ES2298295T3 - Preparacion liofilizada de pantoprazol e inyeccion de pantoprazol. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de una preparación liofilizada que comprende 5-difluorometoxi-2-[(3, 4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (pantoprazol), una sal del mismo, un solvato de pantoprazol o una sal del mismo, que comprende liofilizar una solución acuosa constituida por pantoprazol, una sal del mismo, un solvato de pantoprazol o una sal del mismo, ácido etilenodiamina-tetraacético y/o una sal adecuada del mismo, e hidróxido de sodio y/o carbonato de sodio.
Description
Preparación liofilizada de pantoprazol e
inyección de pantoprazol.
La presente invención se refiere al campo de la
tecnología farmacéutica y describe preparaciones liofilizadas de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol
y una inyección de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol.
Adicionalmente, la invención se refiere también a un proceso para
la producción de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
liofilizado y una inyección de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol.
El documento WO 94/02141 describe una inyección
que comprende un compuesto de
2-[(2-piridil)metilsulfinil]-bencimidazol
un disolvente acuoso añadido sin disolvente no acuoso alguno, en
donde el pH de la inyección no es menor que 9,5 y no es mayor que
11,5. Se menciona que dicha inyección no causa hemólisis y causa
menos irritación local.
El documento DE 43 24 014 describe la
preparación de un liofilizado de sesquihidrato de
pantoprazol-sodio en presencia de sacarosa como
adyuvante a temperaturas de producción de -25 a -30ºC. Se describe
que el liofilizado tiene una estabilidad mejorada al almacenamiento
y puede guardarse a la temperatura ambiente durante al menos 18
meses, reconstituyéndose además fácilmente en forma líquida en dosis
adecuadas para su utilización.
El documento CN 1235018 describe un polvo
liofilizado para inyección de pantoprazol-sodio que
no contiene agua cristalizada alguna con valor de pH de
9-12,5, que está compuesto de
pantoprazol-sodio, un agente de soporte liofilizado
en polvo, un agente complejante de ion metálico y regulador de
pH.
El documento WO99/18959 describe composiciones
farmacéuticas acuosas que son química y físicamente estables para
inyección intravenosa que comprenden un compuesto
anti-ulceroso y glicina como estabilizador en
vehículo.
La reconstitución de compuestos farmacéuticos
liofilizados con soluciones vehículo para aplicación puede conducir
a la formación de partículas visibles y/o
sub-visibles en la solución. Las soluciones
inyectables, con inclusión de soluciones constituidas por sólidos
estériles destinados a uso parenteral deben estar sustancialmente
exentas de partículas que pueden observarse en inspección visual y,
para seguridad del paciente, es deseable también que tengan un bajo
número de partículas sub-visibles. La Farmacopea de
los Estados Unidos (USP) 24 describe ensayos físicos realizados con
el propósito de enumerar partículas extrañas
sub-visibles dentro de intervalos de tamaño
específicos y define también los límites de materias particuladas
establecidos para el ensayo que se aplican para inyecciones de
volumen grande para infusión monodosis e inyecciones de volumen
pequeño (USP 24, <788> Materia Particulada en
Inyecciones).
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
por liofilización de una solución acuosa constituida por
pantoprazol, ácido etilenodiamina-tetraacético y/o
una sal adecuada del mismo, e hidróxido de sodio y/o carbonato de
sodio, se obtiene un liofilizado que tiene un número
significativamente inferior de partículas
sub-visibles después de reconstitución con un
disolvente comparado con los liofilizados de la técnica anterior. El
liofilizado de acuerdo con la invención es muy estable y se
reconstituye fácilmente con disolventes adecuados. En particular,
la inyección de pantoprazol de acuerdo con la invención tiene menos
de 130, preferiblemente menos de 120 partículas
sub-visibles por vial, teniendo las partículas un
tamaño igual a o mayor que 10 \mum, y determinándose el número de
partículas de acuerdo con USP 24 <788> Materia Particulada en
Inyecciones) por ensayo de recuento de partículas con oscurecimiento
de la luz.
El compuesto
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(INN: pantoprazol, designado también en conexión con la invención
como pantoprazol) es conocido por el documento
EP-A-0 166 287. El pantoprazol es
un compuesto quiral. En conexión con la invención, el término
pantoprazol incluye también los enantiómeros puros de pantoprazol y
sus mezclas en cualquier relación de mezcla. A modo de ejemplo puede
mencionarse (S)-pantoprazol
[(-)-pantoprazol]. El pantoprazol está presente en
esta invención como tal o preferiblemente en la forma de su sal con
una base. Ejemplos de sales con una base que pueden mencionarse son
sales de sodio, potasio, magnesio y calcio. El pantoprazol y/o una
sal del mismo pueden contener cantidades variables de disolvente
cuando se aísla(n) en forma cristalina. En conexión con la
invención, el término pantoprazol hace referencia también a todos
los solvatos y en particular a los hidratos de
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilsulfinil]-1H-bencimidazol
y sales del mismo. Dicho hidrato de la sal de pantoprazol con una
base se describe, por ejemplo, en el documento WO91/19710.
Convenientemente, el término pantoprazol hace referencia a
pantoprazol sólido sesquihidratado
(= pantoprazol sodio x 1,5 H_{2}O) y pantoprazol-magnesio dihidratado.
(= pantoprazol sodio x 1,5 H_{2}O) y pantoprazol-magnesio dihidratado.
De acuerdo con la invención, la solución de
pantoprazol utilizada en el proceso de liofilización puede obtenerse
por adición de ácido etilenodiamina-tetraacético
y/o una sal adecuada del mismo, e hidróxido de sodio y/o carbonato
de sodio a un disolvente acuoso. Sales adecuadas del ácido
etilenodiamina-tetraacético que pueden mencionarse
en conexión con la invención a modo de ejemplo son sal disódica del
ácido etilenodiamina-tetraacético, sal
calcicodisódica del ácido
etilenodiamina-tetraacético, sal trisódica del ácido
etilenodiamina-tetraacético y sal tetrasódica del
ácido etilenodiamina-tetraacético. La proporción en
peso de ácido
etilenodi-amina-tetraacético y/o
una sal adecuada del mismo, basada en la cantidad de pantoprazol
utilizada es de 0,05 a 25%, preferiblemente 0,25 a 12,5% o de modo
particularmente preferido 1 a 5%. El disolvente acuoso es
preferentemente agua para inyecciones. Subsiguientemente, se añade
pantoprazol a la solución y se disuelve por agitación. Se prefiere
tener una solución en la cual la proporción en peso (m/m) de
pantoprazol es 0,5 a 10%, de modo particularmente preferido 1 a 6%.
En una realización preferida adicional de la invención, el pH de la
solución utilizada en el proceso de liofilización es 8 o superior a
8, y de modo particularmente preferido el pH está comprendido en un
intervalo de 10 a 13. A continuación, esta solución se filtra para
esterilización y se envasa en viales. La solución se liofiliza
luego por un método conocido per se.
Una inyección de pantoprazol de acuerdo con la
invención puede producirse disolviendo el producto liofilizado así
obtenido en un disolvente adecuado, por ejemplo solución salina
fisiológica, solución acuosa de glucosa al 5%, o agua destilada
para inyección. Preferiblemente, la inyección de pantoprazol de
acuerdo con la invención se utiliza en la forma de inyección
intravenosa.
El producto liofilizado y la inyección de
pantoprazol de acuerdo con la invención contienen preferiblemente
pantoprazol en la dosis habitual para el tratamiento de la
enfermedad respectiva. El producto liofilizado y la inyección de
pantoprazol de acuerdo con la invención pueden emplearse para el
tratamiento y la prevención de la totalidad de las enfermedades que
se consideran como tratables o evitables por el uso de
piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles.
En particular, el producto liofilizado y la inyección de
pantoprazol de acuerdo con la invención pueden emplearse en el
tratamiento de trastornos estomacales. Los productos liofilizados
contienen en particular entre 5 y 150 mg, preferiblemente entre 5 y
60 mg, de pantoprazol. Ejemplos que pueden mencionarse son productos
liofilizados o inyecciones que contienen 10, 20, 40, 50 ó 96 mg de
pantoprazol. La administración de la dosis diaria (v.g. 40 mg de
compuesto activo) puede realizarse, por ejemplo, en la forma de una
dosis individual o por medio de varias dosis de las formas de
administración de acuerdo con la invención (v.g. dos veces 20 mg de
compuesto activo). La concentración de pantoprazol en la inyección
de acuerdo con la invención puede variar dependiendo de la ruta de
administración, y generalmente oscila dentro de una proporción de
0,05-10 mg/ml, preferiblemente 0,1 a 5 mg/ml sobre
una base de compuesto libre. Por ejemplo, para administración de
tipo bolus, pueden reconstituirse 20 a 120 mg de producto
liofilizado de acuerdo con la invención con 10 ml de solución salina
fisiológica.
La producción del producto liofilizado y la
inyección de pantoprazol se describen a modo de ejemplo más
adelante. Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor
detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, se añaden 0,276 g de
sal disódica del ácido etilenodiamina-tetraacético y
6,7 g de hidróxido de sodio (solución acuosa 1N) a 480 g de agua
para inyecciones de 4ºC a 8ºC. Se añaden 12,47 g de
pantoprazol-sodio sesquihidratado mientras se agita
para dar una solución clara. El peso de la solución se ajusta a 500
g por adición de agua para inyecciones. El pH de la solución es
11,76. La solución se filtra a través de un filtro de membrana de
0,2 \mum y se envasa en viales de vidrio (1,81 g por vial). Los
viales llenos se cierran sin apretar y se introducen en un
liofilizador (GT4 Edwards/Kniese o GT8 Amsco) para liofilización.
Los viales se enfrían a -45ºC, y se eleva luego la temperatura a
-20º hasta -5ºC a vacío (0,1 a 0,5 mbar) para secado. Después de
acabado el secado principal, la temperatura se eleva a 30ºC, se
ajusta el vacío a 0,01 mbar y se continúa el secado durante 3 horas
adicionales. Se obtiene un producto liofilizado blanquecino que se
reconstituye fácilmente con solución salina fisiológica para dar una
solución clara.
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de nitrógeno, se añaden 12,47 g de
pantoprazol-sodio sesquihidratado a 480 g de agua
para inyecciones de 4ºC a 8ºC mientras se agita para dar una
solución clara. El volumen de la solución se ajusta a 500 g por
adición de agua para inyección. El pH de la solución es 10,85. La
solución se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 \mum
y se envasa en viales de vidrio (1,81 g por vial). Los viales llenos
se tapan sin apretar y se introducen en un liofilizador (GT4
Edwards/Kniese o GT8 Amsco) para liofilización. Los viales se
enfrían a -45ºC, y se eleva luego la temperatura a -20º hasta -5ºC
a vacío (0,1 a 0,5 mbar) para secado. Después de acabado el secado
principal, la temperatura se eleva a 30ºC, se ajusta el vacío a 0,01
mbar y se continúa el secado durante 3 horas más. Se obtiene un
producto liofilizado blanquecino.
En atmósfera de nitrógeno, se añaden 2,45 g de
hidróxido de sodio (solución acuosa 1N) a 480 g de agua para
inyecciones de 4ºC a 8ºC. Se añaden 12,47 g de
pantoprazol-sodio sesquihidratado mientras se agita
para dar una solución clara. El peso de la solución se ajusta a 500
g por adición de agua para inyección. El pH de la solución es
12,02. La solución se filtra a través de un filtro de membrana de
0,2 \mum y se envasa en viales de vidrio (1,81 g por vial). Los
viales llenos se tapan sin apretar y se introducen en un
liofilizador (GT4 Edwards/Kniese o GT8 Amsco) para liofilización.
Los viales se enfrían a -45ºC, se eleva luego la temperatura hasta
-20º a -5ºC a vacío (0,1 a 0,5 mbar) para secado. Después de acabado
el secado principal, la temperatura se eleva hasta 30ºC, se ajusta
el vacío a 0,01 mbar y se continúa el secado durante 3 horas más. Se
obtiene un producto liofilizado blanquecino.
En atmósfera de nitrógeno, se añaden 0,05 g de
sal disódica del ácido etilenodiamina-tetraacético a
480 g de agua para inyección de 4ºC a 8ºC. Se añaden 12,47 g de
pantoprazol-sodio sesquihidratado mientras se agita
para dar una solución clara. El peso de la solución se ajusta a 500
g por adición de agua para inyecciones. El pH de la solución es
10,2. La solución se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2
\mum y se introduce en viales de vidrio (1,81 g por vial). Los
viales llenos se tapan sin apretar y se introducen en un
liofilizador (GT4 Edwards/Kniese o GT8 Amsco) para liofilización.
Los viales se enfrían a -45ºC, y a continuación se eleva la
temperatura a -20º hasta -5ºC a vacío (0,1 a 0,5 mbar) para secado.
Después de acabado el secado principal, la temperatura se eleva a
30ºC, se ajusta el vacío a 0,01 mbar y se continúa el secado durante
3 horas más. Se obtiene un producto liofilizado blanquecino.
Se determinaron la materia particulada por vial
en soluciones constituidas por los productos liofilizados obtenidos
de acuerdo con los Ejemplos 1 a 4, de acuerdo con USP24 (<788>
Materia Particulada en Inyecciones) por el ensayo de recuento de
partículas con oscurecimiento de la luz.
El número de partículas extrañas por vial que
tienen un tamaño igual a o mayor que 10 \mum detectadas se resume
en la Tabla 1. Como puede deducirse evidentemente de la Tabla 1, el
número de partículas sub-visibles por vial (igual a
o menos que 10 \mum) en las soluciones constituidas por productos
obtenidos de acuerdo con la invención (Ejemplo 1) es menor que para
los productos obtenidos por los métodos que difieren de la presente
invención (Ejemplos
2 a 4).
2 a 4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (21)
1. Proceso para la producción de una preparación
liofilizada que comprende
5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol
(pantoprazol), una sal del mismo, un solvato de pantoprazol o una
sal del mismo, que comprende liofilizar una solución acuosa
constituida por pantoprazol, una sal del mismo, un solvato de
pantoprazol o una sal del mismo, ácido
etilenodiamina-tetraacético y/o una sal adecuada del
mismo, e hidróxido de sodio y/o carbonato de sodio.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende disolver ácido
etilenodiamina-tetraacético y/o una sal adecuada
del mismo en agua, ajustar el pH de la solución a 8 o por encima de
8 por adición de dióxido de sodio y/o carbonato de sodio y añadir
pantoprazol, una sal del mismo, un solvato de pantoprazol o una sal
del mismo a la solución así obtenida.
3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la proporción en peso de ácido
etilenodiamina-tetraacético y/o una sal adecuada
del mismo, basada en la cantidad de pantoprazol presente es 0,05 a
25%, 0,25 a 12,5%, o
1 a 5%.
1 a 5%.
4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la sal de ácido
etilenodiamina-tetraacético se selecciona del grupo
que comprende sal disódica de ácido
etilenodiamina-tetraacético, sal
cálcico-disódica de ácido
etilenodiamina-tetraacético, sal trisódica de ácido
etilenodiamina-tetraacético, sal tetrasódica de
ácido etilenodiamino-tetraacético y mezclas de las
mismas.
5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4,
en el cual la sal del ácido
etilenodiamina-tetraacético es sal disódica del
ácido etilenodiamina-tetraacético.
6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol está presente en la forma de su sal con
una base.
7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol está presente como una sal seleccionada
del grupo que comprende sodio, potasio, magnesio y calcio.
8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol es pantoprazol-sodio
sesquihidratado.
9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol está presente como
pantoprazol-magnesio dihidratado.
10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol está presente como una mezcla de
enantiómeros.
11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pantoprazol está presente en una forma
enantioméricamente pura.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual la forma enantioméricamente pura comprende
(S)-pantoprazol.
13. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual el pH de la solución acuosa está comprendido en el
intervalo de 10 a 13.
14. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el cual antes de dicho paso de liofilización, la mezcla acosa se
esteriliza y se envasa en un vial.
15. Preparación liofilizada de pantoprazol que
puede obtenerse por un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1
a 14.
16. Inyección de pantoprazol para administración
de tipo bolus que puede obtenerse por reconstitución de la
preparación de pantoprazol de acuerdo con la reivindicación 15 en un
disolvente adecuado.
17. Inyección de pantoprazol de acuerdo con la
reivindicación 16, en la cual el disolvente es solución salina
fisiológica.
18. Inyección de pantoprazol de acuerdo con la
reivindicación 16, en la cual el disolvente es solución acuosa de
glucosa al 5%.
19. Kit de inyección que comprende una
preparación liofilizada de pantoprazol de acuerdo con la
reivindicación 15 y un disolvente adecuado para administración de
tipo bolus.
\newpage
20. Inyección de pantoprazol de acuerdo con la
reivindicación 16, que tiene menos de 130 partículas
sub-visibles por vial, teniendo las partículas un
tamaño igual a o mayor que 10 \mum, y determinándose el número de
partículas de acuerdo con USP 24 (<788> Material Particulado
en Inyecciones) por recuento del ensayo de partículas con
oscurecimiento de la luz.
21. Inyección de pantoprazol de acuerdo con la
reivindicación 20, que tiene menos de 120 partículas
sub-visibles por vial, teniendo las partículas un
tamaño igual a o mayor que 10 \mum, y determinándose el número de
partículas de acuerdo con USP 24 (<788> Material Particulado
en Inyecciones) por el ensayo de recuento de partículas con
oscurecimiento de la luz.
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