ES2267993T3

ES2267993T3 - Uso de agentes de migracion acelerada de linfocitos para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la funcion retardada del injerto.

Info

Publication number: ES2267993T3
Application number: ES02711877T
Authority: ES
Inventors: Marc Bigaud; Volker Brinkmann; Tomasz Sablinski
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-02-22
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2022-02-21
Also published as: CA2435739A1; WO2002067915A1; US20040087662A1; US20080015261A1; EP1368015A1; BR0207434A; DE60213766D1; DE60213766T2; CN1492757A; PT1368015E; CN100479814C; JP2004527490A; JP4318921B2; ATE335475T1; EP1368015B1; HK1060855A1

Abstract

Uso de un agente de migración acelerada de linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para usar en la reducción de la función retardada del injerto en un re- ceptor de un trasplante de órgano o tejido.

Description

Uso de agentes de migración acelerada de linfocitos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la función retardada del injerto.

La presente invención se refiere a un nuevo uso de un agente de migración acelerada de linfocitos ("ALH"), por ejemplo, un derivado de 2-amino-1,3-propanodiol.

Los agentes de ALH de la invención son compuestos que secuestran linfocitos de tejidos periféricos hacia órganos linfáticos secundarios. Agentes de ALH adecuados incluyen, por ejemplo, análogos de miriocina o ISP-1, un metabolito natural del ascomiceto Isaria sinclainï. Agentes de ALH apropiados son, por ejemplo, compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol de fórmula I:

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en la que

: R_{1} es una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente substituida que tiene de 12 a 22 átomos de carbono que puede estar opcionalmente interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, y

: cada uno de R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}, independientemente, es H o alquilo inferior,

en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Cuando la cadena carbonada como R_{1} está substituida, preferiblemente está substituida por halógeno, nitro, amino, hidroxi o carboxi. Cuando la cadena carbonada está interrumpida por un fenileno opcionalmente substituido, la cadena carbonada preferiblemente no está substituida. Cuando el resto fenileno está substituido, preferiblemente está substituido por halógeno, nitro, amino, metoxi, hidroxi o carboxi.

Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los que R_{1} es un alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente lineal, que tiene de 13 a 20 átomos de carbono, opcionalmente substituida por nitro, halógeno, amino, hidroxi o carboxi, y, más preferiblemente, aquellos en los que R_{1} es fenilalquilo substituido por una cadena alquílica C_{8-14} lineal o ramificada opcionalmente substituida por halógeno y el resto alquilo es un alquilo C_{1-6} opcionalmente substituido por hidroxi. Más preferiblemente, R_{1} es fenil-alquilo(C_{1-6}) substituido en el fenilo por una cadena alquílica C_{6-14} lineal o ramificada, preferiblemente lineal. La cadena alquílica C_{6-14} puede estar en orto, meta o para, preferiblemente en para.

Preferiblemente, cada uno de R_{2} a R_{5} es H.

Cuando los compuestos de fórmula R_{1} tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, ha de entenderse que la presente invención abarca los diversos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato, y, cuando está presente un grupo carboxi, sales con metales tales como sodio, potasio, calcio y aluminio, sales con aminas, tales como trietilamina, y sales con aminoácidos dibásicos, tales como lisina. Los compuestos de fórmula I y las sales de la presente invención abarcan formas de hidrato y solvato.

Un compuesto preferido de fórmula I es el 2-amino-2-tetradecil-1,3-propanodiol. Un agente de ALH particularmente preferido para usar en la invención es FTY720, es decir 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable (denominado aquí en lo sucesivo Compuesto A), por ejemplo la sal de hidrocloruro, según se muestra:

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Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I, sobre la base de la actividad observada, por ejemplo según se describe en EP-A1-627.406, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos o trastornos autoinmunes.

De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, reduce la función retardada del injerto.

Después del trasplante renal, aproximadamente 25% de los pacientes exhibe un retraso en el comienzo de la función renal que requiere en la mayoría de los casos, por ejemplo, intervención con hemodiálisis; este estado se denomina función retardada del injerto (DGF). Esta incidencia ha permanecido estable desde 1990, a pesar de la introducción de un número de nuevos fármacos inmunosupresores en la última década. Los principales factores de riesgo que están asociados con una incidencia incrementada de la DGF son el tiempo de isquemia en frío prolongado y la obtención de riñones de pacientes ancianos o riñones cadavéricos.

La DGF es una consecuencia dramática de la conservación en frío prolongada de un órgano antes de su trasplante a un receptor. Se caracteriza por una recuperación funcional deteriorada de los injertos durante la reperfusión y a menudo da como resultado una necesidad incrementada de cuidado postoperatorio. En el caso del trasplante cardíaco, la DGF puede dar como resultado la muerte, un fallo cardíaco temporal y/o una necesidad de apoyos cronotrópicos (excitación externa del ritmo cardíaco) o inotrópicos (agentes farmacológicos). En el caso del trasplante de riñón, la DGF puede dar como resultado fallo temporal del riñón que requiere tratamientos farmacológicos y/o diálisis adicional. La gravedad de la DGF es proporcional a la duración de la conservación en frío. Cualquier tratamiento que reduzca la DGF no solo mejorará la recuperación funcional de todos los injertos sometidos a conservación en frío sino que también reducirá el número de injertos que no pueden usarse debido a un tiempo de conservación demasiado largo (llamados injertos no óptimos). Finalmente, esto puede incrementar el número de injertos disponibles.

El tratamiento inmunosupresor de pacientes con DGF sigue siendo todavía una necesidad médica no cumplida en el trasplante.

De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:

1.1.: Un método para reducir la DGF en un receptor de un trasplante de un órgano o tejido, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable;

1.2.: Un método para mejorar la recuperación funcional de un órgano o tejido trasplantado en un receptor de un trasplante de órgano o tejido, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Trasplantes de órganos o tejidos incluyen, por ejemplo, injertos de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, bazo, intestino delgado, pancreáticos (completos o parciales, por ejemplo islotes de Langerhans), células de la médula ósea o pluripotenciales.

1.3.: Un método para mejorar la velocidad de filtración glomerular de un riñón trasplantado en un receptor de trasplante de riñón, que comprende administrar a dicho receptor una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

1.4.: Un método como el definido anteriormente, que comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia farmacológica, siendo dicha segunda substancia farmacológica un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador.

1.5.: Un método como el definido anteriormente, que comprende la co-administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda substancia farmacológica, siendo dicha segunda substancia farmacológica un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador distinto de un inhibidor de calcineurina.

Segundas substancias farmacológicas adecuadas pueden incluir, por ejemplo, un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A o FK-506; una lactona macrocíclica que exhibe propiedades inmunosupresoras, por ejemplo, rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina o 40-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato]-rapamicina; corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; metotrexato; brequinar; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina o un derivado de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales para receptores de leucocitos, por ejemplo para MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD11a/CD18, CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150, OX40, 4-1BB o para sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo, CTLA4-1 g o un análogo, homólogo o derivado del mismo, por ejemplo LEA29Y.

Se entiende que los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, según se utilizan aquí, abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente mediante la misma ruta de administración o al mismo tiempo.

2.: Un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para usar en cualquier método como los definidos bajo 1.1 a 1.5 anteriormente; o

3.: Un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para usar en la preparación de una composición farmacéutica para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 a 1.5 anteriormente; o

4.: Una composición farmacéutica para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 ó 1.5 anteriormente, que comprende un agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo.

5.: Una combinación farmacéutica que comprende:

a): un primer agente que es un agente de ALH, por el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y

b): un co-agente que es un fármaco inmuosupresor o inmunomodulador, por ejemplo como los descritos anteriormente,

: por ejemplo, para usar en cualquier método como el definido bajo 1.1 ó 1.5 anteriormente. Preferiblemente, el co-agente b) es un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador distinto de un inhibidor de calcineurina, por ejemplo según se describe anteriormente.

El término "combinación farmacéutica", según se usa aquí, significa un producto que resulta de la mezcladura o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijadas como no fijadas de los ingredientes activos. El término "combinación fijada" significa que los ingredientes activos, por ejemplo el Compuesto A y un co-agente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo el Compuesto A y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, simultáneamente, concomitantemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los agentes en el cuerpo del paciente. Por "co-agente" se entiende uno o más compuestos como los descritos anteriormente.

Preferiblemente, el agente de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, se co-administra con un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador, por ejemplo un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A, o una lactona macrocíclica que exhibe propiedades inmunosupresoras, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma.

Una combinación preferida de acuerdo con la invención comprende el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la sal de hidrocloruro, y, como co-agente b), rapamicina o un derivado de la misma, por ejemplo 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, opcionalmente junto con un corticosteroide.

La utilidad de los agentes de ALH, por ejemplo el Compuesto A en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en la reducción de la DGF o la mejora en la recuperación funcional del injerto, según se especifica anteriormente aquí, puede demostrarse en métodos de prueba en animales así como en la clínica, por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos posteriormente aquí.

A.In vivo

Riñones de ratas DA se conservan 40 h a 4ºC antes del trasplante y a continuación se trasplantan como aloinjertos de mantenimiento vital en ratas de Lewis. La DGF se determina durante 1 semana después del trasplante verificando la velocidad de filtración glomerular (GFR). Los receptores se tratan con el agente de ALH que ha de probarse, solo o combinado con una lactona macrocíclica, por ejemplo 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, o un inhibidor de calcineurina, por ejemplo ciclosporina A en una microemulsión. En los grupos de control, la ciclosporina A se administra sola en 5 mg/kg/día, una dosis que incrementa la supervivencia del injerto hasta al menos 80 días. En este ensayo, el agente de ALH, ya se administre solo o en combinación con un inhibidor de calcineurina o una lactona macrocíclica, mejora la DGF sobre los controles.

Más particularmente, en animales de control, la GFR se reduce en aproximadamente 65% 1 semana después del trasplante, mientras que en receptores tratados con 0,3 mg/kg/d de hidrocloruro de Compuesto A + 0,625 mg/kg/d de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, la reducción de la GFR es solo 35% 1 semana después del trasplante.

B. Experimento Clínico

Se incluyen de 30 a 60 nuevos receptores de trasplante renal adultos con riesgo incrementado de DGF en un estudio en abierto de un año. La determinación de la línea de base se produce en las 24 horas anteriores al trasplante. Se realiza una biopsia de aloinjerto renal central antes de la implantación y la revascularización el Día 0, para servir como una comparación de línea de base para la evaluación de biopsias subsiguientes si se requirieran. Cada paciente, debe cumplir criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, en la línea de base (antes del trasplante) e inmediatamente antes del enrolamiento para participar en este estudio.

Los pacientes reciben una primera dosis de agente de ALH, por ejemplo Compuesto A en forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo oralmente, al menos 2 horas antes de la revascularización del aloinjerto renal (Día 0). La inmunosupresión de mantenimiento con el agente de ALH comienza la mañana después del trasplante (D 1). La dosis diaria única se ajusta a continuación para cada paciente según se requiera.

Los pacientes se tratan con su primera dosis de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina al menos 2 horas antes de la revascularización del aloinjerto renal (Día 0), concomitantemente con la dosis del agente de ALH. Todos los pacientes reciben entonces diariamente una dosis de agente de ALH, por ejemplo 25 mg de hidrocloruro de Compuesto A, y 1,5 mg de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina dos veces al día, ajustándose las dosis según se requiera. Todos los pacientes reciben corticosteroides perioperatoriamente y continúan diariamente la duración entera del estudio de un año. Durante el período de estudio de un año, las visitas de los pacientes se producen los Días, 0, 1, 7, 14, 28 y en los Meses 2, 3, 6, 9 y 12. Un análisis intermedio de la eficacia y la seguridad se realizará cuando todos los pacientes hayan completado 3 meses de estudio, con un análisis final a los 12 meses después del trasplante. La función renal se evalúa mediante medidas de creatinina en suero e incidencia de proteinuria en 3 y 12 meses en los pacientes. Se observa un efecto beneficioso.

Las dosificaciones diarias requeridas para poner en práctica el método de la presente invención variarán dependiendo de, por ejemplo, el agente de ALH empleado, el paciente, el modo de administración, la gravedad del estado que ha de tratarse y el fármaco inmunosupresor usado concomitantemente de forma opcional, por ejemplo rapamicina o un derivado de la misma. Un intervalo de dosificación diaria preferido es de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg al día como una sola dosis o en dosis divididas. Dosis diarias adecuadas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,5 a 50 mg por vía oral. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de alrededor de 0,1 a 25 mg de ingrediente activo, por ejemplo Compuesto A, por ejemplo en forma de hidrocloruro, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para el mismo. Como una alternativa, el agente de ALH también puede administrarse dos o tres veces a la semana, por ejemplo en una dosificación como la indicada anteriormente.

Los agentes de ALH pueden administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de soluciones para bebida, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I pueden fabricarse de manera convencional, por ejemplo, según se describe en EP-A1-627.406.

Las dosificaciones diarias con respecto al co-agente usado variarán dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el paciente, el modo de administración y la gravedad del estado que se trate. Un intervalo de dosificación diaria preferido es aproximadamente de 0,25 a 25 mg de lactona macrocíclica como una sola dosis o en dosis divididas. Dosis diarias adecuadas para pacientes son del orden de, por ejemplo, 0,2 a 25 mg por vía oral de rapamicina o 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, preferiblemente de 0,75 a 5 mg al día. El co-agente b) puede administrarse mediante cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, cápsulas, soluciones para bebida, nasalmente, pulmonarmente (mediante inhalación), o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden de alrededor de 0,5 a 12,5 mg de rapamicina o 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina, junto con uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables para la misma.

Los compuestos de fórmula I en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable son bien tolerados en dosificaciones requeridas para usar de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la LD_{50} aguda es > 10 mg/kg por vía oral en ratas y monos.

Claims

1. Uso de un agente de migración acelerada de linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de una composición farmacéutica para usar en la reducción de la función retardada del injerto en un receptor de un trasplante de órgano o tejido.

2. Uso de un agente de migración acelerada de linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en la mejora de la recuperación funcional de un órgano o tejido trasplantado en un receptor de un trasplante de órgano o tejido.

3. Uso de un agente de migración acelerada de linfocitos, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en la mejora de la velocidad de filtración glomerular de un riñón trasplantado en un receptor de trasplante de riñón.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para usar en combinación con un co-agente que es un fármaco inmunosupresor o inmunomodulador.

5. Uso de acuerdo la reivindicación 4, en el que el co-agente es distinto de un inhibidor de calcineurina.

6. Uso de acuerdo la reivindicación 5, en el que el co-agente se selecciona de rapamicina, un derivado de la misma, ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo, CTLA4-Ig y LEA29Y.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en el que el co-agente es 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente de migración acelerada de linfocitos es un compuesto de fórmula I

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en la que

en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula I es 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el injerto es un injerto no óptimo.