PT1429843E

PT1429843E - Associação de um inibidor de pde e de um antagonista do receptor de leucotrienos

Info

Publication number: PT1429843E
Application number: PT02798730T
Authority: PT
Inventors: Altana Pharma Ag
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 2001-09-19
Filing date: 2002-09-17
Publication date: 2007-03-30
Also published as: IL160272A0; DE60217139T2; NO331885B1; CN100346831C; CY1106365T1; EA200400416A1; BR0212582A; NO20041595L; MA27136A1; ZA200402653B; IL160272A; MXPA04002560A; CN1655846A; HUP0500078A2; PL205927B1; EA007736B1; ES2279004T3; JP2005505570A; WO2003024488A3; HUP0500078A3

Description

DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇÃO DE UM INIBIDOR DE PDE E DE UM ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS"

Campo de aplicação da invenção A presente invenção refere-se a combinações de substâncias farmaceuticamente activas para utilização no tratamento de distúrbios do tracto respiratório.

As substâncias utilizadas nas combinações de acordo com a invenção são compostos activos conhecidos da classe dos inibidores de PDE4 e compostos activos da classe dos antagonistas dos receptores de leucotrienos.

Antecedentes técnicos conhecidos

No Pedido de Patente Internacional WO 02/38155 está descrita a utilização em associação de Roflumilast, N-óxido de Roflumilast ou de um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos compostos por um lado e de um antagonista de receptor de leucotrieno por outro, lado para o tratamento de distúrbios brônquicos e respiratórios. No Pedido de Patente Internacional WO 01/90076 é reivindicada uma composição farmacêutica compreendendo N-óxido de Roflumilast e um antagonista do receptor de leucotrieno. No Pedido de Patente Internacional WO 00/50011 são descritas formulações de libertação sustentada ou controlada de inibidores de PDE4; neste documento é ainda 1 mencionado que outros fármacos, inter alia, inibidores de leucotrienos, úteis no tratamento de distúrbios relacionados com PDE4, também podem ser incorporados nestas formulações. Nos Pedidos de Patente Internacionais WO 01/57036 e WO 01/46151 são descritos inibidores de PDE4 com uma determinada fórmula; ambos os documentos referem que os inibidores de PDE4 podem ser associados com antagonistas dos receptores de leucotrienos. Em Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), Vol. 2(1), pp. 47-65 Marzena E. Krawiec e Sally E. Wenzel descrevem inibidores de leucotrienos e várias terapêuticas não esteroidais no tratamento da asma.

Descrição da invenção A asma é uma doença inflamatória comum do tracto respiratório, sendo responsável por 1-3% de todas as idas ao médico, 500 000 internamentos hospitalares por ano e mais internamentos hospitalares pediátricos do que qualquer outra unica doença nos EUA. Anualmente, mais de 5000 crianças e adultos morrem de ataques de asma nos Estados Unidos (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: The Pharmacological Basis of

Therapeutics, 9a Edição, pp. 152 & 659-682, Mc Graw Hill, New York 1996). A asma já não pode ser encarada simplesmente como uma obstrução reversível das vias aéreas. Deve antes ser considerada sobretudo como uma doença inflamatória que tem como resultados

hiperactividade brônquica e broncospasmo. A imunoglobulina E (IgE) específica para alergénios liga-se aos mastócitos através dos receptores Fc. É um fragmento obtido por digestão com papaína de moléculas de imunoglobulina e contém a maioria dos determinantes antigénicos. Quando um alergénio entra em contacto 2 com a IgE, os mastócitos são activados e libertam vários mediadores inflamatórios, que incluem o conteúdo dos grânulos como histamina, proteases, heparina e factor de necrose tumoral (TNF), uma variedade de membranas lipídicas derivadas de moléculas como prostaglandinas, leucotrienos e factor de activação de plaquetas (PAF), e várias citocinas como interleucina (IL)-l, 3, 4, 5, 6 e 8 e quimiocinas. É libertada uma enorme variedade de mediadores que têm mais do que um efeito potente sobre a inflamação das vias aéreas.

Como resultado da vasodilatação, a vasopermeabilidade aumentada e a adesividade endotelial aumentada para os leucócitos leva ainda a um influxo de células inflamatórias como linfócitos, eosinófilos e macrófagos, da circulação sanguínea para os tecidos. Isto, por sua vez leva à libertação de mediadores que têm efeitos inflamatórios adicionais (Rao A. R. et al. Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).

Assim, pode entender-se que é improvável que fármacos que afectam um único mediador possam, por si sós, tratar satisfatoriamente a doença. Como a asma é uma das principais doenças que afectam a humanidade, há necessidade de desenvolver fármacos que possam afectar uma grande variedade de mediadores. É portanto o objectivo da presente invenção disponibilizar terapêuticas do tracto respiratório que preencham as seguintes condições:

Influência favorável simultânea sobre vários dos mediadores inflamatórios

Broncorrelaxação e broncodilatação acentuadas

Boa disponibilidade oral 3

Efeitos secundários minimos

Boa adequação para terapêutica de longo prazo Influência favorável sobre a hiper-reactividade brônquica.

Verificou-se agora que a utilização combinada de um inibidor de PDE4 e de um antagonista do receptor de leucotrienos preenche de forma notável as condições acima referidas. A invenção refere-se, assim, à utilização combinada de um inibidor de PDE4 e de um antagonista do receptor de leucotrienos no tratamento de distúrbios do tracto respiratório. "Utilização combinada" no contexto da invenção significa a administração simultânea, sequencial ou separada do inibidor de PDE4, por um lado, e do antagonista do receptor de leucotrienos por outro lado. A administração simultânea inclui para além da toma simultânea de duas formas de dosagem separadas contendo o inibidor de PDE4 numa forma de dosagem e o antagonista do receptor de leucotrienos na outra forma de dosagem, composições farmacêuticas contendo ambos os ingredientes activos numa única forma de dosagem (forma de dosagem unitária fixa). A administração sequencial no contexto da invenção significa a administração do inibidor de PDE4 por um lado e do antagonista do receptor de leucotrienos por outro lado em formas de dosagem separadas dentro de menos de 12 horas, de um modo mais preferido dentro de menos do que uma hora, de um modo muito preferido ainda dentro de 5 minutos ou menos. A administração separada no contexto da invenção significa 4 a administração do inibidor de PDE4 por um lado e do antagonista do receptor de leucotrienos por outro lado em formas de dosagem separadas dentro de 12 horas ou mais. "Utilização combinada" no contexto da invenção inclui um produto farmacêutico compreendendo ambos o inibidor de PDE4 e o antagonista do receptor de leucotrienos como formas de dosagem separadas discretas, em recipientes separados ou e. g. em blisters contendo ambos os tipos de fármacos em unidades de dosagem sólidas discretas, de um modo preferido numa forma em que as unidades de dosagem que têm de ser tomadas conjuntamente ou que têm de ser tomadas dentro de um dia estão agrupadas conjuntamente de um modo que seja conveniente para o doente. 0 referido produto farmacêutico propriamente dito ou como parte de um kit pode conter instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das unidades de dosagem discretas separadas, para um doente delas necessitado.

Pela expressão "inibidor de PDE4" significa-se um inibidor selectivo de fosfodiesterase, que inibe de um modo preferido fosfodiesterase de tipo 4 em comparação com outros tipos conhecidos de fosfodiesterase, e. g. tipo 1, 2, 3, 5 etc., em que o composto tem uma IC50 inferior (mais potente) para a fosfodiesterase de tipo 4, tal como quando a IC50 para a inibição de PDE4 é inferior por um factor de 10 em comparação com a IC50 para a inibição de outro tipo conhecido de fosfodiesterase, e. g. tipo 1, 2, 3, 5 etc.

Pela expressão "antagonista do receptor de leucotrienos" significa-se antagonistas dos receptores de leucotrieno C4, leucotrieno D4 e leucotrieno E4, de que são preferidos os antagonistas dos receptores de leucotrieno D4. 5 0 inibidor de PDE4 é 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST]. O antagonista do receptor de leucotrienos é o ácido 2 — [ 1 — [1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3- [2- (1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propilsulfanilmetil]-ciclopropil] -acético [INN: MONTELUKAST].

No contexto da presente invenção, salvo indicação em contrário, um derivado farmaceuticamente aceitável de um ingrediente activo significa um sal ou solvato (e. g. hidrato) farmaceuticamente aceitável, um solvato farmaceuticamente aceitável desse sal, um N-óxido farmaceuticamente aceitável ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do último.

Os sais farmacologicamente toleráveis adequados aqui são por um lado em especial, sais de adição de ácidos solúveis em água e insolúveis em água, com ácidos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidroxibenzoíl)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico ou ácido l-hidroxi-2-naftóico, sendo os ácidos utilizados na preparação de sais -dependendo de se é um ácido mono- ou polibásico e dependendo de qual é o sal desejado - numa proporção quantitativa equimolar ou uma diferente dela. Além disso, os compostos activos mencionados também podem estar presentes como enantiómeros puros ou como misturas de enantiómeros em qualquer proporção de mistura.

Por outro lado, também são adequados sais com bases. 6

Exemplos de sais com bases que podem ser mencionados são sais de metais alcalinos (lítio, sódio, potássio) ou cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidínio, em que também aqui, as bases são utilizadas na preparação de sais em proporção quantitativa molar ou uma diferente dela.

Determinadas dos ingredientes activos utilizados na presente invenção são capazes de existir em formas estereoisoméricas. A invenção abrange todos os estereoisómeros dos ingredientes activos e as suas misturas incluindo racematos. Os tautómeros e suas misturas dos ingredientes activos também são parte da presente invenção.

De acordo com a presente invenção, é proporcionada num primeiro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo, em mistura íntima, um primeira ingrediente activo que é seleccionado de um inibidor de PDE4 e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo ingrediente activo que é seleccionado de um antagonista do receptor de leucotrienos e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

Num segundo aspecto que é uma forma de realização do primeiro aspecto é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo, em mistura íntima, um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e um segundo ingrediente activo que é seleccionado de ácido 2—[1—[1(R)—[3—[2(E)—(7— cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)-fenil]propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

Num terceiro aspecto a invenção proporciona um produto 7 farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de um inibidor de PDE4 e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado de um antagonista do receptor de leucotrienos e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapêutica.

Num quarto aspecto que é uma forma de realização do terceiro aspecto a invenção proporciona um produto farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)- fenil]propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapêutica.

Num quinto aspecto, a invenção proporciona um kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de um inibidor de PDE4 e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado de um antagonista do receptor de leucotrienos e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um doente delas necessitado.

Num sexto aspecto que é uma forma de realização do quinto aspecto a invenção proporciona um kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4- il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, uma preparação de um segundo ingrediente activo que é seleccionado de ácido 2—[1—[1(R)—[3— [2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)-fenil]propilsulfanilmetil]ciclopropil]-acético [INN: MONTELUKAST] e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, e instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das preparações a um doente delas necessitado.

Verificou-se que a administração de ingredientes activos de acordo com a invenção é vantajosa porque, em comparação com a administração de um ingrediente activo individual da classe dos inibidores de PDE4 ou dos antagonistas dos receptores de leucotrienos, resulta numa resposta alérgica precoce reduzida bem como numa resposta inflamatória tardia das vias aéreas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por mistura do primeiro ingrediente activo com o segundo ingrediente activo.

No processo de mistura acima referido o primeiro ingrediente activo e o segundo ingrediente activo podem a) num primeiro passo ser misturados como tal, depois ser processados com auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente, submetidos a compressão em comprimidos ou "caplets" ou b) num primeiro passo ser processadas separadamente com 9 auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para dar grânulos ou pastilhas contendo cada uma delas só um dos dois ingredientes activos; as pastilhas ou grânulos pela sua parte, podem então ser misturados numa proporção apropriada e ser submetidos a compressão opcionalmente com mais auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir, por exemplo, comprimidos ou "caplets", ou podem ser metidos em forma mais ou menos solta dentro de cápsulas.

Assim, num sétimo aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de um inibidor de PDE4 e os seus derivados farmacologicamente aceitáveis, com um segundo ingrediente activo que é seleccionado de um antagonista do receptor de leucotrienos e seus derivados farmacologicamente aceitáveis.

Num oitavo aspecto que é uma forma de realização do sétimo aspecto é proporcionado um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de um primeiro ingrediente activo que é seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] e os seus derivados farmacologicamente aceitáveis, com um segundo ingrediente activo que é seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1- metiletil)feniljpropilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e os seus derivados farmacologicamente aceitáveis. A presente invenção proporciona ainda a utilização de uma composição farmacêutica, ou de um produto farmacêutico de acordo com a invenção, no fabrico de um medicamento para a profilaxia 10 e/ou tratamento de um distúrbio do tracto respiratório.

Os distúrbios do tracto respiratório que podem ser mencionados são em especial distúrbios brônquicos induzidos por alergénios ou inflamação (bronquite, bronquite obstrutiva, bronquite espástica, bronquite alérgica, asma alérgica, asma brônquica, COPD, rinite alérgica, sazonal e perene), que podem ser tratadas pela associação de acordo com a invenção também no sentido de uma terapêutica a longo prazo (se desejado com ajustamento apropriado da dosagem dos componentes individuais às necessidades do momento, por exemplo, necessidades sujeitas a variações relacionadas com a sazonalidade).

Os ingredientes activos podem, e efectivamente serão, como parte da composição farmacêutica, do produto ou preparação farmacêutica, utilizadas em mistura intima com um ou mais auxiliares e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 especialista na matéria está familiarizado, com base nos seus conhecimentos, com quais os excipientes ou auxiliares que são adequados para a composição, produto ou preparação farmacêutica desejada. Além de solventes, agentes gelificantes, excipientes para comprimidos e outros veículos de compostos activos, é possível utilizar, por exemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, agentes anti-espuma, correctores do sabor, conservantes, solubilizantes, corantes ou promotores da permeação e agentes complexantes (e. g. ciclodextrinas).

Dentro do significado da presente invenção, "utilização" é de um modo preferido entendida como significando a administração oral de ambos os ingredientes activos. Outros métodos de administração que podem ser mencionados são a administração parentérica, intranasal, sublingual ou rectal dos ingredientes 11 activos. Os ingredientes activos também podem ser administrados por inalação ou insuflação.

As composições ou preparações farmacêuticas de acordo com a invenção estão, de um modo preferido, em forma de dosagem unitária tais como comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, cápsulas, "caplets", pós, grânulos, emulsões, suspensões ou soluções (parentéricas estéreis), pulverizadores calibrados de aerossoles líquidos ou pulverizadores líquidos, gotas, ampolas, pensos transdérmicos, dispositivos auto-injectores ou supositórios; estando o teor de ingrediente activo com vantagem entre 0,1 3 95% e por selecção apropriada dos excipientes e dos auxiliares, sendo possível obter uma forma de administração farmacêutica desenhada precisamente à medida da(s) ingrediente (s) activo (s) e/ou a instalação da acção desejada (e. g. uma forma de libertação controlada ou uma forma entérica) .

Para as utilizações terapêuticas acima referidas as dosagens administradas variarão, é claro, com o primeiro e segundo ingredientes activos utilizados, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.

Contudo, em geral, serão obtidos resultados satisfatórios quando a dosagem diária total do primeiro ingrediente activo, o inibidor de PDE4 ROFLUMILAST, quando tomada oralmente, estiver na gama desde 1-20 yg/kg de peso corporal. A dosagem diária total do segundo ingrediente activo, o antagonista do receptor de leucotrienos MONTELUKAST, quando tomada oralmente, estiver na gama desde 50-400 yg/kg de peso corporal. 12

Farmacologia

Objectivo:

Avaliar o efeito inibidor aditivo ou sinérgico do inibidor selectivo de fosfodiesterase 4 ROFLUMILAST combinado ao antagonista do receptor de leucotrienos MONTELUKAST quando ambos são administrados oralmente 1 h antes do desafio com ovalbumina (OVA) na broncoconstrição precoce, sobretudo mediada por leucotrienos (SRS-A = substância de reacção lenta da anafilaxia) em cobaios anestesiados e ventilados mecanicamente

Animais:

Cobaios machos Dunkin Hartley; peso corporal de 200-250 g na sensibilização e de 350-500 g quando se realiza as experiências. Fármacos, substâncias e processo experimental:

Utilizou-se ovalbumina (OVA) como alergénio para sensibilização activa. Assim, administrou-se, i.p., a cada animal 20 yg de OVA conjuntamente com 20 mg de AI(OH)3 suspensos em 0,5 mL de solução de NaCl a 0,9% (= soro fisiológico) em 2 dias consecutivos. Após 2-3 semanas os animais foram desafiados com uma única dose i.v. de 0,15 mg/kg de OA suspensa em soro fisiológico. Os fármacos foram suspensos numa solução de metocel a 4% e administrados p.o. por sonda aos animais conscientes (n=10 animais por dose) 1 h antes do desafio com OVA: 1) ROFLUMILAST (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N- 13 (3, 5-dicloropirid-4-il)-benzamida) a doses de 0,01, 0,1, 1,0 e 3,0 ymol/kg (0,004, 0,04, 0,4 e 1,2 mg/kg) 2) sal de sódio de MONTELUKAST (sal de sódio do ácido 2-[1—[1(R) — [3—[2(E) — (7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l- metiletil)fenil]propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético) a doses de 0,03, 0,10, 0,17 e 0,5 ymol/kg (0,018, 0,06, 0,1 e 0,3 mg/kg) 3) ROFLUMILAST a doses de 0,1, 0,3 e 1 pmol/kg (0,04, 0,12 e 0,4 mg/kg) em combinação com sal de sódio de MONTELUKAST 0,03 ymol/kg (0,018 mg/kg)

Os controlos receberam a solução de metocel isenta de fármacos 1 h antes do desafio com OVA como placebo (n=12) . O desafio com OVA e as determinações da função pulmonar foram realizados em animais anestesiados e ventilados mecanicamente. Utilizou-se uretana para a anestesia e foi injectada i.p. a uma dose de 1,5 g/kg como uma solução a 12,5% cerca de 50 min antes do desafio com OVA. Para abolir a respiração espontânea, os animais receberam 1,5 mg/kg i.v. do relaxante muscular brometo de pancurónio cerca de 14 min antes do desafio com OVA. Para aumentar a broncoconstrição mediadas por SRS-A, os animais foram pré-tratados com: Indometacina 10 mg/kg i.v. 20 min antes do desafio com OVA para bloquear a via da ciclooxigenase e aumentar a produção de mediadores de lipoxigenase, sobretudo leucotrienos. Pirilamina 2 mg/kg i.v. 6 min antes do desafio com OVA para inibir o efeito broncoconstritor de histamina libertada endogenamente. Propranolol 0,1 mg/kg i.v. 5 min antes do desafio com OVA para abolir o tónus adrenérgico endógeno. O volume de administração foi 1 mL/kg para todos os compostos injectados i.v. 14

Determinação da broncoconstrição mediada por SRS-A:

Após a injecção do relaxante muscular, os animais foram ventilados a 60 respirações/min, 7 mL/kg de volume tidal e 40/60% razão inspiração/expiração utilizando um ventilador para animais pequenos. A compliance pulmonar dinâmica e a condutância das vias aéreas (=l/resistência) foram calculadas respiração a respiração a partir do volume tidal e da pressão de enchimento pulmonar e a partir do fluxo e pressão de enchimento pulmonar, respectivamente, utilizando um programa baseado em software para PC para a análise, aquisição de dados e armazenagem dos parâmetros respiratórios e cardiovasculares. A broncoconstrição mediada por SRS-A foi induzida por injecção i.v. de OVA. Esta foi caracterizada por um decréscimo da conformidade e da condutância, que começou cerca de 1 min após a injecção de OVA e atingiu um patamar a 70-90% de decréscimo após 4-6 min. A curva do efeito tempo para o delta de decréscimo percentual da conformidade e compliance foi determinada até aos 12 min pós desafio. Foram monitorizados a tensão arterial e o ritmo cardíaco para controlar a vitalidade.

Análise dos dados:

Para cada animal determinou-se a área sob as curvas (AUC) de tempo em função do delta de decréscimo percentual. Com base nos valores das AUC, foi calculada a inibição do decréscimo da conformidade induzida por SRS-A e da condutância em relação ao placebo. Após eliminação dos valores fora do padrão (teste de Grubbs), foram estabelecidas as curvas de resposta à dose, baseadas sobretudo am análise de regressão log-linear, para 15 determinar os valores das ED50. Foi determinado 0 efeito farmacodinâmico de ROFLUMILAST associado ao sal de sódio de MONTELUKAST e comparado com os efeitos calculados de acordo com G. Põch [1] . Os valores determinados e calculados da ED50 foram comparados por um teste t desemparelhado para diferenças significativas estatísticas.

Resultados: 1) 0 ROFLUMILAST inibiu o decréscimo da condutância das vias aéreas com uma ED50 de 0,69 mg/kg (1,73 pmol/kg) e compliance das vias aéreas com uma ED50 de 0,58 pmol/kg (1,45 mg/kg) (Fig. 1 e 2). 2) O sal de sódio de MONTELUKAST inibiu o decréscimo da condutância das vias aéreas com uma ED50 de 0, 055 mg/kg (0,090 ymol/kg) e compliance das vias aéreas com uma ED50 de 0,053 ymol/kg (0, 086 mg/kg) (Fig. 3 e 4) .

3) O ROFLUMILAST combinado com sal de sódio de MONTELUKAST 0,018 mg/kg (0,030 ymol/kg) inibiu o decréscimo da condutância das vias aéreas com uma ED50 de 0,07 mg/kg (0,18 pmol/kg) e compliance das vias aéreas com uma ED50 de 0,08 ymol/kg (0,19 mg/kg) respectivamente. (Fig. 5 e 6) 4) Se se calcular os valores da ED50 de acordo com o método descrito por G. Põch [1] para ROFLUMILAST combinado com o sal de sódio de MONTELUKAST 0,018 mg/kg (0,030 ymol/kg) com base nos valores indicados em 1) e 2) os valores da ED50 resultam como se segue: ED50=0,15 mg/kg (0,38 ymol/kg) para condutância das vias aéreas e ED5Q=0,11 16 (0,28 pmol/kg) para compliance das vias aéreas (Fig. 5 e 6) · 5) As ED50S determinadas não são significativamente diferentes das ED50 calculadas.

Sumário:

Os efeitos inibidores de ROFLUMILAST e sal de sódio de MONTELUKAST sobre broncoconstrição induzida por SRS-A são aditivos.

Referências: G. Põch. Quantitative Ermittlung potenzierender oder hemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Pharmaka. 1981, Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (II), N°. 7, 1135-1140

Descrição das Figuras:

Figura 1: Inibição por ROFLUMILAST de broncoconstrição induzida por OVA em cobaios SRS-A (Condutância)

Figura 2: Inibição por ROFLUMILAST de broncoconstrição induzida por OVA em cobaios SRS-A (Compliance)

Figura 3: Inibição por sal de sódio de MONTELUKAST administrado p.o. -1 h de broncoconstrição induzida por OVA 17 em cobaios SRS-A (Condutância)

Figura 4: Inibição por sal de sódio de MONTELUKAST administrado p.o. -1 h de broncoconstrição induzida por OVA em cobaios SRS-A (Compliance)

Figura 5: Inibição por ROFLUMILAST + sal de sódio de MONTELUKAST 0,018 mg/kg administrados p.o. -1 h de broncoconstrição induzida por OVA em cobaios SRS-A (Condutância)

Figura 6: Inibição por ROFLUMILAST + sal de sódio de MONTELUKAST 0,018 mg/kg administrados p.o. -1 h de broncoconstrição induzida por OVA em cobaios SRS-A (Compliance)

Lisboa, 12 de Março de 2007 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica compreendendo, em mistura intima, um primeiro ingrediente activo, que é um inibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido, e um segundo ingrediente activo que é um antagonista do receptor de leucotrienos seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l- metiletil)fenil)propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido.
2. Composição farmacêutica compreendendo, em mistura intima, um primeiro ingrediente activo, que é 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast] e um segundo ingrediente activo que é o sal de sódio do ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l- metiletil)fenil)propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST].
3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, que é uma combinação fixa oral.
4. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, que compreende misturar o primeiro ingrediente activo com o segundo ingrediente activo. 1
5. Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, uma preparação de um primeiro ingrediente activo, que é um inibidor de PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido, e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é um antagonista do receptor de leucotrienos seleccionado de ácido 2-[1-[1(R) -[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)propil- sulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido, para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapêutica.
6. Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente activo que é 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast] e uma preparação de um segundo ingrediente activo que é o sal de sódio do ácido 2-[1-[1 (R) - [3-[2 (E) -(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil) fenil)propil-sulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] para utilização simultânea, sequencial ou separada em terapêutica.
7. Kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo, que é um inibidor de PDE4 seleccionado de 3- ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido, uma preparação de um segundo ingrediente activo que é um antagonista do receptor de leucotrienos 2 seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l- metiletil)fenil)propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] e um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido ou solvato de um sal ou N-óxido, e instruções para administração simultânea, sequencial ou separada das preparações ao doente delas necessitado.
8. Kit compreendendo uma preparação de um primeiro ingrediente activo, que é 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: Roflumilast], uma preparação de um segundo ingrediente activo que é o sal de sódio do ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil)propilsulfanilmetil] ciclopropil] acético [INN: MONTELUKAST] e instruções para administração simultânea, sequencial ou separada das preparações ao doente delas necessitado.
9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do tracto respiratório.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio do tracto respiratório é seleccionado de bronquite, bronquite obstrutiva, bronquite espástica, bronquite alérgica, asma alérgica, asma brônquica, COPD, rinite alérgica, rinite sazonal ou rinite perene.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a distúrbio do tracto respiratório é seleccionada de asma alérgica, asma brônquica e rinite alérgica. 3
12. Utilização de um produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do tracto respiratório.
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o distúrbio do tracto respiratório é seleccionado de bronquite, bronquite obstrutiva, bronquite espástica, bronquite alérgica, asma alérgica, asma brônquica, COPD, rinite alérgica, rinite sazonal ou rinite perene.
14. Utilização de acordo com a reivindicação 12, em que o distúrbio do tracto respiratório é seleccionado de asma alérgica, asma brônquica e rinite alérgica. Lisboa, 12 de Março de 2007 4