Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych arylopiperazynowych pochodnych ade¬ niny o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R2 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, ewentualnie podstawio¬ na rodnikiem fenylowym i/albo hydroksylowym, nizsza grupe alkenylowa, cykloalkilowa lub ary- lowa, R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa albo nizsza grupe alkoksy- lowa, przy czym Rt i R2 moga takze tworzyc ra¬ zem z atomem azotu pierscien piperydynowy, pi- rolidynowy lub morfolinowy, oraz ich soli z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami.Stwierdzono, ze otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciw- obrzekowo i obnizaja przepuszczalnosc naczyn wloskowatych. Moga one powstrzymywac uwal¬ nianie sie wzglednie dzialanie histaminy i seroto- niny i dzieki temu dzialaja równiez przeciwzapal¬ nie i przeciwalergicznie.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac na odpowiednio ^-podsta¬ wiona adenine o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, po¬ chodna arylopiperazyny o ogólnym wzorze3, w któ¬ rym R3 ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe reaktywna i produkt reakcji ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól.Nizsze grupy alkilowe podstawników Rlt R2 i R3 moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione i za¬ wieraja 1—6 atomów wegla, korzystnie 1—4 atomy wegla. Nizsze grupy alkenylowe zawieraja 2—4 atomów wegla, grupy cykloalkilowe 3—6 atomów wegla, a nizsze grupy alkoksylowe 1—3 atomów wegla. Jako atomy chlorowców wchodza w ra¬ chube fluor, chlor i brom.Poza zwiazkami wymienionymi w przykladach, sposobem wedlug wynalazku moga byc otrzymane wszystkie substancje wykazujace kazda mozliwa kombinacje podstawników wymienionych w przy¬ kladach.Jako grupy reaktywne X wchodza w rachube chlor, brom oraz ugrupowania tozyloksy i mezy- loksy.Reakcja adenin o wzorze 2 ze zwiazkami o wzo¬ rze 3 zachodzi skutecznie w srodowisku alkalicz¬ nym, zwlaszcza w nizszym alkoholu wobec izopro- pylanu sodowego. W tych warunkach otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, obok niewielkich ilosci izomerycznych pochodnych podstawionych w polozenie 7, które jednak moga byc usuniete przez zwykle przekrystaizowanie produktu reakcji (o podstawieniu adenin w pozycji 9 w srodowisku alkalicznym „The chemistry of heterocyclic com- pounds": Fused pyrimidines, Part II. Purines, Wil- ley-Interscience, s. 342).Zwiazki o wzorze 2 i 3 sa badz znane badz moga byc w latwy sposób otrzymane ze znanych zwiazków znanymi metodami. 93 3963 Dopuszczalne farmakologicznie sole otrzymuje sie w znany sposób np. przez zobojetnienie zwiaz¬ ków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych nie¬ organicznych albo organicznych kwasów jak np. kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy,, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas jablkowy, kwas salicylo¬ wy, kwas malonowy, kwas maleinowy lub kwas bursztynowy.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze 1 i ich sole moga byc stoso¬ wane w postaci stalej lub cieklej dojelitowo lub pozajelitowo. Wchodza tu w rachube wszelkie zwykle stosowane formy jak np. tabletki, kapsulki, drazetki, syropy, roztwory, zawiesiny itp. Do in- jekcji stosuje sie zwlaszcza roztwory wodne za¬ wierajace zwykle stosowane dodatki takie jak: srodki stabilizujace, zwiekszajace rozpuszczalnosc i buforujace. Tego rodzaju dodatkami sa np. bu¬ for winianowy i cytrynianowy, etanol, zwiazki kompleksujace (jak kwas etylenodwuaminocztero- octowy i jego nietoksyczne sole), wieloczasteczko- we polimery (jak politlenek etylenu) dla regulacji lepkosci. Ciekle substancje pomocnicze do roztwo¬ rów injekcyjnych musza byc jalowe i roztwory te sa ampulkowane w warunkach jalowych.Stalymi substancjami pomocniczymi sa np. skro¬ bia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, silnie zdyspergowane kwasy krzemowe, wyzsze kwasy tluszczowe (jak kwas stearynowy), zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tluszcze zwierzece i roslinne, stale wysokoczasteczkowe po¬ limery (jak polietylenoglikole). Formy stosowane doustnie moga ewentualnie zawierac dodatki sma¬ kowe i substancje slodzace.Przyklad I. N6-metylo-9-[3-(4-fenylo-piperazy- no)-propylo]-adenina. 1,38 g (0,06 mola) sodu metalicznego rozpuszcza sie w 120 ml izopropanolu. Do tego roztworu do¬ daje sie 8,9 g (0,06 mola) N6-metyloadeniny, ogrze¬ wa pod chlodnica przez 10 minut, oziebia i wlewa ,8 g (0,066 mola) chlorku 3-(4-fenylopiperazyno)- -propylu w 30 ml izopropanolu. Mieszanine te ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na. Po ochlodzeniu odsacza sie produkt i prze¬ mywa woda dla usuniecia chlorku sodowego. Prze¬ myty i wysuszony produkt przekrystalizowuje sie z izopropanolu uzyskujac 9,5 g N6-metylo-9-[3-(4- -fenylo-piperazyno)-propylo]-adeniny, o temperatu¬ rze topnienia 162—163°C, co odpowiada 45% wy¬ dajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie: Nazwa N6-metylo-9-{3-[4-(3-chlo- rofenylo)-piperazyno]-pro¬ pylo}-adenina z N6-mety- loadeniny i chlorku 3-[4-(3- -chlorofenylo)-piperazy- nol-propylu Wy¬ daj¬ nosc i 52% Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) 103—104°C (izopropanol) 396 4 cd. tabeli 1 1 N6-metylo-9-{3-[4-(2-me- 2 3 | toksy-fenylo)-piperazyno]- ¦ ( | -propylo}-adenina z N6- -metyloadeniny i chlorku 3-[4-(2-metoksyfenylo)-pi- perazyno]-propylu N6-etylo-9-[3-(4-fenylopi- perazyno)-propylo]-adeni¬ na z N6-etylo-adeniny i chlorku 3-(4-fenylopipe- razyno)-propylu N6-t-butylo-9-[3-(4-fenylo- -piperazyno)-propylo]-ade¬ nina z N6-t-butylo-adeniny i chlorku 3-(4-fenylopipera- 1 zyno)-propylu N«-allilo-9- [3-(4-fenylopi- | perazyno)-propylo]-adeni- 1 na z N6-allilo-adeniny i chlorku 3-(4-fenylopipera- zyno)-propylu N6-fenylo-9-[3-(4-fenylopi- perazyno)-propylo]-adeni¬ na z N6-fenylo-adeniny i chlorku 3-(4-fenylopipera- zyno)-propylu N6-benzylo-9-[3-(4-fenylo- piperazyno)-propylo]-ade¬ nina z N6-benzylo-adeniny 50% 45% 61% 51% 49% i chlorku ^3-(4-fenylopipe-; 60% razyno)-propylu d-N8-(1-fenylo-izopropy- lo)-9-[3-(4-fenylo-pipera- zyno)-propylo]-adenina . zd-Nft-(1-fenylo izopropy- lo)-adeniny i chlorku 3- -(4-fenylo-piperazyno)- propylu dl-N6-[1-fenylo-izopropy- lo/-9- [3-/4-fenylopiperazy- 1 no/-propylo]-adenina z dl- -N6-/l-fenylo-izopropylo/- -adeniny i .chlorku 3-[4- -fenylo)-piperazyno]-pro- 1 pyiu 1 dl-erytro-N6-(l-hydroksy- -l-fenylo-izopropylo)-9-[3- - (4-fenylopiperazyno)-pro- pylo]-adenina z dl-erytro- -N6-(l-hydroksy-l-fenylo- -izopropylo)-adeniny i chlorku 3-(4-fenylopipera- zyno)-propylu N6-dwumetylo-9-[3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylo]- -adenina z N6-dwumetylo- -adeniny i chlorku 3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylu 45% 92% 63% 150—151°C (octan etylu) 90—96°C (cykloheksan) 245—247°C (izopropanol) dwuchloro- wodorek 270—272°C (etanol/dwu- chlorowodorek) 128—129°C (izopropanol) 95—96°C (izopropanol) m 241—242°C (metanol/ /dwuchloro- wodorek) 216—218°C (metanol/ /dwuchloro- wodorek) ' 243—246°C (etanol/dwu- chlorowodorek) 43% 80—81°C (izopropanol)93 396 cd. tablicy cd. tablicy N«-dwumetylo-9- {3- [4- (3- -chlorofenylo)-piperazy- no]-propylo}-adenina z N6- -dwumetylo-adeniny i chlorku 3-[4-(3-chlorofe- nylo)-piperazyno]-propylu.N6-dwuetylo-9- [3- (4-feny- lopiperazyno)-propylo] - -adenina z N6-dwuetylo- -adeniny i chlorku 3-(4-fe- nylo)-piperazyno)-propylu 6-piperydyno-9- [3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylo] - -puryna z 6-piperydyno- -puryny i chlorku 3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylu 6-morfolino-9- [3- (4-feny- lopiperazyno)-propylo]- -puryna z 6-morfolino-pu- ryny i chlorku 3-(4-feny- lopiperazyno)-propylu 61% 60% 47% 43% 92—93°C Tizopropanol) 256—257°C (etanol/dwu- chlorowodorek 261—263°C (etanol/dwu- Ichlorowodorek 93—95°C (octan etylu) Przyklad II. W sposób analogiczny jak w przykladzie I otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nazwa 1 1 N6-metylo-9-{3-[4-4-fluo- rofenylo)-piperazyno]-pro- pylo}-adenina z N6-mety- loadeniny i chlorku 3-[4- -(4-fluorofenylo)-pipera- zyno]-propylu Nfl-metylo-9-{3-[4-(4-me- toksyfenylo)-piperazyno]- -propylo}-adenina z N6- -metylo-adeniny i chlorku 3-[4- (4-metoksyfenylo)-pi- perazyno] -propylu N6-metylo-9-{3-[4-(2-me- tylowenylo)-piperazyno]- -propylo}-adenina z N6- -metylo-adeniny i chlorku 3-[4-(2-metylo-fenylo)-pi- perazyno]-propylu N6-cyklopropylo-9-[3-(4- -fenylopiperazyno)-propy- io]-adenina z N6-cyklopro- pylo-adeniny i chlorku 3- -(4-fenylopiprazyno) -pro¬ pylu N6-cykloheksylo-9-[3-(4- -fenylopiperazyno)-propy- lo]-adenina z N6-cyklohe- ksyloadeniny i chlorku 3- -(4-fenylopiperazyno)-pro- pylu wy¬ daj¬ nosc 2 59% 46% 67% 41% 58% Temperatura topnienia (rozpuszczalnik) 3 154—155°C (octan etylu) 136—138°C (etanol) 133—134°C (octan etylu) 129—131°C (octan etylu) 278—281°C (metanol/ /dwuchloro- wodorek) ao 40 45 50 55 60 65 N6-pirolidyno-9-[3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylo]- -puryna z 6-pirolidyno- -puryny i chlorku 3-(4-fe- nylo-piperazyno)-propylu N6-metylo-9- {3- [4-(3-me- toksyfenylo)-piperazyno] - -propylo}-adenina z N6- -metylo-adeniny i chlorku 3- [4-(3-metoksy-fenylo)- -piperazyno]-propylu N6-metylo-9-{3-[4-(3-me- tylofenylo)-piperazyno] - -propylo}-adenina z N6- metylo-adeniny i chlorku 3-[4-(4-metylofenylo)-pi- perazyno]propylu N6-metylo-9- {3- [4- (4-me¬ tylofenylo)-piperazyno] - -propyloj-adenina z N6- -metylo-adeniny i chlorku 3- [4-(4-metylofenylo)-pi- perazyno]-propylu N6-etylo-9-{3-[4-(3-chloro- fenylo)-piperazyno]propy¬ lo}-adenina z N6-etylo- -adeniny i chlorku 3-[4- - (3-chlorofenylo)-pipera- zyno]-propylu N6-izopropylo-9-[3-(4-fe- nylopiperazyno)-propylo]- -adenina z N6-izopropylo- -adeniny i chlorku 3-(4-fe- nylo-piperazyno)-propylu N«-n-butylo-9-[3-(4-feny- lopiperazyno)-propylo]- -adenina z N6-butylo-ade- niny i chlorku 3-(4-feny- lopiperazyno)-propylu N^-etylo-9- {3- [4-(3-fluoro- fenylo)-piperazyno] -pro¬ pylu}-adenina z N6-etylo- adeniny i chlorku 3-[4-(4- -fluorofenylo)-piperazy- no]-propylu N6-izopropylo-9-{3-[4-(4- -fluorofenylo)-piperazy- no]-propylo}-adenina z 6- -chloro-9-{3-[4-(4-fluoro- fenylo)-piperazyno]-pro¬ pylo}-puryny i izopropy- loaminy N6-n-butylo-9- {3-[4-(4-flu- orofenylo)-piperazyno]- -propylo}-adenina z N6-n- -butylo-adeniny i chlorku 3-[4-(4-fluorofenylo)-pi- perazyno]-propylu 47% 47°/( 63% 58% 42% 45% 67% 43% 58% 49% 114—115°C (octan etylu) 132—133°C (octan etylu) 120—121°C (octan etylu) 167—169°C (izopropanol) 110—111°C (octan etylu) 76—77°C (cykloheksan) 259—260°C (metanol/ /dwuchloro- wodorek) 130—132°C (octan etylu) 232—233°C (metanol/ /dwuchloro- wodorek) 92—93°C (octan etylu)93 396 8 W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepujace zwiazki N6-n-propylo-9- [3-(4-fenylopiperazyno)-propylo] -? -adenine, o temperaturze topnienia 67—68°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL