PT1368015E

PT1368015E - Utilização de agentes de alojamento linfocitário acelerado no fabrico de um medicamento para o tratamento da função de enxerto retardada

Info

Publication number: PT1368015E
Application number: PT02711877T
Authority: PT
Inventors: Volker Brinkmann; Marc Bigaud; Tomasz Sablinski
Original assignee: Novartis Ag; Novartis Pharma Gmbh
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2006-12-29
Also published as: CN1492757A; EP1368015A1; CN100479814C; WO2002067915A1; HK1060855A1; US20080015261A1; EP1368015B1; ES2267993T3; JP2004527490A; ATE335475T1; US20040087662A1; BR0207434A; CA2435739A1; JP4318921B2; DE60213766T2; DE60213766D1

Description

ΡΕ1368015 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE AGENTES DE ALOJAMENTO LINFOCITÁRIO ACELERADO NO FABRICO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DA FUNÇÃO DE ENXERTO RETARDADA" 0 presente invento diz respeito a uma nova utilização de um agente de alojamento linfocitário acelerado ("ALH"), e.g., um derivado 2-amino-l,3-propanodiol.

Os agentes ALH do invento são compostos que sequestram linfócitos de tecidos periféricos para órgãos linfáticos secundários. Os agentes ALH adequados incluem, por exemplo, análogos de miriocina ou ISP-1, um metabolito natural dos ascomicetes Isaria sinclairii. Os ALH adequados são, por exemplo, compostos de 2-aminopropano-l,3-propano-diol da fórmula I:

I CHjORj M—·"—CH CHj-R, em que

Ri é uma cadeia de carbono linear ou ramificada eventualmente substituída tendo 12 a 22 átomos de carbono, que pode ser facultativamente interrompida por um fenileno eventualmente substituído, e cada um dos R2, R3, R4 e R5, independentemente, é H ou alquilo inferior, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ1368015

Quando a cadeia de carbono, como Ri, é substituída, ela é, de preferência, substituída por halogéneo, nitro, amino, hidroxi ou carboxi. Quando a cadeia de carbono é interrompida por um fenileno eventualmente substituído, a cadeia de carbono é, de preferência, não substituída. Quando a fracção fenileno é substituída, ela é, de preferência, substituída por halogéneo, nitro, amino, metoxi, hidroxi ou carboxi.

Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que Ri é uma cadeia alquilo linear ou ramificada, de preferência linear, tendo 13 a 20 átomos de carbono, eventualmente substituído por nitro, halogéneo, amino, hidroxi ou carboxi, e, mais preferivelmente, aqueles em que Ri é f enil-alquilo substituído por uma cadeia Ce-14 alquilo linear ou ramificada, eventualmente substituído por halogéneo, e a fracção alquilo é um Ci-6 alquilo eventualmente substituído por hidroxi. Mais preferivelmente, Ri é fenil-Ci-6 alquilo substituído em fenilo por uma cadeia Ce-14 alquilo linear ou ramificada, de preferência linear. A cadeia alquilo C6-14 pode estar em orto, meta ou para, de preferência em para.

De preferência, cada um de R2 a R5 é H.

Quando os compostos da fórmula I têm um ou mais centros assimétricos na molécula, o presente invento deve ser entendido como abrangendo os vários isómeros ópticos, bem como racematos, diastereoisómeros e suas misturas. 3 ΡΕ1368015

Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem sais com ácidos inorgânicos, tais como, hidrocloreto, hidrobrometo e sulfato, sais com ácidos orgânicos, tais como, acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato e sais metanossulfonato e benzenossulfonato, e, quando está presente um grupo carboxi, sais com metais, nomeadamente sódio, potássio, cálcio e aluminio, sais com aminas, nomeadamente trietil-amina e sais com aminoácidos dibásicos, nomeadamente lisina. Os compostos da fórmula I e os sais do presente invento incluem formas de hidrato e solvato.

Um composto preferido da fórmula I é 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Um agente ALH particularmente preferido para utilização no invento é FTY720, isto é, 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável (doravante referido aqui como Composto A) , por exemplo, o sal hidrocloreto, conforme representado por:

Os compostos da fórmula I, na base da actividade observada, por exemplo como descrito em EP-A1-627.406, têm sido considerados úteis, nomeadamente como imunossupres-sores, por exemplo, no tratamento de rejeição aguda ao aloenxerto ou perturbações autoimunes. 4 ΡΕ1368015

De acordo com o presente invento, foi agora surpreendentemente descoberto que um agente ALH, por exemplo, o Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, reduz a função de enxerto retardada. A seguir ao transplante renal, aproximadamente 25% dos pacientes apresentam um atraso na inserção da função renal, sendo, na maior parte dos casos, requerido, por exemplo, intervenção com hemodiálise; este estado é designado por função de enxerto retardada (DGF). Esta incidência permaneceu estável desde 1990, pese embora a introdução de novos fármacos imunossupressores na última década. Os principais factores de risco que estão associados com mais elevada incidência de DGF (função de enxerto retardada) são tempo prolongado de isquemia fria e aprovisionamento de rins de doadores mais velhos ou rins cadavéricos. A DGF é uma consequência dramática da longa conservação a frio de um órgão antes do seu transplante para um receptor. Caracteriza-se por uma diminuída recuperação funcional dos enxertos após reperfusão e resulta frequentemente em maiores cuidados pós-operatórios. No caso de transplante do coração, a DGF pode resultar em morte, falha cardíaca temporária e/ou numa necessidade de suporte cronotrópico ("pacing" externo) ou inotrópico (agentes farmacológicos). No caso de transplante renal, a DGF pode resultar em insuficiência renal temporária, requerendo 5 ΡΕ1368015 tratamentos farmacológicos e/ou diálise adicional. A gravidade da DGF é proporcional à duração da conservação pelo frio. Qualquer tratamento que reduza a DGF não só melhorará a recuperação funcional de todos os enxertos sujeitos a conservação pelo frio, como também reduzirá o número de enxertos que não podem ser usados por causa de um tempo de conservação demasiado longo (designados por enxertos não-óptimos). Por fim, tal pode aumentar o número de enxertos disponíveis. A gestão de imunossupressores em pacientes com DGF é ainda uma grande necessidade médica clínica não bem conseguida.

De acordo com as descobertas específicas do presente invento, é aqui apresentado: 1.1 Um método para reduzir a DGF num receptor de um transplante de órgão ou tecido, que consiste em administrar ao referido receptor uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ALH, por exemplo,

Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. 1.2 Um método para melhorar a recuperação funcional de um órgão ou tecido transplantado no receptor do transplante, que consiste em administrar ao referido receptor uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou 6 ΡΕ1368015 em forma de sal farmaceuticamente aceitável.

Os transplantes de órgãos ou tecidos incluem, e.g., coração, pulmão, combinação de coração-pulmão, fígado, rins, baço, intestino delgado, enxertos do pâncreas (completos ou parciais, e.g. ilhotas de Langerhans), medula óssea ou células estaminais. 1.3 Um método para melhorar a taxa de filtração giomerular de um rim transplantado num receptor de transplante renal, que consiste em administrar ao referido receptor uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. 1.4 Um método como definido anteriormente, que compreende a administração conjunta de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceu-ticamente aceitável, e de uma segunda substância farmacológica, sendo a referida segunda substância farmacológica uma droga imunossupressora ou imunomoduladora. 1.5 Um método como definido anteriormente, que compreende a administração conjunta de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal farma-ceuticamente aceitável, e de uma segunda substância 7 ΡΕ1368015 farmacológica, sendo a referida segunda substância farmacológica uma substância imunossupressora ou imunomoduladora que não um inibidor de calcineurina.

As segundas substâncias farmacológicas adequadas podem incluir, por exemplo, um inibidor de calcineurina, e.g. ciclosporina A ou FK-506; uma lactona macrocíclica, que apresenta propriedades imunossupressoras, por exemplo, rapamicina ou um seu derivado, e.g., 40-0-(2-hidroxietil) - rapamicina ou 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metil- pro-panoato]rapamicina; corticosteróides; ciclofosfamida; aza-tioprina; metotrexato; brequinar; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxies-pergualina ou um seu derivado; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, e.g., para MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD1la/CDl8, CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150, 0X40, 4-1BB ou para seus agentes de ligação; ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo, CTLA4-Ig ou um análogo, homólogo ou seu derivado, e.g., LEA29Y.

Os termos "administração conjunta" ou "administração combinada" ou expressões análogas, como aqui utilizadas, pretendem significar a administração dos agentes terapêuticos a um único paciente e destinam-se a regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. 8 ΡΕ1368015 2. Um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal f armaceut icamente aceitável, para utilização em qualquer método definido anteriormente em 1.1 a 1.5; ou 3. Um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal f armaceuticamente aceitável, para utilização na preparação de uma composição farmacêutica para utilização em qualquer método definido anteriormente em 1.1 a 1.5; ou 4. Uma composição farmacêutica para utilização em qualquer método definido anteriormente em 1.1 a 1.5, compreendendo um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para esse fim. 5. Uma combinação farmacêutica compreendendo: a) um primeiro agente, que é um agente ALH, por exemplo, Composto A, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) um co-agente, que é um fármaco imunossupressor ou imunomodulador, por exemplo como revelado anteriormente, e.g., para utilização em qualquer método definido anteriormente em 1.1 a 1.5. De preferência, o co-agente b) é um fármaco imunossupressor ou imunomodulador, que não um 9 ΡΕ1368015 inibidor de calcineurina, por exemplo, como revelado anteriormente. 0 termo "combinação farmacêutica", como aqui utilizado, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente activo e inclui tanto combinações fixas, como não fixas, dos ingredientes activos. 0 termo "combinação fixa" significa que os ingredientes activos, e.g., Composto A e um co-agente, são ambos administrados a um paciente em simultâneo, na forma de entidade ou dosagem única. 0 termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes activos, e.g., Composto A e um co-agente, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas, ou simultaneamente, ou em paralelo ou em sequência, sem limites de tempo específicos, fornecendo essa administração níveis terapeuticamente eficazes dos agentes no corpo do paciente. Por "co-agente" pretende-se significar um ou mais compostos conforme revelado anteriormente .

De preferência, o agente ALH, e.g., Composto A, em forma livre ou em forma farmaceuticamente aceitável é administrado em conjunto com um agente imunossupressor ou imunomodulador, por exemplo, um inibidor de calcineurina, e.g., ciclosporina A, ou uma lactona macrocíclica que apresente propriedades imunossupressoras, e.g., rapamicina ou um seu derivado.

Uma combinação preferida de acordo com o invento 10 ΡΕ1368015 compreende Composto A, em forma livre ou em forma farmaceuticamente aceitável, e.g., sal de hidrocloreto, e, como co-agente b) , quer rapamicina quer um seu derivado, e.g., 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, eventualmente com um cortiscosteróide. A utilidade dos agentes ALH, e.g.,Composto A em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e.g., na redução de DGF ou melhoria da recuperação funcional do enxerto, como especificado anteriormente, pode ser demonstrada em testes com animais, bem como em ensaios clinicos, por exemplo, de acordo com os métodos a seguir descritos. A . In vi vo

Rins de ratos DA são conservados durante 40 horas a 4°C antes do transplante e a seguir transplantados como aloenxertos de suporte vital em ratos Lewis. A DGF é avaliada durante 1 semana pós-transplante, através de monitorização da taxa de filtração glomerular (GRF). Os receptores são tratados com o agente ALH a ser testado, quer sozinho, quer em combinação com uma lactona macrociclica, e.g., 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, quer um inibidor de calcineurina e.g., ciclosporina A numa microemulsão. Em grupos de controlo, a ciclosporina A é administrada sozinha a 5mg/kg/dia, uma dose que aumenta a sobrevida do enxerto para pelo menos 80 dias. Neste ensaio, o agente ALH, se administrado sozinho ou em combinação com 11 ΡΕ1368015 um inibidor de calcineurina ou lactona macrocíclica, melhora a DGF em relação aos controlos.

Mais especificamente, em animais de controlo, a GFR é reduzida em cerca de 65% a uma semana pós- transplante, ao passo que, em receptores tratados com hidrocloreto de Composto A a 0,3 mg/kg/d + 40-0-(2- hidroxietil)-rapamicina a 0,625 mg/kg/d, a redução de GFR é de apenas 35% a uma semana pós-transplante. B. Ensaio Clinico 30 a 60 receptores de transplante renal de novo em adultos a maior risco de DGF são incluídos num estudo open label de um ano. A avaliação de referência ocorre dentro das 24 horas pré-transplante. É realizada uma biópsia de aloenxerto renal de núcleo antes da implantação e revascularização no Dia 0, para servir de comparação de referência para avaliação de subsequentes biópsias que venham a ser necessárias. Cada paciente deve satisfazer os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão, no Cenário de Referência (Baseline) (pré-transplante) e imediatamente antes do protocolo de participação neste estudo.

Os pacientes recebem uma primeira dose de agente ALH, e.g., Composto A em forma livre ou num seu sal farmaceuticamete aceitável, e.g., por via oral, pelo menos 2 horas antes da revascularização do enxerto renal (Dia 0). 12 ΡΕ1368015 0 tratamento de manutenção da imunossupressão com o agente ALH começa na manhã seguinte ao transplante (D 1) . A dose única diária é a seguir ajustada para cada paciente, conforme necessário.

Os pacientes são tratados com a sua primeira dose de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina pelo menos 2 horas antes da revascularização do enxerto renal (Dia 0), simultaneamente com a dose de agente ALH. Todos os pacientes passam então a receber diariamente uma dose de agente ALH, por exemplo, 2,5 mh de hidrocloreto de Composto A e 1,5 mg de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, sendo as doses ajustadas conforme necessário. Todos os pacientes recebem corticos-teróides no período perioperativo, prosseguindo a administração diariamente durante todo o tempo do estudo de um ano. Durante este período de estudo de um ano, as visitas aos pacientes ocorrerão nos Dias 0, 1, 7, 14, 28 e nos Meses 2, 3, 6, 9 e 12. Uma análise intercalar de eficácia e segurança será realizada quando todos os pacientes tiverem completado 3 meses de estudo, com uma análise final 12 meses pós-transplante. A função renal é avaliada nos pacientes por medições de creatinina no soro e incidência de proteinúria após 3 e 12 meses. Observa-se um efeito positivo.

As dosagens diárias requeridas na prática do método do presente invento variam, por exemplo, do agente ALH utilizado, do hospedeiro, do modo de administração, da gravidade do estado do doente a ser tratado e do fármaco 13 ΡΕ1368015 imunossupressor eventualmente usado em simultâneo, por exemplo, rapamicina ou um seu derivado. Uma dosagem diária preferida varia de 0,03 a 2,5 mg por dia, administrada em dose única ou em doses divididas. As dosagens diárias preferidas para os pacientes situam-se na ordem de, e.g., 0,5 a 50 mg p.o. As formas de dosagem unitárias adequadas para administração oral contêm de cerca de 0,1 a 25 mg de ingrediente activo, por exemplo, Composto A, e.g., em forma de hidrocloreto, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos aceitáveis para esse fim. Em alternativa, o agente ALH pode ser também administrado duas ou três vezes por semana, por exemplo, a uma dosagem como indicada anterior-mente .

Os agentes ALH podem ser administrados por qualquer via convencional, em especial enteralmente, e.g., oralmente, por exemplo, na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injectáveis. As composições farmacêuticas contendo um composto da fórmula I podem ser preparadas da maneira convencional, por exemplo, como descrito em EP-A1-627.406.

As dosagens diárias, no que concerne ao co-agente usado, dependerão, por exemplo, do composto usado, do hospedeiro, do modo de administração e da gravidade do estado do paciente a ser tratado. Uma dosagem diária preferida situa-se na gama de 0,2 5 a 25 mg de lactona macrocíclica, em dose única ou em doses divididas. As 14 ΡΕ1368015 dosagens diárias adequadas para pacientes são da ordem dos 0,2 a 25 mg p.o. de rapamicina ou 40-0-(2-hidroxietil) -rapamicina, de preferência, 0,75 a 5 mg por dia. 0 co-agente b) pode ser administrado por qualquer via convencional, em especial enteralmente, e.g., oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, soluções para beber, por via nasal, pulmonar (por inalação), ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injectáveis. As dosagens unitárias diárias adequadas para administração por via oral compreendem cerca de 0,05 a 12,5 mg de rapamicina ou 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para esse fim.

Os compostos da fórmula I, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, são bem tolerados nas doses requeridas para utilização de acordo com o presente invento. Por exemplo, o LD50 agudo é > 10 mg/kg p.o. em ratos e macacos.

Lisboa, 16 de Outubro de 2006

Claims

ΡΕ1368015 ι REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um agente de alojamento linfo-citário acelerado, em forma livre ou em forma de sal farma-ceuticamente aceitável na preparação de uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de redução da função de enxerto retardada num receptor de transplante de órgão ou tecido.
2. Utilização de um agente de alojamento linfo-citário acelerado, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, para utilização na melhoria da recuperação funcional de um tecido ou órgão transplantado num receptor de transplante de órgão ou tecido.
3. Utilização de um agente de alojamento linfo-citário acelerado, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento de melhoria da taxa de filtração glomerular de um rim transplantado num receptor de transplante de rim.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, para utilização em combinação com um co-agente, que é um medicamento imunossupressor ou imunomodulador. 2 ΡΕ1368015
5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o co-agente é outro que não um inibidor de calci-neurina.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o co-agente é seleccionado de entre o grupo formado por rapamicina, um seu derivado, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, CTLA4-lg e LEA29Y.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o co-agente é 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.
8. Utilização de acordo com qualguer uma das reivindicações precedentes, em que o agente de alojamento linfocitário acelerado é um composto da fórmula I: $ em que Ri é uma cadeia de carbono linear ou ramificada eventualmente substituída tendo 12 a 22 átomos de carbono, que pode ser interrompida por um fenileno eventualmente substituído, e cada um dos R2, R3, R4 e R5, independente mente, é H ou alquilo inferior, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. 3 ΡΕ1368015
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o composto da fórmula I é 2-amino-2-[2-(4-octilfe-nil)etil]propano-l,3-diol, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável.
10. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o enxerto é um enxerto não óptimo. Lisboa, 16 de Outubro de 2006