLTLA jj 13 |199Í| SRSAAVTSEF jj 13 |23lj| LQDQRITHÍL [j 13 Í250|j VRGLEDQNLW jj 13 Í29l|| SGVRVDGDTL |j 13 293j! VRVDGDTLGF jj 13 296|j DGDTLGFPPL || 13 324|| ROSQVTVOVL || 13 35Ϊ|ΓWVGVIAALL || 13 352|Í WGVIAALLF II 13 438j| EEPEGRSYST || 13 4S8|| AEEEEDQDEG |( 13 470|| EEEDQDEGIK |j 13| 487|j QENGTLRAKP || 13| 493|| RAKPTGNGIY jj «i iÍÍmplslgaemwÍÍ 12] 25|| FTGRCPAGEL || 12| 34|j LETSOWTW || 12| 1ΐ|] TVVLGQDAKÍ. || 12Í M LGQDAKLPCF |j I2Í J^ll GQOÁKLPCFY j 12Í
Quadro XLIV-V1-HLA-B4402 10-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 | Pon I 70| VDAGEGAQELll Ϊ2 |79| LALLHSKYGL jj 12 M DEGEYECRVS jj 12 |125| YECRVSTFPÃ1 12 |144| RVLVPPIPSL jj 12 |187| VKGTTSSRSF jj 12 |222| TCWSHPGLL Í2 230| LLQDQRITHI jj 12 ,244) FLAEASVRGL jj 12 ,249j SVRGLEOQML jj 12 253| LEDQNLWHIG jj 12 S|271|| LSEGQPPPSY || 12 i|272[! SEGQPPPSYN jj 12 ;j347j! SASVWVGVI jj 12 355j| VIAALLFCLL j| 12! f377l[RKAQQMTQKY|| 12 |383]| TQKYEEEITL j| 12| Í389)! ELTLTRENSÍ |i, 12| Í394ÍÍ RENSIRRLHS |j 12| |44ojj PEGRSYSTLT j| \2\ |454|j IETGTELLSP j| 12| !458Í TELLSPGSGR jj d
Quadro XLIV-V2-HLA-B4402 10-mer0s-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove. Pos . 1234567890 | Pon | t 2|GQDAKLPCLY 13 LGQDAKLPCL 12i 5|!aklpclyrgd 8| 333 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos. I 1234567890 || Pont 2 ISHHTDPRSQS 4 4 HTDPRSQSEE 4 1 HSHHTDPRSQ 2 5 TDPRSQSEEP 2 9 SQSEEPEGRS 2 3 IHHTDPRSQSE 1 7||PRSQSEEPEG _l| 8 RSQSEEPEGR 1
Quadro XLIV-V9-HLA-B4402 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos. 1 1234567890 I Pont 119 CERGYFQGIF 21 80 ESFTKRKKKL 18 3 RELLAGILLR 17 21 FFLPFPLWF 17 11 LRITFNFFLF 16 16 NFFLFFFLPF 16 62 ASASLVAGTL 15 79 FESFTKRKKK 15 84 KRKKKLKKAF 15 91 KAFRFIQCLL 15 92 ÀFRFIQCLLL 15 94 RFIQCLLLGL 15 9 ILLRITFNFF 14 13 ITFNFFLFFF 14 23 LPFPLWFF! 14 30| FFiYFYFYFF 14 40 LEMESHYVAQ 14 42 MESHYVAQAG 14 57 SSNPPASASL 14 90 KKAFRF1QCL 14 I25 QGIFMQAAPW 14 2 RRELLAGILL 13 J ELLAGILLRI . 13
Quadro XLIV-V9-HLA-B4402 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. os. 1 1234567890 I Pont 6|| LAGILLRITF I 13 8|{ GtLLRÍTFNF I 13 18 FLFFFLPFPL I 13 “22)t FLPFPLVVFF I 13 24|( PFPLWFFIY 13| 25|j FPLWFFIYF 13 26|| PLWFFIYFY I 13 28§ WFFIYFYFY | 13 37||YFFLE(MESHY I 13 52 | LELLGSSNPP 13 86|| KKKLKKAFRF I 13 ioojj LLGLLKVRPL I 13 115]|NSCDCERGYF I 13 12 RITFNFFLFF 12 29j[ VFFIYFYFYF || 12| 43||ESHYVAQAGL!| 12| 46j| YVAQAGLELL || 12| 87j| KKLKKAFRFI || 12| 95]| FIQCLLLGLL 12| 114||VNSCDCERGY|| 12| 1 MRRELLAGIL 11| 14|f TFNFFLFFFL ii| ~45|| HYVAQAGLEL 11 70|jTLSVHHCACF j| 11| 73 VHHCACFESFjf il] 7)! AGILLRITFN j| 10| jo) LLRITFNFFL |j 10| 27|j LWFFIYFYF |j 10| 31 |i FIYFYFYFFL || 1θ| 118 DCERGYFQGIII 10Í
Quadro XLIV-V10-HLA-B4402 10-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos y la posición de fin para cada péptido es es la posición de Inic. más nove. Pos . 1234567890 II Pon 1 t | 10 GTSDWTWl 15 ! 7 GELGTSDWT 14
Quadro XLIV-V11-HLA-B4402 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1234567890 I Pon | t 5| LRLRVMVPPL 1 13 8 RVMVPPLPSL 12 3 ARLRLRVMVPll 7
Quadro XLIV-V12-HLA-B4402 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove. Pos . 1234567890 II Pon i 4 SEEPEGCSYS 14 : 6 EPEGCSYSTL 14 5 EEPEGCSYST 13 7 PEGCSYSTLT 11 3 MSEEPEGCSY 10
Quadro XLIV-V13-HLA-B4402 10-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais nove.
Pos . 1234567890 II Pon t 2jj SQVTVDVLAD 6 10 ADPQEDSGKQ 5 9 LADPQEDSGK 4 1 OSQVTVDVLAi 2
334 4|| VTVDVLADPQ 1 2I δ TVDVLADPQE 2 6 VDVLADPQED 2 Quadro XLIV-V14-HLA-B4402 10-meros-191P4D12B 1234567890
No se encontraron resultados
Quadro XLV-V12-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B
Quadro XLVI-V1-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento 1234567890
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 10 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais nove.
No se encontraron resultados
Pos . 1234567890
Pont 8j|ASASLVAGTL[f 15,
Quadro XLV-V13-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B Pos . 1234567890 II Po^ No se encontraron resultados 3 SSNPPASASL 14 4j[SNPPASASLV|i 7
Quadro XLV-V14-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B Pos . 1234567890 II põ7 No se encontraron resultados
Quadro XLV-V1-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B 1234567890
No se encontraron resultados
Quadro XLV-V2-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B 1234567890
No se encontraron resultados
Quadro XLV-V7-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B 1234567890
No se encontraron resultados
Quadro XLV-V9-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B 1234567890
No se encontraron resultados Quadro XLV-V10-HLA-B5101- 10- meros-191P4D12B Pos. II 1234567890 Pon 1 t No se encontraron resultados Quadro XLV-V11-HLA-B5101-10-meros-191P4D12B
Quadro XLVI-V1-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
Pos . 1234567890123
Pon [279|[ SYNWTRLOGPLPSGVII 35
|Í4Õ|| RLRLRVLVPPLPSLN |[~~3Z
[20511TSEFHLVPSRSMNGQ f 32 [299]| TLGFPPLTTEHSGIY [[ 32 37)1 SDWTWLGQOAKLP [[ 31 ~%lj VTWLGQDAKLPCFY lj 31! [34Õ]| GKQVOLVSASWWG j{ 3? [349]j SWWGVIAAL1FCL ;l 31 jÍ44Íl RVLVPPLPSLNPGPA~ll 30| 44711 VPPLPSLNPGPALEE I; 30 5501Γ VWVGVIAALLFCLL |[ 3θ| ~SÍllPCFYRGDSGEQVGQVir~28l dãjf PEAWU.U.LLIASFT 1] 27] ^24711' EASVRGLEPQNLWHI 11 27j 35β|1 ALLFCLLWVWIMS j| 27l
6]l GAEMWGPEAWLUU. _ ~Ϊ0|Γ EAWLLLLLLLASFTG H 25| ~Ϊ4[Γ AWL1LLLLLASFTGR lj 25j ~W WUiLLLLASFTGRC II 25l de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. 123456789012 Pont 345 i 19|[ LLLLASFTGRCPAGE Γ 25 |102|| PPPRNPLDGSVILRN |f 25 |109|[ DGSVLIRNAVQADEG jj 25 122|j EGEYECRVSTFPAGS Γ 25 ίΪ93|( SRSFKHSRSAAVTSE jj 25 !239|| ILHVSFLAEASVRGL || 25 :255(1 DQNLWHIGREGAMLK |f 25 265|| GAMLKCLSEGQPPPS || 25 310[j SGIYVCHVSNEFSSR Γ 25 :454(( IETQTELLSPGSGRA j] 25 648 QVAWARVDAGEGAQE Γ 24 76|l AQELAILHSKVGLHV (Γ 24 79|l LALLHSKYGLHVSPA j| 24 126(1 ECRVSTFPAGSFQAR 11 24 156(1 GPALEEGQGLTLAAS jf 24 162(1 GQGLTLAASCTAEGS jj 24 181 |j VTWOTEVKGTTSSRS jj 24 210|j LVPSRSMNGQPLTCV jj 24 213ÍÍ SRSMNGQPLTCVVSH jj 24 282|j WTRLDGPLPSGVRVDÍÍ 24 wjj SÂSWWGVIAALLF j| 24 353|j VGVIAALLFCLLVW |j 24 357|l AALLFCLLVWWLM |! 24 364jj LWVWIMSRYHRRK |l 24 395(( ENSIRRLHSHHTDPR jf 24 442]j GRSYSTLTTVREIET jj 24 iejj LLUtLIASFTGRCP ir 23 2sjj RCPAGELETSDVVTV jj 23 184jj DTEVKGTTSSRSFKH j| 23, 228|j PGLLQOQRITHILHV jj 23 233|| DQRITHILHVSFLAE jj 23 289|j LPSGVRVDGDTLGFP jj 23 339|j SGKQVDLVSASWW jj 23 346|[ VSASWWGVIAALl || 23 351(1 FCLLWVWLMSRYH 1Γ 23 424i| POSLKDNSSCSVMSE jj 23 44811 LTTVREIETQTELLS )| 23| 457|| QTEILSPGSGRAEEE |Γ “23) 48311 NHFVQENGTLRAKPT 11 23| 335 Quadro XLVI-V1-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de _inicio mais catorze._ ^0^^^^^345^89012 I Pont | 345 I 1 3|| LSLGAEMWGPEAWLL |[ ^22 [ 5Sl|RGDSGEQVGQVAWÃR|l 22 r59|lGEQVGQVAWAR>/DAG|ri2 m LRLRVLVPPLPSINP |j 22 [2Õ4]j VTSEFHLVPSRSMNG lf~22 i250 VRGLEDQNLWHIGRE |j 22 |268 ! LKCLSEGQPPPSYNW || 22 311 j GIYVCHVSNEFSSRD j| 22 327 QVTVDVLDPQEDSGK || 22 360 LFCLLVWWLMSRY || 22 451 VREIETQTELLSPGS j| 22 218 GQPLTCWSHPGLtQ || 21 256 QNLWHIGREGAMLKC || 21 '277 PPSYNWTRLDGPLPS || 21 33 ELETSDWTWLGQD || 20 65 VAWARVDAGEGAQEL || 20 123 GEYECRVSTFPAGSF || 20 154 NPGPALEEGQGLTLA || 20 321 FSSRDSQVTVDVLDP || 20 429 DNSSCSVMSEEPEGR || 20 482 MNHFVQENGTLRAKP || 20 490 GTLRAKPTGNG1YIN || 20 22 LASFTGRCPAGELET || 19 39 WTWLGQOAKLPCF || 19 138 QARLRLRVLVPPLPS || 19 234 QRITHII.HVSFLAEA || 15) 242 VSFLAEASVRGLEDQ || 19] 412 PEESVGLRAEGHPDS || Í9| £15 SVGLRAEGHPDSLKD |Γ19 AEMWGPEAWLLU.LL II 1β| 91 SPAYEGRVEQPPPPR || 18] 134 AGSFQARLRLRVLVP j| ΐβ) 165 LTLAASCTAEGSPAP )| Ifj] 264 EGAMLKCLSEGQPPP |Lj| 266 AMLKCLSEGQPPPSY || 15| 280 YNWTRLDGPLPSGVRlI 18| 368 WlMSRYHRRKAQQM ll is] 387 EEEITLTRENSIRRL || 18| 11 GPEAWLLLLLLLASF || 17|
Quadro XLVI-V1-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4Dl2B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. II 123456789012 II Pont __345__ 1 67|| WARVDAGEGAQELAL 17| 68|| ARVDAGEGAQELAIL 17 83|| HSKYGLHVSPAYEGR 17 115|| RNAVQADEGEYECRV 17 Í25|| YECRVSTFPAGSFQA 17 135|j GSFQARLRLRVLVPP 17 148 PPLPSLNPGPALEEG 17 150 LPSLNPGPALEEGQG 17 167 LAASCTAEGSPAPSV 17 201 SAAVTSEFHLVPSRS 17 221 ITCWSHPGUQOQR 17 225 VSHPGLLQDQRITHI 17 238 HILHVSFLAEASVRG 17 257 NLWHIGREGAMLKCL 17| 258 LWHIGREGAMLKCLS 17| 284 RLDGPLPSGVRVDGD 17| 29£ SGVRVOGDTLGFPPL 17) 294 RVD G DTLGFPPLTTE 17) 303 PPLTTEHSGIYVCHV • 17) 330 VDVLDPQEDSGKQVD 17) 332 VLOPQEDSGKQVOLV 17) 342 QVDLVSASWWGVI 17| 348 ASWWGVIAAUFC 17| 354|| GVIAALLFCLLWW 17| 356|| IAALLFCU.WVWL 17| 379|| AQQMTQKYEEELTLT 17| 407|| DPRSQPEESV6LRAE 17) 4Í3|| EESVGLRAEGHPDSL 17| 432|j SCSVMSEEPEGRSYS ] 17| 458|j TELLSPGSGRAEÉEE 17) 475|| DEGIKQAMNHFVQEN | 171 486|| VQENGTLRAKPTGNG í 17| Quadro XLVI-V2-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos. II 1234567890123 1 45 Pon t ; 2|| VTWLGQDAKLPGLY 31| i 13|[pCLYRGDSGEQVGQV 28| ! 9||daklpclVrgdsgeq 24| . lj| WTWLGQDAKLPa 19
Quadro XLVI-V7-HLA-DRB1-0101 15-me ros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos . 1234567890123 || Pon 45 1 t 2 | IRRLHSHHTDPRSQS || 14 8 iHHTDPRSQSEEPEGRli 14 13 | RSQSEEPEGRSYSTL || 10 1 | SfRRLHSHHTDPRSQ || 9 11 iDPRSOSEEPEGRSYSll 9 14 j SQSEEPEGRSYSTIT || 9 3 iRRLHSHHTDPRSQSEli 8 5 j LHSHHTDPRSQSEEP || 8 9 iHTDPRSGSEEPEGRSlj 8 12 I PRSQSEEPEGRSYSTll 8 4 IrlhshhtdprsqseeII Ti 6 iHSHHTDPRSQSEEPElI 7i Quadro XLVI-V9-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. de Pos. Ο 1234567890123 1_15_ Pon t i 43|1 ESHYVAQAGLELLGS || 33 49|| QAGLELLGSSNPPAS || 32 36|j FYFFIEMÊSHYVAQaI 31 103!|LLKVRPLQHQGVNSC|| 28 17|| fflffflpfplwff' )[ 27 9o|| kkafrfiqclllgllT 27 98|| CLLLGLLKVRPLQHQ || 26 1sj| FLFFFLPFPLWFFI j| 25 60|| PPASASLVAGTISVH || 24 “eTIí PASASLVAGTLSVHH || 24 93|j FRFIQCLLLGLLKVR || 24 9?j| QCLLLGLLKVRPLQH || 24] 121 llRGYFQGlFMQAAPWE ΙΓ 24 336 Quadro XLVI-V9-HLA-DRB1 0101 15-mer0s-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. II 1234567890123 1 45 Pon t | 6|| LAGILLRITFNFFLF I 23| | 16|| NFFLFFFLPFPLWF I 2^ 7|| AG1LR1TFIMFFLFF I 22| 52|| LELLGSSNPPASASL | 22I hOOlí LLGLLKVRPLQHQGV I 22| | 8|| GILLRITFNFFLFFF I 21] | 27|j LWFFIYFYFYFFLE ΓΜ RITFNFFLFFFLPFP LÉ CU j 34|| FYFYFFLEMESHYVA |f ~2Õ] | 92|| AFRFIQCLLLGU.KV Γ 20| 4|| êLlâgillritfnff L 19| | 14|| TFNFFLFFFLPFPIV ]| 19| 15jí FRFFLFFFLPFPLW |j 19| ! 31 [j FIYFYFYFFLEMESH jf 19] Γ 33]] YFYFYFFLEMESHYV jf 19| | 46||YVAQAGLELLGSSNP Γ l9| ! 95|| FiQCLLLGLLKVRPL L 19| í 10|) LLRITFNFFLFFFLP |f 18j j Ϊ9|[ LFFFLPFPLWFRY ][ 18] | 25|| FPLWFFIYFYFYFF Γ 18| 28|i WFFiYFYFYFFLEM jj 18] 84|j KRKKKLKKAFRFIQC jj 18| j 120|j ERGYFQGIFMQAAPW jj 18| [ 13|j ITFNFFLFFFLPFPL jj 17) [ 20|| FFFLPFPLVVFFIYF Γ 17| j 22|| FLPFPLVVFFIYFYF || 17| I 29|] VFFIYFYFYFFLEME |i 17| í 37||YFFLEMESHYVAQAG|| 17| ‘ 44[| SHYVAQAGLELLGSSII l· 94|| RFIQCLLLGELKVRP || 17| 1 2|| RRELLAGILLRITFN || 16j 21II FFLPFPLVVFFIYFY j| ie| 3S|| FLEMESHYVAQAGLE || íi] 41|iEMESHYVAQAGLELL|| 16| 48j| AQAGLELLGSSNPPAΙΓ 16| 511| GLELLGSSNPPASASΙΓ 16| 54|| LLGSSNPPASASLVAΙΓ 16| 56|| GSSNPPASASLVAGTII 16| . 68|| AGTLSVHHCACFESF || 16|
Quadro XLVI-V9-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos . 1234567890123
70|1 TLSVHHCACFESFTK
T05|ÍKVRPLQHQGVNSCDC líãlÍDCERGYFQGlFMQAA
_16|HL
Quadro XLVI-V1O-HLA-DRBl-01 0 1 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos . 1234567890123 45 Pon t 8 RCPAGELGTSDVVTV j 23 Í3| fÉLGTSDVVTWLGQD j 20 1' 2||LASFTGRCPAGELGT ! 19 3||ASFTGRCPAGELGTS I 16 | 11||AGELGTSDWTWLG I 16 | 9||CPAGELGTS0WTW í 15 Quadro XLVI-V1l-HLA-DRBl-01 0 1 15-meros-191P4D12B
Pon
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos . 1234567890123 I 45 on t 14|| GCSYSTLTTVREIET 24 1 ||dnsscsvmseepegc|Í 20 4||sCSVMSÉEPEGCSYS|r 17 “5||CSVMSEEPEGCSYST|| 16 ΊδΙΙ CSYSTl.TTVREIETO f 11
Quadro XLVI-V13-HLA-DRB1-0101 15-mer0s-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. 123456789012 Pont 345 2 | FSSRDSQVTVD VLAD | 2Q 6 | DSQVT VO VIADPQED |j 17! _!! ZÃ [lADPQEDSGKQVDLVjl 17: SqvtvdvladpqedsgII 16 10 ItvdviadpqedsgkqIÍ 16 [SQVTVDVUDPQEDSH 15 3 f SSRDSQVTVDVIADP jj 14 12 | D VLADPQEDSGKQVojj 9: Quadro XLVI-V14-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos 12345678901234 5
9jl RLRLRVMVPPLPSIN
Pon 1Õ] ~13||RVMVPPI_PSLNPGPA[| 30| lojl LRLRVMVPPLPSLNP j| 2¾ ^ÍQARLRlRVIVtVPPLPSiníãl ~~3ÍjAGSFQARLRLRVMVP|[ Ti] "ÃIIgsfqarlrlrvm^pII 17| ~6ÍlFQARLRLRVMVPPLP|fl6] ll][RLRVMVPPLPSLNPGll Ϊ6| TliFPAGSFQARLRLRVMji 15| ~12]jLRVMVPFLPSLNPGPl| 15] ~8[| ARLRIRVMVPPLPSL |f~14|
Quadro XLVI-V12-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição inicio mais catorze de Pos. 1234567890123 45 Pon t 11||PPASASLVAGTLSVH|| 24 12| j PASASLVAGTLSVHH | 3||LELLGSSNPPASASL|| 22 2| | GLELLGSSNPPASAS] _1§ 5||LLGSSNPPASASLVA|| 16 7||GSSNPPASASLVAGTjj iè 1||AGLELLGSSNPPASA| 15 6HLGSSNPPASASLVAGÍ 13||ASASLVAGTLSVHHC|| 15| 4{[ ELLGSSNPPASASLVl 14] 8| SSNPPASASLVAGTLl 14| 337 Quadro XLVI-V14-HLA-DRB1-0101 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 29 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos. II 123456789012 II Pont 15)| ASLVAGTLSVHHCACl 14] Quadro XLVII-V1-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
I
I
Pos. || 123456789012 || Pont 345 178l| APSVTWDTEVKGnS || 29 227j| HPGLLQDQRITHILH || 28
Quadro XLVII-V1-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Quadro XLVII-V1-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. lj AWLU-LILLASFTGR j| 23 29011PSGVRVDGDTLGFPP [| 23 ~39|[ VVTVVLGQDAKLPCF || 22 103|| PPRNPLDGSVLLRNA || 22 247j| EASVRGIEPQNLWHI || 22 Tt5)|RNAVQADEGEYECRV|| 21 142¾] RLRVLVPPLPSLNPG [["" 21 233|| DQRITHILHVSFLAE |] 21
325]|DSQVTVDVLDPQEDS|| ~2T 348 ASWWGVIAALLFC 21; 349j| SWWGVfAALLFCL || 2? 6|| GAEMWGPEAWLLLLL || 2Õ 242)| VSFLAEASVRGLEDQ {[""20 249l|SVRGLEDQNLWHtGR|[ 20 29¾[gVRVDGDTLGFPPLTj[~ 2Õ 35Õ]| WWGVIAALLFCLL |[ 2^ 352ll WGVIAALLFCLLW ÍflÕ] 353j| VGVIAALLFCLLVW íl 20 3^|XIÃ/\ÃAA4J4SRYHRr11 20]
38/1I EEELTLTRENSIRRL II 19] ~77|| QELALLHSKYGLHVS |[
Pos. 123456789012 Pont 345 |111| SVU.RNAVQADEGEY |[ 18j [26511GAMLKCLSEGQPPPS j[ T5j [28611DGPLPSGVRVDGDTL Iflã] [319|| NEFSSRDSQVTVDVL |j lij [329| TVDVLDPQEDSGKQV H lãj [433liCSVMSEEPEGRSYST|| 18| |451| VREIETQfÉLLSPGS j[ 18j ~87|j GLHVSPAYEGRVEQP H 17j ~97|j RVEQPPPPRNPLDGS [[ Yl\ [2391 ILHVSFLAEASVRGL || 17) |2SS|| DQNLWmGREGAMLKir 17| |3ΪΪ|[ GIYVCHVSNEFSSRD || 'ΪΫ| [33Íll DPQEDSGKQVDLVSA ]| 17j l368l|WLMSRYRRRKAQQMir~i^ |38Ϊ| QMTQKYEEELTLTRE [| 1¾ Í4ÕTl| LHSHHTDPRSQPEES |j Í7[ |413| EESVGIRAEGHPDSL |j 17j |445|1 YSTLTTVREIETQTE 1| Í7j |475llOEGIKQAMNHFVQEN [| 17| [47ÍfKQAMNHFVQENGTLR |j 17l TLRAKPTGNGIY1NG || 17| j S|| LGAEMWGPEAWLLLL [| 16| [~13ll "EAWLLLILILASFTG 11 16| |~47|l DAKLPCFYRGOSGEQ lj ϊβ| VOAGEGAQELAILHS || 16| [Ϊ34ΐ| ÀGSFQARLRLRVLVP Ifli] [TTÃlfLRNAVQADEGEYÉCRlI ísj [Í3Õl| STFPAGSFQARLRLR || Ts] [Τ32ΙΙ fpagsfqarlrlrvl IpT [Ϊ931Ι SRSAAVTSEFHLVPS || 15| |22ll| LTCWSHPGLLQDQR Ifls] [236|fITHILHVSFLAEASV lj ísl |48ll[ÁMNHFVQENGTLRAK j| ís|
151 WLLLLLLLASFTGRC 1711 LLllLUSFTGRCPA Ifl4l r78ÍrELALLHSKYGLHVSP lj 14j lÕãlfSGSVLLRNAVQADEG |l~~Í4l^ TiÕj| GSVlfRNAVQADEGE || 14| 143|| LRVLVPPLPSLNPGP ll 14Í
Pos . 1234567890123
144)1 RVLVPPtPSlNPGPA 280)1 YNWTRLDGPlPSGVRl 14 14 34~2]fQVDLYSASWWGVI l[ 14| 35Õ1I IAALIFCLLWVWI || 14] 36Õ{| LFCLLWVWLMSRY 1| 14] 448)1 LTTVREIETQTELLS || 14l 449[j TTVREIETQTELLSP j| 14| 457|1 QTELLSPGSGRAEEE ]| 14j
Pon
Quadro XLVII-V2-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos. 1234567890123 Pon 45 3|[ TWLGQDAKLPCLYR [j 27 ~9|lDAKLPCLYRGDSGEQ[l 16
~2ll VTVVLGQDAKLPCLY \\ 13 Quadro XLVII-V7-HLA-DRB1- 0301 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. 1234567890123 45 Pon t 5| lhshHtoprsqseep 17 2|| IRRLHSHHTDPRSQS 11 13j| RSQSEEPEGRSYSTL; 10 9(|HTDPRSQSEEPEGRSi 9 7||SHHTDPRSQSEEPEGj 8 d^pPRSQSEEPEGRSYSTj 8, 14|| SQSEEPEGRSYSTLT l 8 Quadro XLVII-V9-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
338 Quadro XLVII-V9-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de péptido é a posição início mais catorze de Pos. II 1234567890123 1 45 Pon t 8j| GILLRITFNFFLFFF !L 25 TÍ^|QGVNSCDCERGYFQG|r 24 "Mil YFYFFLEMESHYVAQ j| 23 6(| LAGILLRITFNFFLF ii 22 7(( AGILLRITFNFFLFF !| 21 19|| LFFFLPFPLWFFIY L 21 1Õ1I LLRITFNFFLFFFLP (Γ 20 20(1 FFFLPFPLWFF1YF L 20 44(| SHYVAQAGLELLGSS || 20 ~93(| FRF1QCLLLGLLKVR |f 20 ~97lj QCLLLGLLKVRPLQH || 20 lãlj CLLLGLLKVRPIQHQ |j 20 16)| NFFLFFFLPFPLWF jf 19 ~24i| PFPLWFFIYFYFYF j| 19 25|| FPLWFFIYFYFYFF |f 19 51 li GLELLGSSNPPASAS || 19 *6β]| AGTLSVHHCACFESF |j 19 9oj| KKAFRFIQCLLLGLL ii 19 92|| AFRFIQC1LLGLIKV Γ 19 14|pfFNFFLFFFLPFPLV f 18 26|| PLVVFFiYFYFYFFL L 16 ΙθΙΓ VFF1YFYFYFFLEME Γ 18 Í2irRITFNFFLFFFLPFP j| 17 22|| flpfplvvffIyfyf I 17 28|| WFFIYFYFYFFLEM || 17 79jf FESFTKRKKKLKKAF jf 17 82|| FTKRKKKLKKAFRFI |j 17 86jj KKKLKKAFRFIQCLL |Γ 17 27)| LWFFIYFYFYFFLE j| 16 76(j CACFESFTKRKKKIK jf 16 4|j ELLAGILLRITFNFF i 15 l^rWYFFLEMESHYV L 15 41 [| EMESHYVAQAGLELL || 15 '78irCFESFTKRKKKLKKA || 15 ssIiTkkafrfiqclllgl ii 15 113|i GVNSCDCERGYFQGl Γ 15 117||CDCERGYFQGIFMQAÍi 15: 96|j IQCUIGUKVRPLQ |j 14 2(t RREiiagillritfn || 13 "49|| QAGLELLGSSNPPAS j| 13 100|[ LLGLLKVRPLQHQGV 13
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. | 81[arlrlrvmvpplpsl|[ Tõj ΓΪ5ΙΙMVPPLPSLNPGPALÊ1I ÍÕj
Pos. 123456789012 Pont 345 ;101|| LGLLKVRPLQHQGVN j) Tâf 1Q3|1 UKVRPLQHQGVNSC Iflã] ~36|[ FYFFLEMESHYVAQA H 12| ~37pFFtEMESHYVAQAG l[~~l2] ~39|| FLEMESHYVAQAGLE Iflã] ~52|l LELLGSSMPPASASL |[ 12] 64j| ASLVAGTLSVHHCACU 12| 106||VRPLQHQGVNSCDCE|1 12l
Quadro XLVII-Vl0-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
Pos. 123456789012 Pont 345 12|jGELGTSDWTWLGQj| 12j~ lliiAGELGTSDWTWLGii 1Í] ~2ÍluSFTGRCPAGELGT[r~ÍÕl JjjjlASFTGRCPAGELGTSlf "IIIftgrcpageigtsdvII $ ~i3|[elgtsdvvtwlgqd[[ 9j
Quadro XLVII-Vl1-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. 1T[[rlr'vmwplpsimpg [f 19 [3||AGSFQARLRLRVMVP|| 16 1||FPAG$FQARlRLRVMl| 15 ~Í2l| LRVfvi VPPLPSLN PGP j) 14 ~Í^|RVMVPPLPSLNPGPAiri3 ~7|jQARLRLRVMVPPLPS|| 13j 9j[RLRLRVM VPPLPSLN || 12 lijfSFQARIRLRVMVPPLjl" " 1Q|
Quadro XLVII-V12-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. 123456789012 345 5||CSVMSEEPEGCSYSTll 18 4||'SCSVMSEEPEGCSYS|1 12| ~i||SVMSEEPEGCSYSTLÍ| 1Õ) 3j|S3CSVMSEEPEGCSVj[ 9| 9|| SEEPEGCSYSTLTTV || ãl
Quadro XLVII-V13-HLA-DRB1-0301 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. 1234567890123 10|jTVDVLADPQEDSGKQÍ 29 ~6|jDSQVTVPVLAPPQEDlj 22
TfllVDVCADTOEDSGKQV| 16
Quadro XLVII-Vl4-HLA-DRB1-0301 _15-meros-191P4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
Pos . 123456789012 Pont 345 2| GLELLGSSNPPASASll 19] | 3|| lellgsshppasaslI 12] fl5||ASLVÃGTlSVHHCACÍ| 12j f~Í4|jSASLVAGTLSVHHCAj| ΤΪ] | 6||LGSSNPPASASLVAGj| TÕ| | 111 jPPASASLVAGTLSVH }| 9|
Quadro XLVIII-V1-HLA-DRB1-0401 15-meros-191P4D12B 339 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. II 123456789012 Pont _1 345 205|[ TSEFHLVPSRSMNGQ || 28 293]! TLGFPPLTTEHSGIY F 28 47||DAKLPCFYRGDSGEQ!| 26 162|[ GQGLTLAASCTAEGS || 26 255[j DQNLWHIGREGAMLK || 26 31ljj GIYVCHVSNEFSSRD || 26 395|j ENSIRRLHSHHTDPR || 26 415[j SVGLRAÉGHPDSLKdF 26 475|j DEGIKQAMNHFVQEN jf 26 7lj AEMWGPEAWLLLLLL F 22 ^2|PPEAWLLLLLLLASFT jf 22 50||LPCFYRGDSGEQVGQ|[ 22 "oíIÍpcfyrgdsgeqvggvII 22 18Õ1I SVTWDTEVKGTTSSR |f 22 Í93[| SRSFKHSRSAAVTSE Γ 22 24Ϊ]| HVSFLAEASVRGLED F 22 35¾] ALLFCLLVWVVLMS || 22 383[| TQKYEEELTLTRENS || 22 442[j GRSYSTLTTVREIET |Γ 22 13|| EAWLLLLLLLASFTG |Γ 20 1¾¾ WUALLLLASFTGRC li 20 16j[ LLLLLLLASFTGRCP j| 20 l7[Í SDWTVVLGQDAKLP jj 20 I^GEQVGQVAWARVDAgÍP 20 76j| AQELALLHSKYGLHV ir 20 l7)i GLHVSPAYEGRVEQP f 20' ΐϊϊ)ί SVLLRNAVQADEGEY ií 20: Í44j[ RVLVPPLPSLNPGPA Γ 20 íÍ47ji VPPLPSLNPGPALEE F 20[ 184]| DTEVKGTTSSRSFKH jj M 20111 SAAVTSEFHLVPSRS ji 20 218[j GQPLTCWSHPGLLQ j| 20 S7|j HPGLLQDQRITHiLH ÍP 20j 233|í DQRITHILHVSFLAE jf 20| ||i ILHVSFLAEASVRGL ir 20| 242|VSFLAEASVRGIEDQ jj 20¾ 247?j EASVRGLEDQNLWHi \[~ 20| Sãjrt-WHIGREGAMIKCLS Γ 20| £1 EGAMLKCLSEGQPPP jp 2θ| 302¾j FPPUTEHSGIYVCH j[ 20 314|| VCHVSNEFSSRDSQV || 20l
Quadro XLVIII-V1-HLA-DRB1-0401 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos . 123456789012 345 Pont 111 | DSQVTVDVLDPQEDS LJcJ [340 [gkqvdlvsasvw/g' |342 fCft^VSASVWVGVI 1 20! [347 SASVWVGVIAALLF ! 20Í |343ί r^WWGVÍÃÃiXFCL [352 [ WGViAALLFCllW ! 20! [353 [ VGViAALLFCLLVW I 20j [351 [ AALUmWWLM í 20| [36Õ | LFCUWWVLMSRY ! 20| [361 í FCLLWWVLMSRYH 2θ| [364 IWWVLMSRYHRRK 20 [368 wlWryhWrwqqm 20| [389 ; ELTLTRENSIRRLHS ~~2Õ| .424 PD3LKDNSSCSVMSE 20| 433 CSVMSEEPEGRSYST 20| 445 YSTLTTVREIÊTQTE 20| [448 LTTVRE1ETOTELLS 20| 457 QTELLSPGSGRAEEE 20| 479 KQAWíHFVQENGTLR 2ή 483 NHFVQERGTIRAKPT 2Ó[ 28 RCFAGELETSDWTV .181 29 CPAGELETSDWTW 18l 33 ElETSDWTWLGGD 18| 38 OWTWlGQDAKlPC 18| 89 bvspayegrveqppp 18], 103 PPRNPLDGSVliRNA 1β|; 107 PLDGSVLLRNAVQAD 18| 108 ldgsvlirnavqade Ϊ8| 120 adegeyecrvstfpa is!i 123 GEYECRVSTFPAGSF is| 128 RVSTFPAGSFQAftLR || 18|l 15S PGPAIÉEGGGLTLM || ié|| 190 1TSSRSFKHSRSMV |j 18|[ 219 QPLTCVVSHPGlLQD |! 18li 308: EHSGIYVCHYSNEFS },; 18ll 315 CHVSMEFSSRDSQVT J 181 319j MEFSSRDSQVTVDVi [Mil 328! VTVÕVLDPQEOSGKQ Γ 18« Síi DVLDPQEOSGKQVDL j[ ís?I
Quadro XLVIII-V1-HLA-DRB1-0401 15-meros-191P4D12B Cada péptido é uma porç de SEQ ID NO: 3 cada ao posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. 123456789012 Pont 345 |339|] SGKQVDLVSASVWV || 18 |373|| RYHRRKAQQMTQKYE Γ 18 386|j YEEELTLTRENSIRR || 18 [39Õ]j LTRENSIRRLHSHHT |j 18 [407| DPRSGPEESVGLRAE jj 18 423]j HPDSLKDNSSCSVMS Γ 18 [435jl VMSEEPEGRSYSTLT |j 18 449|| TTVREIETQTELLSP f 18 454¾¾ IETQTELLSPGSGRA jj 18 472jj EQQDEGIKQAMNHFV || 18 134¾] AGSFQARLRtRVtVP || 31 sjj SNEFSSRDSQVTVDV ]| 17 ~64]ÍqVAWARVDAGEGAQeÍP 16 83Íj HSKYGLHVSPAYEGR F 16 256li QNLWHIGREGAMLKC F 16 279jl SYNWTRLDGPLPSGV jj 16[ 31Õ|j SGIYVCHVSNEFSSR || 16| 482[| MNHFVQENGTLRAKP íi 16| 367jj WVLMSRYHRRKAQQ jj 15| 2[j PLSLGAEMWGPEAWL Γ 14) 6ÍÍ GAEMWGPEAWLLLLL |P 14| Í4f AWLLLLULASFTGR Γ 14| 17'jí ilLLLLASfTGRCPA ji 14j 1¾] LLU.LASFTGRCPAG Γ 14 l9)Í LLLLASFTGRCPAGE Γ J4) 31 il AGELETSDWTWLG j[ 14 36|i TSDWTWLGQDAKL j| 14 39jj WTWLGQDAKLPCF jP 14 41|| TWLGQDAKLPCFYR || 14 62||VGQVAWARVDAGEGA|r 14 ^95]j ÊGRVEQPPPPRNPLD jj 14 10si| RNPLDGSVLLRNAVQ j[ 14 nsjj RNAVQADEGEYECRV jj «i 126|i ECRVSTFPAGSFQAR jf 14 14oj| RLRLRVIVPPLPSLN jP 14 142[| RLRVLVPPLPSLNPG ii 14 143|j LRVLVPPLPSLNPGP |j 14! 156| GPALEEGQGLTLAAS jj 14! 164)1 GLTIMSCTAEGSPA |Γ 14j
340 Quadro XLVIII-Vl-HLA-DRBl- 0401 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de comprimento de péptido é 15 terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos 12345678901234 5 Pon t 178|| APSVTWDTEVKGTTS 1 14 207| EFHLVPSRSMNGQPL I 14| i213|i SRSMNGQPLTCWSH I 14 :221|| LTCWSHPGLLQDQR I 14 |228li PGLLQOQRtTHILHV I 14) 236|] ITHILHVSFLAEASV | 14 |237|l THILHVSFLAEASVR 14 25C|j VRGLEDQNLWHIGRE 14 265|i GÀMIKCLSEGQPPPS I 14 268(1 LKCLSEGQPPPSYNW I 14) 282(( WTRLOGPLPSGVRVO I 14l 286|| DGPLPSGVRVDGDTL í 14| 290(1 PSGVRVDGDTLGFPP ! 14] 292(| GVRVOGDTLGFPPLT | 14] 327|| QVTVDVLDPQEDSGK I 14 330(i VDVLDPQEDSGKQVD i Μ 348(( ASWWGVIAALLFC ] «I 350(1 WWGVIAALLFCLL I 14] 356|| IMLtFCLLVWWL 1 14( 362|| CLLWWVIMSRYHR I 14| 363] iiWWVLMSRYHRR I 14| 365|| WVWLMSRYHRRKA Γ 14| 387(( EEEITLTRENS1RRL I 14] 398(| IRRLHSHHTOPRSQP I 14| 432)| SCSVMSEEPEGRSYS I 14] 451II VREIETQTELLSPGS I 14| Quadro XLVIII-V2-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P 4D12B
Quadro XLVIII-V2-HLA-DP,B1-0401 15-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. II 123456789012345 1 Pont ; 4 | WLGQDAKLPCLYRG 12 ! 1 s| Ilyrgosgeqvgqvaw I 12| Quadro XLVIII-V7-HLA-DRB1-0401 _15-meros-l91P 4D12B_ Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais
catorze. Pos. | 123456789012345 || Pont SjjLHSHHTDPRSQSEEPjj ie| H sqseepegrsystltII 18| 2|| IRRLHSHHTDPRSQS || 14| 12 PRSQSEEPEGRSYST| 12 Quadro XLVIII-V9-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido posição de início maís catorze. 12345678901234 9 DAKLPCLYRGDSGEQ j 26 13|| PCLYRGDSGEQVGQVl [ 22] l2]j LPCLYRGDSGEQVGQ|j 2Õ| 11 WTWIGQDAKLPCLH Í4| 11 TWLGQPAKLPCLYR 1Π
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos 1 123456789012345 || Pont 37 YFFLEMESHYVAQAG 26 86 KKKLKKAFRFIQCLL 26 103 LLKVRPLQHQGVNSC 26 12 RITFNFFLFFFIPFP 22 17 FFLFFFLPFPLWFF 22 33 YFYFYFFLEMESHYV 22 36 FYFFLEMESHYVAQA j 22 76 CACFESFTKRKKKLK 22 90 KKAFRFIQCLLLGLL 22 121 RGYFQGiFMQAAPWE 22 3 . RELLAGILLRITFNF 20] 8 GILLRITFNFFLFFF 20 16 NFFLFFFLPFPLWF 20 44 SHYVAQAGLELLGSS 20 49 QAGLELLGSSNPPAS 20 5Ϊ1! GLELLGSSNPPASAS li 20
Quadro XLVIII-V9HLA-DP,B1-0401 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. || 123456789012345 || Pont 93|j FRFIQCLILGLLKVR | 20 98 CLLLGLLKVRPLQHQ 20 41 EMESHYVAQAGLELL 18 62 ASASLVAGTLSVHHC 18 73 VHHCACFESFTKRKK 18 89 LKKAFRF1QCULGL 18 14 TFNFFLFFFLPFPLV 16 15 FNFFLFFFLPFPLW 16 18 FLFFFLPFPLWFF! 16 19 LFFFLPFPLWFFIY 22 FLPFPLWFFIYFYF 16 28 WFFfYFYFYFFLEM | 16 30 FFIYFYFYFFLEMES 16 31 FIYFYFYFFLEMESH 16 32 IYFYFYFFLEMESHY 16 34 FYFYFFLEMESHYVA 16 35 YFYFFLEMESHYVAQ 16 43 ESHYVAQAGLELLGS 16 92 AFRFIQCLLLGLLKV 16 120 ERGYFQGIFMQAAPW 16 2 RRELLAGILLRITFN 14| 7 AGILLRtTFNFFLFF 14 24 PFPLWFFIYFYF YF 14 25 FPLWFFIYFYFYFF 14 26 PLWFFÍYFYFYFFL 14 29 VFFIYFYFYFFLEME 14 39 FLEMESHYVAQAGLE 14 52 LELLGSSNPPASASL 14 64 ASLVAGTLSVHHCAC 14 70 TLSVHHCACFESFTK 14| 97 QCLLLGLLKVRPLQH 14 100 LLGL1KVRPLQHQGV 14 4 ELLAGiLLRITFMFF 12 5 LLAGfLLRITFNFFL 12 211 FFLPFPLWFFtYFY 12 46 YVAQAGLELLGSSNP 12 47 VAQAGLELLGSSNPP 12 48 AQAGLELLGSSNPPA 12 55)/ LGSSNPPASASLVAG 12 341 Quadro XLVIII-V9-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos . II 123456789012345 || Pont 56 GSSNPPASASLVAGT 12 57 SSNPPASASLVAGTL 12 60 PPASASLVAGTLSVH 12 61 PASASLVAGTLSVHH 12 66 LVAGTLSVHHCACFE 12 67 VAGTLSVHHCACFES 12 75 HCACFESFTKRKKKL 12 77 ACFESFTKRKKKLKK 12 94 RF1QCLLLGLLKVRP 12 95 FIQCLLLGLLKVRPL 12 104 LKVRPLQHQGVNSCD 12 108 PLQHQGVNSCDCERG 12 ΤΪ4 VNSCDCERGYFGGIF 12 118 DCERGYFQGIFMQAA 12 122 GYFQGIFMQAAPWEG 12
Quadro XLVIII-Vl0-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P 4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. || 123456789012345 | Pont 811RCPAGEIGTSDWTV CO 13 ELGTSDWTWIGQD 18 11 AGELGTSDWTWLG 14 5 FTGRCPAGELGTSDV 12 9 CPAGELGTSDWTW 12 12 GELGTSDWTWLGQ 12
Quadro XLVI I I-Vl 1-HLA-DP.B1-0 4 01 15-meros-l91P 4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos. | 123456789012345 || Pont fl3| RVMVPPLPSLNPGPA | 20
Quadro XLVIII-Vll-HLA-DRBl-0401 15-meros-l91P4D12B
14 LADPQEDSGKQVDLV j|]
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos . 123456789012345 Pont 3] AGSFQARLRLRVMVP 17 11 RLRVMVPPLPSLNPG 14 12 LRVMVPPLPSLNPGP I 14 1 FPAGSFQARLRLRVMlj 12 4 GSFQARLRLRVMVPP 12 8 ARLRLRVMVPPLPSL 12 101LRLRVMVPPLPSLNP 12
Quadro XLVIII-V12-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos . 123456789012345 ]| Pont 14 GCSYSTLTTVREIET 22 ~5|jCSVMSEEPEGCSYSTir20| ~i][DN$SCSVMSEEPEGC|......Ú\ ~7j| VMSEEPEGCSYSTLT |f~~Í2] 8|| MSEEPEGCSYSTliT [j 12] !Õ|1 EEPEGCSYSTLTTVR j| 12| ~TTil EPEGCSYSTLTTVRE (l 12i
Quadro XLVIII-Vl3-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 27 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos 1 123456789012345 || Pont 10 TVDVLADPQEDSGKQ 26 13 VLADPQEDSGKQVDL 18 6 DSQVTVDVLADPQED 14 8 QVTVDVLADPQEDSG 14 2 FSSRDSQVTVDVLAD 12 3 SSRDSQVTVDVLADP 12 7 SQVTVDVLADPQEDS 12
Quadro XLVIII-Vl4-HLA-DRB1-0401 15-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Pos. I 123456789012345 || Pont 2 GLELLGSSNPPASAS 20 13 ASASLVAGTLSVHHC 18 3 LELLGSSNPPASASL 14 15 ASLVAGTLSVHHCAC 14 6 LGSSNPPASASLVAG 12 7 GSSNPPASASLVAGT 12 ~8| jSSNPPASASLVAGTLj 12 11 PPASASLVAGTLSVH 12 12 iPASASLVAGTLSVHHil 12
Quadro XLIX-V1-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido a posição de início mais catorze. é Pos . 1 123456789012345 || Pont 255 lOQNLWHIGREGAMLKll 26 |279|| SYNWTRLDGPIPSGV 25 | 12 PEAWLLLLLLLASFT (Γ 23 |201 i SAAVTSEFHLVPSRS jl 23 | 64||QVAWARVDAGEGAQE 22 |140 | RLRLRVLVPPLPSLN Γ 22 |2Í8|| GQPLTCWSHPGLLQ 22 [23311 DQRITHILHVSFLAE |Γ 22 286 DGPLPSGVRVDGDTL Γ 22 |299|j TLGFPPLTTEHSGIY 1Γ 22 j368|j WLM SR YHRRKAQQM j Γ 22 ! 37l| SDWTWLGQDAKLP 1Γ 21! Í26lií IGREGAMLKCLSEGQ || 21i 1361 FCLLVWWLIWSRYH || 21 47j| DAKLPCFYRGDSGEQ 20 134)1 AGSFQARLRLRVLVP 20 WSVTVVDTEVKGTTSSR ΙΓ 20 365 ' WWVLMSRYHRRKA 20 386)1 YEEELTLTRENSIRR 1! 20 392 LTRENSIRRLHSHHT 11 2oj 342 Quadro XLIX-V1-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos. 1 123456789012345 Pont 415j| SVGLRAEGHPDSLKD j 20 347)1 SASVWVGVIAALLF 1.8 358)1 AlLFCtLVWWLMS I n 13 [ EÃWÍLLLLLLASFTG 18 | 16)1 LLLLLLLASFTGRCP ( 18 76 ( AQEIALLHSKYGLHV 18 ! 91 SPAYÊGRVEQPPPPR | 18 jl22 EGEYECRVSTFPAGS 18 il44 i RVLVPPLPSLNPGPA j 18 |147|1 vpplpslnpgpalee" 18 Í24l]j HVSFUEASVRGLEÕ"" | 18 265ll GAMLKClSEGQPPPS I 18 |311|| GIYVCHVSNEFSSRD | 18 :442)) GRSVSTLTTVREiET _ 1 18 2Õ4ir\7TSEFHLVPSRSMNG 17 205() TSEFHLVPSRSMNGQ I 1? p7jj WVLMSRYHRRKAQQ Télíjl^fsSRSFKHSRSMV Lis Πδ! 277|f PPSYN WTRLDGPLPS j 16 34δ|| VSASVVWGVIA.AIL U§ 360 LFCLLVWWLMSRY 16 487f QÈNGTLRAKPT GNGl 75 GAQELALLHSKYGLH ! 15 TÕ7) PLDGSVLLRNAVQAD I 15 178 APSVTWDTEVKGrrS j 15 192] iSSRSF KH S RS MVT S I 15 21s]rQPLTCVVSHPGLLQD I 15 23Õ|f LLQÕQRITHILHySF j 15 343|j VOLVSÃSWWGVÍA ) 15 362 I CLDAWVLMSRYHR ! is 363(1 LLVWWLMSRYHRR I is 41l]ÍQPÈESVGLRAEGHPD ! 15 476(1 EGtKGAMNHFVGENG j 15: 485(i FVQENGTLRAKPTGN 15 "2Õ(j líIasftGRCPAGEL I 14| 34irLÉTSDWTWLGQDA ( 14 36)f TSDVyrWLGQDAKL 1 «1 41 TWLGQDAKLPCFYR 14| ^(GEQVGQyÁWÃRVDAG ..
Quadro XLIX-V1-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos . 1 123456789012345 | Pont _61 QVGQVAWARVDAGEG 14 81 1 LLHSKYGLHVSPAYE L 14 Í38|f qarlrlrvlvpplps ΙΓ 14 162(( GQGLTLAASCTÃEGS' ! 14 18l)j VTWDTEVKGTTSSRS || 14 184|j DTEVKGTTSSRSFKH 14 W hpgllqdqríthílhT 14 252 GLEDQNLWHIGREGA 14 276 PPPSYNWTRLDGPLP 14 290 PSGVRVDGDTLGFPP 14 3ÕB|| EHSGIYVCHVSNEFSir 14 350|| WWGVIAALLFCLL jj 14 367Í| AAIÍFCLLWVWLM || 14 364 | LWVWLMSRYHRRK 14 397|j SIRRLHSHHTDPRSQ |[ 14 401 |LHSHHTDPRSQPEESf 14 420 AEGHPDSLKDNSSCS Í4j 433jj CS VMSEEPEG RSYST ] f" 14 435 | VWSÊEPEGRSYSTLT f 14 445l| YSTLffVRÊÊTQTÍ~ir 14 454)! 1ETQTELLSPGSGRA , 14 457)| QTELLSPGSGRAEEE jf 14 479 KQAMNHFVQENGTLR; 14 48311 NHFVQENGTLRAKPT |[~ 19 LLLLASFTGRCPAGE 13 40|| VTWLGQDAKLPCFY H 13 85)| KYGLHVSPAYEGRVE lÕõjj NPLDGSVLLRNAVQA f 13 137irFQARLRLRVlVPPLP jj 13 215| SMNGQPITCWSHPG Γ 13 237l| THILHVSFLAEASVR II 13 327ÍIQVTVDVLDPQEDSGK |f~ 13 340(( GKQVDLVSASWWG || JÉ 349ÍÍ SVVWGVIAALLFCL 13 353(| VGVIAAILFCLLVW !Γ 13( 451 ! VREIETQTELLSPGST 13| 3|l LSLGAEMWGPEAWLLII 12 14 awlllilliasftgr 12| 15[| WLLLLLLUSFTGRC 12 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Quadro XLIX-V1-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 3 cada posição de inicio é especifiçada, 0 comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze. Pos 1 123456789012345 || Pont 22|| LASFTGRCPAGELET || 12 62 ! VGQ VAWAR VOAGEGAÍ i 12 73|| GEGAQELALLHSKYG (( 12 82 LHSKYGLHVSPAYEG 12 83(( HSKYGLHVSPAYEGR (( 12 92 (PAYEGRVEQPPPPRN 12 109(( dgsvllrmavqadeg' 12 112 VLLRNAVQADEGEYE 12 123 GEYECRVSTFPAGSF || 12 1411 LRLRVLVPPLPSLNP | 12 153) LNPGPALEEGGGLTt \\ 12 159 j LEEGQGLTLAASCTA 12 164 | GLTLAASCTAEGSPA || 12 207| EFHLVPSRSWINGQPL | 12 236 ITHILHVSFLAEASV (| 12 239(( ILHVSFLAEASVRGL (| 12 247 EASVRGLEDQNLWHI 12 268 LKCLSEGQPPPSYNW (| 12 292 (GVRVDGDTLGFPPLT 12 310 j SGIYVCHVSNEFSSR 12 324 RDSQVTVDVLDPQED 12 329 (TVDVLDPQEDSGKQV || 12 337)| EDSGKQVDLVSASW 12' 395)1 ENSIRRLHSHHTOPR 12' 413 EESVGLRAEGHPDSL 12 421 |l EGHPDSLKDNSSCSV |( 12 429 |DNSSCSVMSEEPEGR 448(1 LTTVREIETQTELLS f{ 1¾ 455() ETQTELLSPGSGRAE 12 489(( NGTIRMPTGNGIYÍ i 12 Quadro XLIX-V2-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P 4D12B 343 343 1 3|j TWLGQDAKLPCLYR 14 2 VTWLGQDAKtPCLY 13
Quadro XLIX-V7-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 15 cada posição de inicio é especificada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos. || 123456789012345 || Pont i 1 StRRLHSHHTDPRSQ 5 LHSHHTDPRSQSEEP ‘ 14 SQSEEPEGRSYSTLT | 3 RRLHSHHTDPRSQSE 12 PRSQSEEPEGRSYST 2 IRRLHSHHTDPRSQS 8 HHTDPRSQSEEPEGR 10 TDPRSQSEEPEGRSY
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
SlDSQVTVDVlADPQEDll 1
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de inicio mais catorze.
Quadro XLIX-V9-HLA-DRB1-1101 15-meros-191P4D12B
Pos . || 123456789012345 Pont 197 QCLLLGLLKVRPLQH 28 121 RGYFQG1FMQAAPWE 22 37 YFFLEMESHYVAQAG 21 79 F ESFTKRKKKLKKAF 21 76 CACFESFTKRKKKLK 20 [103 LLKVRPLQHQGVNSC 20 22 j FLPFPLWFFIYFYF 19 ! 17 FFLFFFLPFPLWFF 18 ! 49 QAGLEILGSSNPPAS 18 ! 66 LVAGTLSVHHCACFE 18 34 FYFYFFLEMESHYVA 17 90 KKAFRFIQCLLLGLL 17 120 ERGYFQGIFMQAAPW 17 15 FNFFLFFFLPFPLW 16 33 YFYFYFFLEMESHYV 16 36! FYFFLEMESHYVAQA 16 86 KKKLKKAFRFIQCLL 15 3 RELLAGILLRITFNF 14 4 EILAGILLRITFNFF 14! H ITFNFFLFFFLPFPL | 14
Quadro XLIX-V9-HLA-DP.B1-1101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 19 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais _cat or z e . Tõ^^^^345678 9012 3 45 || Pont
“57 VAGÍLSVHHCACFES || 83 TKRKKKLKKAFRFIQ 111 HQGVNSCDCERGYFQ 26 PLWFFIYFYFYFFL 61 PASASLVAGTLSVHH 93 FRFIQCLLLGLLKVR 98 CLLLGLLKVRPLQHQ
Quadro XLIX-V10-HLA-DRB1-15-meros-191P4D12B 1101 Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 21 cada posição de inicio é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos . | 123456789012345 | Pont 14 LGTSDWTWlGQDAl! 14! 2 LASFTGRCPAGELGT 12! 13 ELGTSDWTWLGQD 9j 1 LLASFTGRCPAGELG 7j 4 SFTGRCPAGELGTSD 7 j 6 TGRCPAGELGTSDW 6 8 RCPAGELGTSDWTV 6 11 AGELGTSDWTWLG 6
Quadro XLIX-V11-HLA-DRBl-l101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 23 cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
Pos 1 123456789012345 Pont 9 RLRLRVMVPPLPSLN | 22 i AGSFQARLRIRVMVP 20 13 RVMVPPLPSLNPGPA 18 7! QARLRLRVMVPPLPS 14 6 FQARLRLRVMVPPLP 13 10 LRLRVMVPPLPSLNP 12 1 FPAGSFQARLRLRVM í 10
Quadro XLIX-V12-HLA-DRB1-1101 15-meros-191P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 25 cada posição de início é especificada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze. Pos . II 123456789012345 || Pont 14| GCSYSTLTTVREIET 1 DNSSCSVMSEEPEGC 5 CSVMSEEPEGCSYST 2 NSSCSVMSEEPEGCS
Quadro XLIX-V13-HLA-DRB1-1101 15-meros-l91P4D12B
Cada péptido é uma porção de SEQ ID NO: 5 cada posição de início é especifiçada, o comprimento de péptido é 15 aminoácidos, e a posição de terminação para cada péptido é a posição de início mais catorze.
Pos. I 1234567890^345 | Pont | 8 QVTVDVLADPQEOSG 1 I 10 TVDVLADPQEDSGKQ 1 i 11 VDVLADPQEDSGKQV 1 ! 4| SROSQVTVDVLADPQ 1
: 1 SilADPQEDSGKQVDLVS
Quadro XLIX-V14-HLA-DRB1-1101 15-meros-191P4D12B
Pos . 1 123456789012345 Pont 12 PASASLVAGTLSVHH 13j 2 GLELLGSSNPPASAS 12 3 LELLGSSNPPASASL 12 11 PPASASLVAGTLSVH 8 8 jSSNPPASASLVAGTL 7 14 SASLVAGTLSVHHCA 7 1 AGLELLGSSNPPASA 6 4 ELLGSSNPPASASLV 6 5 LLGSSNPPASASLVA 6 9 SNPPASASLVAGTLS 6 15 ASLVAGTLSVHHCAcj LL
Quadro L:
Propriedades de (b) 344 191P4D12(b)B v.1 Programa Bioinformática de URL Resultado ORF ORF finder 264-1796 Comprimento de 510aa proteína Região transmembrana TM Pred http : /7 www. cn,entrei . org/ 2 TM, aa 14-30, 351-370 http:// www , enz :.m, bu/ HMMTop hmmtop/ 1 TM, aa 347-371 hRm // www .. ger.ome , ad. ''jp/ Sosui SOSui/ 2 TM, aa 14-31, 347-369 Ρ7/Ρ.Ρ1Ζ W’A'.Cb;..C'.U, dk / TMHMM Services/TMHMM 1 TM, aa 350-372 Ρ7/Ρ.Ρ1Ζ ;vv;o , cbo , d·, u , dk / Péptido Sinal Sinal P services/SignalP/ sim, aa 31-32 clivado pl pl/MW tool Pr.tp : / / i\· vj , e .·; p a s y . c '· 4 / u o o 1 s p 1 5,27 Peso Molecular pl/MW tool nlnp: / ,/ v;wv;. exnasv , ch/too].s 55, 4 kDa Localização PSORT PaPp;/ / psoru,nibb.oc, ip/ 46 % de membrana plasmática 39,1 % citoplasmática, 21 % PSORT II http:// jos o rh... n :.bb . ac .. zp/ nuclear Pnfp;// www. s moer cm. uk / Motivos Pfam Pfam/ domínio de Imunoglobulina http : Prints / / W O W . h d ocherr.. uc J.. ac .. ok/ Assinatura de caderina domínio de Ig, Herpesvírus Blocks hftp:// g/ www.blocks.fhcrc.orglicoproteína D v. 6 Programa Bioinformática de URL Resultado ORF ORF finder Comprimento de 2 95 aa Proteína Região transmembrana TM Pred http:/1 v;wv;.. ch , embr.e _ ..erg/ 1 TM, aa 135-156 htt p:// www,enzim,hu/ HMMTop hmmtop/ 1 TM, aa 132-156 http;// www,cenome.ad,"p/ Sosui SOSui/ 1 TM, aa 132-154 http·: / / WWW.Cbs.dtu.dk/ TMHMM Services/TMHMM 1 TM, aa 135-157 http·: / / WWW.CbS.dtU.dk/ Péptido Sinal Sinal P Services/SignalP/ none pl pl/MW tool Pr.tp : / / w w w , e .·; p a s y . c '· 4 / u o o 1 s p 1 5,28 Peso Molecular pl/MW tool h 3 u p ; / / v;wv;.. exeas v , ch / ·. o o J.s 32,6 kDa Localização PSORT hftp://psort.nibb.ac.jp/ 70 % de membrana plasmática, 20 % retículo endoplasmático PSORT II psort . nibb , o.c. vp/ 39 % citoplasmática, 21 % nuclear htt p:// www,sanger.ac,uk/ Motivos Pfam Pfam/ Domínio de imunoglobulina http : Prints / /www , ,oi ocPep:, uc 1, ac . uk/ nenhum Blocks 77171.1/' www.b1o ck s,fh crc,orglicoproteína D de He rpe s vírus
3.L 345 Quadro LI: Limites de exão de transcrito 191P4D12(b)v.1 Número de Exão Início Final Comprimento 1 2 342 341 2 343 702 360 3 703 993 291 4 994 1114 121 5 1115 1263 149 6 1264 1420 157 7 1421 1496 76 8 1497 1571 75 9 1572 3459 1888 346
Quadro LII(a). Sequência de nucleótido de variante de transcrito 191P4D12(b) v.6 (SEQ ID NO: 105) ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 240 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 300 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 360 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 420 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 480 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 540 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 600 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 660 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 720 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 780 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 840 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 900 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 960 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1020 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1080 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1140 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1200 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1260 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1320 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1380 aggagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1440 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1500 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc caggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1560 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac 1620 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1680 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1740 ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc ccactgactg 1800 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1860 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 1920 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 1980 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2040 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2100 aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt ggaggagaga 2160 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2220 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2280 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2340 tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2400 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2460 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2520 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccctagtagc 2580 347 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2640 attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2700 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatctt 2760 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2820 gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg ataccttagg 2880 gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg gagagagaga 2940 gcagtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt gctgggggtg 3000 agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc tggatgtttc 3060 tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc agatacactc 3120 agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg ctggatttct 3180 ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctaggactt cgaatgtgga 3240 gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat atttgtacat 3300 aaaatgatat tctgttttta aataaacaga caaaacttga aaaa 3344 348
Quadro LIII(a). Alinhamento de sequência de nucleótido de 191P4D12(b) v.1 (SEQ ID NO: 106) e 191P4D12(b) v.6 (SEQ ID NO: 107). V.l 1 gGCCGTCGTTGTTGGCCACAGCGTGGGAAGCAGCTCTGGGGGAGCTCGGA 111111111111111111111111II1111111111111111II111111 ggccgtcgttgttggccacagcgtgggaagcagctctgggggagctcgga 50 V.6 1 50 V.l 51 GCTCCCGATCACGGCTTCTTGGGGGTAGCTACGGCTGGGTGTGTAGAACG I | I I I I I I | | I I I I 1 I I | | 1 | I I I I | | | 1 I | I | I I I I | | | I I I I | I I I I I 100 V.6 51 II11 1 II 1 II 1 1 1 II1111II1 II 1 1 ! 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1! II 1 1 1 gctcccgatcacggcttcttgggggtagctacggctgggtgtgtagaacg 100 V.l 101 GGGCCGGGGCTGGGGCTGGGTCCCCTAGTGGAGACCCAAGTGCGAGAGGC 1 1 I II II II 1 1 I 1 I 1 1 I 1 I 1 I I I 1 1 I 1 I I I 1 I 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 150 V.6 101 1111 11 11 1111 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 gggccggggctggggctgggtcccctagtggagacccaagtgcgagaggc 150 V.l 151 AAGAACTCTGCAGCTTCCTGCCTTCTGGGTCAGTTCCTTATTCAAGTCTG 11111111 ί!11!11! 1111 11111111111!1 M 111111111111 aagaactctgcagcttcctgccttctgggtcagttccttattcaagt--- 200 V.6 151 197 V.l 201 CAGCCGGCTCCCAGGGAGATCTCGGTGGAACTTCAGAAACGCTGGGCAGT 250 V.6 198 197 V.l 251 CTGCCTTTCAACCATGCCCCTGTCCCTGGGAGCCGAGATGTGGGGGCCTG 300 V.6 198 197 V.l 301 AGGCCTGGCTGCTGCTGCTGCTACTGCTGGCATCATTTACAGGCCGGTGC | I I I 1 I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 350 V. 6 198 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 230 V.l 351 CCCGCGGGTGAGCTGGAGACCTCAGACGTGGTAACTGTGGTGCTGGGCCA 11111111!111111II1111111111111II1111II1111111111 M cccgcgggtgagctggagacctcagacgtggtaactgtggtgctgggcca 400 V.6 231 280 V. 1 401 GGACGCAAAACTGCCCTGCTTCTACCGAGGGGACTCCGGCGAGCAAGTGG 11 II 11 11 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 II 1 I II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 450 V.6 281 11111 1 1 1 1 1 1 1111111II1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggacgcaaaactgccctgcttctaccgaggggactccggcgagcaagtgg 330 V. 1 451 GGCAAGTGGCATGGGCTCGGGTGGACGCGGGCGAAGGCGCCCAGGAACTA 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 500 V. 6 331 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggcaagtggcatgggctcgggtggacgcgggcgaaggcgcccaggaacta 380 V.l 501 GCGCTACTGCACTCCAAATACGGGCTTCATGTGAGCCCGGCTTACGAGGG 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 550 V.6 H G0 (Λ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111II1 1 II 1111111 1 11II111 1 11111111111 gcgctactgcactccaaatacgggcttcatgtgagcccggcttacgaggg 430 V.l 551 ccgcgtggagcagccgccgcccccacgcaaccccctggacggctcagtgc 600 11111111111111111111111111111111111111111111111111 349 349 431 601 481 651 531 701 581 751 631 801 681 851 731 901 781 951 831 1001 881 1051 931 1101 981 1151 1031 1201 1081 1251 1131 1301 1181 1351 ccgcgtggagcagccgccgcccccacgcaaccccctggacggctcagtgc
TCCTGCGCAACGCAGTGCAGGCGGATGAGGGCGAGTACGAGTGCCGGGTC
111111111111111! 11111111111! 111111111111 M 11111III tcctgcgcaacgcagtgcaggcggatgagggcgagtacgagtgccgggtc
AGCACCTTCCCCGCCGGCAGCTTCCAGGCGCGGCTGCGGCTCCGAGTGCT 1111111111111111111111111II11111111111111II1111111 agcaccttccccgccggcagcttccaggcgcggctgcggctccgagtgct
GGTGCCTCCCCTOCCCTCACTGAATCCTGGTCCAGCACTAGAAGAGGGCC 11111111111II111111111111111111IIII11111.11III11111 ggtgcctcccctgcccttciutgacitcctggtccagcactagaagagggcc
AGGGCCTGACCCTGGCAGCCTCCTGCACAGCTGAGGGCAGCCCAGCCCCC 11111 i 1111111111 l'i 111111111II11111111 ll I 111111111 agggcctgaccctggcagcctcctgcacagctgagggcagcccagccccc
AGCGTGACCTGGGACACGGAGGTCAAAGGCACAACGTCCAGCCGTTCCTT llllllllllll llllllllllllllllllllllllllllllllllllll agcgtgacctgggacacggaggtcaaaggcacaacgtccagccgttcctt
CAAGCACTCCCGCTCTGCTGCCGTCACCTCAGAGTTCCACTTGGTGCCTA 1111II11111111111IIi111111 M 1111111111111111II1111 caagcactcccgctctgcfcgccgtcacctcagagttccacttggtgccta
GCCGCAGCATGAATGGGCAGCCACTGACTTGTGTGGTGTCCCATCCTGGC lllllllllllllllllllllllllllllllllll INI II lllllllll gccgcagcatgaatgggcagccactgacttgtgtggtgtcccatcctggc
CTGCTCCAGGACCAAAGGATCACCCACATCCTCCACGTGTCCTTCCTTGC lllll lllllll IIIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIII lllllllllllll ctgctccaggaccaaaggatcacccacatcctccacgtgtccttccttgc
TGAGGCCTCTGTGAGGGGCCTTGAAGACCAAAATCTGTGGCACATTGGCA 111 M 1111111111111III11ΓΙΙ11111111111111II111ΙΊΊ 11 tgaggcctctgtgaggggccttgaagaccaaaatctgtggcacattggca
GAGAAGGAGCTATGCTCAAGTGCCTGAGTGAAGGGCAGCCCCCTCCCTCA IIIIIIIIIIMIIIIMIIIIIIIIIIMMMIII lllllllllllll gagaaggagctatgctcaagtgcctgagtgaagggcagccccctccctca
TACAACTGGACACGGCTGGATGGGCCTCTGCCCAGTGGGGTACGAGTGGA llllllllllll llllllllllllllllllllllllllllllllllllll tacaactggacacggctggatgggcetctgcccagtggggtacgagtgga
TGGGGACACTTTGGGCTTTCCCCCACTGACCACTGAGCACAGCGGCATCT iiimiiiiMimmmmiiimiiiiiiiiiiiiiiiiiii tggggacactttgggctttcccccactgaccactgagcacagcggcatct
aCGTCTG^C2i,T’GTCAGCaaTr!ar!rrTCTCCTCAAGGGATTCTCAGGTCACT lllll liml.lllllllll llll MIIIIIIIIIIIM II lllllllll acgtctgccatgtcagcaatgagttctcctcaagggattctcaggtcact
GTGGATGTTCTTGACCCCCAGGAAGACTCTGGGAAGCAGGTGGACCTAGT
1111111111111II11111 11 I Γ i 11 IIII 11111 11 11II11111II gtggatgttcttgacccccaggaagactctgggaagcaggtggacctagt
GTCAGCCTCGGTGGTGGTGGTGGGTGTGATCGCCGCACTCTTGTTCTGCC 11111111111111111111111111111111111111111111111111 gtcagcctcggtggtggtggtgggtgtgatcgccgcactcttgttctgcc
TTCTGGTGGTGGTGGTGGTGCTCATGTCCCGATACCATCGGCGCAAGGCC 1280 350 1280 350 V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V. 6 V.l V.6 V.l V.6 V.l V.6 V.l V.6 V.l V.6 IMIllllllllilllllllllllllllllllimililllllllllll
1231 ttctggtggtggtggtggtgctcatgtcccgataccatcggcgcaaggcc 1401 CAGCAGATGACCCAGAAATATGAGGAGGAGCTGACCCTGACCAGGGAGAA 1111111111111111111i111II1111111111111111111111111
1281 cagcagatgacccagaaatatgaggaggagctgaccctgaccagggagaa 1451 CTCCATCCGGAGGCTGCATTCCCATCACACGGACCCCAGGAGCCAGCCGG
MllllllllllllllllllllllllllllllimilllllMIIIIM
1331 ctccatccggaggctgcattcccatcacacggaccccaggagccagccgg 1501 AGGAGAGTGTAGGGCTGAGAGCCGAGGGCCACCCTGATAGTCTCAAGGAC IIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIII.IIIIIIMIIimilllllllllll
1381 aggagàgtgtagggctgagagccgagggccaccctgatagtctcaaggac 1551 AACAGTAGCTGCTCTGTGATGAGTGAAGAGCCCGAGGGCCGCAGTTACTC 1111111111111111111111111111111111111111111III1111 1431 aacagtagctgctctgtgatgagtgaagagcccgagggccgcagttactc
16 01 CACGCTGACCACGGTGAGGGAGATAGAAACACAGACTGAACTGCTGTCTC 1111II111111111III1111111111 i 11II1111111II11111111
1481 cacgctgaccacggtgagggagatagaaacacagactgaactgctgtctc 1651 CAGGCTCTGGGCGGGCCGAGGAGGAGGAAGATCAGGATGAAGGCATCAAA
1 I I I 1 I II II 11 II I 1 II I II ! I i I I I I I M ]! I I I I I I : I I I I ,1 I I I I I I I I M I I I I II I I I I II I I II I I II I I I I I I I I I I I I I I I I I I II II II I 1531 caggctctgggcgggccgaggaggaggaagatcaggatgaaggcatcaaa
1701 CAGGCCATGAACCATTTTGTTCAGGAGAATGGGACCCTACGGGCCAAGCC 11111111111111II11111111111111.11111111111II1111111 1581 caggccatgaaccattttgttcaggagaatgggaccctacgggccaagcc
17 51 CACGGGCAATGGCATCTACATCAATGGGCGGGGACACCTGGTCTGACCCA 1 I Μ Μ 111IM 11.....III11 Μ III111111! 11111111111111
1631 cacgggcaatggcatctacatcaatgggcggggacacctggtctgaccca 1801 GGCCTGCCTCCCTTCCCTAGGCCTGGCTCCTTCTGTTGACATGGGAGATT IIIII llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
1681 ggcctgcctcccttccctaggcctggctccttctgttgacatgggagatt 1851 TTAGCTCATCTTGGGGGCCTCCTTAAACACCCCCATTTCTTGCGGAAGAT 111IIIII1111111II111111M 111IIIII11111111111111111
1731 ttagctcatcttgggggcctccttaaacacccccatttcttgcggaagat 1901 GCTCCCCATCCCACTGACTGCXTGACCTTTACCTGCAACCCTTCTGTTCA II1111111II111IIII11II1111111111II11111II111111111
1781 gct c cccatcccactgactgcttgacctttacctccaacccttctgttca 1951 TCGGGAGGGCTCCACCAATTGAGTCTCTCCCACCATGCATGCAGGTCACT 11111111II111111II11111111111111111111111111111111
1831 tcgggagggctccaccaattgagtctctcccaccatgcatgcaggtcact 2001 GTGTGTGTGCATGTGTGCCTGTGTGAGTGTTGACTGACTGTGTGTGTGTG 111II1111II111111111111111111111II1111111II1111111
1881 gtgtgtgtgcatgtgtgcctgtgtgagtghtgactgactgfcgtgtgtgtg 2051 GAGGGGTGACTGTCCGTGGAGGGGTGACTGTGTCCGTGGTGTGTATTATG 111111111II1111IIIII1111111111111III111IIII1111111
1931 gaggggtgactgtccgtggaggggtgactgtgtccgtggtgtgtattatg 2101 CTGTCATATCAGAGTCAAGTGAACTGTGGTGTATGTGCCACGGGATTTGA 111111II11111111IIII1111111111II11111111IIII11II11 1981 ctgtcatatcagagtcaagtgaactgtggtgtatgtgccacgggatttga 1450 1330 1500 1380 1550 1430 1600 1480 1650 1530 1700 1580 1750 1630 1800 1680 1850 1730 1900 1780 1950 1830 2000 1880 2050 1930 2100 1980 2150 2030 351 351 V. 1 2151 V. 6 2031 V, 1 2201 V. 6 2081 V.1 2251 V.6 2131 V.1 'Á JU1 V. 6 2181 V.1 2351 V. 6 2231 ν.1 2401 V.6 2281 V.1 2451 V. 6 2331 V. 1 2501 V. 6 2381 V.1 2551 V. 6 2431 V.1 2601 V. 6 2481 V. 1 2651 V. 6 2531 V.1 2701 V. 6 2581 V.1 2751 V. 6 2631 V.1 2801 V. 6 2681 V.1 2851 V.6 2731 V.1 2901 V. 6 2781
11111111111111111Ϊ1111111 Μ 111II1111111IIIIII
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II11111111II Μ 111111111111II1111 Μ 111111IIIII11II AACCTGTCTCCTACCACTTCGGAGCCATGGGGGCAAGTGTGAAGCAGCCÀ II1111111II11II11111111111111111111111111111111111 aacctgtctcctaccacttcggagccatgggggcaagtgtgaagcagcca
GTCCCTGGGTCAGCCAGAGGCTTGAACTGTTACAGAAGCCCTCTGCCCTC ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΜΙΙΙΙΜΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΜΙΙΙΙΙΜ
TGGTGGCCTCTGGGCCTGCTGCATGTACATATTTTCTGTAAATATACATG 11III Μ 111111 Μ II111111II11 ί II111111111111 Μ Μ 1111 tggtggcctctgggcctgctgcatgtacatattttctgtaaatatacatg
CGCCGGGAGCTTCTTGCAGGAATACTGCTCCGAATCACTTTTAATTTTTT ΙΙΙΙΙΙΜ ΙΙΙΙΙΙ! ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ cgccgggagcttcttgcaggaatactgctccgaatcacttttaatttttt ιιιιιιι ιιιιιιιιιιιιιι ιιιιιιιιιιιιιι ιιιιιιιιιιιιιιι ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιι atttttatttttttttagagatggagtctcactatgttgctcaggctggc
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TGGGACTTTAAGTGTACACCACTGTGCCTGCTTTGÁATCCTTTACGAAGA IIIIIIIIIIΙΙΙΙΙΙΙΜΙΙΙΙΙIIIIIΙΙΙΙΙΙΜ IIIIIMI ιιιιι tgggactttaagtgtacaccactgtgcctgctttgaatcctttacgaaga
GAAAAAAAAAATTAAAGAAAGCCTTTAGATTTATCCAATGTTTACTACTG ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ llllllllllllllilllllM ΙΙΙΙΙΙίΙΙΙΙΙΙ ΙΙΙΙΙΙΜ ΙΙΙΙΙΙΙ II ΜΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ ιιιιιιιι ιιιιιι ggattgcttaaagtgaggcccctccaacaccagggggttaattcctgtga
TTGTGAAAGGGGCTACTTCCAAGGCATCTTCATGCAGGCAGCCCCTTGGG ιιιιιι IIιιιιιιιIII ιιιιιιIII ιιιιιιιιιι ιιιιιιι ιιιιιι ttgtgaaaggggctacttccaaggcatcttcatgcaggcagccccttggg ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΜΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ 2200 208Ò 2250 2130 2300 2180 2350 2230 2400 2280 2450 2330 2500 2380 2550 2430 2600 2480 2650 2530 2700 2580 2750 2630 2800 2680 2850 2730 2900 2780 2950 2830 III11
II ιιιιιιι tcttttttttttcttgccctttccattagttgtattttttatttattttt ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ 352 352 V.l 2951 GTTACTGAGTAAGGTAAAATTGCATCCACCATTGTTTGTGATACCTTAGG 1 1 1I I 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 3000 V. 6 2831 11 1 1 IIII1IIIIIIII11II II II II 1 II II 1 1 II 11II II 1 1 II 1 1 1 1 gttactgagtaaggtaaaattgcatccaccattgtttgtgataccttagg 2880 V.l 3001 GAATTGCTTGGACCTGGTGACAAGGGCTCCTGTTCAATAGTGGTGTTGGG I 1 1 I 1 1 I 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 3050 V. 6 2881 1 1 II 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 II 1 1 11111111111II11II1IIII 1 1 M 1 1 1 1 gaattgcttggacctggtgacaagggctcctgttcaatagtggtgttggg 2930 V.l 3051 GAGAGAGAGAGCAGTGATTATAGACCGAGAGAGTAGGAGTTGAGGTGAGG IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIillllllllllilllMIII gagagagdyciyuaytgattatagaccgagagagtaggagttgaggtgagg 3100 V. 6 2931 2980 V.l 3101 TGAAGGAGGTGCTGGGGGTGAGAATGTCGCCTTTCCCCCTGGGTTTTGGA I 1 I 1 1 I I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 l| 1 1 1 1 1 |l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 r II 1 1 3150 V. 6 2981 1 II 1 1 1 1111111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1II 1 1 II II 1 II 1 tgaaggaggtgctgggggtgagaatgtcgcctttccccctgggttttgga 3030 V.l 3151 TCACTAATTCAAGGCTCTTCTGGATGTTTCTCTGGGTTGGGGCTGGAGTT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3200 V. 6 3031 1 1 1 II 111111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 tcactaattcaaggctcttctggatgtttctctgggttggggctggagtt 3080 V.l 3201 CAATGAGGTTTATTTTTAGCTGGCCCACCCAGATACACTCAGCCAGAATA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3250 V. 6 3081 11 1 II 1 1 1 II 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 caatgaggtttatttttagctggcccacccagatacactcagccagaata 3130 V.l 3251 CCTAGATTTAGTACCCAAACTCTTCTTAGTCTGAAATCTGCTGGATTTCT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 II 1 3300 V. 6 3131 1II 111111111II1II11 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 11111 11 1 1 1 II II 1 1 1 11 cctagatttagtacccaaactcttcttagtctgaaatctgctggatttct 3180 V. 1 3301 GGCCTAAGGGAGAGGCTCCCATCCTTCGTTCCCCAGCCAGCCTAGGACTT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3350 V. 6 3181 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111111111II1111111111111 1 1 1 1 1 1 1 1 ggcctaagggagaggctcccatccttcgttccccagccagcctaggactt 3230 V.l 3351 CGAATGTGGAGCCTGAAGATCTAAGATCCTAACATGTACATTTTATGTAA I 1 I I 1 1 I I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3400 V. 6 3231 11111I11111111111111 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1 1 1111 1 II 1 1 1 1 II 1 1 cgaatgtggagcctgaagatctaagatcctaacatgtacattttatgtaa 3280 V.l 3401 ATATGTGCATATTTGTACATAAAATGATATTCTGTTTTTAAATAAACAGA IIIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIIIIIIIIIIIMI atatgtgcatatttgtacataaaatgatattctgtttttaaataaacaga 3450 V. 6 3281 3330 V.l 3451 CAAAACTTGaaaaa 3464 llllllllllllll caaaacttgaaaaa 3344 V. 6 3331
Quadro LIV(a). Sequências de péptido de proteína codificada por 191P4D12(b) v.6 (SEQ ID NO: 108) MNGQPLTCW SHPGLLQDQR ITHILHVSFL AEASVRGLED QNLWHIGREG AMLKCLSEGQ 60 PPPSYNWTRL DGPLPSGVRV DGDTLGFPPL TTEHSGIYVC HVSNEFSSRD SQVTVDVLDP 120 QEDSGKQVDL VSASWWGV IAALLFCLLV WWLMSRYH RRKAQQMTQK YEEELTLTRE 180 NSIRRLHSHH TDPRSQPEES VGLRAEGHPD SLKDNSSCSV MSEEPEGRSY STLTTVREIE 240 TQTELLSPGS GRAEEEEDQD EGIKQAMNHF VQENGTLRAK PTGNGIYING RGHLV 295 353
Quadro LV(a). Alinhamento de sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.l (SEQ ID NO: 109) e 191P4D12(b) v.6 (SEQ ID NO: 110) V.l 216 MNGQPLTCVVSHPGLLQDQRITHILHVSFLAEASVRGLEDQNLWHIGREG 265 11111111111111111111111111II11111111111II11! 111111 V.6 1 MNGQPLTCWSHPGLLQDQRXTHILHVSFLAEASVRGLEDQNLWHIGREG 50 V.l 2 66 AMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPLPSGVRVDGDTLGFPPLTTEHSGIYVC 315 111II1111111111111II1111111II1111111II111IIII11111 V.6 51 AMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPLPSGVRVDGDTLGFPPIjTTEHSGIYVC 100 V.l 316 HVSNEFSSRDSQVnnDVljDPQEDSGKQVDLVSASWWGVIAALLFCLLV 365 150 415 200 465 V.6 101 V.l 366 V.6 151 V.l 416 V.6 201 V.l 466 V.6 251
HVSNEFSSRDSQVTVDVLDPQEDSGKQVDLVSASWWGVIAALLFCLIjV
WWLMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTLTRENSIRRLHSHHTDPRSQPEES llllllllllllllllllll llllllllllilllllllllllllllllll
VWVLMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTLTRENSIRRLHSHHTDPRSQPEES
VGLRAEGHPDSLKDNrSSCSVMSEEPEGRSYSTLTTVREIETQTELLSPGS INI llllllllllllllll IIIMIIIIIIMIIII lllllllllllll
VGLRAEGHPDSLKDNSSCSVMSEEPEGRSYSTLTTVREIETQTELIiSPGS GRAEEEEDQDEGIKQAMNHF VQENGTLRAKPTGNGIYINGRGHLV 510 111111111111111111111111111111111111111111111 GRAEEEEDQDEGIKQAMNHFVQENGTLRAKPTGNGIYINGRGHLV 2 95 250 354
Quadro LII(b). Sequência de nucleótido de variante de transcrito de 191P4D12(b) v.7 (SEQ ID NO: 111) ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 ettacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctgtgg-cacáttggca· gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagagtg 1500 aagagcccga gggccgcagt tactccacgc tgaccacggt gagggagatà gàaacacaga 1560 ctgaactgct gtctccaggc tctgggcggg ccgaggagga ggaagatcàg gatgaaggca 1620 tcaaacaggc catgaaccat tttgttcagg agaatgggac cctacgggcc aagcccacgg 1680 gcaatggcat ctacatcaat gggcggggac acctggtctg acccaggcct gcctcccttc 1740 cctaggcctg gctccttctg ttgacatggg agattttagc tcatcttggg ggcctcctta 1800 aaoaccocca tttcttgcgg aagatgctcc ccatcccact gactgcttga cctttacctc 1860 caacccttct gttcatcggg agggctccac caattgagtc tctcccacca tgcatgcagg 1920 tcactgtgtg tgtgcatgtg tgcctgtgtg agtgttgact gactgtgtgt gtgtggaggg 1980 gtgactgtcc gtggaggggt gactgtgtcc gtggtgtgta ttatgctgtc atatcagagt 2040 caagtgaact gtggtgtatg tgccacggga tttgagtggt tgcgtgggca acactgtcag 2100 ggtttggcgt gtgtgtcatg tggctgtgtg tgacctctgc ctgaaaaagc aggtattttc 2160 tcagacccca gagcagtatt aatgatgcag aggttggagg agagaggtgg agactgtggc 2220 tcagacccag gtgtgcgggc atagctggag ctggaatctg cctccggtgt gagggaacct 2280 gtctcctacc acttcggagc catgggggca agtgtgaagc agccagtccc tgggtcagcc 2340 agaggcttga actgttacag aagccctctg ccctctggtg gcctctgggc ctgctgcatg 2400 tacatatttt ctgtaaatat acatgcgccg ggagcttctt gcaggaatac tgctccgaat 2460 cacttttaat ttttttcttt tttttttctt gccctttcca ttagttgtat tttttattta 2520 tttttatttt tatttttttt tagagatgga gtctcactat gttgctcagg ctggccttga 2580 aetcctgggc tcaagcaatc ctcctgcctc agcctcccta gtagctggga ctttaagtgt 2640 acaccactgt gcctgctttg aatcctttac gaagagaaaa aaaaaattaa agaaagcctt 2700 tagatttatc caatgtttac tactgggatt gcttaaagtg aggcccctcc aacaccaggg 2760 ggttaattcc tgtgattgtg aaaggggcta cttccaaggc atcttcatgc aggcagcccc 2820 ttgggagggc acctgagagc tggtagagtc tgaaattagg gatgtgagcc tcgtggttac 2880 tgagtaaggt aaaattgcat ccaccattgt ttgtgatacc ttagggaatt gcttggacct 2940 ggtgacaagg gctcctgttc aatagtggtg ttggggagag agagagcagt gattatagac 3000 cgagagagta ggagttgagg tgaggtgaag gaggtgctgg gggtgagaat gtcgcctttc 3060 cccctgggtt ttggatcact aattcaaggc tcttctggat gtttctctgg gttggggctg 3120 gagttcaatg aggtttattt ttagctggcc cacccagata cactcagcca gaatacctag 3180 atttagtacc caaactcttc ttagtctgaa atctgctgga tttctggcct aagggagagg 3240 ctcccatcct tcgttcccca gccagcctag gacttcgaat gtggagcctg aagatctaag 3300 atcctaacat gtacatttta tgtaaatatg tgcatatttg tacataaaat gatattctgt 3360 ttttaaataa acagàcaaaa cttgaaaaa 3389 355
Quadro LIII(b). Alinhamento de sequência de nucleótido de 191P4D12(b) v.1 (SEQ ID NO: 112) e 191P4D12(b) v.7 NO: 113) (SEQ ID V.l 1 gGCCGTCGTTGTTGGCCACAGCGTGGGAAGCAGCTCTGGGGGAGCTCGGA miMIIIIMIIIIMIIMM Mllllllll llllllllll Mllll 1 ggccgtcgttgttggccacagcgtgggaagcagctctgggggagctcgga 50 V.7 50 V.l 51 GCTCCCGATCACGGCTTCTTGGGGGTAGCTACGGCTGGGTGTGTAGAACG mmmmmimimmimiimimitiiimiit . 51 gctcccgatcacggcttcttgggggtagctacggctgggtgtgtagaacg 100 V.7 100 V.l 101 GGGCCGGGGCTGGGGCTGGGTCCCCTAGTGGAGACCCAAGTGCGAGAGGC I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 I II 1 II 1 I 1 1 1 1 I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 150 V.7 1 11 1 II 1 1 11 1 II 1 1 1 II 1 I 1 l 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 l I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II I 101 gggccggggctggggctgggtcccctagtggagacccaagtgcgagaggc 150 V.l 151 AAGAACTCTGCAGCTTCCTGCCTTCTGGGTCAGTTCCTTATTCAAGTCTG mui Miiiiiimimmmmmíiiiiimiiiiimi 151 aagaactctgcagcttcctgccttctgggtcagttccttattcaagtctg 200 V.7 200 V.l 201 CAGCCGGCTCCCAGGGAGATCTCGGTGGAACTTCAGAAACGCTGGGCAGT I 1 I 1 1 1 1 1 1 1 II I I 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ) 1 1 1 1 . 250 V.7 II 1 1 II 1 1 11111I1I11II II11II111II 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 201 cagccggctcccagggagatctcggtggaacttcagaaacgctgggcagt 250 V. 1 251 CTGCCTTTCAACCATGCCCCTGTCCCTGGGAGCCGAGATGTGGGGGCCTG 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 300 V.7 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 251 ctgcctttcaaccatgcccctgtccctgggagccgagatgtgggggcctg 300 V. 1 3 01 AGGCCTGGCTGCTGCTGCTGCTACTGCTGGCATCATTTACAGGCCGGTGC 350 V.7 l 11 11 l l 1 1 1 l 1 l 1 l m 1 l 1 l 11111111111 11 1 I 11 11 II 1 1 lll 1 1 3 01 aggcctggctgctgctgctgctactgcfcggcatcatttacaggccggtgc 350 V. 1 3 51 CCCGCGGGTGAGCTGGAGACCTCAGACGTGGTAACTGTGGTGCTGGGCCA 1 1 1 1 1 ! 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 I! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ) II N 1 I 1 1 ) 1 1 1 400 V.7 1 II 1 1 11II111111I111!1111M1 1 1( 1 I i 1 1 I ( 1 1 11 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 351 cccgcgggtgagctggagacctcagacgtggtaactgtggtgctgggcca 400 V.l 401 GGACGCAAAACTGCCCTGCTTCTACCGAGGGGACTCCGGCGAGCAAGTGG 450 V. 7 1 1 1 1 1 1 l 11II11II11111111l111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 11 1 1 1 1 1 II 401 ggacgcaaaactgccctgcttctaccgaggggactccggcgagcaagtgg 450 V.l 451 GGCAAGTGGCATGGGCTCGGGTGGACGCGGGCGAAGGCGCCCAGGAACTA 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 ) I 1 1 ) 1 1 J 1 I II ) I II ) ) I l 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 500 V. 7 1 1 1 1 1 1111(((111I111II1I(If(IM II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 451 ggcaagtggcatgggctcgggtggacgcgggcgaaggcgcccaggaacta 500 V.l 501 GCGCTACTGCACTCCAAATACGGGCTTCATGTGAGCCCGGCTTACGAGGG 111 m111111!1111111 M1!1il! t M 111 j 111111! 11111111 501 gcgctactgcactccaaatacgggcttcatgtgagcccggcttacgaggg 550 V.7 550 V. 1 551 CCGCGTGGAGCAGCCGCCGCCCCCACGCAACCCCCTGGACGGCTCAGTGC 11111111 1 1 1 1 1 II 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 I 1 1 1 1 i 1 600 V.7 |(1111l1I111 | l l 1 lI1I 111 1 1 l II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 II 1 1 551 ccgcgtggagcagccgccgeccccacgcaaccccctggacggctcagtgc 600 356
601 TCCTGCGCAACGCAGTGCAGGCGGATGAGGGCGAGTACGAGTGCCGGGTC 111! 111111! 111111II11111111111111 i111111 M 1111! 111
601 tcctgcgcaacgcagtgcaggcggatgagggcgagtacgagtgccgggtc 651 AGCACCTTCCCCGCCGGCAGCTTCCAGGCGCGGCTGCGGCTCCGAGTGCT II111111111111111111111111111111111111II1111111111
651 agcaccttccccgccggcagcttccaggcgcggctgcggctccgagtgct 701 GGTGCCTCCCCTGCCCTCACTGAATCCTGGTCCAGCACTAGAAGAGGGCC
111 1111111111 M III11II111111I111 1111 1111 ll 11 I M í I
701 ggtgcctcccctgccctcactgaatcctggtccagcactagaagagggcc 751 AGGGCCTGACCCTGGCAGCCTCCTGCACAGCTGAGGGCAGCCCAGCCCCC iiiiimiiimiiiiiitmiiiiiiiiimiifiiiiiiiiiii
751 agggcctgaccctggcagcctcctgcacagctgagggcagcccagccccc 801 AGCGTGACCTGGGACACGGAGGTCAAAGGCACAACGTCCAGCCGTTCCTT 1111111111111111111111111111II11111111111111111111
801 agcgtgacctgggacacggaggtcaaaggcacaacgtccagccgttcctt 851 CAAGCACTCCCGCTCTGCTGCCGTCACCTCAGAGTTCCACTTGGTGCCTA 111II1111111II11111111111 i III11111111111111111111
851 caagcactcccgctctgctgccgtcacctcagagttccacttggtgccta 901 GCCGCAGCATGAATGGGCAGCCACTGACTTGTGTGGTGTCCCATCCTGGC
II lllll IIIIMIIIMMIIMIM!1 IMMMIMIIIMMMM
901 gccgcagcatgaatgggcagccactgaottgtgtggtgtcccatcctggc 951 CTGCTCCAGGACCAAAGGATCACCCACATCCTCCACGTGTCCTTCCTTGC
IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIMMIIIIIIIIIIIIIIIIIIM 951 ctgctccaggaceaaaggatcacccacatcctccacgtgtccttccttgc 1001 TGAGGCCTCTGTGAGGGGCCTTGAAGACCAAAATCTGTGGCAC ATTGGCA 11Μ 11! 11111111111111111111 Μ 111111111111 i 1111111 1001 tgaggcctctgtgaggggccttgaagaccaaaatctgtggcacattggca
1051 GAGAAGGAGCTATGCTCAAGTGCCTGAGTGAAGGGCAGCCCCCTCCCTCA 11II111111111111111111II11111111111111111111111111
1051 gagaaggagctatgctcaagtgcctgagtgaagggcagccccctccctca 1101 TACAACTGGACA.CGGCTGGATGGGCCTCTGCCCAGTGGGGTACGAGTGGA IIIIMIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIimillllllllllllllllll
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1151 tggggacactttgggctttcccccactgaccactgagcacagcggcatct 1201 ACGTCTGCCATGTCAGCAATGÃGTTCTCCTCAAGGGATTCTCAGGTCACT 111111 M111M11111111111111 i 1111111111ί 11111 M 1111
1201 acgtctgccatgtcagcaatgagttctcctcaagggattctcaggtcact 1251 GTGGArGTTCTTGACCCCCAGGAAGACTCTGGGAAGCAGGTGGACCTAGT
IIIIIIIII ΜΙΙΙΜ|Ι||ΙΙΙΊΙΙΙΊΙΙΜΙΙΙ!Ι II lilllll I
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1301 gtcagcctcggtggtggtggtgggtgtgatcgccgcactcttgttctgcc 1351 TTCTGGTGGTGGTGGTGGTGCTCATGTCCCGATACCATCGGCGCAAGGCC IIII1111II11Eli 11111111IIII111II11111111111 ] 111111 357 357 V. 7 1351 V. 1 1401 V. 7 1401 V. 1 1451 V. 7 1451 V. 1 1501 V. 7 1496 V. 1 1551 V. 7 1.496 V.l 1601 V. 7 1526 V.l 1651 V. 7 1576 V.l 1701 V.7 1626 V.l 1751 V.7 1676 V.l 1801 V. 7 1726 V.l 1851 V.7 1776 V.l 1901 V.7 1826 V.l 1951 V.7 1876 V.l 2001 V.7 1926 V.l 2051 V.7 1976 V.l 2101 V.7 2026 V.l 2151 ttctggtggtggtggtggtgctcatgtcccgataccatcggcgcaaggcc
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CTCCATCCGGAGGCTGCATTCCCATCACACGGACCCCAGGAGCCAGCCGG
111111111II111II11111111111111IIIII1111111III ctccatccggaggctgcattcccatcacacggaccccaggagcca-----
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CAGGCTCTGGGCGGGCCGAGGAGGAGGAAGATCAGGATGAAGGCATCAAA 11111111II1111111111111111111111111111111111111111 caggctctgggcgggccgaggaggaggaagatcaggatgaaggcatcaaa
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CACGGGCAATGGCATCTACATCAATGGGCGGGGACACCTGGTCTGACCCA 1111111111111111111 ί i m m 111 m i [ i (m m 11 μ n ( çacgggcaatggcatctacatcaatgggcggggacacctggtctgaccca
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GTGTGTGTGCATGTGTQCCTGTGTGaGrGTTGaCTGACTGTGTGTGTGTG 1111111 li IIIII11111111ΠΪΙΪ ΪΤ ΪΪ7*Ι ίΤϊιίϊϊ 1111111111 gtgtgtgtgcatgtgtgcctgtgtgagtgttgactgactgtgtgtgtgtg
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CTGTCATATCAGAGTCAAGTGAACTGTGGTGTATGTGCCACGGGATTTGA II .....11111111!I)II 111111111111111111 I i 11111) 1111 ctgtcatatcagagtcaagtgaactgtggtgtatgtgccacgggatttga
GTGGTTGCGTGGGCAACACTGTCAGGGTTTGGCGTGTGTGTCATGTGGCT 1400 1450 1450 1500 1495 1550 1495 1600 1525 1650 1575 1700 1625 1750 1675 1800 1725 1850 1775 1900 1825 1950 1875 2000 1925 2050 1975 2100 2025 2150 2075 2200 358 V. 7 2076 gtggttgcgtgggcaacactgtcagggtttggcgtgtgtgtcatgtggct 2125 V.l 2201 GTGTGTGACCTCTGCCTGAAAAAGCAGGTATTTTCTCAGACCCCAGAGCA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2250 V.7 2126 1 1 II11IIIIII111II 1 II II II 1 II 1 1 1 1 111IIII1IIIIII M 1 1 1 gtgtgtgacctctgcctgaaaaagcaggtattttctcagaccccagagca 2175 V.l 22S1 GTATTAATGATGCAGAGGTTGGAGGAGAGAGGTGGAGACTGTGGCTCAGA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2300 V. 7 2176 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 gtattaatgatgcagaggttggaggagagaggtggagactgtggctcaga 2225 V.l 2301 cccaggtgtgcgggcatagctggagctggaatctgcctccggtgtgaggg 11III!111111II11II11111111! 1111II11II1! 111111! 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II111111II1111111II11II1111111111111111111IIII111 agggcacctgagagctggtagagtctgaaattagggatgtgagcctcgtg 2950 V.7 2826 2875 359 V. 1 2951 GTTACTGAGTAAGGTAAAATTGCATCCACCATTGTTTGTGATACCTTAGG 1 II 1 1 1 1 II II 1 1 II II 1 1 1 1 l l 1 I 1 II II 1 1 II II II II M 1 II 1 II II 3000 V.7 2876 11111 1 11 1 1II1II11111 li 1111II1II 1 II II II II 1 II 1 II 1 II 1 gttactgagtaaggtaaaattgcatccaccattgtttgtgataccttagg 2925 V.l 3001 GAATTGCTTGGACCTGGTGACAAGGGCTCCTGTTCAATAGTGGTGTTGGG II111II Mllllll INI Μ ! III INI II111 Ml 1 (1 MUMIM 1 gaattgcttggacctggtgacaagggctcctgttcaatagtggtgttggg 3050 V.7 2926 2975 V.l 3051 GAGAGAGAGAGCAGTGATTATAGACCGAGAGAGTAGGAGTTGAGGTGAGG 1 I I I I I I | I I I I I I I I I | I | | I I I I I η 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ) ) 1 1 1 1 1 ) ) 3100 V.7 2976 1 1 1 Μ 1111 Η f 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1í 11I111 1 1 I 1 1 1 1 1 1 f(II1I1 1 1 ( gagagagagagcagtgattatagaccgagagagtaggagttgaggtgagg 3025 V.l 3101 TGAAGGAGGTGCTGGGGGTGAGAATGTCGCCTTTCCCCCTGGGTTTTGGA IIIII llllllllllllll 11 INI INI 1 M lílll ΙΜΙΙΙΙϋΙΙΜ tgaaggaggtgctgggggtgagaatgtcgcctttccccctgggttttgga 3150 V.7 3026 3075 V.l 3151 TCACTAATTCAAGGCTCTTCTGGATGTTTCTCTGGGTTGGGGCTGGAGTT 1 I μ 1 I I I I I | i | III|I|I||II μ||I 1 I I | μ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 3200 V.7 3076 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1111111111111111111111111111H1 Π 1 111 tcactaattcaaggctcttctggatgtttctctgggttggggctggagtt 3125 V. 1 3201 CAATGAGGTTTATTTTTAGCTGGCCCACCCAGATACACTCAGCCAGAATA Μ í 111IIII1111 i Μ í Μ Μ Μ M i i Mli 1IIII Μ Μ Μ Μ II li II caatgaggtttatttttagctggcccacccagatacactcagccagaata 3250 V.7 3126 3175 V.l 3251 CCTAGATTTAGTACCCAAACTCTTCTTAGTCTGAAATCTGCTGGATTTCT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3300 V. 7 3176 1 1 II II 1! II II II 1! II 1 II II II 1 1 II II II 1 II II II II M II M 1 1 cctagatttagtacccaaactcttcttagtctgaaatctgctggatttct 3225 V.l 3301 GGCCTAAGGGAGAGGCTCCCATCCTTCGTTCCCCAGCCAGCCTAGGACTT 3350 V.7 3226 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggcctaagggagaggctcccatccttcgttccccagccagcctaggactt 3275 V.l 3351 CGAATGTGGAGCCTGAAGATCTAAGATCCTAACATGTACATTTTATGTAA 1 1 1 II 11 11i111111111 1 II 11111 1 1 11 11 1 11 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3400 V.7 3276 1 1 1 1 1 1 1 11111111111 1 1 1 1 1 1 1 II 11111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11111 1 1 1 1 cgaatgtggagcctgaagatctaagatcctaacatgtacattttatgtaa 3325 V.l 3401 ATATGTGCATATTTGTACATAAAATGATATTCTGTTTTTAAATAAACAGA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3450 V.7 3326 1 1 111111 1 1 1 1 1 1 1 II 11 I 1 1 111111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II11111 1 1 1 atatgtgcatatttgtacataaaatgatattctgtttttaaataaacaga 3375 V.l 3451 CAAAACTTGaaaaa 3464 llllllllllllll V.7 3376 llllllllllllll caaaacttgaaaaa 3389
Quadro LIV(b). Sequências de péptido de proteína codificada por 191P4D12(b) v.7 (SEQ ID NO: 114) MPLSLGAEMW GPEAWLLLLL LLASFTGRCP AGELETSDW TWLGQDAKL PCFYRGDSGE QVGQVAWARV DAGEGAQEIiA LLHSKYGLHV SPAYEGRVEQ PPPPRNPLDG SVLLRNAVQA DEGEYECRVS TFPAGSFQAR LRLRVLVPPL PSLNPGPALE EGQGI/TLAAS CTAEGSPAPS VTWDTEVKGT TSSRSFKHSR SAAVTSEFHL VPSRSMNGQP LTCWSHPGL IiQDQRITHIL HVSFLAEASV RGLEDQNLWH IGREGAMLKC LSEGQPPPSY NWTRLDGPLP SGVRVDGDTL GFPPLTTEHS GIYVCHVSNE FSSRDSQVTV DVLDPQEDSG KQVDIiVSASV VWGVIAALL FCLLVWWL MSRYHRRKAQ QMTQKYEEEL TLTRENSIRR LHSHHTDPRS QSEEPEGRSY STLTTVREIE TQTELLSPGS GRAEEEEDQD EGIKQAMNHF VQENGTLRAK PTGNGIYING RGHLVQuadro LV(b). Alinhamento de sequência de aminoácidos de 60 120 180 240 300 360 420 480 485
360191P4D12(b) v.1 (SEQ ID NO: 115) e 191P4D12(b) v.7 (SEQ ID NO: 116). v. 1 1 mplslgaemwgpeawlllllllasftgrcpageletsdwtwlgqdakl I 1 1 1 1 1 1 Μ i i 1 ....... i i i l M i i 1 > ..................... 50 V.7 ' 1 ' M II 1 II 1 II II 11II 1 1 II 1 II 1 III 111111 1 1 1 II 1 1 1 1 1 11 11 1 MPLSLGAEMWGPEAWLLLLLIiLASFTGRCPAGELETSDWTWIiGQDAKIí 50 V. 1 51 PCFYRGDSGEQVGQVAWARVDAGEGAQELALLHSKYGLHVSPAYEGRVEQ 100 V.7 lllll lllimilllllllllll lli IIIIIIIIMIIIII llllllll 51 PCFYRGDSGEQVGQVAWARVDAGEGAQELALLHSKYGLHVSPAYEGRVEQ 100 V.l 101 PPPPRNPLDGSVLLRNAVQADEGEYECRVSTFPAGSFQARLRLRVLVPPt. t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Μ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 150 V.7 111 1 1 1 1 1 II II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 101 PPPPRNPLDGSVLLRNAVQADEGEYECRVSTFPAGSFQARLRIiRVIiVPPIi 150 V.l 151 PSLNPGPAIiEEGQGLTLAASCTAEGSPAPSVTWDTEVKGTTSSRSFKHSR llllllllllll IMIIIMIIIII! lllll lllll IIIMIII lllll 1 151 PSLNPGPALEEGQGLTLAASCTAEGSPAPSVTWDTEVKGTTSSRSFKHSR 200 V.7 200 V.l 201 SAAVTSEFHLVPSRSMNGQPIiTCWSHPGIjIiQDQRITHIIíHVSFLAEASV 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II 250 V.7 1 II 1 1 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 201 S AAVTSEFmVPSRSMNGQPLTCWSHPGLIjQDQRITHILHVSFIiAEASV 250 V.l 251 RGLEDQNLWHIGREGAMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPLPSGVRVDGDTL 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 300 V.7 1 1 1 II 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 ! 1 1 1 II 1 ll-l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 251 RGLEDQNLWHIGREGAMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPIiPSGVRVDGDTL 300 V.l 301 GFPPLTTEHSGIYVCHVSNEFSSRDSQVTVDVLDPQEDSGKQVDLVSASV 1 li 1 1 1 | I 1 I I | 1 1 | 1 1 1 1 | 1 1 | 1 1 1 ) | II 1 | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I ) 1 1 II 350 V.7 M I 1 I 1II111II11II1I1M1III1 1 I 1 1 í 1 1 1 1 II 1 I 1 1 II 1 1 i M 1 301 GFPPLTTEHSGIYVCHVSNEFSSRDSQVTVDVLDPQEDSGKQVDLVSASV 350 V.l 3 51 VWGVI AALLFCIiLWWVLMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTLTRENS IRR 1 II 1 i 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 II 1 II 11 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 400 V.7 111 1II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 3 51 VWGVIAALLiFCIiLWWVIjMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTIjTRENS IRR 400 V.l 401 LHSHHTDPRSQPEESVGLRAEGHPDSLKDNSSCSVMSEEPEGRSYSTLTT 111 111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 450 V.7 111 11 1 1 1 1 1 1 1 1 I II 1 1 II 1 II 1 1 401 LHSHHTDPRSQ-------------------------SEEPEGRSYSTLTT 425 V.l 451 VREIETQTELLSPGSGRAEEEEDQDEGIKQAMNHFVQENGTLRAKPTGNG IIIII li II!)llllllllIIIIIIIIIIII llllllll lllllllllll 426 VREIETQTELLSPGSGRAEEEEDQDEGIKQAMNHFVQENGTLRAKPTGNG 500 V.7 475 V.l 501 IYINGRGHLV 510 1 1 1 1 II 1 1 1 1 V.7 1 II II 1 1 1 1 1 476 IYINGRGHLV 485 361
Quadro LII(c). Sequência de nucleótido de variante de transcrito 191P4D12(b) v.8 (SEQ ID NO: 117) ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1500 aggagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1560 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1620 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc eaggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1680 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac 1740 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1800 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1860 ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc ccactgactg 1920 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1980 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 2040 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 2100 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2160 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2220 aaagcaggta ttfcfcctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt ggaggagaga 2280 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2340 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2400 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2460 tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2520 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2580 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2640 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccotagtagc 2700 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2760 attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2820 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatctt 2880 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2940 gagcctcgtg ctggtgacaa gggctcctgt tcaatagtgg tgttggggag agagagagca 3000 gtgattatag accgagagag taggagttga ggtgaggtga aggaggtgct gggggtgaga 3060 atgtcgcctt tccccctggg ttttggatca ctaattcaag gctcttctgg atgtttctct 3120 999ttggggc tggagttcaa tgaggtttat ttttagctgg cccacccaga tacactcagc 3180 cagaatacct agatttagta cccaaactct tcttagtctg aaatctgctg gatttctggc 3240 ctaagggaga ggctcccatc cttcgttccc cagccagcct aggacttcga atgtggagcc 3300 tgaagatcta agatcctaac atgtacattt tatgtaaata tgtgcatatt tgtacataaa 3360 atgatattct gtttttaaat aaacagacaa aacttgaaaa a 3401 362
Quadro LIII(c). Alinhamento de sequência de nucleótido de 191P4D12(b) v.1 (SEQ ID NO: 118) e 191P4D12(b) v.8 (SEQ ID NO: 119) V.l 1 gGCCGTCGTTGTTGGCCACAGCGTGGGAAGCAGCTCTGGGGGAGCTCGGA I I 1 I I I II I I ] 1 1 1 I 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 50 V.8 1 1 II 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 I II 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 II 1 1 1 1 II II 1 II 1 1 1 II 1 1 1 II 1 ggccgtcgttgttggccacagcgtgggaagcagctctgggggagctcgga 50 V.l 51 GCTCCCGATCACGGCTTCTTGGGGGTAGCTACGGCTGGGTGTGTAGAACG 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 100 V.8 51 II11IIII 11 M 1 11 II M 11111II111II1111II11IIIIII IIII1 gctcccgatcacggcttcttgggggtagctacggctgggtgtgtagaacg 100 V.l 101 GGGCCGGGGCTGGGGCTGGGTCCCCTAGTGGAGACCCAAGTGCGAGAGGC II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 150 V.8 101 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 gggccggggctggggctgggtcccctagtggagacccaagtgcgagaggc 150 V.l 151 AAGAACTCTGCAGCTTCCTGCCTTCTGGGTCAGTTCCTTATTCAAGTCTG 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 200 V.8 151 1 II 1 1111111111111 1111II11111 1 1 1 II111 1 1 1 1 II 1 11 1 1 1 1 1 aagaactctgcagcttcctgccttctgggtcagttccttattcaagtctg 200 V.l 201 CAGCCGGCTCCCAGGGAGATCTCGGTGGAACTTCAGAAACGCTGGGCAGT 250 V.8 201 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 cagccggctcccagggagatctcggtggaacttcagaaacgctgggcagt 250 V.l 251 CTGCCTTTCAACCATGCCCCTGTCCCTGGGAGCCGAGATGTGGGGGCCTG 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 11 1 1 1 1 1 1 II 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 II 1 300 V.8 251 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II111111111111111111111111 1 11 11 1 1 11 1 1 11 ctgcctttcaaccatgcccctgtccctgggagccgagatgtgggggcctg 300 V.l 301 AGGCCTGGCTGCTGCTGCTGCTACTGCTGGCATCATTTACAGGCCGGTGC 350 V. 8 301 aggcctggctgctgctgetgctactgctggcatcatttacaggccggtgc V.l 351 CCCGCGGGTGAGCTGGAGACCTCAGACGTGGTAACTGTGGTGCTGGGCCA li 1 ! 1 1 1 1 1 1 ) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 V.8 351 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 cccgcgggtgagctggagaccfccagacgtggtaactgtggtgctgggcca V.l 401 GGACGCAAAACTGCCCTGCTTCTACCGAGGGGACTCCGGCGAGCAAGTGG 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 II11II 1 1 1 II II II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 V.8 401 1 1111111I111111111 1 1 1 1i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggacgcaaaactgccctgcttctaccgaggggactccggcgagcaagtgg V.l 451 GGCAAGTGGCATGGGCTCGGGTGGACGCGGGCGAAGGCGCCCAGGAACTA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 V.8 451 II 1 1 1 1 II 1 II1111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 M 1 1111I ggcaagtggcatgggctcgggtggacgcgggcgaaggcgcccaggaacta V.l 501 GCGCTACTGCACTCCAAATACGGGCTTCATGTGAGCCCGGCTTACGAGGG | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I I I 1 1 I 1 1 I I 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 V.8 501 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 gcgctactgcactccaaatacgggcttcatgtgagcccggcttacgaggg V.l 551 CCGCGTGGAGCAGCCGCCGCCCCCACGCAACCCCCTGGACGGCTCAGTGC 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 ) 1 1 1 I J 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 V.8 551 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1111 1 1 1 1 1 1 1111 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 ccgcgtggagcagccgccgcccccacgcaaccccctggacggctcagtgc V.l 6*01 TCCTGCGCAACGCAGTGCAGGCGGATGAGGGCGAGTACGAGTGCCGGGTC V.8 601 i / μ m 111 M /1 I Μ 1 li Μ i i 11 11 i I i i i i i π i i i i i i μ i μ I i 1 t c ctgcgcaacgcagtgcaggcggatgagggcgagtacgagtgccgggt c v.l 651 AGCACCTTCCCCGCCGGCAGCTTCCAGGCGCGGCTGCGGCTCCGAGTGCT 1 | I II I | 1 I | | | I | 1 I | I | | I 1 II I | | | | | II I I II I II I I I I I I I I I I I V.8 651 1 1 1 1 1 1 1II11111111111111111111111111111II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 agcaecttccccgccggcagcttccaggcgcggctgcggctccgagtgct V.l 701 GGTGCCTCCCCTGCCCTCACTGAATCCTGGTCCAGCACTAGAAGAGGGCC II 1 1 1 1 1 1 11II1 11 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 V. 8 701 1 1 111111 1 1 1 1 1 1 1 111 1111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111 1 1II11 1 1 1 II 1 ggtgectcccctgccctcactgaatcctggtccagcactagaagagggcc V. 1 751 AGGGCCTGACCCTGGCAGCCTCCTGCACAGCTGAGGGCAGCCCAGCCCCC II 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 V. B 751 111111II1111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 agggcctgaccctggcagcctcctgcacagctgagggcagcccagccccc V.l 801 AGCGTGACCTGGGACACGGAGGTCAAAGGCACAACGTCCAGCCGTTCCTT 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 I 1 1 1 II 1 1 1 1 1 V.8 801 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 agcgtgacctgggacacggaggtcaaaggcacaacgtccagccgttcctt V.l 851 CAAGCACTCCCGCTCTGCTGCCGTCACCTCAGAGTTCCACTTGGTGCCTA 1111111111111111111111111111111111 M 1II1111II11111 caagcactcccgctctgctgccgtcacctcagagttccacttggtgccta V. 8 851 V.l 901 GCCGCAGCATGAATGGGCAGCCACTGACTTGTGTGGTGTCCCATCCTGGC I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 J ) 1 1 II ) 1 ) 1 1 1 1 1 I 1 I 1 I I I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 V.8 901 1 1 111111111/1IIlII11111111I111 1 1 II 1 1 1 1 M 1 I 1 1 II I 1 1 I gccgcagcatgaatgggcagccactgacttgtgtggtgtcccatcctggc V.l 951 CTGCTCCAGGACCAAAGGATCACCCACATCCTCCACGTGTCCTTCCTTGC 1 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 II V.8 951 1 1 1 11111111111111111II1111111II11 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ctgctccaggaccaaaggatcacccacatcctccacgtgtccttccttgc V.l 1001 TGAGGCCTCTGTGAGGGGCCTTGAAGACCAAAATCTOTGGCACATTGGCA ! 1111II11 i II11 ί 1II1111II1II11 i 111,!!! 1,11 n IM i 111 tgaggccfcctgtgaggggccttgaagaccaaaatctgtggcacattggca V.8 1001 V. 1 1051 GAGAAGGAGCTATGCTCAAGTGCCTGAGTGAAGGGCAGCCCCCTCCCTCA 1II1111111111 Π 111111111111111 M 1II1111111111111II gagaaggagctatgctcaagtgcctgagtgaagggcagccccctccctca V. 8 1051 350 400 400 450 450 500 500 550 550 600 600 650 650 700 700 750 750 . 800 800 850 850 900 900 950 950 1000 1000 1050 1050 1100 íioo 364 V. 1 1101 TACAACTGGACACGGCTGGATGGGCCTCTGCCCAGTGGGGTACGAGTGGA II 1 1 II 1 1 II II M 1 1 1 1 1 1 I II 1 1 1 1 II 1 II II II 1 1 1 1 II II II 1 II 1 1150 V. 8 1101 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 M li 1 Π 1 1 I Μ II 1IN!111 I ! I 1 1 I I ] Μ II 1 ) Μ 1 1 tacaactggacacggctggatgggcctctgcccagtggggta.cgagt.gga 1150 V.l 1151 TGGGGACACTTTGGGCTTTCCCCCACTGACCACTGAGCACAGCGGCATCT I I l I Μ I I I I M | | ( Η M | 1 li 1 Μ ! 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Miimimniiimimmmmimiiimimmi 2051 gaggggtgactgtccgtggaggggtgactgtgtccgtggtgtgtattatg 2100 2101 CTGTCATATCAGAGTCÁAGTGÂACTGTGGTGTATGTGCCACGGGATTTGA 2150 111111111 í i m f 11111) 111 m 11 m 111 m 1111111 m 11 2101 ctgtcatatcagagtcaagtgaactgtggtgtatgtgccacgggatttga 2150 2151 GTGGTTGCGTGGGCAACACTGTCAGGGTTTGGCGTGTGTGTCATGTGGCT 2200 llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll 2151 gtggttgcgtgggcaacactgtcagggtttggcgtgtgtgtcatgtggct 2200 2201 GTGTGTGACCTCTGCCTGAAAAAGCAGGTATTTTCTCAGACCCCAGAGCA 2250 lll lll INI IIII ΜΐΙ II1111111} I M ) I M 11111111) I n 111 2201 gtgtgtgacctctgcctgaaaaagcaggtattttctcagaccccagagca 2250 2251 GTATTAATGATGCAGAGGTTGGAGGAGAGAGGTGGAGACTGTGGCTCAGA 2300 llllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll 2251 gtattaatgatgcagaggttggaggagagaggtggagacegtggctcaga 2300 2301 CCCAGGTGTGCGGGCATAGCTGGAGCTGGAATCTGCCTCCGGTGTGAGGG 2350
IIMIIIIIIIIIIIIimillllllllllllllllllllllMIIIII 2301 cccaggtgtgcgggcatagctggagctggaatctgcctccggtgtgaggg 2350 2351 AACCTGTCTCCTACCACTTCGGAGCCATQGGGGCAAGTGTGAAGCAGCCA 2400
llllllllimilllllllllllllMIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII 2351 aacotgtctcctaccacttcggagccatgggggcaagtgtgaagcagcca 2400 2401 GTCCCTGGGTCAGCCAGAGGCTTGAACTGTTACAGAAGCCCTCTGCCCTC 2450 1111111111II i M M I ((| f m (I M (I í (I! I (I m 111111111 2401 gtccctgggtcagccagaggcttgaactgttacagaagccctctgccctc 2450 2451 TGGTGGCCTCTGGGCCTGCTGCATGTACATATTTTCTGTAAATATACATG 2500 IIIIIIIIIMIIIIIIIIIIIIMIIIIIIIIIMIIIIIIIIimil 2451 tggtggcctctgggcctgctgcatgtacatattttctgtaaatatacatg 2500 2501 CGCCGGGAGCTTCTTGCAGGAATACTGCTCCGAATCACTTTTAATTTTTT 2550 1111111111111111II1111111111111111111111111111111 j 2501 cgccgggagcttcttgcaggaatactgctccgaatcacttttaatttttt 2550 2551 TCTTTTTTTTTTCTTGCCCTTTCCATTAGTTGTATTTTTTATTTATTTTT 2600 111IIIi111MIII IIII 11 ) 11) 11111II1111 ) 11111 1111 II 11 2551 tcttttttttttcttgccctttccattagttgtattttttatttattttt 2600 2601 ATTTTTATTTTTTTTTAGAGATGGAGTCTCACTATGTTGCTCAGGCTGGC 2650 iiiiiiniiiiiMiiiiiiiiiiiiiiimiiiiiiimiiiiiii 2601 atttttatttttttttagagatggagtctcactatgttgctcaggctggc 2650 2651 CTTGAACTCCTGGGCTCAAGCAATCCTCCTGCCTCAGCCTCCCTAGTAGC 2700 366 V.8 2651 cttgaactcctgggctcaagcaatcctcctgcctcagcctccctagtagc 2700 V.l 2701 TGGGACTTTAAGTGTACACCACTGTGCCTGCTTTGAATCCTTTACGAAGA !1III11>1!11!111!!!111i11111!!II1 i 111! 1!! II1111 llf tgggactttaagtgtacaccactgtgcctgctttgaatcctttacgaaga 2750 V.8 2701 2750 V.l 2751 GAAAAAAAAAATTAAAGAAAGCCTTTAGATTTATCCAATGTTTACTACTG 1II í 1111111111111111 í 111111! 11111111111! 1111 M 1111 gaaaaaaaaaattaaagaaagcctttagatttatccaatgtttactactg 2800 V. 8 2751 2800 V. 1 2801 GGATTGCTTAAAGTGAGGCCCCTCCAACACCAGGGGGTTAATTCCTGTGA i i η i i u i i i i I i i η n i u u i i i í i I n i i i i i i i i u μ t i Μ M 2850 V* 8 2801 < 1 Μ 1 1 Μ 1 I Μ i 1 1 1 i 1 1 1 1 I 1 ) 1 1 Μ ) Μ I Μ 1 1 1 1 1 1 ) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggattgcttaaagtgaggcccctccaacaccagggggttaattcctgtga 2850 V.l 2851 TTGTGAAAGGGGCTACTTCCAAGGCATCTTCATGCAGGCAGCCCCTTGGG 1 1/ 1 M 1 1 II 1 1 M 1 II 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 II 1 II 1 1 1 ! 1 II 1 II 1 1 1 1 I II 2900 V. 8 2851 11111111II II111111111111M 111M 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 M 1 II 1 ttgtgaaaggggctacttccaaggcatcttcatgcaggcagccccttggg 2900 V. 1 2501 AGGGCACCTGAGAGCTGGTAGAGTCTGAAATTAGGGATGTGAGCCTCGTG 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 l 1 1 1 1 1 Μ Μ 1 1 1 II li 1 1 ! 1 1 II Μ 1 1 1 1 1 I 1 Μ 1 M ( 2950 V.8 2901 1 1M 1 1 1 1 II 1 )1 1 II M 1 1 1 1 1 1 l II 1 l I 1II1 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 agggcacctgagagctggtagagtctgaaattagggatgtgagcctcgtg 2950 V.l 2951 GTTACTGAGTAAGGTAAAATTGCATCCACCATTGTTTGTGATACCTTAGG 3000 V.l 3001 gaattgcttggacctggtgacaagggctcctgttcaatagtggtgttggg (I l 1 | | M II 1 l 1 II II U 1 II 1 l 1 1 1 1 1 l II II 1 1 1 3050 V.8 2951 I 1 1 1 11 1 1 1 1 1 II 1 1 11111111111111 Μ 1II1II -------------ctggtgacaagggctcctgttcaatagtggtgttggg 2987 V.l 3051 GAGAGAGAGAGCAGTGATTATAGACCGAGAGAGTAGGAGTTGAGGTGAGG i i i i m i i i ι m m m ! j m n j i j m j m i i ) i i i m i i i i i 3100 V. 8 2988 Μ 1 I 1 1 II 1 1 1 í Μ 1(II(II 1 I í 1 1 í í l { í í í í i 1 1 f i [í1fi(f/í r í gagagagagagcagtgattatagaccgagagagtaggagttgaggtgagg 3037 V.l 3101 TGAAGGAGGTGCTGGGGGTGAGAATGTCGCCTTTCCCCCTGGGTTTTGGA 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 } 1 1 1 μ 1 II 1 i 1 1 M M 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 3150 V.8 3038 1 II 1 1 1 M 1 j ) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II 1 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1 ) 1 1 1 tgaaggaggtgctgggggtgagaatgtcgcctttccccctgggttttgga 3087 V.l 3151 TCACTAATTCAAGGCTCTTCTGGATGTTTCTCTGGGTTGGGGCTGGAGTT n | I I 1 | 1 Μ 11 Μ Μ 1 1 1 1 l 1 Μ I 1 1 í Μ 1 Μ Μ 1 Μ 1 1 I 1 Μ Μ Η 1 ! 3200 V.8 3088 1 1 II 1 1 1 1 11111l111111111111111I1111 1 1 1 | I 1 I I 1 1 II I 1 1 1 tcactaattcaaggctcttctggatgtttctctgggttggggctggagtt 3137 V.l 3201 caatgaggtttatttttagctggcccacccagatacactcagccagaata 1 1 Μ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Μ ! 1 1 1 II Μ 1 Μ 1 U 1 Μ 1 II 1 II 1 Μ 1 M 3250 V.8 3138 11 Μ 1 1 Μ 1 i N 1 1 111111 Μ II1 1 1 1 1 1 1 1 1 Μ 1 1 1 1 l 1 1111111 1 1 caatgaggtttatttttagctggcccacccagatacactcagccagaata 3187 V. 1 3251 cctagatttagtacccaaactcttcttagtctgaaatctgctggatttct III1111 m i 111II M111111111111111111 {1111111111111 cctagatttagtaçccaaactcttctfcagtctgaaatctgctggatttct 3300 V. 8 3188 3237 V.l 3301 GGCCTAAGGGAGAGGCTCCCATCCTTCGTTCCCCAGCCAGCCTAGGACTT 11111II1111II1111II1111II1111 tl 111111II1m 1(11111 ggcctaagggagaggctcccatccttcgttccccagccagcctaggactt V.8 3238 32 B7 V. 1 3351 CGAATGTGGAGCCTGAAGATCTAAGATCCTAACATGTACATTTTATGTAA 1111111111111111II11111111II11111111II111111111111 cgaatgtggagcctgaagatctaagatcctaacatgtacattttatgtaa 3400 V.8 3288 3337 V.l 3401 atatgtgcatatttgtacataaaatgatattctgtttttaaataaacaga 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 II 1 1 II M 1 LI 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 3450 V. 8 3338 H111II1111 1 II1 1111 1(II 1 1 1 II M II 1 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 M II atatgtgcatatttgtacataaaatgatattctgtttttaaataaacaga 3387 V. 1 3451 CAAAACTTGaaaaa 3464 367 V.8 3388 caaaacttgaaaaa 3401
Quadro LIV(c). Sequências de péptido de proteína codificada por 191P4D12(b) v.8 (SEQ ID NO: 120) 60 120 180 240 300 360 420 480 510
MPLSLGAEMW GPEAWLiIjLLL LLASFTGRCP AGELETSDW TWLGQDAKL PCFYRGDSGE QVGQVAWARV DAGEGAQELA LLHSKYGLHV SPAYEGRVEQ PPPPRNPLDG SVLLRNAVQA DEGEYECRVS TFPAGSFQAR LRLRVLVPPL PSLNPGPALE EGQGLTLAAS CTAEGSPAPS VTWDTEVKGT TSSRSFKHSR SAAVTSEFHL VPSRSMNGQP LTCWSHPGL LQDQRITHIL HVSFLAEASV RGLEDQNIiWH IGREGAMLKC LSEGQPPPSY NWTRLDGPLP SGVRVDGDTli GFPPLTTEHS GIYVCHVSNE FSSRDSQVTV DVLDPQEDSG KQVDLVSASV VWGV1AALL
FCLLVWWI, msryhrrkaq qmtqkyeeel tltrensirr lhshhtdprs QPEESVGLRA EGHPDSLKDN SSCSVMSEEP EGRSYSTLTT VREIETQTEL LSPGSGRAEE EEDQDEGIKQ AMNHFVQENG TLRAKPTGNG IYINGRGHLV
Quadro LV(c). Alinhamento de sequência de aminoácidos de 191P4D12(b) v.1 (SEQ ID NO: 121) e 191P4D12(b) v.8 (SEQ ID NO: V.l 122) 1 MPLSLGAEMWGPEAWLLLLLLLASFTGRCPAGELETSDWTWLGQDAKL lllllll lllllimi IIIIIIMM! IIIIIIIIIIIIIIIIIÍIMJ MPLSLGAEMWGPEAWLLLLLLLASFTGRCPAGELETSDWTWLGQDAKL 50 V.8 1 50 V.l 51 PCFYRGDSGEQVGQVAWARVDAGEGAQELALLHSKYGLHVSPAYEGRVEQ 1 I 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 II 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 100 V.8 51 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 PCFYRGDSGEQVGQVAWARVDAGEGAQELALLHSKYGMVSPAYEGRVEQ 100 V.l 101 PPPPRNPLDGSVLLRNAVQADEGEYECRVSTFPAGSFQARLRLRVLVPPL INI III llllll III lllllll IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIMII PPPPRNPLDGSVLLRNAVQADEGEYECRVSTFPAGSFQARLRIjRVL,VPPIi 150 V.8 101 150 V.l 151 PSLNPGPALEEGQGLTLAASCTAEGSPAPSVTWDTEVKGTTSSRSFKHSR II | | II | | I | | | | | | | | 1 1 | 1 II II | I 1 I 1 | II I | | 1 I | | | | | | | I II I I 200 V.8 151 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 II 1 1 II1 1 1 II 1 1 1 1 PSLNPGPALEEGQGLTLAASCTAEGSPAPSVTWDTEVKGTTSSRSFKHSR 200 V.l 201 SAAVTSEFHLVPSRSMNGQPLTCWSHPGLLQDQRITHILHVSFLAEASV 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 250 V. 8 201 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 SAAVTSEFHLVPSRSMNGQPLTCWSHPGLLQDQRITHILHVSFLAEASV 250 V. 1 251 RGLEDQNTiWHIGREGAMLKCLSEGQPPPSYNWTRIDGPIiPSOVRVDGDTL 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 300 V. 8 251 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 RGIiEDQNLWHIGREGAMLKCLSEGQPPPSYNWTRLDGPLPSGVRVDGDTIi 300 V. 1 301 GFPPLTTEHSG1YVCHVSNEFSSRDSQVTVDVLDPQEDSGKQVDLVSASV 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Μ 1 Μ 1 1 1 Μ Μ 1 II 1 Μ Μ 1 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 350 V. 8 301 II 1 1 1 1 1 1 1 111111 11II11 11 11II11 1111(11111II111(11(11 GFPPLTTEHSGI yvchvsnef s s RDS QVTVDVLDPQEDS GKQVDLVS AS V 350 V.l 351 VWGVIAAI<I.FCLI.VWWIiMSRYHRRKAQQMTQKYEEEtiTLTRENSIRR | 1 I I 1 1 1 i 1 1 II II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 400 V. 8 351 1 1 11111 1111 1 1 1 1 11 1 1 11 1 1 1 1 1 11 1 111 111 11 11 1 1 1 1 11 1 1 111 VWGVIAALLFCLLVWWLMSRYHRRKAQQMTQKYEEELTLTRENSIRR 400 V.l 401 LHSHHTDPRSQPEESVGLRAEGHPDSLKDNSSCSVMSEEPEGRSYSTLTT 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1II 1 11 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 450 V.8 401 1 111111 111111 11111 111111 11 111111 11111111111 111 1 111 LHSHHTDPRSQPEESVGLRAEGHPDSLKDNSSCSVMSEEPEGRSYSTLTT 450 V. 1 451 VREIETQTELIjSPGSGRAEEEEDQDEGIKQAMNHFVQENGTLRAKPTGNG imiiiiimimiimimmmmmmiiiiiimi VREIETQTE IiIjS pg sgraeeeedqdegi kqamnhfvqestgtlrakptgng 500 V. 8 451 500 V.l 501 IYINGRGHLV 510 1 1 1 1 1 1 II 1 1 V. 8 501 1 1II11 1 11 1 IYINGRGHLV 510 368
Quadro LII(d). Sequência de nucleótido de variante de transcrito 191P4D12(b) v.9 (SEQ ID NO: 123) gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ttagctcatc ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 12Ò ccactgactg cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gagtctctcc caccatgcat gcaggtcact gfcgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 ggaggagaga ggtggagaot gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc 720 ttcttgcagg aatactgctc cgaaccactt ttaatctttt tctttttttt ttcttgccct 780 ttccattagt tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc 840 actatgttgc tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct 900 ccctagtagc tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga 960 gaaaaaaaaa attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta 1020 aagtgaggcc cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc 1080 aaggcatctt catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa 1140 ttagggatgt gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg 1200 atacottagg gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg 1260 gagagagaga gcagtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt 1320 gctgggggtg agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc 1380 tggatgtttc tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc 1440 agatacactc agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg 1500 ctggatttct ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctaggactt 1560 cgaatgtgga gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat 1620 atttgtacat aaaatgatat tctgttttta aataaaoaga caaaacttg 1669 369
Quadro LIII(d). Alinhamento de sequência de nucleótido de 191P4D12(b) v.l (SEQ ID NO: 124) e 191P4D12(b) v.9 (SEQ ID NO: v.l 125) 1791 GTCTGACCCAGGCCTGCCTGCCTTCCCTAGGCCTGGCTCCTTCTGTTGAC 1 II 1 1 II 1 1 1 1 II M 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 ........ II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1840 v.9 1 1 1 M 1 1 1 II 1 1 1 1 II ( II II II II 1 1 II II II II II 1 II 1 1 1 II 1 II II 1 gtctgacccaggcctgcctcccttccctaggcctggctccttctgttgac 50 v.l 1841 ATGGGAGATTTTAGCTCATCTTGGGGGCCTCCTTAAACACCCCCATTTCT | I I | I | | | I I I | I I | | ) | I | 1 | I I I | I 1 1 I I | I I I I I I | | | I 1 I I I I 1 1 1 1890 v.9 51 1(11II111IIII11II1II11II 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1) 1 1 1 1 1 1 1 atgggagattttagctcatcttgggggcctccttaaacacccccatttct 100 v.l 1891 TGCGGAAGATGCTCCCCATCCCACTGACTGCTTGACCTTTACCTCCAACC 11111111111111111111111II11111 Π 111111 Π 11111111II tgcggaagatgctccccatcccàctgactgcttgacctttacctccaacc 1940 v. 9 101 150 v.l 1941 CTTCTGTTCATCGGGAGGGCTCCACCAATTGAGTCTCTCCCACCATGCAT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1990 v.9 151 1 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 cttctgttcatcgggagggctccaccaattgagtctctcccaccatgcat 200 v.l 1991 GCAGGTCACTGTGTGTGTGCATGTGTGCCTGTGTGAGTGTTGACTGACTG I I I I I | | 1 | I I | | | | | 1 11 I I Μ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2040 v.9 201 1111111111111111111II1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 gcaggtcactgtgtgtgtgcatgtgtgcctgtgtgagtgttgactgactg 250 v.l 2041 TGTGTGTGTGGAGGGGTGACTGTCCGTGGAGGGGTGACTGTGTCCGTGGT 1 | | I I | 1 [ I | ( I Μ I I ( | Μ I Μ 1 1 Μ II II II 1 1 1 1 > 1 1 ) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2090 v.9 2S1 11111II111111!111111II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 (1 11II11 1II1 11 1 1 tgtgtgtgtggaggggtgactgtccgtggaggggtgactgtgtccgtggt 300 v.l 2091 GTGTATTATGCTGTCATATCAGAGTCAAGTGAACTGTGGTGTATGTGCCA 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 H 1 II 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 2140 v.9 301 II II 1 1 11 11II 11 1 1 1 11 1 1 1 1 l.l 1 1 1 1 1 1 1 1 11 II 1 1 1 11 1 1 1 1 II 1 1 gtgtattatgctgtcatatcagagtcaagtgaactgtggtgtatgtgcca 350 v.l 2141 CGGGATTTGAGTGGTTGCGTGGGCAACACTGTCAGGGTTTGGCGTGTGTG 1 1 1 1 1 1 1II II 1 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 11II11 111 1 11 1 1 1 1 1 2190 v.9 351 111IIII11111II1II1111' 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 11 11 1 1 1 II 1 1 1 1 cgggatttgagtggttgcgtgggcaacactgtcagggtttggcgtgtgtg 400 370 ν. 1 2191 TCATGTGGCTGTGTGTGACCTCTGCCTGAAAAAGCAGGTATTTTCTCAGA 111111 H 1111111111111111111111 M 111111111111111111 tcatgfcggctgtgtgtgacctcfcgcctgaaaaagcaggtattttctcaga 2240 ν. 9 401 450 v.l 2241 CCCCAGAGCAGTATTAATGATGCAGAGGTTGGAGGAGAGAGGTGGAGACT 1 II 1 1 I 1 1 II 1 1 1 1 II II 1 1 ) II 1 1 1 1 II 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 2290 ν. 9 451 111IIII 1 1 11111111111111111111 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 1 1 II 1 II ccccagagcagtattaatgatgcagaggttggaggagagaggtggagact 500 v.l 2291 GTGGCTCAGACCCAGGTGTGCGGGCATAGCTGGAGCTGGAATCTGCCTCC 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 2340 v. 9 SOI 1111 II 1 II 1 II1111111II1 1 11111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1II1 1 1 1 1 1 1 gtggcfccagacccaggtgtgcgggcatagctggagctggaatctgcctcc 550 v.l 2341 GGTGTGAGGGAACCTGTCTCCTACCACTTCGGAGCCATGGGGGCAAGTGT Μ Μ Μ Μ 1 l 1 Μ 1 1 1 1 1 1 1 1 M t 1 1 1 1 1 Η 1 Μ Μ II 1 Μ Μ I M J I M 2390 v. 9 551 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 11 1 1 1 1 1 1 1 1 ggtgtgagggaacctgtetcctaccacttcggagccatgggggcaagtgt 600 v.l 2391 GAAGCAGCCAGTCCCTGGGTCAGCCAGAGGCTTGAACTGTTACAGAAGCC 1 1 1 1 II II II 1 II 1 1 II 1 1 1 II 1 1 II 1 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1 11 1 1 II 1 II 1 2440 v. 9 601 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1111111111111111111111II1II11111111II11 gaagcagccagtccctgggtcagccagaggcttgaactgttacagaagec 650 v.l 2441 CTCTGCCCTCTGGTGGCCTCTGGGCCTGCTGCATGTACATATTTTCTGTA 1 1 1 II II 11 1 II II II 1 II 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II II II 1 2490 V. 9 651 1 1 1 1 111II1 111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111 111111 1 1 ctctgccctctggtggcctctgggcctgctgcatgtacatattttctgta 700 V.l 2491 ΔΑΤΔΤΔΓ'ΔΤΠΓΠΓΓΠΠΟΑΠΠΤΤΓι'Τ"ΓΓ;<',Δί3Γ!ΔΔΤΔΡΤΤ!Γ·ΤΓ,<',Γ!ΔΔ’Γ<-’ΛΓ"ΓΤ' 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 < 1 1 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 2540 v. 9 701 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1111111 II 1 1 11 11111111 aatatacatgcgccgggagcttcttgcaggaatactgctccgaatcactt 750 v.l 2541 TTAATTTTTTTCTTTTTTTTTTCTTGCCCTTTCCATTAGTTGTATTTTTT m m minmmi imiiiiiiiimmmniiim! i ttaatttttttcttttttCtttctCgccctttccattagttgtatttttt 2590 V.9 751 800 V.l 2591 ATTTATTTTTATTTTTATTTTTTTTTAGAGATGGAGTCTCACTATGTTGC 1 I 1 1 II II 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 11 II 1 II II II tl 1 1 II 11 1 1 1 1 1 1 II 1 II 2640 v.9 901 1 1 1 1 1 11II1111II11II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 111111111111 11 1 1 1 atttatttttatttttatttttttttagagatggagtctcactatgttgc 85Ό v. 1 2641 TCAGGCTGGCCTTGAACTCCTGGGCTCAAGCAATCCTCCTGCCTCAGCCT I η η II II Μ Μ Μ Μ Μ 1 Μ Μ Μ 1 1 1 II l 1 1 1 1 Μ 1 M i 1 1 M i i II 2690 v.9 851 1111 1 1 1 II 1 11111111II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 tcaggctggccttgaactcctgggctcaagcaatcctcctgcctcagcct 900 V.l 2691 CCCTAGTAGCTGGGACTTTAAGTGTACACCACTGTGCCTGCTTTGAATCC IMIlllimillllllllllllllllllllllllllllllllllllll 2740 V.9 901 111II 1 1 II111111111I1111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ccctagtagctgggactttaagtgtacaccactgtgcctgctttgáatcc 950 v.l 2741 TTT ACGAAG AG AAAAAAAAAATTAAAGAAAG C CTTTAGATTTATCC AATG II | M M | | | M 1 U 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 II 1 1 II 1 II 1 1 (1 II II 1 1 1 1 2790 v. 9 951 1 1 1 II 1 1 1 11111II11111111 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 tttacgaagagaaaaaaaaaattaaagaaagcctttagatttatccaatg 1000 v.l 2791 TTTACTACTGGGATTGCTTAAAGTGAGGCCCCTCCAACACCAGGGGGTTA !!!!!!!! 1!!! 1 Μ 111111111111111111II111111111II1111 2840 v.9 1001 tttactactgggattgcttaaagtgaggcccctccaacaccagggggtta 1050 v.l 2841 ATTCCTGTGATTGTGAAAGGGGCTACTTCCAAGGCATCTTCATGCAGGCA 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 II 1 1 II 1 II 1 1 1 II 1 1 II 1 II 1 1 1 1 M 1 II 1 II 2890 v.9 1051 11 1 1 1 1 1 1 1 11111II111 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 II 1 1 1 attcctgtgattgtgaaaggggctacttccaaggcatcttcatgcaggca 1100 V.l 2891 GCCCCTTGGGAGGGCACCTGAGAGCTGGTAGAGTCTGAAATTAGGGATGT 11111II1111II1111Π 11II111111111 M 1111 i 1 (11111 M 11 gccccttgggagggcacctgagagctggtagagtctgaaattagggatgt 2940 v.9 1101 1150 v.l 2941 GAGCCTCGTGGTTACTGAGTAAGGTAAAATTGCATCCACCATTGTTTGTG 1IIII1111 II1111111 i 1111111) 11111111111111II1111111 2990 371 v. 9 1151 gagcctcgtggttactgagtaaggtaaaattgcatccaccattgtttgtg 1200 v.l 2991 ATACCTTAGGGAATTGCTTGGACCTGGTGACAAGGGCTCCTGTTCAATAG 1 I I | I | | I | | I I | I | | | | I li I I | 1.1 | | I | | | | i | | i μ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3040 v.9 1201 111II11111111111111II111 M 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 ataccttagggaattgcttggacctggtgacaagggctcctgttcaatag 1250 v.l 3041 TGGTGTTGGGGAGAGAGAGAGCAGTGATTATAGACCGAGAGAGTAGGAGT I II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 3090 v.9 1251 II II II 1 1 1 1 II 1 I 1 1 II 1 II II 1 M II II II1II1IIIIIIIIII1II1 tggtgttggggagagagagagcagtgattatagaccgagagagtaggagt 1300 v.l 3091 TGAGGTGAGGTGAAGGAGGTGCTGGGGGTGAGAATGTCGCCTTTCCCCCT 1 1II 1 1 1 1 111II1111 1 1 11 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3140 v.9 1301 1111111111111III11111111 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 II tgaggtgaggtgaaggaggtgctgggggtgagaatgtcgcctttccccct 1350 v.l 3141 GGGTTTTGGATCACTAATTCAAGGCTCTTCTGGATGTTTCTCTGGGTTGG 1 llllllllllllllllll IIIII lllllllllllllllllimilMI gggttttggatcactaattcaaggctcttctggatgtttctctgggttgg 3190 v.9 1351 1400 v.l 3191 GGCTGGAGTTCAATGAGGTTTATTTTTAGCTGGCCCACCCAGATACACTC 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3240 v.9 1401 1 1111111 1 1 1 1 1 1 1II11111111 1 1 1 111 1 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ggctggagttcaatgaggtttatttttagctggcccacccagatacactc 1450 v.l 3241 AGCCAGAATACCTAGATTTAGTACCCAAACTCTTCTTAGTCTGAAATCTG 1 ΙΜΜϋΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ lllll 1III llllllllllll IIIIMIIIII agccagaatacctagatttagtacccaaactcttcttagtctgaaatctg 3290 v.9 1451 1500 v.l 3291 CTGGATTTCTGGCCTAAGGGAGAGGCTCCCATCCTTCGTTCCCCAGCCAG II 1 II 1 II 1 1 1 II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1111 11 1 1 1 II 1 11 11 1 1 II 1 1 1 3340 v.9 1501 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ctggatttctggcctaagggagaggctcccatccttcgttccccagccag 1550 v. 1 3341 CCTAGGACTTCGAATGTGGAGCCTGAAGATCTAAGATCCTAACATGTACA | I I I I I I I / / / / I 1 1 / I / II 1 II II 1 } } ) ) ) II 1 II 1 1 ) II 1 1 1 1 I I I I I 3390 v. 9 1551 III1II11 Μ 1 Μ II1111(l(11 1 1 1 11II1 1 III((í1í i 1 Μ 1 Μ M cctaggacttcgaatgtggagcctgaagatctaagatcctaacatgtaca 1600 v.l 3391 TTTTATGTAAATATGTGCATATTTGTACATAAAATGATATTCTGTTTTTA 1 1 1 1 1 1 11 1 1 1 1 II II 1 II 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Γ 1 1 1 1 II1 1 1 1 Γ 1 II 1 1 1 1Γ1 3440 v.9 1601 II II111 1 II 1 1 1 111111111111 1 1 1111 1 1 11 1 11111 1 1 1 ) 1 1 1 1 1 ttttatgtaaatatgtgcatatttgtacataaaatgatattctgttttta 1650 v.l 3441 AATAAACAGACAAAACTTG 3459 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 v.9 1651 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 II 1 1 1 1 1 1 1 aataaacagacaaaacttg 1669
Quadro LIV(d). Sequências de péptido de proteína codificada por 191P4D12(b) v.9 (SEQ ID NO: 126) 60 120 137
MRREIiLAGIL LRITFNFFLF FFLPFPLWF FIYFYFYFFL EMESHYVAQA GLELLGSSNP PASASLVAGT IiSVHHCACFE SFTKRKKKLK KAFRFIQCLL LGLLKVRPLQ HQGVNSCDCE RGYFQGIFMQ AAPWEGT
Quadro LV(d). Alinhamento de sequência de aminoácidos de 191P4D12 (b) v.l e 191P4D12(b) v.9 (NENHUMA CORRESPONDÊNCIA SIGNIFICATIVA) 372
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Agensys, Inc. Raitano, Arthur B. Challita-Eid, Pia M. Jakobovits, Aya Faris, Mary Ge, Wangmao
<12 0> ÁCIDOS NUCLEICOS E PROTEÍNAS CORRESPONDENTES INTITULADAS 191P4D12(B) ÚTEIS NO TRATAMENTO E NA DETECÇÃO DO CANCRO <130> 51158-20082.40 <140> Não Atribúido Ainda <141> <150> US60/404.306 <151> 2002-08-16 <150> US60/423.290 <151> 2002-11-01 <160> 130 <170> FastSEQ para Windows Versão 4.0
<210> 1 <211>223 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 1 gatcactaat tcaaggctct tctggatgtt tctctgggtt ggggctggag ttcaatgagg 60 tttattttta gctggcccac ccagatacac tcagccagaa tacctagatt tagtacccaa 120 actcttctta gtctgaaatc tgctggattt ctggcctaag ggagaggctc ccatccttcg 180 ttccccagcc agcctaggac ttcgaatgtg gagcctgaag ate 223
<210>2 <211> 3464 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0>
<221> CDS <222> (264) ... (1796) <400> 2 373 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 1 5 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gca tca ttt aca 341
Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 374 15 20 25 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg 389 Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Val 30 35 40 gtg ctg ggc cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 45 50 55 ggc gag caa gtg ggg caa gtg gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Gly Glu Gin Vai Gly Gin Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala Gly Glu 60 65 70 ggc gee cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 75 80 85 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 95 100 105 ccc ctg gac ggc tea gtg etc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag 629 Pro Leu Asp Gly Ser Vai Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu 110 115 120 ggc gag taC gag tgc cgg gtc age acc ttc ccc gee ggc age ttc cag 677 Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 125 130 135 gcg cgg ctg cgg etc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tea ctg aat 725 Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 140 145 150 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gea gee tcc 773 Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gee ccc age gtg acc tgg gac acg gag 821 Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa ggc aca acg tcc age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet gct 869 Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gee gtc acc tea gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg etc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Vai Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate etc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gee tet gtg 1013 Arg Ile Thr His Ile Leu His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 375 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Léu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Val Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc tcg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg cgc aag 1397 Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta 999 ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly 430 435 440 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gcc gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 gat gaa ggc ate aaa cag gcc atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Val Gin Glu Asn Gly 475 480 485 490 acc cta cgg gcc aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg 376 376 495 500 505 gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836
Gly Hxs Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg agatgctccc catcccactg actgcttgac gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg atgggggeaa gtgtgaagca gccagtccct agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc catgcgccgg gagcttcttg caggaatact ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tcctgcctca gcctccctag tagctgggac atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa actgggattg cttaaagtga ggcccctcca aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct caccattgtt tgtgatacct tagggaattg atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg attcaaggct cttctggatg tttctctggg tagctggccc acccagatac actcagccag tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg ttgaaaaa <210>3 <211> 510
<212> PRT <213> Homo sapiens gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 gggtcagcea gaggcttgaa ctgttacaga 2436 tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 3464 <400> 3 377
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe,Thr 25 Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 378 145 Glu Gly Gin Gly Leu 150 Thr Leu Ala Ala Ser 155 Cys Thr Ala Glu Gly 160 Ser Pro Ala Pro Ser 165 Vai Thr Trp Asp Thr 170 Glu Vai Lys Gly Thr 175 Thr Ser Ser Arg Ser 180 Phe Lys His Ser Arg 185 Ser Ala Ala Vai Thr 190 Ser Glu Phe His Leu 195 Vai Pro Ser Arg Ser 200 Met Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Vai 210 Ser His Pro Gly Leu 215 Leu Gin Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu 225 His Vai Ser Phe Leu 230 Ala Glu Ala Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Asn Leu Trp His 245 Ile Gly Arg' Glu Gly 250 Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser Glu Gly Gin 260 Pro Pro Pro Ser Tyr 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Leu Pro 275 Ser Gly Vai Arg Vai 280 Asp Gly Asp Thr Leu 285 Gly Phe Pro Pro Leu 290 Thr Thr Glu His Ser 295 Gly Ile Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu 305 Phe Ser Ser Arg Asp 310 Ser Gin Vai Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp Pro 320 Gin Glu Asp Ser Gly 325 Lys Gin Vai Asp Leu '33 0 Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai Vai Gly Vai 340 Ile Ala Ala Leu Leu 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai vai Vai Leu 355 Met Ser Arg Tyr His 360 Arg Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Lys 370 Tyr Glu Glu Glu Leu 375 Thr Leu Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg 385 Leu His Ser His His 390 Thr Asp Pro Arg Ser 395 Gin Pro Glu Glu Ser 400 Vai Gly Leu Arg Ala 405 Glu Gly His Pro Asp 410 Ser Leu Lys Asp Asn 415 Ser Ser Cys Ser Vai 420 Met Ser Glu Glu Pro 425 Glu Gly Arg Ser Tyr 430 Ser Thr Leu Thr Thr 435 Vai Arg Glu Ile Glu 440 Thr Gin Thr Glu Leu 445 Leu Ser Pro Gly Ser 450 Gly Arg Ala Glu Glu 455 Glu Glu Asp Gin Asp 460 Glu Gly Ile Lys Gin 465 Ala Met Asn His Phe 470 Vai Gin Glu Asn Gly 475 Thr Leu Arg Ala Lys 480 Pro Thr Gly Asn Gly 500 485 Ile Tyr Ile Asn Gly 505 490 Arg Gly His Leu Vai 510 495
<210>4 <211> 3464 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0>
<221> CDS 379 <222> (264) ... (1796) <400> 4 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 380 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293 Met Pro Leu Ser Leu Glv Ala Glu Met Trp ggg cct gag gcc tgg ctg Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu ggc cgg tgc ccc gcg ggt Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly gtg ctg ggc cag gac gea Val Leu Gly 45 Gin Asp Ala ggc gag caa gtg ggg caa Gly Glu 60 Gin. Val Gly Gin ggc gcc cag gaa cta gcg Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 age ccg gct tac gag ggc Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly ccc ctg gac ggc tea gtg Pro Leu Asp Gly 110 Ser Val ggc. gag tac gag tgc cgg Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg gcg cgg ctg cgg etc cga Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg cct ggt cca gea cta gaa Pro Gly 155 Pro Ala Leu Glu 160 tgc aca gct gag ggc age Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser gtc aaa ggc aca acg tcc Val Lys Gly Thr 190 Thr Ser gcc gtc acc tea gag ttc Ala Val Thr 205 Ser Glu Phe cag cca ctg act tgt gtg Gin Pro 220 Leu Thr Cys Val 1 5 ctg ctg ctg cta ctg ctg Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu gag ctg gag acc tea gac Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp aaa ctg ccc tgc ctc tac Lys Leu 50 Pro Cys Leu Tyr gtg gea tgg gct cgg gtg Val 65 Ala Trp Ala Arg Val 70 cta ctg cac tcc aaa tac Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr ege gtg gag cag ccg ccg Arg Val Glu Gin 100' Pro Pro etc ctg ege aac gea gtg Leu Leu Arg 115 Asn Alá val gtc age acc ttc ccc gcc Val Ser 130 Thr Phe Pro Ala gtg ctg gtg cct ccc ctg Val 145 Leu Val Pro Pro Leu 150 gag ggc cag ggc ctg acc Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr cca gcc ccc age gtg acc Pro Ala Pro Ser 180 Val Thr age cgt tcc ttc aag cac Ser Arg Ser 195 Phe Lys His cac ttg gtg cct age ege His Leu 210 Val Pro Ser Arg gtg tcc cat cct ggc ctg Val 225 Ser His Pro Gly Leu 230 10 gea tea ttt aca 341 Ala Ser Phe 25 Thr gtg gta act gtg 389 Val Val 4 0 Thr Val cga ggg gac tcc 437 Arg Gly Asp Ser 55 gac gcg ggc gaa 485 Asp Ala Gly Glu ggg ctt cat gtg 533 Gly Leu His Val 90 ccc cca ege aac 581 Pro Pro Arg 105 Asn cag gcg gat gag 629 Gin Ala 120 Asp Glu ggp age ttc cag 677 Gly Ser Phe Gin 135 ccc tea ctg aat 725 Pro Ser Leu Asn ctg gea gcc tcc 773 Leu Ala Ala Ser 170 tgg gac acg gag 821 Trp Asp Thr 185 Glu tcc ege tet gct 869 Ser Arg 200 ser Ala age atg aat ggg 917 Ser 215 Met Asn Gly ctc cag gac caa 965 Leu Gin Asp Gin 381 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Ile Thr His Ile Leu His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Vai Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Vai Vai Vai Vai Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 Ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg cgc aag 1397 Leu Leu Vai Vai Vai Vai Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg • ácc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly 430 435 440 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gcc gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 382 gat Asp 475 gaa Glu ggc Gly ate Ile aaa Lys cag Gin 480 gee Ala atg aac Met Asn cat His ttt Phe 485 gtt Vai cag Gin gag Glu aat Asn ggg Gly 490 1733 acc Thr cta Leu cgg Arg gee Ala aag Lys 495 ccc Pro acg Thr ggc aat Gly Asn ggc Gly 500 ate Ile tac Tyr ate Ile aat Asn ggg Gly 505 cgg Arg 1781 gga Gly cac His ctg Leu gtc Vai 510 tga * cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 tgacatggga agátgctccc gggctccacc gcctgtgtga actgtgtccg gccacgggat ggctgtgtgt atgatgcaga tagctggagc atgggggcaa agccctctgc catgcgccgg ttttttcttg agagatggag tcctgcctca atcctttacg actgggattg aaggggctac ggtagagtct caccattgtt atagtggtgt. gaggtgaagg attcaaggct tagctggccc tagtctgaaa ccagcctagg gtaaatatgt ttgaaaaa gattttagct catcccactg aattgagtct gtgttgactg tggtgtgtat ttgagtggtt gacctctgcc ggttggagga tggaatctgc gtgtgaagca cctctggtgg gagcttcttg ccctttccat tctcactatg gcctccctag aagagaaaaa cttaaagtga ttccaaggca gaaattaggg tgtgatacct tggggagaga aggtgctggg cttctggatg acccagatac tctgctggat acttcgaatg gcatatttgt catcttgggg actgcttgac ctcccaccat actgtgtgtg tatgctgtca gcgtgggcaa tgaaaaagca gagaggtgga ctccggtgtg gccagtccct cctctgggcc caggaatact tagttgtatt ttgctcaggc tagctgggac aaaaattaaa ggcccctcca tcttcatgca atgtgagcct tagggaattg gagagcagtg ggtgagaatg tttctctggg actcagccag ttctggccta tggagcctga acataaaatg gcctccttaa ctttacctcc gcatgcaggt tgtggagggg tatcagagtc cactgtcagg ggtattttct gactgtggct agggaâcctg gggtcagcca tgctgcatgt gctccgaatc ttttatttat tggccttgaa tttaagtgta gaaagccttt acaccagggg ggcagcccct cgtggttact cttggacctg attatagacc tcgcctttcc ttggggctgg aatacctaga agggagaggc agatctaaga atattctgtt acacccccat ttcttgcgga 1896 aacccttctg ttcatcggga 1956 cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 tgactgtccg tggaggggtg 2076 aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 cagaccccag agcagtatta 2256 cagacccagg tgtgcgggca 2316 tctcctacca cttcggagcc 2376 gaggcttgaa ctgttacaga 2436 acatattttc tgtaaatata 2496 acttttaatt tttttctttt 2556 ttttattttt attttttttt 2616 ctcctgggct caagcaatcc 2676 caccactgtg cctgctttga 2736 agatttatcc aatgtttact 2796 gttaattcct gtgattgtga 2856 tgggagggca cctgagagct 2916 gagtaaggta aaattgcatc 2976 gtgacaaggg ctcctgttca 3036 gagagagtag gagttgaggt 3096 ccctgggttt tggatcacta 3156 agttcaatga ggtttatttt 3216 tttagtaccc aaactcttct 3276 tcccatcctt cgttccccag 3336 tcctaacatg tacattttat 3396 tttaaataaa cagacaaaac 3456 3464
<210>5 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 383 383 Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Lys Leu 50 Pro Cys Leu Tyr Arg 55 Vai 65 .Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly
Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr
Trp Leu 15
Ala Gly
Asp Ala
Gly Gin
Leu Ala 80
Glu Gly 95 384
Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Vai 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro.Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 170 175 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu Vai Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai 210 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 250 255 Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly Vai Arg Vai Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Vai Vai Vai 340 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 510 <210>6 <211> 3464 385
<212> ADN <213> Homo sapiens <22 0>
<221> CDS <222> (264) ... (1796) <400> 6 386 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp ggg cct gag gcc tgg ctg Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu ggc cgg tgc ccc gcg ggt Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly gtg ctg ggc cag gac gea Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala ggc gag caa gtg ggg caa Gly Glu Gin Vai Gly Gin 60 ggc gcc cag gaa cta gcg Gly Ala . 75 Gin Glu Leu Ala 80 age ccg gct tac gag ggc Ser. Pro. Ala. Tyr Glu 95 Gly ccc ctg gac ggc tea gtg Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai ggc gag tac gag tgc cgg Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg gcg cgg ctg cgg ctc cga Ala Arg Leu Arg Leu Arg 140 cct. ggt cca gea cta gaa Pro Gly 155 Pro Ala Leu Glu 160 tgc aca gct gag ggc age Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser gtc aaa ggc aca acg tcc Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser .3 c ctg ctg ctg cta ctg ctg Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu gag ctg gag acc tea gac Glu Leu Glu 35 Thr Ser Ásp aaa ctg ccc tgc ttc tac Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr gtg· gea tgg gct cgg gtg Val 65 Ala Trp Ala Arg Val 70 cta ctg cac tcc aaa tac Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr ege gtg gag cag ccg ccg Arg Val Glu Gin 100 Pro Pro ctc ctg ege aac gea gtg Leu Leu Arg 115 Asn Ala Val gtc age acc ttc ccc gcc Val Ser 130 Thr Phe Pro Ala gtg ctg gtg cct ccc ctg Val 145 Leu Val Pro Pro Leu 150 gag ggc cag ggc ctg acc Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr cca gcc ccc age gtg acc Pro Ala Pro Ser 180 Val Thr age cgt tcc ttc aag cac Ser Arg Ser 195 Phe Lys Hls 10 gea tea ttt aca 341 Ala Ser Phe 25 Thr gtg gta act gtg 389 Val Val Thr Val 40 cga ggg gac tcc 437 Arg Gly Asp Ser 55 gac gcg ggc gaa 485 Asp Ala Gly Glu ggg ctt cat gtg 533 Gly Leu His Val 90 ccc cca ege aac 581 Pro Pro Arg 105 Asn cag gcg gat gag 629 Gin Ala Asp Glu 120 ggc age ttc cag 677 Gly Ser Phe Gin 135 ccc tea ctg aat 725 Pro Ser Leu Asn ctg gea gcc tcc 773 Leu Ala Ala Ser 170 tgg gac acg gag 821 Trp Asp Thr 185 Glu tcc ege tet gct 869 Ser Arg Ser Ala 200 387 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag. gcc tet gtg 1013 Arg lie Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac t'ct ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Vai Leu. Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Val Val Val val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag 1397 Leu Leu Vai Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly 430 435 440 388 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr 445 Ser Thr Leu Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Gin Thr gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Asp Gin gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Asn Gly 490 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys 495 Pro Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn Gly 505 Arg gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 · gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcttg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga. 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 ttgaaaaa 3464 <210>7 <211> 510
<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 389
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu 1 S 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 20 25 30
Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala 390
Lys Leu 35 Pro Cys Vai 50 Ala Trp Ala 65 Leu Leu His Ser Arg Vai Glu Gin Leu Leu Arg 100 Asn Vai Oo-*- 115 Thr Phe Vai 130 Leu Vai Pro 145 Glu Gly Gin Gly Pro Ala Pro Ser Ser Arg Ser 180 Phe His Leu 195 Vai Pro Vai 210 Ser His Pro 225 His Vai Ser Phe Asn Leu Trp His Glu Gly Gin 260 Pro Leu Pro 275 Ser Gly Leu. 290 Thr Thr Glu 305 Phe Ser Ser Arg Glu Asp Ser Gly Vai Gly Vai 340 Ile Vai Leu 355 Met Ser Lys 370 Tyr Glu Glu 385 Leu His Ser His Gly Leu Arg Ala Cys Ser Vai 420 Met Thr Thr 435 Vai Arg Ser 450 Gly Arg Ala 465 Ala Met Asn His Thr Gly Asn Gly 500 40
Phe Tyr Arg Gly Arg Vai 55 Asp ' Ala Lys 70 Tyr Gly Leu 85 Pro Pro Pro Pro Ala Vai Gin Ala Pro Ala Gly 120 Ser Pro Leu 135 Pro Ser Leu 150 Thr Leu Ala 165 Vai Thr Trp Asp Lys His Ser Arg Ser Arg Ser 200 Met Gly Leu 215 Leu Gin Leu 230 Ala Glu Ala 245 Ile Gly, Arg Glu Pro Pro Ser Tyr Vai Arg Vai 280 Asp His Ser 295 Gly Ile Asp 310 Ser Gin Vai 325 Lys Gin Vai Asp Ala Ala Leu Leu Arg Tyr His 360 Arg Glu Leu 375 Thr Leu His 390 Thr Asp Pro 405 Glu Gly His Ero Ser Glu Glu Pro Glu Ile Glu 440 Thr Glu Glu 455 Glu Glu Phe 470 Vai Gin Glu 4 85 Ile Tyr Ile Asn
Asp Ser Gly Glu 60 Gly Glu Gly 75 Ala His Vai 90 Ser Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Glu Gly Glu Phe Gin Ala Arg 140 Leu Asn Pro 155 Gly Ala Ser 170 Cys Thr Thr 185 Glu Val Lys Ser Ala Ala Val Asn Gly Gin Pro 220 Asp Gin Arg 235 Ile Ser Val 250 Arg Gly Gly 265 Ala Met Leu Asn Trp Thr Arg Gly Asp Thr Leu 300 Tyr Val Cys 315 His Thr Val 330 Asp Vai Leu 345 Val Ser Ala Phe Cys Leu Leu Arg Lys Ala Gin 380 Thr Arg Glu 395 Asn Arg Ser 410 Gin Pro Asp 425 Ser Leu Lys Glu Gly Arg Ser Gin Thr Glu Leu 460 Asp Gin Asp 475 Glu Asn Gly 490 Thr Leu Gly 505 Arg Gly His 45 Gin Val Gly Gin Gin Glu Leu Ala Ala Tyr Glu 80 Gly Asp Gly 95 Ser Val Tyr 110 Glu Cys Arg 125 Leu Arg Leu Arg Pro Ala Leu Glu Ala Glu Gly 160 Ser Gly Thr 175 Thr Ser Thr 190 Ser Glu Phe 205 Leu Thr Cys Val Thr His Ile Leu Leu Glu Asp 240 Gin Lys Cys 255 Leu Ser Leu 270 Asp Gly Pro 285 Gly Phe Pro Pro Val Ser Asn Glu Leu Asp Pro 320 Gin Ser Val 335 Val Val Val 350 Val Val Val 365 Gin Met Thr Gin Ser Ile Arg Arg Glu Glu Ser 400 Val Asp Asn 415 Ser Ser Tyr 430 Ser Thr Leu 445 Leu Ser Pro Gly Gly Ile Lys Gin Arg Ala Lys 480 Pro Leu Val 510 495 391 <210>8 <211> 3464 <212> ADN . <213> Homo sapiens <22 0>
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Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 1 5 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 15 20 25 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val 30 35 40 gtg ctg ggc cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 45 50 55 ggc gag caa gtg ggg caa gtg gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa Gly Glu Gin Vai Gly Gin Vai Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu 60 65 70 ggc gcc cag gaa Ct-3. nrn cta ctg cac ^GC aaa haç ggg ctt cat gtg Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 75 80 85 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Val Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 95 100 105 ccc ctg gac ggc tea gtg etc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag Pro Leu Asp Gly Ser Vai Leu Leu Arg Asn Ala Val Gin Ala Asp Glu 110 115 120 ggc gag tac gag tgc cgg gtc age acc ttc ccc gcc ggc age ttc cag Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 125 130 135 gcg cgg ctg cgg etc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tea ctg aat Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 140 145 150 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gea gcc tcc Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gcc ccc age gtg acc tgg gac acg gag 341 389 437 485 533 581 629 677 725 773 821 393
Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa ggc aca acg tcc age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet gct 869 Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc Ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg gg<= ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Vai Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag 1397 Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541 394
Gin Pro Glu Glu Ser 415 Vai Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Asp 425 Ser ctc aag gac aac agt age tgc tct gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn 430 Ser Ser Cys Ser Vai 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Glu Gly cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr 445 Ser Thr Leu Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Gin Thr gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Asp Gin gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Asn Gly 490 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys 495 Pro Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn Gly 505 Arg gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt. gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccagtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctae ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 ttgaaaaa 3464 395
<210>9 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 9 396
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 20 25 30 Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala 35 40 45 Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gin Vai Gly Gin 50 55 60 Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gin Glu Leu Ala 65 70 75 80 Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Vai Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 85 90 95 Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Vai 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 170 175 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu Vai Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai 210 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 · 250 255 Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly vai Arg Vai Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Vai Vai Vai 340 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 397
Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn
Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 475 480 Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 490 495 Gly Arg Gly His Leu Vai 505 510 <210> 10 <211> 3464 <212> ADN <213> Homo <22 0> <221> CDS <222> (264 <4 0 0> 10 398 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 1 .5 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca 341 Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 15 20 25 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg 389 Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Val 30 35 40 gtg ctg ggc cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 45 50 55 ggc gag caa gtg ggg caa gtg gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Gly Glu Gin Vai Gly Gin Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala Gly Glu 60 65 70 ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 75 80 85 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 95 100 105 ccc ctg gac ggc tea gtg ctc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag 629 Pro Leu Asp Gly Ser Vai Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu 110 115 120 ggc gag tac gag tgc cgg gtc age acc ttc ccc gcc ggc age ttc cag 677 Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 125 130 135 gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tea ctg aat 725 Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 399 140 145 150 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc 1 ctg acc ctg gea gcc tcc 773 Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gcc ccc age gtg acc tgg gac acg gag 821 Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa ggc aca acg tec age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet gct 869 Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Val val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly, Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 230 ,2 35 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 cys Hls Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin val Thr val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta. gtg 1301 Asp Val Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag 1397 Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc .cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1.445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 400 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gee gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly 430 435 440 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Val Gin Glu Asn Gly 475 480 485 490 acc cta cgg gee aag' ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg 495 500 505 gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccàctg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaaetg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gactccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 401 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 ttgaaaaa 3464 <210> 11 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 11 402
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Leu His Ser His His Thr Asp Pro
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu .Phe 10 Thr Gly Arg Cys Pro 15 Ala Gly 25 Thr Vai Val Leu 30 Gly Gin Asp Ala Asp Ser Gly Glu 45 Gin Val Gly Gin Gly Glu 60 Gly Ala Gin Glu Leu Ala His Vai 75 Ser Pro Ala Tyr Glu 80 Gly Arg 90 Asn Pro Leu Asp Gly 95 Ser Val 105 Asp Glu Gly Glu Tyr 110 Glu Cys Arg Phe Gin Ala Arg 125 Leu Arg Leu Arg Leu Asn Pro 140 Gly Pro Ala Leu Glu Ala Ser 155 Cys Thr Ala Glu Gly 160 Ser Thr 170 Glu Val Lys Gly Thr 175 Thr Ser 185 Ser Ala Ala Val Thr 190 Ser Glu Phe Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Val Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Gly 250 Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Gly Asp Thr 285 Leu Gly Phe Pro Pro Tyr Vai Cys 300 His Val Ser Asn Glu Thr Val 315 Asp Val Leu Asp Pro 320 Gin Leu 330 Val Ser Ala Ser Val 335 Val Val 345 Phe Cys Leu Leu Val 350 Val Val Val Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg Arg \ Ser 395 Gin Pro Glu Glu Ser 400 Val 403 405 410 415 Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Asp 425 Ser Leu Lys Asp Asn 430 Ser Ser Cys Ser Vai 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Glu Gly Arg Ser Tyr 445 Ser Thr Leu Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Gin Thr Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Ser Gly 465 Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Asp Gin Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Asn Gly Thr 490 Leu Arg Ala Lys 495 Pro
Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 510
<210> 12 <211> 3344 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0>
<221> CDS <222> (789) ... (1676) <4 0 0> 12 404 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 240 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 300 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 360 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 420 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 480 tcctgcgcaa. cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 540 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgòt ggtgcctccc ctgcccfccac 600 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 660 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 720 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 780 gccgcagc atg aat ggg cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc 830 Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai Vai Ser His Pro Gly 15 10 ctg Leu 15 ctc Leu cag Gin gac Asp caa Gin agg Arg 20 ate Ile acc Thr cac His ate Ile ctc Leu 25 cac His gtg Val tcc Ser ttc Phe ctt Leu . 30 878 gct Ala gag Glu gcc Ala tct Ser gtg Vai 35 agg Arg ggc Gly ctt Leu gaa Glu gac Asp 40 caa Gin aat Asn ctg Leu tgg Trp cac His 45 att Ile 926 ggc Gly aga Arg gaa Glu gga Gly 50 gct- Ala atg Met ctc Leu aag Lys tgc Cys 55 ctg Leu agt Ser gaa Glu ggg Gly cag Gin 60 ccc Pro cct Pro 974 ccc Pro tca Ser tac Tyr 65 aac Asn tgg Trp aca Thr cgg Arg ctg Leu 70 gat Asp ggg Gly cct Pro ctg Leu ccc Pro 75 agt Ser ggg Gly gta Val 1022 cga Arg gtg Vai gat Asp ggg Gly gac Asp act Thr ttg Leu ggc ttt Gly Phe ccc Pro cca Pro ctg Leu acc Thr act Thr gag Glu cac His 1070 405 80 85 90 age ggc ate tac gtc tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tea agg gat 1118 Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp 95 100 105 110 tet cag gtc act gtg gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag 1166 Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys 115 120 125 cag gtg gac cta gtg tea gee teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gee 1214 Gin Vai ΐςη ---c Leu Vai Ser Ala Ser Vai Vai Vai Val Glv --Λ Val Ile Ala 130 135 140 gea etc ttg ttc tgc ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg etc atg tcc cga 1262 Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Val Val Leu Met Ser Arg 145 150 155 tac cat cgg ege aag gee cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag 1310 Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu 160 165 170 ctg acc ctg acc agg gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac 1358 Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His 175 180 185 190 acg gac ccc agg age cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gee gag 1406 Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Val Gly Leu Arg Ala Glu 195 200 205 ggc cac cct gat agt etc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt 1454 Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser 210 215 220 gaa gag ccc gag ggc ege agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag 1502 Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Val Arg Glu 225 230 235 ata gaa aca cag act gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gee gag 1550 Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu 240 245 250 gag gag gaa gat cag gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt 1598 Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe 255 260 265 270 gtt cag gag aat ggg acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate 1646 Vai Gin Glu Asn Gly Thr. Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile 275 280 285 tac ate aat ggg cgg gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc 1696 Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai * 290 295 ctaggcctgg ctccttctgt tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa 1756 acacccccat ttcttgcgga agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc 1816 aacccttctg ttcatcggga gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt 1876 cactgtgtgt gtgcatgtgt gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg 1936 tgactgtccg tggaggggtg actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc 1996 aagtgaactg tggtgtatgt gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg 2056 406 gtttggcgtg tgtgtcatgt ggctgtgtgt cagaccccag agcagtatta atgatgcaga cagacccagg tgtgcgggca tagctggagc tctcctacca cttcggagcc atgggggcaa gaggcttgaa ctgttacaga agccctctgc acatattttc tgtaaatata catgcgccgg acttttaatt tttttctttt ttttttcttg ttttattttt attttttttt agagatggag ctcctgggct caagcaatcc tcctgcctca caccactgtg cctgctttga atcctttacg agatttatcc aatgtttact actgggattg gttaattcct gtgattgtga aaggggctac tgggagggca cctgagagct ggtagagtct gagtaaggta aaattgcatc caccattgtt gtgacaaggg. ctcctgttca atagtggtgt gagagagtag gagttgaggt gaggtgaagg ccctgggttt tggatcacta attcaaggct agttcaatga ggtttatttt tagctggccc tttagtaccc aaactcttct tagtctgaaa tcccatcctt cgttccccag ccagcctagg tcctaacatg tacattttat gtaaatatgt tttaaataaa cagacaaaac ttgaaaaa gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct 2116 ggttggagga gagaggtgga gactgtggct 2176 tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg 2236 gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca 2296 cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt 2356 gagcttcttg caggaatact gctccgaatc 2416 ccctttccat tagttgtatt ttttatttat 2476 tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa 2536 gcctccctag tagctgggac tttaagtgta 2596 aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt 2656 cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg 2716 ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct 2776 gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact 2836 tgtgatacct tagggaattg cttggacctg 2896 tggggagaga gagagcagtg attatagacc 2956 aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc 3016 cttctggatg tttctctggg ttggggctgg 3076 acccagatac actcagccag aatacctaga 3136 tctgctggat ttctggccta agggagaggc 3196 acttcgaatg tggagcctga agatctaaga 3256 gcatatttgt acataaaatg atattctgtt 3316 3344
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Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Vai Gin 260 265 270
Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile 275 280 285
Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 290 295 <210> 14 <211>3389 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0> <221> CDS <222> (264) . . . (1721 <4 0 0> 14 408 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 1 5 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca 341 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg 389 Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Val Val 40 Thr Val gtg ctg ggc cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Val Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser ggc gag caa gtg CTCTCT caa n1"n Z> gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Gly Glu 60 Gin Val Gly Gin Val 65 Ala Trp Ala Arg Val 70 Asp Ala Gly Glu ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Val 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Val Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn ccc ctg gac ggc tea gtg ctc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag 629 Pro Leu Asp Gly 110 Ser Val Leu Leu Arg 115 Asn Ala Val Gin Ala 120 Asp Glu ggc gag tac gag tgc cgg gtc age acc ttc ccc gcc ggc age ttc cag 677 Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Val Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc tea ctg aat 725 773 409
Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 140 145 150 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gea gcc tcc Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gcc CCC age gtg acc tgg gac acg gag Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa ggc aca a cg f/ir· age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet grjf Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 • 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa Gin Pro Leu Thr Cys Vai Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg Asp Vai Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin val Asp Leu vai 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc Ser Ala Ser Vai Vai Vai Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag Leu Leu Vai Vai Vai Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 821 859 917 965' 1013 1061 1109 1157 1205 1253 1301 1349 1397 1445 410
Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag agt gaa gag ccc gag ggc ege agt tac tcc acg ctg acc acg gtg 1541 Gin Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai 415 420 425 agg gag ata gaa aca cag act gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg 1589 Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg 430 435 440 gcc gag gag gag gaa gat cag gat gaa ggc ate aaa cag gcc atg aac 1637 Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn 445 450 455 cat ttt gtt cag gag aat ggg acc cta cgg gcc aag ccc acg ggc aat 1685 His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn 460 465 470 ggc ate tac ate aat ggg cgg •gga cac ctg gtc tga cccaggcctg 1731 Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai * 475 480 485 cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt tgacatggga gattttagct catcttgggg 1791 gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga agatgctccc catcccactg actgcttgac 1851 ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga gggctccacc aattgagtct ctcccaccat 1911 gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg 1971 tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca 2031 tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa 2091 cactgtcagg. gtttggcgtg tgtgtcatgt ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca 2151 ggtattttct cagaccccag agcagtatta atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga 2211 gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg 2271 agggaacctg tctcctacca cttcggagcc atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct 2331 gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc 2391 tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata catgcgccgg gagcttcttg caggaatact 2451 gctccgaatc acttttaatt tttttctttt ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt 2511 ttttatttat ttttattttt attttttttt agagatggag tctcactatg ttgctcaggc 2571 tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc tcctgcctca gcctccctag tagctgggac 2631 tttaagtgta caccactgtg cctgctttga atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa 2691 gaaagccttt agatttatcc aatgtttact actgggattg cttaaagtga ggcccctcca 2751 acaccagggg gttaattcct gtgattgtga aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca 2811 ggçagcccct tgggagggca cctgagagct ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct 2871 cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc caccattgtt tgtgatacct tagggaattg 2931 cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg 2991 attatagacc gagagagtag gagttgaggt gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg 3051 tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta attcaaggct cttctggatg tttctctggg 3111 ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt tagctggccc acccagatac actcagccag 3171 aatacctaga tttagtaccc aaactcttct tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta 3231 agggagaggc tcccatcctt cgttccccag ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga 3291 agatctaaga tcctaacatg tacattttat gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg 3351 atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac ttgaaaaa 3389 411
<210> 15 <211>485 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 15 412
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 20 25 30 Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala 35 40 45 Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gin Vai Gly Gin 50 55 60 Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gin Glu Leu Ala 65 70 75 80 Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Vai Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 85 90 95 Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Vai 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 170 175 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu Vai Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai 210 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin 2.45 250 255 Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly Vai Arg Vai Asp Gly Aspt Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Alà Ser Vai Vai Vai 340 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai 355 360 , 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 * 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Ser Glu Glu Pro Glu 405 410 415 Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin 420 425 430 Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp 435 440 445 Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn 450 455 460 413 Gly 465 Thr Leu Arg Ala Lys 470 Arg Gly His Leu Vai 485
Pro Thr Gly Asn Gly 475
Ile Tyr
Ile Asn Gly 480 <210> 16 <211> 3401 <212> ADN <213> Homo <22 0> <221> CDS <222> (264 <4 0 0> 16 414 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 999 cct gag gcc tgg ctg Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu ggc cgg tgc ccc gcg ggt Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly gtg ctg ggc cag gac gea Vai. Leu Gly 45 Gin Asp Ala ggc gag caa gtg ggg caa m - , m .. m — tr-H r <-n-- m _ vaxy oiu 60 UXll v αχ UJ.JT VJXU ggc gcc cag gaa cta gcg Gly Ala 75 Gin Glu Leu Ala 80 age ceg gct tac gag ggc Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly ccc ctg gac ggc tea gtg Pro Leu Asp Gly 110 Ser Val ggc gag tac gag tgt cgg Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg gcg cgg ctg cgg ctc cga Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg 1 5 ctg Leu ctg Leu ctg Leu cta Leu 20 ctg Leu ctg Leu gag Glu ctg Leu gag Glu 35 acc Thr tea gac Ser Asp aaa Lys ctg Leu 50 CCC Pro tgc Cys ttc Phe tac Tyr gtg TT-. 1 v αχ 65 gea 7Y Ί -» **xa tgg m—— gct •n 1 — nxa cgg Arg gtg ττ« 1 vax 70 cta Leu ctg Leu cac Hls tcc Ser aaa Lys 85 tac Tyr ege Arg gtg Val gag Glu cag Gin 100 ccg Pro ccg Pro ctc Leu ctg Leu ege Arg 115 aac Asn gea Ala gtg Val gtc Val age Ser 130 acc Thr ttc Phe ccc Pro gcc Ala gtg Val 145 ctg Leu gtg Val cct Pro ccc Pro ctg Leu 150 10 gea tea ttt aca 341 Ala Ser Phe Thr 25 gtg gta act gtg 389 Val Val Thr Val 40 cga ggg gac tcc 437 Arg Gly Asp Ser 55 gac gcg ggc gaa 485 Asp IV Ί « AXA /11 - -uiy Glu ggg ctt cat gtg 533 Gly Leu His Val 90 ccc cca ege aac 581 Pro Pro Arg Asn 105 cag gcg gat gag 629 Gin Ala Asp Glu 120 ggc age ttc cag 677 Gly Ser Phe Gin 135 ccc tea ctg aat 725 Pro Ser Leu Asn 415 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gea gcc tcc 773 Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gcc ccc age gtg acc tgg gac acg gag 821 Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa 99c aca acg tcc age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet gct 869 Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Xle Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 • 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 l act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys Hls Val Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Val Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Val Val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag 1397 Leu Leu Val Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc? cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 416 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gee gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser 'cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro· Glu Gly 430 435 440 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly 475 480 485 490 acc cta cgg gee àag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg 495 500 505 gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acaeccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg. actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gceacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa. gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtgctggtg acaagggctc ctgttcaata 2976 gtggtgttgg ggagagagag agcagtgatt atagaccgag agagtaggag ttgaggtgag 3036 gtgaaggagg tgctgggggt gagaatgtcg cctttccccc tgggttttgg atcactaatt 3096 caaggctctt ctggatgttt ctctgggttg gggctggagt tcaatgaggt ttatttttag 3156 ctggcccacc cagatacact cagccagaat acctagattt agtacccaaa ctcttcttag 3216 tctgaaatct gctggatttc tggcctaagg gagaggctcc catccttcgt tccccagcca 3276 gcctaggact tcgaatgtgg agcctgaaga tctaagatcc taacatgtac attttatgta 3336 aatatgtgca tatttgtaca taaaatgata ttctgttttt aaataaacag acaaaacttg 3396 aaaaa 3401 417
<210> 17 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 17 418
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 20 25 30 Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala 35 40 45 Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gin Vai Gly Gin 50 55 60 Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala Gly Glu Gly Ala Gin Glu Leu Ala 65 70 75 80 Iicli Leu His Ser Lys Tyr Gly T m , JJCU His Vai Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 85 90 95 Arg' Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Vai 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala .Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 -i >“» r\ J. f \J 175 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu Vai Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai 2.10- 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 250 255 Asn Leu Trp His Ile ol .. vjiy Arg m V3J.U Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly Vai Arg Vai Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Vai Vai Vai "s λ r\ 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 419
Cys Ser Vai 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn
Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 445
Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 460
Asp Gin Asp Glu Gly IIe Lys Gin 475 480
Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 490 495
Gly Arg Gly His Leu Vai 505 5io
<210> 18 <211>1669 <212> ADN <213> Homo sapiens <220>
<221> CDS <222> (708) ... (1121) <4 0 0> 18 420 gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ttagctcatc ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 120 ccactgactg cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gagtctctcc caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 ggaggagaga ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatac atg cgc cgg 716
Met Arg Arg 1 gag ctt ctt gca gga ata ctg ctc cga ate act ttt aat ttt ttt ctt 764
Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn Phe Phe Leu 5 10 15 ttt ttt ttc ttg ccc ttt cca tta gtt gta ttt ttt att tat ttt tat 812
Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Vai Vai Phe Phe Ile Tyr Phe Tyr 20 25 30 35 ttt tat ttt ttt tta gag atg gag tet cac tat gtt gct cag gct ggc 860
Phe Tyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Vai Ala Gin Ala Gly 40 45 só ctt gaa ctc ctg ggc tea age aat cct cct gee tea gee tcc cta gta 908
Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala Ser Leu Vai 55 60 65 gct ggg act tta agt gta cac cac tgt gee tgc ttt gaa tcc ttt acg 956
Ala Gly Thr Leu Ser Vai His His Cys Ala Cys Phe Glu Ser Phe Thr 70 75 80 aag aga aaa aaa aaa tta aag aaa gee ttt aga ttt ate caa tgt tta
Lys Arg Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Arg Phe Ile Gin Cys Leu 85 90 95 1004 421 cta ctg gga ttg ctt aaa gtg agg ccc ctc caa cac cag ggg gtt aat 1052 Leu Leu Gly Leu Leu Lys Vai Arg Pro Leu Gin His Gin Gly Val Asn 100 105 110 115 tcc tgt gat tgt gaa agg ggc tac ttc caa ggc ate ttc atg cag gea 1100 Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gin Gly Ile Phe Met Gin Ala 120 125 130 gcc cct tgg gag ggc acc tga gagctggtag agtctgaaat tagggatgtg 1151 Ala Pro Trp Glu Gly Thr * 135 agcctcgtgg ttactgagta aggtaaaatt gcatccacca ttgtttgtga taccttaggg 1211 aattgcttgg acctggtgac aagggctcct gttcaatagt ggtgttgggg agagagagag 1271 cagtgattat agaccgagag agtaggagtt gaggtgaggt gaaggaggtg ctgggggtga 1331 gaatgtcgcc tttccccctg ggttttggat cactaattca aggctcttct ggatgtttct 1391 ctgggttggg gctggagttc aatgaggttt atttttagct ggcccaccca gatacactca 1451 gccagaatac ctagatttag tacccaaact cttcttagtc tgaaatctgc tggatttctg 1511 gcctaaggga gaggctccca tccttcgttc cccagccagc ctaggacttc gaatgtggag 1571 cctgaagatc taagatccta acatgtacat tttatgtaaa tatgtgcata tttgtacata 1631 aaatgatátt ctgtttttaa ataaacagac aaaacttg 1669 <210> 19 <211>137
<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 19
Met Arg Arg Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn 1 5 10 15 Phe Phe Leu Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Val Val Phe Phe Ile 20 25 30 Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Val Ala 35 40 45 Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala 50 55 60 Ser Leu Val Ala Gly Thr Leu Ser Val His His Cys Ala Cys Phe Glu 65 70 75 80 Ser Phe Thr Lys Arg Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Arg Phe Ile 85 90 95 Gin Cys Leu Leu Leu Gly Leu Leu Lys Val Arg Pro Leu Gin His Gin 100 105 110 Gly Val Asn Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gin Gly Ile Phe 115 120 125 Met Gin Ala Ala Pro Trp Glu Gly Thr 130 135
<210> 20 <211> 3464 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0> 422
<221> CDS <222> (264) ... (1796) <4Ο0> 20 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 423 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 15 10 ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 20 25 ggg acc tea gac gtg gta act gtg Gly Thr Ser Asp Val Val Thr Val 35 40 ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 55 tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu 70 cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 85 90 gag cag ccg ccg ccc cca ege aac Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 100 105 ege aac gea gtg cag gcg gat gag Arg Asn Ala Val Gin Ala Asp Glu 115 120 acc ttc ccc gcc ggc age ttc cag Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 135 gtg cct ccc ctg ccc tea ctg aat Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 150 cag ggc ctg acc ctg gea gcc tcc Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 165 170 ccc age gtg acc· tgg gac acg gag Pro Ser Val Thr T2Tp Asp Thr Glu 180 185 tcc ttc aag cac tcc ege tet gct Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 195 200 gtg cct age ege age atg aat ggg Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 215 cat cct ggc ctg etc cag gac caa 341 389 437 485 533 581 629 677 725 773 821 869 917 ggg Gly cct Pro gag Glu gcc Ala tgg Trp 15 ctg Leu ctg Leu ctg Leu ggc Gly cgg Arg tgc Cys ccc Pro 30 gcg Ala ggt Gly gag Glu ctg Leu gtg Val ctg Leu ggc Gly 45 cag Gin gac Asp gea Ala aaa Lys ctg Leu 50 ggc Gly gag Glu 60 caa Gin gtg Val ggg Gly caa Gin gtg Val 65 gea Ala ggc Gly 75 gcc Ala cag Gin gaa Glu cta Leu gcg Ala 80 cta Leu ctg Leu age Ser ccg Pro gct Alá tac Tyr gag Glu 95 ggc Gly ege Arg gtg Val ccc Pro ctg Leu gac Asp .ggc Gly 110 tea Ser gtg Val etc Leu ctg Leu ggc Gly gag Glu tac Tyr 125 gag Glu tgc Cys cgg Arg gtc Val age Ser 130 gcg Ala cgg Arg 140 ctg Leu cgg Arg etc Leu cga Arg gtg Val 145 ctg Leu cet Pro 155 ggt Gly cca Pro gea Ala cta Leu gaa Glu 160 gag ggc Glu Gly tgc Cys aca Thr gct Ala gag Glu ggc Gly 175 age Ser cca Pro gcc Ala gtc Val aaa Lys ggc Gly aca Thr 190 acg Thr tcc Ser age Ser cgt Arg gcc Ala gtc Val acc Thr 205 tea Ser gag Glu ttc Phe cac His ttg Leu 210 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc 965 1013 424 1013 424 Cys Val val ser 225 ate ctc cac gtg Ile Leu His Val 240 gac caa aat ctg Asp Gin Asn Leu 255 ctg agt gaa ggg Leu Ser Glu Gly
Leu Gin Asp Gin 1061 1109
His Pro Gly Leu 230 tcc ttc ctt gct Ser Phe Leu Ala 245 tgg cac att ggc Trp His Ile Gly 260 cag ccc cct ccc Gin Pro Pro Pro 275 agt ggg gta cga Ser Gly Val Arg 1157 gag gee tet gtg Glu Ala Ser Val 250 aga gaa gga gct Arg Glu Gly Ala 265 tea tac aac tgg Ser Tyr Asn Trp 280 gtg gat ggg gac Val Asp Gly Asp 295 ggc ate tac gtc Gly Ile Tyr val
Gin Pro Leu Thr 220 agg ate acc cac Arg Ile Thr His 235 ^99 99c ctt gaa Arg Gly Leu Glu atg ctc aag tgc Met Leu Lys Cys 270 aca cgg ctg gat Thr Arg Leu Asp 285 act ttg ggc ttt Thr Leu Gly Phe 300 tgc cat gtc age Cys His val ser 315 gat gtt ctt gac Asp Val Leu Asp tea gee teg gtg Ser Ala Ser Val 350 ctt ctg gtg gtg Leu Leu Val Val 365 gee cag cag atg Ala Gin Gin Met 380 gag aac tcc ate Glu Asn Ser Ile 395 cag ccg gag gag Gin Pro Glu Glu ctc aag gac aac Leu Lys Asp Asn 430 ege agt tac tcc Arg ser Tyr Ser 445 gaa ctg ctg tet ggg cct ctg ccc Gly Pro Leu Pro 290 ccc cca ctg acc Pro Pro Leu Thr 305 aat gag ttc tcc Asn Glu Phe Ser 320 ccc cag gaa gac Pro Gin Glu Asp 335 gtg gtg gtg ggt Val Val Val Gly gtg gtg gtg ctc Val Val Val Leu 370 acc cag aaa tat Thr Gin Lys Tyr 385 cgg agg ctg cat Arg Arg Leu His 400 agt gta ggg ctg Ser Val Gly Leu 415 agt age tgc tet Ser Ser Cys Ser acg ctg aCc acg Thr Leu Thr Thr 450 cca ggc tet ggg act gag cac age Thr Glu His Ser 310 tea agg gat tet Ser Arg Asp ser 325 tet ggg aag cag Ser Gly Lys Gin 340 gtg ate gee gea Val Ile Ala Ala 355 atg tcc cga tac Met Ser Arg Tyr gag gag gag ctg Glu Glu Glu Leu 390 tcc cat cac acg Ser His His Thr 405 aga gee gag ggc Arg Ala Glu Gly 420 gtg atg agt gaa Val Met Ser Glu 435 gtg agg gag ata Val Arg Glu Ile cgg gee gag gag cag gtc act gtg Gin val Thr Val 330 gtg gac cta gtg Val Asp Leu Val 345 ctc ttg ttc tgc Leu Leu Phe Cys 360 cat cgg ege aa'g His Arg ATg Lys 375 acc ctg acc agg Thr Leu Thr Arg gac ccc agg age Asp Pro Arg Ser 410 cac cct gat agt His Pro Asp Ser 425 gag ccc gag ggc Glu Pro Glu Gly 440 gaa aca cag act Glu Thr Gin Thr 455 gag gaa gat cag 1205 1253 1301 1349 1397 . 1445 1493 1541 1589 1637 1685 425
Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Asp Gin gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu As ή Gly 490 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys 495 Pro Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn Gly 505 Arg gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct eatcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaãctg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagcatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736. atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc- aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 ttgaaaaa 3464
<210> 21 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 426
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Glu Leu Gly 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu 10 15
Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 25 30
Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala 45
Asp Ser Gly Glu Gin Vai Gly Gin 60
Gly Glu Gly Ala Gin Glu Leu Ala 75 80 427
Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Vai Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 85 90 95 Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val 100 105 110 Leu Leu Àrg Asn Ala Vai Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 170 175 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Val 210 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Vai Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 250 255 Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu. Pro Ser Gly Vai Arg Vai Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Val Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Val Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Val Val Val 3.4.0 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Val 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455, 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met- Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Thr Gly Ásn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val 500 505 510 <210> 22 428 428 <211> <212> <213> <22 0> <221> <222> <4 Ο 0> 3464
ADN
Homo sapiens CDS (264) ... (1796) 22 429 429 ggccgtcgtt acggcttctt tcccctagtg cagttcctta gctgggcagt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293 Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 15 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu 15 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Glu 30 35 gtg ctg ggc cag gac gca aaa ctg ccc Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro 45 50 ggc gag caa gtg ggg caa gtg gca tgg Rlv --- J Glu Gin Vai Gly Gin Vai Ala ΦΤΤΊ 60 65 ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His 75 80 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Vai Glu 95 ccc ctg gac nrrr* J3W tea gtg ctc ctg r*rtr* W3W Pro Leu Asp Gly Ser Vai Leu Leu Arg 110 115 ggc gag tac gag tgc cgg gtc age acc Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Vai Ser Thr 125 130 gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg atg gtg Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Met Val 140 145 cct ggt cca gca cta gaa gag ggc cag Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin 155 160 tgc aca gct gag ggc age cca gcc ccc Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro 175 gtc aaa ggc aca acg tcc age cgt tcc Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser cta ctg ctg gca tea ttt aca 341 Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr acc tea gac gtg gta act gtg 389 Thr Ser Asp Val Val 40 Thr Val tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Ala Arg Val 70 Asp Ala Gly Glu tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Val 90 cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn aac gca gtg ran w“3 gcg gat gag 629 Asn Ala Val Gin Ala 120 Asp Glu ttc ccc gcc ggc age ttc cag 677 Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin cct ccc ctg ccc tea ctg aat 725 Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 150 ggc ctg acc ctg gca gcc tcc 773 Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser 165 170 age gtg acc tgg gac acg gag 821 Ser Vai Thr Trp Asp Thr Glu 180 185 ttc aag cac tcc ege tet gct Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 869 430 190 195 200 gcc gtc acc tca gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr Cys Vai Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Ile Thr His Ile Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tca tac aac tgg 1109 Met Leu Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 • 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tca agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta gtg 1301 Asp Vai Leu Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val 335 340 345 tca gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc tgc 1349 Ser Ala Ser Vai Vai Vai Vai Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys 350 355 360 ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege aag 1397 Leu Leu Vai Vai Vai Vai Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys 365 370 375 gcc cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc agg 1445 Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg 380 385 390 gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg age 1493 Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser 395 400 405 410 cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gcc gag ggc cac cct gat agt 1541 Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser 415 420 425 ctc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc gag ggc 1589 Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly 431 430 435 440 cgc agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly 475 480 485 490 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg 495 500 505 gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccç aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga ^gatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac 3456 ttgaaaaa 3464 <210> 23 <211> 510
<212> PRT 432 <213> Homo sapiens <4 0 0> 102
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Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly 433 20
Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai Lys Leu 35 Pro Cys Phe Tyr 40 Arg Gly Vai 50 Ala Trp Ala Arg Vai 55 Asp Ala 65 Leu Leu His Ser Lys 70 Tyr Gly Leu Arg Vai Glu Gin 85 Pro Pro Pro Pro Leu Leu Arg 100 Asn Ala Vai Gin 3. Vai Ser 115 Thr Phe Pro Ala 120 Gly Ser Vai 130 Met Vai Pro Pro Leu 135 Pro Ser 145 Glu Gly Gin Gly Leu 150 Thr Leu Ala Pro Ala Pro Ser 165 Vai Thr Trp Asp Ser Arg Ser 180 Phe Lys His Ser Arg His Leu 195 Vai Pro Ser Arg Ser 200 Met Vai 210 Ser His Pro Gly Leu 215 Leu Gin 225 His Vai Ser Phe Leu 230 Ala Glu Ala Asn Leu Trp His 245 Ile Gly Arg Glu Glu Gly Gin 260 Pro Pro Pro Ser Tyr Leu Pro 275 Ser Gly Vai Arg Vai 280 Asp Leu 290 Thr Thr Glu His Ser 295 Gly Ile 305 Phe Ser Ser Arg Asp 310 Ser Gin Vai Glu Asp Ser Gly 325 Lys Gin Vai Asp Vai Gly Vai 340 Ile Ala Ala Leu Leu Vai Leu 355 Met Ser Arg Tyr His '360 Arg Lys 370 Tyr Glu Glu Glu Leu 375 Thr Leu 385 Leu His Ser His His 390 Thr Asp Pro Gly Leu Arg Ala 405 Glu Gly His Pro Cys Ser Vai 420 Met Ser Glu Glu Pro Thr Thr 435 Vai Arg Glu Ile Glu 440 Thr 450 Ser Gly Arg Ala Glu Glu 455 Glu Glu 465 Ala Met Asn His Phe 470 Vai Gin Glu Thr Gly Asn Gly 485 Ile Tyr Ile Asn 25 30
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ADN
Homo sapiens
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Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 15 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca 341 Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 15 20 25 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg 389 Gly Arg Cys Pro Ala· Gly Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val 30 35 40 gtg ctg ggc' cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Val Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 45 50 55 ggc gag- caa. gtg. ggg caa gtg gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Gly Glu Gin Val Gly Gin Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu 60 65 70 ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 75 80 85 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Val Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 95 100 105 ccc ctg gac ggc tea gtg etc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag 629 Pro Leu Asp Gly Ser Val Leu 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aat Asn gag Glu 320 gat gtt Asp Val ctt Leu gac Asp ccc Pro 335 cag Gin tea Ser gcc Ala teg Ser gtg Val 350 gtg Val gtg Val ctt Leu ctg Leu gtg Val 365 gtg Val gtg Val gtg Val gcc Ala cag Gin 380 cag Gin atg Met acc Thr cag Gin gag Glu 395 aac Asn tcc Ser ate Ile cgg Arg agg Arg 400 cca gcc ccc age gtg acc Pro Ala Pro Ser 180 Val Thr age cgt tcc ttc aag cac Ser Arg Ser 195 Phe Lys His cac ttg gtg cct age ege His Leu 210 Val Pro Ser Arg gtg tcc cat cct ggc ctg Val 225 Ser His Pro Gly Leu 230 cac gtg tcc ttc ctt gct His Val Ser Phe Leu 245 Ala aat ctg tgg cac att ggc Asn Leu Trp His 260 Ile Gly gaa ggg cag ccc cct ccc Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ctg ccc agt ggg gta cga Leu Pro 290 Ser Gly Val Arg ctg acc act gag cac age Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 ttc tcc tea agg gat tet Phe Ser Ser Arg Asp 325' Ser gaa gac tet ggg aag cag Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin gtg ggt gtg ate gcc gea Val Gly Val 355 Ile Ala Ala gtg ctc atg tcc cga tac Val Leu 370 Met Ser Arg Tyr aaa tat gag gag gag ctg Lys 385 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acg gtg agg gag ata gaa aca cag act 1637 Cys Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr 445 450 455 gaa ctg ctg tct cca ggc tct ggg cgg gee gag gag gag gaa gat cag 1685 Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin 460 465 470 gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat ggg 1733 Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Val Gin Glu Asn Gly 475 480 485 490 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg cgg 1781 Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg 495 500 505 gga cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg ctccttctgt 1836 Gly His Leu Vai * 510 tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat ttcttgcgga 1896 agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg ttcatcggga 1956 gggctccacc: aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt gtgcatgtgt 2016 gcctgtgtga gtgttgáctg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg tggaggggtg 2076 actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg tggtgtatgt 2136 gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg tgtgtcatgt 2196 ggctgtgtgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag agcagtatta 2256 atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg tgtgcgggca 2316 tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca cttcggagcc 2376 atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa ctgttacaga 2436 agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt àcatattttc tgtaaatata 2496 catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt tttttctttt 2556 ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt attttttttt 2616 agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct caagcaatcc 2676 tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg cctgctttga 2736 atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc aatgtttact 2796 actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct gtgattgtga 2856 aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca cctgagagct 2916 ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta aaattgcatc 2976 caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg ctcctgttca 3036 atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag gagttgaggt 3096 gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt tggatcacta 3156 attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga ggtttatttt 3216 tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc aaactcttct 3276 tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag 3336 ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat 3396 gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagàcaaaac 3456 ttgaaaaa 3464 <210> 25 <211> 510 438
<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 439
Met Pro Leu Ser 1 Leu Leu Leu Leu 20 Glu Leu Glu 35 Thr Lys Leu Pro Cys 50 Vai Ala Trp Ala 65 Leu Leu His Ser Arg Vai Glu Gin 100 Leu Leu Arg 115 Asn Vai Ser Thr Phe 130 Vai Leu Vai Pro 145 Glu Gly Gin Gly Pro Ala Pro Ser 180 Ser Arg Ser 195 Phe His Leu Vai Pro 210 Vai Ser His Pro 225 His Vai Ser Phe Asn Leu Trp His 260 Glu Gly Gin 275 Pro Leu Pro Ser Gly 290 Leu Thr Thr Glu 305 Phe Ser Ser Arg Glu Asp Ser Gly 340 Vai Gly Vai 355 Ile Vai Leu Met Ser 370 Lys Tyr Glu Glu 385 Leu His Ser His Gly Leu Arg Ala 420 Cys Ser Vai 435 Met
Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Ala Ser Ser Asp Vai Vai 40 Phe Tyr Arg 55 Gly Arg Vai 70 Asp Ala Lys 85 Tyr Gly Leu Pro Pro Pro Pro Ala Vai Gin Ala 120 Pro Ala Gly 135 Ser Pro Leu 150 Pro Ser Leu 165 Thr Leu Ala Vai 'Thr Trp Asp Lys His Ser Arg 200 Ser Arg Ser 215 Met Gly Leu 230 Leu Gin Leu 245 Ala Glu Ala Ile Gly Arg Glu Pro Pro Ser Tyr 280 Vai Arg Vai 295 Asp His Ser 310 Gly Ile Asp 325 Ser Gin Vai Lys Gin Vai Asp Ala Ala Leu Leu 360 Arg Tyr His 375 Arg Glu Leu 390 Thr Leu His 405 Thr Asp Pro Glu Gly His Pro Ser Glu Glu Pro 440
Met Trp Gly Pro Phe 10 Thr Gly Arg 25 Thr Vai Vai Leu Asp Ser Gly Glu Gly Glu 60 Gly Ala His Vai 75 Ser Pro Arg 90 Asn Pro Leu 105 Asp Glu Gly Glu Phe Gin Ala Arg Leu Asn 140 Pro Gly Ala Ser 155 Cys Thr Thr 170 Glu Vai Lys 185 Ser Ala Ala Vai Asn Gly Gin Pro Asp Gin Arg 220 Ile Ser Vai 235 Arg Gly Gly 250 Ala Met Leu 265 Asn Trp Thr Arg Gly Asp Thr Leu Tyr Vai Cys 300 His Thr Vai 315 Asp Vai Leu 330 Vai Ser Ala 345 Phe Cys Leu Leu Arg Lys Ala Gin Thr Arg Glu 380 Asn Arg Ser 395 Gin Pro Asp 410 Ser Leu Lys 425 Glu Gly Cys Ser
Glu Ala Trp 15 Leu Cys Pro 30 Ala Gly Gly 45 Gin Asp Ala Gin Vai Gly Gin Gin Glu Leu Ala 80 Ala Tyr Glu 95 Gly Asp Gly 110 Ser Vai Tyr 125 Glu Cys Arg Leu Arg Leu Arg Pro Ala Leu Glu 160 Ala Glu Gly 175 Ser Gly Thr 190 Thr Ser Thr 205 Ser Glu Phe Leu Thr Cys Vai Thr His Ile Leu 240 Leu Glu Asp 255 Gin Lys Cys 270 Leu Ser Leu 285 Asp Gly Pro Gly Phe Pro Pro Vai Ser Asn Glu 320 Leu Asp Pro 335 Gin Ser Vai 350 Vai Vai Vai 365 Vai Vai Vai Gin Met Thr Gin Ser Ile Arg Arg 400 Glu Glu Ser 415 Vai Asp Asn 430 Ser Ser Tyr 445 Ser Thr Leu 440 440 Thr Thr Vai Arg Glu 450 Ser Gly Arg Ala Glu 465 Ala Met Asn His Phe 485 Thr Gly Asn Gly Ile 500
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Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys· Pro 490 495
Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 505 5io <210> 26 <211> 3467 <212> ADN <213> Homo <22 0> <221> CDS <222> (264 <4 0 0> 26 441 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca acc atg ccc ctg tcc ctg gga gcc gag atg tgg 293
Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu Met Trp 1 S 10 ggg cct gag gcc tgg ctg ctg ctg ctg cta ctg ctg gea tea ttt aca 341 Gly Pro Glu Ala Trp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser Phe Thr 15 20 25 ggc cgg tgc ccc gcg ggt gag ctg gag acc tea gac gtg gta act gtg 389 Gly Arg Cys Pro Ala Gly. Glu Leu Glu Thr Ser Asp Val Val Thr Val 30 35 40 gtg ctg ggc cag gac gea aaa ctg ccc tgc ttc tac cga ggg gac tcc 437 Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp Ser 45 50 55 ggc gag caa gtg ggg caa gtg gea tgg gct cgg gtg gac gcg ggc gaa 485 Gly Glu Gin Vai Gly Gin Val Ala Trp Ala Arg Val Asp Ala Gly Glu 60 65 70 ggc gcc cag gaa cta gcg cta ctg cac tcc aaa tac ggg ctt cat gtg 533 Gly Ala Gin Glu Leu Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val 75 80 85 90 age ccg gct tac gag ggc ege gtg gag cag ccg ccg ccc cca ege aac 581 Ser Pro Ala Tyr Glu Gly Arg Val Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn 95 100 105 ccc ctg gac ggc tea gtg etc ctg ege aac gea gtg cag gcg gat gag 629 Pro Leu Asp Gly Ser Val Leu Leu Arg Asn Ala Val Gin Ala Asp Glu 110 115 120 ggc gag tac gag tgc cgg gtc age acc ttc ccc gcc ggc age ttc cag 677 Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Val Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 125 130 135 442 gcg cgg ctg cgg ctc cga gtg ctg gtg cct ccc ctg ccc. tea ctg aat 725 Ala Arg Leu Arg Leu Arg Val Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 140 145 150 cct ggt cca gea cta gaa gag ggc cag ggc ctg acc ctg gea gcc tcc 773 Pro Gly Pro Ala Leu Glu Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala ser 155 160 165 170 tgc aca gct gag ggc age cca gcc ccc age gtg acc tgg gac acg gag 821 Cys Thr Ala Glu Gly Ser Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu 175 180 185 gtc aaa ggc aca acg tcc age cgt tcc ttc aag cac tcc ege tet gct 869 Vai Lys Gly Thr Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala 190 195 200 gcc gtc acc tea gag ttc cac ttg gtg cct age ege age atg aat ggg 917 Ala Vai Thr Ser Glu Phe His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly 205 210 215 cag cca ctg act tgt gtg gtg tcc cat cct ggc ctg ctc cag gac caa 965 Gin Pro Leu Thr cys Val Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin 220 225 230 agg ate acc cac ate ctc cac gtg tcc ttc ctt gct gag gcc tet gtg 1013 Arg Xle Thr His Xle Leu His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val 235 240 245 250 agg ggc ctt gaa gac caa aat ctg tgg cac att ggc aga gaa gga gct 1061 Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala 255 260 265 atg ctc aag tgc ctg agt gaa ggg cag ccc cct ccc tea tac aac tgg 1109 Met Leu. Lys Cys Leu Ser Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp 270 275 280 aca cgg ctg gat ggg cct ctg ccc agt ggg gta cga gtg gat ggg gac 1157 Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp 285 290 295 act ttg ggc ttt ccc cca ctg acc act gag cac age ggc ate tac gtc 1205 Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val 300 305 310 • tgc cat gtc age aat gag ttc tcc tea agg gat tet cag gtc act gtg 1253 Cys His Vai Ser Asn Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val 315 320 325 330 gat gtt ctt gea gac ccc cag gaa gac tet ggg aag cag gtg gac cta 1301 Asp Vai Leu Ala Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu 335 340 345 gtg tea gcc teg gtg gtg gtg gtg ggt gtg ate gcc gea ctc ttg ttc 1349 Vai Ser Ala Ser Vai val Val Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe 350 355 360 tgc ctt ctg gtg gtg gtg gtg gtg ctc atg tcc cga tac cat cgg ege 1397 cys Leu Leu Vai Val Val Val Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg 365 370 375 443 aag gee cag cag atg acc cag aaa tat gag gag gag ctg acc ctg acc 1445 Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr 380 385 390 agg gag aac tcc ate cgg agg ctg cat tcc cat cac acg gac ccc agg 1493 Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg 395 • 400 405 410 age cag ccg gag gag agt gta ggg ctg aga gee gag ggc cac cct gat 1541 Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp 415 420 425 agt etc aag gac aac agt age tgc tet gtg atg agt gaa gag ccc • gag 1589 Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu 430 435 440 ggc ege agt tac tcc acg ctg acc acg gtg agg gag ata gaa aca cag 1637 Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin 445 450 455 act gaa ctg ctg tet cca ggc tet ggg cgg gee gag gag gag gaa gat 1685 Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp 460 465 470 cag gat gaa ggc ate aaa cag gee atg aac cat ttt gtt cag gag aat 1733 Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn 475 480 485 490 999 acc cta cgg gee aag ccc acg ggc aat ggc ate tac ate aat ggg 1781 Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly 495 500 505 cgg 99a cac ctg gtc tga cccaggcctg cctcccttcc ctaggcctgg 1829
Arg Gly His Leu Vai * 510 ctccttctgt tgacatggga gattttagct catcttgggg gcctccttaa acacccccat 1889 ttcttgcgga agatgctccc catcccactg actgcttgac ctttacctcc aacccttctg 1949 ttcatcggga gggctccacc aattgagtct ctcccaccat gcatgcaggt cactgtgtgt 2009 gtgcatgtgt gcctgtgtga gtgttgactg actgtgtgtg tgtggagggg tgactgtccg 2069 tggaggggtg actgtgtccg tggtgtgtat tatgctgtca tatcagagtc aagtgaactg 2129 tggtgtatgt gccacgggat ttgagtggtt gcgtgggcaa cactgtcagg gtttggcgtg 2189 tgtgtcatgt ggctgtgfcgt gacctctgcc tgaaaaagca ggtattttct cagaccccag 2249 agcagtatta atgatgcaga ggttggagga gagaggtgga gactgtggct cagacccagg 2309 tgtgcgggca tagctggagc tggaatctgc ctccggtgtg agggaacctg tctcctacca 2369 cttcggagcc atgggggcaa gtgtgaagca gccagtccct gggtcagcca gaggcttgaa 2429 ctgttacaga agccctctgc cctctggtgg cctctgggcc tgctgcatgt acatattttc 2489 tgtaaatata catgcgccgg gagcttcttg caggaatact gctccgaatc acttttaatt 2549 tttttctttt ttttttcttg ccctttccat tagttgtatt ttttatttat ttttattttt 2609 attttttttt agagatggag tctcactatg ttgctcaggc tggccttgaa ctcctgggct 2669 caagcaatcc tcctgcctca gcctccctag tagctgggac tttaagtgta caccactgtg 2729 cctgctttga atcctttacg aagagaaaaa aaaaattaaa gaaagccttt agatttatcc 2789 aatgtttact actgggattg cttaaagtga ggcccctcca acaccagggg gttaattcct 2849 gtgattgtga aaggggctac ttccaaggca tcttcatgca ggcagcccct tgggagggca 2909 cctgagagct ggtagagtct gaaattaggg atgtgagcct cgtggttact gagtaaggta 2969 aaattgcatc caccattgtt tgtgatacct tagggaattg cttggacctg gtgacaaggg 3029 ctcctgttca atagtggtgt tggggagaga gagagcagtg attatagacc gagagagtag 3089 gagttgaggt gaggtgaagg aggtgctggg ggtgagaatg tcgcctttcc ccctgggttt 3149 tggatcacta attcaaggct cttctggatg tttctctggg ttggggctgg agttcaatga 3209 ggtttatttt tagctggccc acccagatac actcagccag aatacctaga tttagtaccc 3269 444 444 3329 3389 3449 3467 aaactcttct tagtctgaaa tctgctggat ttctggccta agggagaggc tcccatcctt cgttccccag ccagcctagg acttcgaatg tggagcctga agatctaaga tcctaacatg tacattttat gtaaatatgt gcatatttgt acataaaatg atattctgtt tttaaataaa cagacaaaac ttgaaaaa
<210> 27 <211> 511 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 445
Met Pro Leu Ser 1 Leu Leu Leu Leu Glu Leu Glu 20 Thr Lys Leu 35 Pro Cys Vai 50 Ala Trp Ala 65 Leu Leu His Ser Arg Vai Glu Gin Leu Leu Arg 100 Asn Vai Ser 115 Thr Phe Vai 130 Leu Vai Pro 145 Glu Gly Gin Gly Ero. Ala Pro Ser Ser Arg Ser 180 Phe His Leu 195 Vai Pro Vai 210 Ser His Pro 225 His Vai Ser Phe Asn Leu Trp His Glu Gly Gin 260 Pro Leu Pro 275 Ser Gly Leu 290 Thr Thr Glu 305 Phe Ser Ser Arg Gin Glu Asp Ser Vai Vai Gly 340 Vai Vai Vai 355 Leu Met Gin 370 Lys Tyr Glu
Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Ala Ser Ser Asp Vai Vai 40 Phe Tyr Arg 55 Gly Arg Vai 70 Asp Ala Lys 85 Tyr Gly Leu Pro Pro Pro Pro Ala Vai Gin Ala 120 Pro Ala Gly 135 Ser Pro Leu 150 Pro Ser Leu 165 Thr Leu Ala Vai Thr Trp Asp Lys His Ser Arg 200 Ser Arg Ser 215 Met Gly Leu 230 Leu Gin Leu 245 Ala Glu Ala Ile Gly Arg Glu Pro Pro Ser Tyr 280 Vai Arg Vai 295 Asp His Ser 310 Gly Ile Asp 325 Ser Gin Vai Gly Lys Gin Vai Ile Ala Ala Leu 360 Ser Arg Tyr 375 His Glu Glu Leu Thr
Met Trp Gly Pro Phe 10 Thr Gly Arg 25 Thr Vai Vai Leu Asp Ser Gly Glu Çiy Glu Gly 60 Ala His Vai 75 Ser Pro Arg 90 Asn Pro Leu 105 Asp Glu Gly Glu Phe Gin Ala Arg Leu Asn Pro 140 Gly Ala Ser 155 Cys Thr Thr 170 Glu Vai Lys 185 Ser Ala Ala Vai Asn Gly Gin Pro Asp Gin Arg 220 Ile Ser Vai 235 Arg Gly Gly 250 Ala Met Leu 265 Asn Trp Thr Arg Gly Asp Thr Leu Tyr Vai Cys 300 His Thr Vai 315 Asp Vai Asp 330 Leu Vai Ser 345 Leu Phe Cys Leu Arg Arg Lys Ala Leu Thr Arg 380 Glu
Glu Ala Trp 15 Leu Cys Pro 30 Ala Gly Gly 45 Gin Asp Ala Gin Vai Gly Gin Gin Glu Leu Ala 80 Ala Tyr Glu 95 Gly Asp Gly 110 Ser Vai Tyr 125 Glu Cys Arg Leu Arg Leu Arg Pro Ala Leu Glu 160 Ala Glu Gly 175 Ser Gly Thr 190 Thr Ser Thr 205 Ser Glu Phe Leu Thr Cys Vai Thr His Ile Leu 240 Leu Glu Asp 255 Gin Lys Cys 270 Leu Ser Leu 285 Asp Gly Pro Gly Phe Pro Pro Vai Ser Asn Glu 320 Leu Ala Asp 335 Pro Ala Ser 350 Vai Vai Leu 365 Vai Vai Vai Gin Gin Met Thr Asn Ser Ile Arg 446 385 390 395 400 Arg Leu His Ser His 405 His Thr Asp Pro Arg 410 Ser Gin Pro Glu Glu 415 Ser Vai Gly Leu Arg 420 Ala Glu Gly His Pro 425 Asp Ser Leu Lys Asp 430 Asn Ser Ser Cys Ser 435 Vai Met Ser Glu Glu 440 Pro Glu Gly Arg Ser 445 Tyr Ser Thr Leu Thr 450 Thr Vai Arg Glu Ile 455 Glu Thr Gin Thr Glu 460 Leu Leu Ser Pro Gly Ser 465 Gly Arg Ala Glu 470 Glu Glu Glu Asp Gin Asp 475 Glu Gly Ile Lys 480 Gin Ala Met Asn His 485 Phe Vai Gin Glu Asn 490 Gly Thr Leu Arg Ala 495 Lys Pro Thr Gly Asn 500 Gly Ile Tyr Ile Asn 505 Gly Arg Gly His Leu 510 Vai <210> 28 <211>1 6 6 9 <212> ADN <213> Homo sapiens <22 0> <221> CDS <222> (708) . . . (1121) <4Ο0> 28 447 gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ttagctcatc ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 120 ccactgactg cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gagtctctcc caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 ggaggagaga ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatac atg cgc cgg 716
Met Arg Arg 1 gag ctt ctt gca gga ata ctg ctc cga ate act ttt aat ttt ttt ctt 764 Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn Phe Phe Leu 5 10 15 ttt ttt ttc ttg ccc ttt cca tta gtt gta ttt ttt att tat ttt tat 812 Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Vai Vai Phe Phe Ile Tyr Phe Tyr 20 25 30 35 ttt tat ttt ttt tta gag atg gag tet cac tat gtt gct cag gct ggc 860 Phe Tyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Vai Ala Gin Ala Gly 40 45 50 ctt gaa ctc ctg ggc tca age aat cct cct gee tca gac tcc cta gta 908 Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Asp Ser Leu Vai 55 60 65 gct ggg act tta agt gta cac cac tgt gee tgc ttt gaa tcc ttt acg 956 Ala Gly Thr Leu Ser Vai His His Cys Ala Cys Phe Glu Ser Phe Thr 448 70 75 80 aag aga aaa aaa aaa tta aag aaa gcc ttt aga ttt ate caa tgt tta 1004 Lys Arg 85 Lys Lys Lys Leu Lys 90 Lys Ala Phe Arg Phe 95 Ile Gin Cys Leu cta ctg gga ttg ctt aaa gtg agg ccc ctc caa cac cag ggg gtt aat 1052 Leu 100 Leu Gly Leu Leu Lys 105 Vai Arg Pro Leu Gin 110 His Gin Gly Vai Asn 115 tcc tgt gat tgt gaa agg ggc tac ’ ttc caa ggc ate ttc atg cag gea 1100 Ser Cys Asp Cys Glu 120 Arg Gly Tyr Phe Gin 125 Gly Ile Phe Met Gin 130 Ala gcc cct tgg gag ggc acc tga gagctggtag agtctgaaat tagggatgtg 1151
Ala Pro Trp Glu Gly Thr * 135 agcctcgtgg ttactgagta aggtaaaatt aattgcttgg acctggtgac aagggctcct eagtgattat agaccgagag agtaggagtt gaatgtcgcc tttccccctg ggttttggat ctgggttggg gctggagttc aatgaggttt gccagaatac ctagatttag tacccaaact gcctaaggga gaggctccca tccttcgttc cctgaagatc taagatccta acatgtacat aaatgatatt ctgtttttaa ataaacagac gcatccacca ttgtttgtga taccttaggg 1211 gttcaatagt ggtgttgggg agagagagag 1271 gaggtgaggt gaaggaggtg ctgggggtga 1331 cactaattca aggctcttct ggatgtttct 1391 atttttagct ggcccaccca gatacactca 1451 cttcttagtc tgaaatctgc tggatttctg 1511 cccagccagc ctaggacttc gaatgtggag 1571 tttatgtaaa tatgtgcata tttgtacata 1631 aaaacttg 1669
<210> 29 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29
Met 1 Arg Arg Glu Leu 5 Leu Ala Gly Phe Phe Leu Phe 20 Phe Phe Leu Pro Tyr Phe Tyr 35 Phe Tyr Phe Phe Leu 40 Gin Ala 50 Gly Leu Glu Leu Leu 55 Gly Ser 65 Leu Vai Ala Gly Thr 70 Leu Ser Ser Phe Thr Lys Arg 85 Lys Lys Lys Gin Cys Leu Leu 100 Leu Gly Leu Leu Gly Vai Asn 115 Ser Cys Asp Cys Glu 120 Met Gin 130 Ala Ala Pro Trp Glu 135 Gly
Ile Leu 10 Leu Arg Ile Thr Phe 15 Asn Phe 25 Pro Leu Vai Vai Phe 30 Phe Ile Glu Met Glu Ser His 45 Tyr Vai Ala Ser Ser Asn Pro 60 Pro Ala Ser Asp Vai His His 75 Cys Ala Cys Phe Glu 80 Leu Lys 90 Lys Ala Phe Arg Phe 95 Ile Lys 105 Vai Arg Pro Leu Gin 110 His Gin Arg Thr Gly Tyr Phe Gin 125 Gly Ile Phe 449
<210> 30 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 450
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp Gly 10 Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu Thr 35 Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly Gin 45 Asp Ala Lys Leu 50 Pro' Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai Asp 70 Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai Ser 90 Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg Asn 115 Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr Glu 125 Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu Pro 150 Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser Cys 170 Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr .185 Glu Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser Phe 195 Lys His Ser Arg 200 Ser Ala Ala Vai Thr Ser 205 Glu Phe His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Asn Gly Gin Pro 220 Leu Thr Cys Vai Vai 225 Ser His Pro Gly Leu Leu 230 Gin Asp Gin Arg 235 Ile Thr His Ile Leu 240 His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Ser Vai Arg 250 Gly Leu Glu Asp 255 Gin Asn Leu Trp His 2.6.0 Ile Gly Arg Glu Gly 265 Ala Met Leu Lys Cys 270 Leu Ser Glu Gly Gin Pro 275 Pro Pro Ser Tyr 280 Asn Trp Thr Arg Leu Asp 285 Gly Pro Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Gly Asp Thr Leu 300 Gly Phe Pro Pro Leu 305 Thr Thr Glu His Ser Gly 310 Ile Tyr Vai Cys 315 His Vai Ser Asn Glu 320 Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Thr Vai Asp 330 Vai Leu Asp Pro 335 Gin Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Leu 345 Vai Ser Ala Ser Vai 350 Vai Vai Vai Gly Vai Ile 355 Ala Ala Leu Leu 360 Phe Cys Leu Leu Vai Vai 365 Vai Vai Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Arg Lys Ala Gin 380 Gin Met Thr Gin Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu Thr 390 Leu Thr Arg Glu 395 Asn Ser Ile Arg Arg 400 Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pro Arg Ser Gin 410 Pro Glu Glu Ser 415 Vai Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Asp 425 Ser Leu Lys Asp Asn 430 Ser Ser Cys Ser Vai Met 435 Ser Glu Glu Pro 440 Glu Gly Arg Ser Tyr Ser 445 Thr Leu Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Gin Thr Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Ser Gly 465 Arg Ala Glu Glu Glu 470' Glu Asp Gin Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 451 451 Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu 485 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn 500
Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 490 495
Gly Arg Gly His Leu Vai 505 510
<210>31 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 452
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe1Thr 25 Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly Gin 45 Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Leu Tyr Arg 55 Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg Asn 105 Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser 170 Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr Glu 185 Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 Ser Ala Ala Vai Thr 205 Ser Glu Phe His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Asn Gly Gin Pro 220 Leu Thr Cys Vai Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin Asp Gin Arg 235 Ile Thr His Ile Leu 240 His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Ser Vai 250 Arg Gly Leu Glu Asp 255 Gin Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Gly Ala 265 Met Leu Lys Cys 270 Leu Ser Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Asn Trp Thr Arg Leu Asp 285 Gly Pro Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Gly Asp Thr Leu 300 Gly Phe Pro Pro Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Tyr Vai Cys 315 His Vai Ser Asn Glu 320 Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Thr Vai 330 Asp Vai Leu Asp Pro 335 Gin Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Leu Vai 345 Ser Ala Ser Vai 350 Vai Vai Vai í Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Phe Cys Leu Leu Vai 365 Vai Vai Vai Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Arg Lys Ala Gin 380 Gin Met Thr Gin 453
Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pro Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Cys Ser Vai 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Thr. Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn
Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 395 400 Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 410 415 Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 425 430 Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 445 Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 460 Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 475 480 Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 490 495 Gly Arg Gly His Leu Vai 505 510
<210> 32 <211>2 95 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 454
Met 1 Asn Gly Gin Pro 5 Leu Thr Cys Vai Vai' 10 Ser His Pro Gly Leu 15 Leu Gin Asp Gin Arg 20 Ile Thr His Ile Leu 25 His Vai Ser Phe Leu 30 Ala Glu Ala Ser Vai 35 Arg Gly Leu Glu Asp 40 Gin Asn Leu Trp His 45 Ile Gly Arg Glu Gly 50 Ala Met Leu Lys Cys 55 Leu Ser Glu Gly Gin 60 Pro Pro Pro Ser Tyr 65 Asn Trp Thr Arg Leu 70 Asp Gly Pro Leu Pro 75 Ser Gly Vai Arg Vai 80 Asp Gly Asp Thr Leu 85 Gly Phe 'Pro Pro Leu 90 Thr Thr Glu His Ser 95 Gly Ile Tyr Vai Cys 100 His Vai Ser Asn Glu 105 Phe Ser Ser Arg Asp 110 Ser Gin Vai Thr Vai 115 Asp Vai Leu Asp Pro 12 0 Gin Glu Asp Ser Gly 125 Lys Gin Vai Asp Leu 130 Vai Ser Ala Ser Vai 135 Vai Vai Vai Gly Vai 140 Ile Ala Ala Leu Leu. 145 Phe Cys Leu Leu Vai 150 Vai Vai Vai Vai Leu 155 Met Ser Arg Tyr His 160 Arg Arg Lys Ala Gin 165 Gin Met Thr Gin Lys 170 Tyr Glu Glu Glu Leu 175 Thr Leu Thr Arg Glu 180 Asn Ser Ile Arg Arg 185 Leu His Ser His His 190 Thr Asp Pro Arg Ser 195 Gin Pro Glu Glu Ser 200 Vai Gly Leu Arg Ala 205 Glu Gly His Pro Asp 210 Ser Leu Lys Asp Asn 215 Ser Ser Cys Ser Vai 220 net Ser Glu Glu Pro 225 Glu Gly Arg Ser Tyr 230 Ser Thr Leu Thr Thr 235 Vai Arg Glu Ile Glu 240 Thr Gin Thr Glu Leu 245 Leu Ser Pro Gly Ser 250 Gly Arg Ala Glu Glu 255 Glu Glu Asp Gin Asp 260 Glu Gly Ile Lys Gin 265 Ala Met Asn His Phe 270 Vai Gin Glu Asn Gly 275 Thr Leu Arg Ala Lys 280 Pro Thr Gly Asn Gly 285 Ile Tyr Ile
Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 290 295
<210> 33 <211>485 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 455
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai .90 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser 170 Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr 185 Glu Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 Ser Ala Ala Vai Thr 205 Ser Glu Phe His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Asn Gly Gin Pro 220 Leu Thr Cys Vai Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin Asp Gin Arg 235 Ile Thr His Ile Leu '240 His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Ser Vai 250 Arg Gly Leu Glu Asp 255 Gin Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Gly 265 Ala Met Leu Lys Cys 270 Leu Ser Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Asn Trp Thr Arg Leu 285 Asp Gly Pro Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Gly Asp Thr Leu Gly 300 Phe Pro Pro Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Tyr Vai Cys 315 His Vai Ser Asn Glu 320 Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Thr Vai 330 Asp Vai Leu Asp Pro 335 Gin Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Leu 345 Vai Ser Ala Ser Vai 350 Vai Vai Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Phe Cys Leu Leu Vai 365 Vai Vai Vai Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Arg Lys Ala Gin 380 Gin Met Thr Gin Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Thr Arg Glu 395 Asn Ser Ile Arg Arg 400 456
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Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Ala Ser Ser Asp Vai Vai 40 Phe Tyr Arg 55 Gly Arg Vai 70 Asp Ala Lys 85 Tyr Gly Leu Pro Pro Pro Pro Ala Vai Gin Ala 120 Pro Ala Gly 135 Ser Pro Leu 150 Pro Ser Leu 165 Thr Leu Ala Vai Thr Trp Asp Lys His Ser Arg 200 Ser Arg Ser 215 Met Gly Leu 230 Leu Gin Leu 245 Ala Glu Ala Ile Gly Arg Glu Pro Pro Ser Tyr 280 Vai Arg Vai 295 Asp His Ser 310 Gly Ile
Met Trp 10 Gly Pro Phe 25 Thr Gly Arg Thr Vai Vai Leu Asp Ser Gly Glu 60 Gly Glu Gly 75 Ala His Vai 90 Ser Pro Arg Asn Pro Leu 105 Asp Glu Gly Glu Phe Gin Ala Arg 140 Leu Asn Pro 155 Gly Ala Ser 170 Cys Thr Thr Glu Vai Lys 185 Ser Ala Ala Vai Asn Gly Gin Pro 220 Asp Gin Arg 235 Ile Ser Vai 250 Arg Gly Gly Ala Met Leu 265 Asn Trp Thr Arg Gly Asp Thr Leu 300 Tyr Vai Cys 315 His
Glu Ala Trp 15 Leu Cys Pro Ala Gly 30 Gly Gin Asp Ala 45 Gin Vai Gly Gin Gin Glu Leu Ala 80 Ala Tyr Glu Gly 95 Asp Gly Ser Vai 110 Tyr Glu Cys Arg 125 Leu Arg Leu Arg Pro Ala Leu Glu 160 Ala Glu Gly 175 Ser Gly Thr Thr Ser 190 Thr Ser Glu Phe 205 Leu Thr Cys Vai Thr His Ile Leu 240 Leu Glu Asp 255 Gin Lys Cys Leu Ser 270 Leu Asp Gly Pro 285 Gly Phe Pro Pro Vai Ser Asn Glu 320 458
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Thr Vai 330 Asp Vai Leu Asp Pro 335 Gin Leu 345 Vai Ser Ala Ser Vai 350 Vai Vai Phe Cys Leu Leu Vai 365 Vai Vai Vai Arg Lys Ala Gin 380 Gin Met Thr Gin Thr Arg Glu 395 Asn Ser Ile Arg Arg 400 Arg Ser 410 Gin Pro Glu Glu Ser 415 Vai Asp 425 Ser Leu Lys Asp Asn 430 Ser Ser Glu Gly Arg Ser Tyr 445 Ser Thr Leu Gin Thr Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Asp Gin Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Asn Gly 505 Gly 490 Arg Thr Gly Leu His Arg Leu Ala Vai 510 Lys 495 Pro
<210> 35 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 459
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Val Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 250 255 As η Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val 340 / 345 350 Val Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val 355 360 365 Val Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Val 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 _ 430 Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met Asn His Phe Val Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val 500 505 510
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Thr
<210> 39 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 .
Met 1 Arg Arg Glu Leu 5 Leu Ala Gly Phe Phe Leu Phe 20 Phe Phe Leu Pro Tyr Phe Tyr 35 Phe Tyr Phe Phe Leu 40 Gin Ala 50 Gly Leu Glu Leu Leu 55 Gly Ser 65 Leu Vai Ala Gly Thr 70 Leu Ser Ser Phe Thr Lys Arg 85 Lys Lys Lys Gin Cys Leu Leu 100 Leu Gly Leu Leu Gly Vai Asn 115 Ser Cys Asp Cys Glu 120 Met Gin 130 Ala Ala Pro Trp Glu 135 Gly
Ile Leu 10 Leu Arg Ile Thr Phe 15 Asn Phe 25 Pro Leu Vai Vai Phe 30 Phe Ile Glu Met Glu Ser His 45 Tyr Vai Ala Ser Ser Asn Pro 60 Pro Ala Ser Asp Vai His His 75 Cys Ala Cys Phe Glu 80 Leu Lys 90 Lys Ala Phe Arg Phe 95 Ile Lys 105 Vai Arg Pro Leu Gin 110 His Gin Arg Gly Tyr Phe Gin 125 Gly Ile Phe
Thr <210> 40 4 6 6
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Thr Arg Glu 395 Asn Ser Ile Arg Arg 400 Arg Ser 410 Gin Pro Glu Glu Ser 415 Vai Asp 425 Ser Leu Lys Asp Asn 430 Ser Ser Glu Gly Arg Ser Tyr 445 Ser Thr Leu Gin Thr Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly Asp Gin Asp 475 Glu Gly Ile Lys Gin 480 Asn Gly 505 Gly 490 Arg Thr Gly Leu His Arg Leu Ala Vai 510 Lys 495 Pro
<210> 42 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 471
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Leu Pro Ser Gly Vai Arg Vai Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Asp Pro Gin 325 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Vai Vai Vai 340 345 350 Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His. Arg .Arg Lys Ala Gin. Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cvs Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 510
<210> 43 <211>508 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 473
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Arg Leu Leu Phe 20 Leu Ala Ser Phe Thr 25 Gly Gin Tyr Ser Ala 30 Gly Glu Leu Glu Thr 35 Ser Asp Vai Vai Thr 40 Vai Vai Leu Gly Gin 45 Asp Ala Lys Leu Pro 50 Cys Phe Tyr Arg Gly 55 Asp Pro Asp Glu Gin 60 Vai Gly Gin Vai Ala 65 Trp Ala Arg Vai Asp 70 Pro Asn Glu Gly Ile 75 Arg Glu Leu Ala Leu 80 Leu His Ser Lys Tyr 85 Gly Leu His Vai Asn 90 Pro Ala Tyr Glu Asp 95 Arg Vai Glu Gin Pro 100 Pro Pro Pro Arg Asp 105 Pro Leu Asp Gly Ser 110 Vai Leu Leu Arg Asn 115 Ala Vai Gin Ala Asp 120 Glu Gly Glu Tyr Glu 125 Cys Arg Vai Ser Thr 130 Phe Pro Ala Gly Ser 135 Phe Gin Ala Arg Met 140 Arg Leu Arg Vai Leu 145 Vai Pro Pro Leu Pro 150 Ser Leu Asn Pro Gly 155 Pro Pro Leu Glu Glu 160 Gly Gin Gly Leu Thr 165 Leu Ala Ala Ser Cys 170 Thr Ala Glu Gly Ser 175 Pro Ala Pro Ser Vai 180 Thr Trp Asp Thr Glu 185 Vai Lys Gly Thr Gin 190 Ser Ser 474
Arg Ser Phe Thr His Pro Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe His 195 200 205 Leu Vai Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Vai Vai 210 215 220 Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Arg Arg Ile Thr His Thr Leu Gin 225 230 235 240 Vai Ala Phe Leu Ala Glu Ala Ser Vai Arg Gly Leu Glu Asp Gin Asn 245 250 255 Leu Trp Gin Vai Gly Arg Glu Gly Ala Thr Leu Lys Cys Leu Ser Glu 260 265 270 Gly Gin Pro Pro Pro Lys Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro Leu 275 280 285 Pro Ser Gly Vai Arg Vai Lys Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro Leu 290 295 300 Thr Thr Glu His Ser Gly Vai Tyr Vai Cys His Vai Ser Asn Glu Leu 305 310 315 320 Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Glu Vai Leu Asp Pro Glu Asp 325 330 335 Pro Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser Ala Ser Vai Ile Ile, Vai Gly 340 345 350 Vai Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Vai Vai Vai Vai Vai Leu 355 360 365 Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin Lys Tyr 370 375 380 Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg Leu His 385 390 395 400 Ser His His Ser Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai Gly Leu 405 410 415 Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser Cys Ser 420 425 430 Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr 435 440 445 Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser Gly 450 455 460 Arg Thr Glu Glu Asp Asp Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin Ala Met 465 470 475 480 Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro Thr Gly 485 490 495 Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 <2 Λ O \—1 44 <2 11> 14 <2 12> PRT <2 13> Toxóide <4 Λ O O 44
Gin Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu 1 5 10
<210> 45 <211> 21 <212> PRT 475 <213> Plasmodium falciparum <400> 45
Asp He Glu Lys Lys Ile Ala Lys Met Glu Lys Ala Ser Ser Vai Phe 15 10 15
Asn Vai Vai Asn Ser 20 <210> 46 <211> 16 <212> PRT <213> Streptococcus <400> 46
Gly Ala Vai Asp Ser Ile Leu Gly Gly Vai Ala Thr Tyr Gly Ala Ala 15 10 15
<210> 47 <211> 13 <212> PRT Λ 00 \—1 CM V Sequência Artificial <22 0> <221> VARIANTE <222> 3 <223> Xaa = ciclohexilalanina, fenilalanina <221> VARIANTE <222> 1, 13 <223> Xaa = D-alanina ou L-alanina <223> Epitopo de ligação a Pan DR <400> 47 Xaa Lys Xaa Vai Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Xaa 1- 5 10. <210> 48 <211> 14 <212> ADN tirosina. <213> Sequência Artificial <220> 476 <223> Iniciador <400> 48 ttttgatcaa gctt 14
<210> 49 <211> 42 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <400> 49 ctaatacgac tcactatagg gctcgagcgg ccgcccgggc ag 42
<210> 50 <211> 12 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <400> 50 gatcctgcccgg 12
<210>51 <211> 40 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220 <223> Iniciador <400 51 gtaatacgac tcactatagg gcagcgtggt cgcggccgag 40
<210 52 <211> 10 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <400 52 477 gatcctcggc 10 <210> 53 <211> 22 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <4 0 0> 53 ctaatacgac tcactatagg gc 22 <210> 54 <211> 22 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <4 0 0> 54 tcgagcggcc gcccgggcag ga 22 <210> 55 <211> 20 <212> ADN <213> Sequência Artificial <22 0> <223> Iniciador <4 0 0> 55 agcgtggtcg cggccgagga 20 <210> 56 <211> 25 <212> ADN <213> Sequência Artificial <220> <223> Iniciador <4 0 0> 56 atatcgccgc gctcgtcgtc gacaa 25 478 <210> <211> <212> 57 26 ADN <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Iniciador <4Ο0> 57 agccacacgc agctcattgt agaagg 26 <210> <211> <212> 58 25 ADN <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Iniciador <4Ο0> 58 ggctggagtt caatgaggtt tattt 25 <210> <211> <212> 59 25 ADN <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Iniciador <4O0> 59 tccagcagat ttcagactaa gaaga 25 <210> <211> <212> 60 24 ADN <213> <22 0> Sequência Artificial <223> Etiqueta (Tag) do Epitopo <4O0> 60 gattacaagg atgacgacga taag 24 479 <210>61 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 61 Asn Trp Thr 1 Arg <210> <211>4 62 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 62 Asn Ser Ser 1 Cys <210> 63 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 63 Asn Gly Thr 1 Leu <210> 64 <211> 15 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 64
Vai Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg Vai Ser Thr Phe 15 10 15
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Thr Arg Leu Asp 1 <210> 6 6 <211>4 480 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 6 Ser Ser Arg 1 Asp <210> 67 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 67 Ser Gin Pro 1 Glu <210> 68 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 8 Ser Leu Lys 1 Asp <210> 69 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 9 Thr Vai Arg 1 Glu <210> 70 <211>4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70
Thr Gin Thr Glu 1 <210>71 <211> 6 481 481 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 102 Gly Ser Phe Gin Ala Arg 1 5
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Gly Gin Gly Leu Thr Leu 1 5 <210> 73 <211>6 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 73
Gly Leu Thr Leu Ala Ala 1 5 <210> 74 <211>6 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 74 Gly Thr Thr Ser Ser Arg 1 5
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Gly Gin Pro Leu Thr Cys 1 5
PRT <210> 76 <211>6 <212> 482 <213> Homo sapiens <400> 76
Gly Ile Tyr Vai Cys His 1 5
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Gly Vai Ile Ala Ala Leu 1 5 <210> 78 <211>6 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 78 Gly Ser Gly Arg Ala Glu 1 5
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Gly Ile Lys Gin Ala Met 1 5 <2 10> 80 <2 11X <2 12> PRT <2 13> Homo sapiens <4 Λ O O 80
Gly Thr Leu Arg Ala Lys 1 5
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Gly Ile Tyr Ile Asn Gly 1 5
<210> 82 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg Gly Asp 55 Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai Asp 70 Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu Pro 150 Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser 170 Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr 185 Glu Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 484
His 195 Leu Vai Pro Ser Arg Ser 200 Met Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Vai 210 Ser His Pro Gly Leu 215 Leu Gin Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu 225 His Vai Ser Phe Leu 230 Ala Glu Ala 235 Ser Vai Arg Gly Leu Glu 240 Asp Gin Asn Leu Trp His 245 Ile Gly Arg Glu 250 Gly Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser Glu Gly Gin 260 Pro Pro Pro Ser Tyr 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Leu 275 Pro Ser Gly Vai Arg Vai 280 Asp Gly Asp Thr Leu 285 Gly Phe Pro Pro Leu 290 Thr Thr Glu His 295 Ser Gly Ile Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu 305 Phe Ser Ser Arg Asp 310 Ser Gin Vai 315 Thr Vai Asp Vai Leu Asp 320 Pro Gin Glu Asp Ser 325 Gly Lys Gin Vai Asp 330 Leu Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai Vai Gly Vai 340 Ile Ala Ala Leu Leu 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai. Vai Vai 355 Leu Met Ser Arg Tyr His 360 Arg Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Lys 370 Tyr Glu Glu Glu Leu 375 Thr Leu Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg 385 Leu His Ser His His 390 Thr Asp Pro 395 Arg Ser Gin Pro Glu Glu 400 Ser Vai. Gly Leu Arg Ala 405 Glu Gly His Pro 410 Asp Ser Leu Lys Asp Asn 415 Ser Ser Cys Ser Vai 420 Met Ser Glu Glu Pro 425 Glu Gly Arg Ser Tyr 430 Ser Thr Leu Thr 435 Thr Vai Arg Glu Ile Glu 440 Thr Gin Thr Glu Leu 445 Leu Ser Pro Gly Ser 450 Gly Arg Ala Glu Glu 455 Glu Glu, Asp Gin Asp 460 Glu Gly Ile Lys Gin 465 Ala Met Asn His Phe 470 Vai Gin Glu 475 Asn Gly Thr Leu Arg Ala 480 Lys Pro Thr Gly Asn Gly 485 Ile Tyr Ile 490 Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 495 500 505· 510
<210> 83 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 83 Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Leu Tyr Arg Gly Asp Ser Gly Glu 1 5 10 15 Gin <210> 84 <211> 19 <212> PRT 485 <213> Homo sapiens <4 0 0> 102
Leu Gly.Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Leu Tyr Arg Gly Asp Ser Gly 1 5 10 15
Glu Gin Vai
<210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 85
Vai Vai Thr Vai Val Leu Gly Gin Asp Ala Lys Leu Pro Cys Leu Tyr 1 5 10 15 Arg Gly Asp Ser Gly Glu Gin Val Gly Gin Val Ala Trp 20 25 <210> 86 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 86
Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg 15 10 15 <210> 87 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 87 His Ser His His Thr Asp. Pro Arg Ser. Gin Ser Glu Glu Pro Glu Gly 1 5 10 15 Arg Ser <210> 88 <211> 28 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 88 486
Ser Ile Arg Arg Leu Hls Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Ser 1 5 10 15 Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu Thr 20 25 <210 89 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 89 Met Arg Arg Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn 1 5 10 15 Phe Phe Leu Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Vai Vai Phe Phe Ile 20 25 30 Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Vai Ala 35 40 .45 Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala 50 55 60 Ser Leu Vai Ala Gly Thr Leu Ser Vai His His Cys Ala Cys Phe Glu 65 70 75 80 Ser Phe Thr Lys Arg Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Arg Phe Ile 85 90 95 Gin Cys Leu Leu Leu Gly Leu Leu Lys Vai Arg Pro Leu Gin His Gin 100 105 110 Gly Vai Asn Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gin Gly lie Phe 115 120 125 Met Gin Ala Ala Pro Trp Glu Gly Thr 130 135 <2 10> 90 <2 Λ \—1 \—1 17 <2 12> PRT <2 13> Homo <4 O o V 90
Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Gly Thr Ser Asp Vai Vai Thr Vai 1 ' 5 10 15
Vai
<210>91 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 91 487
Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Gly Thr Ser Asp Vai Vai Thr 15 10 15
Vai Vai Leu
<210> 92 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 92
Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly Arg Cys Pro Ala Gly Glu Leu Gly Thr 15 10 15
Ser Asp Vai Vai Thr Vai Vai Leu Gly Gin Asp Ala Lys 20 . 25 <210> 93 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93
Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Met Vai Pro Pro Leu Pro Ser Leu 15 10 15
Asn <210> 94 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 94
Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Met Vai Pro Pro Leu Pro Ser 1 5 . 10 15
Leu Asn Pro
<210> 95 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95
Ala Arg Leu Arg Leu Arg Vai Met Vai 10 15 Pro Gly Pro Ala Leu Glu 25
Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin 1 5
Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn 20 488 488 <210> 96 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 96 Vai Met Ser 1 Vai Glu Glu Pro 5 Glu Gly <210> 97 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 97 Ser Val Met 1 Thr Val Arg Ser Glu Glu 5 Glu 20 Pro Glu <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 98 Asp Asn Ser Ser Cys Ser Val Met
Cys Ser Tyr Ser Thr Leu Thr Thr 10 is
Gly Cys Ser Tyr Ser Thr Leu Thr 10 15
Ser Glu Glu Pro Glu Gly Cys Ser 15 10 15
Tyr Ser Thr Leu Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin 20 25
<210> 99 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 99
Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Ala Asp Pro Gin Glu Asp Ser Gly 1.5 10 15
Lys <210> 100 489
<211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 100
Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Ala Asp Pro Gin Glu Asp Ser 15 10 15
Gly Lys Gin
<210> 101 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 101
Glu Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Vai Thr Vai Asp Vai Leu Ala Asp 15 10 15
Pro Gin Glu Asp Ser Gly Lys Gin Vai Asp Leu Vai Ser 20 25 <210> 102 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 102 Gly Ser. Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala Ser Leu Vai Ala Gly Thr Leu 1 5 10 15 Ser
<210> 103 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 103
Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala Ser Leu Vai Ala Gly Thr 15 10 15
Leu Ser Vai
<210> 104 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens 490 <4 0 0> 104
Ala 1 Gly Leu Glu Leu 5 Leu Gly Ser Ser Asn 10 Pro Pro Ala Ser Ala Ser 15 Leu Vai Ala Gly 20 Thr Leu Ser Vai His 25 His Cys Ala Cys
<210> 105 <211> 3344 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 105 491 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 240 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 300 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 360 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 420 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 480 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 540 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 600 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 660 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 720 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 780 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 840 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 900 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 960 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1020 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1080 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1140 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1200 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1260 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1320 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1380 asgagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1440 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1500 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc caggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1560 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac 1620 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1680 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1740 ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc ccactgactg 1800 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1860 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 1920 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 1980 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2040 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2100 aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt ggaggagaga 2160 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2220 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2280 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2340 tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2400 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2460 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2520 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccctagtagc 2580 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2640 attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2700 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatcbt 2760 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2820 gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg ataccttagg 2880 gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg gagagagaga 2940 gcagtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt gctgggggtg 3000 agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc tggatgtttc 3060 tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc agatacactc 3120 agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg ctggatttct 3180 ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctaggactt cgaatgtgga 3240 gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat atttgtacat 3300 aaaatgatat tctgttttta aataaacaga caaaacttga aaaa 3344 492 <210> 106
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Vai Vai 10 Ser His Pro Gly Leu 15 Leu Leu 25 His Vai Ser Phe Leu 30 Ala Glu Gin Asn Leu Trp His 45 Ile Gly Arg Ser Glu Gly Gin 60 Pro Pro Pro Ser Pro Leu Pro Ser 75 Gly Vai Arg Vai 80 Pro Leu 90 Thr Thr Glu His Ser 95 Gly Glu 105 Phe Ser Ser Arg Asp 110 Ser Gin Gin Glu Asp Ser Gly 125 Lys Gin Vai Vai Vai Gly Vai 140 Ile Ala Ala Leu Vai Vai Leu Met 155 Ser Arg Tyr His 160 Gin Lys 170 Tyr Glu Glu Glu Leu 175 Thr Arg 185 Leu His Ser His His 190 Thr Asp Vai Gly Leu Arg Ala 205 Glu Gly His Ser Cys Ser Vai 220 Met Ser Glu Glu Leu Thr Thr Vai 235 Arg Glu Ile Glu 240 Gly Ser 250 Gly Arg Ala Glu Glu 255 Glu Gin 265 Ala Met Asn His Phe 270 Vai Gin Pro Thr Gly Asn Gly 285 Ile Tyr Ile
<210> 110 <211>2 95 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 110 497
Met 1 Asn Gly Gin Pro 5 Leu Thr Cys Vai Vai 10 Ser His Pro Gly Leu 15 Leu Gin Asp Gin Arg 20 Ile Thr His Ile Leu 25 His Vai Ser Phe Leu 30 Ala Glu Ala Ser Vai 35 Arg Gly Leu Glu Asp 40 Gin Asn Leu Trp His 45 Ile Gly Arg Glu Gly 50 Ala Met Leu Lys Cys 55 Leu Ser Glu Gly Gin 60 Pro Pro Pro Ser Tyr 65 Asn Trp Thr Arg Leu 70 Asp Gly Pro Leu Pro 75 Ser Gly Vai Arg Vai 80 Asp Gly Asp Thr Leu 85 Gly Phe Pro Pro Leu 90 Thr Thr Glu His Ser 95 Gly Ile Tyr Vai Cys 100 His V UJ. Ser Asn Glu 105 Phe Ser Ser «J-S Asp 110 Ser Gin Vai Thr Vai 115 Asp Vai Leu Asp Pro 120 Gin Glu Asp Ser Gly 125 Lys Gin Vai Asp Leu 130 Vai Ser Ala Ser Vai 135 Vai Vai Vai Gly Vai 140 Ile Ala Ala Leu Leu 145 Phe Cys Leu Leu Vai 150 Vai Vai Vai Vai Leu 155 Met Ser Arg Tyr His 160 Arg Arg Lys Ala Gin 165 Gin Met Thr Gin Lys 170 Tyr Glu Glu Glu Leu 175 Thr Leu Thr Arg Glu 180 Asn Ser Ile Arg Arg 185 Leu His Ser His His 190 Thr Asp Pro Arg Ser 195 Gin Pro Glu Glu Ser 200 Vai Gly Leu Arg Ala 205 Glu Gly His Pro Asp 210 Ser Leu Lys Asp Asn 2.15 Ser Ser Cys Ser Vai 220. Met Ser Glu Glu Pro 225 Glu Gly Arg Ser Tyr 230 Ser Thr Leu Thr Thr 235 Vai Arg Glu Ile Glu 240 Thr Gin Thr Glu Leu 245 Leu Ser Pro Gly Ser 250 Gly Arg Ala Glu Glu 255 Glu Glu Asp Gin Asp 260 Glu Gly Ile Lys Gin 265 Ala Met Asn His Phe 270 Vai Gin Glu Asn Asn Gly 290 Gly 275 Arg Thr Gly Leu His Arg Leu Ala Vai 295 Lys 280 Pro Thr Gly Asn Gly 285 Ile Tyr Ile
<210> 111 <211>3389 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 111 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtgge atgggctcgg gtggacgcgg 480 498 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagagtg 1500 aagagcccga gggccgcagt tactccacgc tgaccacggt gagggagata gaaacacaga 1560 ctgaactgct gtctccaggc tctgggcggg ccgaggagga ggaagatcag gatgaaggca 1620 tcaaacaggc catgaaccat tttgttcagg agaatgggac cctacgggcc aagcccacgg 1680 gcaatggcat ctacatcaat gggcggggac acctggtctg acccaggcct gcctcccttc 1740 cctaggcctg gctccttctg ttgacatggg agattttagc tcatcttggg ggcctcctta 1800 aacaccccca tttcttgcgg aagatgctcc ccatcccact gactgcttga cctttacctc 1860 caacccttct gttcatcggg agggctccac caattgagtc tctcccacca tgcatgcagg 1920 tcactgtgtg tgtgcatgtg tgcctgtgtg agtgttgact gactgtgtgt gtgtggaggg 1980 gtgactgtcc gtggaggggt gactgtgtcc gtggtgtgta ttatgctgtc atatcagagt 2040 caagtgaact gtggtgtatg tgccacggga tttgagtggt tgcgtgggca acactgtcag 2100 ggtttggcgt gtgtgtcatg tggctgtgtg tgacctctgc ctgaaaaagc aggtattttc 2160 tcagacccca gagcagtatt aatgatgcag aggttggagg agagaggtgg agactgtggc 2220 tcagacccag gtgtgcgggc atagctggag ctggaatctg cctccggtgt gagggaacct 2280 gtctcctacc acttcggagc catgggggca agtgtgaagc agccagtccc tgggtcagcc 2340 agaggcttga actgttacag aagccctctg ccctctggtg gcctctgggc ctgctgcatg 2400 tacatatttt ctgtaaatat acatgcgccg ggagcttctt gcaggaatac tgctccgaat 2460 cacttttaat ttttttcttt tttttttctt gccctttcca ttagttgtat tttttattta 2520. tttttatttt tatttttttt tagagatgga gtctcactat gttgctcagg ctggccttga 2580 actcctgggc tcaagcaatc ctcctgcctc agcctcccta gtagctggga ctttaagtgt 2640 acaccactgt gcctgctttg aatcctttac gaagagaaaa aaaaaattaa agaaagcctt 2700 tagatttatc caatgtttac tactgggatt gcttaaagtg aggcccctcc aacaccaggg 2760 ggttaattcc tgtgattgtg áaaggggcta cttccaaggc atcttcatgc aggcagcccc 2820 ttgggagggc acctgagagc tggtagagtc tgaaattagg gatgtgagcc tcgtggttaç 2880 tgagtaaggt aaaattgcat ccaccattgt ttgtgatacc ttagggaatt gcttggacct 2940 ggtgacaagg gctcctgttc aatagtggtg ttggggagag agagagcagt gattatagac 3000 cgagagagta.ggagttgagg tgaggtgaag gaggtgctgg gggtgagaat gtcgcctttc 3060 cccctgggtt ttggatcact aattcaaggc tcttctggat gtttctctgg gttggggctg·3120 gagttcaatg aggtttattt ttagctggcc cacccagata cactcagcca gaatacctag 3180 atttagtacc caaactcttc ttagtctgaa atctgctgga tttctggcct aagggagagg 3240 ctcccatcct tcgttcccca gccagcctag gacttcgaat gtggagcctg aagatctaag 3300 atcctaacat gtacatttta tgtaaatatg tgcatatttg tacataaaat gatattctgt 3360 ttttaaataa acagacaaaa cttgaaaaa 3389
<210> 112 <211> 3464 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 112 499 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 cttacgaggg.ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctyfcgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagfcg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1500 aggagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1560 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1620 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc caggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1680 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac 1740 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1800 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1860 ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc ccactgactg 1920 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1980 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 2040 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 2100 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2160 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2220 aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca. gtattaatga tgcagaggtt ggaggagaga 22 80 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2340 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2400 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2460 tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2520 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2580 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2640 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccctagtagc 2700 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2760 atfcaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2820 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatctt 2880 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2940 gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg ataccttagg 3000 gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg gagagagaga 3060 gcágtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt gctgggggtg 3120 agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc tggatgtttc 3180 tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc agatacactc 3240 agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg ctggatttct 3300 ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctaggactt cgaatgtgga 3360 gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat atttgtacat 3420 aaaatgatat tctgttttta aataaacaga eaaaacttga aaaa 3464 500
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<211>485 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 114 503
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Vai. 225 Ser. His Pro Gly Leu 230 Leu Gin His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pro Gly Arg Ser Tyr 420 Ser Thr Leu Thr Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly Ser
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu Phe 10 Thr Gly Árg Cys Pro 15 Ala Gly 25 Thr Vai Vai Leu Gly 30 Gin Asp Ala Asp Ser Gly Glu 45 Gin Vai Gly Gin Gly Glu Gly 60 Ala Gin Glu Leu Ala His Vai 75 Ser Pro Ala Tyr Glu 80 Gly Arg 90 Asn Pro Leu Asp Gly 95 Ser Vai 105 Asp Glu Gly Glu Tyr 110 Glu Cys Arg Phe Gin Ala Arg 125 Leu Arg Leu Arg Leu Asn Pro 140 Gly Pro Ala Leu Glu Ala Ser 155 Cys Thr Ala Glu Gly 160 Ser Thr 170 Glu Vai Lys Gly Thr 175 Thr Ser . 185 Ser Ala Ala Vai Thr 190 Ser Glu Phe Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Asp Gin Arg. 220 Ile Thr His Ile Leu Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Gly 250 Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Gly Asp Thr Leu 285 Gly Phe Pro Pro Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp Pro 320 Gin Leu 330 Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai 345 Phe cys Leu Leu Vai 350 t r_*1 Vdl Vai Vai Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg Arg Ser 395 Gin Ser Glu Glu Pro 400 Glu Thr 410 Vai Arg Glu Ile Glu 415 Thr Gin 425 Gly Arg Ala Glu Glu 430 Glu Glu Asp 504 504 Gly Ile Lys Gin 440 Ala Met Asn His Phe 445 Vai Gin Glu Asn Arg Ala Lys 455 Pro Thr Gly Asn Gly 460 Ile Tyr Ile Asn Gly Leu Vai 485 470 475 480 435
Gin Asp Glu 450
Gly Thr Leu 465
Arg Gly His
<210> 115 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 115 505
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Pro m a Pro Ser 180 Vai Φ>ιν J.XTÍ. Trp Asp Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Vai Gly Vai Ile Ala Ala Leu Leu
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu Phe 10 Thr Gly Arg Cys Pro 15 Ala Gly 25 Thr Vai Vai Leu Gly 30 Gin Asp Ala Asp Ser Gly Glu 45 Gin Vai Gly Gin Gly Glu Gly 60 Ala Gin Glu Leu Ala His Vai 75 Ser Pro Ala Tyr 80 Glu Gly Arg 90 Asn Pro Leu Asp Gly 95 Ser Vai 105 Asp Glu Gly Glu Tyr 110 Glu Cys Arg Phe Gin Ala Arg 125 Leu Arg Leu Arg Leu Asn Pro 140 Gly Pro Ala Leu. Glu. Ala Ser 155 Cys Thr Ala 160 Glu Gly Ser Thr 170 m n VJX l_L Vai Lys m t r Thr 175 Thr Ser 185 Ser Ala Ala Vai Thr 190 Ser Glu Phe Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu 240 Asp Gin 250 Gly Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Gly Asp Thr Leu 285 Gly Phe Pro Pro Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp 320 Pro Gin Leu 330 Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai Vai 506 355 360 Val Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pro Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Cys Ser Val 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Thr Thr 450 Val Arg Glu Ile Glu 455 Thr Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Ala Met Asn His Phe 485 Val Gin Glu Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn
Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg Arg Ser 395 Gin Pro Glu Glu Ser 400 Val Asp 410 Ser Leu Lys Asp Asn 415 Ser Ser 425 Glu Gly Arg Ser Tyr 430 Ser Thr Leu Gin Thr Glu Leu 445 Leu Ser Pro Gly Asp Gin Asp 460 Glu Gly Ile Lys Gin Asn Gly 475 Thr Leu Arg Ala Lys 480 Pro Gly 505 490 Arg Gly His Leu Val 510 495
<210> 116 <211>485 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 116 507
Met 1 Pro Leu Ser Leu Gly 5 Ala Glu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Lys Leu. 50 Pro Cys Phe. Tyr. Arg 55 Gly Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Leu Leu His Ser Lys Tyr 85 Gly Leu Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu· 150 Pro Ser Glu Gly Gin Gly Leu Thr 165 Leu Ala Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin His Vai Ser Phe Leu Ala 245 Glu Ala Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu Phe 10 Thr Gly Arg Cys Pro 15 Ala Gly 25 Thr Vai Vai Leu Gly 30 Gin Asp Ala Asp Ser Gly Glu 45 Gin Vai Gly Gin Gly Glu Gly 60 Ala Gin Glu Leu Ala His Vai 75 Ser Pro Ala Tyr 80 Glu Gly Arg 90 Asn Pro Leu Asp Gly 95 Ser Val 105 Asp Glu Gly Glu Tyr 110 Glu Cys Arg Phe Gin Ala Arg 125 Leu Arg Leu Arg Leu Asn Pro 140 Gly Pro Ala Leu Glu Ala Ser 155 Cys Thr Ala Glu Gly 160 Ser Thr 170 Glu Vai Lys Gly Thr 175 Thr Ser 185 Ser Ala Ala Vai Thr 190 Ser Glu Phe Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Val Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Gly 250 Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser 508
Glu Gly Gin 260 Pro Pro Pro Ser Tyr 265 Asn Trp Thr Arg Leu 2,70 Asp Gly Pro Leu Pro 275 Ser Gly Vai Arg Vai 280 Asp Gly Asp Thr Leu 285 Gly Phe Pro Pro Leu 290 Thr Thr Glu His Ser 295 Gly Ile Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu 305 Phe Ser Ser Arg Asp 310 Ser Gin Vai Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp Pro 320 Gin Glu Asp Ser Gly 325 Lys Gin Vai Asp 330 Leu Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai Vai Gly Vai 340 Ile Ala Ala Leu Leu 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai Vai Vai Leu 355 Met Ser Arg Tyr His 360 Arg Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Lys 370 Tyr Glu Glu Glu Leu 375 Thr Leu Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg 385 Leu His Ser His His 390 Thr Asp Pro Arg Ser 395 Gin Ser Glu Glu Pro 400 Glu Gly Arg Ser Tyr 405 Ser Thr Leu Thr 410 Thr Vai Arg Glu Ile Glu 415 Thr Gin Thr Glu Leu 420 Leu Ser Pro Gly Ser 425 Gly Arg Ala Glu Glu 430 Glu Glu Asp Gin Asp 435 Glu Gly Ile Lys Gin 440 Ala Met Asn His Phe 445 Vai Gin Glu Asn Gly 450 Thr Leu Arg Ala Lys 455 Pro Thr Gly Asn Gly 460 Ile Tyr Ile Asn Gly 465 Arg Gly His Leu Vai 485 470 475 480
<210> 117 <211> 3401 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 117 509 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctga 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1500 aggagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1560 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1620 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc caggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1680 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac 1740 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1800 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1860 ttgggggcot ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc cca.ctgactg 1920 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1980 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 2040 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 2100 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2160 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2220 aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt ggaggagaga 2280 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2340 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2400 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2460 tgggectgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2520 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2580 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2640 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccctagtagc 2700 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2760 attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2820 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatctt 2880 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2940 gagcctcgtg ctggtgacaa gggctcctgt tcaatagtgg tgttggggag agagagagca 3000 gtgattatag accgagagag taggagttga ggtgaggtga aggaggtgct gggggtgaga 3060 atgtcgcctt tccccctggg ttttggatca ctaattcaag gctcttctgg atgtttctct 3120 gggttggggc tggagttcaa tgaggtttat ttttagctgg cccacccaga tacactcagc 3180 cagaatacct agatttagta cccaaactct tcttagtctg aaatctgctg gatttctggc 3240 ctaagggaga ggctcccatc cttcgttccc cagccagcct aggacttcga atgtggagcc 3300 tgaagatcta agatcctaac atgtacattt tatgtaaata tgtgcatatt tgtacataaa'3360 atgatattct gtttttaaat aaacagacaa aacttgaaaa a 3401 510 <210> 118
<211> 3464 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 118 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag acggcttctt gggggtagct acggctgggt tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccge tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg ccgccggcag cttccaggcg cggctgcggc tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg gccgcagcat gaatgggcag ccactgàctt accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gtgtggtgtc ccatcctggc ctgctccagg 960 ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 511 tacgagtgga acgtctgcca ttgaccc.cca tgggtgtgat gataccatcg ccagggagaa aggagagtgt gctctgtgat agatagaaac ahrannahna dwwwga-wa- gggccaagcc ggcctgcctc ttgggggcct cttgaccttt caccatgcat tgtgtgtgtg ctgtcatatc gggcaacact aaagcaggta ggtggagact ggtgtgaggg gtccctgggt tgggpctgct aatactgctc tgtatttttt tcaggctggc tgggacttta attaaagaaa cctccaacac catgcaggca gagcctcgtg gaattgcttg gcagtgatta agaatgtcgc tctgggttgg agccagaata ggcctaaggg gcctgaagat aaaatgatat tggggacact tgtcagcaat ggaagactct cgccgcactc gcgcaaggcc ctccatccgg agggctgaga gagtgaagag acagactgaa aggcatcaaa cacgggcaat ccttccctag ccttaaacac acctccaacc gcaggtcact gaggggtgac agagtcaagt gtcagggttt ttttctcaga gtggcfccaga aacctgtctc cagccagagg gcatgtacat cgaatcactt atttattttt cttgaactcc agtgtacacc gcctttagat cagggggtta gcccc ttggg gttactgagt gacctggtga tagaccgaga ctttccccct ggctggagtt cctagattta agaggctccc ctaagatcct tctgttttta ttgggctttc gagttctcct gggaagcagg ttgttctgcc cagcagatga aggctgcatt gccgagggcc cccgagggcc ctgctgtctc caggccatga ggcatctaca gcctggctcc ccccatttct cttctgttca gtgtgtgtgc tgtccgtgga gaactgtggt ggcgtgtgtg ccccagagca cccaggtgtg ctaccacttc cttgaactgt attttctgta ttaatttttt atttttattt tgggctcaag actgtgcctg ttatccaatg attcctgtga agggcacetg aaggtaaaat caagggctcc gagtaggagt gggttttgga. caatgaggtt gtacccaaac atccttcgtt aacatgtaca aataaacaga ccccactgac caagggattc tggacctagt ttctggtggt cccagaaata cccatcacac accctgatag gcagttactc caggctctgg accattttgt tcaatgggcg ttctgttgac tgcggaagat tcgggagggc atgtgtgcct ggggtgactg gtatgtgcca tcatgtggct gtattaatga cgggcatagc ggagccatgg tacagaagcc aatatacatg tctttttttt ttttttagag caatcctcct ctttgaatcc tttactactg ttgtgaaagg agagctggta tgcatccacc tgttcaatag tgaggtgagg tcactaattc tatttttagc tcttcttagt ccccagccag ttttatgtaa caaaacttga cactgagcac agcggcatct 1200 tcaggtcact gtggatgttc 1260 gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 tgaggaggag ctgaccctga 1440 ggaccccagg agccagccgg 1500 tctcaaggac aacagtagct 1560 cacgctgacc acggtgaggg 1620 gcgggccgag gaggaggaag 1680 tcaggagaat gggaccctac 1740 gggacacctg gtctgaccca 1800 atgggagatt ttagctcatc 1860 gctccccatc ccactgactg 1920 tccaccaatt gagtctctcç 1980 gtgtgagtgt tgactgactg 2040 tgtccgtggt gtgtattatg 2100 cgggatttga gtggttgcgt 2160 gtgtgtgacc tctgcctgaa 2220 tgcagaggtt ggaggagaga 2280 tggagctgga atctgcctcc 2340 gggcaagtgt gaagcagcca 2400 ctctgccctc tggtggcctc 2460 cgccgggagc ttcttgcagg 2520 ttcttgccct ttccattagt 2580 atggagtctc actatgttgc 2640 gcctcagcct ccctagtagc 2700 tttacgaaga gaaaaaaaaa 2760 ggattgctta aagtgaggcc 2820 ggctacttcc aaggcatctt 2880 gagtctgaaa ttagggatgt 2940 attgtttgtg ataccttagg 3000 tggtgttggg gagagagaga 3060 tgaaggaggt gctgggggtg 3120 aaggctcttc tggatgtttc 3180 tggcccaccc agatácactc 3240 ctgaaatctg ctggatttct 3300 cctaggactt cgaatgtgga 3360 atatgtgcat atttgtacat 3420 aaaa 3464
<210> 119 <211> 3401 <212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 119 512 ggccgtcgtt gttggccaca gcgtgggaag cagctctggg ggagctcgga gctcccgatc 60 acggcttctt gggggtagct acggctgggt gtgtagaacg gggccggggc tggggctggg 120 tcccctagtg gagacccaag tgcgagaggc aagaactctg cagcttcctg ccttctgggt 180 cagttcctta ttcaagtctg cagccggctc ccagggagat ctcggtggaa cttcagaaac 240 gctgggcagt ctgcctttca accatgcccc tgtccctggg agccgagatg tgggggcctg 300 aggcctggct gctgctgctg ctactgctgg catcatttac aggccggtgc cccgcgggtg 360 agctggagac ctcagacgtg gtaactgtgg tgctgggcca ggacgcaaaa ctgccctgct 420 tctaccgagg ggactccggc gagcaagtgg ggcaagtggc atgggctcgg gtggacgcgg 480 gcgaaggcgc ccaggaacta gcgctactgc actccaaata cgggcttcat gtgagcccgg 540 cttacgaggg ccgcgtggag cagccgccgc ccccacgcaa ccccctggac ggctcagtgc 600 tcctgcgcaa cgcagtgcag gcggatgagg gcgagtacga gtgccgggtc agcaccttcc 660 ccgccggcag cfctccaggcg cggctgcggc tccgagtgct ggtgcctccc ctgccctcac 720 tgaatcctgg tccagcacta gaagagggcc agggcctgac cctggcagcc tcctgcacag 780 ctgagggcag cccagccccc agcgtgacct gggacacgga ggtcaaaggc acaacgtcca 840 gccgttcctt caagcactcc cgctctgctg ccgtcacctc agagttccac ttggtgccta 900 gccgcagcat gaatgggcag ccactgactt gtgtggtgtc ccatcctggc çtgctccagg 960 accaaaggat cacccacatc ctccacgtgt ccttccttgc tgaggcctct gtgaggggcc 1020 ttgaagacca aaatctgtgg cacattggca gagaaggagc tatgctcaag tgcctgagtg 1080 aagggcagcc ccctccctca tacaactgga cacggctgga tgggcctctg cccagtgggg 1140 tacgagtgga tggggacact ttgggctttc ccccactgac cactgagcac agcggcatct 1200 acgtctgcca tgtcagcaat gagttctcct caagggattc tcaggtcact gtggatgttc 1260 ttgaccccca ggaagactct gggaagcagg tggacctagt gtcagcctcg gtggtggtgg 1320 tgggtgtgat cgccgcactc ttgttctgcc ttctggtggt ggtggtggtg ctcatgtccc 1380 gataccatcg gcgcaaggcc cagcagatga cccagaaata tgaggaggag ctgaccctgá 1440 ccagggagaa ctccatccgg aggctgcatt cccatcacac ggaccccagg agccagccgg 1500 aggagagtgt agggctgaga gccgagggcc accctgatag tctcaaggac aacagtagct 1560 gctctgtgat gagtgaagag cccgagggcc gcagttactc cacgctgacc acggtgaggg 1620 agatagaaac acagactgaa ctgctgtctc caggctctgg gcgggccgag gaggaggaag 1680 atcaggatga aggcatcaaa caggccatga accattttgt tcaggagaat gggaccctac·1740 gggccaagcc cacgggcaat ggcatctaca tcaatgggcg gggacacctg gtctgaccca 1800 ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt ttagctcatc 1860 ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc ccactgactg 1920 cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt gagtctctcc 1980 caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt tgactgactg 2040 tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt gtgtattatg 2100 ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga gtggttgcgt 2160 gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc tctgcctgaa 2220 aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga. tgcagaggtt ggaggagaga 2280 ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga atctgcctcc 2340 ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt gaagcagcca 2400 gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc tggtggcctc 2460 tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc ttcttgcagg 2520 aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct ttccattagt 2580 tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc actatgttgc 2640 tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct ccctagtagc 2700 tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga gaaaaaaaaa 2760 attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta aagtgaggcc 2820 cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc aaggcatctt 2880 catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa ttagggatgt 2940. gagcctcgtg ctggtgacáa gggctcctgt tcaatagtgg tgttggggag agagagagca 3000 gtgattatag accgagagag taggagttga ggtgaggtga aggaggtgct gggggtgaga 3060 atgtcgcctt tccccctggg ttttggatca ctaattcaag gctcttctgg atgtttctct 3120 gggttggggc tggagttcaa tgaggtttat ttttagctgg cccaeccaga tacactcagc 3180 cagaatacct agatttagta cccaaactct tcttagtctg aaatctgctg gatttctggc 3240 ctaagggaga ggctcccatc cttcgttccc cagccagcct aggacttcga atgtggagcc 3300 tgaagatcta'agatcctaac atgtacattt tatgtaaata tgtgcatatt tgtacataaa 3360 atgatattct gtttttaaat aaacagacaa aacttgaaaa a 3401 513 <2 10> 120 <2 11> 510 <2 12> PRT <2 13> Homo <4 Α Ο ο 120
Met 1 Pro Leu Ser Leu Gly 5 Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg Gly 55 Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 514
Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu His Val Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 85 90 95 Arg Val Glu Gin Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro Leu Asp Gly Ser Val 100 105 110 Leu Leu Arg Asn Ala Val Gin Ala Asp Glu Gly Glu Tyr Glu Cys Arg 115 120 125 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser Phe Gin Ala Arg Leu Arg Leu Arg 130 135 140 Vai Leu Val Pro Pro Leu Pro Ser Leu Asn Pro Gly Pro Ala Leu Glu 145 150 155 160 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala Ala Ser Cys Thr Ala Glu Gly Ser 165 170 175 Pro Ala Pro Ser Val Thr Trp Asp Thr Glu Val Lys Gly Thr Thr Ser 180 185 190 Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Val Thr Ser Glu Phe 195 200 205 His Leu Val Pro Ser Arg Ser Met Asn Gly Gin Pro Leu Thr Cys Val 210 215 220 Vai Ser His Pro Gly Leu Leu Gin Asp Gin Arg Ile Thr His Ile Leu 225 230 235 240 His Val Ser Phe Leu Ala Glu Ala Ser Val Arg Gly Leu Glu Asp Gin 245 250 255 Asn Leu Trp His Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met Leu Lys Cys Leu Ser 260 265 270 Glu Gly Gin Pro Pro Pro Ser Tyr Asn Trp Thr Arg Leu Asp Gly Pro 275 280 285 Leu Pro Ser Gly Val Arg Val Asp Gly Asp Thr Leu Gly Phe Pro Pro 290 295 300 Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Ile Tyr Val Cys His Val Ser Asn Glu 305 310 315 320 Phe Ser Ser Arg Asp Ser Gin Val Thr Val Asp Val Leu Asp Pro Gin 325 ' 330 335 Glu Asp Ser Gly Lys Gin Val Asp Leu Val Ser Ala Ser Val Val Val 340 345 350 Vai Gly Val Ile Ala Ala Leu Leu Phe Cys Leu Leu Val Val Val Val 355 360 365 Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg 385 390 395 400 Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Val 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cys Ser Val Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Val Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met Asn His Phe Val Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro * 485 490 495 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Val 500 505 510 515
<210> 121 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 121 516
Met, 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp Gly 10 Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe Thr Gly 25 Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Ásp Val Val 40 Thr Val Val Leu Gly Gin 45 Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg 55 Gly Asp Ser Gly Glu 60 Gin Val Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Val 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Val Ser 90 Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg Asn Pro 105 Leu Asp Gly 110 Ser Val Leu Leu Arg 115 Asn Ala Val Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr Glu 125 Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly 135 Ser Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser Cys 170 Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Val Thr Trp Asp Thr Glu Val 185 Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 Ser Ala Ala Val Thr Ser 205 Glu Phe Hls Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Asn Gly Gin Pro 220 LeuThr Cys Val Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin Asp Gin Arg 235 Ile Thr His Ile Leu 240 His Vai Ser Phe Leu 2.4.5 Ala Glu Ala Ser Val Arg 250 Gly Leu Glu Asp 255 Gin Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Gly Ala Met 265 Leu Lys Cys 270 Leu Ser Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Asn Trp Thr Arg Leu Asp 285 Gly Pro Leu Pro 290 Ser Gly Val Arg Val 295 Asp Gly Asp Thr Leu 300 Gly Phe Pro Pro Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Tyr Val Cys 315 His Val Ser Asn Glu 320 Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Val Thr Val Asp 330 Val Leu Asp Pro 335 Gin Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Val Asp Leu Val Ser 345 Ala Ser Val 350 Val Val Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Phe Cys Leu Leu Val Val 365 Val Val Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr S 375 71-y-g Arg Lys Ala Gin 380 Gin Met Thr Gin Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Thr Arg Glu 395 Asn Ser Ile Arg Arg 400 Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pro Arg Ser Gin 410 Pro Glu Glu Ser 415 Val Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Asp Ser Leu 425 Lys Asp Asn 430 Ser Ser Cys Ser Val 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Glu Gly Arg Ser Tyr Ser 445 Thr Leu Thr Thr 450 Val Arg Glu Ile Glu 455 Thr Gin Thr Glu Leu 460 Leu Ser Pro Gly 517 517 Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 470 475 480 His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 510
Ser Gly Arg 465
Ala Met Asn
Thr Gly Asn
<210> 122 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 122 518
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ála Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg Gly 55 Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu1Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr Glu Gly 95 Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu· Asp Gly 110 Ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly Ser 135 Phe Gin Ala Arg 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser 170 Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr 185 Glu Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 Ser Ala Ala Vai Thr 205 Ser Glu Phe His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser Met 215 Asn Gly Gin Pro 220 Leu Thr Cys Vai Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin Asp Gin Arg 235 Ile Thr His Ile Leu 240 His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Ser Vai 250 Arg Gly Leu Glu Asp 255 Gin Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Gly Ala 265 Met Leu Lys Cys 270 Leu Ser Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Asn Trp Thr Arg Leu 285 Asp Gly Pro Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai Asp 295 Gly Asp Thr Leu Gly 300 Phe Pro Pro Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Tyr Vai Cys 315 His Vai Ser Asn Glu 320 Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Thr Vai 330 Asp Vai Leu Asp Pro 335 Gin Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Leu 345 Vai Ser Ala Ser Vai 350 Vai Vai Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Phe Cys Leu Leu Vai 365 Vai Vai Vai 519
Vai Leu Met Ser Arg Tyr His Arg Arg Lys Ala Gin Gin Met Thr Gin 370 375 380 Lys Tyr Glu Glu Glu Leu Thr Leu Thr Arg Glu Asn Ser Ile Arg Arg, 385 390 395 400* Leu His Ser His His Thr Asp Pro Arg Ser Gin Pro Glu Glu Ser Vai 405 410 415 Gly Leu Arg Ala Glu Gly His Pro Asp Ser Leu Lys Asp Asn Ser Ser 420 425 430 Cys Ser Vai Met Ser Glu Glu Pro Glu Gly Arg Ser Tyr Ser Thr Leu 435 440 445 Thr Thr Vai Arg Glu Ile Glu Thr Gin Thr Glu Leu Leu Ser Pro Gly 450 455 460 Ser Gly Arg Ala Glu Glu Glu Glu Asp Gin Asp Glu Gly Ile Lys Gin 465 470 475 480 Ala Met Asn His Phe Vai Gin Glu Asn Gly Thr Leu Arg Ala Lys Pro 485 490 495 Thr Gly Asn Gly Ile Tyr Ile Asn Gly Arg Gly His Leu Vai 500 505 510 <210> 123 <211>1669
<212> ADN <213> Homo sapiens <4 0 0> 123 gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ttagctcatc ttgggggcct ecttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 120 ccactgactg cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gagtctctcc caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 ggaggagaga ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc 720 ttcttgcagg aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct 780 ttccattagt tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc 840 actatgttgc tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct 900 ccctagtagc tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga 960 gaaaaaaaaa attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta 1020 aagtgaggcc cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc 1080 aaggcatctt catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa 1140 ttagggatgt gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg 1200 ataccttagg gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg 1260 gagagagaga gcagtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt 1320 gctgggggtg agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc 1380 tggatgtttc tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc 1440 agatacactc agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg 1500 ctggatttct ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctaggactt 1560 cgaatgtgga gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttátgtaa atatgtgcat 1620 atttgtacat aaaatgatat tctgttttta aataaacaga caaaacttg 1669 520
<210> 124 <211>1669 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 124 gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag ttagctcatc ttgggggcct ccttaaacac ccactgactg cttgaccttt acctccaacc gagtçtctcc caccatgcat gcaggtcact tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ggaggagaga ggtggagact gtggctcaga atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat ttcttgcagg aatactgctc cgaatcactt ttccattagt tgtatttttt atttattttt actatgttgc tcaggctggc cttgaactcc ccçtagtagc tgggacttta agtgtacacc gaaaaaaaaa attaaagaaa gcctttagat aagtgaggcc cctccaacac cagggggtta aaggcatctt catgcaggca gccccttggg ttagggatgt gagcctcgtg gttactgagt ataccttagg gaattgcttg gacctggtga gagagagaga gcagtgatta tagaccgaga gctgggggtg agaatgtcgc ctttccccct tggatgtttc tctgggttgg ggctggagtt agatacactc agccagaata cctagattta ctggatttct ggcctaaggg agaggctccc cgaatgtgga gcctgaagat ctaagatcct atttgtacat aaaatgatat tctgttttta gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 120 cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 attttctgta aatatacatg cgccgggagc 720 ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct 780 atttttattt ttttttagag atggagtctc 840 tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct 900 actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga 960 ttatccaatg tttactactg ggattgctta 1020 attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc 1080 agggcacctg agagctggta gagtctgaaa 1140 aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg 1200 caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg 1260 gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt 1320 gggttttgga tcactaattc aaggctcttc 1380 caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc 1440 gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg 1500 atccttcgtt ccccagccag cctaggactt 1560 aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat 1620 aataaacaga caaaacttg 1669
<210> 125 <211>1669 <212> ADN <213> Homo sapiens <400> 125 521 gtctgaccca ggcctgcctc ccttccctag gcctggctcc ttctgttgac atgggagatt 60 ttagctcatc ttgggggcct ccttaaacac ccccatttct tgcggaagat gctccccatc 120 ccactgactg cttgaccttt acctccaacc cttctgttca tcgggagggc tccaccaatt 180 gagtctctcc caccatgcat gcaggtcact gtgtgtgtgc atgtgtgcct gtgtgagtgt 240 tgactgactg tgtgtgtgtg gaggggtgac tgtccgtgga ggggtgactg tgtccgtggt 300 gtgtattatg ctgtcatatc agagtcaagt gaactgtggt gtatgtgcca cgggatttga 360 gtggttgcgt gggcaacact gtcagggttt ggcgtgtgtg tcatgtggct gtgtgtgacc 420 tctgcctgaa aaagcaggta ttttctcaga ccccagagca gtattaatga tgcagaggtt 480 ggaggagaga ggtggagact gtggctcaga cccaggtgtg cgggcatagc tggagctgga 540 atctgcctcc ggtgtgaggg aacctgtctc ctaccacttc ggagccatgg gggcaagtgt 600 gaagcagcca gtccctgggt cagccagagg cttgaactgt tacagaagcc ctctgccctc 660 tggtggcctc tgggcctgct gcatgtacat attttctgta aatatacatg cgccgggagc 720 ttcttgcagg aatactgctc cgaatcactt ttaatttttt tctttttttt ttcttgccct 780 ttccattagt tgtatttttt atttattttt atttttattt ttttttagag atggagtctc 840 actatgttgc tcaggctggc cttgaactcc tgggctcaag caatcctcct gcctcagcct 900 ccctagtagc tgggacttta agtgtacacc actgtgcctg ctttgaatcc tttacgaaga 960 gaaaaaaaaa attaaagaaa gcctttagat ttatccaatg tttactactg ggattgctta 1020 · aagtgaggcc cctccaacac cagggggtta attcctgtga ttgtgaaagg ggctacttcc 1080 aaggcatctt catgcaggca gccccttggg agggcacctg agagctggta gagtctgaaa 1140 ttagggatgt gagcctcgtg gttactgagt aaggtaaaat tgcatccacc attgtttgtg 1200 ataccttagg gaattgcttg gacctggtga caagggctcc tgttcaatag tggtgttggg 1260 gagagagaga gcagtgatta tagaccgaga gagtaggagt tgaggtgagg tgaaggaggt 1320 gctgggggtg agaatgtcgc ctttccccct gggttttgga tcactaattc aaggctcttc 1380 tggatgtttc tctgggttgg ggctggagtt caatgaggtt tatttttagc tggcccaccc 1440 agatacactc agccagaata cctagattta gtacccaaac tcttcttagt ctgaaatctg 1500 ctggatttct ggcctaaggg agaggctccc atccttcgtt ccccagccag cctàggactt 1560 cgaatgtgga gcctgaagat ctaagatcct aacatgtaca ttttatgtaa atatgtgcat 1620 atttgtacat aaaatgatat tctgttttta aataaacaga caaaacttg 1669
<210> 126 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 126 522 •Met Arg Arg Glu Leu Leu Ala Gly 1 5 Phe Phe Leu Phe Phe Phe Leu Pro 20 Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Phe Leu 35 40 Gin Ala Gly Leu Glu Leu Leu Gly 50 55 Ser Leu Vai Ala Gly Thr Leu Ser 65 70 Ser Phe Thr Lys Arg Lys Lys Lys 85 Gin Cys Leu Leu Leu Gly Leu Leu 100 Gly Vai Asn Ser Cys Asp Cys Glu 115 120 Met Gin Ala Ala Pro Trp Glu Gly 130 135 <210> 127 <211> 510 <212> PRT <213> Homo sap iens <4 0 0> 127 Met Pro Leu Ser Leu Gly Ala Glu 1 5 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ser 20 Glu Leu Glu Thr Ser Asp Vai Vai 35 40 Lys Leu Pro Cys Phe Tyr Arg Gly 50 55 Vai Ala Trp Ala Arg Vai Asp Ala 65 70 Leu Leu His Ser Lys Tyr Gly Leu 85 Arg Vai Glu Gin Pro Pro Pro Pro 100 Leu Leu Arg Asn Ala Vai Gin Ala 115 120 Vai Ser Thr Phe Pro Ala Gly Ser 130 135 Vai Leu Vai Pro Pro Leu Pro Ser 145 150 Glu Gly Gin Gly Leu Thr Leu Ala 165 Pro Ala Pro Ser Vai Thr Trp Asp lie Leu 10 Leu Arg Ile Thr Phe 15 Asn Phe 25 Pro Leu Vai Vai Phe 30 Phe Ile Glu Met Glu Ser His 45 Tyr Vai Ala Ser Ser Asn Pro 60 Pro Ala Ser Ala Vai His His 75 Cys Ala Cys Phe Glu 80 Leu Lys 90 Lys Ala Phe Arg Phe 95 Ile Lys 105 Vai Arg Pro Leu Gin 110 His Gin Arg Thr Gly Tyr Phe Gin 125 Gly Ile Phe
Met Trp Gly Pro Glu Ala Trp Leu Phe 10 Thr Gly Arg Cys Pro 15 Ala Gly 25 Thr Vai Vai Leu Gly 30 Gin Asp Ala Asp Ser Gly Glu 45 Gin Vai Gly Gin Gly Glu Gly 60 Ala Gin Glu Leu Ala His Vai 75 Ser Pro Ala Tyr Glu 80 Gly Arg ft Λ Zf\j Asn Pro Leu Asp Gly 95 Ser Vai 105 Asp Glu Gly Glu Tyr 110 Glu Cys Arg Phe Gin Ala Arg 125 Leu Arg Leu Arg Leu Asn Pro 140 Gly Pro Ala Leu Glu Ala Ser 155 Cys Thr Ala Glu Gly 160 Ser Thr 170 Glu Vai Lys Gly Thr 175 Thr Ser 523 180 Ser Arg Ser 195 Phe Lys His Ser Arg 200 His Leu 210 Vai Pro Ser Arg Ser 215 Met Vai 225 Ser His Pro Gly Leu 230 Leu Gin His Vai Ser Phe Leu 245 Ala Glu Ala Asn Leu Trp His 260 Ile Gly Arg Glu Glu Gly Gin 275 Pro Pro Pro Ser Tyr 280 Leu Pro 290 Ser Gly Vai Arg Vai 295 Asp Leu 305 Thr Thr Glu His Ser 310 Gly Ile Phe Ser Ser Arg Asp 325 Ser Gin Vai Glu Asp Ser Gly 340 Lys Gin Vai Asp Vai Gly Vai 355 Ile Ala Ala Leu Leu 360 Vai Leu 370 Met Ser Arg Tyr His 375 Arg Lys 385 Tyr Glu Glu Glu Leu 390 Thr Leu Leu His Ser His His 405 Thr Asp Pró Gly Leu Arg Ala 420 Glu Gly His Pro Cys Ser Vai 435 Met Ser Glu Glu Pro 440 Thr Thr 450 Vai Arg Glu Ile Glu 455 Thr Ser 465 Gly Arg Ala Glu Glu 470 Glu Glu Ala Met Asn His Phe 485 Vai Gin Glu Thr Gly Asn Gly 500 Ile Tyr Ile Asn 185 Ser Ala Ala Vai Thr 190 Ser Glu Phe Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Gly 250 Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Gly Asp Thr 285 Leu Gly Phe Pro Pro Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp Pro 320 Gin Leu 330 Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai Vai Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg Arg Ser 395 Gin Pro Glu Glu Ser 400 Vai Asp 410 Ser Leu Lys Asp Asn 415 Ser Ser 425 Glu Gly Arg Ser Tyr 430 Ser Thr Leu Gin Thr Glu Leu 445 Leu Ser Pro Gly Asp Gin Asp 460 Glu Gly Ile Lys Gin Asn Gly 475 Thr Leu Arg Ala Lys 480 Pro Gly 490 Arg Gly His Leu Vai 495 505 510
<210> 128 <211>295 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 128 524
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Ile Tyr Val Cys 85 His Val Ser Asn Glu 90 Phe Ser Ser Arg Asp 95 Ser Gin Val Thr Val 100 Asp Val Leu Asp Pro 105 Gin Glu Asp Ser Gly 110 Lys Gin Val Asp Leu 115 Val Ser Ala Ser Val 120 Val Val Val Gly Val 125 Ile Ala Ala Leu Leu 130 Phe Cys Leu Leu Val 135 Val Val Val Val Leu 140 Met Ser Arg Tyr His 145 Arg Arg Lys Ala Gin 150 Gin Met Thr Glri Lys 155 Tyr Glu Glu Glu Leu 160 Thr Leu Thr Arg Glu 165 Asn Ser Ile Arg Arg 170 Leu His Ser His His 175 Thr Asp Pro Arg Ser 180 Gin Pro Glu Glu Ser 185 Val Gly Leu Arg Ala 190 Glu Gly His Pro Asp 195 Ser Leu Lys Asp Asn 200 Ser Ser Cys Ser Val 205 Met Ser Glu Glu Pro 210 Glu Gly Arg Ser Tyr 215 Ser Thr Leu Thr Thr 220 Val Arg Glu Ile Glu 225 Thr Gin Thr Glu Leu 230 Leu Ser Pro Gly Ser 235 Gly Arg Ala Glu Glu 240 Glu Glu Asp Gin Asp 245 Glu Gly Ile Lys Gin 250 Ala Met Asn His Phe 255 Val Gin Glu Asn Gly 260 Thr Leu Arg Ala Lys 265 Pro Thr Gly Asn Gly 270 Ile Tyr Ile Asn Gly 290 275 Arg Gly His Leu Val 295 280 285
<210> 129 <211>485 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 129 525
Met 1 Pro Leu Ser Leu 5 Gly Ala Glu Met Trp 10 Gly Pro Glu Ala Trp 15 Leu Leu Leu Leu Leu 20 Leu Leu Ala Ser Phe 25 Thr Gly Arg Cys Pro 30 Ala Gly Glu Leu Glu 35 Thr Ser Asp Vai Vai 40 Thr Vai Vai Leu Gly 45 Gin Asp Ala Lys Leu 50 Pro Cys Phe Tyr Arg.Gly 55 Asp Ser Gly Glu 60 Gin Vai Gly Gin Vai 65 Ala Trp Ala Arg Vai 70 Asp Ala Gly Glu Gly 75 Ala Gin Glu Leu Ala 80 Leu Leu His Ser Lys 85 Tyr Gly Leu His Vai 90 Ser Pro Ala Tyr Glu 95 Gly Arg Vai Glu Gin 100 Pro Pro Pro Pro Arg 105 Asn Pro Leu Asp Gly 110 ser Vai Leu Leu Arg 115 Asn Ala Vai Gin Ala 120 Asp Glu Gly Glu Tyr 125 Glu Cys Arg Vai Ser 130 Thr Phe Pro Ala Gly Ser 135 Phe Gin Ala Arg. 140 Leu Arg Leu Arg Vai 145 Leu Vai Pro Pro Leu 150 Pro Ser Leu Asn Pro 155 Gly Pro Ala Leu Glu 160 Glu Gly Gin Gly Leu 165 Thr Leu Ala Ala Ser 170 Cys Thr Ala Glu Gly 175 Ser Pro Ala Pro Ser 180 Vai Thr Trp Asp Thr 185 Glu Vai Lys Gly Thr 190 Thr Ser Ser Arg Ser Phe Lys His Ser Arg Ser Ala Ala Vai Thr Ser Glu Phe 526
His Leu 195 Vai Pro Ser Arg Ser 200 Met Asn Gly Gin Pro 205 Leu Thr Cys Vai Vai 210 Ser His Pro Gly Leu 215 Leu Gin Asp Gin Arg 220 Ile Thr His Ile Leu 225 His Vai Ser Phe Leu 230 Ala Glu Ala Ser Vai 235 Arg Gly Leu Glu Asp 240 Gin Asn Leu Trp His 245 Ile Gly Arg Glu 250 Gly Ala Met Leu Lys Cys 255 Leu Ser Glu Gly Gin 260 Pro Pro Pro Ser Tyr 265 Asn Trp Thr Arg Leu 270 Asp Gly Pro Leu Pro 275 Ser Gly Vai Arg Vai 280 Asp Gly 7\ e?r» Thr Leu 285 Gly PÍ1S Dvn Pro Leu 290 Thr Thr Glu His Ser 295 Gly Ile Tyr Vai Cys 300 His Vai Ser Asn Glu 305 Phe Ser Ser Arg Asp 310 Ser Gin Vai Thr Vai 315 Asp Vai Leu Asp Pro 320 Gin Glu Asp Ser Gly 325 Lys Gin Vai Asp Leu 330 Vai Ser Ala Ser Vai 335 Vai Vai Vai Gly Vai 340 Ile Ala Ala Leu Leu 345 Phe Cys Leu Leu Vai 350 Vai Vai Vai Vai Leu 355 Met Ser Arg Tyr His 360 Arg Arg Lys Ala Gin 365 Gin Met Thr Gin Lys 370 Tyr Glu Glu Glu Leu 375 Thr Leu Thr Arg Glu 380 Asn Ser Ile Arg Arg 385 Leu His Ser His His 390 Thr Asp Pro Arg Ser 395 Gin Ser Glu Glu Pro 400 Glu Gly Arg Ser Tyr 405 Ser Thr Leu Thr Thr 410 Vai Arg Glu Ile Glu 415 Thr Gin Thr Glu Leu 420 Leu Ser Pro Gly Ser 425 Gly Arg Ala Glu Glu 430 Glu Glu Asp Gin Asp 435 Glu Gly Ile Lys Gin 440 Ala Met Asn His Phe 445 Vai Gin Glu Asn G-ly 450 Thr Leu Arg Ala . Lys 455 Pro Thr Gly Asn. Gly 460 Ile Tyr Ile Asn Gly 465 Arg Gly His Lèu Vai 485 470 475 480
<210> 130 <211> 137 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 130 527
Met 1 Arg Arg Glu Leu 5 Leu Ala Gly Ile Leu 10 Leu Arg Ile Thr Phe 15 Asn Phe Phe Leu Phe 20 Phe Phe Leu Pro Phe 25 Pro Leu Vai Vai Phe 30 Phe Ile Tyr Phe Tyr 35 Phe Tyr Phe Phe Leu 40 Glu Met Glu Ser His 45 Tyr Vai Ala Gin Ala 50 Gly Leu Glu Leu Leu 55 Gly Ser Ser Asn Pro 60 Pro Ala Ser Ala Ser 65 Leu Vai Ala Gly Thr 70 Leu Ser Vai His His 75 Cys Ala Cys Phe Glu 80 Ser Phe Thr Lys Arg 85 Lys Lys Lys Leu Lys 90 Lys Ala Phe Arg Phe 95 Ile Gin Cys Leu Leu 100 Leu Gly Leu Leu Lys 105 Vai Arg Pro Leu Gin 110 His Gin Gly Vai Asn Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gin Gly Ile Phe 115 120 125
Met Gin Ala Ala Pro Trp Glu Gly Thr 130 135 528
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omrssoes. wo 0259377 A [0024] wo 0155315 A [0024] wo 0118016 A [0024] us 5010175 A [0042] wo 9119735 A [0042] wo 9320242 A [0042] wo 9200091 A [0042] us 5288514 A [0042] us 5539083 A [0042] us 9610287 W [0042] us 5593853 A [0042] us 5569588 A [0042] us 5549974 A [0042] us 5525735 A [0042] us 5519134 A [0042] us 5506337 A [0042] us 5559410 A [0046] us 5585639 A [0046] us 5576220 A [0046] us 5541061 A [0046] wo 9733602 A, Chesn us 5837501 A [0135] us 5382510 A [0145] us 5952170 A [0145] us 5840501 A [0166] [0118] 529 • US 5939533 A [0166] • WO 9420127 A [0266] • WO 9403205 A [0266] • GB 2211504 A [0405] • US 60404306 B [0467] • US 60423290 B [0467]
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Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para diagnosticar cancro, que compreende: (a) colocar uma amostra de teste de um indivíduo humano suspeito de ter cancro em contacto com um sonda que é capaz de se ligar especificamente a um ARNm de 191P4D12 (b) que tem a sequência apresentada em SEQ ID NO: 2, em que a amostra de teste é de um tecido seleccionado a partir do grupo que consiste em rim, colo do útero, e ovário; (b) determinar o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste; e (c) comparar o nível assim determinado com o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) numa amostra de tecido normal do mesmo tipo de tecido que a amostra de teste, por meio do qual a presença de expressão elevada de ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste em relaçao à amostra de tecido normal indica a presença ou status de um cancro seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro renal, do colo do útero, e do ovário.
2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a sonda é marcada com um marcador detectável.
3. 0 método de acordo com a reivindicação 2, em que o marcador detectável é um isótopo radioactivo que é seleccionado a partir do grupo que consiste em 131I, 125I, 90Y, 186Re, 133Re, 153Sm, 212Bi, 32P e 177Lu.
4. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que a determinação do nível de expressão do ARNm na amostra de teste compreende produzir ADNc a partir do ARNm por meio de transcrição reversa usando pelo menos um iniciador; amplificar o ADNc obtido usando polinucleótidos 191P4Dl2(b) como iniciadores sense e antissense, em que os polinucleótidos 191P4Dl2(b) usados como iniciadores sense e 2 antissense são eficazes para amplificar um ADNc de 191P4D12(b); e detectar a presença do ADNc de 191P4D12 (b) amplificado.
5. 0 método de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que a sonda é um iniciador capaz de ligação específica ao ARNm ou ADNc.
6. 0 método de acordo com a reivindicação 1 ou 4, em que um aumento no expressão de ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste em comparação com a amostra normal é uma indicação de que a amostra apresenta crescimento celular desregulado.
7. Um método para determinar susceptibilidade a desenvolver cancro, que compreende: (a) colocar uma amostra de teste de um indivíduo humano em contacto com um sonda que é capaz de se ligar especificamente a um ARNm de 191P4D12(b) que tem a sequência apresentada em SEQ ID NO: 2, em que a amostra de teste é de um tecido seleccionado a partir do grupo que consiste em rim, colo do útero, e ovário; e (b) determinar o nível de expressão do ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste, em que a presença de ARNm de 19lP4D12(b) indica susceptibilidade a cancro e em que o nível de expressão de ARNm de 191P4D12(b) na amostra de teste está correlacionado com o grau de susceptibilidade a cancro do rim, colo do útero, ou ovário.
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