PT103467A - Redução catalítica assimétrica - Google Patents
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Abstract
ESTA INVENÇÃO REFERE-SE A UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (5) - (+) -10, 11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B, F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA OU (R) - (-) -10, 11-DI-HIDRO-10-HIDROXI-5H-DIBENZ/B,F/AZEPINO-5-CARBOXAMIDA, PELA REDUÇÃO DA OXCARBAZEPINA NA PRESENÇA DE UM CATALISADOR E DE UMA FONTE DE HIDRETO. O CATALISADOR É PREPARADO A PARTIR DE UMA COMBINAÇÃO DE [RUX2(L)]2 EM QUE X É CLORO, BROMO OU IODO E L É UM LIGANDO ARILO OU ARILO-ALIFÁTICO, COM UM LIGANDO DE FÓRMULA (A) OU FÓRMULA (B):EM QUE R1 É SELECCIONADO A PARTIR DE UM ALCOXILO C1-6 E DE UM ALQUILO C1-6, SENDO N UM NÚMERO DE O A 5 E QUANDO N É UM NÚMERO DE 2 A 5, R1 PODE SER IGUAL OU DIFERENTE E R2 É ALQUILO, ALQUILO SUBSTITUÍDO, ARILO, ARILO SUBSTITUÍDO, ALCARILO OU ALCARILO SUBSTITUÍDO. A FONTE DE HIDRETO É TANTO NR3R4R5 E ÁCIDO FÓRMICO, [R3R4R5NH] [OOCH] E, OPCIONALMENTE, ÁCIDO FÓRMICO, OU [M] [OOCH]X E ÁCIDO FÓRMICO, CARACTERIZADO POR R3, R4 E R5 SEREM ALQUILO C1-6, M SER UM METAL ALCALINO OU UM METAL ALCALINO-TERROSO E X É 1 OU 2. É MANTIDO UM PH DE 6,5 A 8 DURANTE O PROCESSO.
Description
DESCRIÇÃO "REDUÇÃO CATALÍTICA ASSIMÉTRICA" A presente invenção refere-se a um processo para a redução catalítica assimétrica de oxcarbazepina (10,ll-di-hidro-10-oxo-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida). A carbamazepina (I) e a oxcarbazepina (II) são fármacos estabelecidos de primeira linha utilizados no tratamento da epilepsia:
Após a admnistração oral em humanos, a oxcarbazepina (II) é rapidamente metabolizada numa mistura 4:1 farmacologicamente activa de enantiómeros (S) e (R) de 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenzo/b,f/azepino-5-carboxamida (III):
III i MH·-.
A W002/096881 descreve um processo de dois passos para a preparação de racémico (III) a partir de carbamazepina. A WO 02/092572 descreve um processo para a preparação de uma 2 mistura racémica de (III) a partir de oxcarbazepina e descreve adicionalmente um processo para resolver os enantiómeros (S) e (R) de (III) a partir da mistura racémica. Os enanatiómeros podem ser utilizados como intermediários na preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e (R)-(+)-10-acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, dois fármacos de isómeros únicos que podem ser utilizados para tratar epilepsia e outras desordens do sistema nervoso (Benes et al, US 5.753.646). A WO 2004/031155 descreve um método para a preparação enantioselectiva dos enantiómeros (S) e (R) de (III) por redução assimétrica da oxcarbazepina. A redução assimétrica é levada a cabo na presença de um catalisador de ruténio e de uma fonte de hidreto. Um catalisador adequado pode ser formado a partir de [RuCl2(p-cimeno)]2 e (S,S)-N-(4-toluenosulfonil)-difeniletilenodiamina (daqui em diante referida como (S,S)-TsDPEN). Uma mistura de ácido fórmico e trietilamina (numa razão molar de 5:2) é utilizada como a fonte de hidreto. 0 processo descrito utiliza uma razão substrato:catalisador muito baixa, i.e. uma alta quantidade de catalisador, (e.g. uma razão de 86:1 no exemplo 1). A primeira maior desvantagem de utilizar tal alta quantidade de catalisador é que o nível residual de metal de ruténio, um contaminante bastante indesejável no produto, será alto e difícil de remover, e portanto o produto será pouco adequado para a utilização como um ingrediente farmacologicamente activo (API) ou como um intermediário de API de estádio tardio. Existe um guia regulatório para metais residuais derivados de catalisadores e os limites de concentração oral para os resíduos de ruténio são de modo particular estreitamente controlados. A segunda maior 2 3 desvantagem é que o catalisador de ruténio é dispendioso. O sistema de catalisadores descrito na WO 2004/031155 é bastante ineficiente, e a contribuição de custo do sistema de catalisadores isolado previne o processo de ser economicamente viável para propósitos de produção em larga-escala. 0 processo descrito na WO 2004/031155 também utiliza quantidades da fonte de hidreto (7 equivalentes de ácido fórmico e 2,7 equivalentes de trietilamina). As fontes comerciais de ácido fórmico/mistura de trietilamina (formato de trietilamónio) estão disponíveis, mas a mistura é dispendiosa. 0 excesso considerável de ácido fórmico utilizado no processo é potencialmente prejudicial uma vez que o ácido fórmico pode decompor-se na presença do catalisador, causando uma libertação gradual ou espontânea de dióxido de carbono e gás de hidrogénio inflamável assim como causando aumento de pressão dentro do vaso reactor. A degradação prematura da fonte de hidreto também significa que a reacção de redução é abrandada consideravelmente e não atinge uma conversão total mesmo em tempos de reacção prolongados, tornando a reacção ainda menos eficiente e em última análise fornecendo produto de baixa pureza.
Nos exemplos da WO 2004/031155 o produto de crude obtido por redução assimétrica da oxcarbazepina é purificado por cromatografia em coluna com sílica gel. A purificação por cromatografia em escala é lenta, dispendiosa e em muitos casos impraticável devido a baixa produtividade. O processo descrito na WO 2004/031155 não é adequado para uma utilização em larga escala em termos de 3 4 eficiência e não pode ser observada como um processo de produção industrialmente viável em termos de economia. A presente invenção procura assim fornecer um método melhorado para a preparação de ( S)-( + )-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e (R)—(—)— 10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, em que o método é facilmente adaptável para a produção à escala industrial. De modo surpreendente, foi idealizado um processo que pode fornecer altos rendimentos de (S)—(+)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida opticamente puras, utilizando uma quantidade qrandemente reduzida de catalisador (i.e. uma razão alta de substrato/catalisador).
De um modo concordante, a presente invenção fornece um processo para a preparação de (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)—(—)— 10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida, por redução de oxcarbazepina na presença de um catalisador e de uma fonte de hidreto, em que o catalisador é preparado a partir de uma combinação de [ RuX2 ( L) ]2, em que X é cloro, bromo ou iodo, e L é um 1i gando de ari lo ou de arilo-alifático, com um ligando de fórmula (A) ou fórmula (B'
4 5 em que R1 é seleccionado a partir de um alcoxilo Ci-6 e de um alquilo Ci_6, n é um número de 0 a 5, e quando n é de 2 a 5, R1 pode ser igual ou diferente e R2 é alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcarilo ou alcarilo substituído; em que a fonte de hidreto é seleccionada a partir de NR3R4R5 e ácido fórmico, ou [R3R4R5NH] [OOCH] e de modo opcional ácido fórmico, ou [M][OOCH]x e ácido fórmico, em que R3, R4 e R5 são alquilo Ci_6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x é 1 ou 2, e em que durante o processo é mantido um pH de 6,5 a 8. A presente invenção torna possível obter (S)-(+)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R) -(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida opticamente puras. A expressão "opticamente puras" é utilizada para incluir compostos com pureza óptica de 75-100%, de modo preferido de 92-99,5%, e de modo mais preferido de 96-99,5%.
Os inventores descobriram que controlando o pH da reacção, é agora possível alcançar altos rendimentos isolados de (S) -(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5- carboxamida ou (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida opticamente puras utilizando quantidades aceitavelmente pequenas de catalisador e de reagentes de fonte de hidreto. A quantidade de ruténio residual no produto resultante é muito baixa, tornando-a aceitável para a utilização como um intermediário de API. O processo é agora convenientemente operável a larga-escala, e é economicamente viável, devido 5 6 à menor contribuição de custo do catalisador, procedimento de isolação simplificado e de melhores rendimentos. 0 catalisador activo é preparado a partir de [RuX2(L)]2 e de um ligando de fórmula(A) ou fórmula (B):
em que X e cloro, bromo ou iodo, de modo preferido cloro; L é um ligando de arilo ou arilo-alifático tal como p-cimeno (isopropilmetilbenzeno), benzeno, hexametilbenzeno ou mesitileno, e é de modo preferido p-cimeno. R1 é seleccionado a partir de um alcóxido Ci-6 e alquilo Ci-6, e n é um número de 0 a 5. Quando n é um número de 2 a 5, R1 pode ser igual ou diferente, ou 1 e quando n é 1, R1 metoxilo ou metilo. De modo metoxilo na posição para. R2 é um alquilo, alquil substituído, alcarilo ou a. alquilo pode ser de cadeia s com pontes e os grupos alqui] substituídos por grupos alq 2 keto. Quando o grupo R adequadamente conter 1 a 9 grupo alquilo é substituído
De modo preferido, n é tanto 0 è de modo preferido um grupo mais preferido, R1 é um grupo ) substituído, arilo, arilo carilo substituído, em que o imples, ramificada, cíclica ou .o, arilo ou alcarilo podem ser uilo, alcoxilo, halogéneos ou é um grupo alquilo, pode átomos de carbono. Quando o no grupo R2, o grupo alquilo 6 7 substituinte pode adequadamente conter 1 a 9 átomos de carbono. O grupo alcoxilo ou o grupo keto substituintes podem adequadamente conter 1 a 9 átomos de carbono. E preferido que o grupo alcoxilo substituinte seja o metoxilo.
Os grupos R2 preferidos são abaixo apresentados:
R2 é de modo preferido um grupo fenilo substituído por metilo, de modo mais preferido um grupo fenilo substituído por metilo na posição-para. Os 1igandos preferidos de fórmula (A) e (B) são apresentados abaixo: 7 8
!,S,S)-7 sDAEN (R,R)-TsDAI :n
;S,S)~ rsDPEN (RJR)-! sJDPEN
Os ligandos mais preferidos são (S,S)-TaDAEN e (R,R)-TaDAEN. Tem sido de modo surpreendente descoberto que a substituição dos aneis fenilicos de modo particular por um substituto metoxilo dá origem a um catalisador com maior eficiência para a redução assimétrica da oxcarbamazepina. De modo concordante, são requisitadas muito menores quantidades deste catalisador para a preparação de (S) e (R)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida a parir de oxcarbazepina quando comparado com outros ligandos.
Os processos utilizando catalisadores formados a partir de ligandos de fórmula (A) fornecem (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida e processos 8 9 utilizando catalisadores a partir de ligandos de fórmula (B) fornecem (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino -5-carboxamida. O catalisador é de modo preferido preparado ín sítu, e.g. combinando [RuX2(L)]2 e o ligando de fórmula (A) ou (B) sob atmosfera inerte num solvente tal como a dimetilformamida (DMF). A Figura 1 fornece um exemplo do ciclo catalítico que se crê tomar lugar ( a fonte de hidreto no exemplo é [Et3NH] [OOCH] ) . A razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio (que é equivalente à razão molar da oxcarbazepina para o ruténio) é de modo adequado, pelo menos, 500:1, de modo preferido, pelo menos, 1000:1, de modo mais preferido, pelo menos, 1500:1. O processo pode ser operado com sucesso a uma razão molar de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de 2700:1, é por isso previsível que o processo possa ser operado com vantagem, a razões molares de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de, pelo menos, 2000:1, de modo mais preferido, pelo menos, 2500:1. É esperado que o processo possa ser operado com razões de oxcarbazepina para o catalisador de ruténio de, pelo menos, 3000:1. Razões molares menores que 500:1 não são preferidas porque o precioso catalisador metálico é dispendioso e podem resultar em inaceitáveis altos níveis de ruténio residual no produto isolado. O processo da invenção em que o pH da mistura de reacção é controlado permite um melhoramento significativo das razões de substrato:catalisador comparado com os métodos do estado anterior da técnica em que o pH não é controlado, e.g. processo do exemplo 1 da WO 2004/03115 utiliza uma razão de oxcarbazepina para ruténio de 86:1. 9 10 A fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, ou [R3R4R5NH][OOCH] e de modo opcional ácido fórmico, ou [M] [OOCH]x e ácido fórmico, em que R3, R4 e R5 são alquilo Ci-6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x e 1 ou 2. R , R e R podem ser iguais ou diferentes, mas são de modo preferido todos iguais. Os grupos Ci_g alquilo podem ser de cadeia linear, ramificados ou cíclicos. De modo preferido R3, R4 e R5 são etilo, propilo ou butilo, mas de modo preferido etilo. M é de modo preferido Na, Li ou K, de modo mais preferido Na. Quando M é um metal alcalino x é 1 e quando M é um metal alcalino-terroso, x é 2.
Os reagentes [R3R4R5NH] [OOCH], e.g. [Et3NH] [OOCH], estão disponíveis comercialmente. O [Et3NH][OOCH] é utilizado de modo comum em reacções de redução assimétrica mas é sintetizado a partir de H2, C02 e NEt3 na presença de um catalisador de ruténio e é por isso dispendioso, sendo portanto desejável minimizar a utilização deste tipo de reagente. Quando o ácido fórmico e NR3R4R5 são misturados numa quantidade estequiométrica, ocorre o seguinte equilíbrio de ácido-base: pi f fíCOOII í NR‘R'R' -- HCOO' A pH baixo, a fonte de hidreto existe na sua forma ácida, enquanto a pH mais alto, existe na sua forma de base conjugada, uma espécie que participa no ciclo catalítico.
Numa primeira forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, de modo preferido trietilamina e ácido fórmico. Esta forma de realização 10 11 evita a utilização de dispendiosos reagentes como [R3R4R5NH] [OOCH] . De modo adequado, é adicionado NR3R4R5 à mistura de reacção no início do processo. De modo preferido são adicionados menos de dois equivalentes de NR3R4R5, de modo mais preferido cerca de um equivalente. A quantidade de ácido fórmico que é adicionada à mistura de reacção no início do processo pode ser minimizada. Isto é vantajoso porque o ácido fórmico decompõe o monóxido de carbono e o hidrogénio durante o processo, e isto é potencialmente perigoso se forem utilizadas grandes quantidades de ácido fórmico. De modo adequado são utilizados menos de 1,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no início do processo, de modo preferido menos de 1 equivalente, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Se for adicionado menos de um equivalente de ácido fórmico no início do processo, deve ser adicionado ácido fórmico adicional durante o curso da reacção, fornecendo cerca de 1-3 equivalentes de ácido fórmico no total.
Numa segunda forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é [R3R4R5NH][OOCH], de modo preferido [Et3NH][OOCH], com ou sem ácido fórmico. De modo adequado, o [R3R4R5NH][OOCH] é adicionado à mistura da reacção no início do processo. De modo preferido são utilizados menos de dois equivalentes de [R3R4R5NH] [OOCH] , de modo mais preferido cerca de um equivalente. De modo adequado são adicionados menos de 0,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no início do processo, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Pode ser adicionado ácido fórmico adicional à mistura de reacção durante o curso da reacção. 11 12
Numa terceira forma de realização da invenção, a fonte de hidreto é [M] [OOCH]x, de modo preferido NaOOCH, e ácido fórmico. De modo adequado o [M] [OOCH]x é adicionado à mistura da reacção no inicio do processo. De modo preferido são utilizados menos de dois equivalentes de [M][OOCH]x, de modo mais preferido cerca de um equivalente. De modo adequado são adicionados menos de 1,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo, de modo preferido menos de 1 equivalente, de modo mais preferido menos de 0,2 equivalentes. Se for adicionado menos de um equivalente de ácido fórmico no inicio do processo, deve ser adicionado ácido fórmico adicional durante o curso da reacção, fornecendo cerca de 1-3 equivalentes de ácido fórmico no total. utilização de quantidades de hidreto que os métodos e.g. o processo da WO controlado, utiliza sete e 2,7 equivalentes de o processo da presente ciados à adição de grandes stura de reacção no inicio 0 processo da invenção permite a reduzidas de reaqentes da fonte do estado anterior da técnica, 2004/03115 em que o pH não é equivalentes de ácido fórmico trietilamina. Em particular, invenção minimiza os perigos asso quantidades de ácido fórmico à mi da reacção. O pH da mistura de reacção é mantido entre 6,5 e 8 durante o curso da reacção. O controlo do pH é essencial para fornecer boas conversões e rendimentos aceitavelmente elevados de produto, de modo preferido acima de 85%, ao mesmo tempo utilizando quantidades aceitavelmente baixas de catalisador (e.g. uma razão de substrato:catalisador de 500 ou mais). 0 pH pode ser monitorizado por métodos conhecidos pelos especialistas na técnica, mas um método preferido é 12 13 utilizar um eléctrodo preenchido com gel Hamilton como descrito nos Exemplos da presente invenção. O método preferido de controlar o pH é adicionar ácido fórmico de uma forma controlada durante o curso da reacção, e.g. por titulação. De modo mais preferido, o pH é mantido de 7,0 a 7,8 pela adição controlada de ácido fórmico. Na primeira forma da realização, em que a fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, podem ser adicionados até 1,5 equivalentes de ácido fórmico no início do processo e posteriormente pode ser adicionado ácido fórmico adicional necessário para manter o pH. Contudo, é preferido que não seja adicionado ácido fórmico à mistura de reacção quando é adicionado NR3R4R5, e todo o ácido fórmico é adicionado de uma forma gradual, controlada, e.g. gota a gota por titulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8. É preferido adicionar todo o ácido fórmico de uma forma gradual, controlada porque isto diminui os perigos associados com a decomposição do ácido fórmico. Na segunda forma de realização da invenção, em que a fonte de hidreto compreende [R3R4R5NH] [OOCH] , é preferido que não seja adicionado ácido fórmico no início do processo mas que o ácido fórmico seja adicionado subsequentemente para manter o pH. O ácido fórmico é, de modo adequado, adicionado de uma forma gradual, controlada, e.g. gota a gota por titulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8. Na terceira forma de realização da invenção, em que a fonte de hidreto é [M][OOCH]x e ácido fórmico, podem ser adicionados até 1,5 equivalentes de ácido fórmico no inicio do processo e posteriormente pode ser adicionado ácido fórmico adicional necessário para manter o pH. Contudo, é preferido que não seja adicionado ácido fórmico à mistura de reacção quando for adicionado [M] [OOCH]x, e todo o ácido fórmico é 13 14 adicionado de uma forma gradual, controlada, e.g. gota a gota por titulação, mantendo assim o pH de 6,5 a 8. A solubilidade da oxcarbazepina é apreciavelmente baixa na maior parte dos solventes do processo farmacologicamente aceitáveis, mesmo a temperaturas elevadas. Solventes adequados podem compreender a dimetilformamida (DMF), acetato de etil (EtOAc), acetonitrilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, dimetoxietano, e/ou água. E preferido que o solvente compreenda pelo menos um solvente polar aprótico tal como o DMF ou o acetonitrilo devido a estes solventes serem misciveis com ambas as fases orgânicas e inorgânicas. De modo surpreendente, classes de reagentes solventes não-desoxigenados Standard são adequados para a utilização no processo da presente invenção. Um sistema de solventes preferido para o processo da presente invenção é uma mistura de dois ou mais solventes seleccionados a partir de DMF, EtOAc, acetonitrilo e água. Na primeira forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, o solvente contém de modo adequado 0-25% de DMF, 0.25% de água e 75-95% EtOAc ou 0-25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc, de modo preferido 0-20% DMF, 5-20% de água e 80-90% EtOAc. O solvente mais preferido contém 10% de DMF, 10% de água e 80% de EtOAc. Na segunda forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é [R3R4R5NH][OOCH] com ou sem ácido fórmico, o solvente contém de modo adequado 5-25% de DMF e 75-95% EtOAc, 5-25% de acetonitrilo e 75-95% EtOAc, 5-25% DMF e 75-95% de água, ou 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de água. Na terceira forma de realização da invenção, em que a fonte de hidreto é [M][OOCH]x e ácido fórmico o solvente contém de modo adequado 0-25% de DMF, 0.25% de água e 75-95% EtOAc ou 0- 14 15 25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc, de modo preferido 0-20% DMF, 5-20% de água e 80-90% EtOAc.
Numa forma de realização particular do processo, a redução toma lugar na presença de um catalisador de transferência de fase. Catalisadores de transferência de fase adequados incluem haletos de amónio alquilo quaternários, tais como por exemplo Bu4NBr. A razão do catalisador de transferência de fase para o catalisador é de modo adequado de 0,01 a 0,5, de modo preferido cerca de 0,1. A reacção pode ser levada a cabo a diferentes temperaturas e pressões. De modo adequado a reacção é levada a cabo a uma pressão atmosférica e à temperatura de refluxo do sistema de solventes preferido. E apropriada uma temperatura exterior de 100-120°C, de modo mais preferido 105-110°C para o sistema de solventes mais preferido. O tempo de reacção irá depender de factores-chave tais como a razão de oxcarbazepina para o catalisador. De modo preferido a reacção deve estar completa em menos de 36 horas, de modo mais preferido em menos de 24 horas e tem sido atingidos altos rendimentos aplicando o processo da presente invenção em tempos de reacção de menos de 24 horas a razões de oxcarbazepina para o catalisador ainda maiores que 2000:1.
Na primeira forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é NR3R4R5 e ácido fórmico, o produto pode ser espontaneamente precipitado a partir da mistura de reacção à medida que arrefece da temperatura de refluxo. Um solvente adequado, de modo preferido éter metil tert-butilico (MTBE) é adicionado à mistura de reacção antes da 15 16 filtração. Na segunda forma de realização da invenção em que a fonte de hidreto é [R3R4R5NH] [OOCH] com ou sem ácido fórmico, o produto pode ser isolado por precipitação do produto de crude a partir de misturas de solvente adequadas, de modo preferido metanol/água ou metanol/MTBE a 0-5°C. Os procedimentos de preparação são particularmente simples comparados aos métodos do estado anterior da técnica tais como os descritos na WO 2004/031155 em que o procedimento de preparação requer neutralização do excesso de ácido fórmico, extracção, secagem, evaporação do solvente e cromatografia flash. Estes procedimentos não são adequados para produção em 1arga-escala. Na presente invenção os simples procedimentos de preparação resultam num aceitável baixo conteúdo residual de ruténio no produto isolado, consistente com o seu uso intencional como um intermediário final na produção de APIs.
Numa forma de realização alternativa, a (S)-(+)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode ser precipitada removendo o solvente da reacção enquanto se adiciona água para manter o volume da reacção a um nivel substancialmente constante. O solvente da reacção, que é preferencialmente acetato de etilo, pode ser removido por destilação. A temperatura de destilação é de modo preferido, pelo menos, 60°G. De modo típico o peso da água que substitui o solvente da reacção pode encontrar-se no intervalo de 80-120%, de modo mais preferido 90-110% do peso do solvente removido. Nesta forma de realização, a remoção da ( S)-( +)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida precipitadas pode ser subsequentemente isolada por filtração, e pode ser 16 17 adicionalmente purificada, de modo preferido por ressuspensão num solvente, que é de modo preferido acetato de etilo, e refiltração.
Outra vantagem da presente invenção é que é possível correr a reacção com uma alta concentração de substrato e.g. 0,5-1,5 M, de forma a que a eficiência volúmica da reacção seja muito boa. Isto é especialmente relevante quando se considera produção de larga-escala. A (S)—(+)—10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz /b,f/azepino-5-carboxamida produzidas de acordo com o processo da presente invenção podem ser utilizadas como um API e formulado em produtos farmacológicos terminados, ou podem ser convertidos por transformações químicas adicionais noutro API, e.g. ( S)-(-)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode ser obtida por esterificação de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida. A presente invenção fornece ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (C) ou (D)
Em que R6 é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquialquilo, alcoxilo, arilo ou piridilo; compreendendo um primeiro passo, o qual é um 17 18 processo para a produção de (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)—(—)— 10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida de acordo com a invenção, e um segundo passo, em que a (S)-(+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida é acilada. Os compostos produzidos de acordo com este processo podem ser opticamente puros, em que a pureza óptica significa compostos que tem uma pureza óptica de 75-100%, de modo preferido de 92-99,5%, de modo mais preferido de 96-99,5%. R6 pode ser um alquilo Ci-8 linear ou ramificado, que pode ser substituído por halogéneos (F, Cl, Br ou I). Pode também ser um cicloalquilo (um grupo C3-C6 cíclico saturado) ou arilo (fenilo não-substituido ou fenilo substituído por um grupo alcoxilo, halogéneo ou nitro). De modo preferido R6 é CH3. Os compostos de fórmula (C) e (D) são adicionalmente descritos na US 5.753.646. Métodos de aciclação adequados são descritos na US 5.753.646 e na WO 02/092572, e.g. (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida pode reagir com acetilcloreto ou anidrido acético em diclorometano para dar (S)-(-)-10-acetoxi-l0,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida.
Os estereoisómeros apropriados dos seguintes compostos adicionais podem também ser convertidos a partir de (S) — (+)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-l0-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida utilizando um processo apropriado, como descrito na US 5.753.646: 18 19 (1) 10-benzoiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (2) 10-(4-metoxibenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (3) 10-(3-metoxibenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (4) 10-(2-metoxibenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (5) 10-(4-nitrobenzoiloxil)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (6 ) 10-(3-nitrobenzoiloxilo)-10,1l-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (7) 10-(2-nitrobenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (8 ) 10-(4-clorobenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ( 9 ) 10-(3-clorobenzoiloxilo)-10,ll-di-hidro-5H- dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (10) 10-(2-acetoxibenzoiloxilo)-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (11) 10-propioniloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (12) 10-butiriloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (13) 10-pivaloiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (14) 10 - [ (2-propil)pentanoiloxilo]-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (15) 10-[ (2-etil)hexanoiloxilo]-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (16) 10-estereoiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida 19 20 (17) 10-ciclopentanoiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (18) 10-ci clohexanoiloxilo-l0,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (19) 10-feni1acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (20) 10-(4-metoxifenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (21) 10-(3-metoxifenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (22) 10-(4-nitrofenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (23) 10-(3-nitrofenilo)acetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (24) 10-ni cotinoiloxilo-l0,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (25) 10-isonicotinoiloxilo-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (26) 10-cloroacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (27) 10-bromoacetoxi-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (28) 10-formiloxilo-l0,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (29) 10-etoxicarboniloxilo-l0,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/a zepino-5-carboxamida (30) 10-(2-cloropropioniloxilo)-10,ll-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida A invenção é agora descrita por referência a exemplos, que não são para ser entendidos com limitativos da mesma. 20 21
Exemplo 1: Redugão Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando NEt3 e adição de HCOOH com controlo de pH
Num recipiente de fundo redondo com 5 tubuladuras de 2L, foi colocada oxcarbazepina (635 mmol, 169 g), o recipiente foi montado com dois condensadores de refluxo de água ligados a uma linha Schlenk (dois condensadores de refluxo foram utilizados para garantir duas rotas de fuga para gases de CO2 e H2 libertados na reacção), uma bureta para titulação e um eléctrodo preenchido com gel Hamilton montado através de uma tampa côncava de enroscar GL25 equipada com um anel de PTFE/silicone. Foram adicionados ao material iniciador sob fluxo de N2, EtOAc (480mL, desgaseificado, classe HPLC), H2O (48 mL, desgaseifiçado, classe HPLC) e EtsN (1,1 eq., 699 mmol, 97,5 mL, desgaseificado, Fluka, 99,9% puro) com a ajuda de um cilindro graduado. Foi injectado o catalisador (formado separadamente in situ num tubo Schlenk de 50 mL sob fluxo de N2 por agitação [RUCI2(p-cimeno)]2 (0,1588 mmol, 97,2 mg) e (S,S)-TsDAEN (2,2 eq. respeitantes ao percursor do dimero metálico, 0,3493 mmol, 159 mg) em DMF (13 mL, desgaseificado, anidro) à temperatura ambiente por 10-15 minutos. O tubo Schlenk foi lavado com peguenas porções do DMF restante (5x7 mL) e injectado na mistura de reacção. A combinação do solvente neste ponto foi 10%DMF-10%H20-80%EtOAc (v/v/v) e a concentração do substrato antes da titulação foi 1,1 Μ. O recipiente de fundo redondo foi colocado num banho de óleo pré-aquecido a 105 °C e a mistura de reacção foi agitada magneticamente em refluxo (Tbanho de óieo=105 °C, T interna = 72-77 °C). Assim que começou o refluxo da mistura de reacção, o pH da reacção foi aproximadamente 8,8. Neste ponto foi iniciada a titulação/adição lenta de solução de HCOOH 12,5 M em 21 22 20%DMF/EtOAc. O pH foi lentamente trazido a 7,4 e depois mantido constante neste valor durante 12hrs pela adição lenta de solução de HCOOH. A conversão HPLC após 15 hrs foi 99%. A agitação adicional até 20 hrs resultou na formação de um precipitado branco e não consumiu os restantes 1% da oxcarbazepina. Foram consumidos um total de aproximadamente 3,7 eq. de HCOOH respeitantes ao material iniciador durante a reacção. A concentração substrato/produto total no fim da reacção foi de 0,86 M. Após 20 hrs, o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada e permitida a arrefecer lentamente. Quando a temperatura do banho de óleo atingiu aproximadamente 80 °C, foram adicionados 500 mL de MTBE à mistura de reacção e permitida a arrefecer até à temperatura ambiente sob agitação. A mistura de reacção foi agitada a 0-5 °C durante aproximadamente 30 min, filtrada e o precipitado foi lavado repetidamente com porções frias de MTBE até o filtrado perder a cor. O precipitado branco resultante foi seco ao ar, e depois sob alto vácuo, tornando-se num pó branco: 95% rendimento isolado (152 g). HPLC:99,6% de produto, 97,8% e.e., 0,4% de oxcarbazepina.
Devido ao facto de sob estas condições de reacção (10%DMF-10%H2O-80%EtOAc, 1,1 eq. EtsN e HCOOH) o produto cristaliza à temperatura de refluxo, sem evaporação do solvente durante a preparação. A solubilidade muito baixa do produto em MTBE, permite não só precipitação adicional do material iniciador, mas também ajuda a purificação/remoção de ruténio residual, DMF e reagentes por lavagem do filtrado com grandes quantidades, sem uma perda no rendimento isolado. O nivel de ruténio no produto encontrava-se entre 5-50ppm. 22 23
Exemplo 2: Redugão Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando [Et3NH][OOCH] e adigão de HCOOH com controlo de pH
Num recipiente de fundo redondo com 4 tubuladuras, de 2L, foi colocada oxcarbazepina (159 mmol, 40 g), o recipiente foi montado com um condensador de refluxo de água ligado a uma linha Schlenk, uma bureta para titulação e um eléctrodo preenchido com gel Hamilton montado através de uma tampa côncava de enroscar GL25 com um anel de PTFE/silicone. O recipiente foi lavado à pressão com N2 durante aproximadamente 30 min. Foram adicionados ao material iniciador sob fluxo de N2, EtOAc (78 mL, desgaseifiçado, anidro),_[EtsNH] [OOCH] disponível comercialmente pela Fluka (1,07 eq., 170 mmol, 25 mL, desgaseificado, Fluka) por meio de uma seringa. Foi injectado o catalisador (formado separadamente in situ num tubo Schlenk de 20 mL por agitação [RUCI2(p-cimeno)]2 (0,0265 mmol, 16,2 mg) e (S,S)-
TsDAEN (2,2 eq. respeitantes ao percursor do dímero metálico, 0,0582 mmol, 25 mg) em DMF (5 mL, desgaseifiçado, anidro) à temperatura ambiente por 10-15 minutos. O tubo Schlenk foi lavado com pequenas porções do DMF restante (5x3 mL) e injectado na mistura de reacção. A combinação do solvente neste ponto foi 20% DMF-80% EtOAc (v/v) e a concentração de oxcarbazepina antes da titulação foi 1,3 M. 0 recipiente de fundo redondo foi colocado num banho de óleo pré-aquecido a 105 °C e a mistura de reacção foi agitada magneticamente em refluxo (Tbanho de óieo=105 °C). Assim que começou o refluxo da mistura de reacção, o pH da reacção foi aproximadamente 6,8. A mistura de reacção tornou-se lentamente púrpura e o pH começou a aumentar à medida que o HCOOH do formato de trietilamónio foi consumido. Quando o pH alcançou os 7,4-7,45 foi iniciada a titulação/adição lenta de solução de HCOOH 12,5 M em 23 24 20%DMF/EtOAc. 0 pH foi mantido a pH=7,4 durante 12 hrs pela adição lenta da solução de HCOOH. Após 17 hrs a mistura de reacção era púrpura claro, com alguma decomposição do catalisador observada nas paredes do recipiente. A conversão HPLC após 17 hrs foi 98%. Neste ponto o pH da solução era 7,8 e foi continuada a adição de mais solução de HCOOH a 7,7. A agitação adicional até 23 hrs levou numa conversão de 99%. Foram consumidos um total de aproximadamente 4,7 eq. de HCOOH respeitantes ao material iniciador, durante a reacção. Após 23 hrs o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada e permitida a arrefecer. A mistura de reacção estava concentrada, foram adicionados 100 mL de MTBE e o solvente foi novamente removido. Foram adicionados 15 mh de MeOH e a pasta branca entrou em refluxo durante 5 min e depois foram lentamente adicionados 250 mL de MTBE a esta mistura em refluxo. A mistura resultante foi agitada em refluxo durante 30 min, arrefecida à temperatura ambiente, depois a 0-5 °C e agitada durante 30 min. A mistura foi filtrada fria e lavada com porções frias de MTBE até o filtrado perder a cor (8x50 mL). O precipitado branco resultante foi seco ao ar, e depois sob alto vácuo, tornando-se num pó branco: 94% rendimento isolado (37,9 g). HPLC: 99,5% de produto, 97,8% e.e., 0,5% de oxcarbazepina. O nivel de ruténio no produto encontrava-se entre 5-50 ppm.
Comparação la: Redução Assimétrica com e sem controlo de pH (fonte de Hidreto é NEt3 e HCOOH)
As reacções foram levadas a cabo utilizando um método semelhante ao do Exemplo 1. A razão substrato/catalisador foi 2000 e o solvente foi 20%H2O/EtOAc. O ligando foi (S,S)-Ts-DAEN. No Exemplo 3, foram adicionados leq. de NEt3 e 1 eq de HCOOH à mistura de reacção no inicio da reacção. 24 25
Foi adicionado HCOOH adicional ao longo do curso da reacção de modo a manter um pH de 7,4. No exemplo comparativo 1, 4,4 eq. de Et3N e 4 eq de HCOOH foram pré-misturados em H2O e adicionados à mistura de reacção em EtOAc no inicio da reacção. A Tabela 1 apresenta os resultados do Exemplo 3 e do exemplo comparativo 1:
Tabela 1
Fonte de Hidreto Tempo (h) Álcool (%) e.e. (%) Exemplo 3 Adição de leq. de NEt3 e 1 2 22 98,8 eq de HCOOH no inicio da 4 33 98,7 reacção. Adição de 1,7 eq. 6 46 98,8 de HCOOH adicional durante 0 8 57 98,5 curso da reacção mantendo 0 26 82 98,3 pH a 7,4. 33 82 98,3 Exemplo comparativo 1 Adição de uma mistura de 4,4 eq. de NEt3 e 4 eq. de HCOOH em HhVEtOAc no início da reacção 21 31 96,8 O rendimento da reacção com pH controlado (Exemplo 3) foi bastante melhor que o rendimento da reacção na qual o pH não foi controlado (Exemplo comparativo 1), desprezando o facto de terem sido utilizadas quantidades muito maiores de reagentes de fonte de hidreto.
Comparação lb: Redução Assimétrica com e sem controlo de pH (fonte de Hidreto é [Et3NH] [OOCH] ou [Et3NH] [OOCH] e HCOOH)
As reacções foram levadas a cabo utilizando um método semelhante ao do exemplo 2. A razão substrato/catalisador foi 1000 e o solvente foi 10%DMF/EtOAc. O ligando foi Ts-DPEN em vez de Ts-DAEN. Foram utilizados 20 g de oxcarbazepina em vez de 40 g. Foi adicionado [Et3NH] [OOCH] à mistura de reacção no inicio da reacção e não foi 25 26 26 adicionado resultados diferentes HCOOH adicional. A Tabela 2 apresenta os de dois exemplos comparativos utilizando quantidades de [EtsNH] [OOCH] :
Tabela 2 [EtsNH] [OOCH] (eq) Tempo (h) PH Conversão (%) Excesso Enanticmérico (%) Exemplo 5 0 6,95 0 - conparativo 2 22 8,6 100 97,7 Exerrplo 2 0 6,7 - - comparativo 3 0,15 6,8 - - 0,5 7,55 - - 1,5 8,25 - - 2 8,86 - - 3 8,85 - - 5 8,65 - - 6 8,6 - - 19 8,22 47 98,5 5 Equivalentes do dispendioso reagente [Et3NH] [OOCH] forneceram 100% de conversão após 22 horas, enquanto com apenas 2 equivalentes do reagente menos de 50% de conversão foi alcançada. O pH da mistura de reacção aumentou durante o curso da reacção. A reacção foi repetida numa escala de 10 g utilizando uma razão de substrato/catalisador de 1500:1 e um solvente 20%DMF/EtOAc. Nos exemplos comparativos 4 e 5, foram utilizados 5 equivalentes de [Et3NH][OOCH] e não foi adicionado HCOOH adicional. No exemplo 4, apenas foi utilizado um equivalente de [Et3NH] [OOCH ] mas foi adicionado HCOOH adicional durante o curso da reacção para manter o pH a 7,4. A Tabela 3 apresenta os resultados dos
Exemplos comparativos 4 e 5 e do Exemplo 4: 26 27
Tabela 3
Ligando Fonte de Hidreto Tempo (h) Conversão (%) Excesso Enantiarérico (%) Exenplo comparativo 4 (S,S)— TsDPEN 5 eq. [EtsNH] [OOCH] 25 98 97 Exarplo carparativo 5 (S,S)— TsDAEN 5 eq. [EtsNH] [OOCH] 20 97 96,9 Exemplo 4 (S,S)— TsDAEN 1 eq. [EtsNH] [OOCH] mais HXOH para manter o pH 7,4 7 99 97,8
Uma comparação dos exemplos comparativos 4 e 5 com o exemplo 4 mostra que controlando do pH pela adição de HCOOH, pode ser utilizada uma quantidade muito menor do dispendioso reagente [EtsNH] [OOCH] , e a reacção alcança uma conversão quase completa em 7 horas em vez de 20-25 horas.
Comparação 2: Redução Assimétrica utilizando uma variedade de Ligandos A actividade de catalisadores compreendendo os ligandos (S,S)-TsDAEN e (S,S)-TsDPEN foi comparada a uma escala de 20-40g. Os catalisadores foram gerados in situ por agitação de [RUGI2 (p-cimeno) ] 2 e também (S,S)-TsDAEN ou (S,S)-TsDPEN por 5-10 minutos em DMF antes da adição de oxcarbazepina e 1,07 equivalentes de [EtsNH][OOCH]. Foi lentamente injectada uma solução de HCOOH 12,5M em 20% DMF/EtOAc a pH=7,4 . A razão de oxcarbazepina para catalisador foi 3000:1. A tabela 4 apresenta os resultados para os Exemplos 27 28 5 e 6 (utilizando (S,S)-Ts DAEN) e o exemplo 7 (utilizando (S, S)-TsDPEN) :
Tabela 4
Escala (g) Ligando Tempo (h) Conversão (%) Excesso Enantiomérico (%) Exemplo 5 40 (S,S)- 23 99 98,1 TsDAEN Exemplo 6 25 (S,S)- 4 55 98,2 TsDAEN 6 69 98,3 8 77 98 26 97 97,9 Exemplo 7 20 (S,S)- 5 47 98,4 TsDPEN 6 54 98,2 7 64 98,3 8 77 98 23 83 98 26 85 97,8 30 86 97,8
Os exemplos de (S,S)-TsDAEN apresentam uma conversão significativamente melhor que o exemplo com (S,S)-TsDPEN e apresentam enantioselectividade semelhante.
Comparação 3: Redução Assimétrica de Oxcarbazepina utilizando um catalisador de transferência de fase A Tabela 5 apresenta os resultados de três reacções de redução assimétrica em que um catalisador de transferência de fase foi utilizado na adição ao catalisador de ruténio. Em cada reacção, o catalisador foi gerado ín situ pela adição de [RuCÍ2(p-cimeno)]2 e um ligando a EtOAc e agitação. (NB(R,R)-TsDTEN tem a mesma estrutura que (R,R)-TsDPEN excepto o facto de os grupos fenilo serem substituídos por grupos tolilo). O catalisador de 28 29
transferência de fase foi 0,1 equivalentes de Bu^NBr. A fonte de hidreto foi 2 equivalentes de [EtaNH] [OOCH] e foi lentamente adicionado ácido fórmico adicional à mistura de reacção durante o curso da reacção. A razão de oxcarbazepina para o catalisador foi 2000:1 e a temperatura externa da reacção foi 110 °C. A conversão no exemplo 9, em que o ligando foi (R,R)-TsDAEN foi significativamente melhor que a conversão nos exemplos 8 e 10, em que os ligandos foram (S,S)-TsDPEN e (R,R)-DTEN.
Tabela 5
Ligando Tsrpo (h) Conversão (%) Excesso Enanticmérico (%) Exemplo 8 (S,S)-TsDPEN 6 58 98 (S) Exemplo 9 (R, R)-TsDAEN 6 70 98,2 (R) Exemplo 10 (R, R) -TsDTEN 6 60 97,8 (R)
Exemplo 3: Acetilagao de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida A ( S) — (+ )—10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida (500 g), obtida via hidrogenação de transferência assimétrica como descrito acima, e 4-(N,N-dimetilamino)piridina ( 4g) foi suspensa em diclorometano (5,071). Foi adicionada piridina (210 mL) à suspensão. A mistura de reacção foi aquecida até refluxo, altura em que foi adicionado anidrido acético (240 mL) gota a gota. A solução castanha-amarelada resultante foi agitada durante 2 horas e depois arrefecida a 30 °C. A mistura de reacção foi então rapidamente arrefecida pela adição de ácido sulfúrico. Após agitação durante 10 min, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada duas 29 30 vezes com solução de bicarbonato de cálcio aquoso saturado e depois com água. Aproximadamente metade do diclorometano foi então removido por evaporação e foi adicionado isopropanol (5 L) à mistura que foi depois deixada a repousar overníght. O solvente adicional foi evaporado (aproximadamente 1,5 L) e a suspensão resultante foi arrefecida até aproximadamente 3°C. Após 3 horas o sólido foi filtrado, lavado com isopropanol a frio e depois seco sob vácuo overníght. O sólido seco foi suspenso em isopropanol (6,5 L) e a suspensão branca resultante foi aquecida até ao refluxo. Assim que a solução foi obtida o aquecimento foi interrompido e a mistura de reacção foi agitada durante aproximadamente 1 hora a 1-5 °C. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com isopropanol a frio e secos sob vácuo para um rendimento de 524,2 g de sólido branco, 90% de rendimento, 99,96% de pureza química, isómero-(R) abaixo do limite de detecção. O conteúdo residual de ruténio foi descoberto estar abaixo de 2 ppm. De acordo com os guias regulatórios, o limite da concentração oral é 5ppm.
Exemplo 4: Redução Assimétrica da Oxcarbazepina utilizando uma razão maior de oxcarbazepina:catalisador
Esta redução descrita no exemplo 1 foi levada a cabo em oxcarbazepina (357 mmol, 90 g) utilizando [RuCl2(p-cimeno)]2 (0,066 mmol, 40,4 mg) e (S,S)-TsDAEN (0,145 mmol, 61,9 mg) utilizando quatro vezes a quantidade de água. A reacção ficou completa em 27 horas. O acetato de etilo foi destilado a partir da mistura enquanto se mantinha o volume da mistura original pela 30 31 adição de água (gota a gota) . A temperatura foi mantida acima dos 60°G durante a destilação. Aproximadamente 1/3 do produto da destilação começou a precipitar. A mistura foi arrefecida a 5 °C, mantendo a temperatura durante uma hora e depois filtrada. 0 filtrado foi lavado com água. 0 filtrado húmido foi então ressuspendido em acetato de etilo (350 mL) e aguecido até ao refluxo durante 0,5 horas. Foi então arrefecido a 5 °C e mantida a temperatura durante uma hora. A mistura foi então filtrada e os sólidos recuperados com acetato de etilo (120 mL) . A secagem sob alto vácuo resultou num pó esbranquiçado: 88% de rendimento isolado (79,8g): HPLC: produto 99,8%, 98,4% e.e., 0.09% oxcarbazepina. É avaliável que a invenção descrita acima possa ser modificada.
Lisboa, 31
Claims (31)
- REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)“10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b, f/azepino-5-carboxamida, por redução de oxcarbazepina na presença de um catalisador e de uma fonte de hidreto, em que o catalisador é preparado a partir de uma X é cloro, bromo ou iodo, arilo-alifático, com um fórmula (B): combinação de [RuX2(L)]2 em que e L é um ligando de arilo ou ligando de fórmula (A) ouem que R é seleccionado a partir de um alcoxilo Ci-6 e de um alquilo Ci-6, n é um número de 0 a 5, e quando n é de 2 a 5, R pode ser igual ou diferente e R2 é alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, alcarilo ou alcarilo substituído; em que a fonte de hidreto é seleccionada a partir de NR3R4R5 e ácido fórmico, ou [R3R4R5NH] [OOCH] e opcionalmente ácido fórmico, ou [M] [OOCH]x e ácido fórmico, em que R3, R4 e R5 são alquilo Ci_6, M é um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso e x é 1 ou 2, 1 e caracterizado por durante o processo ser mantido um pH de 6,5 a 8.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser cloro.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por L ser p-cimeno.
- 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por n ser 1 e R1 ser um grupo metoxilo ou um grupo metilo.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por n ser 1 e R1 ser um grupo metoxilo ou um grupo metilo na posição para.
- 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o ligando de fórmula (A) ou de fórmula (B) ser (S,S)-N-(4-toluenossulfonil)-di(metoxifenil)etilenodiamina, ((S,S)-TsDAEN), ou (R,R)-N-(4-toluenossulfonil)-di(metoxifenil)etilenodiamina, ((R,R)-TsDAEN).
- 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 500:1.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 1500:1. 2
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a razão molar da oxcarbazepina para o catalisador de ruténio ser de, pelo menos, 2500:1.
- 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a fonte de hidreto ser NR3R4R5 e ácido fórmico.
- 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de NR3R4R5 e menos de 1 equivalente de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo.
- 12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a fonte de hidreto ser [R3R4R5NH][OOCH] e, opcionalmente, ácido fórmico.
- 13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de [R3R4R5NH][OOCH] e menos de 0,5 equivalentes de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo.
- 14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a fonte de hidreto ser [M][OOCH]x e ácido fórmico.
- 15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem adicionados menos de dois equivalentes de [M][OOCH]x e menos de 1 equivalente de ácido fórmico à mistura de reacção no inicio do processo. 3
- 16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R3, R4 e R5 serem etilo, propilo ou butilo.
- 17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o pH ser mantido de 6,5 a 8 pela adição de ácido fórmico de forma controlada durante o curso da reacção.
- 18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o pH ser mantido de 7,0 a 7,8 pela adição de ácido fórmico de forma controlada durante o curso da reacção.
- 19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente, em que o solvente compreende pelo menos um solvente polar aprótico.
- 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o solvente compreender dimetilformamida ou acetonitrilo.
- 21. Processo de acordo com a reivindicação 10, reivindicação 11, reivindicação 14 ou reivindicação 15, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente consistindo em 0-25% DMF, 0-25% de água e 75-95% de EtOAc ou 0-25% de acetonitrilo, 0-25% de água e 75-95% EtOAc.
- 22. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 13, caracterizado por a redução tomar lugar num solvente consistindo de 5-25% DMF e 75-95% EtOAc, 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de EtOAc, 5-25% DMF e 75-95% de 4 água, ou 5-25% de acetonitrilo e 75-95% de água.
- 23. Processo de acordo com qualguer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o processo ser levado a cabo sob condições de refluxo.
- 24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a redução tomar lugar na presença de um catalisador de transferência de fase e o catalisador de transferência de fase ser um haleto de alquilamónio quaternário.
- 25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a (S) -( + )-10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser isolada pela adição de éter tert-butilmetilico (MTBE) e filtração, ou por precipitação a partir de metanol/água ou metanol/MTBE a 0-5 °C.
- 26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 caracterizado por a (S) -( + )-10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser precipitada por remoção do solvente de reacção enquanto se adiciona água de modo a manter o volume da reacção a um nivel substancialmente constante.
- 27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o precipitado de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser isolado 5 por filtração seguido pela ressuspensão em acetato de etilo e filtração.
- 28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a (S) -( + )-10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)—(—)— 10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ter uma pureza óptica compreendida no intervalo de 92-100%.
- 29. Processo para a preparação de um composto de fórmula (C) ou (D)caracterizado por R6 ser hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, arilo ou piridilo; compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes e um segundo passo, em que a (S) -( + )-10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ou (R)-(-)-10,11-di- 6 hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser acilada.
- 30. Processo para a preparação de (S)-(-)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (S)-(+)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, e um segundo passo, caracterizado por a (S)—(+)— 10, ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser acilada.
- 31. Processo para a preparação de (R)-(+)-10-acetoxi-10,11-di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida compreendendo um primeiro passo, o qual é um processo para a produção de (R)-(-)-10,ll-di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 e um segundo passo, caracterizado por a (R)—(—)—10,11— di-hidro-10-hidroxi-5H-dibenz/b,f/azepino-5-carboxamida ser acilada. Lisboa, 9 de Março de 2009 7
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| US8372431B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-12 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate |
| US20120022047A1 (en) * | 2009-04-02 | 2012-01-26 | Glenmark Generics Ltd | Process for the purification of eslicarbazepine acetate |
| WO2011014084A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Use of 5h-dibenz / b, f/ azepine-5-carboxamide derivatives for treating fibromyalgia |
| WO2011091131A2 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Eslicarbazepine acetate and its polymorphs |
| EP2383261B1 (en) | 2010-04-23 | 2013-09-04 | Euticals GmbH | Process for the asymmetric hydrogenation of ketones |
| WO2011138795A2 (en) * | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing (s)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5h-dibenz[b,f] azepine-5-carboxamide |
| CN102250005B (zh) * | 2010-05-19 | 2015-04-08 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 艾利西平的制备方法 |
| US9346760B2 (en) | 2011-03-08 | 2016-05-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of (S)-(+)- or (R)-(-)-10-hydroxy dihydrodibenz[B,F]azepines by enantioselective reduction of 10,11-dihydro-10-OXO-5H-dibenz[B,F]azepines and polymorphs thereof |
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| AU2014316384B2 (en) * | 2013-09-06 | 2016-11-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Method for producing endo-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-3-ol derivative |
| EP3064490A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT101732B (pt) * | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
| US6184381B1 (en) | 1995-12-06 | 2001-02-06 | Japan Science & Technology Corp. | Process for preparing optically active compounds |
| EP1185488A1 (fr) | 1999-06-15 | 2002-03-13 | Rhodia Chimie | Sulfonylamides et carboxamides et leur application en catalyse asymetrique |
| GB0111566D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Portela & Ca Sa | Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide |
| GB0112812D0 (en) | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Portela & Ca Sa | Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom |
| JP3504254B2 (ja) | 2001-10-31 | 2004-03-08 | 関東化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| US6972275B2 (en) | 2002-06-28 | 2005-12-06 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Oil-in-oil emulsion lubricants for enhanced lubrication |
| GB0223224D0 (en) * | 2002-10-07 | 2002-11-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4309686B2 (ja) | 2003-01-17 | 2009-08-05 | 関東化学株式会社 | 光学活性化合物の製造方法 |
| GB2401605A (en) | 2003-05-12 | 2004-11-17 | Portela & Ca Sa | Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof |
| CN1328252C (zh) * | 2003-06-12 | 2007-07-25 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 新型光学纯水溶性二胺和衍生物及其制备方法和用途 |
| JP4744091B2 (ja) | 2003-09-05 | 2011-08-10 | 関東化学株式会社 | 光学活性ニトロ化合物およびシアノ化合物の製造方法 |
| GB2416167A (en) | 2004-07-13 | 2006-01-18 | Portela & Ca Sa | Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides |
| GB2422149A (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Portela & Ca Sa | Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
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