PT1543010E - Hidromorfonas n-substituídas e a sua utilização - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

Esta invenção está no campo da química medicinal. Em particular, a invenção refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 1. Técnica Relacionada A posição primária do controlo da dor está no sistema nervoso central (CNS). As três classes primárias de receptores de tpi;dldsiirs μ (mu), κ (kapa), e 6 (delta), estão distribuídas em todas as partes do CNS e na periferia (Foss, J. F., The American Journal of Surgery 182 (Suplemento de Novembro de 2001):19S-26 (2001) Os receptores de opióides μ, κ, e 6 estão funcionalmente ligados as proteínas G · -

heterotriméricas sensíveis a toxina da tosse convulsa para inibirem a actividade da adenilil ciclase. A activação destes receptores activa as correntes de K+ as quais aumentam a saída de KT, isto é, a híperpoiarização, reduzindo por esse meio a entrada de Ca2r da voltagem controlada. A híperpoiarização do potencial da membrana por correntes de K+ e a inibição do influxo de Cal' previne a libertação do neurotransmissor e a transmissão da dor em caminhos neuronais variáveis. No entanto, a receptor principal envolvido na gestão da dor e o receptor de opióide μ (Foss, J. F., neste mesmo lugar). Outras consequências da activação do receptor μ incluem atrasos no trânsito gastrintestinal, depressão respiratória, miose, e sensações de bem estar (euforia) (Foss, J. F., neste mesmo lugar).

Os opióides, também conhecidos como agonistas opióides, são um grupo de farmacos que apresentam propriedades semelhantes a morfina ou ao ópio, suprimem a actividade neuronal nos receptores de opióides acima mencionados. Os opióides são largamente administrados para uma variedade de indicações médicas mas principalmente são empregues como moderadores de analgésicos fortes. Os compostos de opióides têm sido revelados como tendo vários efeitos colaterais, incluindo constipação, disforia, depressão respiratória, vertigens, náuseas, e pruridos (Yuan, C. -S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300: 118-123 (2002)). Os efeitos colaterais mediados pelo CNS incluem o potencial abuso de opióides. Os opióides são também eficazes como uma medicação pré-anestésica e um antitússico, e no tratamento da dispneia, da diarreia e da disenteria.

Tem havido tentativas para antagonizar selectivamente efeitos colaterais induzidos pelos opióides através da utilização de antagonistas de receptores tais como a naloxona ou o nalmefeno. No entanto, o êxito foi Limitado porque estes compostos também invertem a analgesia e inauzem a retirada de opióide (Yuan, C.-S. et al., J. Pharm. Exp. Ther. 300: 118-123 (2002) ) . S metilnaltrexona, uíu derivado quaternário da naltrexona do antagonista de opióide puro, tem sido relatada como bloqueando os efeitos colaterais indesejados de

medicações para a dor de opióide predominantemente mediadas por receprores perifericamente localizados, enquanto limita o efeito analgésico centraimente mediado. (Yuan, C.-S. et ai., J. Pharm. Exp. r . 300: 118-123 (2002)). Foi informado que a metilnaltrexona não atravessa a barreira do sangue do cérevro em seres humanos (Foss, J. F., The American Journal of Surgery 182 (Suplemento de Novembro de 2001): 19S-26S (2001) ) .

Ainda existe uma necessidade na técnica para fornecer analgesia eficiente sem efeitos colaterais mediados por CNS.

A presente invenção está relacionada com a descoberta de que os sais farmaceuticamente aceitáveis que compreendem o catião representado pela Fórmula I actuam como agonistas do receptor de opióide μ, e que não penetram no sistema nervoso central (GNS). A invenção também está relacionada com a utilização de tais sais para a fabricação de um fármaco para o tratamento, prevenção ou melhoria da dor, especialmente da dor crónica, num mamífero em necessidade disso por se administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ccmo descrito aqui.

Os compostos úteis na presente invenção não foram relatados aqui. Assim, um aspecto da presente invenção e dirigido aos novos sais que compreendem o catião da Fórmula I.

Um outro aspecto da presente invenção ê dirigido à utilização de sais que compreendem o catião da Fórmula I na fabricação de um fármaco para tratar uma desordem que reage positivamente à excitação dos receptores de opióides μ.

Também, um aspecto da presente invenção é o de fornecer uma composição farmacêutica útil para o tratamento, prevenção ou melhoria da dor, que contém uma quantidade eficaz de um sal de um catião da Fórmula I numa mistura com um ou vários portadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

As formas de realização e as vantagens adicionais da invenção serão estabelecidas adiante em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As formas de realização e as vantagens da invenção serão realizadas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente indicadas nas reivindicações anexas.

DETALHADA M

Os inventores verificaram que os derivados da hidromorfona da Fórmula I actuam como agonistas do receptor opióide μ potente. Alem disso, foi verificado que os catiões da Fórmula i não atravessam a barreira do sangue do cérebro e, assim, não devem ter efeitos colaterais mediados por CNS. Por isso, os catiões da Fórmula i são úteis para tratar desordens que reagem positivamente à excitação dos ttiwópfotes de opióide μ na periferia, em particular na dor. Desde que os catiões da FòoKílâ I não atravessem a barreira do sangue do cérebro rito há nenhum potencial ao abuso.

Os catiões úteis neste aspecto da presente invenção são derivados de hidromorfona subst tuidos por N-alquilc representados pela Fórmula I:

em que: R é alquilo CV&,

Os grupos de alquilo Úteis incluem grupos de alquilo idj de cadeia linear e ramificada, de um modo mais preferido grupos de alquilo grupos. Os grupos de alquilo Cl-β típicos incluem grupos de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, e hexilo. R é de um modo preferido metilo ou etilo, de um modo mais preferido metilo.

Uma vez que os catiões da Fórmula I são agonistas dos receptores de opióides p periféricos, podem sei usados para o tratamento, a prevenção ou a melhoria da dor incluindo a dor aguda e a dor crónica, a dor inflamatória, e a dor cirúrgica. A dor aguda inclui, mas não é limitada a, dor perioperatóría, a dor pós-operatória, a dor pós-traumática, a dor relacionada com doença aguda, e a dor relacionada com procedimentos de diagnóstico, manipulações ortopédicas, e enfarte & miocárdio. A dor aguda no cenário perioperatório inclui a dor por causa de doença pré-existente, do procedimento cirúrgico, por exemplo, cs drenos associados, tubos nasogástricos ou no peito, ou as complicações, ou uma combinação de doença relacionada e fontes relacionadas com o procedimento. A dor crónica inclui, mas não é limitada à, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor de cancro, dor de osteoartrite associada com o cancro metastático, nevralgia do trigémio, nevralgia herética aguda e pós-herpática, neuropatia diabética, causalgia, dilaceração do plexo braquial, nevralgia occipital, algodistrofia simpática, fibromialgia, gota, dor fantasma de membro, dor de queimadura, e outras formas de nevralgias, de síndromas de dor, neuropática, e idiopática. Em cada exemplo, as utilizações da presente invenção incluem a administração a um animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um agonista do receptor de opióide u da presente invenção, na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A dor crónica ou a dor neuropática é um estado de doença heterogéneo com uma etiologia pouco nitida. Na dor crónica, a dor pode ser mediada por múltiplos mecanismos. Este tipo da dor geralmente resulta do dano ao tecido nervoso periférico ou central. As síndromas incluem a dor associada com o dano da espinal medula, escierose múltipla, nevralgia pós-herpética, nevralgia do trigémio, dor fantasma, causalgia, e algodistrofia simpática e dor da parte lombo-sagrada das costas. & dor crónica é diferente da dor aguda m que os pacientes sofrem as sensações de dor anormais que podem ser descritas como dor espontânea, dor profundamente dolorida e/ou de ardência superficial contínua. A dor pode ser evocada pela mecano hiperalgesia de calor, frio, e ou pela mecano alodinía de calor, frio. A dor neuropática pode ser causada por dano ou infecção dos nervos senscriâis periféricos. Inclui, mas não é limitada a dor do trauma do nervo periférico, infecção do vírus do herpes, diabetes mellitus, causalgia, dilaceração do plexo, neuroma, amputação de membro, e vascularite. A dor neuropática também é causada pelo dano do nervo do alcoolismo crónico, pela infecção do vírus da imunodeficiência humana, pelo pela uremia, ou por deficiências de vitaminas. A dor neuropática inclui mas não é limitada a dor causada pelo dano do nervo tal como, por exemplo, a dor da qual os diabéticos sofrem.

Os catiões da Fórmula I também podem ser usados como supressores da tosse, e no tratamento ou melhoria da dispneia, diarreia e disenteria.

Os catiões exemplares preferidos que podem ser empregues incluem, sem restrição, os sais farmaceuticamente aceitáveis de N-metil-hidromorfona. Vantajosamente, o sal farmaceuticamente aceitável é um halogeneto, tal como um iodeto, um cloreto ou um sal de brometo. lUfúhS dos catiões aqui podem conter um ou vários centros assimétricos e dar assim a enantiómeros, diastereómeros, e outras formas estereoisoméricas. A invenção presente também se destina a abranger todas tais formas possíveis, bem como as suas formas racémicas e resolvidas e as suas misturas, Os enanriómeros individuais podem ser separados de acorao com os métodos que são bem conhecidos dos especialistas vulgares na técnica.

Tal como aqui usado, o termo "estereoisómeros" é um termo geral para todos os isómeros de moléculas individuais que se diferenciam só na orientação dos seus átomos no espaço. Incluem enantiómeros e isómeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens de espelho um do outro (diastereómeros). 0 termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são ligados. 0 termo "enantiómero" ou "enantiomérico" refere-se a uma molécula que é não super-imposta na sua imagem de espelho e daqui opticamente activa em que o enantiómero faz girar o plano da luz polarizada em uma direcção e a sua imagem de espelho faz girar o plano da luz polarizada no sentido contrário. 0 termo "racémico" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiómeros e que é opticamente inactiva. 0 termo "resolução" refere-se à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula. A inwsç&é revelada e destinada a abranger todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos catiões revelados. Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos e orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, halogenetos, tais como cloreto, brometo, e iodeto, fosfato, sulfato e semeihantes; sais ácidos orgânicos tais como citrato, lactato, tartarato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloro-acetato, triflucroacetato, oxalato, formato e semelhantes; sulfonatos tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluencssulfonsto e semelhantes. A invenção também é dirigida a utilização dos referidos sais na fabricação de um fármaco para tratar desordens responsivas à excitação de receptores de opióides μ em animais que sofrem disso. As formas de realização das hidromorfonas substituídas N-alquilo para esta utilização são representadas pela Fórmula I anteriormente definida.

Os sais desta invenção podem ser preparados usando métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, os catiões da invenção podem ser preparados pela reacção de Menschutkin. Consequentemente, a hidromorfona é deixada a reagir num solvente conveniente ou numa mistura de solvente com R]X em que 8r é um grupo de alquilo e X é um halogeneto, tal como iodeto, cloreto, ou brometo, para formar um sal de hidromorfónio quaternário. A hidromorfona pode ser preparada por métodos conhecidos dos especialistas na técnica ou ser comercialmente disponível , por exemplo, pela firma Sigma-Aldrich.

Os catiões da presente invenção pedem ser testados para a sua actividade de ligação do receptor de opiàids p e para o seu perfil funcional em rec u Cò X? de opióide μ pelos seguintes ensaios de ligação ín vitro.

Ensaio de Ligação do Receptor de Opióide μ:

Os ensaios de deslocação de dose de radioiigando usaram 0,2 nM de -diprenorf ina (Perkin Elmer, Eoston, MA; 50,0 Ci/rranol) com 20 pg de proteína de membrana (receptor de opióide u recombinante expresso em células CHO-Kl; Perkin Elmer) em um volume final de 500 pL de tampão de ligação (10 nM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 5 % de DMSO, 50 mM de base de Trizma, pH 7,4). A naloxona não marcada (Sigma) serviu como o controlo positivo do ensaio (variação de concentração de 3 χ ICf·' a 1 x ld:N:3 M) . Todas as reacções foram executadas em placas de polipropileno de 96 cavidades profundas durante 2 horas a temperatura ambiente. As reacções de ligação foram terminadas pela filtração rápida para placas de 96 cavidades com filtro Unifilter GF/C (Packard, Meriden, CT) pré-embebidas em 0,5 % de polietilenimina (Sigma). A colheita foi executada usando um dispositivo de colheita de tecido de 96 cavidades (Brandel) seguido por três lavagens de filtração com 500 pL de tampão de ligação frio como gelo. As placas com filtro foram posteriormente secas a 50 *C durante 2-3 horas. 50 pL/cavidade de coctail de cintilação (BetaScint; Perkin Elmer) foi adicionado e as placas foram contadas num Contador Packard Top durante 1 minuto/cavidade.

Ensaio Funcional de Liativát do Receptor de Opióide ; tilT- y-Ç:

Os ensaios de ligação funcionais de foram conduzidos por se misturar e sequência os reagentes seguintes na ordem mostrada para produzir as concentrações finais indicadas: 0,026 de proteína de membrana p, 10 pg/mL de saponina, 3 μΜ de 5'-difosfato de guanosina (GDP) Chemical Cio, Çt. Louis, MO), e 0,20 nM de 5'- (γ-tio) - trifosfato : ( '' }GTP··y-Sde (DuPont/New England Nuclear Co, Wilmington, DE) a tampão de ligação (100 mM de NaCl, 10 mM de HgC.hí 20 mM de HELES, pH 7,4) em gelo. A solução de membrana preparada (190 pL/cavidade) foi transferida para placas de polipropileno de 96 cavidades superficiais que contêm 10 pL de 20x soluções de estoque concentradas de composto ou de controlo apropriado preparado em dimetilsulfóxido (DMSO) . £!ã-Mé*# N-MePhe4, Gly5-ol]encefalina (DAMGO) não marcada (Sigma-Aldrich) serviu como o controlo positivo de ensaio para o ensaio funcional p. As placas foram incubadas durante 30 minutos a temperatura ambiente com agitação. As reacções foram terminadas pela filtração rápida em placas com filtro de 96 cavidades Unifilter GF/B (Packard) utilizando um dispositivo de colheita de tecido de 96 cavidades (Brandel) e seguidas por três lavagens de filtração com 200 pL de tampão de ligação frio como gelo (10 nM de dslvldhip 10 mM de femPO.::., pH 7,4). As placas com filtro foram posteriormente secas a 50 °C durante 2-3 horas, 50 uL/cavidade de coctail de cintilação (BetaScint, Wallac) foi adicionado e as placas foram contadas num Contador Packard Top durante 1 minuto/cavidade.

Análise dos dados: Os dados de ambos os ensaios de ligação e funcionais foram analisados usando as funções de ajustamento da curva no GraphPad PRISM®, v. 3.0. Os dados foram expressos corno a média r S. E. M. Os resultados dos ensaios dia ligação são representados como constantes de inibição, os valores de Ki (a p&noísntr;iu;’ád de um composto que produz a metade máxima da inibição). Os resultados dos ensaios funcionais são representados como valores de iCsí (a concentração eficaz de um composto que causa 50 % da resposta máxima).

Farmacologia in vivo:

Os sais da presente invenção podem ser testados para a distribuição in vivo nos cérebros depois de se usar a injecção i.v., p.c. ou i.p., por exemplo, no teste seguinte. Os ratos Sprague Dawley foram doseados com 10 mg/kg i.p. do composto de teste. A solução de dosagem foi de 25 % de beta-ciclodextrina de 2-hidroxipropilo (HPBCD) e o volume de dosagem foi de 5 mL/kg. Uma hora depois da administração, o volume mais alto possível de sangue foi extraído através de punctura cardíaca. O plasma foi separado de todo o sangue através de centrifugação e submetido para a análise. Depois da hemorragia, os ckrebros inteiros foram colhidos, brevemente enxaguados em salina normal fria e depois congelados rapidamente em azoto líquido. Ambas as amostras de plasma e do ckrebro foram armazenadas a -70 &C antes da análise.

Para analisar as amostras de plasma, as curvas de calibração foram preparadas por se fixarem quantidades de analitos no plasma do rato de controlo comercialmente disponível, 200 pL de alíquotas de padrões e amostras ae estudo foram adicionadas com 800 pL de soluçãc aquosa do padrão interno (oxicodona) e extraídas nos cartuchos de fase sólida C13 formato de 96 cavidades, 3M) de acordo com o procedimento Os cartuchos foram MbivhdhX por xo aplicarem 500 pL de metanol seguido por 500 pL ae água. Depois as amostras foram aplicadas e os cartuchos foram lavados com 500 pL de água e depois eluidos com 2 x 500 pL de 1 % de ácido fórmico em metanol seguido por 2 x 500 pL de 2 ! de amónia em metanol. Depois de evaporação e reconstituição, as amostras foram analisadas por LC/MS/MS. Para analisar as amostras de cérebro, as amostras de estudo e os cérebros de controlo foram homogeneizados com água na proporção de 1:10 (P:V). As curvas de calibração foram preparadas por se fixarem quantidades conhecidas dos analitos em homogeneizados de cérebro de controlo. 500 pL de aliquotas de padrões e homogeneizados de cérebro de amostras de estudo foram adicionados com 500 pL de solução aquosa do padrão interno (oxicodona) e extraídos nos cartuchos de fase sólida C18 (formato de 96 cavidades, 3M) de acordo com o procedimento descrito antes para as amostras de plasma. Depois de evaporação e reconstituição, as amostras foram analisadas por LC/MS/MS.

Os analitos e os padrões internos foram cromatografados na coluna C18 de Zorbax Extended (4,6 x 150 mm, 3,5 mícrones de tamanho de partícula) em condições de gradiente de água-acetonitrilo (gradiente específico de cada analito) utilizando procedimentos bem conhecidos dos especialistas vulgares na técnica. Os efluentes foram analisados por MS/MS. Os analitos foram registados como os iões "filhos" dos iões moleculares de analitos no segundo quádruplo do instrumento. As condições de MS/MS foram optimizadas para cada analito individual para se conseguir a selectividade e a sensibilidade máximas.

As concentrações das amostras baseadas nos desconhecidas oram calculadas parâmetros das curvas ae calibração

correspondentes. As concentrações cerebrais expressas em "ng por g de tecido" foram obtidas por se multiplicarem as concentrações homogeneizadas correspondentes pelo factor 10 (factor de diluição durante o passo de homogeneização). A propoiyão de sangue para o cérebro foi calculada como a proporção das concentrações de cérebro (ng/g) e de plasma (ng/mL) correspondentes para cada animal individual e os meios e o desvio padrão foram calculados para os grupos de três.

Os sais podem ser testados para a sua actividade antinociceptiva no modelo de formalina como descrito em Hunskaar, S., 0. B. Fasmer, e K. Hole, J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985). Os ratos NIH masculinos Swiss Webster (20-30 g; Harlan, San Diego, Califórnia.) foram usados em todos as experiências. A comida foi retirada no dia da experiência. Os ratos foram colocados em jarros de inspecção durante pelo menos 1 hora para se acomodarem ao ambiente. Depois do período de acomodação os ratos foram pesados e forem-lhes ministrados quer o composto de interesse administrado por i.p. ou p.o., ou o volume apropriado do veículo (10 % de Tween-80). Quinze minutos depois da dosagem de i.p., e 30 minutos depois da dosagem de p.o. os ratos foram injectados com formalina (20 pL de 5 % de solução de formaldeído em salina) ia superfície dorsal da pata traseira direita. Os ratos foram transferidos para os jarros de inspecção e controlados para a quantidade de tempo despendido a lamber ou a morder a pata injectada. Os períodos de lamber e morder foram registados a de i minutos durante 1 hora depois da injecção de formalina. Todas as experiências foram feitas numa maneira cega durante o ciold leve. A primeira fase da resposta à formalina foi medida como iamber/morder entre 0-5 minutos, e a ultima fase foi medida de 15-50 minutos. As diferenças entre os grupos tratados com veiculo e farmaco Foram analisadas pela análise de variância com um factor (ANOVA) . Um valor de P < Ov-QS foi considerado significativo. Tendo actividade no bloqueio da segunda fase e aguda da actividade de lamber a pata induzida pela formalina, os compostos são considerados como sendo eficazes para a dor aguda e crónica.

Os sais podem ser testados para o seu potencial para o tratamento da dor crónica (actividades antialodinicas e anti-hoperalgésicas) no modelo de Chung da neuropatia periférica. Os ratos macho Sprague-Dawley que pesam de entre 200-225 g foram anestesiados com halotano (1-3 % em uma mistura de 70 % de ar e 30 % de oxigénio) e a sua temperatura do corpo controlada durante a anestesia através da utilização de uma manta homeotérmica. Uma incisão a meio da linha dorsal de 2 cm foi depois feita ao nível de L5 e L6 e os grupos do músculo para-vertibral retraídos bilateralmente. Os nervos espinais L5 e L6 foram depois expostos, isolados, e justamente ligados com sutura de seda 6-0. Uma operação de simulação foi executada expondo os nervos espinais L5 e L6 contralaterais como um controlo negativo.

Tactile Ά.; Os ratos foram transferidos para uma jaula de teste elevada com um chão de rede de arame e deixados a aclimatar-se durante cinco a dez minutos. Uma série de monofilaraentos Semmes-Weinstein foi aplicada à superfície da planta da pato traseira para determinar o limiar de retirada do animal. O primeiro filamento usado possuiu um peso aê deformação de 9,1 gramas (valor de log de 0,96) e foi aplicado até cinco vezes para ver se ele eliciou uma resposta de retirada. Se o animal tivesse uma resposta de retirada então o seguinte filamento mais leve na série seria aplicado até cince vezes para determinar se ele pude eliciar uma resposta. Este procedimento foi repetido com filamentos menores subsequentes até que não houvesse nenhuma resposta e o filamento mais leve que eliciou uma resposta foi registado. Se o animal não teve uma resposta de retirada do filamento inicial de 9,1 gramas então os filamentos subsequentes de peso aumentado foram aplicados até que um filamento eliciasse uma resposta e este filamento foi depois registado. Para cada animal, três medições foram feitas a cada período de tempo para produzir uma determinação de limiar de retirada média. Os testes foram executados antes de e em 1, 2, 4 e 24 horas depois da administração do fármaco. A alodínia táctil e os testes de hiperalgesia mecânicos foram conduzidos concorrentemente.

Hiperalgesia Mecânica: Os ratos foram transferidos para uma jaula de teste elevada com um chão de rede de arame e deixados a aclimatar-se durante cinco a dez minutos. Uma agulha ligeiramente obtusa foi tocada a superfície da planta da pata traseira causando um orifício da pele sem penetrar a pele. A administração da agulha para controlar as patas produziu tipicamente uma reacção rápida que de estremecimento, demasiado curta para ser determinada com um cronómetro e arbitrariamente dado um tempo de retirada de d, 1 segundos. O ladc da pata feite funcionar de tòiíMis neuropáticos apresentou uma resposta de retirada exagerada à agulha obtusa. Um I:e::q:>:> de retirada máximo de dez segundos foi usado como um tempo de corte. Os tempos de retirada de ambas as patas dos animais foram medidos três vezes a cada período de tempo com um período de recuperação de cinco minutos entre as aplicações. As três medidas foram usadas para gerar um tempo de retirada médio aurante cada período de tempo. A alodínia táctil e os testes de hiperalgesia mecânicos foram conduzidos concorrentemente.

As composições farmacêuticas dentro dos limites desta invenção incluem todas as composições em que os sais da presente invenção estão contidos numa quantidade que é eficaz para se conseguir o seu objectivo desejado. Enquanto as necessidades individuais variam, a determinação de variações óptimas de quantidades eficazes de cada componente está dentro da especialização da técnica. Tipicamente, os sais da Fórmula I podem ser administrados a mamíferos, por exemplo seres humanos, oralmente em uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg, ou uma quantidade equivalente do seu sal farmaceuticamente aceitável, do peso do corpo do mamífero que é tratado para a dor uma ou várias vezes diariamente, vantajosamente a cada 4 horas. Para a injecção intramuscular, a dose é geralmente de cerca de metade da dose oral. A composição farmacêutica pode, se desejado, também conter um ou vários outros agentes activos farmaceuticamente compatíveis. A unidade de dose orai pode compreender de cerca de 5 mg a cerca de 350 &§* de um modo preferido de cerca de 10 mg a cerra de 300 mg, convenientemente de cerca de 20 a cerca de 300 mg de uís catião da Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável. A unidade de dose poae ser administrada uma ou várias vezes diariamecte, convenientemente a unidade de dose oral é administrada a cada 4 horas.

Em adição a administração dos sais como um produto quimico bruto, os sais da invenção podem ser administrados como parte de uma preparação farmacêutica que contém portadores convenientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos em preparações as quais podem ser usadas farmaceuticamente. De um modo preferido, as preparações, em particular aquelas preparações que podem ser administradas oralmente e as quais podem ser usadas para o tipo preferido de administração, tais como comprimidos, drageias, e cápsulas, e também as preparações as quais podem ser administradas rectalmente, tais como supositórios, bem como as soluções convenientes para a administração por injecção ou oralmente, contêm de cerca de 0,01 a 99 por cento, de um modo preferido de cerca de 0,25 a 75 por cento do composto (s) activo, em conjunto com o excipiente.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas a qualquer animal que pode experimentar os efeitos benéficos dos catiões da invenção. Principalmente entre tais animais estão os mamíferos, por exemplo, os seres humanos, embora a invenção não seja destinada a ser tão limitada.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer meio que consiga c seu objectivo desejado. Por exemplo, a administração pode ser por via parentérica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, ou bocal. Alternativamente, ou concorrentemente, a administração pode ser pela tí& oral. A dosagem administrada vai depender da idade, saúde, e peso do receptor, da espécie de tratamento simultâneo, se algum houver, a frequência do tratamento, e a natureza do efeito desejado.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pilulas, pastilhas, cápsulas, cápsulas que contêm líquidos, pós, formulações de libertação sustentada ou controlada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões, ou qualquer outra forma conveniente para a utilização. As preparações farmacêuticas da presente invenção são fabricadas de uma maneira que é conhecida por si só, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, criação de drageias, dissolução, ou de liofilização.

As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas de acordo com os procedimentos de rotina como uma composição adaptada para a administração oral, tal compor se combinarem os compostos activos com excipientes sólidos, opcionalmente por se triturar a mistura resultante e por se processar a mistura de grânulos, depois de de se adicionarem auxiliares convenientes, se desejado ou necessário, para se obterem núcleos de comprimidos ou de drageias. As composições para a libertação oral podem estar na forma de comprimidos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por exemplo, As composições administradas oralmente podem conter um ou vários agentes, por exemplo, agenr.es adoçantes tais como a fructose, aspartame ou sacarina; agentes de sabor tal ccmo a hortelã pimenta, óleo de gaultéria, ou cereja; agentes de coloração; e agentes de conservação, para fornecer uma preparação farmaceuticamente agradável. ãlêM disso, na forma de comprimido ou de pastilha, as composições podem ser revestidas para atrasar a desintegração e a absorção no tracto gastrintestinal fornecendo por esse meio uma acção sustentada durante um periodo de tempo extenso. As membranas selectivamente permeáveis que rodeiam um composto de condução osmoticamente activo são também convenientes para composições administradas oralmente. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que rodeia a cápsula é embebido pelo composto de condução, o qual incha para deslocar o agente ou a composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de libertação podem fornecer um perfil de libertação de ordem essencialmente nula ao contrário dos perfis fixados de formulações de libertação imediata. Um material de atraso de tempo tal como o monostearato de glicerol ou o estearato de glicerol também pode ser usado.

Os excipientes convenientes são, em particular, enchedores tais como sacáridos, por exemplo as preparações de lactose ou sacarose, manitol, sacarina de sódio ou sorbitol, carbonato de magnésio, celulose e/ou fosfates de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogénio de cálcio, bem como ligantes tais como pasta de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batatas, gelatina, tragacante, celulose de metilo, hidrcxipropilmetíieelulose, carbcximetil-celulose de sódio, e/ou pirrolidona de polivinilo. Se dêsejado, os agentes de desintegração podem ser adicionados tais como os amidos supra citados e também o amido de carboximetilo, pirrolidona de polivinilo ligado transversalmente, ágar, ou ácido alginico ou um seu sal, tal como o alginato de sódio. Os auxiliares são, anres de mais nada, agentes que regulam o fluxo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou os seus sais, cais como o estearato de magnésio ou o estearato de cálcio, e/ou o polietileno glicol. Os núcleos de drageias são providos de revestimentos convenientes que, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Com esta finalidade, as soluções de sacáridos concentradas podem ser usadas, as quais podem conter opcionalmente goma arábica, talco, pirrolidona de polivinilo, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos convenientes ou misturas de solventes. Com a finalidade de produzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos, as soluções das preparações de celulose convenientes tais como o ftalato de acetilcelulose ou o ftalato de celulose de hidroxpropilmetilo, são usadas. Os materiais de tintura ou os pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos dos comprimidos ou das drageias, por exemplo, para a identificação ou com a finalidade de caracterizar as combinações de doses do composto activo . Outros exemplos de excipientes farmacêuticos conveniente são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences páginas 1447-1676 (edições de Alfonso R. Gennaro, i&* edição, 1995}.

Em uma forma de realização, os excipientes são de grau farmacêutico.

Outras preparações que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de impulso próprio feitas de gelatina, bem como cápsulas suaves, seladas feitas de gelatina e um plasticizante tal como o glicerol ou 0 sorbitol. As cápsulas de impulso próprio podem conter os activos na forma de grânulos os quais podem ser misturados com enchedores tais como a lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas suaves, os activos são de um modo preferido dissolvidos ou suspensos em líquidos convenientes, tais como óleos gordos, ou parafina líquida. Além do mais, os estabilizadores podem ser adicionados. A preparação farmacêutica pode estar na forma de uma cápsula como descrito, por exemplo, na patente norte americana No. 5 698 155.

Os catiões da Fórmula I podem ser libertados num sistema de libertação controlada ou num sistema de libertação sustentada, ou num dispositivo de libertação que são bem conhecidos dos especialistas vulgares na técnica. Os sistemas de libertação controlados ou sustentados podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlied Release, volume 2, páginas 115-138 (1384)). Outros sistemas de libertação controlada ou sustentada discutidos na revista por Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma forma de Μ·&Ιί»?$Ιό> uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 24: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 84: 507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J Med. 321‘. 574 (1989)). Numa outra forma de realização, os materiais poliméricos podem ser usados (ver Medicai 'âpplicsliônã of Controlied

Release (Langer e Wise editores, 1974); Controlled Drug Bioavailabili ty, Drug Product and Performance (Smolen e Bali editores, 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Mâtr · id Chem. Mrêl (1983); Levy et al., Science 228: 190 (1985); During et dlv ,.f Ann. Neuroi. 25: 351 (1989); e

Howard et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Por exemplo, uma formulação de libertação controlada oral que compreende um ou vários compostos da Fórmula I pode ser preparada como descrito na patente norte americana No. 6 294 195. Outros exemplos incluem, mas não são limitados aos descritos nas patente norte americana Nos. 3 845 770; 3 916 899; 3 536 809; 3 598 123; 4 008 719; 5 674 533; 5 059 595; 5 591 767; 5 120 548; 5 073 543; 5 639 476; 5 354 556; e 5 733 566.

Tais formas de dosagem podem ser usadas para prover a libertação controlada ou sustentada de um ou vários ingredientes activos utilizando, por exemplo, celulose de hidropropilmetilo, outras matrizes de polímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de multi-camadas, micro-partículas, lipossomas, micro-esferas, ou uma sua combinação para fornecer o perfil de libertação desejado em proporções variáveis. As formulações de libertação controlada ou sustentada convenientes conhecidas dos especialistas vulgares na técnica, incluindo as aqui descritas, podem ser rapidamente seleccionadas para utilização cem os ingreaientes activos da invenção. A invenção abrange assim formas de unidade de dosagem únicas convenientes para administração orai tais como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas gel, e controlada ou cápsulas que são adaptadas para a lifeuri ação; SUS LenLaGd

As composições de libertação controlada ou sustentada podem inicialmente libertar uma quantidade de um catião da presente invenção que rapidamente produz o efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradualmente e continuamente libertam outras quantidades de catião da presente invenção para manter este nivel de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo extenso. Para manter um nível constante do catião da presente invenção no corpo, o catião pode ser libertado da forma de dosagem a uma taxa que vai substituir a quantidade de catião a ser metabolizado e excretado do corpo. A libertação controlada ou sustentada de um ingrediente activo pode ser estimulada por várias condições, incluindo mas não limitada a, modificações no pH, modificações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.

As preparações farmacêuticas possíveis, que podem ser usadas rectalmente, incluem, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma combinação de um ou vários dos activos com uma base de supositório. As bases de supositório convenientes são, por exemplo, triglicéridos naturais ou sintéticos, ou hidrocarbonetos de parafina. Além do mais, é também possível usar cápsulas rectais de gelatina as quais consistem de uma combinação dos activos com uma base. Cs materiais de base possíveis incluem, por exemplo, triglicéridos líquidos, polietileno glicóis, ou hidrocarbonetos de parafina.

As formulações convenientes para a administração parentérica Incluem as soluções aquosas dos activos na forma solúvel em água, por exemplo, os sais solúveis em água e as soluções alcalinas. Além do mais, as suspensões dos activos como suspensões de injecção cleosas apropriadas podem ser administradas. Os soiventes ou os veículos lipofílicos convenientes incluem óleos gordos, por exemplo, o Cleo de sésamo, ou os ésteres do ácido gordo elístétidi?, por exemplo, o oleato de etilo ou -riglicéridos ou o poiietileno glicol 400 (os compostos são solúveis em PEG 400). As suspensões de injecção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, e incluem, por exemplo, a celulose de carboximetilo de sódio, o sorbitol, e/ou o dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. EXEMPLO 1

Iodeto de N-metil-hidromorfónio (Metiodeto de Hidromorfona) O cloridrato de hidromorfona (1,9 g, 5,9 mmol) foi dissolvido em 50 mL de água. A esta solução, 50 mL de 20 % de ísopropanol/clorofórmio foram adicionados e a mistura bifásica resultante foi tornada básica (pH 8) com 2M de amónia aquosa. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais três fracções de 30 mL de 20 % de ísopropanol/clorofórmio. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com o cloreto de sódio saturado, filtradas por papel de 1 PS, e c solvtrrtt foi removido num evaporador rotativo (1,9 g) . O resíduo foi PiLtaLtitiv em acetona (10 mL) e os cristais começaram a formar-se. O iodeto de metilo (2 mL, 32 ttiti:· foi adicionado a esta mistura juntamente com 5 mL de acetonitrilo. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas depois de cujo tempo a análise de TLC (fase móvel: 15 % de trietilamina, 15 % de metanol, ?ô % de acetato de etilo, gel de sílica) mostrou que o material de partida (Rf = 0,14) já não esteva presente. A análise de HPLC mostrou 54 %, 3,2 minutos (ião de iodeto), 44 %, 4,25 minutos (produto), e 1 %, 5,2 minutos (hidromorfona). A mistura de reacção foi diluída com 10 mL da acetona e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com mais 3 fracções de 5 mL de acetona e seco ao ar para dar 2,4 g de metiodeto de hidromorfona (rendimento de 88 %). O rendimento não foi optimizado. O produto foi seco durante a noite sob elevado vácuo. Análise de HPLC 54 %, 3,2 minutos (ião de iodeto), 44 %, 4,25 minutos (produto), e 1 %, 5,2 minutos (hidromorfona).

As condições de HFLC foram como se segue: coluna de 4,6 x 250 mm, Cie , 5 pm, Alltech Ailtima; fase móvel 65:30:5 água:Al:metanol; 254 e 220 nm de comprimentos de onda de monitorização. Ai = 700 mL de água, 300 mL de metanol, 3 mL de trietilamina, e bastante ácido fosfórico para dar um pH de 3,4. EXEMPLO 2

Avaliação de N-metil-hidromorfona em Ensaios in vitro e in viws A N-metil-hidromorfona foi testada para a sua actividade de ligação do receptor de opióíde g e o seu perfil funcional no receptor de opióíde g como descrito em cima. A N-metil- hidromorfona também foi testada para a distribuição in vivo a cérebros usando o ensaio descrito em cima. Os resultados da N-metil-hidromorfona e de outros compostos nestes testes estão representados na Tabela 1: TABELA 1

Avaliação dos Compostos Testados romc Agomstas ao Keceptor de Opióide μ em Ensaios in vitro e m vivo e â Penetração da Barreira de Sacgue no Cérebro

Nome do Composto c K.;v; κόρΡϊίΡ | : V ! Pi: ] GTP-y-S / % ae OSi: íibrí;; ?í,s ií ÇHS-' p·· :Y:<-1:11 ·· h X pi: sffiiSif f sm® PS P PS j h- >' -i. -.í í: '1' ........................... £ s > PP r p , íp '______________ piPráiSiÇiiiçsia íppg ' PpPKi •: v P íPP :í: P .................;................5.................................................. Ρ,,ΡΡ i U. P: líorSlí-ííK N ·:·?' -< fJ.íV? -,v ·.· y ·.·. . 3 ·Α· 1·Λ -& ' Μΐ Oxicodona 10 + 4 2537 ± 310 46 = 5 2,51 i 0,51

Os resultados dos testes mostram que a N-metil-hidromorfona tem a potência p e a eficácia semelhantes a oxicodona e a hidromorfona, mas não penetra o CNS.

Tendo agora descrito totalmente esta invenção, será entendido por aqueles especialistas vulgares na técnica que o mesmo pode ser executado dentro de uma larga e equivalente variedade de condições, formulações e outros parâmetros sem afectar o âmbito da invenção ou qualquer uma sua forma de realização.

Lisboa, L6 de Julho de 2007

Claims (16)

1. Sal farmaceuticamente aceitável que compreende um catião que tem a Fórmula I:

   I em que R e alquilo Cs.·<;.,
2. 2. Sal farmaceuticamente aceitavel de acordo com a reivindicação I, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal orgânico ou inorgânico.
3. 3. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o sal farmaceuticamente aceitável compreende um halogeneto, um fosfato, sulfato ou um sal ácido orgânico.
4. 4. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 3, em que o halogeneto é cloreto, brometo ou íodeto.
5. 5. Sal farmaceuticamente aceitável de com a reivindicação J, em que o sai ácido orgânico é um citrato, lactato, dicloroacetato, trif luoroacetatc·, oxalato, formato ou
6. 6. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 5, em que o sulfonato é um metanossuifonato, benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato.
7. 7. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é alquilo
8. 8. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, em que R é metilo ou etilo.
9. 9. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido sal farmaceuticamente aceitável é a N-metil-hidromorfona.
10. 10. Sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 9, em que o referido sal farmaceuticamente aceitável é metiodeto de hidromorfona.
11. 11. Composição farmacêutica, que compreende um ou vários sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, e um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição de acordo com a reivindicação 11, que compreende de cerca de 5 mg a cerca de 350 mg do catião do referido um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. 13. Utilização de um sai farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer ma das reivindicações 1-30 para a fabricação de um fármaco para o tratamento de uma desordem que reage positivamente à excitação dos receptores de opióides μ num mamífero que sofre disso.
14. 14. Utilização de um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 para a fabricação de um fármaco para o tratamento, melhoria ou prevenção da dor num mamífero que sofre disso.
15. 15. Utilização de um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14 em que o sal farmaceuticamente aceitável, é usado para a fabricação de um fármaco para o tratamento, melhoria ou prevenção da dor crónica.
16. 16. Utilização de um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 14, ou a reivindicação 15, em que o sal farmaceuticamente aceitável, é usado para a fabricação de um fármaco o qual é administrado oralmente a uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg do catião ou a uma quantidade equivalente do seu sal farmaceuticamente aceitável, do peso do corpo de um mamífero ao qual é administrado a cada quatro horas. Lisboa, 16 de Julho de 2007