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ES2271265T3 - Utilizacion de mangafodipir en el tratamiento de insuficiencia hepatocelular. - Google Patents

Utilizacion de mangafodipir en el tratamiento de insuficiencia hepatocelular. Download PDF

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ES2271265T3 ES02735506T ES02735506T ES2271265T3 ES 2271265 T3 ES2271265 T3 ES 2271265T3 ES 02735506 T ES02735506 T ES 02735506T ES 02735506 T ES02735506 T ES 02735506T ES 2271265 T3 ES2271265 T3 ES 2271265T3
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Abstract

REIVINDICACIONES 1. Utilización de mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia hepatocelular.

Description

Utilización de mangafodipir en el tratamiento de insuficiencia hepatocelular.
La invención se refiere a la utilización de mangafodipir en el marco del tratamiento de insuficiencias hepatocelulares.
El dipiridoxilfosfato de manganeso (Mn-DPDP), igualmente denominado mangafodipir (DCI), se utiliza en radiología como producto de contraste paramagnético en el marco del diagnóstico por IRM (formación de imágenes por resonancia magnética); para revisión de las propiedades del mangafodipir, véase Rocklage et al., Inorg. Chem., 28, 477-485 (1989).
Igualmente, se han reseñado ciertas propiedades farmacológicas del mangafodipir: Asplund et al. (J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, vol. 271, nº 2, pág. 609-614, 1994) describen sus propiedades vasodilatadoras, atribuidas a un efecto de estabilización del monóxido de nitrógeno producido por las células del endotelio vascular; estos autores indican que este efecto podría derivar de una actividad de tipo superóxido dismutasa (SOD). Brurok et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 254, nº 3, pág. 768-772, 1999) han observado in vitro sus propiedades miméticas de SOD, que se traducen ex vivo por una acción cardioprotectora frente a los efectos de los radicales oxigenados libres O_{2}^{-} y OH^{-} generados en caso de una hipoxia seguida de reoxigenación. La solicitud PCT WO 97/49409 propone la utilización de mangafodipir o de otros agentes quelantes derivados de diporidoxilo o de ácido aminopolicarboxílico en el marco del tratamiento de patologías inducidas por radicales libres, a saber, lesiones resultantes de una isquemia por reperfusión, que aparecen especialmente en el transcurso de infarto o de otras enfermedades cardiovasculares, o de patologías proinflamatorias tales como lesiones inducidas por radiaciones. La solicitud PCT WO 99/33521 propone la utilización de estos mismos agentes quelantes para tratar aterosclerosis, previniendo la oxidación de las LBD (lipoproteínas de baja densidad) o como agentes citotóxicos para tratar infecciones por bacterias o protozoos, o como agentes detoxificantes para el tratamiento de intoxicaciones por metales tales como hierro.
Las diversas utilizaciones terapéuticas del mangafodipir propuestas anteriormente derivan principalmente de sus propiedades miméticas de superóxido dismutasa. La superóxido dismutasa (EC 1.15.1.1) interviene en la detoxificación de radicales oxigenados libres catalizando la dismutación del anión superóxido (O_{2}^{-}) a peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2}). Se distinguen diferentes tipos de superóxido dismutasa, entre los que se citarán especialmente las superóxido dismutasas de cobre y cinc (CuZnSOD), igualmente conocidas con el nombre de superóxido dismutasa 1 que, en los organismos eucarióticos, están localizadas principalmente en el citoplasma; y las superóxido dismutasas de manganeso (MnSOD), igualmente conocidas con el nombre de superóxido dismutasa 2, que se encuentran principalmente en los procariotas y en los orgánulos intracelulares de células eucarióticas.
Se ha propuesto la utilización de miméticos de SOD en el marco de diversas patologías que implican un estrés oxidativo provocado por radicales oxigenados libres [para revisión, véase Patel y Day, Trends Pharmacol. Sci., 20, 359-364 (1999)]. Sin embargo, su eficacia es desigual según la patología referida.
Así, en los trabajos anteriores referidos a la insuficiencia hepatocelular, que es una de las numerosas patologías en las que se ha mencionado un papel potencial de los radicales oxigenados libres, los inventores han observado que un mimético de CuZnSOD, el CuDIPS ([diisopropilsalicilato] de Cu(II)), no tenía ningún efecto significativo; en contraposición, han constatado que un mimético de MnSOD, la MnTBAP [tetraquis-(5,10,15,20-ácido benzoico)porfirina de Mn (III)], que poseía igualmente una actividad catalasa y una actividad glutation peroxidasa, tenía un efecto preventivo y curativo notable (solicitud PCT/WO 01/12327; Ferret et al., Hepatology, vol. 33, nº 5, pág. 1173-1180, mayo de 2001).
Esta eficacia de la MnTBAP podría explicarse por sus actividades catalasa y glutation peroxidasa, que completarían su actividad SOD permitiendo la detoxificación del peróxido de hidrógeno generado por la dismutación del anión superóxido.
Para verificar esta hipótesis, los inventores han emprendido la investigación de otros miméticos de SOD que posean actividades de detoxificación de especies oxigenadas reactivas distintas del anión superóxido, y el ensayo de su efecto sobre la insuficiencia hepatocelular.
Han constatado así que, contrariamente a lo que se había reseñado anteriormente (Brurok et al., 1999, anteriormente citado), el mangafodipir poseía, como la MnTBAP, una actividad catalasa y que poseía además una actividad glutation reductasa. Han observado también que su eficacia frente a la insuficiencia hepatocelular era al menos igual a la de la MnTBAP.
La presente invención tiene como objeto la utilización de mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia hepatocelular.
Se designa con el término insuficiencia hepatocelular un conjunto de manifestaciones patológicas resultantes de la destrucción de hepatocitos. Según la extensión de la destrucción celular, estas manifestaciones clínicas son más o menos graves y reversibles. En los casos extremos, la destrucción masiva y súbita de hepatocitos desemboca en una insu-
ficiencia hepática aguda, igualmente denominada hepatitis fulminante, que puede ocasionar la muerte en varios días.
Entre las causas más frecuentes de destrucción de hepatocitos que puede ocasionar una insuficiencia hepatocelular, se citarán especialmente las infecciones virales debidas a diferentes tipos de virus de la hepatitis, así como intoxicaciones, especialmente por ciertos medicamentos o por alcohol.
Se dispone actualmente de varios modelos animales de insuficiencia hepatocelular de diferentes orígenes que permiten especialmente inducir una insuficiencia hepática aguda, y estudiar los mecanismos que desembocan en la destrucción celular. Se han propuesto así diferentes mecanismos que implican los radicales oxigenados libres.
Por ejemplo, la insuficiencia hepática aguda de origen tóxico, inducida especialmente por acetaminofeno, es el resultado de una saturación de los mecanismos normales de detoxificación hepática. Efectivamente, a las dosis farmacológicas, el acetaminofeno se elimina principalmente mediante glucoro- y sulfoconjugación, pero se oxida igualmente por el citocromo P450 a N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI), que puede eliminarse normalmente a continuación después de conjugación con glutation. En caso de sobredosis, se observa la saturación de las vías de glucoro- y sulfoconjugación y una producción aumentada de NAPQI [Prescott, Drugs, 25, 290-314, (1983)]. Se supone que este metabolito muy reactivo es el efector principal de las lesiones de hepatocitos, y los tratamientos medicamentosos propuestos están basados esencialmente en la utilización de antioxidantes tales como N-acetil-L-cisteína, que tienen como objetivo permitir la reconstitución de las reservas intracelulares de glutation y la neutralización de la NAPQI. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos es cambiante [Caraceni y van Thiel, Lancet, 345, 163-169 (1995); Schiodt et al., N. Engl. J. Med. 337, 1112-1117 (1997)], y en caso de hepatitis fulminante, el trasplante de hígado constituye actualmente el único tratamiento realmente eficaz.
En el caso de insuficiencia hepatocelular inducida por alcohol, se han propuesto varios mecanismos que hacen intervenir especialmente la generación de metabolitos tóxicos como acetaldehído, anión superóxido o peróxido de hidrógeno.
Los inventores han ensayado el efecto del mangafodipir sobre la insuficiencia hepática aguda de origen tóxico utilizando un modelo experimental de insuficiencia hepática aguda inducida por la administración de acetaminofeno. Han constatado así que la administración de mangafodipir permite aumentar muy significativamente la tasa de supervivencia después de la administración de una dosis letal de acetaminofeno y reducir considerablemente los efectos tóxicos. Parece por tanto que el mangafodipir protege muy eficazmente a los hepatocitos de los efectos destructores de sustancias tóxicas, y ejerce así un efecto a la vez preventivo y curativo sobre la insuficiencia hepatocelular, especialmente de origen tóxico (medicamentoso o inducido por alcohol).
Además, los inventores han constatado que los efectos benéficos del mangafodipir se observan no solamente cuando éste se administra de modo preventivo, sino igualmente cuando se administra de modo curativo, es decir, después de la aparición de los primeros efectos hepatotóxicos.
Según un modo de utilización preferido de la presente invención, el mangafodipir se utiliza para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia hepatocelular de origen tóxico, y especialmente al tratamiento de una insuficiencia hepatocelular inducida por acetaminofeno, o de una insuficiencia hepatocelular inducida por alcohol.
El mangafodipir puede utilizarse particularmente para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de una insuficiencia hepatocelular aguda, que se manifiesta especialmente en forma de una hepatitis fulminante.
La actividad glutation reductasa del mangafodipir que permite regenerar el conjunto intracelular de glutation completa ventajosamente su actividad SOD y su actividad catalasa, especialmente en el marco del tratamiento de insuficiencia hepática aguda de origen tóxico, por ejemplo, la inducida por acetaminofeno.
Para la utilización de la presente invención, se empleará generalmente el mangafodipir en formulaciones que permitan la administración de una dosis de principio activo comprendida entre 0,1 y 10 mg/kg/día (administración de modo preventivo) o entre 5 y 50 mg/kg/día (administración de modo curativo); sin embargo, pueden utilizarse dosis más elevadas, teniendo en cuenta la baja toxicidad de este producto. Se entiende que el experto en la técnica puede adaptar estas dosis en función de las particularidades de cada paciente y de la patología referida.
En el marco de la utilización de la presente invención, el mangafodipir puede administrarse por diferentes vías. Generalmente, se administrará por vía oral, o por inyecciones, particularmente por inyecciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Podrán considerarse otras vías de administración si aumentan la eficacia, la biodisponibilidad o la tolerancia de los productos.
La presente invención se comprenderá mejor con ayuda de la descripción siguiente, que se refiere a ejemplos no limitantes que demuestran las actividades SOD, catalasa y glutation reductasa del mangafodipir y sus efectos in vitro e in vivo sobre la insuficiencia hepatocelular.
Ejemplo 1 Actividad mimética de SOD del mangafodipir
Puede determinarse la actividad SOD de un compuesto químico mediante el procedimiento de reducción de NBT (nitroazul de tetrazolio) según la técnica descrita por Beauchamp y Fridovich [Anal. Biochem., 44(1), 276-287, (1971)].
El ensayo se realiza a 25ºC en un volumen final de tampón de 0,8 ml (Tris/HCl 50 mM, pH 7,6) que contiene xantina 22 \muM, catalasa 500 U/ml y xantina oxidasa 0,2 U/ml. Se mide cada 30 segundos durante 5 minutos la reducción de NBT en presencia de 1,5 \mug de mangafodipir, o como control en ausencia de mangafodipir. Se define una unidad SOD (U SOD) como la cantidad de enzima capaz de inhibir un 50% la tasa de reducción de NBT.
Los resultados se ilustran en la figura 1. Leyenda de la figura 1:
\blacklozenge: control
\blacksquare: mangafodipir (1,5 \mug).
Muestran que la velocidad de reducción de NBT pasa de 0,0302/minuto a 0,01556 cuando se añaden 1,5 \mug de mangafodipir a la mezcla de reacción. A partir de estos resultados, se ha evaluado la actividad SOD del mangafodipir en 680 U SOD por mg de mangafodipir.
Ejemplo 2 Actividad mimética de catalasa del mangafodipir
La dosificación de la actividad catalasa se ha realizado según el procedimiento descrito por AEBI [Methods Enzymol., 105, 121-126 (1984)]. Se ha medido la reducción de la densidad óptica (DO) a 240 nm de una solución de H_{2}O_{2} 10 mM en tampón fosfato (Na_{2}HPO_{4}/KH_{2}PO_{4} 50 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4) en presencia de 75,7 \mug de mangafodipir o, como referencia, en presencia de 1 unidad de catalasa bovina.
En estas condiciones, se ha evaluado la actividad catalasa del mangafodipir en 2 U de catalasa por mg de mangafodipir.
Ejemplo 3 Actividad mimética de glutation reductasa del mangafodipir
La dosificación de la actividad glutation reductasa se realiza con ayuda del kit "Gluthathione reductase assay kit" comercializado por la compañía Calbiochem. La mezcla de reacción se analiza mediante espectrofotometría a 340 nm durante 5 minutos.
Se ha evaluado la actividad glutation reductasa del mangafodipir en 19,9 \pm 1,75 mU de glutation reductasa por mg de mangafodipir.
Ejemplo 4 Actividad protectora del mangafodipir sobre hepatocitos en cultivo sometidos a la acción del anión superóxido O_{2}^{-}
Se ha utilizado la línea de células hepáticas humanas Hep 3B para estos experimentos.
Se han sembrado las células en una placa de cultivo de 96 pocillos, a razón de 5 x 10^{4} células por pocillo, en un volumen final de 50 \mul.
Se han depositado 100 \mul de solución de mangafodipir a diferentes concentraciones (62,5, 125, 250 \mug/ml) en cada pocillo (tres pocillos por concentración ensayada). Después de 1 hora de incubación, se han depositado en cada pocillo 50 \mul de una solución de xantina 200 \muM y xantina oxidasa 2 U/ml (solución X/XO). Diez pocillos no han recibido solución X/XO y han servido como testigos para evaluar la viabilidad básica de las células. Doce horas después de la deposición de la solución X/XO, se han lavado las células con una solución salina y se ha determinado la viabilidad gracias a un ensayo de MTT. Se ha depositado una solución de MTT al 0,2% en cada pocillo y se ha incubado durante 4 horas a 37ºC. A continuación, se han lavado las células y se ha revelado el ensayo mediante la adición a cada pocillo de 50 \mul de dimetilsulfóxido (DMSO). Se han leído a continuación las placas con espectrofotómetro a 550 nm de longitud de onda.
Los resultados (porcentaje de viabilidad en función de la concentración de mangafodipir) se ilustran por la 
\hbox{figura 2.}
Estos resultados muestran que la adición de mangafodipir previene la mortalidad de células hepáticas sometidas a estrés oxidativo mediado por el anión superóxido.
Ejemplo 5 Actividad protectora del mangafodipir sobre hepatocitos en cultivo sometidos a la acción de peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2})
Se ha utilizado igualmente la línea de células hepáticas humanas Hep 3B para estos experimentos.
Se han sembrado las células en una placa de cultivo de 96 pocillos a razón de 5 x 10^{4} células por pocillo, en un volumen final de 50 \mul.
Se han depositado 100 \mul de solución de mangafodipir a diferentes concentraciones (62,5, 125, 250 \mug/ml) en cada pocillo (tres pocillos por concentración ensayada). Después de 1 hora de incubación, se han depositado 50 \mul de una solución de H_{2}O_{2} 4 mM en cada pocillo. Diez pocillos no han recibido H_{2}O_{2} y sirven como testigos para evaluar la viabilidad básica de las células. Doce horas después de la deposición de la solución de H_{2}O_{2}, se han lavado las células con una solución salina y se ha determinado la viabilidad gracias a un ensayo de MTT, como se describe en el ejemplo 4 anterior.
Los resultados (porcentaje de viabilidad en función de la concentración de mangafodipir) se ilustran por la figura 3.
Estos resultados muestran que la adición de mangafodipir previene la mortalidad de células hepáticas sometidas a un estrés oxidativo mediado por peróxido de hidrógeno.
Ejemplo 6 Actividad del mangafodipir sobre la insuficiencia hepática aguda inducida por acetaminofeno
La inyección intraperitoneal de acetaminofeno en ratón induce una hepatotoxicidad grave, cuyo grado se puede evaluar por la supervivencia de los animales y el examen macroscópico y microscópico de los hígados.
Supervivencia de los animales
Se administra el mangafodipir (comercializado con el nombre TESLASCAN por Nicomed-Amersham) en forma de bolo, por vía intraperitoneal.
Se administra el acetaminofeno (APAP) en solución 100 mg/ml en PBS a pH 7,4 por vía intraperitoneal.
En una primera serie de experimentos, un grupo de ratones ha recibido una dosis de 1.000 mg/kg de acetaminofeno; un segundo grupo ha recibido una dosis de 1.000 mg/kg de acetaminofeno y una dosis de 10 mg/kg de mangafodipir administradas 2 h antes del acetaminofeno o 6 h después; un grupo testigo ha recibido mangafodipir solo (10 mg/kg) o PBS solo.
Se sigue la supervivencia de los animales durante 24 horas después de la administración de acetaminofeno.
Grupo I: PBS
Grupo II: APAP 1.000 mg/kg
Grupo III: APAP 1.000 mg/kg + mangafodipir 10 mg/kg preventivo
Grupo IV: APAP 1.000 mg/kg + mangafodipir 10 mg/kg curativo.
Los resultados (número de animales supervivientes) se resumen en la tabla I siguiente:
TABLA I
1
Estos resultados muestran que 24 horas después de la inyección de acetaminofeno, el 16% de los animales intoxicados por APAP a la dosis de 1.000 mg/kg han muerto, mientras que la tasa de supervivencia es superior al 41% en los animales intoxicados por APAP pero que han recibido mangafodipir después de la administración de acetaminofeno (protocolo curativo) y del orden del 66% en los animales que han recibido mangafodipir antes de la administración de acetaminofeno (protocolo preventivo). No se ha observado ninguna muerte en los animales que han recibido PBS solo.
Estudio histológico
En cada uno de los grupos, se han extraído los hígados de varios animales para efectuar un estudio histológico. En el caso de ratones que habían recibido acetaminofeno, se observan muchas menos lesiones apopóticas en los animales tratados con mangafodipir que en los animales no tratados. No es visible ninguna lesión apopótica en los ratones del grupo testigo que no han recibido acetaminofeno.
Ejemplo 7 Comparación de las actividades del mangafodipir, de la MnTBAP y del CuDIPS sobre la insuficiencia hepática aguda inducida por acetaminofeno
El CuDIPS ([diisopropilsalicilato] de Cu (II)) es un mimético de referencia de CuZnSOD (McKenzie et al., Br. J. Pharmacol., 127, 1159-1164 (1999)], la MnTBAP (tetraquis-(5,10,15,20-ácido benzoico)porfirina de Mn (III)) es un mimético de MnSOD, que posee igualmente un actividad catalasa y una actividad glutation peroxidasa (solicitud PCT 01/12327). Se ha comparado el efecto de CuDIPS y MnTBAP sobre la supervivencia de ratones después de inyección intraperitoneal de 1.000 mg/kg de acetaminofeno (APAP) con el de mangafodipir.
El protocolo experimental es el siguiente:
Se administran mangafodipir, MnTBAP o CuDIPS en forma de bolo, de modo preventivo, 2 horas antes del acetaminofeno.
Diferentes grupos de animales han recibido los tratamientos siguientes:
Grupo I: PBS
Grupo II: APAP 1.000 mg/kg
Grupo III: APAP 1.000 mg/kg; MnTBAP 10 mg/kg
Grupo IV: APAP 1.000 mg/kg; CuDIPS 10 mg/kg
Grupo V: APAP 1.000 mg/kg; mangafodipir 10 mg/kg.
Se sigue la supervivencia de los animales durante 24 horas después de la administración de acetaminofeno.
Los resultados, expresados en número de animales supervivientes, se ilustran por la tabla II siguiente:
TABLA II
2
Estos resultados muestran que:
-
el mangafodipir administrado preventivamente aumenta la tasa de supervivencia al menos igual que la MnTBAP;
-
el CuDIPS no aumenta la tasa de supervivencia de manera significativa.
Dosificación de transaminasas
En una segunda serie de experimentos, un grupo de ratones ha recibido una dosis de 500 mg/kg de acetaminofeno; un segundo grupo ha recibido la misma dosis de acetaminofeno y una dosis de 10 mg/kg de mangafodipir administrado 2 h antes del acetaminofeno; un tercer grupo de animales ha recibido la misma dosis de acetaminofeno y una dosis de 10 mg/kg de MnTBAP; un cuarto grupo de animales ha recibido la misma dosis de acetaminofeno y una dosis de 10 mg/kg de CuDIPS. Las transaminasas séricas ASAT se dosifican 12 horas después de la administración de acetaminofeno.
Los resultados se ilustran por la figura 4:
NS: no significativo con relación a ratones no tratados.
*: p< 0,01 con relación a ratones no tratados
**: p< 0,001 con relación a ratones no tratados.
Entre los ratones que han recibido 500 mg/kg de acetaminofeno (APAP_{500}), se observan después de 12 horas actividades transaminasas 10 veces superiores a las de los que han recibido anteriormente un tratamiento con mangafodipir.
Estos resultados muestran que, en todos los casos, la administración de mangafodipir reduce las actividades transaminasas que reflejan la citólisis hepática.

Claims (9)

1. Utilización de mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento preventivo o curativo de una insuficiencia hepatocelular.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular es de origen tóxico.
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular se induce por acetaminofeno.
4. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular se induce por alcohol.
5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dicha insuficiencia hepatocelular se manifiesta en forma de una hepatitis fulminante.
6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utiliza mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado a un tratamiento preventivo.
7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque se utiliza mangafodipir para la obtención de un medicamento destinado a un tratamiento curativo.
8. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque dicho medicamento se formula para permitir la administración de una dosis de mangafodipir comprendida entre 0,1 y 10 mg/kg/día.
9. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque dicho medicamento se formula para permitir la administración de una dosis de mangafodipir comprendida entre 5 y 50 mg/kg/día.
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