PL94634B1 - Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny o ogólnym wzorze 1,'w którym Rj oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym i/albo hydroksylowym, nizsza grupe alkenylowa, cykloalkilowa lub aryiowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa albo nizsza grupe alkoksylowa, przy czym Ri i R2 moga takze tworzyc razem z atomem azotu pierscien piperydynowy, pirolidynowy tubnjorfotfnowy, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.Stwierdzono, ze otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciwobrzekowo i obnizaja przepuszczalnosc naczyn wloskowatych. Moga one powstrzymac uwalnianie sie wzglednie dzialanie histaminy i serotoniny i dzieki temu dzialajaj^ówniez przciwzapalnie i przeciwalergicznie.Wedlug wynalazku nowe~ zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac na pochodna purynowa o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, albo jej sól addycyjna z kwasem dziala sie amina o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.Reaktywne grupy Y moga stanowic chlorowce albo grupy alkilomerkaptanowe wzglednie benzylomerkap- tanowe.W wypadku gdy Y jest atomem chlorowca reakcja zachodzi skutecznie w takich rozpuszczalnikach, jak dioksan lub nizsze alkohole w temperaturze wrzenia.Gdy Y stanowi grupe alkilomerkaptanowa wzglednie benzylomerkaptanowa, wymagana jest wyzsza temperatura reakcji, a najlepszym rozpuszczalnikiem jest uzyta w nadmiarze amina o wzorze 5, przy czym najkorzystniej pracuje sie w temperaturze 130° - 150°C, ewentualnie w autoklawie.2 94 634 Zwiazki o wzorze 2 i 3 sa badz znane badz moga byc w latwy sposób otrzymane ze znanych zwiazków znanymi metodami.Dopuszczalne farmakologicznie sole otrzymuja sie w znany sposób np. przez zobojetnienie zwiazków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych nieorganicznych albo organicznych kwasów jak np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas salicylowy, kwas malonowy, kwas maleinowy lub kwas bursztynowy.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze 1 i ich sole moga byc stosowane w postaci stalej lub cieklej dojelitowo lub pozajelitowo. Wchodza tu w rachube wszelkie zwykle stosowane formy jak np. tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny itp. Do injekq'i stosuje sie zwlaszcza roztwory wodne zawierajace zwykle stosowane dodatki takie jak: srodki stabilizujace, zwiekszajace rozpuszczal¬ nosc i buforujace. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, zwiazki kompleksuja- ce (jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole), wieloczasteczkowe polimery (jak polltle- nek etylenu) dla regulacji lepkosci. Ciekle substancje pomocnicze do roztworów injekcyjnych musza byc jalowe i roztwory te sa ampulkowane w warunkach jalowych.Stalymi substancjami pomocniczymi sa np. skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, silnie zdyspergo- wane kwasy krzemowe, wyzsze kwasy tluszczowe (jak kwas stearynowy), zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wysokoczasteczkowe polimery (jak polietylenoglikole).Formy stosowane doustnie moga ewentualnie zawierac dodatki smakowe i substancje slodzace.Przyklad I. N6-n-propyló-9-[374-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina.Do roztworu 10,7 g (0,03 mola) 8-chloro-9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propylo]-puryny w 100 ml n-propanolu wlewa sie 50 ml n-propyloaminy i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po pietnastogodzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej/roztwór zateza sie pod próznia i pozostalosc ekstrahuje sie eterem. Po odpedzeniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 9,0 g surowego produktu, o temperaturze topnienia 64-66°C, co odpowiada 79% wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizowaniu z eteru uzyskuje sie 7,4 g N6-n-propylo-9-[3-/4- fenylo-piperazylo/-propylo]-adeniny, o temperaturze topnienia 67-68°C. Odpowiada to 65% wydajnosci teorety¬ cznej.Uzyta jako material wyjsciowy 6-chloro-9-[3-/4-fenylo-piperazyne/-propyló]-puryne otrzymuje sie w nastepujacy sposób. 15,4g (0,1 mola) 6-chloropuryny rozpuszcza sie w 75 ml dwumetyloformamidu, zadaje sie 13,8g (0,1 mola) weglanu potasu i 23,8 g (0,1 mola) chlorku 3-/4-fenylopiperazyno/-propylu i mieszajac ogrzewa w temperaturze 40° C wciagu 6 godzin. Po zakonczeniu reakcji zadaje sie 250 ml wody, ekstrahuje octanem etylu i warstwe organiczna osusza sierczanem sodowym. Zadajac nadmiarem roztworu chlorowodoru w eterze wytraca sie 6-chloro-9-[3-/4-fenylo-piperazyno/-propylo]-puryne. Otrzymuje sie 26,4 g co odpowiada 61% wydajnosci teoretycznej produktu, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu wykazuje temperature topnienia 190-192°C (z rozkladem). Wolna zasade mozna uzyskac dzialajac rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahujac octanem etylu.W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nazwa Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) N6 -mety lo-9- 3-[4-/4-f luorofenyloApiperazyno j -propylo/ -adenina N6-metylo-9- 3-[4-/4-metoksyfenylo/-piperazyno] -propylo -adenina N6 -metylo-9- 3-[4-/2-mety lof eny loApiperazyno] -propylo -adenina N* -cy klopropy lo-9-[3-/4-f eny lopiperazyno/-propy lo]-adenina N*-cykloheksylo-9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina 6-pirolidyno-9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propylo]-puryna N* -metylo-9- 3-[4-/3-metoksyf eny loApiperazyno] -propylo -adenina 154-155°C (octan etylu) 136-138° C (etanol) 133-134°C (octan etylu) 129-131°C (octan etylu) 278-281 °C (metanol) (dwuchlorowodorek) 114-115°C (octan etylu) 132-133°C (octan etylu)94 634 3 N6 -mety lo-9- 3-[4-/3-mety lof enyloApiperazyno] -propylo -adenina N°-etylo-9 [374-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina N*-t-butylo-9-[374-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina N6-aiiilo-9-[374-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina N6-feny lo-9-[374-f eny lopiperazyno/-propylo]-adenina N6-benzylo-9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina d-N671-fenyloizopropylo/-9 [3-/4-fenylopiperazyno/ -propylo |-ad en i na dl-N6 71 -fenyloizopropylo/-9-[3- 74~fenylopiperazyno/ -propylo]-adenina dl-erytró-N' 71 hydroksy-1-fenylo- izopropylo/-9-]3- /4-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina N6-dwumetylo-9-[374-fenylopiperazyno/-propylo]- -adenina N6 -mety lo-9- 3-[474-metylof eny loApiperazyno]- propylo -adenina N6 -ety lo-9 3-[473-chlorof enylo/-piperazyno] -propylo -adenina N6 izopropylO"9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propyloJ-adenina N6-n-butylo-9-f3-/4-tenylopiperazyno/-propyloj-adenina Nb -etylo-9- 3-[474-f luorof eny lo/-piperazyno] propylo -adenina N6 -izopropylo-9- 3-[474-f luorof eny loApiperazyno] -propylo adenina N6 -n-buty lo-9- 3-[4-/4-f luorof eny loApiperazynoJ -propylo -adenina N^-metylo-9- 3-[4 73-chlorofenylo/-piperazyno] propylo -adenina N6-metylo-9- 3-[472-metoksyfenylo/-piperazyno propylo adenina N6-dwumetylo-9- 3-|473-chlorofenylo/-piperazyno] -propylo adenina N6"dwuetyio-9-[374-fenylopiperazyno/-propylo]-adenina 6-piperydyno-9-[374-feny!opiperazyno]propylo]-puryna 6rnorfolino-9-[3-/4-fenylopiperazyno/-propylo]-puryna 120-121 °C (octan etylu) 90-96°C (cykloheksan) 245-247°C (izopropanol) (dwuchlorowodorek) 270-272°C (etanol) (dwuchlorowodorek) 128-129°C (izopropanol) 95-96°C (izopropanol) 241-242°C (metanol) (dwuchlorowodorek) 216-218°C (metanol) (dwuchlorowodorek) 243-246°C (etanol) (dwuchlorowodorek) 80-8rC (izopropanol) 167-169°C (izopropanol) 110-111°C (octan etylu) 76-77°C (cykloheksan) 259-260°C (metanol) (dwuchlorowodorek) 130-132°C (octan etylu) 232-233°C (metanol) (dwuch lorowodorek) 92-93°C (octan etylu) 103-104°C (izopropanol) 150-151°C (octan etylu) 92-93°C (izopropanol) 256-257°C (etanol) 261-263°C (etanol) (dwuchlorowodorek) 93-95°C (octan etylu)4 94 634 ! i R2 moga takze razem z atomem azotu tworzyc pierscien piperydynowy, piroiidynowy albo morfolinowy, oTaz ich soli addycyjnych z farma ko logicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze pochodna puryny o ogólnym wzorze 2, w którym R3 posiada wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe reaktywna, albo jej sól addycyjna z kwasem poddaje reakcji z amina o ogólnym wzorze 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.Uzór i Y NuCN Ulztfr 2 /«1 H —N lizór 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.