PT106679B - Formulações tópicas de tetraciclinas, sua preparação e usos - Google Patents

Abstract

A INVENÇÃO REFERE-SE A UMA FORMULAÇÃO TÓPICA EM SUSPENSÃO QUE INCLUI UMA TETRACICLINA, UM MEIO LÍQUIDO E UM AGENTE DE GELIFICANTE POLIMÉRICO. A TETRACICLINA PODE ESTAR NA FORMA DOS SEUS SAIS, HIDRATOS OU POLIMORFOS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, E ESTÁ SUSPENSA NA FORMULAÇÃO. O MEIO LÍQUIDO É SELECCIONADO DE MODO QUE NÃO DISSOLVE OU SUBSTANCIALMENTE MINIMAMENTE DISSOLVE A TETRACICLINA. O AGENTE DE GELIFICANTE É UM HIDROCARBONETO POLIMÉRICO. A TETRACICLINA PODE TER UM TAMANHO DE PARTÍCULA INFERIOR OU IGUAL A CERCA DE 20 MICRONS.

Description

Descrição':

Formulações tópicas de tetrauiulmas, sua preparação e usos

5- XKTRODUÇÃO

Beta invenção refere·'se, em geral, a compusições farmacêuticas e métodos pará a sua preparação e seu uso no tracamsato de varias patologias. Im particular, a. invenção refere--se a composições estáveis de compostos da classe lu das tetraciclinas, partícularmente a minociclina_:, s < admini st ração; tópica, de tais formulações para uso no rratamanco de infecção ou inflamação, e para o tratamento c<e doenças do furo dermatológico, xiéuróldgieu ou

O ftãlmieo, d acne é uma. das patologias mais comuns observadas na prática clínica. de dermatologia, Ela afecta, até certo ponto, quase todos os adoléscmates e jovens adultos, domo foi sugerido por Ac.vhuuy Maneini, os afeitos da acne não estão limitados à pele - as lesões provocadas pela acne em adolescentes e jovens adultos ocorrem gsralmente num momento da sensibilidade emocional acrescida e podem contribuir para u.m signi.ficativo sortimento psicológico, depressão é mesmo para o risco acrescido de suicídio (ãnthony Manu.rni; Xncidsuce, pravalenue, and patliopúysiólogy of acne ? ãohns imptirv Adv Stud Me d, vo lume S d u 10 0 -105 (1005}) .,

Ao longo de, aproximudamente, os últimos 50 anos a minociclins tem sido um dos antibióticos orais mais largamente receitados para a acne. Foi introduzido pela 30 primeira vez, nos uúé, há mais de trinta anos e tem estado disponível em difsreçbea formas farmadêutioas, tais como cápsulas, comprimidos, pó liofilisádò para injecção e suspensão (agora descontinuado}. A miaucitlina também foi formulada como pó de libertação prolongada microsferas de 55 P.iGb.: para o tratamento da doença, períodostal. Mó Reino buído, o hidrocloreto de minaciclína está também disponível como formulação em gel. (Dantomyoin gel; para utilização ma doença perioduntal..

ã minociclina tem w. perfil de autivídadé: hidõgína unicò, possuindo simultanúaéiénté propriedades anti~ bacterianas a anti inflamatórias:. Foi inidalmente lançada coxo um antibiótico de largo espectro para uma variedade

S de doenças infsedosas. Para, alam da actividade antibaetedana, a svinociolina também. tem sido investigada, para novas indicações, tais c u mo o seu uso em doenças do foro neurológico, como potsndal agente neuro-protector e em doenças do fero oftálmico. Do entanto, a minoeioliaa também tem sido associada a determinados efdtos adversos, espedalmente em udldaeão prolongada e em doses mais elevadas. Dois artigos de revisão recentes apresentam um resumo abrangente da dfcãda da minoesclina e seus efeitos adversos .no uso clínico.

Leon Kircik (J of Drugs in Dermatology. Pov 2 010} analisou e comparou a eficácia e. a segurança da miúuuiciína e dcAÍoiclína em pacientes: com acná inf lama toda: moderada a grave.

Falk Oohsendorf dinocydine in lene: VulgariS'

Benéfits and Físks, Falk Ochsandorf, dAricán J Clinicai Dermatdogy. 2010) observa que, em comparação eom as tetraeiclínas ds primeira geração, a mmoddins. tem um melhor perfil farmacocinético no homem (com praticamente 100 % de biodispunibí lidada oral) , e guando eomparadá. com a doxicidina, não apresenta fototoxicidade,. Po entanto,, o autor sugere gue, guando comparada eom outras tstraeldinas, a minocidlna apresenta um risco aumentado da efdtos adversos graves poda, por exemplo, durante as primeiras semanas de tratamento, indudr raacçõns da hípersansibílidado gue afnotam o fígado, pulmão, rins, ou vades órgãos (síndroma ds reacção ã droga nem nosinofilia e sintomas sistémicos ~ Drng ãeaction. dth. Businoph.ilia and Fystemic Symgtoms ÍDFdd.i syndromn ) e. em tratamentos prdongsdus, causar xeaoçnes auto d munes (lupus d eritema.toso sistémico, hepatite auto-imune) , Além. disso, sintomas do d, tais como tonturas, são alegadaoen.te mais frequentes com md.od.dlna, em comparação eom outras tetxãdolinas.. D tratamento prolongado eom minociclina também pode Induzir hipnrpigmentação da pais ou de outros _Λν.ν.

.w.v.v.v.

órgãos. A resistência do Pi acnes à minooicliria também ocorre© dependendo do padrão d® presotição. 0 autor ( conclui que, oonsrderando a eficácia da. minoçiclína | (atuavas dst administração por via oral} , o seu perfil da j S efeitos adversos (devidos à. exposição sistemicai, resistência© preço e alternativas© esta já não é considerada como o antibacteriano da primeira linha no tratamento da acne..

; Tem sido sugerido que a minociclina, por administração oral repetida, acumula·· se nas estruturas: da j pele e, assim, transmite a sua actividade anti-háctériá.n.a ) e anti-inflamatória, A duração do tratamento e a dose são limitadas neles udtens:f.ais efeitos adversos acima f descri.tos, Estes ococs adversos sáo, obvxamente.

| lã direotamente atribuíveis à exposição sistémica. A | exposição sistémica é um factor limitativo da dose e j duração no tratamento da acne.

} Efsetimamente, observamos que seria desejável dispor j de uma formulação tópica de minociclina. para o tratamento { 20 da acne, pelas seguintes raenes; em prímeiró lugar, | permitiria a administração ditencionada de minociclina no d

} local da doença, onde esta é necessária, e; em segunde j lugar, é mais importante© uma administração tópica irá } redusir significaiivamente (ou© potencialmente eliminar) a j 25 exposição sistémica à minociclina. Seria rasoável esperar j

( que a menor exposição sistémica à minocxctina resultaria d

{ na redução dos seus efeitos adversos© permitiria

1: ' ( potencialmeobe terapias de longa duração (mais do que as j 12 semanas que são actual meu. te indicadas para tratamentos

30 orais) , e redimiria, algumas das ©outra · indicações d

) actualmente associadas ás formulações orais, á q q

Ainda não foram descritas quaisquer formulações:

j tópicas de minociclina, para c tratamento da acne© comerclaImante bem sucedidas, dm grande desafio para o j 25 desenvolvimento de formulações: tópicas de minociclina tem q ' ** ( sido a sua natsrasa química; e Instável em solução e

.) também é sensivel à humídad®, temperatura e lus. A imperara mais referida s formada através de epimericação

:) da. mi.nocíclina em 0 4, resultando na formação do uste.xeoiuomexo da mnsci ollna a i-epi minociclina - Uma substância. relacionada, com a minociclina listada nas f arma.copeias americanas e europeias com limites dex inídos. As estruturas da é-epl minociclina a da minociclina são apresentadas a seguira

\ í u<. χ o a

íSÓsp 0 mÇHq minociclina

Por conseguinte, não tem sido possível desenvolver uma formulação tópica contenda a minóciclina solubilimada a buba forma, ser aval _y ô gel tópico pericdontal de minociclina Í.Dentomycxu gel; 1% gel minociclina, em uso clínico no Reino Unido) deve sex armasenado a baixas temperaturas, presumivelmente devido a problemas de és habilidade _y segue-se uma brava descrição do estado da técnica relacionado com esta mataria...

pedida de patente ãP2003/ííãStfíAl (e as rsfaréncías nela incluídas) descreve suolntaménts o éstadó da arte nesta matéria e concluí gue aanhuma das tentativas iâ anterioras abordou adsquads.meate à estabilidade da tetras.felina a proporcionou uma. formulação tõpíca estãvsl para esta classe de compostos. bS1003/015 S4 4 4.41 descreva uma formulação para minociclina e doxlciclina com ciolcmetlcona, ST-Elastemer 10 e miristato xsopropílico.

2.5 Embora esta formulação faculta alguma estabilidade ao íagredieste activo, contém miristato isopropílino, uma substância. conhecida como comedogânlca. limitando assim a sua. utilidade no tratamento da acue,

Wó 2011/030437A2 e o pedido de patente hS2010/021 oco0Ά.1 descrevem um método elaborado e componentes complexos para mu formulação da tetraoiclbias em espuma. Uma formulação em espuma, tal coto reivindicado nos pedidos de patente acima, referidos, apesar de apresentar alguma estabilidade poda não fornecer uma quantidade nxcxvx de substância activa. ao local de aplicação ao longo da duração do tratamento. A admini st ração da formulação uti limando uma bumba.. de espuma também. requer um nível adicional de Complexidade.. Do mesmo 5 modo, Uã2011/t2GlR27 Aí e US2G12/vO37872 Al requerem e uso da uma bomba para administração da formulação em espuma.

O pedido de patente 232012/009227SAI descreva fórmulaçdás em suspensão de bídroclorato da nu.nooiolíns. em óleo e petrolatc para, utilinação oftálmica e conclui, que o 10 hídrócloréto de minociclina. numa suspensão em óleo e instável, oom alteração ná Cor apds dois meses. do ántanto, uma pomada, em suspensão à base de petrolato foi con sede .rada suf iuieut emente estava'., para uma i:xest inação mais aprofundada por estes investigadores.

. v>' p < i n 1 u; a ' \ . >. a. o.x .. ' x ? ac . . :

e st abi Usada numa suspensão contendo óleo, por exemplo,, uma formulação na forma de um uai de uma suspensão em õleo (descrita com mais detalhe abaixo) é bastante estável ã temperatura ambiente durante um ano em que testes de i ' < x ' ' ·. u \ s

Consideramos que continua a haver uma necessidade médios. de uma formulação tópica de compostos da classe das ' ... a. . . ' x ' ' v. u ' compreendendo minociclina s ãoxlciclina, e particularmsnte 27 compreendendo minociclina, que seja, estável, prática, oómevcialmsm&e: viável, fácil de fabricar e fácil da utílixar, formulação essa, que possa ser administrada ao doente com necessidade de tratamento de infecção ou inflamação e para o tratamento doenças do foro

ÍG darmatologíco, oftálmico ou nsurolõgioo.

SUMARIO DA INVENÇÃO dum aspecto geral, da invenção esta refere-se a uma formulação tópica em suspensão compreendendo uma tet xac solina, u.m meio líquido e um agente gel i fio ante X polimérico. A tetraciolina. pode estar na forma dos seus saia, hidratos, ou polimorfus farmaceuticamente aceitáveis p estã suspensa na formulação. O meio líquido é seleccionado de modo que a não dissolve ou dissolvo minimamente tetraciclina, O agente gelificante é prefereuclalmente um hidrocarboneto polimérico. Preferencíalments a tetraciclína tem .um tamanho de partícula (DlOi inferior on igual a cerca de 10 miçruns,

Um. meio liquido, o qual não dissolve ou subatanoiaimante dissolve minimamente a tetraciolina adequado e um que dissolve menos de 5% do ingrediente activo da ciasse dam tetraciql.in.as determinado por dPDC, â temperatura ambiente, depois de 2 horas,

De acordo com um aspecto da presente invenção apresenta-se uma formulação topi.ua em suspensão : o ottprce adendo;

uma tetracinlina , ou tim seu sal, hidrato óu polimorfo farmaoeutica.men.ta aceitáveis, em. forma suspensa 15 ria formulação;

um maio liquido , que não dissolve ou substanolaImante dissolve minimamente a tscxaciclina; e um hidrocarboueto polimérico como agente gelif1 cante..

tre fs reuni a Imante, e tamanho de partícula, da tetraciclma ê inf nrior ou igual a 20 micruas.

'Bam: outro aspecto, a. invenção apresenta uma formulação capioa de minociolina em suspensão para tratamento da um indivíduo padecendo de acne vu.lga.ris:, a composição consistindo essencialmente da uma quantidade

2.5 farmaceuticamente sficas de minociclina, um meio líquido hidrufõhiuo qué não dissolve ou dissolve minimamente a te troe icí iria, e um hidrouárhunetu polimérico agente como gelificsnue para espessar a composição, em que:

o melo líquido hidrefâbico s caraseeriçada como (a), 30 dissolva menos de 51 dó ingrediente activo da classe das tetracielinae, dáte.rm.in.ado por HE1LC, à temperatura ambiente agõs 2 horas , e / ou_: (b; origina menos do que 1 ã da 4Spi minociclina {quando minociclina é usada cerno o ingrediente activo) detárminado por dvtc, quando armametia.de durante um mas d temperatura ambienta.

bmm outro aspecto, á invenção apresenta, uma formulação tópica em suspensão oompr-eendeudç:

uma tetrauiclina , ou os seus sais, hidratos ou pclímcrfos farmaceuticamente aceitáveis, nume forma suspensa na formulação/ um meio líquido hidrofcbiso nao-cornedogênico que não 5 dissolve ou substancialmente dissolve minimamente a tetraciulinm ? a um hidrousrbcnetc polimórico scrno agente gelifinaste para espessar da suspensão.

Num outro aspecto, a invenção apresenta um. método de W tratamento de uma infseção ou de inflamação da pele, em que o método compreendendo a administração tdpiça a us: sujeito com necessidade de tal tratamento, da uma formulação em suspensão de acordo com a iavéúçãm, h invenção também apresenta ué. método de tratamento de uma intenção ou inflamação da. pele em que á doença é descrita tomo acne, partieularmsntè acne vulga.ris:,_: ou rosácea ã invenção também apresenta um método de tratamento de uma doença ou patologia do foro oftálmico, em. que o 10 método compreende a administração tópica a orna superfície dm olho de um sujeito com necessidade de tal tratamento, de uma formulação em suspensão de acordo dóm a invenção..

Na formulação tópica em. suspensão da invenção, a tetras: iollná ê de preferência, minoçiçlina, éspecialmente 25 minoçiçlina base cristalina.

é, invenção também apresenta uma formulação de acordo com o invenção, cal eomo aqui definida, para uso: como um. medicamento, espoeialmense para uso no tratamento de infecção ou inflamação da pele, tal comó a acne, , i ' * m ·..·. ' ' „ (ca ., s ϊ \ a ' ' nu.., ϊ \_t invenção, tal como aqui definida, pode também ser utilisadá no tratamento de uma doença ou patologia do foro g ftálmicó.

Num aspecto práferidó da presente invenção, a formulação não compreende petrelatu (gelatina de petróleo, vaselina}. Á formulação da invenção apresenta-sa de preferência na toma de um gel... .l.s formulações. preferidas podem ser descritas como formulações em gel de. suspensões em óleo. As formulações preferidas são fáceis de espalhar, com a pauta do dedo, quando aplicadas na pele e podem, também ser facilmente distribuídas a partir de um tubo

S maleável,

Preferencialmente,, a formulação tópica em suspensão pode incluir uma ou mais das seguintes caracteristicas. Per exemplo, a tetraoiclina pode ter um tamanho de partícula 1100 que tem um valor de cerca, de 4 miormns até cerca de 10 m1cruns, A tetraeioíina pode tsr um tamanho de partícula DOO que tem. um valor de cerca de 4 microns ate cerca de 10: micron e um tamanho de partícula D50 que tem um valor de cerca de I microns até cerca. de 3 microns. A tat rabiei lua poda ter um: tamanho: de par tí culas 030 qus tem um valor da cerca de 4 microna ate cerca de 10 microns, um tamanho de partículas bSO gue tem um valor de asroa de 1 miçron ate cerca de 5 microns e um tamanho de partícula D10 que tem um valor de cerca de 0,3 microns ate cerca de

1,3 microns,

D10, D50, a .030 reprasentáim a distribuição do tamanho de partícula e referem-se ã distribuição volumétrica de partículas que constituem: respectivamente menoa de 10%, menos de 50%, e menos de 30% do total das partículas numa amostra, Como s do conhecimento dos especialistas na matéria, a distribuição de tamanho de partícula e geralments determinada por difracção de laser, bo presente pedido de patente, a. distribuição de tamanho de partículas foi determinada utilizando um difraorometro de laser Malveru* idasterSiuer 1000,

A tetraciclína poda ser mínoeiólína cu doxíciolina, cu os anus sais, hidratos ou pmlimarias farmaceutlcamente aceitáveis. A concentração da minociclina na composição pode de oerea de 0,031 atã aérea de 10% {em peso, da composição total, A minociclina pose estar em. qualquer forma adequada, sondo a preferida a minociclina base ariscalina.

□ma, vantagem da presente formulação e a sua estabilidade quando comparada com as formulações do estado dá arte, partiaularmente. ra que dia respeito à descoloração com o tempo e à quantidade de depuraras, incluindo produtos de degradação do material activo, tais como a. 4-epi minúcialina. As formulações da invenção são 5 estáveis (no que dira respeito às características acima} durante pelo menos 1 ano. à. temperatura amhlente (tf ^sc; ,

A formulação tópica em suspensão que inclui mi noc i e li na tem preferencial mente uma cone cr. tração de. «· epi mi.uoaiulína, de carminada por analise de HPLC, que não .W é mais do que 4% depois de armasanamento durante 6 meses em tempo real 115 ra/tuf de humidade relativa (HÁ)} e em condições de estabilidade acelerada (40 *C/75% KR). Bm alternativa, a formulação tópica em suspensão, que inclui minuciclina, tem uma concentração de 4 epi m in.ee iolina na 15' formulação de midòciclina_: em suspensão, determinada por análise de HPLC, de menos de 31 de 4-epi minociclina, quando armasusada a 40 1' 'ral da HR durante um mãe.< PreferenciaImante: a formulação tópica em suspensão, que inclui minccíclina, tem. uma. concentração de 4-epí mínociclina ria. formulação de miúcciclina em suspensão, determinada por análise de HPLC, de menos de 4% de. i-spi minociclisa quando araasanada a 40 *C / 75% Hf durante três meses, Ainda, a formulação em suspensão, que inclui a minduiclina pude ter uma concentração, determinada por

3S análise de HPLC, de não mais do que 41 de 4~epi minociclina após armassnaranto durante lã meses em condições de esterilidade em tempo real 225 °Ç / 501 Hu}, As_: percentagens tefáridas são expressas em peso ds mi noc ic li na. „.

Ha formulação tópica em suspensão. O: maio liquido poda ser um meio liquido não-comedógemino. G maio líquido não·comsdcgêriico pode ser um ou mais de: um óleo mineral, um óleo mineral leve, um óleo minimamente oemedogsnico e um ôleo nao-eomedoqãniuo adicional. O meio líquido não· comsdcgênico pode, ser , por exemplo óleo mineral..

Q meie líquido não-comedogenico pode ser oaracter1rada por; (a) diraclvsr rara de 51 do ingrediente activo da classe das tetrauiulinan, determinado por HPLG, à temperatura amõísnne, depois de 2 hora s, a / uu (b; , originar quar-do e utilizada. a minouiollna c®o o iugraÓÀ.ente ao fruo,. menos de 4% de 3 spi m.íhòò.ieliáá# determinado por KPLC, quando axmaaenado durante um ode a tamper atura ambiente. Pseferençialmen.te o ôleo mineral pode constituir carta de 7 9% a cerca de 91% da formulação em suspensão. fm alternativa, o óleo mineral pode oonatituir pelo menos 931 da formulação ém suspensão, ou o dláò mineral pode constituir pélo menos 70% da fora®lação sm suspensão.

O hidrocarbonstm golimãriao agente gslif.it ante pode ser qualquer agente galiflcante adequado o, e prefsrencxalmsnte Çersagel® M (100, S00, 7o0 cu 137® ou um gel que compreende um cies s um òú mais polímeros geli ficantes<

ã formulação tópica em suspensão pode estar isenta de um agente gotenciadcr da penetração na gela ou de um encigiente que funciona principaimente ou exclus1vameate como pote na fedor da. penetração na pele, dum aspecto preferido desta invenção a formulação a isenta de maristatu isuprop11ioo,

Prnfuranula Imen.ts a formulação também esta isenta da um composto que promova a diasolução do ingrediente aotívo da classe das tetracxollnas.. Compostos que promovem a. dissolução du ingrediente aotívó da classe das tetraslo1luas podam, incluir um ou mais de agua, solventes hxdrofilicos e Ósteres emolientes.

meio ou veículo líquido pude ser uma combinação de um. meio ou veículo nau comedugemco com um meio ou. veículo comedogenico, estando o meio ou veículo não-Oomsdngãniao presente numa quantidade maior do que o meio ou veioulo enmedogau.j.cu,

PreferenciaImante·, á formulação tópica em suspensão não e uma espuma e também prsf a rebela. Imante não forma espuma.. Pref ar ano ia Imane e a formulação está isenta de um adàuòámté dá formação de espuma, ãrefaçenaialmánte a for mu. lação da invenção está iaaàta de prapelantes.

Λ composição tópica, çm súspenção podá ainda inclnir w. çu mais de nm agente de proteoção: solar, uma fragrância e pm corante ou pigmento., dum aspecto preferido da invenção a formulação e

S isenta de agentes espessastes de silicone, em particular isenta de agastes espassantes hidrofóbices, não higroscôpicõs de siltcose..

A. fomulaçao tópica em suspensão pode ser utilizada num método de tratamento de uma infecção ou de inflamação 1G da pele, o método pode incluir a administração tópica a um sujeito com necessidade da tal tratamento de uma d.as formulações em suspensão aqui descritas. A doença podé ser descrita, ccmn sendo s.cnu ou rosácea.

A formulação topíca em suspensão pode ser utilizada

IS num método de tratamento de uma doença ou patologia do foro oftálmico, compreendendo o método a administração tópica a uma superfície do olho de um sujeito em necessidade: de tal tratamento de uma das formulações -em suspensão aqui, descritas.

A formulação tópica em suspensão consiste essenolalmente numa quantidade farmaceuticamen.te eficaz de minociclina., um seu sal, hidrato ou_: polimorfo farmaeeurícarneste aceitáveis, um meio líquido nãocomedogênico que não dissolve ou dissolve minimamente tatracíolínas, e um agente gelif1cante para espessar a composição e, opcíonalmente .· um ou mais de entre 4 - epi minaolclína,. corantes, pigmentos, fragrâncias e agentes da protacção solar, ã formulação pode incluir uma ou mais das o arao t e:r is t i oas aqui d e s c x 1 tas.

A formulação tdpics em suspensão poda ser constituída por uma guantidade farmaceutioamente eficaz de minociclina ou um seu sal,, hidrato óu polimorfo f arma caoticamente aceitáveis, um meio líquido não - come dogexi ico que não dissolve çu gue dissolve minimamente a minouinliou, e um agente gelifíoante para espessar a composição. A formulação pode incluir uma ou mais das carasterísuioas aqui descritas.

Num outro modo oe roaliração, a formulação tópica $s suspensão pôde ssr constituída per uma quantidade farmacautiúaáienté eficar de minociclina, ou ura seu sal, hidrato nu. polimorfo farmaceutícamenie aceitáveis:, um meio: S liquido não-οοη.ηάοοηrd.cc que não dissolve ou dissolve minimamente a rainocicíina, s um agente gslificants para espessar a çoraposição s 4-spi minociclina e, opcionaláiénte, um ou mais de um meio líquido noraedogênico presente numa quantidade raenor do que o meio líquido não~ 10 ooraudogerraco, corantes, pigmentos, fragrânoias e agentes de protecção solar, A formulação pode incluir uma pu mais das características aqui descritas

Num outro aspecto geral da invenção, ê apresentada, uma formulação tópica de minociclina era suspensão para o 15 tratamento de ura indivíduo afestado com acne vulgar is, A formulação consiste essencialraexite de uraa quantidade farraaosuticamente eficar de minociclina, cu nm seu sal, hidrato nu polimorfo farmaceutioamenue aceitáveis, i-m melo líquido que não dissolve ou dissolve minimamente 2C tetraciolinase um agente gexificante para espessar a composição, 0 meio líquido e caracterírada por ia), ' s' \ ce ' ' ' r x ' x ' ,x t x x d x \ \u o aas tetrauiclina à temperatura ambiente, depois de 2 horas, e / ou Co; originar menos de 41 de «epi··minociclina (quando 15 a minociclina. ê usada como o ingrediente activo) , quando armarecado durante um mês à temperatura ambiente, A. formulação pode incluir uma ou. mais: das características aqui descritas.,

Nura outro aspecto geral da invenção, é apresentada

Ai 't x ' ^x Km p' x ' ca ' x ' xx Wx' * ' ;'χχχ*\Ί'·'.< xla acne vuluaris, A composição consiste assenoiaImante de uma quantidade farmaceutíbaraente eficat de minociclina, ura seu sal, hidrato ou polimorfo farraaceutíoaraente aceitáveis, um meio liquido hidrofobioo gue não dissolve ou tdniraamente dissolve minociclina, é um agente edificante que e ura

X x x ' \ · χ V x' x ^X x Ixxx ' X xtx'. I X ' l\ xx X x,x.> Preferenciaivíiente, a composição contem menos do que 4% de ã-épí minocdolina determinada por análise de HPLC, depois de armazenamento durante 4 meses em tempo real (25 ⁵C /

503 HR} e v condições da eshabilidade acelerada 14 O *C/'?5íf Ha) .. O veiculo pode incluir um solvente hídrofdbieo, que pode manter ç minoeiclina em suspensão de tal forma que a solubilidade da minociclina na suspensão não é mais do gue 31. Q meio líquido hidrofóblcc pude ser ourauterirado per (a) , dissolver menos de 51: do ingrediente retive da. claãse das tetraci.ciclinas determinado por 33110, â temperatura, ambiente, depois de 1 horas, e: / ou (b) originar menos de 31 de 4-epi minociclina, determinado por ãábC (quando minociclina e usada tomo o ingrediente activo), quando armatanado durante w mês ã temperatara ambiente,

Pum outro aspecto gerai, a invenção refere -se a. uma formulação tópica, em suspensão que inclui uma tetracielina, ou um seu sai, hidrato oo pólimurfo farmacsutiuameute acertáveis, um: meio líquido não·· eamedogênioo hidrofóbreo e um agente gel.iflcants que ê um hidrccarosneto polimérico, A tetxacielina, ou o seu sal, hidrato, eu. polimorfo fameueutioamente aceitáveis, estâ suspensa na formulação, ó meio líquido hídrofobico nãocomedogeuioo não dissolve nu dissolve minimamente a tetra.elclina. 0 agente gálif luante que e w_: hídxocarbuneho polimérico, espessa, a suspensão. A formulação tópica em suspensão pode incluir uma ou mais das caracteristicas aqui descritae .

Aspectos preferidos da Invenção são apresentados na descrição abaixo, sendo estes apresentados para ilustrar a Invenção s nau: sendo limitativos do âmbito da mesmã. Ctj.tr as u a meterás tinas e vantagens da invenção serão evidentes a. partir da descrição a reivindicações.

D3SCRXÇ.A.Ô DETAhnADA ÓA iRVEPÇÃQ

A. presente invenção dia: respeito a uma formulação de tacraciclina um suspensão para administração tópica, compreendendo um composto activo pertencente s. classe das tetras 1clinas, ou nm seu sal, hidrato OU polimorfo farmaceutIcamente aceitáveis, substaneiaImante estahi1irado, em suspensão num meio liquide apropriado em que a tetraciclina não é solúvel ou tem solubilidade .13

F-Amm m » η x.m s vm * apl tópica aos seres humanos, mm necessidade de nm. tratamento para a infseção ou inflamaçãò ou doénça do foro deusa tolcgico ou. oftálmico. O suei o de suspensão e preferenciaImentu otxtpraende um líquido uâcmomedogêniuu,· adequado para aplicação tópica e seleoalocado por exemplo a partir da lista Guia De ingredientes mactivos dc DuDDA (Inactive Ingradisnts Gulde^A. food and Drug Aõmínistration-GSÃ} dum modo de reali2ação pabticulaxmente preferido, o meio de suspensão é seleccionado de entre os <. ' \ '.mm m m. . \ o \\\ .d ; m \q ' preferido, φ meio de suspensão ê mis tarado com um agente edificante que compreende um óleo mineral gelifiçado, tal tomo: o Versagel'' M que está disponível comercialmente f

Varsageld M contêm uma mistura de óleo mineral branco ( 50100 %) ç copolimero de sfcilsno / propile.no / estlreno (2,5 - 10% 1 * oopollmero de óutileno / e ti leno / estlreno (1 - 2 mi) , a butllhidroxltolueno ( <0,1 1).

W ingrediente uomedógãnícp ê definido de várias maneiras corto urt ingrediente que ia) tende a obstruir os porca, especialmente pela formação de pontos negros, e (b) tende a provocar ou agravar a acne. Ê descrito na li.te ratará que exoipr entes comedogenioos podem variar na. sua uomedogenicidade sendo alguns excipientes altamentS:

2.5 aúmédogêçícós, alguns moderadaménte comedugenicos e outros iavemen.te comedogêniops. Tal como ê aqui utilixado um ingrediente mãc-domedogênico ê aquele que não tende a obstruir os poros dou provocar ou agravar a acne.

dum aspeoho da presente ihvbnção, esta dis respeito a umá formulação tópica de compostos da classe das ' m . 4S me xm ; < <. '» v-'\ . m < ..' * ’ ei m, ml ...a ou um seu sal. hidrato ou pdimorfo farmaoeuticamente aceitável estabiliçado na forma de uma suspensão num meio liquido adequado, em que a tetraciclina nâo é solúvel ou tem solubilidade substanciaImante mínima, e que ê adequada para aplicação tópica aos seres humanos, com necessidade da um tratamento para a infecção ou inflamação ou doença do foro oftálmico. Prsfereneialmente, os compostos da classe das tetraddiuas incluem minocíelina e doxicíclina. Miais prófsrenciá.lmente, a. tatraclclina é ' v * ' ' v Ά * ' . ' . O ' ' ' '< '1 hidratos ou polimorfos farfôaoeuti.oamsnte aceitáveis. Nem. aspecto preferido -da invauçãò o meio da suspensão e composto por um meio líquido uão-comedogênloo, adequado para aplicação tópica e_: de preferência seleccionado a partir da lista Guia De Ingredientes Inactivoa do UPFDA [Inactive ingrediente Gnide. Food and Drug ãdministratice··USA; , Mais prefsrcncíalmante, o meio da 1Q suspensão ã seleccionado de entre os óleos minerais nu óleos similares, G meio de suspensão pode ser misturado coít um agente galifimanta que compreende óleo mineral oslificado, tal como o ãersagel^ M que esta disponível comercia .imante /mistura de óleo mineral branco v ccpolíméro de etileno / propileno / estirano * copolímero de butilsnm / etileno / estireno * butilhidrqxi.to2.ueno como um ántioxidaste opcional) ...

ã presente invenção dia também respeito a um método de tratamento de doenças do foro dermatológico ou

2ã oftálmico por administração da formulação de tetraoiclma em suspensão aos seres humanos ou animais com nánussidade de tal tratamento. Dum aspecto da invenção, a formulação da tetraciclina. em suspensão â administrada duas veres ao dia a sujeitos com necessidade da tal tratamento. Num outro aspecto da. invenção, a formulação em suspensão ê administrada a pacientas com necessidade de tal tratamento uma. ver por dia à noite antes de deitar, AlternasIvamente. a formulação em suspensão s administrada a. um paciente com necessidade de ta,l tratamento ã noite antes do deitar, seguida de manhã por administração tópica de perõxido de hsnsnílq, ou._f o composto da olas.se das tarraéislinas é combinado com agentes acuivos astí-aCna adicionais, tais como compostos da classe dos retincides, numa formulação em suspensão. ainda num outro aspecto da invenção:, o

3i composto da classe das tetraeiclinas é combinado com. um preteotor solar numa formulação em suspensão, a formulação de tetraciclina nm suspensão pode consistir no ingrediente activo da classe das tetraciclinas, o maio líquida não-cemedegêòico e a agente gelificante. □ Ingrediente activo da classe das te tarso iclinas poda ssr, por exemplo, minoniclima on doxiololma ou seus siis, hidratos e polimorfos f a rmas eu t io aments: aceitáveis, O meio líquido não5 dumedçqênieti pode ser um síeo mineral. 0 agente gelificanto poda ser um óleo mineral geleficado ou um ou mais polímeros gelif icantes,. Entende-se que uma composição, que consiste no ixrgrediente activo da olasse das tetraniclmas, o meio liquido não-comedogãnico e o agente gelificante pode Incluir, ao longo do tempo, algum produto de degradação do ingrediente activo da classe dás

Ό X XX ' '' ..O ' V ' x? ^X x ' XXX X S x' Xx X 1' UxX, ? * composição pode ser constituída pelo ingrediente activo da classe das tetracioilna.s, o melo líquido não-comedogênico, o agente: galifioanté e um produto de degradação do Ingrediente activo da classe das tetraciclinas. Bntende-se tamèem que dmã composição, qu.o consiste no ingrediente aetivó da. classe das tetraoinlin.es, o maio liquido nãocomedogsmioo e o agente gelificamte pode também: incluir um

2Q maio líquido comedogenicn presente numa quantidade de qué não resultem efeitos com e doge s, la o s: mamsúráveis oç peroeptíveiw: para os indivíduos qua utilisãm a formulação oom o agente nomedogêníco presente, ^flomc explicado acima, ao longo do tempo, a formulação pode incluir alguns produtos de degradação do ingrediente activo da classe das tetraciclinas, Assim, num outro aspecto da invenção a composição pode consistir no ingrediente activo da classe das tetracíelisas, o meio líquido nãc-comsdogénico, o agen.t.á gelif 1 canta, uma. quantidade de um meio líquido comedugêníoo é algum produto de degradação do ingrediente activo da ciasse das tetrasicrinas, ?>. formolação dé tetraciolina em suspensão pode consistir assenciaimence no ingrediente activo da classe das tetrauiólíúa.s, o meio lígúído nãc-oomedogênico para autuar como um veículo do ixigredienté activo da classe das tetraciclinas na suspensão, s o agente gelifincute para, espessar a composição, 0 ingrediente activo, da classe dãs tetraciclinas podè ser, por exemplò, mlmooiclina ou domiciolina ou seus sais, hidratos: e poíimorfoa

IS farmaceutícamente aceitáveis.. Q meio líquido nlooomédegãòiuo pode ser um óleo mineral, G agente gelificante pude sem um óleo mineral gelifiçado cu um ou. mais polímeros gelificantes. Entendeta que a formulação de tetraciclina em suspensão que é consti ruída essencialmerite pelo ingrediente aotlvo da. elasae das tetraciclinas, o meio líquido não-cumedogénioo para autuar como um veiculo do Ingrediente aetivo da classe das tetraciclinas na suspensas, ó o agente gelificante para espessar a composição, pode ainda incluir ingredientes adicionais que não são destinados a funcionar como veiculo ou agente espfôssanta. Dor exemplo:, a eumpóòiqão pode ainda incluir corantes, fragrâncias, pigmentos s agentes de protecção solar, Bxámgloá dá agentes de protecção solar que podem ser utilizados incluam dardo de zinco, dióxido de titânio, benzofanonas, tais como avcbenzona , oxibentona e dlcxubenscua; octil sallcilato, octuerileno e â.cido aminobenxó 1 co.

ã formulação de tetraniclina em suspensão pode

2ó consistir essencialmente no ingrediente actlvo da classe das tetraciclinas, o melo liquide não-·ctmmdogeni.cn que autua como um veículo do ingrediente aotlvo da classe das tetraciclinas na suspensão, uma pequena quantidade de um meio; líquido uumedogênloo que actua como um veículo dc ingrediente aotlvo da classe das turracicllxias, e o agente gelificante para espessar a composição, G ingrediente aotlvo da classe das tetraciclinas pede ser, por exemplo, doxiciclina ou minocieliua ou seus sais, bidrãtos u polimorfus farmaceutícarnente aceitaveio. 0 meio líquido nãoòomedogenico pede ser um. olaó mineral. Q agente gel i.f icante pude ser um óleo mineral ge li ficado ou um ou mais poli meros gel if Icantes. Enrende-se -gue a formulação de tetrasiclí.na em suspensão que e numst.ítufda esse agia imante pelo .ingradienté aotlvo da. alasse das tanrsoicllnas, c meio líquido não··comedogáxuoo que autua com <cr veículo do ingrediente aotivo da classe das tetraciclinas na suspensão, o meíó líquido comedogenloo que actua como veículo do ingrediente nativo, da. classe das setracialinas na. suspensão, e o agente gelificaste para espessar a composição, pude alada incluir ingredientes adi -c lona is que aso sâo de st luados a f uno ionar sumo veiculo ou agente espessaria, ror exemplo, a. composição pode ainda incluir corantes, fragrâncias, pigmentos e agentes de protecção solai. Exemplos de agentes de protecção solar que podem ser uiiiiradoa incluem Óxido de zinca, diâxido de titânio bentofanonas, tais como avobensona, oxibenzona e dioxybensona, octcurilenu, salicilatu de ontilo, e doido aminobensõico,

XO Á composição que consista eseeneialmeute de ingrediente activo da classe das tetraelólisas, o meio líquido nãocromedugênico que autua como um veículo do ingrediente activo da classe das tstraciclínas na suspensão, o meio liquido comedogenico que_: autua como um veículo do

X5 i agredisse a activo da. classe das tetrauielinas na suspensão, s o agente gelifícante para, espessam a composição, pude ainda incluir c produto de degradação 4 epi minooíclina,,

A formulação de tstraclulina em suspensão da. invenção contem, peia menus, uma tetraciulma ou nó seu sal, hidrato cu póllmorfu f armacau t iesòsm. te aceitável substancialmexxte estabilizada na suspensão, tal como determinado pela análise HPbC das amostras armazenadas era tempo real (20 *C / 401 HR} e em condições de estabilidade aceleradas 140 ^<:c/7 5% hr> .. Preferencidlmente, pelo menos 50% do eorapoato activo da classe das tetraciclinaa mantémsi aças F mases de armazenamento nas condições de estabilidade em tempo real e aceleradas, tal descritas acima. Mais prefarenacalmante, pelo metes 111 do composto activo da classe das tetraeiulinas mantém-se apus 12 meses da: armazenamento nas uaudições de sstáhllidade em campo real, acima descritas.. Freiereucialmnnte, quando a. suspensão contem a tetrauíclima minoçiçlina como ingrediente activo da classe das tetrasiulinas a estabilidade é determinada pelos níveis de 4-epi Ssinucilina, determinados por análise da HPI,c. Prefarenalalmante,· a formulação de minoçiçlina. em suspensão não contêm mais de F% de 4--epi minoçiçlina depois de armazenamento durante % meses em condições da eafabilidade em tampe real s aceleradas, acima descritas. Pxafexeueial.òentea formulação dm minociclina em suspensão não oontêm mais do que 5% de é-npi mincciolina depois da armazenamento durante 3 meses em condições de

S estabilidade «. tempo real e acelexa.das, acima, descritas. Prefersncialmeute , s. formulação de minociclina em suspensão não contem maia do gue sã ds 4-epi minociclina depois de armasanamento durante 1 meses em condições de estabilidade em tempo real e aceleradas, acima descritas.

Mais praferéncialmesse, a formulação de minociclina em suspensão não contém, mais de 3% de é-epi minoniolina depois de armazenamento durante c meses em oondiçõm® de estabilidade em tempo real e aceleradas, acima descritas. Ainda mais pxsferenciaimente_? a formulação de minociclina em suspensão não contam mais dó gue 1% da 4--np.i minociclina. apos armazenamento durante 12 meses éondiçõss. d@ estabilidade sm tempo real, acima descritas.

A formulação em suspensão da invenção pode conter de 0,01% a 211 (peso por peso) do composto activo da classe das terrado Imas,. Freferencialmente, a formulação em suspensão contém de 0,05% a 101 ipesõ por peso) do composto activo da classe das tetraciclinas.

A formulação de tstraoinlina em suspensão dia respeito a uma formulação que. apropriademente contém mános dé Si (peso por peso? da tetraciclins. dissolvida. Freiexesmialmente, a formulação de tetraciciina em suspensão contem, menen de 1% (peso por peso) da te t r ac 1 cl i na di s s u 1 v ida. Mais preta r ano ia 1 msnt a. , a formulação: da tetracidlna em suspensão contêm menos de

0,5% (peso por peso) da tetraciciina dissolvida. A quantidade de ingrediente activo dissolvido ê determinada por analise de HPbC.

A formulação em suspensão da invenção ecmsprasnde preferenciaImante um tamanho de partícula especifico do composto activo da classe das tetrasleiloas..

deferencialmsnta, o tamanho da partícula da tetraciciina suspensa ê .inferior ou igual a 2 0 microns. d aspecto pxeiaxido: dá invenção, o tamanho de 00 % de partículas de tetraciciina suspensas é inferior a. 10 míaxons..

is

Frei erenoialmerite, o tamanho da partícula varie. dá cerca de 2 mitreno até cerca. de 3.0 mitrona, ítala preferencialmente de cerca de 3 microne até cerca de d mxtretís, cenaíderade o intervale coe penetração óptima na $ pele dó ingrediente activo da classe das tetraciulínas>

Fará um tamanho de. partícula acama de cerca de S a 10 mfdxoxxs, acredita.-se existir muito pouca ou nenhuma penetração na pele e para um tamanho de partícula abaixo de cerca de 2 a 2 microne, pede haver demasiada penetração 10 na. pele, de tal forma que os níveis de minociclina no sangue são mais elevados do qué o deséiado. Alem disso, se o tamanho da partícula a demasiado pequeno, ha aumento da. probabilidade de algum do ingrediente activo poder dissolver-se e estar sujeito a degradação. Assim, preferenoialmeste, o valor É5C pode set um valor de esroa de 1 mioroxis até cerca de 10 mi trono. Por conseguinte, D2Q pode ser de 2 microus, :3 ml orou tu 4 mitrona, S mi c tons, 5 microns. 7' microns, 5 microns, 0 mterons ou 10 microns. tim factor importante na selecção dc tamanho de partícula, é que uma quantidade suficiente das partículas tenha um tamanho de carta de 2 ate cerca, dc- 1 microns para penetrarem sufioientemente na. pele.

Foram preparadas formulações utilizando dois lotes do ingrediente activo mi soo ic 1.1 ca tom diferentes distribuições de tamanho de partícula. Ambos os lotes são cone Iterados adequados para utilização da. miuoclcll.ua. como o ingrediente activo nrmia formulação tópica em suspensão de acordo com a invenção. As distribuições de tamanho de

partículas foram as seguintes?
? Parâmetro	Lote 1	.........hòtõ 2........-
s 1 Tamanho da partícula	(Lote · τν:ν·	Lote OiVf
	(mioróns}	(microas)
= pse .................	2.94	....................4151'............ ‘
i D5f	...................4ilí................	2.00
í DIÓ...............................	...................liOÕ...................	....................1¾

?n

Os inventores finaram formulações de acordo com o Exemplo 1, utilizando os dois lotes do ingrediente activo mi ncelcl ma acima descritos . oa parâmetros de tamanho de § partícula a seguir apresentados foram medidos, depois de armasenamentO: durante os tempos indicados, com: um Malvern Mastersirer 2000 t

............................................ Parâmetro	Formul ação em, suspensão com. bote . .. í 1 minociclina	Formulação em s^m e u .χ ,οό o inoc1cIina
Taxnanho da	(Lote 46}	(Lote 1553-m)
partícula
	Apcs	ãpõs aproximadamente
	aproximadamente um	três meses de
	ano de	armazenamento à
	armasamamento em	temperatura ambiente
	isqgçrq gp
	(mícrome)	(mícroma)
DãO '	V , 72	......................................................3158
D5Õ	4,57	'....................'................................... 2.0'1
................eio..............	....................... HW	0 .95

Os dados acima indicam que o tamanho de partícula da minociclina permanece substancialmente o mesmo durante a termo1ação e apcs o armazenamento,

Portanto, num aspecto da. invenção, o ingrediente activo, da. classe des tetraciclinas hem um valor D$0 que s IS um valor único de cerca de i ate cerca, de 14 mícrona. Por exemplo, Ώ90 poda ter um valor de 4 microne, 5 mícrons, $ mi cr oras, 7 mm tons, ã mz crn.no, ã m menus, 14 mi proes ou como será do conhecimento do perito na mataria, valores não inteiros entre ales.. Num outro aspecto da. invenção, o 20 ingrediente activo da classe das tetracmlinas, tem nm vaior D90 que é um valer único de cerca de < até cerca, de micrcns e um valor D50 gue ê um valor único de cerca de 1 até cerca de S microns. 'dum entro aspecto da invenção:, o ingrediente activo, da classe das tetraciolisas, tem um valor Ddó que é m valor único de cama de 4 até cerca de miçrons, um valor DSO que â um valor único da oérce de 1 ate cerca da 5 míCrons, a um valor Pl.ú que ê um valor único de carga dm t.S a tá cerca da 1,5 mícrons.

è d -x t\n \<x * v\© > v\n _s - χ ©c. m deve ser considerada como referindo-se tanto ao tamanho de partícula do ingrediente aotivo utillsado na formulação, como também ao tamanho de partícula do ingrediente activo em suspensão presente na formulação, éortanto, considerase que a aglomeração de partículas soltas com um determinado DvO, PS®, 010 ou tamanho de partícula, que se desagrega quando as partículas são agitadas ou formuladas está, incluída na invenção, porque as partículas em suspensão estão dentro dos tamanhos de partícula, aqui descritos e ê esperado que proporcionem o efeito terapêutico desejado, ãs partículas a serem util irados na formulação podem, ser agitadas suavemente para rndueír quaisquer aglomerações que. intencinnalmente ou não:, ae possam: formar. C tamanho de partícula e distribuição de tamanho de partícula das particalas de tatrauiclina podem ser medidos utílioando um Malvsrn Hastersiser... Bata medição: pode ser .feita no ingrediente aotive antes da formulação ou na própria formulação em suspensão.

és tetraciolínas incluem todos os compostos relacionados com esta classe genérica de compostos, tal

5d como e do sonhePimento de mm perito na matéria. Preferencialmente a tetracioiina refere-se a minociclina nu a doido í cl ina ou aos seus sais, hidratos, ou polimorfos farmaceoticamente aceitáveis. heis prefereúoíalmente, a te: tr ao lo li na refere-· se a mi nónio li na nu os seus sais, hidratos, cu polimorfos farmaceuticamente aceltãvccs. ,A formulação em suspensão contém pre fsreolalo.su te de 5,01% a ié% (pese por peso; do ύό^ροούο activo da. classe das tetraciclimas. Mais preferencialments, a formulação em suspensão contém de Q,05% a Içí (peso por peso) do

K?

composto activo da classe das tetracielinas, Ainda maia preferencialmente, a. formulação em suspçááão contém de 0,1% a 10% (peso por peso; de minociclina, seus sais, hidratoa, cu polimorfos farmaceutocameute aceitáveis,

A mixiociclina é modaradamente solúvel em água, lígeiramente solúvel em álcool, praticamente insolúvel em clorofórmio e ater, e solúvel, em soluções de hidróxidos alcalinos e carbonatas, A minociclina ê altamente sensível e devs ser armazenada em recipientes hermeticamente

IO fechados s protegida da luz para evitar a degradação,. A. instabilidade da minociclina foi descrita em

1S20110034777, que pode ser referenciado para mais detalhes e cujos conteúdos são aqui incorporados na sua totalidade nb que dia respeito ã selecção da excipientes: IS para uso com tetra cio imas, sendo descrito um estudo de compatibilidade que demonstrou que diferentes solventes nidrcfílicos, aram incompatíveis oom minúoicliáa ánquanto que, emolientes hidrofóbícos e: ceras, excepto o olee de semente do romã, eram compatíveis com minociclina.

US10.130054 777 descreve também: que: todos os álcoois gordos,, bem como alguns ácidos gordos (tais como ácido esteárico, ácido oleiem, doido palmiticol, surfactantes (ésteres de ácidos gordos de sacarose no entanto nem todos solúveis em õleed é alguns aditivos: (acrosil s mentól} demonstraram ser compatíveis com minociclina. Q ácido i soes tear.ico, Etúoeel% polisserbãtos de dióxido de titânio, ésteres de sorbitano (Sparvb, éteres alquílicos de polioxietileno (Brij·) e este ar atoe de 2EG (Mvrj^i demonstraram não ser compatíveis com a minoeiolina. á publicação também 30: descreva que a adiças de agua provocou uma rápida dagrádação da m.i.noeisli.na é gue a adição de antioxidantes (alfa-toeoferol, 311 / BHT e propíl gaiatoi, não impediu tal degradação. A publicação conclui que os excipiaxirea compatíveis tornaram se. incompatíveis na presença da água e gue a adição de antioxidantes não impediu este fenômeno.

Esta Invenção diz também respeito à utilização de um meio liquido não -comedogênicé que não sclu.bil.ioa compostos da classe dás tstraeiclmas, para a preparação da formulação em suspensãe. bxe£erenoialmen.ts, o meio líquido uão-comédogsnioo: para f emulação da suspensão rsfere-se a dleos minerais, óleos minerais leves, outros dleos nãó·· uomçdógênicPS a Çleos viuimamense ccmedogênicos. dum aspaeis preferido da invenção, o melo líquido nãoS eomedogênico para formulação em suspensão refere-se a óleo mineral, Pum aspecto preferido da invenção, a. formulação de tetvacicliúa. em suspensão òòútém '?0t a 111 de óiéo mineral, dum aspecto da. invenção mais preferido, a formulação de terracfelina em suspensão contém aproximadamente 101 de óleo mineral. 0 óleo mineral pode ser constituído por uma combinação de óleo mineral e óleo mineral que e parte de um segundó componente, tal. como um agente gelificaxite na farpa de u® gsi de hi d roca.rbone to pólimeriom

Prsferencialments, agente gelifioante na forma de hidrocarbónuto polimérico é uma mistura de oleo mineral e um ou mais copolimeros como ba.se em monõmeros salecoionadus da alquenos partiçularmente moxidmaros alguanos Cl a C,_: ou C. a C. cu C. a C., a msnõmems alquenofenilloos partioulaxmnnte mondmexos alguenofenixicos C. a cu C. a C, ou Cl a. C, ou é um gel compreendendo um. óleo e um cu mais agentes gelif isentes..

dm ou mais, copolimeros podem compreender copolimsros de stilenó/prupileun/estireno e/ou um ou tais copolimarós podam, compreender copolimeros de but 1 lensç/e ti.lano:/ as tireno.

A formulação em suspensão pode ainda compreender um anti •oxidante, partioularmánte butilhidmxitolueno..

dum aspecto preferido, c agente gelifioante polimérico compreende um ccpolimero de etiiano/prógilano/eatireno e um copolimem de butiluno/etilsm/ascirsno a bu.t ilhxdroxltolusno como um antlexxdante opcional, nref erenclalstents, o agente gelifmanca compreende ust gel de Um hiàmcarbonetu polimérico tal όόοο Versagéld’ M' ( Vsrsagal. contem uma mistura de óleo mineral branco ( 30100 %) x de atilava / propileno / sstireno 1,5-10 1) x butliana / etlieno / estarem (1 - 2,5%) ) que esta disponível comerciaImante ou agentes geliflcantes semelhantes. Eurp.reéndéntéménrs, nao foram: observados agregados do çompestó activo da ciasse das tetnaofelinas ao longo de um período de aproximadamente um ano, guando s& utiliza um tamanho de partícula específico de tetraciclina, tal como acima descrito.

Em vez de ou em adição ao óleo mineral, outros meios líquidos aã o come doge na cos podem ser escolhidos. Os meios líquidos não-comeduganicos são seleccionados com base na :IO sua capacidade: de manter a tetras!cima em suapensão, ou seja, ó liquido não-comédogênito não solubiliza ou solubilisa minimamente o composto da alasse das tetraciclinaa. Ao seleacionar um meio líquido que solubilisa minimamente ou não solutiliza a tetraciciina, a 15 estabilidade da tetraçiel.ina e melhorada.. O procedimento para determinar se um meio líquido em particular solubilisa minimamente ou não solubi11aa a tetrasicilha e bem conhecido. Especificamente_; um meio liquido adequado é seleccionado (1) testando a sol-íhilidáde: da tetragl.clina 20 em vários solventes líquidos, {2} identífiçando aqueles que não solúbilizam ou que solubilIzam minimamente a. tetraciclina seguido de til a inclusão na composição de tais solventes líquidos que não solubilisam. cu solubilizam minimamente: c agente activo. Prefereneialmente, a:

tetracielina e completamente insolúvel ou minimamente solúvel na composição que inclui o meio líquido.. Exemplos de meios líquidos adequados incluem dleo mineral, óleo dé parafina, ácidos gordos, tais como dleo de rícino / dleo de amendoim, oleo de girassol, óleo mineral leve, esqualenc, esqualano, triglicérldos, moneesteres e diésteres, óleo de coce fracalocado e oleo de si 1ícone. Deve entender-se que o protocolo de teste anima para, os meios: líquidos nãn-comedogênioos pude ser utilizado para dstérminar· se um meio líquido mini mamente come doge nino serâ adequado no que diz respeito ao grau de solubilidade da tet radie li na ilo melo líquido.

Dm particular, o meio líquido não—eomedogêníco pode incluir qualquer meio líquido, que (a) dissolva menos do que 5% do ingrediente activo, tetracielina no meio à temperatura ambiente, depois de 2 horas, e / :n (b) origine manos de 4% de 4-epx·minociclina (quando minou icli.na e usada cerne o ingrediente activo), quando armazenado durante um meu a temperatura ambiente, Deve ser entendido que o protocolo ds teste para, o meio líquido: nãoOomadoçênico acima pode ser utilizado para, determinar se um meio líquido minimamente cumedogêníco sara adequado no que diz respeito ao grau da solubilidade do composto da Classe das tetras i d Ilhas no. meio e formação da ã-spi 1Q minoe i e 1 ina..

além de incluir exeipient.es líquidos nao comedogénicos, deve ser entendido gue a formulação pode também incluir exclpientes liquidos coissdogêmcos.. Por exemplo:, foi relatado que bs exoiplentes léveméhté comedogênicos podem ser incluídos numa formulação nao criando: um problema guando; usados em concentrações diluídas. Tais excigi entes: levemente come doge nioos intimem: Óleo de abacate, cies de milho, D & c Red numero 4, t, 7 ou 8, o estearato de glicerilo, lanolina, álcool de lanolina, álcool laurilie© e óleo de cânhamo, Outros meios líquidos comedogênícos, çlássifiçados como altaments ou medianamente eomedogêniuus podem, naturalmente, ser usados na formulação, em quantidades suficien.temente pequenas para não causar a acne.

Dm dos obj activos d.a invenção e o de evitar a.

degradação significativa do Ingrediente activo da tlasse das tecracioli nas, que ocorre quando o composto se encontra em solução. Para evitar este tipo de degradação, as formulações normalmante não incluem água, solventes

3G hldrofiíleos cu ésteres emolientes. As formulações podem, por conseguinte, ser caracterizadas cómo sendo isentas de água e/cu. isentas de um solvente hidrófilo e/ou isentas da um estar emoliente numa quantidade suficiente para causar a solubi,11 sapão da tetrãoielina. ou a degradação da tetraciclina.

As formulações também podem: ser caracterizadas como sendo isentas de um agente potênciador da penetração ha pele cu de um excípieute que funciona primarlamente ou exclusivamente como um agente pohsnciador da penetração na -m pele., Em pa.rt isolar, a formulação á livre de um agente potenelador da, penetração na pela numa quantidade que raça, eom que a tetraciciina possa estar presente na corrente sanguínea num nível indesejável. For outras palavras., a formulação pode incluir um sxciplente que funcione minimamente como um agente promotor da. penetração, mas que está presente prixioipalmente eom outra final idade, por exemplo, espessar a formulação, ou como veículo, mas o agente potenciador da penetração não pode cansar a

XO presença da tetrasfelina na corrente sanguínea, num nível indesejâvel<

Os seguintes exemplos destinam··se a ilustrar a invenção sem de alguma maneira limitar o seu âmbito.

EXEMPLOS

IS Exemplo 1 tua formulação para administração tópica, de tetraniclina em suspensão foi preparada utilizando os ingredientes enumerados na Tabela 1 abaixo.

f..........Tãbdla''!............................................ f ingbeulsnte...................................................................rã'''l^mo''f pesoj

lá tamanho de partícula desejada) foi adiclonãdã ão õleo minsra.1. e a mistura agitada durante cerca de ii minutos. Versagel* M-7E0 foi então adicionado lentamente e a suspensão foi agitada, durante mais 3G minutos.

Foi preparada uma formulação em suspsnaãò tal como acima, descrita,, em diferentes escalas (ing e S:kgj a cosi diferentes dosagens ds minociclina. ã homogeneidade da suspensão foi, oonf irmada por análises de tTLC de múltiplas amostras tiradas a partir ds diferentes locais do recipiente da matura. tara deteminar a scmpa.t Ihi lidada com a embalagem, a formulação em suspensão preparada, a partir do Exemple 1 fel embalada s frascos de vidro, tubos de alumínio e tubos de laminado adequados para, a embalagem de formulações tópicas.. Amostras da formulação em suspensão foram amaxenadas eti tempo real e em condições de estabilidade acelerada de acordo com a Di.recti va xçh para o armazenamento em estabilidadeu Foi usado o método de Hhlh ÚBF para determinar a minociclina e substâncias relacionadas. As análises do tamanho das partíunlás da formulação em suspensãodepois de cerca de um anu a 15X7/4 07 de ER, nao musiraram, aglomeração nem_: alterações, quando comparadas com a distribuição de tamanho de partícula da minociclina iniciai.

Exemplo 2 .3 Uta formulação para administração tbpica de tetraslclina em suspensão foi preparada utilizando os ingredientes enumerados na Tabela 2 abaixo.

Γ.............................................................................Tabela' '2i

Γ Ihgredlenfé.......................................................................·'%.....fpeso/pesd).......................

Rlnõcdcldhã' base.....fc'rTstã'1'I'hã) 11

Trtqldcárlubs...............................................................i15

Ca p r i. c os/ Cap r i 1. i cos

Versãp'l«^;'''M'~'''''7'56.....................................................j34

Minouio.Una base cristalina (com a distribuição de tamanho de partícula, desejada) foi adicionada a trígliueridos caprinos e a mistura agitada durante Cerca de 30 minutos.. Vereage 1 3b73 0 foi então adicionado

l.entámeute e a suspensão foi agitada durante m.ais 3 0 téstadas quanto à estáhilidadS ã 25 e 40 graus Telsius

25· durante tmi período dn tres meses.. G método de HPEC dEF fui usado: para determinar a minociclina e substâncias relacionadas. Antes das diluições para as análises por uhLC as mostras da formulação em suspensão foram dissolvidas em THF.

Modos de rea lixaçâlo específicos da invenção são descritos como exemplas, Bates exemplos destinam-se apenas a fins de ilustração da presente invenção e hão devem de forma algisma ser considerados cómo lim.itativos do âmbito da mesma.

ESTUDOS DE ESTAS IODA.®

As formulações de minociclina. em suspensão preparadas nos Exemplos 1 a 2 foram testadas quanta à estabilidade através da determinação de minociclina e de 4-epi minociclina. As amoseras do Exemplo I mostraram que a mi no o leiloa, permaneceu estável. ao longo de um período de seis meses a 40 ®_; enquanto as amostras do Exemplo 2 mostraram uma mudança de cor,, indicando a formação de produtos de degradação. Além disso... as amostras do Exemplo

1S 2 apresentaram sedimentação dopais de 3 meses a 4o *p, p extensão da epímericação na posição 0-4 da minociclina é ama das impuxexas chave indicadoras da estabilidade, e as amestras do Exemplo 1 mostraram menos de 1 % de é-api minociolina, durante nm período de seis meses a 40 ³C.

Tubos de alumínio e de laminado faram cheios cam a formulação de minociólína óó suspensão feita a partir do Exemplo 1, para, estudos de estabilidade e de compatibilidade eom a embalagem de acordo çom. os; protocolos de estabilidade TCH (Tabela 3). A formulação em suspensão apresentou, estabilidade excelente durante um período ds seis meses em condições aceleradas (40 ® / 75% HE.) e mais de um: ano: em condições: de feembo real (15 ⁷³ 0 / 50% HR) ... Estes estudos de estabilidade e compatibilidade oom a embalagem continuam a decorrer; e çcm base nos dados ds estabilidade existentes, projcubanos um prano de validade (aboli-live} de: no mínimo 18 meses paxá a suspensão de minociclina descrita no Exemplo 1.

-------------------------------------------------------------------------......................................................................

totc 3853-45 ÍI% miuociolina gel) - estudos de estabil idade e de compatibilidade ICH

........................................ rendições	Tempo	Mínbciclin	4-ΰρΓ........... minociclin a	Imparesas totais
	•Peses)	t Rotulo	Mrea %	íincluindo 4-epi)
	0	38,40	0.14	0.30
	1	38.80	0.23	0.43
	3	33.00	0.33	0.34
	8	83.85	Ora 33 ............................................	0.88
25*C/50%R H	3	38.05	0,48	0.73
(Tubo .ds Alumínio)	37.05	0.45	3.88
	17	38.35	0.33	0.50
	11 íTubo.da Alumínio)	38.7 .........	0 x 3 0	............................................. 0.35
	0	50.40	0,14	0.38
	1/			Pão testado
orara /OSlÁH	3			Não testado
0	37.,5 5	0 . Sí	1.30
Ip: l '	0.32	3,77
:	' ÍÁ (Tubo·da Alumínio)	- · ,· · 97 3Q	0.3 8	0.61
	0	88.48	0 < 14	0.30
	.................................... . . ..... 1	38,33	0,25	0.4 8
47* C	3	83.70	0.34	3 ., 3 8
/75%P.H	5	83.73	1.4 0	2.70
	8 (Tubo,de Alumínio)	57.15 :........................	0.. 4 3	0173'
às amostras toram armas exoeptn guando sspeci fi	enadas em turnos oe laminado, cadõ.

Portanto, num aspecto da invenção, uma formalaçao de m incei o li na sm suspensão, quando armassuada a 4 0 ra/ 731 de HÁ durante um mâe apresenta meros do que 0,3% de 4-spi mínocíelina, Hum outro aspecto da invenção, uma. formulação 5 de mínocicl.ina em suspensão, guando armasenada a 40 *C / '?5% da HR durante um mas apresenta do que 0,28%· de

4-epi mxnocíclina . Pum outro aspesté da invenção uma formulação de minouiclina em. suspensão, quando armasanada

a. 40 :: / ”5% :HH durante três meses apresenta menos do que

0,4% de 4epi minóciolina. Pum outro aspecto da invenção, usa formulação de minociclina em suspensão, quando aruazenadã a 40 d/ 75% gp durante três Peses apresenta menos do que 0,34% de ã-epi s.luociulin.a ,. Num outro aspecto da invenção una formulação de minociclina em

S suspsnsãcs, quando armaxenada a 4 0 ®C f 70% HR du r ante se is meses apresenta menos do que 21 de 4-epi ítimuciólina, Num ostro aspecto da invenção, uma formulação da ralnou.lòliúa em suspensão, quando arraaaenada a 4í) ^;C / 73 durante seis meses apresenta msuos do que 1,4% de. 4-epi .10 minociclina.

deve entender-se que a determinação da 4-epi rainocicirna tem por base a quantidade da umociolina presente inicialmente, Portanto, se a quantidade de 4-epz t-in.ociclina apresenta um valor tsi caie valor e eu

IS relação ã quantidade ln.ici.ai de minociclina..

Os dados de impursna acima relatados são baseados num tamanho de lote pequeno. De acordo com a experiência dos inventores, espera· se gue o uivei d.e 4-agi minociclina aumente em lotes maiores, For exemplo, os níveis iniciais 20 de 0,14% da impusera i-epi minociclina, acima listados serão provavelmente mais elevados em lotes grandes, tais comO: aqueles de estala comercial, Orna ver que os requisitos das Farmacopeias para ã 4-epimincciclina são inferiores a ê%, a quantidade de 4-epiminociclína nas formulações aqui descritas deve ser Inferior a »%.,

Os dados acima mostram que a formação de 4 -epl minociclina parece ocorrer mais rapidamente no inicio do que mais tarde.. Sem pretenderem estar limitados por qualquer teoria em particular para além das observações 30 acima, ê á convicção dos invantexes que a formação de 4spi minouxelins ocorre mais rapidamente iniciaImante do gue mais tarde, devido à solubilidade da minociclina: na suspensão.

Como é aparente a partir dos dados de estabilidade acima referidos, as formulações tõplua.a de minociclina em suspensão tem ura aumento de aproximadamente 300% da impurexa 4-çpi minociclina depois de seia meses a. um ano de armasenagem a 15 ® C/FOi Hf. e 3 0 ^<;,t' / tsi hr. Quando armazenadas a 4 0 W / 75% KR durante 1-3 meses, as formulações tem um aumento de aproximadamente 100%, ou duplicação, da quantidade da impureza 4-epl mi ecofelina,

Qs dadcs de impureza acima relatados tem por base um tamanho de lote pequeno. Da acordo com a experiencia dos inventores, espera-se que o nivel da 4-epi minociclina aumente em lotes maiores, Os requisitos das Farmacopeias: para a 4-epí minouiclina são inferrores a ti, o que se acredita ser um valor máximo adequado para, a presença de:

4-epi minòclellma na suspensão tópica de minociclina, embora qualquer.' valor de entra cerca de 3% a cerca òe 6% seja urna especificação adequada para o nível máximo de 4epí minociclina.

EETDDOE DE lERhxãÇá.0

Ά permsaçào na pele (célula de Frans é pele humana) da formulação de minociclina: em suspensão do Exemplo 1 acima, fui avaliada ex viveu Á formulação de minociclina em suspensão, de acordo com o descrito no Exemplo 1 ílô UÉ, í% de suspensão em gel) foi aplicada em 2 cm da

2Q- superfície da pele e a permeação estudada durante um período de 48 horas. Os resultados demonstraram gue havia aproximadamente cinco vezes mais minociclina. presente na. epiderme e ma derme, quando: comparada, num a: câmara receptora (em cerca de 530 ng epiderme e derme versus

3S aproximadamente los ng na câmara recapturar- isto sugere que a formulação de minociclina, tal como descrita no Exemplo 1, administrada topicamente, irá potencialmente resultar em menor exposição sistémica e maior concentrações na epiderme e derme comparativamente a administração sistémica. Reste estudo de pérmeaçao ex vivo, a maioria da minociclina não foi absorvida e foi determinada na lãvagém dã súper fieis (Tabela 4) ..

Tabela 4?

Distribuição através de pele de dadores Òistrihuição de minociclina e aparecimento de 4-Lpi . ' U. C Ο' X. ' X X. * h, x U . \ '\ o

Mais de 48 horas a partir de uma aplicação única de 1% minto i cl ina Gel

Media t SE, r<4 dadores, como percentagem da dose aplicada s massa total {çg/o-omp

Miãõciclihã

Germe

Etfãtdm Cofnaum(ggF

Lavagem 'ãupef Fieis (gg)

O .03 p_;7p--pvç_ep ol'25iã'Í'Q2'

Stratum Cornaúm{%}

Lavagem super Ficía (%) ^so t a 1 Ocupe r adS........WT......T §q₇gg--y-g₇g2

83105.....fhS2

Embera_: várias forma® particulares da invenção tenham eido ilustrada® e descritas, será evidente que várias modificações e combinações da. invenção detalhadas no tento podem ser feitas sem abandonar o o âmbito da invenção. For exemplo, as referências a usos cu aplicações especificas hão se destinam a ve qualquer forme limitar a invenção e podem ser substituídos por outros usos e aplicações permanecendo dentro do âmbito da invenção. Per conseguinte, não se pretende exceptc pelas reivindicações

Claims (33)

1. Reivindicações;

   1. Uma formulação tópica em suspensão caracterizada. por comp reender:

   uma. tetraciclina, ou um dos seus saís, hidratos ou poliraorf.es faixasse eticamente aceitáveis, suspensa na formulação;

   um meio líquido, que dissolve menos de 5% do ingrediente activo da ciasse das tetrasiclmas determinado por HPLC, ã temperatura ambiente, depois de 2 horas, e um hidrocarboneto polimérico como agente gelíficante;

   e por o tamanho de partícula da tatraciclina 03 Q ter um valor de 4 m i c r ons ate 1Q micr ons.
2. 2. 0ma formulação tópica em suspensão: de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a tetrasiclína possuir um .t amanho < de_: par tf .cu 1 a D 30 que.....tem um : va lor de 4 micr on s até: 10 microús e um tamanho de partícula 05-0 que tem: «n valor de í míeron até 5 microns.
3. 3 . lima, formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a tetraoiclina possuir um t amanho de p a r t. í c u I a D 90 que tem um vai d r de 4 m i c r un s até 10 míerons, um tamanho de partícula. DOO que tem um valor de 1 míeron até 5 micrcns, e um tamanho de partícula D1Q qué tem um vaior de 0 _?5 mícrons até 1,5 microns.
4. 4 , dma formulação tópica em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a tetra.ciclina ser minociclina ou doxiçiulína, ou um dos: seus sais, hidratos ou rpolímorfos farmaceuticamente aceitáveis.
5. 5, Uma formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por a concentração de minociclina ser de 0,05% (peso/peso) até 10%(peso/peso;.

   qualquer das .ocíc 1 ina, mi

   Uma formulação tópica em suspensão de acordo com reivind icações anteriores e cempreendendo caracterizada por a concentração de 4-epi determinada por análise de HPL-C, não ser mais do de m inoc 1 c1ina, que 4% depois de armazenaraente durante S meses em tempo real (25 ^,3C / 60% de humidade relativa (HR.)) e em condições de estabilidade acelerada (4o «ú./isã de humidade relativa (HR) j ,
6. 7 > Ura a formu1ação tópi ca era. suspensão de acordo com ser das reivindicações anteriores e comp iclina, caracterizada por a concentração felina., de t e rminada por aná 1 i. sede H RL C, iclina em suspensão,· quando armazenada a ade relativa : (HR), durante um mês , ser menos do que 3% de de na °C / 75% de

   4 - ep i. ra i noc i c li na.:
7. 8 , Uma. formulação tópica, em suspensão de acordo com re iv i nd. i c a ç õ e s a n t e r í o r e s caracterizada por a concentração determinada por análise de HpI.<C, qua1que r da:s minoe ic1ina, m íxíoc 1 c 1 i n a, minociclina e compreendendo

   4 - epí formulação de ’³C / 75% de de na ser menos do que
8. 9- Uma formulação tópica era suspensão de acordo com reivindicações anteriores e compreendendo c ar a c t e r 1 z a da por a concentração de '4 é p i determinada por análise de HFLU, na formulação de em suspensão, quando armazenada em tempo real 25^&C /6Q% de humidade relativa (HR.) , durante doze meses> ser menos qualquer das minociclina. minociclina minociclina

   Xdo que 4% de 4-ep m 1. noc .1 c 1 i na

   1Ô. Uma foxmulaçãò tópica em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores,, caracterizada por o meio líquido sei um meio líquido não-comedogenico.
9. 11. Uma formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 10, caraçterizada por o meio líquido nãocomedogêníco ser um ou mais de um óleo mineral, um óleo mineral leve ou um óleo minimamente ccmedogênico e um óleo não- ccmedogênico adielona 1.
10. 12 . Úma formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o meio líquido nãocomedogênico ser um óleo mine ra1.
11. 13. Uma formulação tópica em suspensão de acordo com. qualquer das reivindicações anteriores e compreendendo minociclina, caracterizada por o meio líquido não-comedógenico apresentar manos de 4% de 4--epi minociclina, determinada por

    ΗPLC, após um mês armasanada à temperatura ambíente.
12. 14. Uma formulação tópica em suspensão de acc-rdo com a reivindicação 11, caracterizada por o óleo mineral constituir pelo menos 7õã(peso/peso) da formulação em suspensão.
13. 15. Urna formulação tópica em suspensão de acordó com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente gelif icante de h i d rc c a rbone t o po1imerico ser uma mistura de um óleo mineral e um ou mais copclimeros cóm base em um ou mais monómeros seleccionados de monomeros a1quenos, em par t i cu 1 ar monómeros a 1 que nos C a C,, ou Ct a c... ou C.. a C, e monómeros aiquenos fenilicós em particular monómeros aiquenos fenilicos c. a C._$ ou C, & C_if ou Cf a, C. ou ser um gel çempreendendo um óleo e um ou mals po1ímeros gelificantes.
14. 16. Uva formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 15 caracterizada por um cu mais polímeros: compre ande rem c op o 1 ime ro s de e t xle.no / pr op i l eno / es 11 reno.
15. 17. Uma formulação tópioa em suspensão de acordo com a reivindicação 15 ou 15 caracterizada por um ou mais polímeros compreenderem um copolimero de butileno/etílenofestireno.
16. 18. Uma formulação tópica em suspensão de acordo com a reivindicação 15, X6 ou 17 caracterizada por compreender ainda um anti ox 1 dante, particu 1 arment.e bu tiIhí d rcx 1 toIueno,
17. 19. Uma formulação tópica em. suspensão de açordo com a reivindicação 15 caracterizada por o agente gelificante polimeríco compreender um copolimero de eti.leno/prQpileno/esti,re.no e uai copolimero de butileno/etileno/estireno e butilhidroxitolueno como um antioxidante opcional,
18. 20. Uma formulação tópica em suspensão de acordo com qua 1 quer das reiyíndicaçdes ante rfores. caracterizada por a formulação ser isenta de um agente potenciador da penetração na pele ou de um excipínnte que funciona prinoipalmenta ou exclusivamente como um agente potenciador da penetração na pele.
19. 21, Uma formulação tópica em suspensão de acordo com qualquer dás reivindicações anteriores, caracterizada por a formulação ser isenta de um coaipósto que promove a dissolução doíagrediente ac ti vo tetrao1c11na, nome a damante de água, solventes hidrofflicoa e esteres emolientes ou misturas dos
20. 22. Uma formulação tópica em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a for mui ação compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de miuocidlina, um meio líquido não-cossedogênicc que dissolva clí nas determinade por HfLC, à temperatura ambiente, depois de 2 horas, e um hidrenarboneto polimérico como agente gelificante para espessar a formulação e, um ou maia de 4-epi mineciclina,: corantes., pigmentos, fragrâncias e agentes de protecção solar.
21. 23, Uma formulação tópica em suspensão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por a formulação compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de minociclina,: um meio líquido hão~comédogên.ico que dissolve menos de 5% do ingrediente activo da classe das tètracicliiias de t e r m i nado por HPLC, à temperatura a mb i ente, depo is de 2. horas, e um hidrocarboneto polimérico como agente gelíficante para, espessar a formulação.
22. 24. Uma f ormulação tópica em suspensão de acordo com qua1quer das reivindicaçoes anteriores, caracterizada por a tet.racicll.ua ser minoofelina base cristalina.
23. 25, Uma formulação tópi ca em suspe nsão de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ainda:um ou mais de um agente de protecção solar, uma fragrância e. um c orante ou pigmento.
24. 26. Uma formulação tópica em suspensão, caracterizada. por a formulação^ consistir de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de minociclina, um meio líquido não-comedogênico que dissolve_: menos de 51 do ingrediente activo da classe das tetraci elidas determinado por HFLC, à tempera fura amblente, depois de 2 horas/ um hidrocarboneto polimérico como agente gelificaste para espessar a. formulação e de 4~epi minociclina, e um ou maí s de um me ίο 1 í qu i do cemedegên i co p resent e numa quantidade menor do que o meie líquido não-eomédogênico, corantes, pigmentos, perfumes e agentes de prorecção selar e ^J.y>

    por © tamanho de partícula da tetraciclina DOO ter um valor de 4 raicrons até ló mícvons.
25. 27, Uma formulação tõpica w suspensa©: de acordo com_: a reivindicações 26., carácter içada por a tetraciclina ser minociclína base cristalina.

    2§, Uma fórmi^lação tópica de mínocielina em suspensão para us©: no tratamento de acne vulgaris, caracterizada por a formulação consí.stif de uma quantidade farmaceutícaménté eficaz de minociclina num meio liquide hídrofôbic© que dissolve menos de <5% d© ingrediente activo da classe das tet raclclina s dete rminado por Hr LC> ã temperatura ambiente, depois de 2 horas, e um hidrocarboneto polimérico como agente gelíf icante: para espessar a formulação, em que o mei© líquido hid rqfóbico e ca racterizado por, d is solver menos de 5 % do ingredienté activo, determinado p©r HP.LC_:, à temperatura ambiente, depois de 2 horas e por o tamanho de partícula da tetraciclina D20 ter um valor de 4 microns ate 10 microns.

    23. Uma formulação tópica em suspensão para uso de acordo com.· arei vi nd i cação 2 8 car ac ter irada por apre s en t ar me nos do gue 4% de 4-epi-minóciclína, determinado por HM>C após um mês armazenada â temperatura ambiente.
26. 30. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 á 25 para uso o©mo medicamento,
27. 31. Uma formulação para uso de .acordo com a reivindicação 3 0 no trat amento de uma infecç ão ou inflamação da pele,
28. 32 Uma formulação para uso de acordo com a reivindicaçã© 31 no tratamentó da acne ou rosaosa.
29. 33 . cra formulação para uso de acordo cóm a reivindicação 30 .no tratamento de uma doença ou patologia do foro oftálmico.
30. 34 . Uma formulação de acordo com qualquer uma das. reivindicações 26 a 27 para uso como medicamento.
31. 3 5.. Uma f ormulação para uso de acordo cora a reivindicação 34 no tratamento de uma infecção ou inflamação da pele.
32. 36 Uma: formulação para uso de acordo com a reivindicação 35 no tratamento da acne ou rosácea.
33. 37. Uma formu1 a ção para uso de acordo cot a reivindicação 34 no tratamento de uma doença ou patologia do foro oftálmico.