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PT101007B - Preparado liofilizado e estavel de icrf-187 e seu uso e processo de preparacao de liofilizado de icrf-187 - Google Patents

Preparado liofilizado e estavel de icrf-187 e seu uso e processo de preparacao de liofilizado de icrf-187 Download PDF

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PT101007B
PT101007B PT101007A PT10100792A PT101007B PT 101007 B PT101007 B PT 101007B PT 101007 A PT101007 A PT 101007A PT 10100792 A PT10100792 A PT 10100792A PT 101007 B PT101007 B PT 101007B
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PT101007A
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Josephus Johannes Maria Holtui
Voetman Alwinus Antonius
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10703550&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT101007(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Josephus Johannes Maria Holtui, Voetman Alwinus Antonius filed Critical Josephus Johannes Maria Holtui
Publication of PT101007A publication Critical patent/PT101007A/pt
Publication of PT101007B publication Critical patent/PT101007B/pt

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Description

este invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de sais de (S)(+)-4,4/-(l-metil-l,2-etanodiol)-bis-(2,6-piperazinadiona) (daqui em diante designada por ICRF-187), e proporciona ainda novos preparados liofilizados destas substâncias e formulações terapêuticas preparáveis por reconstituição de tais preparados. 0 invento também se refere a novas descobertas em relação à estabilidade à luz dos sais de ICRF-187 e suas soluções.
ICRF-187 foi descrito por Creighton em, inter alia, Patente US na 3 941 790 como um material útil para auxiliar a regressão e atenuação de cancro em mamíferos. Em Pathologie Biologie, 1987, 35 (na 1) 49-53, Green descreveu como são agentes anti-tumorais eficazes certas antraciclinas, as quais contudo comportam como efeito secundário uma tendência para produzir cardiotoxicidade na administração crónica, mas revelou também pela primeira vez que a ICRF-187 podia proteger contra essa cardiotoxicidade. Uma droga anti-cancro particular, largamente usada, que sofre da desvantagem de cardiotoxicidade associada é o hidrocloreto de doxorrubicina. Na Patente US 4 963 551, Palepu et al. descrevem um método de formular ICRF-187 de uma maneira que facilita a administração intravenosa (I.V.) desta substância (e a manufactura de um produto I.V.) como agente cardioprotector, para reduzir ou evitar a cardiotoxicidade resultante da administração de hidrocloreto de doxorrubicina.
No que se refere à manufactura do ICRF-187, Creighton, supra, descreve essencialmente dois métodos. No primeiro método, o ácido 1,2-diaminopropa- notetraacético é aquecido com formamida para provocar a incorporação do azoto e o fecho do anel. No segundo método, a tetraamida correspondente ao tetraácido anterior é aquecida em ácido polifosfórico ou fenol, realizando a ciclização.
A patente E.U. 4 764 614 descreve uma síntese alternativa
512
em que a tetraamida do ácido propilenodiaminatetraacético é tratada num solvente aprótico dipolar com um derivado de metal alcalino de dimetilsulfóxido para formar um sal de di-metal alcalino da bis-piperazinadiona desejada, o produto heteroc íc1ico desej ado.
A EP-A-0 330 381 descreve também um processo alternativo de preparação, inter alia, de ICRF-187, em que um tetranitrilo correspondente é sintetizado por reacção de uma diamina apropriada com formaldeido e um cianeto de metal alcalino. O tetranitrilo é em seguida hidratado para dar um sal de adição de ácido da tetraamida correspondente, e esta última substância pode ser, em seguida, ciclizada.
Em Repta et al., J. Pharmaceutical Sciences, 65 (NB 2) 238-242, o produto tetraácido é sintetizado a partir de di-hidrocloreto de 1,2-diaminopropano por reacção com ácido cloroacético e hidróxido de sódio, e a remoção do subproduto sal é conseguida usando uma coluna de resina de permuta catiónica operada a elevada temperatura. Esta técnica é, contudo muito laboriosa (e de certo modo impraticável para operar à escala industrial).
As tentativas de separação do sal de metal alcalino e do produto tetraácido por cristalização fraccionada resultaram em perda significativa de produto e consequente abaixamento do rendimento global de ICRF-187. Além disto, do uso de técnicas de precipitação alternativas para isolamento do tetraácido, obtém-se frequentemente da precipitação do produto tetraácido, na presença de um sal de metal alcalino, um gel não processável, quando se usa uma mistura solvente orgânico/água para conseguir a precipitação.
Num pedido co-pendente depositado hoje em nome de EuroCetus
BV e Sicor Limited, uma cópia da qual está aqui anexa, descreve-se um processo para a preparação de ICRF-187, no qual é sintetizado um produto intermediário ácido tetraacético juntamente com um sal de metal alcalino subproduto,
512 caracterizado por o produto intermediário ácido tetraacético ser submetido a formação de anel na forma de um produto em bruto possuindo quantidades substanciais de sal de metal alcalino, produzindo-se assim o desejado ICRF-187.
As formulações descritas na patente E.U. 4 963 551, supra, são consideradas como contendo até cerca de 6% de humidade, sendo ainda capazes de ser armazenadas à temperatura ambiente. A concretização específica descrita na patente E.U. 4 963 551 é a de um preparado liofilizado em que o bolo de liofilizado se apresenta rosado e brilhante com fendas. Afirma-se que este bolo contém cerca de 6% de humidade.É divulgado na patente E.U. 4 963 551 que a presença de mais de 2% de humidade no liofilizado resultará na formação de cristais. A arte anterior é, contudo, totalmente omissa no que se refere ao efeito da humidade na decomposição do produto e ao efeito da luz UV na estabilidade, e ao efeito destas influências combinadas.
processo de liofilização da patente E.U. 4 963 551, tem um período de secagem principal relativamente curto a uma temperatura relativamente baixa. Incluindo o período sob vácuo sem aquecimento, a etapa de secagem principal neste processo da arte anterior dura 23 horas, e a temperatura do produto no final desta etapa é 10°C. Verificámos que uma temperatura de secagem e/ou uma etapa de secagem principal maior, em que o período sob aquecimento é de pelo menos 30 horas (preferivelmente 40 horas ou mais) e/ou um período de secagem secundária em que o período sob aquecimento não seja superior a 24 horas produz um produto que contém apreciavelmente menos humidade, contém menos impurezas que provocam coloração e produtos de decomposição e é, portanto, mais aceitável clinicamente. O presente invento baseia-se também nas descobertas de que os sais de ICRF-187 são sensíveis à luz e muito mais instáveis na presença de uma quantidade apreciável de humidade.
Verificámos também que um produto clinicamente satisfatório, sem evidência apreciável de produtos de decomposição coloridos, dita um limite à concentração da solução
Ί4 512 _5_ ** em bruto a partir da qual o preparado liofilizado é feito. A patente E.U. 4 963 551 afirma que o preparado nela descrito é feito a partir de uma solução em bruto possuindo um teor mínimo de ICRF-187 de 25 mg/ml e sugere mesmo um limite superior tão elevado como 40 mg/ml. Verificámos que a produção de um bolo mais satisfatório não possuindo as características rosada e brilhante e fendimento, clinicamente não satisfatórias, descritas nesta arte anterior, estabelece um limite superior de concentração da solução em bruto que é certamente não superior a 25 mg/ml e preferivelmente não superior a cerca de 20 mg/ml.
Assim, num aspecto o presente invento proporciona um preparado de ICRF-187 liofilizado, estável, em que o bolo de ICRF-187 é protegido contra o efeito prejudicial da luz UV, tem um teor em humidade não superior a cerca de 2%, preferivelmente não superior a cerca de 1%, e pode ser obtido por um processo de liofilização usando uma solução de partida de ICRF-187 possuindo uma concentração de até cerca de 25 mg/ml e em que a etapa de secagem principal dura pelo menos 30 horas, preferivelmente pelo menos 40 horas, e/ou a temperatura de secagem principal aumenta rapidamente até um nível de cerca de 30 °C a cerca de 40 °C e/ou a temperatura secundária é de cerca de 30°C a cerca de 40°C.
As nossas experiências mostraram que o ICRF-187 é muito sensível à decomposição, em presença de água. Durante o período de sublimação do processo de liofilização (secagem principal), se a temperatura é elevada rapidamente demais observa-se coloração do bolo (a coloração de um bolo branco significa sempre decomposição). Em adição a isto, uma rápida subida de temperatura (durante a secagem principal) pode resultar numa fusão do gelo gelado e/ou colapso da estrutura do bolo, que resulta num bolo deformado e num teor de água residual elevado. Verificámos, contudo, que quando se segue um período de secagem principal relativamente longo e na maior parte dos casos uma secagem secundária, obtém-se um produto branco e um bolo intacto.
512
Vários outros parâmetros têm importância durante o processo de liofilização. 0 período de congelação não é contudo crítico. A etapa de secagem principal pode geralmente começar assim que a temperatura do produto for -50°C. O período de sublimação é importante, como acima notado. A etapa de secagem secundária inicia-se quando a temperatura do produto iguala a temperatura da placa e a sua duração é controlada pelo passo de subida da pressão.
A etapa de secagem principal dura pelo menos 30 horas, preferivelmente 40 a 50 horas, mas pode exceder 50 horas. Por exemplo, se a temperatura de secagem é. apenas cerca de 10 °C (como no processo da arte anterior da patente E.U. 4 963 551), um período de secagem principal de 60 a 75 horas é adequado. Notar-se-á que os períodos de secagem durante o processo de liofilização são, em parte, ditados pelo tamanho e natureza do equipamento usado. Verificámos que o número de frascos empregues e a alteração da concentração da solução de ICRF-187 de partida não alteram os períodos. Contudo, os peritos na arte notarão que o aumento do tamanho do frasco e/ou a redução da quantidade de solução do frasco antes da liofilização reduz o período de tempo necessário. A diminuição da temperatura de secagem, contudo, exige um processo de secagem principal mais longo e usualmente sugere uma etapa de secagem secundária de pelo menos 10 horas, talvez 15 a 25 horas. Na patente dos E.U. 4 963 551, enchem-se frascos de 100 cc para a liofilização da solução em bruto e usa-se a temperatura de 10 °C na secagem principal. Apesar disto a etapa de secagem principal durou apenas 23 horas, e a secagem global durou apenas 43 horas incluindo a etapa de secagem secundária.
A Tabela 1 seguinte apresenta os parâmetros preferidos para o presente processo e mostra as alterações nestes parâmetros em função da alteração do tamanho do frasco/disposição ou temperatura. Dado o processo de secagem principal relativamente longo, previsto no presente invento, pode-se pensar que não é de todo necessário período de secagem secundária. Em qualquer dos casos, não é geralmente superior a cerca de 25 horas.
512
Geralmente, também se prefere operar com uma temperatura de secagem secundária de cerca de 30 °C a cerca de 40 °C. Como ilustração das alterações da secagem secundária, operando sob condições em que frascos de 100 ml carregados com metade do volume original, o período de secagem secundária pode ser reduzido para 80% do período original, permanecendo todas as outras condições as mesmas.
Tabela 1
1 |Condições de operação |b) a f) mostram alterações em a) I 1 | Congelação 1 1 I Ί |Secagem Prir 1 J___________ I I i.|Secagem Sec. | I I I · I | I
1 |a) Frasco 36 ml 1 1 1-2 h l I 41-52 h I I I 16-25 h |
| 20 mg/ml 1 1 1 1
j N = 4000 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1 1 | Temp.final produto|-45°C- -54°C 1 1 1 |32-38°C I 1 1 |32-38°C | | 1
1 | Rampa tempo de | constante 1 |13°C /h 1 1 |constante |
| prateleira 1 |de -45°C a 1 1
1 1 j+35'C 1 1
1 |b) número de frascos |Sem alteração| (dentro dos 1 1 |(dentro dos |
| dobro de a) 1 |limites de a)|limites de a)|
1 |c) conc. 25 mg/ml 1 1 |Sem alteração|(dentro dos 1 1 | (dentro dos |
1 1 I |limites de a)|limites de a)|
1 jd) frasco de 100 ml 1 | Redução de 1 |Redução de 1 1 |Redução de |
I | tempo de 70% | tempo de 80% | tempo de 50% | ι ι ι ι
1 |e) mesmo frasco ape- 1 |Redução de 1 |Redução de 1 l |Redução de |
| nas cheio com 50% | tempo de 50% |tempo de 40% |tempo de 20% 1
| do volume de a) | 1 1 1 1 1 I I
1 |f) como a) excepto 1 | 1-2 h 1 | Aumento de 1 1 |Aunento de 1
| temperaturas mais j -45- -54’C |tempo de 50% |tempo de 15% |
| baixas para perfo- I |- 60-75 h |- 19-28 h |
| dos de secagem 1 I 1 I a 10eC I |a 28’C | —I I
Assim, noutro aspecto, o presente invento proporciona um processo de preparação de um liofilizado de ICRF-187, que compreende a liofilização de uma solução em bruto de ICRF-187 de concentração não superior a cerca de 25 mg/ml usando uma etapa
512
de secagem principal com duração de pelo menos cerca de 30 horas e/ou uma temperatura de secagem principal de cerca de 30“d a cerca de 40 “Ce uma etapa de secagem secundária não superior a cerca de 25 horas. Preferivelmente, concentração da solução em bruto de partida não é superior a a cerca de 20 mg/ml.
Dever-se-á notar que na Tabela 1 anterior, os aumentos/diminuições dos tempos e das percentagens são aproximados e dados para orientação geral. No presente invento, mesmo que se mantenha globalmente uma temperatura relativamente alta de cerca de 30 °C a cerca de 40°C durante a secagem principal e secundária, é pouco provável que a secagem global de menos de cerca de 20 horas produza um nível de humidade satisfatório (2% ou inferior).
Como resultado da nossa experimentação, podemos agora afirmar que os preparados liofilizados de acordo com o presente invento têm um teor em produtos de decomposição A, B e C (como definidos a seguir) inferior ou igual a 3%, preferivelmente inferior ou igual a 2%. Tais preparados liofilizados mostraram ser estáveis durante pelo menos dois anos a 25°C , com a condição de o teor em humidade não ser superior a 2%. Um bolo estéril deste tipo é branco ou branco sujo de aspecto e, em consequência, muito mais aceitável para um clínico do que o material da patente dos E..U, 4 963 551.
A Tabela 2 seguinte proporciona uma comparação dos protocolos de liofilização de acordo com o presente invento e com o processo da arte anterior da patente dos E.U. 4 963 551. Verificámos que apenas seguindo os seguintes princípios apresentados acima, dos quais as gamas de parâmetros na Tabela 2 são gamas indicativas das concretizações preferidas do invento, se pode obter um bolo branco ou branco sujo de aparência aceitável e baixo teor em humidade altamente desejado. Um teor em humidade muito superior a 2% tem um efeito deletério na estabilidade (havendo uma tendência aumentada para produzir produtos de decomposição A, B e c e, como mencionado na patente dos E.U. 4 963 551, uma tendência para cristalizar) e o teor em
512 humidade deve ser idealmente inferior a 1%. Para conseguir este último objectivo principal é necessário um período de secagem global (assumindo uma temepratura de cerca de 30°C a cerca de 40 qC para ambas as etapas de secagem) de cerca de 65 horas a cerca de 80 horas, para um frasco de 36 ml.
Na Tabela 2 pode ver-se que quando o tamanho do frasco é 36 ml, o presente processo requer, idealmente, um período de secagem total de mais de setenta horas a uma temperatura de secagem de 32 qC a 38’C. Quando o tamanho do frasco é de 100 ml (como na arte anterior) é ainda necessária uma elevada temperatura de operação, para além da- redução no tempo de secagem.
Tabela 2
1------------------------------------------------------------------------------1 | [Arte anterior | |100 ml I I 1 |Presente |Invento [36 ml I Ί I |Presente | |Invento | |100 ml |
i------------------------------------------------------------------------------1 |Congelação | 1 I 1 1 1 1 I I
1 1 |Temp. do produto (’C)| I I 38 1 |-45°C- -54°C | 1 1 |-45eC- -54’C ) | I
1 1 |Secagem principal | ) I 1 1 I 1 1 1 1 I 1
1 1 [Temp. produto no fi- | [nal do período (*C) | | 1 10 1 1 | 32-38 I 1 1 1 1 | 32-38 1 1 1
1 1 |Duração do período de| |secagem princ. (h) | 1 I 23 1 | 41-52 I I 1 1 1 10-13 | I I I I
1 1 |Secagem secundar i a | I I 1 I I I I I 1
1 1 [Rampa temp. pratelei-[ 1 1 1 1 |n/temperatura[n/temperatura|
jra CC /h) | |constante 1 constante |
|Duração rampa de temp| 20 |n/temperatura|n/temperatura|
|(h) | I t (constante | constante | 1 I
1 1 [Temp. de produção no | [fim da secagem sec. | |CC) | | I 27 1 | 32-38 1 1 1 1 | 32-38 | 1 1 1 1 I I
1 1 |Duração (h) | I I 20 1 1 16-25 I 1 1 1 8-12 | | 1
1 1 |Período de secagem | 43 I | 73-80 1 1 | 24-30 |
[sob vácuo (h) | 1 1---------------- I J 1 1 J 1
512
-10A tabela 3 que se segue fornece pormenores de outros exemplos preferidos do processo do presente invento.
Estes não são limitativos do invento, mas sim meramente ilustrativos.
(segue Tabela 3)
X
512
η <β r-1 Φ Λ <0 Η
Tempo de duração global do processo j 96*40 92:00 92*52 110*40 90*00 95*20 97*40 98*20
ΊΑ 512
Uma vantagem muito importante do presente invento é a de que os estudos de estabilidade acelerados, a 60°C, mostram que os presentes preparados de ICRF-187 liofilizados apenas exibem um muito baixo grau de racemização sob tais condições.
No presente invento prefere-se que o preparado liofilizado de um sal de ICRF-187 esteja na forma de sal hidrocloreto. Isto pode ser conseguido por liofilização de uma solução de ácido HCL de ICRF-187.
Um outro aspecto do presente invento é uma formulação terapêutica de um sal de ICRF-187 com um.ácido terapeuticamente aceitável que pode ser obtida por reconstituição de um preaprado liofilizado como definido acima e que tem um grau de coloração não superior a Yl (Eur. Ph.).
Os produtos liofilizados presentes têm geralmente um tempo de dissolução inferior a cerca de 1 minuto, usualmente inferior a cerca de 0,5 minuto. Quando se usa água para a reconstituição, o pH de um período hidrocloreto reconstituído varia de 1,4 a 1,8. Idealmente o pH é de cerca de 1,5, pH ao qual cerca de 90% do ICRF-187 é protonado. Os produtos resultantes são límpidos de aspecto e isentos de matéria em partículas.
Noutro aspecto, o presente invento proporciona o uso de um meio para filtrar a luz para protecção de ICRF-187 de decomposição provocada pela luz. 0 filtro pode ser qualquer filtro convencional conhecido na arte, e geralmente está na forma de plástico ou vidro castanho, p.e. um recipiente de vidro castanho âmbar de acordo com as especificações de <661> em USPXXII.
Em geral, os regulamentos de clearance das drogas não aceitam a armazenagem de novas drogas em recipientes resistentes à luz a menos que se tenha mostrado que a droga em questão é sensível à luz. Isto é para assegurar que se empreguem geralmente recipientes de vidro transparente permitindo inspecção visual do produto em qualquer altura. Até aqui, o
512 —13 —
ICRF-187 tem sido armazenado em recipientes de vidro transparente sem instruções específicas para a sua armazenagem no escuro. Um apsecto extremamente importanto do presente invento é a veirificação da sensibilidade à luz e a necessidade de que a droga seja agora armazenada em contentores resistentes à luz, tais como recipientes de vidro castanho. Além disto, é agora claramente desejável que as operações usadas na preparação e manuseamento de preparados e formulações de ICRF-187 tenham lugar tendo em conta precauções de base para reduzir/eliminar a luz.
A importância da humidade é realçada,pela nossa verificação de que o ICRF-187 liofilizado se degrada na mesma extensão ao longo do tempo a 4°C no escuro com 100% de humidade relativa como a 20°C sob condições de luz com 45% de humidade relativa. Numa experiência verificámos que se observava uma diminuição significativa na percentagem ponderai de ICRF-187 sob ambos os conjuntos de condições, após 55 dias. A 20°C , pode ser responsável por isto uma combinação de humidade e luz, e observou-se um aumento do teor em humidade da amostra para 7,5% após 55 dias. A 4°C nas condições de escuridão, apenas o elevado grau de humidade pode provocar esta degradação e observou-se um aumento no teor de humidade da amostra de 10,2%, depois de 55 dias de armazenagem. Claramente, o ICRF-187 degrada-se no escuro muito significativamente sob a influência da humidade/atmosfera húmida.
Da literatura não se sabe que o ICRF-187 ou sais, p.e. sal hidrocloreto, são sensíveis à luz. A Tabela 4 seguinte dá os resultados de um estudo de estabilidade controlada que realizámos, mostrando que sob a influência da luz o ICRF-187 se hidrolisa mais rapidamente do que no escuro. Depois de 57 dias, embora o teor de ICRF-187 ainda seja elevado, a cor do bolo e a cor da solução reconstituída são inaceitáveis.
512
-14Tabela 4
1-------------------------------- | Tempo 1 |(dias) 1 I 1 |% de produtos totais de | decomposição 1 1 1 |% de produtos de decompo-| | sição A+B | 1 1
1 i |Frasco cast.|Frasco trans. 1 1 Ί1 1 |Frasco cast.fFrasco Trans| J 1 1
1 1 0 i 0,86 | 0,47 Í o,74 1 I 1 0,41 í
1 1 2 1 | | 1 0,41 i 1,16 1 1 1 0.31 | | | | 0,65 | I
1 1 6 I I I 0<54 | 3,21 ΐ 0.30 i I I I 0,52 | I
1 I 9 | | 0.71 ΐ | I 3,24 I I I 0.36 | | | I 0,51 |
1 13 I I I °'75 I | I 4,12 Í o*38 i . I I | 0,67 í
1 1 21 I I I °«59 I 2,0 I I I °'5° I I I | 1,21 |
1 30 I I | 0,61 | | I 3,06 I I I 0.53 | | 1,32 | |
1 1 57 1 I I I 2,43 | I---------------------------------------------1------------ 5,74 I I I 1'71 I -1----------------------------1------- I 4,03 | ----------------------------------1
jDeclive | | | 0,0249 | 0,0607 |
I--------------------------1----------------------------Γ |0rd. Orig. | | I I I I I 0,0928 I 1-------------------------í 1 0,0607 | I I
| | |- lr I I I l----------------------------L ( I 0,9381 1 1 1 1 0,9518 | J I
Os resultados mostrados na Tabela 5 abaixo mostram que, em adição à rápida formação de A e B, também se forma um produto de decomposição fortemente colorido que resulta num bolo de coloração amarela.
Os produtos de decomposição A, B e C acima referido são compostos de anel aberto com as seguintes estruturas:
512
Tabela 5
1--------------------------------- | Tempo 1 |(dias) 1 1 —1------- |Aparência 1 1 (cor do bolo) 1-------------- | Cor da | solução Ί-------------------------- |Taxa/extensão de dissolução Limpidez/Partículas 1 I 1 ι ph 1 1 1
| 1 1 1 1 1 2 I Ί 1 1 j 1 2 1 Ί| 1 1 I I I 2 Ί Γ 1 1 I | I 1 2 1
1 0 1 | branco 1 1 | branco 1 I I B6 J 1 T6 I I I | conforme | I I conforme I I |1,60 | 1 | | 1,64|
1 1 2 1 1 | branco 1 1 1 |amarelo claro| Y5 1 1 1 1 T3 1 l I | conforme | I I conforme I 1 1 |1,63 | I I | 1,65]
| 1 6 1 1 | branco I | amarelo | I T6 I- - 1 >T1 I I I | conforme | I I I conforme I I |1,60 | I I | 1,611 j
1 1 9 1 | branco 1 1 | amarelo l I Y5 J I I >T1 1 I I | conforme | I I I | conforme I I |1,60 | | | 1,60| |
1 1 13 | 1 | branco 1 | amarelo | I IT5 I>T1 | I I | conforme I I I | conforme I I I |1,60 | I I 1,60| j
l I 21 1 | branco 1 1 | amarelo 1 I IT6 j I>T1 -J I I | conforme | | I I | conforme I 1 1 |1,63 | I 1 1,63| j
1 1 3° 1 | branco i | amarelo I T* I I >T1 I I I | conforme I | conforme I 1 1 |1,52 | | I 1,611
1 1 57 1 1 1 |amarelo claro| amarelo 1-----------------------------------------1-------------------------------------- IT2 1 I I >T1 T I | conforme J i I | conforme I I I I J L | 1,62] 1
512
Assim, o presente invento também inclui um processo de preparação de ICRF-187, tal como apresentado ou referido acima, durante pelo menos parte do qual se tomam precauções para evitar a luz. Tal processo pode envolver meramente os passos de processo preparativo como descrito acima ou conhecido na arte ou pode só envolver as técnicas de liofilização ou técnicas de reconstituição, ou qualquer combinação de tais passos/técnicas; a questão importante é tomar precauções de rotina contra a luz.
Os novos preparados liofilizados de sais de ICRF-187 do presente invento podem ser formulados usando qualquer ácido farmaceuticamente aceitável para proporcionar formulações terapêuticas. Tais ácidos incluem ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico ou ácido sulfurico. O tempo de dissolução (com base em 20 mg de produto em 1,0 ml de ácido diluído) é preferivelmente inferior a um minuto, sendo desejável mais ou menos 20 segundos. 0 ácido clorídrico é o ácido preferido porque o ICRF-187 é, como verificámos, solúvel com uma velocidade de dissolução aceitável para produzir uma solução de pH baixo (inferior a cerca de 2,0). Em contraste a taxa de dissolução e a solubilidade do ICRF-187 em água ou a pH 7,0 é limitada e a estabilidade ao pH fisiológico é muito limitada.
As formulações reconstituídas do presente invento são estáveis após reconstituição durante pelo menos 6 horas o que é muito adequado para fins clínicos. De facto a pH 1, o ICRF-187 em solução parece ser estável durante pelo menos 2 dias. A valores de pH superiores a cerca de 2, a instabilidade da solução de ICRF-187 aumenta progressivamente. Verificámos que as formulações de ICRF-187 reconstituídas durante longos períodos de tempo mostram maior quantidade de produto de decomposição A do que de produto B e C apesar das precauções para evitar a luz. Em geral, a luz é uma influência menos importante na estabilidade de formulações reconstituídas do que o efeito de uma grande quantidade de água presente. Isto distingue-se da importância relativamente sobrevalorizada da evitação da luz UV na conservação de ICRF-187 liofilizado.
512
-17Outros aspectos importantes do invento são:
um método de tratamento ou profilaxia do cancro, método que compreende a administração de uma quantidade eficaz da formulação do invento; e um método para combater a cardiotoxicidade durante a terapia com drogas para o tratamento ou profilaxia do cancro método que compreende a administração de uma quantidade eficaz da formulação do invento.
As presentes formulações são utilizáveis na prática clínica com níveis de dosagem de ICRF-187 de cerca de 1000 mg/m2 por dose de acordo com a prática conhecida na arte. 0 que se segue delineia um procedimento aceitável para preparar material para uso clínico. Não deve ser tido, contudo, como limitante do invento, mostrando apenas uma concretização preferida.
Exemplo
Primeiro prepara-se um produto liofilizado como abaixo, e com referência à Tabela 6.
(segue Tabela 6)
ΊΑ 512
Preparados liofilizados
-18Tabela 6
Ingredientes Unidade Funções Padrão
Ingrediente Activo
ICRF-187 50 mg Ingrediente activo
Outros constituintes
Ácido clorídrico concentrado (10 N) 0,25 ml Para acidificar a solução ICRF-187 Ph. Eur.
Água para inj ecção 24,75 ml Para diluir o ácido clorídrico Ph. Eur.
Azoto Os frascos são fechados sob atmosfera de azoto N.F./USP
Cada frasco de ICRF-187 liofilizado contém 500 mg de ICRF-187 como ingrediente activo, formulado como sal hidrocloreto. Os frascos são preparados por dissolução de ICRF-187 em ácido clorídrico O,1N (a uma concentração de 20 mg/ml de ácido clorídrico), esterilização do fluido por filtração, enchimento dos frascos com cerca de 25 ml de solução esterilizada e liofilização, de acordo com o processo do invento acima.
Antes da utilização, os conteúdos dos frascos são dissolvidos em 25,0 ml de água estéril para injecção (20 mg de
ICRF-187 por ml), seguida por neutralização com um volume específico de uma solução estéril de hidrogenofosfato de sódio
0,488 M em água para injecção (pH 9,1; o volume a ser usado
512 depende da dose a ser administrada) e diluição com uma solução estéril de cloreto de sódio a 0.9% em água para injecção até um volume final de 200 ml, com um pH final de cerca de 5,7. A concentração final do fluido de infusão é de cerca de 10 mg de ICRF-187 por ml.
A solução após reconstituição é ácida (pH 1,6) o que resulta numa maior estabilidade. Porque o composto mostrou ser sensível à luz usou-se um frasco resistente à luz, de vidro castanho.
Na Tabela 7 abaixo são fornecidos pormenores do produto resultante.
(segue Tabela 7)
512
-20Tabela 7
Fluido para infusão de ICRF-187
A dose é calculada para um paciente com 2,0 m2 (1000 mg/m2)
1--------------------------------------- ,— (Características do produto| I I -------------------------------------------------------------------------------------------------------------j ICRF-187 | 1
1 1 |Dose | 1 2000 mg I |
1 1 |Número de frascos | I I 1 4 | I
1 1 |Reconstituição | 1 1
| solvente | água para injecção |
| volume | 25,0 ml por frasco |
1 PH 1 1,6 |
| concentração | 20 mg de ICRF-187 por ml| I
1 1 |Diluição | 1 1
| solvente | Na2HPO4 0,448M, pH 9,1 |
| volume | 20,0 ml |
| solvente | água |
| volume ( I 1 80,0 ml | I
1 1 |Final | 1 !
| volume ( 200 ml |
| concentração | 10 mg de ICRF-187 |
1 1 por ml |
1 PH 1 1 L 5,7 | 1

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Preparado de (S)(+)-4,4'-(l-metil-l,2-etanodi-il)-bis-(2,6-piperazinadiona) (ICRF-187) liofilizado e estável, caracterizado por o bolo de ICRF-187 ser protegido contra o efeito prejudicial da luz, ter um teor em humidade não superior a cerca de 2%, e poder ser obtido por um processo de liofilização usando uma solução de partida de um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de ICRF-187 possuindo uma concentração de até cerca de 25 mg/ml e no qual a etapa de secagem principal dura pelo menos 30 horas, preferivelmente pelo menos 40 horas, e/ou usa uma temperatura de secagem principal de cerca de 30°C a cerca de 40°C.
  2. 2 - Preparado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o teor em humidade não ser superior a cerca de 1%.
  3. 3 - Preparado de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por ser obtido por um processo de liofilização usando uma solução de partida de ICRF-187 com uma concentração não superior a cerca de 20 mg/ml.
  4. 4 - Preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser obtido por um processo no qual a etapa de secagem principal tem uma duração de até cerca de 75 horas.
  5. 5 - Preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por possuir um teor em produtos de decomposição A, B e C inferior ou igual a 3%, preferivelmente inferior ou igual a 2%.
  6. 6 - Preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a protecção contra a luz ser conseguida por armazenagem num recipiente de vidro castanho.
    74 512
    -227 - Preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o ICRF-187 estar liofilizado sob a forma do sal hidrocloreto.
  7. 8 - Processo de preparação de um liofilizado de ICRF-187 caracterizado por compreender liofilizar uma solução em bruto de um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de ICRF-187 possuindo uma concentração não superior a cerca de 25 mg/ml, usando uma etapa de secagem principal com uma duração de pelo menos cerca de 30 horas e/ou uma temperatura de secagem principal de cerca de 30°C a cerca de 40°C e uma etapa de secagem secundária de duração não superior e cerca de 25 horas e/ou uma temperatura de secagem secundária de cerca de 30°C a cerca de 40°c.
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a solução em bruto de um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de ICRF-187 possuir uma concentração não superior a cerca de 20 mg/ml.
  9. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 8 ou com a reivindicação 9, caracterizado por a etapa de secagem principal ter uma duração de até cerca 75 horas.
  10. 11 - Preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por o ácido terapeuticamente aceitável ser ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ou ácido clorídrico.
  11. 12 - Formulação terapêutica de ICRF-187 caracterizada por poder ser obtida por reconstituição de um preparado liofilizado tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou na reivindicação 11 e por possuir um grau de cloração não superior a Y4 (Eur. Ph.).
  12. 13 - Formulação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o ácido terapeuticamente aceitável ser ácido
    74 512 clorídrico e por o pH da formulação estar entre 1,4 e 1,8.
  13. 14 - Uso de um meio para filtrar a luz caracterizado por proteger o ICRF-187 de decomposição provocada pela luz.
  14. 15 - Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o meio para filtrar a luz ser vidro castanho.
  15. 16 - Processo de preparação de ICRF-187 caracterizado por pelo menos durante parte do processo serem tomadas precauções para evitar a luz.
  16. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por as precauções para evitar a luz serem tomadas durante a liofilização do ICRF-187 em bruto.
  17. 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a liofilização ser tal como definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 11.
  18. 19 - Uso de um preparado tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou na reivindicação 11, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para o tratamento de cancro ou que contraria a cardiotoxicidade durante o tratamento de cancro.
  19. 20 - Uso de uma formulação tal como definida na reivindicação 12 ou na reivindicação 13, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de cancro.
  20. 21 - Uso de uma formulação tal como definida na reivindicação 12 ou na reivindicação 13, caracterizado por ser para a produção de um medicamento para contrariar a cardiotoxicidade durante terapia com drogas no tratamento ou profilaxia de cancro.
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