PT1381364E - Utilização de mangafodipir para o tratamento de insuficiências hepatocelulares - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
UTILIZAÇÃO DE MANGAFODIPIR PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIAS HEPATOCELULARES A presente invenção tem por objecto a utilização de Mangafodipir no quadro do tratamento de insuficiências hepatocelulares. O fosfato de manganês e dipiridoxilo (Mn-DPDP), igualmente denominado Mangafodipir (DCI), é utilizado em radiologia como produto de contraste para-magnético do diagnóstico por imagem por ressonância magnética (IRM); para a revisão sobre as propriedades do Mangafodipir, ver ROCKLAGE et a1., Inorg. Chem., 28, 477-485, (1989).
Algumas propriedades farmacológicas do Mangafodipir, estão igualmente relatadas em: ASPLUND et al., (J. Pharmacol.
Exp. Therapeutics, vol. 271, n° . 2, p. 609-614, 1994), que descrevem as suas propriedades vaso-dilatadoras, atribuídas a um efeito de estabilização do monóxido de azoto produzido pelas células do endotélio vascular; estes autores indicam que este efeito poderia decorrer de uma actividade do tipo da do superõxido dismutase (SOD). BRUROK et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 254, n° . 3, p. 768-772, 1999) observaram, in vitro, as suas propriedades miméticas das de SOD, traduzindo-se ex vivo por uma acção cardio-protectora face a efeitos dos radicais de oxigénio livre 02' e OH' gerados aquando duma hipoxia seguida de re-oxigenação. O pedido de patente de invenção PCT WO 97/49409, propõe a utilização do Mangafodipir ou de outros agentes quelantes derivados de dipiridoxilo ou do ácido aminopolicarboxilico no quadro do tratamento de patologias induzidas pelos radicais 1 livres, a saber, lesões que resultam de uma isquémia-reperfusão, que intervêm nomeadamente durante o enfarte ou noutras doenças cardiovasculares ou em patologias pró-inflamatórias, tais como as lesões induzidas pelas radiações. O pedido de patente de invenção PCT WO 99/33521, propõe a utilização destes mesmos agentes quelantes para tratar a aterosclerose, proveniente da oxidação das LBD {lipoproteínas de baixa densidade, LDL na terminologia inglesa) ou como agentes citotóxicos para tratar infecções por bactérias ou por protozoários ou como agentes desintoxicantes para o tratamento de intoxicações provocadas por metais, tais como, o ferro.
As diversas utilizações terapêuticas do Mangafodipir propostas antes decorrem principalmente das suas propriedades de simular o superóxido dismutase. o superóxido dismutase (EC 1.15.1,1) intervém na desintoxicação dos radicais oxigenados livres, catalisando a dismutação do anião superóxido (02~) em peróxido de hidrogénio (H202) . Distinguem-se diferentes tipos de superóxidos dismutase, entre os quais se citará nomeadamente as superóxido dismutases com cobre e zinco (CuZnSOD), igualmente conhecidos pela designação de superóxido dismutase-1, que, em organismos eucarióticos, estão principalmente localizadas no citoplasma e os superóxido dismutases com manganês (MnSOD), igualmente conhecidos sob a designação de superóxido dismutase-2, que se encontra principalmente nos procariotos e nos pequenos órgãos intracelulares nas células eucarióticas. A utilização de produtos que simulam o SOD, tem sido proposta no quadro de diversas patologias que implicam um stress oxídante, provocado pelos radicais oxigenados livres [para revisão, ver PATEL e DAY, Trends Pharmacol. Sei., 20, 2 359-364 (1999)]. Contudo, a sua eficácia é diferente consoante a patologia envolvida.
Assim, no decorrer de trabalhos anteriores respeitantes à insuficiência hepatocelular, que é uma das numerosas patologias nas quais está presente um papel potencial dos radicais oxigenados livres, os requerentes observaram que um análogo de CuZnSOD, o CuDIPS (Cu[II]- [di-isopropil-salicilato]) não tinha nenhum efeito significativo; em contrapartida, constataram que um análogo de MnSOD, o MnTBAP [Μη(III)-tetraquis-(ácido 5,10,15,20-benzóico)-porfirina], possui igualmente uma actividade de catalase e uma actividade de glutatião peroxidase, tendo um efeito preventivo e curativo notável (pedido de patente de invenção PCT/WO 01/12327; FERRET et al., Hepatology, vol. 33, n°. 5, p. 1173-1180, Maio 2001).
Esta eficácia do MnTBAP podia explicar-se pelas suas actividades de catalase e de glutatião peroxidase, que completariam a sua actividade de SOD permitindo a desintoxicação do peróxido de hidrogénio gerado pela dismutação do anião superóxido.
Para verificar esta hipótese, os requerentes realizaram investigações sobre outros análogos da SOD que possuíssem actividades de desintoxicação de espécies oxigenadas reactivas diferentes do anião superóxido e ensaiaram o seu efeito na insuficiência hepatocelular.
Constataram assim que, contrariamente ao que tinha sido relatado anteriormente (BRUROK et al., 1999, citada antes), o Mangafodipir possuía, como o MnTBAP, uma actividade de catalase e possuía, além disso, uma actividade de glutatião redutase. Observaram também que a sua eficácia face à 3 à do insuficiência hepatocelular era, pelo menos igual,
MnTBAP. A presente invenção tem por objecto a utilização do Mangafodipir para a obtenção de um medicamento destinado ao tratamento preventivo ou curativo de uma insuficiência hepatocelular.
Designa-se pela expressão de insuficiência hepatocelular um conjunto de manifestações patológicas, que resultam na destruição dos hepatócitos. Consoante a extensão da destruição celular, estas manifestações clínicas são mais ou menos graves e reversíveis. Em casos extremos, a destruição raassiva e súbita dos hepatócitos, leva a uma insuficiência hepática aguda, igualmente denominada por hepatite fulminante, que pode levar à morte em poucos dias.
Entre as causas mais frequentes de destruição dos hepatócitos, que podem levar a uma insuficiência hepatocelular, mencionam-se, nomeadamente, as infecções virais, devida aos diferentes tipos de vírus da hepatite, assim como as intoxicações, nomeadamente, por certos medicamentos ou pelo álcool.
Dispõe-se actualmente de vários modelos animais com insuficiência hepatocelular de diferentes origens, que permitem nomeadamente induzir experimentalmente uma insuficiência hepática aguda e estudar os mecanismos que levam à destruição celular. Diferentes mecanismos que implicam radicais oxigenados livres também têm sido propostos.
Por exemplo, a insuficiência hepática aguda de origem tóxica, induzida nomeadamente pelo acetaminofeno, resulta de 4 uma saturação dos mecanismos normais de desintoxicação hepática. Com efeito, com doses farmacológicas, o acetaminofeno é eliminado principalmente pela conjugação de glicoro- e sulfo-, mas é oxidado igualmente pelo citocroma P450 em N-acetil-p-benziquinona-imina (NAPQI), que permite normalmente ser em seguida eliminada após a conjugação com o glutatião. Num caso de sobredosagem, observa-se a saturação das vias de conjugação de glicoro- e sulfo- e uma produção acrescida de NAPQI [PRESCOTT, Drugs, 25, 290-314, (1983)]. É suposto que este metabolito muito reactivo seja o efector principal das lesões dos hepatócitos e os tratamentos médicos propostos baseiam-se essencialmente na utilização de antioxidantes, tais como, a N-acetil-L-cisteina, que têm por finalidade permitir a reconstituição das reservas intracelulares de glutatião e a neutralização do NAPQI. A eficácia destes tratamentos é contudo inconstante [CARACENI e VAN THIEL, Lancet, 345, 163-169, (1995); SCHIODT et ai., N. Engl. J. Med., 337, 1112-1117, (1997)] e no caso da hepatite fulminante, a transplantação do fígado constitui actualmente o único tratamento realmente eficaz.
No caso da insuficiência hepatocelular induzida pelo álcool, têm sido propostos vários mecanismos que fazem intervir nomeadamente a geração de metabolitos tóxicos como o acetaldeído, o anião superóxido ou o peróxido de hidrogénio.
Os requerentes ensaiaram o efeito do Mangafodipir sobre a insuficiência hepática aguda de origem tóxica, utilizando um modelo experimental de insuficiência hepática aguda induzida pela administração de acetaminofeno. Constataram assim que a administração do Mangafodipir permite aumentar muito sígnificativamente a taxa de sobrevivência após a administração de uma dose letal de acetaminof eno e de se reduzir consideravelmente os efeitos tóxicos. Parece pois que 5 o Mangafodipir protege muito eficazmente os hepatócitos dos efeitos destrutivos de substâncias tóxicas e exerce assim um efeito ao mesmo tempo preventivo e curativo na insuficiência hepatocelular, nomeadamente, de origem tóxica (medicamentosa ou induzida pelo álcool).
Por outro lado, os requerentes constataram que os efeitos benéficos do Mangafodipir observam-se não somente quando ele é administrado a titulo preventivo, mas igualmente quando ele é administrado a título curativo, quer dizer, após a aparição dos primeiros efeitos hepatotóxicos.
Segundo um modo de realização da presente invenção preferido, o Mangafodipir é utilizado para a obtenção de um medicamento destinado ao tratamento preventivo ou curativo de uma insuficiência hepatocelular de origem tóxica e, nomeadamente, ao tratamento de uma insuficiência hepatocelular induza pelo acetaminofeno ou por uma insuficiência hepatocelular induzida pelo álcool. 0 Mangafodipir pode ser utilizado, em particular, para a obtenção de uma medicamento destinado ao tratamento de uma insuficiência hepatocelular aguda, que se manifesta, nomeadamente, sob a forma de uma hepatite fulminante. A actividade de glutatião redutase do Mangafodipir que permite regenerar o conjunto intracelular de glutatião, completa com vantagem a sua actividade de SOD e a sua actividade de catalase, nomeadamente, no quadro do tratamento da insuficiência hepática aguda de origem tóxica, por exemplo, a induzida pelo acetaminofeno.
Para a realização da presente invenção, utiliza-se geralmente o Mangafodipir em formulações que permitem a 6 administração de uma dose de princípio activo, compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg/dia (administração de forma preventiva) ou entre 5 e 10 mg/kg/dia (administração de forma curativa); contudo, podem utilizar-se doses mais elevadas, tendo em conta a baixa toxicidade deste produto. Deve entender-se que um especialista na matéria pode adaptar estas doses em função das particularidades de cada paciente e da patologia envolvida.
No quadro da realização da presente invenção, o Mangafodipir pode ser administrado por diferentes vias. Geralmente, será administrado por via oral ou por ínjecções, em particular, por ínjecções subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Podem considerar-se outras vias de administração se elas aumentarem a eficácia, a biodisponibilidade ou a tolerância dos produtos. A presente invenção será melhor compreendida com a ajuda do complemento da descrição que se segue, que se refere a exemplos não limitativos, que demonstram as actividades de SOD, catalase e glutatião redutase do Mangafodipir e os seus efeitos in vitro e in vivo na insuficiência hepatocelular. EXEMPLO 1: ACTIVIDADE MIMÉTICA DE SOD POR PARTE DO MANGAFODIPIR. A actividade de SOD de um composto químico pode ser determinada pelo processo de redução do NBT (azul de nitro do tetrazólío) segundo a técnica descrita por BEAUCHAMP e FRIDGVICH [Anal. Biochem., 44(1), 276-87, (1971)].
Realiza-se o ensaio a 25 °C, num volume final de tampão de 0,8 mL (Tris/HCl 50 mM, pH 7,6), contendo 22 μΜ de xantina, 500 U/mL de catalase e 0,2 U/mL de xantina oxidase. 7 A redução do NBT, na presença de 1,5 yg de Mangafodipir ou a título de controlo, na ausência de Mangafodipir, mede-se de 30 em 30 segundos, durante 5 minutos. Define-se uma unidade de SOD (U SOD) pela quantidade de enzima capaz de inibir a taxa de redução de NBT de 50 %.
Os resultados estão ilustrados na figura 1. Legenda da figura 1: *: Controlo
Mangafodipir (1,5 yg)
Mostram que a velocidade de redução do NBT passa de 0,0302/minuto para 0,01556 quando se junta 1,5 yg de Mangafodipir à mistura reaccional. A partir destes resultados, avalia-se a actividade de SOD do Mangafodipir com 680 U SOD por miligrama de Mangafodipir. EXEMPLO 2: ACTIVIDADE MIMÉTICA DA CATALASE POR PARTE DE MANGAFODIPIR.
Realizou-se a dosagem da actividade da catalase de acordo com o método descrito por AEBI [Methods Enzymol., 105, 121-126, (1984)] . A diminuição da densidade óptica (DO) a 240 nm de uma solução de H202 10 mM em tampão de fosfato (Na2HP04/KH2P04 50 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4) foi medida na presença de 75,7 yg de Mangafodipir ou, a título de referência, na presença de uma unidade de catalase bovina.
Nestas condições, a actividade de catalase do Mangafodipir, foi avaliada com 2 U de catalase por miligrama de Mangafodipir. 8 EXEMPLO 3: ACTIVXDADE MIMÉTICA DO GLUTATIÃO REDUTASE POR PARTE DE MANGAFODIPIR. A dosagem da actívidade de glutatião redutase foi realizada com a ajuda da ferramenta: "kit de ensaio de glutationa redutase" comercializado pela Sociedade CALBIOCHEM. Analisa-se a mistura reaccional por espectrofotometria a 340 nM, durante 5 minutos. A actividade de glutatião redutase do Mangafodipir foi avaliada como 19,9 + 1,75 mU de glutatião redutase por miligrama de Mangafodipir.
EXEMPLO 4: ACTIVIDADE PROTECTORA DO MANGAFODIPIR NOS HEPATÓCITOS EM CULTURA SUBMETIDOS À ACÇÃO DO ANIÃO SUPERÓXIDO 02".
Utilizou-se para estas experiências a linha de células hepáticas humanas Hep 3B.
Semearam-se as células numa placa de cultura com 96 microtubos, à razão de 5 x 104 células por microtubo, num volume final de 50 pL.
Depositou-se 100 pL de solução de Mangafodipir a diferentes concentrações (62,5, 125, 250 pg/mL) em cada microtubo (3 microtubos para cada concentração ensaiada). Após 1 hora de incubação, depositou-se em cada microtubo 50 pL de uma solução de xantina a 250 pM e de 2 U/mL de xantina oxidase (solução X/XO). Dez dos microtubos não receberam a solução de X/XO e serviram de testemunhos para avaliar a 9 viabilidade de base das células. Doze horas após a deposição da solução de X/XO, lavaram-se as células com uma solução salina e determinou-se a viabilidade graças a um ensaio com MTT. Depositou-se uma solução de MTT a 0,2 % em cada microtubo e incubou-se durante 4 horas, a 37 “C. Em seguida, lavaram-se as células e o ensaio foi revelado pela adição a cada microtubo de 50 pL de dimetilssulfóxido (DMSO) . Em seguida leram-se as placas num espectrofotómetro a um comprimento de onda de 550 nra.
Os resultados (percentagem de viabilidade em função da concentração de Mangafodipir), estão ilustrados na figura 2.
Estes resultados mostram que a adição de Mangafodipir evita a mortalidade das células hepáticas submetidas a um stress oxidante mediado pelo anião de superóxido.
EXEMPLO 5: ACTIVIDADE PROTECTORA DO MANGAFODIPIR NOS HEPATÓCITOS EM CULTURA SUBMETIDOS À ACÇÃO DO SUPERÓXIDO DE HIDROGÉNIO (H202) ·
Utilizou-se para estas experiências a linha de células hepáticas humanas Hep 3B.
Semearam-se as células numa placa de cultura com 96 microtubos, à razão de 5 x 104 células por microtubo, num volume final de 50 pL.
Deposítou-se 100 pL de solução de Mangafodipir a diferentes concentrações (62,5, 125, 250 pg/mL) em cada microtubo (3 microtubos para cada concentração ensaiada). Após 1 hora de incubação, depositou-se em cada microtubo 5 0 μ L de uma solução de H202 a 4 mM. Dez dos microtubos não receberam a solução de H202 e serviram de testemunhos para 10 avaliar a viabilidade de base das células. Doze horas após a deposição da solução de H202, lavaram-se as células com uma solução salina e determinou-se a viabilidade graças a um ensaio com MTT, como se descreveu antes no exemplo 4.
Os resultados (percentagem de viabilidade em função da concentração de Mangafodipir), estão ilustrados na figura 3.
Estes resultados mostram que a adição de Mangafodipir evita a mortalidade das células hepáticas submetidas a um stress oxidante mediado pelo peróxido de hidrogénio. EXEMPLO 6: ACTIVIDADE DO MANGAFODIPIR NA INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA INDUZIDA POR ACETAMINOFENO. A injecção intraperitonial de acetaminofeno em ratos induziu uma hepatotoxicidade severa, cujo grau pode ser avaliado pela sobrevivência dos animais e os exames macroscópico e microscópico dos fígados.
Sobrevivência dos animais 0 Mangafodipir (comercializado com o nome de TESLASCAN pela Nicomed-Amersham) é administrado sob a forma de injecção, por via intraperitonial. 0 acetaminofeno (APAP), em solução a 100 mg/mL no seio de SBF a pH 7,4, é administrado por via intraperitonial.
Numa primeira série de experimentações, um grupo de ratos recebeu uma dose de 1.000 mg/kg de acetaminofeno; um segundo grupo recebeu uma dose de 1.000 mg/kg de acetaminofeno e uma dose de 10 mg/kg de Mangafodipir, administradas quer 2 horas antes do acetaminofeno, quer 6 11 horas depois; um grupo de testemunho recebeu quer Mangafodipir isoladamente (10 mg/kg), quer SBF isoladamente. A sobrevivência dos animais foi seguida durante 24 horas após a administração do acetaminofeno.
Grupo I : Grupo II : Grupo III: Grupo IV :
SBF APAP 1.000 mg/kg APAP 1.000 mg/kg + Mangafodipir 10 mg/kg preventivo APAP 1.000 mg/kg + Mangafodipir 10 mg/kg curativo
Os resultados (número de animais sobreviventes) estão resumidos no quadro I a seguir·.
Quadro I
Tempo (horas) 0 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 22 24 Grupo I (n=16) 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 Grupo li (n=12) 12 12 10 9 8 6 5 5 4 4 4 3 3 3 2 2 Grupo III (n=12) 12 12 12 12 11 11 11 10 10 10 9 9 9 9 8 8 Grupo IV (n=12) 12 12 11 11 10 9 9 8 8 8 7 7 7 6 6 5
Estes resultados mostram que 24 horas após a injecção de acetaminofeno, 16 % dos animais intoxicados por APAP na dose de 1.000 mg/kg estavam mortos, enquanto que a taxa de sobrevivência é superior a 41 % nos animais intoxicados por APAP mas tendo recebido Mangafodipir após a administração de acetaminofeno (protocolo curativo) e da ordem de 66 % nos animais que tinham recebido o Mangafodipir após a administração de acetaminofeno (protocolo preventivo). Não se observou nenhuma morte nos animais que receberam apenas SBF.
Estudo histológico
Em cada um dos grupos retiraram-se os fígados de vários animais, para efectuar um estudo histológico. No caso dos ratos que tinham recebido acetaminofeno, observou-se muito menos lesões apoptóticas nos animais tratados com Mangafodipir que nos animais não tratados. Não se observou nenhuma lesão apoptótica nos ratos do grupo testemunho, que não tinham recebido acetaminofeno.
EXEMPLO 7: COMPARAÇÃO DAS ACTIVIDADES DO MANGAFODIPIR, DO MNTBAP E DO CUDIPS NA INSUFICÊNCIA HEPÁTICA AGUDA INDUZIDA PELO ACETAMINOFENO 0 CuDIPS (Cu[II]-[di-isopropilsalicilato]) é um análogo de referência da CuZnSOD (Mc KENZIE et al., Br. J. Pharmacol. 127, 1159-1164, (1999)]; o MnTBAP (Mn(III)-tetraquis-(ácido 5,10,15,20-benzóico)-porfirina) é um análogo da MnSOD, possuindo igualmente uma actividade de catalase e uma actividade de glutatião peroxidase (pedido de patente de invenção PCT/WO 01/12327). O efeito de CuDIPS e do MnTBAP na sobrevivência dos ratos após a injecção intraperitonial de 1.000 mg/kg de acetaminofeno (APAP) é comparável à do Mangafodipir. O protocolo experimental é o seguinte: O Mangafodipir, o MnTBAP ou o CuDIPS são administrados sob a forma de injecção, a título preventivo, 2 horas após o acetaminofeno.
Diferentes grupos de animais receberam os tratamentos seguintes:
Grupo I : SBF
Grupo II : APAP 1.000 mg/kg
Grupo III: APAP 1.000 mg/kg; MnTBAP 10 mg/kg 13
Grupo IV : ΑΡΑΡ 1.000 mg/kg; CuDIPS 10 mg/kg
Grupo V : APAP 1.000 mg/kg; Mangafodipir 10 mg/kg A sobrevivência dos animais foi seguida durante 24 horas após a administração do acetaminofeno.
Os resultados, expressos em número de animais sobreviventes, estão resumidos no quadro II a seguir:
Quadro II
Tempo (horas) 0 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 22 24 Grupo I U3 1—1 c 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 Grupo I I (n=12) 12 12 10 9 8 6 5 5 4 4 4 3 3 3 2 2 Grupo III (n=12) 12 12 12 12 11 10 10 10 9 9 8 8 8 8 7 7 Grupo IV (n=12) 12 12 11 10 9 7 7 5 5 5 4 4 3 3 3 3 Grupo V (n=12) 12 12 12 12 11 11 11 10 10 10 9 9 9 9 8 8
Os resultados mostram que·. o Mangafodipir administrado preventivamente aumenta a taxa de sobrevivência de uma forma pelo menos igual ao
MnTBAP; o CuDIPS não aumenta a taxa de sobrevivência de maneira significativa.
Dosagem das transaminases
Numa segunda série de experiências, um grupo de ratos recebeu uma dose de 500 mg/kg de acetaminofeno; um segundo grupo recebeu a mesma dose de acetaminofeno e uma dose de 10 mg/kg de Mangafodipir, administrada 2 horas antes do acetaminofeno; um terceiro grupo de animais recebeu a mesma dose de acetaminof eno e uma dose de 10 mg/kg de MnTBAP; um quarto grupo de animais recebeu a mesma dose de acetaminofeno 14 e uma dose de 10 mg/kg de CuDIPS. As transaminases sérícas ASAT são doseadas 12 horas após a administração do acetaminofeno.
Os resultados estão ilustrados na figura 4.
Legenda da figura 4: NS : não significativo em relação os ratos não tratados * : P<0,01 em relação aos ratos não tratados ** : P<0,001 em relação aos ratos não tratados
Entre os ratos que receberam 500 mg/kg de acetaminofeno (APAP500) , observa-se, após 12 horas, actividades de transaminases 10 vezes superiores às que foram recebidas previamente no tratamento com o Mangafodipir.
Estes resultados mostram que, em todos os casos, a administração de Mangafodipir reduziu as actividades das transaminases, que reflectem a citólise hepática.
Lisboa, 22 de Novembro de 2006 15
Claims (3)
- REINVINDICAÇOES Utilização de Mangafodipir para a obtenção de um medicamento, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento preventivo ou curativo de uma insuficiência hepatocelular. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a dita insuficiência hepatocelular ser de origem tóxica. Utilização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a dita insuficiência hepatocelular ser induzida por acetaminofeno. Utilização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo facto de a dita insuficiência hepatocelular ser induzida por álcool. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto de a dita insuficiência hepatocelular se manifestar sob a forma de uma hepatite fulminante. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de o Mangafodipir ser utilizado para a obtenção de um medicamento destinado a um tratamento preventivo. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto de o Mangafodipir ser utilizado para a obtenção de um medicamento destinado a um tratamento curativo.
- 8, Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo facto de o referido medicamento ser formulado para permitir a administração de uma dose de Mangafodipir compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg/dia.
- 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o referido medicamento ser formulado para permitir a administração de uma dose de Mangafodipir compreendida entre 5 e 50 mg/kg/dia. Lisboa, 22 de Novembro de 2006
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