PT1399402E

PT1399402E - Derivados intermédios do grupo halofenilo e sua utilização em um processo para a preparação de derivados de azole

Info

Publication number: PT1399402E
Application number: PT02754691T
Authority: PT
Inventors: Milan Soukup
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2010-11-30
Also published as: EP1399402A1; WO2003002498A1; CN1520390A; CA2449800C; ZA200309101B; KR20040012982A; US7115643B2; CA2449800A1; JP2004535444A; ATE482920T1; EP1399402B1; AU2002321068B2; JP4125672B2; DE60237817D1; MXPA03010914A; BR0210701A; CY1111510T1; US20040176432A1; KR100898887B1; DK1399402T3

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS INTERMÉDIOS DO GRUPO HALOFENILO E SUA UTILIZAÇÃO EM UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZOLE"

Os derivados de azole de fórmula geral

na qual X1 representa um átomo de halogéneo e X2 e X3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, são medicamentos valiosos úteis para o tratamento de micoses sistémicas e possuem um amplo espectro antifúngico. No entanto, até agora eles têm-se obtido apenas por síntese linear de múltiplas fases com baixo rendimento total e baixa diastereosselectividade no que diz respeito ao radical (IR,2R)-propilo da molécula (Patente de invenção europeia EP 0667 346A2, Patente de invenção Sul--africana 99/1763, Patente de invenção internacional WO 01/32652).

Os derivados de azole antifúngicos foram também descritos nas Patentes de invenção internacional WO 9217474 e europeia EP0617031 e por Tanaka et al. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, 40(3) 1992 pág. 661-665. A Patente de invenção europeia EP 0436860 descreve um processo para a preparação do ácido 2 — (4 — -clorofenil)-3-metilbutírico a partir do 4-clorobenzaldeído.

Presentemente observa-se surpreendentemente que os derivados de azole supracitados podem preparar-se de um modo 2 muito simplificado utilizando consideravelmente menos etapas no processo e com um rendimento e uma diastereosselectividade consideravelmente superiores.

Consequentemente, em uma primeira forma de realização, a presente invenção refere-se a novos compostos intermédios de fórmula geral

na qual o símbolo R1 representa um átomo de halogéneo, um grupo eliminável ou um grupo 1H-1,2,4-triazol-l-ilo, o símbolo X1 representa um átomo de halogéneo e os símbolos X2 e X3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo.

As fórmulas 1-1 e 1-3 estão contidas na anterior fórmula geral I

em que o símbolo R11 representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável, o símbolo X1 representa um átomo de halogéneo e os símbolos X2 e X3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo. 0 símbolo R11 significa um átomo halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou de bromo, especialmente um átomo de cloro, ou um grupo eliminável como um grupo 3 alquil(inferior)-sulfonilo, fenilsulfonilo ou alquil(inferior)-sulfonilo, por exemplo, metilsulfonilo (mesilo) , fenilsulfonilo ou p-tolilsulfonilo (tosilo). 0 símbolo R11 representa de preferência um átomo de cloro.

Nos compostos de fórmula geral 1-1 o símbolo R11 é substituído pelo grupo 1H-1,2,4-triazole e o grupo etinilo é oxidado até carboxi; Embora essas fases reaccionais possam realizar-se por qualquer ordem, prefere-se introduzir primeiro o grupo 1H-1,2,4-triazole, levando a compostos de fórmula geral 1-3, seguindo-se uma oxidação para se obterem compostos de fórmula geral 1-2:

1-2 A reacção de compostos de fórmula geral 1-1 com 1H--1,2,4-triazole realiza-se em um solvente orgânico polar ou apoiar, por exemplo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou um alcanol inferior como metanol, etanol ou isopropanol na presença de uma base. Como base utiliza-se preferivelmente um hidróxido ou um hidreto de um metal alcalino, mais preferivelmente o hidróxido de sódio. Vantajosamente a temperatura situa-se entre 40 e 80 °C. Os produtos reaccionais de fórmulas gerais 1-3 e 1-2 são preferencialmente recuperados sob a forma de sais de amónio quaternário solúveis em água mediante a adição de um ácido como o ácido clorídrico ou o ácido oxálico. 4

Para introduzir um grupo carboxi no lugar do grupo etinilo oxidam-se os compostos de formulas gerais 1-1 e 1-3. A oxidação realiza-se em um solvente, por exemplo água, ácido acético ou acetato de etilo e executa-se preferivelmente mediante tratamento com um periodato ou hipoclorito de um metal alcalino (por exemplo metaperiodato de sódio) na presença de um catalisador como o dióxido de ruténio. Um outro agente de oxidação é um permanganato de um metal alcalino. A oxidação realiza-se de preferência a uma temperatura de aproximadamente 40 a 70 °C e na presença de um reagente de transferência de fase destinado a oxidações, como cloreto de trialquil (Cs/Cio)metilamónio (ADOGEN®4 64) .

Os ácidos carboxilicos de fórmula geral 1-2 são convertidos em tioamidas de fórmula geral IV

por exemplo mediante reacção com um éster O,O-di-alquilico inferior do ácido ditiofosfórico e também da amónia ou do hexametildisilazano em um solvente orgânico, por exemplo com O, O-dietilditiofosfato e hexametildisilazano em tolueno. A temperatura preferida situa-se entre 60 e 80 °C. Um processo alternativo de tioamidação consiste na conversão de um ácido carboxilico de fórmula geral 1-2 em uma amida desse ácido de fórmula geral IV com carbonildiimidazole para se obter a correspondente β-lactona, posteriormente com solução aquosa de amónia e posterior reacção da amida de ácido de fórmula geral IV obtida com 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadi-fosfetan-2,4-ditião (reagente de Lawesson) em um solvente orgânico inerte, por exemplo, tetra-hidrofurano, a uma 5 temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e aproximadamente 80 °C.

Uma outra possibilidade é a de desidratar uma amida de ácido de fórmula geral IV no seio de um nitrilo com oxicloreto de fósforo a uma temperatura entre aproximadamente 30 e 50 °C e posterior transformação do nitrilo em uma tioamida utilizando processos convencionais como HSPS(OEt)2 em água ou uma solução aquosa (NH4)2S a uma temperatura próxima de 70 °C.

Por fim fizeram-se reagir os compostos de fórmula geral IV com 2-bromo-4'-cianoacetofenona para se obterem os produtos finais desejados de fórmula geral V, de preferência em um solvente orgânico inerte como acetonitrilo, etanol ou metanol a uma temperatura entre a temperatura ambiente e aproximadamente 80 °C. Essa reacção apresenta-se igualmente descrita nas Patentes de invenção europeia EP 0667346A2, Sul Africana 99/1763 e internacional WO 01/32652. O significado dos símbolos X1, X2 e X3 nas fórmulas anteriores é imposto pela actividade terapêutica dos compostos de fórmula geral V como agentes antifúngicos; de preferência X1 representa um grupo flúor em posição 2-, X2 representa um átomo de hidrogénio e X representa um átomo de flúor em posição 4- ou 5-.

Os exemplos seguintes esclarecem a presente invenção mais detalhadamente. 6

Exemplo 1

Em 380 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 1,062 g (4,092 mmol) de complexo dicloreto de paládio (II)-diacetoni-trilo. À temperatura ambiente adicionaram-se 2,710 g (10,23 mmol) de trifenilfosfina. A mistura reaccional ficou amarela e, após cerca de 5 minutos, turvou. A agitação continuou à temperatura ambiente durante 10 minutos após o que se adicionaram 27,29 g (184,1 mmol) de éster l-metil-prop-2-iní-lico do ácido (R)-metanossulfónico e 19,50 g (102,3 mmol) de 2-cloro-l-(2,5-difluoro-fenil)-etanona. Gota a gota, adicionaram-se cerca de 30 ml de uma solução de 279,0 ml (306,9 mmol) de dietilzinco em tolueno (1,1 M; 100%), de modo a permitir o aumento da temperatura para 36 °C. O resto da mencionada solução de dietilzinco adicionou-se, gota a gota, em um intervalo de 13 minutos a uma temperatura entre 37 e 38 °C, depois do que se manteve a temperatura inferior a 39 °C por arrefecimento. Continuou-se a agitação durante 40 minutos (temperatura 26 °C). Verteu-se a mistura reaccional sobre uma mistura de 80,00 ml (614,4 mmol) de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 25% e de 800 ml de água desionizada (com gelo).

Extraiu-se a mistura reaccional três vezes utilizando de cada vez 400 ml de acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas duas vezes utilizando de cada vez 250 ml de uma solução aquosa a 5% de cloreto de sódio, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio, evaporaram-se, dissolveram-se novamente em cerca de 100 ml de acetato de etilo, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 31,45 g de (2R,3S)-l-cloro-2-(2,5- 7 -difluoro-fenil)-3-metil-pent-4-ino-2-ol sob a forma de um óleo amarelo contendo 86,5% do diastereoisómero indicado. Pureza 67,4%. Rendimento 84,7%. RMN (CDC13) : 1,20 (d,3H9, 2,2(s,lH), 2,70(bd,lH), 3,20(q,1H), 4,20(m,2H), 6,9-7,4 (m,3H). A 2-cloro-l-(2,5-difluoro-fenil)-etanona utilizada como material inicial preparou-se como segue: 100,0 g (876,5 mmol) de 1,4 difluorobenzeno e 90,83 ml (1 139 mmol) de cloreto de cloroacetilo arrefeceram-se até à temperatura de 10 °C. Em um intervalo de 5 minutos a uma temperatura entre 10 e 17 °C adicionaram-se 153,5 g (1 139 mmol) de cloreto de aluminio (99%) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura durante 30 minutos até à temperatura de 60 °C e o aquecimento prosseguiu a essa temperatura durante mais 70 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de 0,81 de gelo e 400 ml de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, extraiu-se duas vezes com 500 ml de cada vez de acetato de etilo, e lavaram-se as fases orgânicas uma vez com 200 ml de água, três vezes com 400 ml de uma solução aquosa semi-saturada de bicarbonato de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio, dissolveram-se durante 1 hora à temperatura de 80 °C em 400 ml de n-hexano e, após a adição de 4 g de carvão activo, filtraram-se a quente, agitaram-se à temperatura ambiente e arrefeceram-se até à temperatura de 0 °C; secaram-se os cristais formados à temperatura ambiente sob pressão reduzida para se obterem 104 g (69%) da 2-cloro-l-(2,5-difluoro-fenil)-etanona. RMN (CDCI3) : 4,72 (d, 2H) , 7,10-7,30 (m, 2H) , 7, 60-7,70 (m, 1H) . 0 éster l-metil-prop-2-inílico do ácido (R)-metanossul-fónico utilizado antes preparou-se como segue:

Arrefeceram-se 25,30 g (353,7 mmol) de (R)-(+)-butin-2--ol em 190 ml de cloreto de metileno até à temperatura de -78 °C e adicionaram-se com cuidado 99,09 ml (707,4 mmol) de trietilamina e 41,23 ml (530,5 mmol) de sulfocloreto de metano no intervalo de 1 hora à temperatura de -78 °C com agitação. Verteu-se a mistura reaccional sobre 200 ml de uma solução aquosa semisaturada de bicarbonato de sódio, extraiu--se duas vezes com 100 ml de cada vez de cloreto de metileno, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 76,2 g de um produto bruto que se filtrou através de 50 g de gel de sílica com 2 1 de cloreto de metileno tendo-se recolhido as 2 primeiras fracções (2x500ml). Após a evaporação do solvente obtiveram-se 52,4 g (100%) de éster l-metil-prop-2-inílico do ácido (R)-metanossulfónico sob a forma de um líquido ligeiramente amarelo. RMN (CDC13) : 1, 66 (d, 3H) , 2,71(s,lH), 3,13(s,3H), 5,29(q,lH). Exemplo 2

Em 325,0 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 887,3 mg (3,423 mmol) do complexo dicloreto de paládio (II)-diacetoni-trilo. Adicionaram-se 2,243 g (8,530 mmol) de trifenilfosfina. A mistura reaccional ficou amarela e, 6 minutos depois, turvou. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura ambiente, após o que se adicionaram 22,81 g (153,9 mmol) de éster l-metil-prop-2-iní-lico do ácido (R)-metanossulfónico e 16,30 g (85,52 mmol) de 2-cloro-l-(2,5-difluoro-fenil)-etanona juntamente com cerca de 25 ml de um total de 233,3 ml (256,6 mmol) de uma solução 9 de dietilzinco em tolueno (1,1 M), gota a gota. Permitiu-se o aumento da temperatura até 36 °C. Gota a gota adicionou-se a restante solução de dietilzinco em um intervalo de 12 minutos a uma temperatura entre 37 e 38 °C, após o que se impediu o aumento da temperatura acima de 39 °C. Decorridos 40 minutos (temperatura próxima dos 27 °C) verteu-se a mistura reaccional sobre 350 ml de uma solução aquosa gelada semisaturada de cloreto de sódio, adicionaram-se 500 ml de acetato de etilo, agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente, e adicionaram-se 70 ml de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico (tudo em solução) . Lavou-se a fase aquosa uma vez com 250 ml de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas uma vez com 150 ml de uma solução aquosa saturada a 25% de bicarbonato de sódio e uma vez com 50 ml de uma solução aquosa 0.1 N de ácido clorídrico. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 24,85 g de (2R, 3S)-l-cloro-2-(2,5-difluorofenil)-3-metil--pent-4-ino-2-ol, com um grau de pureza de 70,5 % e que continham 86% do diastereoisómero indicado. Rendimento 83,1%. O espectro de RMN apresentou-se idêntico ao descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3

Em 6,00 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 16,33 mg (0,0630 mmol) do complexo dicloreto de paládio (II)-diaceto- nitrilo. Adicionaram-se 41,29 ml (0,157 mmol) de trifenilfosfina. A mistura reaccional ficou amarela e agitou--se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se 419,8 mg (2,833 mmol) de éster l-metil-prop-2-inílico do ácido (R)-metanossulfónico e 300,0 mg (1,574 mmol) de 2-clo- 10 ro-1-(2,4-difluorofenil) -etanona, também 4,293 ml (4,722 mmol) de uma solução de dietilzinco em tolueno (1,1 M) em um intervalo de 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 25 e 35 °C, a última gota a gota com arrefecimento intermitente da mistura reaccional. A agitação continuou durante 45 minutos. à temperatura ambiente. A mistura reaccional adicionou-se a 10 ml de água gelada e 5 ml de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico, extraiu-se duas vezes com 25 ml de cada vez de acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas uma vez com 15 ml de água, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 444 mg de (2R,3S)-l-cloro-2-(2,4-difluo-ro-fenil)-3-metil-pent-4-ino-2-ol sob a forma de um óleo amarelo com 78,6% de pureza, que continha 77% do diastereoisómero indicado. Rendimento 90,6%. RMN (CDC13) : 1,22 (d, 3H) , 2,2(6d,lH), 2,7(vbs,lH), 3,20(q,1H), 4,20 (dxd,2H), 6,70-6,90(lm,2H), 7,20-7,70(m,1H).

Exemplo 4

Em 60,00 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 163,3 mg (0,630 mmol) do complexo dicloreto de paládio (II)-diacetoni-trilo, e 412,9 mg (1,570 mmol) de trifenilfosfina. A mistura reaccional ficou amarela e agitou-se durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionaram-se 4,198 g (28,33 mmol) de éster l-metil-prop-2-inílico do ácido (R)-metanossulfónico e 3,00 g (15,74 mmol) de 2-cloro-l-(2,4-difluorofenil)-etanona assim como 42, 93 ml (47,22 mmol) de uma solução de dietilzinco em tolueno (1,1 M) em um intervalo de 5 minutos a uma temperatura entre 25 e 35 °C, gota a gota; arrefeceu-se a mistura de um modo intermitente e agitou-se posteriormente durante 40 minutos à temperatura ambiente. Depois de verter a 11 mistura sobre 50 ml de água gelada e 50 ml de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico extraiu-se duas vezes com 50 ml de cada vez de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas uma vez com 50 ml de água, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 5,029 g de (2R,3S)-l-cloro-2-(2,4-difluorofe-nil)-3-metil-pent-4-ino-2-ol sob a forma de um óleo amarelo escuro (pureza 73%) contendo 76% do diastereoisómero indicado, correspondente a um rendimento de 95,3%. O espectro de RMN identificou-se como o descrito no Exemplo 3.

Exemplo 5

Em 120 ml de sulfóxido dimetílico dissolveram-se 18,29 g (259,5 mmol) de 1,2,4-triazole, e adicionaram-se 7,061 g (173,0 mmol) de hidróxido de sódio. Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 70 °C, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e adicionou-se uma solução de 31,40 g (86,50 mmol) de (2R,3S)-l-cloro-2-(2,5-difluoro-fenil)-3-me-til-pent-4-ino-2-ol (produto do exemplo 1) em 120 ml de sulfóxido dimetílico. Agitou-se a mistura obtida durante 3,5 horas à temperatura de 70 °C.

Verteu-se a mistura reaccional sobre 1 1 de água gelada e 80 ml de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico, extraiu-se duas vezes com 250 ml de cada vez de tolueno, extraíram-se as fases do tolueno uma vez com 50 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico, reuniram-se as fases clorídricas, tornaram-se alcalinas com cerca de 150 ml de uma solução 6M de carbonato de potássio, extraíram-se duas vezes com 250 ml de cada vez de acetato de etilo, lavaram-se as 12 fases orgânicas duas vezes com 100 ml de cada vez de água, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio, extrairam-se as fases do tolueno uma vez com 100 ml e uma vez com 40 ml de uma solução aquosa a cerca de 12% de ácido clorídrico. Reuniram-se as fases do ácido clorídrico, tornaram-se alcalinas com uma solução aquosa 6M de carbonato de potássio, extraíram-se duas vezes com 200 ml de cada vez de acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas duas vezes com 150 ml de água de cada vez, reuniram-se com as fases de acetato de etilo provenientes da primeira extracção, secaram-se sobre sulfato de sódio, concentraram-se até cerca de 200 g, eliminou-se o material insolúvel por filtração, concentrou-se o filtrado até cerca de 130 g, adicionaram-se 25 ml de uma solução etérea a 30% de ácido clorídrico, e manteve-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente e 1 hora à temperatura de 0 °C. Filtrou-se a mistura e lavou-se duas vezes com 30 ml de cada vez de acetato de etilo à temperatura de 0 °C para se obterem 19,5 g de cloreto de (2R,3S)-1-[2-- (2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-3-metil-pent-4-inil]-1H-[1,-2,4]triazol-4-io (pureza 80,6%) contendo 87,4% do diastereoisómero indicado, correspondente a um rendimento de 57,9%. RMN (DMSO): 0,93(d,3H), 3,18-3,30(m,2H), 4,6(s,2H), 5, 97 (s, 1H) , 6, 9-7,2 (m, 3H) , 7,6(s,lH), 8,3(s,lH).

Exemplo 6

Em 120 ml de sulfóxido dimetílico dissolveram-se 15,12 g (214,5 mmol) de 1,2,4-triazole. Adicionaram-se 5,836 g (143,0 mmol) de hidróxido de sódio, e continuou-se a agitação durante 20 minutos à temperatura de 70 °C. Arrefeceu-se a 13 mistura até à temperatura ambiente, e adicionou-se uma solução de 24,81 g (71,49 mmol) de (2R,3S)-l-cloro-2-(2,5-di-fluoro-fenil)-3-metil-pent-4-ino-2-ol (proveniente do exemplo 2) em 100 ml de sulfóxido dimetilico. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 70 °C.

Verteu-se a mistura reaccional sobre 1,5 1 de água, extraiu-se com 300 ml de tolueno; a separação realizou-se sobre fibra de vidro/papel de filtro. Extraiu-se a fase aquosa com 300 ml de tolueno e as fases orgânicas duas vezes com 500 ml de água de cada vez, em seguida com 200 ml de água e duas vezes com 50 ml de cada vez de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico. Reuniram-se as fases aquosas, alcalinizaram-se com 125 ml de uma solução aquosa 6M de carbonato de potássio, extrairam-se três vezes com 150 ml de cada vez de acetato de etilo, lavaram-se as fases de acetato de etilo duas vezes com 250 ml de cada vez de água, reuniram--se, secaram-se sobre sulfato de sódio e filtraram-se. Após a adição de 5,309 g (57,19 mmol) de ácido oxálico concentrou-se a mistura até cerca de 60 g, agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0 °C, filtrou-se e lavou-se com 20 ml de acetato de etilo (temperatura 0 °C) e com 20 ml de acetato de etilo/n-hexano 1:1 produziram-se 13,12 g de oxalato de (2R,3S)-1-[2-(2,5-difluorofenil)-2-hidroxi-3-metil-penten-4--inil]-1H-[1,2,4]triazol-4-io (pureza 90%) contendo 98,5% do diastereoisómero indicado, correspondente a um rendimento de 45,0%. RMN (DMSO): idêntica à do Exemplo 5.

Exemplo 7

Em 22,0 ml de sulfóxido dimetilico dissolveram-se 3,174 g (45, 03 mmol) de 1,2,4-triazole. Adicionaram-se 1,225 g 14 (30,02 mmol) de hidróxido de sódio e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura de 70 °C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se uma solução de 5,030 g (15,01 mmol) de (2R, 3S)-l-cloro-2-(2,4-difluoro-fenil)-3--metil-pent-4-ino-2-ol (proveniente do exemplo 4) em 20 ml de sulfóxido dimetilico e agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de 70 °C.

Verteu-se a mistura reaccional sobre 100 ml de água, extraiu-se duas vezes com 100 ml, de cada vez, de tolueno, lavaram-se as fases orgânicas, cada uma com 100 ml de água e, em seguida, extrairam-se uma vez com 100 ml e duas vezes com 80 ml, de cada vez, de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico; reuniram-se as fases de ácido clorídrico, alcalinizaram-se com uma solução aquosa 6M de carbonato de potássio, extraíram-se duas vezes com 80 ml, de cada vez, de acetato de etilo, lavaram-se as fases de acetato de etilo duas vezes com 50 ml, de cada vez, de água, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se, lavaram-se, cada uma, com cerca de 20 ml de acetato de etilo e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 3,074 g de (2R,3S)--2-(2,4-difluoro-fenil)-3-meti1-1-[1,2,4]triazol-l-il-pent-4--in-2-ol (pureza 82%), correspondente a um rendimento de 46%. Esse produto ferveu 1 hora em 25 ml de éter t-butil-metílico, arrefeceu até à temperatura de 0 °C, filtrou-se e lavou-se à temperatura de 0 °C com éter t-butil-metílico para se obterem 1,655 g do produto sob a forma de cristais brancos que ocorreram 100% puros, correspondendo a um rendimento de 39,8%. RMN (CDC13) : 1,0 (d, 3H) , 2,3(s,lH), 3,2(q,lH), 4,47(s, 1H), 4,85(qxd, 2H) , 6, 7-6, 8(m, 2H) , 7,2-7,5(m,1H), 7,5(s,1H), 7,9(s,1H) . 15

Exemplo 8

Em um intervalo de 5 minutos, adicionou-se a temperatura de 0 °C uma solução de 27,51 g (128,6 mmol) de metaperiodato de sódio em 500 ml de água desionizada a 71,30 mg (0,322 mmol) de óxido de ruténio (IV) hidratado. A mistura reaccional ficou amarela. Adicionaram-se 101,3 μΐ (0,225 mmol) de ADOGEN® 464 seguindo-se, em um intervalo de 35 minutos a uma temperatura entre 6 e 7 °C, uma solução de 13,12 g (32,15 mmol) de oxalato de (2R,3S)-1-[2-(2,5-difluo-rofenil)-2-hidroxi-3-metil-penten-4-inil]-1H-[1,2,4]triazol--4-io (proveniente do exemplo 6) em 300 ml de ácido acético e 60 ml de água desionizada, adicionando-se o último reagente gota a gota. Após aquecimento até à temperatura ambiente agitou-se a mistura durante 2 horas e meia à temperatura ambiente.

À mistura reaccional adicionaram-se 80 ml de isopropanol, e agitaram-se continuamente durante 10 minutos à temperatura ambiente (pH 1,4), depois do que se ajustou o pH até 4 a uma temperatura entre 22 e 26 °C com cerca de 280 ml de uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio, se diluiu com 600 ml de água, se extraiu seis vezes com 500 ml, de cada vez, de acetato de etilo, se reuniram as fases orgânicas, se secaram sobre sulfato de sódio e se evaporaram. Obtiveram-se 18,9 g de ácido (2R, 3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxi-2-me-til-4-[1,2,4]triazol-l-il-butírico semicristalino e castanho, que se dissolveram em 100 ml de acetato de etilo, se submeteram a fervura sob condições de refluxo durante 30 minutos. À solução arrefecida com gelo até à temperatura ambiente, adicionaram-se 15 ml de solução etérea aproximadamente a 30% de ácido clorídrico, agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e 30 minutos à 16 temperatura de 0 °C, filtrou-se, lavou-se com éter e secaram--se os cristais obtidos durante 2 horas sob pressão reduzida à temperatura de 40 °C. Obtiveram-se 12,75 g do produto sob a forma de um pó branco (pureza 80%), contendo 99,4% do diastereoisómero indicado, correspondente a um rendimento de 95,1%. O composto apresenta um ponto de fusão entre 162 e 178 °C (decomposição). RMN (DMSO): 0,88(d,3H), 2,50(s,lH), 3,12(q,lH), 4,75(dxd,2H), 6,0(vb,lH), 6, 9-7,0(m,1H), 7,1-7,25(m,2H), 7,71(s,1H), 8,5(s,1H).

Exemplo 9

Em um intervalo de 10 minutos adicionaram-se, à temperatura de 0 °C, 2,499 g (11,68 mmol) de metaperiodato de sódio em 30 ml de água desionizada a 12,96 mg (0,0584 mmol) de óxido de ruténio (IV) hidratado. A mistura reaccional ficou amarela. Adicionaram-se 8,264 mg (0,0205 mmol) de ADOGEN® 4 64 e posteriormente, gota a gota em um intervalo de 15 minutos e a uma temperatura entre 5 e 8 °C, uma solução de 810,0 mg (2,921 mmol) de (2R, 3S)-2-(2,4-difluorofenil)-3-me-metil-1-[1,2,4]triazol-l-il-pent-4-in-2-ol (proveniente do exemplo 7) em 20 ml de ácido acético e 2 ml de água desionizada. A mistura agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. À mistura reaccional adicionaram-se 2 ml de isopropanol, após ajustar-se o pH até 4 com cerca de 40 ml de uma solução aquosa 2n de hidróxido de sódio, diluiu-se a mistura com 100 ml de água, extraiu-se quatro vezes com 40 ml, de cada vez, de acetato de etilo, reuniram-se as fases orgânicas, secaram--se sobre sulfato de sódio, filtraram-se sobre 30 g de gele 17 de sílica e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 893 mg de ácido (2R, 3R)-3-(2,4-difluoro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4-- [1,2,4]-triazol-l-il-butírico que se submeteram a aquecimento sob situação de refluxo em acetato de etilo, durante 20 minutos, se arrefeceram até à temperatura ambiente e se evaporaram. Obtiveram-se 760 mg do produto contendo 99% do diastereoisómero indicado, correspondente a um rendimento de 88%. RMN (DMSO): 0,85(d,3H), 3,l(q,1H), 4,72(dxd,2H), 5,8(vb,1H), 6, 8-6,90(m,1H), 7,1-7,35(m,2H), 7,6(s,lH), 8,30 (s, 1H) .

Exemplo 10

Em um tubo de pressão de vidro com um agitador magnético introduzido em um óleo de banho dissolveram-se 250,0 mg (0,840 mmol) de ácido (2R,3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidro-xi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-l-il-butírico em 10,00 ml de tolueno.

Adicionaram-se 219,0 μΐ (1,050 mmol) de hexametildisilazano e 534,8 μΐ (3,360 mmol) de 0,0-dietildi-tiofosfato e agitou-se a mistura durante 16 horas à temperatura de 125 °C.

Verteu-se a mistura reaccional sobre 12 ml de uma solução aquosa gelada 2N de ácido clorídrico. Lavou-se o tubo de pressão com 10 ml de tolueno e 3 ml de ácido acético. Após a extracção extraíram-se novamente as fases orgânicas com 5 ml de uma solução aquosa gelada 2N de ácido clorídrico, reuniram-se as fases aquosas, alcalinizaram-se com 10 ml de uma solução aquosa 4N de hidróxido de sódio, extraíram-se 18 duas vezes com 25 ml, de cada vez, de acetato de etilo, lavaram-se as fases orgânicas com 10 ml de água, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se até à secura. Obtiveram-se 130 mg de (2R,3R)-3-(2,5-difluorofenil)--3-hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]-triazol-l-il-tiobutiramida sob a forma de uma espuma amarela que se dissolveram em cerca de 3 ml de cloreto de metileno:n-hexano 1:1, filtraram, lavaram com 1 ml de cloreto de metileno:n-hexano 1:1 e secaram-se os cristais resultantes sob pressão reduzida à temperatura ambiente para se obterem 65 mg do produto sob a forma de cristais brancos que correspondem a um rendimento de 24,7%. RMN (DMSO) : 0,94(d,3H), 3,60(q,lH), 4,52(d,lH), 4,85 (d,1H), 6,6(s,lH), 6,9-7,25(3m,3H) , 7,60(s,lH), 8,3 (s,1H), 9,95 e 10,1 (2s,2xlH).

Esse produto pode converter-se de um modo conhecido em (2R,3R)-3-[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-2-(2,5-difluorofe-nil)-1-(1Η—1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, como por exemplo na Patente de invenção Sul Africana 99/1763 (cf. o seu Exemplo 4h).

Exemplo 11

Em 200 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 10 g (27 mmol) do ácido (2R,3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxi-2-me-til-4-[1,2,4]-triazol-l-il-butírico (sob a forma de oxalato) e após a adição de 5,8 g (35 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazol agitaram-se durante 3 horas à temperatura de 60 °C. Após a evaporação do solvente verteu-se a mistura reaccional sobre 300 ml de uma solução aquosa 0,5N de HC1 e extraiu-se 3 vezes com 300 ml, de cada vez, de acetato de etilo. Secou-se o extracto sobre Na2S04 e evaporou-se. Obtiveram-se 7,1 g 19 (rendimento 94%) de (3R,4R)-4-(2,5-difluoro-fenil)-3-metil-4--[1,2, 4]triazol-l-ilmetil-oxetan-2-ona. RMN (CDC13) : 1,12(d,3H), 3,98(q,lH), 4,90(dxd,2H), 7,05--7,20 (m, 3H) , 7,88(s,lH), 8,14(s,lH )

Exemplo 12

Em 250 ml de uma solução aquosa de amoníaco (NH4OH a 25%) dissolveram-se 7,1 g (25,4 mmol) de (3R,4R)-4-(2,5-di-fluorofenil)-3-metil-4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-oxetan-2-ona e, após a adição de 64 mg (0,5 mmol) de dimetilaminopiridina, agitaram-se durante 1 hora à temperatura ambiente. A evaporação da mistura reaccional forneceu 7,55 g (rendimento 100%) de (2R,3R)-3-(2,5-difluoro-fenil)-3-hidroxi-2-metil-4--[1,2,4]triazol-l-il-butiramida bruta. RMN (DMSO) : 0,8(d,3H), 3,20(q,lH), 4,62(d,lH), 4,74(d,1H), 6,72(s,1H), 6, 89-6, 95 (m,1H), 7,04-7,2(m,2H), 7, 6 (s, 2H) , 8,1 (s, 1H) , 8,3(s,lH).

Exemplo 13 À temperatura de 40 °C aqueceram-se, durante 3 horas, 5,8 g (20 mmol) de (2R,3R)-3-(2,5-difluoro-fenil)-3-hidroxi--2-metil-4-[1,2,4]triazol-l-il-butiramida com 7,3 ml (78 mmol) de POCI3. Após arrefecimento até à temperatura ambiente evaporou-se o excesso de POC13 a pressão reduzida para se obterem 10,3 g de (2R, 3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxi-2--metil-4-[1,2,4]triazol-l-il-butironitrilo bruto que se utilizou directamente na etapa seguinte (Exemplo 14). 20

Exemplo 14

Em 150 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 6,16 g (20 mmol) de (2R, 3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxi-2-metil-4--[1,2,4]-triazol-l-il-butironitrilo e, após a adição de 120 ml de uma solução aquosa a 20% de sulfureto de amónio, agitaram-se manualmente as 2 fases da mistura reaccional durante 4 horas à temperatura de 60 °C. Para o work-up (termo que se refere a uma série de manipulações necessárias para isolar e purificar o(s) produto (s) de uma reacçâo química principalmente em química orgânica. Trata-se de uma "marcha de obtenção" e desenvolvimento de metodologias e dados) verteu-se a mistura reaccional sobre 250 ml de água e extraiu-se duas vezes com 300 ml, de cada vez, de acetato de etilo. Trataram-se os cristais brutos com 25 ml de éter t-bu-tilmetílico durante 1 hora à temperatura ambiente, filtraram--se e secaram-se. A primeira e a segunda colheita renderam 4,35 g (71%) de (2R,3R)-3-(2,5-difluorofenil)-3-hidroxi-2-me-til-4-[1,2,4] triazol-l-il-tiobutiramida pura. O espectro de RMN foi idêntico ao descrito no Exemplo 10.

Exemplo 15

Em 3,3 ml de tetra-hidrofurano dissolveram-se 165 mg (0,55 mmol) de ácido (2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi--2-metil-4-[1,2,4]triazol-l-il-butírico e, após a adição de 120 mg (0,72 mmol) de 1,1'-carbonildiimidazole, agitaram-se durante 2 horas à temperatura de 60 °C. Verteu-se a mistura reaccional sobre 10 ml de uma solução aquosa 0,5N de HC1, extraiu-se duas vezes com 25 ml, de cada vez, de acetato de etilo, secou-se e evaporou-se até à secura. Dissolveu-se o 21 resíduo bruto em 6 ml de uma solução aquosa a 25% de hidróxido de amónio e, após a adição de 2 mg de dimetilaminopiridina, agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a evaporação da mistura reaccional tratou-se o resíduo resultante com 200 mg de POCI3 durante 3 horas à temperatura de 4 0 °C . Após a evaporação do excesso de POCI3 sob pressão reduzida verteu-se o produto bruto sobre água e extraiu-se duas vezes com 15 ml de acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica com Na2S04 e evaporou-se. Uma cromatografia em coluna sobre gele de sílica (eluente acetato de etilo/n--hexano=l:1), forneceu 95 mg (74%) de (2R,3R)-3-(2,4-difluo-rofenil-3-hidroxi-2-metil-4-[1,2,4]triazol-l-ilbutironitrilo. RMN (DMSO) : l,05(d,3H), 3,l(q,lH), 4,70 (dxd, 2H) , 6,60 (s,1H), 6, 95-7,05(m,1H), 7,2-7,25(m,1H) 7,30-7,40 (m,1H), 7,75(S,1H), 8,40(s,1H).

Esse composto pode converter-se em tioamida de um modo semelhante ao do Exemplo 14 anterior. A tioamida pode converter-se seguidamente de um modo conhecido em (2R,3R)-3--[4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il]-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H— -1,2,4-triazol-l-il)-butan-2-ol, por exemplo como na Patente de invenção Sul-africana 99/1763 (cf. o seu Exemplo 4h) ou na Patente de invenção europeia 0 667 346 A2 (cf. o seu Exemplo 88) .

Lisboa, 22 de Novembro de 2010.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado do grupo halofenilo de fórmula geral

2. Derivado do grupo halofenilo de acordo com a reivindicação 1., que é o (2R,3S)-l-cloro-2-(2,5-difluoro-fe-nil)-3-metil-pent-4-in-2-ol.

3. Derivado do grupo halofenilo de acordo com a reivindicação 1., que é o (2R,3S)-l-cloro-2-(2,4-difluoro-fenil)-3-metil-pent-4-in-2-ol.

4. Derivado do grupo halofenilo de acordo com a reivindicação 1., que é o (2R, 3S)-2-(2,4-difluoro-fenil)-3--metil-1-[1,2,4]triazol-l-il-pent-4-in-2-ol.

5. Cloreto de 2R,3S)-1-[2-(2,5-difluoro-fenil)-2-hidroxi-3--metil-pent-4-inilo]-1H-[1,2,4]triazol-4-io. Lisboa, 22 de Novembro de 2010.