PL91085B1

PL91085B1 -

Info

Publication number: PL91085B1
Application number: PL1973165524A
Authority: PL
Priority date: 1972-09-30
Filing date: 1973-09-29
Publication date: 1977-02-28
Also published as: ATA834773A; AT330175B; CS178435B2; CS178441B2; DD110659A5; DK137722B; IL43329A; IE38335L; AU6071673A; CH583703A5; JPS5647905B2; PL92079B1; PL92084B1; DK137722C; IE38335B1; LU68530A1; ES443521A1; DE2248150A1; SE403777B; CH605752A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania, no¬ wych dwuwodoropirydyno-poliestrów, stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza srodki dzialajace na naczynia wiencowe.Wiadomo, ze 1,4-dwuwodoropirydyny maja ciekawe wlasciwosci farmakologiczne (F. Bossert i W. Vater, Die Naturwiesenschaften (1971), 58 rocznik, zeszyt 11, strona 578).Stwierdzono, ze nowe dwuwodoropirydyno-poliestry o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosty albo rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifa¬ tyczny, R1 oznacza prostylub rozgalezionyrodnikalkilowy lub grupe o wzorze (CH2)n-COOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0-3, R2 i R3 oznaczaja takie same lub rózne, proste lub rozgale¬ zione, nasycone lub nienasycone albo cykliczne rodniki weglowodorowe ewentualnie podstawione 1-2 grupami hydroksylowymi i / lub zawierajace 1-2 atomów tlenu w lancuchach, R4 oznacza grupe o wzorze -(CH2)n COOR5, w którym R5 i n maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza rodnik arylowyewentualnie podstawiony 1-3 jednakowy¬ mi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupy nitrowe, cyjanowe, azydowe, rodniki alkilowe, grupy alteoksylowe, acyloksylowe, karbalkoksylowe, aminowe, acyloaminowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe, SO^-alkilowe (n = 0- 2), fenylowe, trójfluorometylowe lub atomy chlorowców, lub oznacza rodnik benzylowy, styrylowy, cykloalkilowy lub cykloalkenylowy lub oznaczarodniknaftylowy, chino- lilowy, izochinolilowy, pirydylowy, pirymidylowy, fenylo- wy, furylowylub pirylowy, ewentualnie podstawiony rod- nikiem alkilowym, grupa alkoksylowa, nitrowa lub ato¬ mem chlorowca, oraz ich sole maja silne dzialanie na naczynia wiencowe.Wedlug wynalazku dwuwodoropirydyno-poliestry o wzorze 1, otrzymuje sie w ten sposób, ze estry kwasów P-ketokarboksylowych o wzorze 2 lub 6, w których R1, Ra, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub ich solami i powstajace przy tym enaminy o wzorze 4 lub 7, w których R, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewentualniepo wydzieleniu poddaje sie reakcji z pochodnymi ylidenowymi o wzorze 5, lub 8, w których X, R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowisku obojetnych rozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20 - 150°C.Dwuwodoropirydyno-poliestry otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja niespodziewanie silne dzialanie na naczynia wiencowe. Przez zmydlenie moznajeprzepro¬ wadzic równiez w aktywna postac kwasów jedno- i dwu- karboksylowych lub rozpuszczalnych w wodzie soli kwa¬ sów jedno- i dwukarboksyIowyeh, przy czym obecnosc w nich reaktywnych grup estrowych wzglednie karboksy- lowych umozliwia otrzymywanie innych cennych farma¬ kologicznie preparatów. Substancje otrzymane sposobem wedlugwynalazku wzbogacaja zatem stan techniki w dzie¬ dzinie farmacji.W przypadku stosowania estru dwumetylowego kwasu 3-metoksybenzylideno-acetonodwukarboksylowego, est¬ ru mutylowego kwasu acetylooctowego i metyloaminy (wzglednie estrumetylowego kwasu metyloaminokrotono- •91 08591 085 3 wego o wzorze 4) jako zwiazków wyjsciowych przebieg * reakcji przedstawia schemat 1.W przypadku stosowania estru etylowego kwasu 2-chlo- robenzylideno-acetylooctowego, estru dwuetylowego kwasu acetonodwukarboksylowego i amoniaku (wzgled- 5 nie estru etylowego kwasu p-iiinoglutorowego o wzorze 7) jako zwiazków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 2.Podstawnik R1 oznacza korzystnie atom wodoru, prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1 - 4 atomach wegla, 10 zwlaszcza 1.-2 atomach wegla lub grupe o wzorze (CH2)nCOOR\ w którym R5 oznacza atom wodoru lub rod^ nik alkilowy of-4 atomach wegla, a n oznaczaliczbe0-3 i R2 oznacza korzystnie rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 6 atomów weglapodstawionygrupahydro- 15 ksylowati/Jftb.aajyier&jacy w lancuchu jeden atom tlenu.Sfosówane J&ko zwiazki wyjsciowe estry kwasów p-ke- tokarboksylówych sa znane i mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów (Pohl, Schmidt, opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 2 351366). 20 Przykladowo stosuje sie ester etylowy kwasu formylooc- towego, ester butylowy kwasu formylooctowego, ester me¬ tylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu ace- tylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, ester izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester butylo- 25 wy kwasu acetylooctowego, ester Ill-rzed.-butylowy kwa¬ su acetylooctowego, ester a- lubp-hydroksyetylowykwasu acetylooctowego, ester a- lub p-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub p-etoksyetylowy kwasu ace¬ tylooctowego, ester a- lub p-n-propoksyetylowy kwasu 30 acetylooctowego, ester allilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester cyklohe- ksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowykwasu pro- pionylooctowego, ester etylowy kwasu butyrylooctowego, ester etylowy kwasu izobutyrylooctowego, ester dwumety- 35 Iowy kwasu szczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu szczawiooctowego, ester izopropylowy kwasu szczawiooc¬ towego, ester dwumetylowy kwasu acetonodwukarboksy¬ lowego, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylo¬ wego, ester dwubutylowy kwasu acetonodwukarboksylo- 40 wego, ester dwuetylowy kwasu p-ketoadypinowego.Podstawnik R oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla, zwlaszcza do 3 atomów wegla. Aminy stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa juz znane. 45 W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie nastepujace aminy: amoniak, metyloamine, etyloamine, propyloamine, butyloamine, izopropyloamine, izobutyloa- mine, alliloamine.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiazki en-a- 50 mino-p-ketokarbonylowe sa znane lub mozna je wytwo¬ rzyc wedlug znanych sposobów z odpowiednich zwiazków p-dwuketonowych [A.C.Cope. I.A.C.S. 67,1017/1945)].Przykladowo stosuje sieester metylowykwasu p-amino- krotonowego, ester etylowy kwasu p-aminokrotonowego, 55 ester izopropylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester bu¬ tylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester a- lub P-meto- ksyetylowy kwasu p-aminokrotonowego, ester P-etoksye¬ tylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester p-propoksyety- lowy kwasu P-aminokrotonowego, ester Ill-rzed.-buty- 60 Iowy kwasu P-aminokrotonowego, ester cykloheksylowy kwasu P-aminokrotonowego, ester etylowy kwasu p-ami- no- P—etyloakrylowego, ester dwumetylowy kwasu imino- bursztynowego, ester dwuetylowy kwasu iminobursztyno- wego, ester dwupropylowy kwasu iminobursztynowego, 65 4 ester dwubutylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwumetylowy kwasu p-iminoglutarowego, ester dwuety¬ lowy kwasu P-iminoglutarowego, ester dwumetylowy kwasu p-iminoadypinowego, esterdwuizopropylowy kwa¬ su P-iminoadypinowego, ester metylowy kwasu p-metylo- aminokrotonowego, ester etylowy kwasu P-etyloamino- krotonowego, ester dwuetylowy kwasuP-metyloiminoglu- tarowego.Podstawnik R3 oznacza korzystnie ewentualnie rozgale¬ ziony lub cykliczny, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 6 atomów wegla, R4 ozna¬ cza korzystnie grupe o wzorze (CH2)nCOOR3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1- 4 atomach wegla, a n oznacza liczbe 0 - 3 i X oznacza korzystnie rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony 1-2 grupami nitrowymi, zwlaszcza jedna grupa nitrowa, grupa cyjano- wa lub azydowa, 1-2 grupami trójfluorometylowymi, zwlaszcza jedna grupa trójfluorometylowa, grupaowzorze SOn-alkilowa, w którym n oznacza liczbe 0 lub 2, a rodniki alkilowe zawieraja 1-4 atomów wegla, 1-2 rodnikami alkilowymi, 1-3 grupami alkoksylowymi, 1-2 grupami acetoksylowymi, 1-2 grupami aminowymi, 1 -2.grupami acetyloaminowymi, 1-2 grupami alkilo- lub dwualkiloa- minowymi o 1 - 4, korzystnie 1-2 atomach wegla, rodnikami alkilowymi lub grupami alkoksylowymi lub podstawiony atomem chloru lub bromu lub rodnikiem fenylowym, przy czym ogólna liczba podstawników wyno¬ si najwyzej 3, ponadto X oznacza rodnik pirydylowy, pirymidylowy, naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, te- nylowy, pirylowy lub furylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 - 4, zwlaszcza 1-2 atomach wegla lub grupa alkoksylowa o 1 - 4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, lub grupa nitowa lub atomem chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, lub oznacza rodnik benzylo¬ wy lub styrylowy lub cykloalkilowy lub cykloalkenylowy o 5 - 6 atomach wegla.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów ylideno-P-ketokarboksylowych sa czesciowo znane lub mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów (Org. Reac- tions XV, 204, ff, 1967).Przykladowo stosuje sie ester dwumetylowy kwasu ben- zylidenoszczawiooctowego, esterdwuetylowy kwasu 2-ni- trobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwuetylowykwa¬ su 3-nitrobenzylidenoszczawiooctowego, esterdwupropy¬ lowy kwasu 2-cyjanobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwumetylowy, kwasu 3,4-dwuhydroksymetylobenzylide- noszczawiooctowego, esterdwuizopropylowy kwasu 3,4,5- trójmetoksybenzylidenoszczawiooctowego, ester dwupro¬ pylowy kwasu 2-metylotiobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu 2-trójfluorometylobenzylideno- szczawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu 3-trójfluo- rometylobenzylidenoszczawiodwuoctowego, ester propy¬ lowy kwasu 2-chlorobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwubutylowy kwasu 3-chlorobenzylidenoszczawioocto- wego, ester metylowa kwasu 3-etoksybenzylidenoszcza- wiooctowego, ester etylowy kwasu 3-azydobenzylidenosz- czawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu 4-karboksye- tylobenzylidenoszczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu 2-furylometylidenoszczawiooctowego, ester dwu¬ metylowy kwasu 4-nitrobenzylideno- p-ketoglutarowego, ester, dwuetylowy kwasu 4-metoksybenzylideno- p-keto¬ glutarowego.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku estry kwasów p-ketokarboksylowych o wzorze 6 oraz estry kwasów ena- mino-P-ketokarboksylowych o wzorze 7 sa juz znane lub,...... .*.' ¦91 ¦'¦¦'¦.¦ s „ -- . '¦¦ ¦- ¦ jak to podano przy zwiazkach o wzorze 2 14, mozna je wytworzyc wedlug znanych sposobów.Przykladowo stosuje sie nastepujace zwiazki P-dwukar- bonylowe: ester dwumetylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwuetylowy kwasu szczawiooctowego, ester izopro¬ pylowy kwasu szczawiooctowego, ester dwumetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwubutylowy kwasu acetonodwukarboksylowego, ester dwuetylowy kwasu P-ketoadypinowego, oraz nastepujace dwuestry kwasów imino-dwukarboksylowych: ester dwumetylowy kwasu iminobursztynowego, ester dwuetylowy kwasu imi- nobursztynowego, ester dwupropylowy kwasu iminobur¬ sztynowego, ester dwubutylowy kwasu iminobursztyno¬ wego, esterdwumetylowykwasuP-iminoglutarowego','est- er dwuetylowy kwasu P-iminoglutarowego, ester dwume¬ tylowy kwasu p-iminoadypinowego, ester dwuizopropylo- wy kwasu |3-iminoadypinowego, ester dwuizopropylowy kwasu metyloiminobursztynowego, ester dwuetylowy kwasu etyloiminobursztynowego, ester dwupropylowy kwasu p-izopropyloiminoglutarowego.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe estrykwasów ylide- no-P-ketokarboksylowych sa czesciowo znane lub mozna je wytworzyc w znany sposób, tak jak podano dla zwiaz¬ ków o wzorze 5.Przykladowo stosuje sie nizej podane estry kwasów ylideno-p-ketokarboksylowych: ester metylowy kwasu benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 2'-ni- trobenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3'- nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester propargilowy kwasu S^nitrobenzylidenoacetylooctowego, esterallilowy kwasu 3'-nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester p-meto- ksyetylowy kwasu S^nitrobenzylidenoacetylooctowego, ester P-etoksyetylowy kwasu 3l-nitrobenzylidenoacetylo- octowego, ester izopropylowy kwasu 3'-nitrobenzylideno- acetylooctowego, ester n-propylowy kwasu 4'-nitrobenzy- lidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu 3,-nitro-6'- chlorobenzylidenoacetylooctowego,estermetylowy kwasu 2,-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowykwa¬ su 2,-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy 2'T cyjanobenzylidenopropionylooctowego, ester metylowy kwasu 3'-cyjanobenzylidenoacetylooctowego, ester III- rzed.-butylowy, kwasu 3'-nitro-4'-chlorobenzylidenoace- tylooctowegOj ester metylowy kwasu 3'-nitro-4,-chloro- benzylidenoacetylooctowego, ester metylowy 2'-nitro-4'- metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwa¬ su 2,-cjario-4,-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-azydobenzylidenoacetylooctowego, est¬ er metylowy kwasu 2,-metylotiobenzylidenoacetyloocto- wego, esterizopropylowy kwasu 2'-metylotiobenzylideno-. acetylooctowego, ester etylowykwasu 2,-sulfinylometylo- benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 2'-sul- fonylometyloacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4-sul- fonylometyloacetylooctowego, ester metylowy kwasu (1'- naftylideno)-acetylooctowego, ester etylowykwasu (1 '-na- ftylideno)-acetylooctowego, ester etylowy kwasu (2'-na- ftylideno)-acetylooctowego, ester metylowy kwasu (2'eto- ksy-ll-naftylideno)-acetylooctowego, esteretylowykwasu (2,-metoksy-l,-naftylideno)-acetylooctowego, ester mety¬ lowy kwasu 5'-bromo-(r-naftylideno)-acetylooctowego, ester etylowy kwasu (2,-chinolilo)-metylidenoacetylooc- towego, ester metylowy kwasu (3,-chinolilo)-metylidenoa- cetylooctowego, ester etylowy kwasu(4'-chinolilo)-metyli- denoacetylooctowego, ester etylowy kwasu (8'-chinolilo)- metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (!'- 085 ¦ ¦ ¦¦¦ , •¦¦¦¦ ¦ izochinolilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu (3'-izochinolilo)-metylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu a-pirydylometylidenoacetylooctowe- go, ester allilowy kwasu a-pirydylometylidenoacetylooc- towego, ester cykloheksylowy kwasu a-pirydylometylide- noacetylooctowego, ester p-metoksyetylowy kwasu P-pi- rydylometylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu Y-pirydylometylidenoacetylooctowego, es^eTetylowy kwa- io su 6-metylo-a-pirydylometylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 4', G^wumetoksy-^-pirymidyloJ-metyli- denoacetylooctowego,esteretylowykwasu (2'-tenylo)-me- tylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu (2'-furylo)- metylidenoacetylooetowego, ester metylowy kwasu (2'-'- piryloj-metylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 3'-nitrobenzyIidenopropionylooctowego, ester metylowy kwasu a-pirydylometylidenopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-3'- lub^-metoksybenzylidenoacetylooc- towego, ester allilowy kwasu 2,-metoksybenzylidenoace- . tylooctowego, ester propargilowy kwasu 2'-metoksyben- zylidenoacetylooctowego, ester P-metoksyetylowy kwasu 2'-metoksybenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2,-izopropoksybenzylidenoacetylooctowego, ester metylowy kwasu S^butoksybenzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 3', 4', 5'-trójmetoksybenzylidenoace- ., tylooctowego, ester metylowy kwasu 2,-metylobenzylide- nopropionylooctowego, ester etylowy kwasu 2*-, 3'- lub 4'-metylobenzylidenoacetylooctowego, ester P-metoksye¬ tylowy kwasu 2'-metylobenzylidenoacetylooctowego, est- er p-propoksyetylowy kwasu 2,-metylobenzylidenoacety-' looctowego, ester etylowy kwasu 3', 4'-dwumetoksy-5,- bromobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4,-chloro(bromo)-fluorobenzylidenoacetylooc- towego, ester metylowy kwasu 2'-fluorobenzylidenoacety- looctowego, ester etylowy kwasu ^'-chlorobenzylideno- propionylooctowego, ester etylowy kwasu3^-chlprobenzy- lidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 2'-chloro* benzylidenoacetylooctowego, ester propylowy kwasu 2'-, 3'- lub 4,-trójfluorometylobenzylidenoacetylooctowego, 40 ester izopropylowy kwasu 2,-trójfluorometylobenzylide- noacetylooctowego, ester metylowy kwasu S^trójfluoro- metylobenzylidenoacetylooctowego, ester etylowy kwasu 2 '-karboetoksybenzylidenoacetylooctowego, estermetylo¬ wy kwasu 3'-karboksymetylobenzylidenoacetyloocto- 45 wego, ester izopropylowy kwasu 4'-karboksyizopropylo- benzylidenoacetylooctowego, ester allilowy kwasu 4'-kar- boksymetylobenzylidenoacetylooctowego.Jako rozcienczalniki stosuje sie wodeiwszystkieobojet¬ ne rozcienczalniki organiczne, korzystnie alkohole, np. 50 etanol, metanol, izopropanol, etery, np. dioksan,eteretylo¬ wy lub lodowaty kwas octowy, dwumetyloformamid, sul- fotlenekdwumetylowy,acetonitrylipirydyne. Temperatu¬ ra reakcji moze wahac sie w szerokich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20 - 150°C, 55 korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Rea¬ kcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, jak równiez podwyzszonym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym.Substancje wyjsciowe stosuje sie w ilosciach w przybli- 60 zeniu molowych. Stosowana amine lub jej sól wprowadza sie korzystnie w nadmiarze 1-2 moli.Kwasy 1,4-dwuwodoropirydyno jedno- lub -dwukarbo- ksylowe (np. R1 = H) otrzymuje sie przez alkaliczna lub kwasna hydrolize odpowiednich estrów. 65 Nizej podaje sie przyklady nowych zwiazków otrzyma-•1 I nych sposobem wedlug wynalazku: ester trójpropylowj^ kwasu l,2-dwumctylo-4-(3'-metoki5yfenylo)-l,4-dwuwo- doropliydynp-3,5,6-trójkarboksylowego, ester 3-0-eto- ksyetylo-5,6-dwumetylowy kwasu l-mety1o-2-etyio-4- (^'•chlorofenyloKl^-dwuwodoropirydyno*)^^ trójkarboksylowego, ester czteroetylowy kwasu l-propy< k)-4-(2*-nitro-5-teny!o)-l,4-dwuwodoroplrydyno-2,3f5,(^ Czterokarboksylowego, ester 3-izopropylo-5,6-dwui metylowy kwasu 2-propylo-4-(4-pirymidylo)-M-dwuwoi doroplrydyno-3,5,6-trójkarboksylowegof ester czteropn* Ipylowy kwasu 4-fltyrylo-l,4-dwuwodoropirydyno-2,3,5,6~ czterókarboksylowego, ester trójizopropylowy kwasu 2* * izopropylo-4-(4'-chinolilo)-l,4-dwuwodoropirydyno- 1,5,6-trójkarboksylowego, ester czterobutylowy kwasu 4* | (2v*bromo-5-furyIo)-lt4-dwuwodoropirydyno-2,3r56- '} czterókarboksylowego, ester 3-etylo-5,6-dwumetylowy Kwasu 2-etylo-4-(2* dyno-3,5,6-trójkarbok3ylowego, ester 2,6-dwuetylowo-, *J,5-dwuetylowy kwasu 4-(naftyIo-r(-l,4-dwuwodoro- piiydyno-2,6-dwuoctowo-3,5-dwukarboksylowego, ester czterometylowy kwasu 4-(3*-nitro-(r chlorofeny!o(-l,4- . dwuwódoropirydyno-2,3,5,6-cz1erokarboksylowego, lister 9,5-dwuetylowo-6-etyIowy kwasu 2-metyIo-4-(3,-| ..¦;• titfjfluoitmetylofenyioHt4^wuwodoropiiydyno-3,5- dwukarboksyl^fl-octowego, ester czterometylowy kwasu | l-metylo-4-(3*-cyjanofenyloJ-l,4-dwuwodoropirydyno- , ^,),|5,6-czterokarboksylowego, ester i^,5,6rczte- {fdeiylowy kwasu 4-(3\4\5l-trójmetoksyfenylo)-M-dwu- f wo^oropiryd|yno-3,5-dwukarboksylo-2,6-dwucctowego, ester czteropropargilowy kwasu 4-(3l-nitrofenylo)-l,4- d^wodoropirydyno-2,3,5,fl-czterokarboksy1owego, ester S,9,5,0~czteromety1owy kwasu 4-(3'-chlorofenyio(-l,4- dwuwbdoropirydyno-3,5dwukarboksylo-2,6- "dwuoctowego, ester 3-izopropylowo-5,6-dwuetylówy kwasu 2-metyl4-4-(2'-nitro-6'-trójfluorometylo)-l,4* I dwuwodoropirydyro-3,5,6-trójkarboksylowego.|; Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku Stosuje sie jako leki zwlaszcza oddzialywujace na uklad krazenia.W postaci wolnych kwasów tworza one z zasadami .dobrze rozpuszczalne w wodzie sole nie wymagajace roz¬ puszczalnika pomocniczego. Maja one szerokie i wielo* stronne farmakologiczne spektrom dzialania.| Na przyklad w próbach na zwierzetach stwierdzono 'nastepujace glówne kierunki dzialania. Zwiazki te po podaniu pozajelitowym, doustnym i podjezykowym powo¬ duja wyrazne i dlugo utrzymujace sie rozszerzenie naczyn Wiencowych. Dzialanie na naczynia wiencowe jest jedno* czesnie wzmocnione efektem obciazajacym serce podob¬ nym do efektu powodowanego azotynem. Oddzialówuja one, wzglednie zmieniaja przemiane materii w sercu w kie- ,runkU zaoszczedzenia energii. Obnizaja cisnienie krwi {u zwierzat o normalnym i podwyzszonym cisnieniu, a za¬ tem mpzna je stosowac Jako srodki przeciw nadcisnieniu.Obnizaja one wewnatrz serca pobudliwosc ukladu pobu¬ dzania i przenoszenia podniet, zatem powoduja w daw¬ kach terapeutycznych dostrzegalne dzialanie przeciw mi¬ gotaniu. Silnie obnizaja tonus gladkiej muskulatury na¬ czyn. Wymienione naczyniowo dzialanie spazmolityczne snoze wystepowac w calym ukladzie naczyniowym albo mniej lub wiecej ograniczac sie do wymienionych ukladów naczyniowych (np. w osrodkowym ukladzie nerwowym).* Maja tez dzialanie silnie rozkurczajace miesnie, które Jest wyraznie widoczne na miesniach gladkich zoladka, prze-1 wodu pokarmowego, ukladu moczoplclowego i oddechy m •SI I . Vego.Zwiazki tewplywaja równiez nastezenie cholestero¬ lu i lipidów we krwi.: Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwyklepostacie 1< ków, takie jak tabletki, kapsul I ki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje lpwiestny i roztwory, stosujac obojetnenietoksyczne, uzy^ wane w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki. Terapeuty¬ cznie czynny zwfazek winien stanowic kazdorazowo okold 0,5 - 90% wagowych calosci mieszaniny, to jest ilosc ia wystarczajaca do uzyskania podanej wysokosci dawko* wania. f Preparaty wytwarza sie na przyklad przez zmieszani* substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami* ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspcrgatory, przy *• czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac rozpuszczalniki organiczne jako rozpusz- \ czalhiki pomocnicze.\ Jako substancje pomocnicze stosuje sie wode, nietoksy¬ czne rozpuszczalniki orgnniczne, takie jak parafiny, np. * ; frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy, ' sezamowy, alkohole, np, al kohol etylowy, gliceryne, gliko- - le, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy, stale nosniki, takieJak naturalnemaczki mineralne, np. kaoliny, ; tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczni ** ne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, mlekowy i glonowy, emulgatory, takie Jak emulgatoryniejonotwórcze i aniono¬ we, np. estry politlenku etylenu i kwasu tluszczowego, etery politlenku etylenu i alkoholu tluszczowego, alkilo-< m sulfoniany i arylosulfoniany, dyspergatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobie i poliwinylo- pirolidon, srodki zwiekszajace poslizg, np. stearynian ma¬ gnezu, talk, kwas stearynowy i lauryloslarczan sodowy. ' srodki stosuje sie w znany sposób, korzystnie podaje sie doustnie lub pozajelitowo, zwlaszcza podjezykowo lub/ dozylnie. W przypadku stosowania doustnego tabletki oczywiscie moga zawierac opróczwymienionych nosników równiez dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia; i fosforan dwuwapniowy z substancjami wiazacymi, taki* " ml Jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, zelatyna itp.Ponadto do tabletkowania mozna stosowac substancje .zwiekszajace poslizg, takie jak stearynianmagnezu, laury¬ loslarczan sodowy i talk. Wodne zawiesiny i/lubeliksirydo stosowania doustnego nióga zawierac oprócz substancji czynnych i wymienionych substancji pomocniczych rów¬ niez rózne substancje poprawiajace smak lub barwniki. ' Do stosowania pozajelitowego sporzadza sie roztwory substancji czynnych przy uzyciu odpowiednich cieklych M nosników. W celu uzyskania skutecznego dzialania przy podawaniu dozylnym blosuje sie na ogól dawki dzienns wynoszace okolo 0,005 - 10 mg/kg, korzystnie 0,02 - 5 mg/kg wagi ciala, a przy podawaniu doustnym dawki dzienne wynoszace okolo 0,1 - &0 mg/kg, korzystnie 1-30 55 mg/kg wagiciala. ' W pewnych przypadkach korzystnie Jest odstapic od podanego dawkowania w zaleznosci od wagi zwierzecia doswiadczalnego, sposobu podawania leku, równiez ro-. dzaju zwierzecia i jego indywidualnej reakcji na.lek lub st rodzaj preparatu, czasu i odstepów w czasie podawania.Wpewnych przypadkach mozna stosowac dawkenizszaod podane) dawki minimalnej, w innych natomiast mozna; przekroczyc podana górna dawke. W przypadku stosowa¬ nia wiekszych dawek nalezy Je podawac w kilku porcjach W ciagu dnia. Przy leczeniu ludzi równiezmozna stosowac:91 085 9 10 podobne dawkowanie. Oczywiscie obowiazuja wyzej po¬ dane uwagi.Dzialanie na naczynia wiencowe przykladowo wybra¬ nych zwiazków otrzymanych sposobem wedlugwynalazku podaje sie w tablicy I.Tablica I Zwiazek o wzorze 9 11 13 14 ' 17 19 21 Wyrazniezauwazalny wzrost nasycenia tlenem w splocie wiencowym Dawka 2 mg/kg dozylnie 3 mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie 1 mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie mg/kg dozylnie 3 mg/kg dozylnie 0,1 mg/kg dozylnie 2 mg/kg dozylnie Czas dzialania minut minut minut 45 minut minut minut minut minut 60 minut Dzialanie na naczynia wiencowe ustalono w cewniko¬ wanych sercach poddanych narkozie psach mieszkancach mierzac wzrost nasycenia tlenem w splocie wiencowym.Przyklad. Ester 3-metylowo-5,6-dwuetylowy kwasu l,2-dwumetylo-4-(3'nitrofenylo)-l,4-dwuwodoropirydy- no-3,5,6-trójkarboksylowego o wzorze 22.Roztwór 12,5 g estru metylowego kwasu 3-nitrobenzyli- denoacetylooctowego i 10,5 g estru dwuetylowego kwasu szczawiooctowego i 4 g chlorowodorku metyloaminy ogrzewa sie w ciagu 5 godzin w 40 cm5 pirydyny do temperatury 100 - 110°C (AT) i nastepnie wprowadza do wody. Otrzymuje sie zeterubezowe krysztalyotemperatu¬ rze topnienia 133°C, z wydajnoscia 45%.W analogiczny sposób mozna otrzymac zwiazek o wzo¬ rze 9 o temperaturze topnienia 165°, zwiazek o wzorze 10 o temperaturze topnienia 142 - 143°, zwiazek o wzorze 11 o temperaturze topnienia 127-129°, zwiazek o wzorze 12 o temperaturze topnienia 135°, zwiazek o wzorze'13 o tem¬ peraturze topnienia 138°, zwiazek o wzorze 14 o tempera¬ turze topnienia 134°, zwiazek o wzorze 15 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 16 o temperaturze topnienia 109°, zwia¬ zek o wzorze 17 o temperaturze topnienia 118°, zwiazek • o wzorze 18 o temperaturze topnienia 138-140°, zwiazek o wzorze 19 o temperaturze topnienia 129-130°, zwiazek i o wzorze 20 o temperaturze topnienia 123°, zwiazek owzo¬ rze 23 o temperaturze topnienia 112°, zwiazek o wzorze 24 o temperaturze topnienia 164°, zwiazek o wzorze 25 o tem¬ peraturze topnienia 134°, zwiazek o wzorze 26 w postaci ' oleju, zwiazek o wzorze 27 w postaci oleju, zwiazek o wzo¬ rze 28 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 29 w postacioleju, zwiazek o wzorze 30 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 31 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 32 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 33 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 34 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 35 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 36 w postaci oleju, zwiazek o wzorze 37 o temperaturze topnienia 153°, zwiazek o wzorze 38 o tem¬ peraturze topnienia 99 - 100° i zwiazek o wzorze 39 w postaci oleju. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuwodoropirydyno-polies- trów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe o wzorze (CH2)nCOOR\ w którym R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0 - 3, R2 i R3 oznaczaja jednakowe lub rózne proste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone albo cykliczne rodniki weglowodorowe, ewentualnie podstawione 1-2 grupami hydroksylowymi i/lub zawierajace 1-2 atomów tlenu w lancuchu, R4 oznacza grupe -(CH2)nCOOR5, w któ¬ rej R5 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, cyja- nowa, azydowa, rodnik alkilowy, grupa alkoksylowa, acy- loksylowa, karboalkoksylowa, aminowa, acyloaminowa, alkiloaminowa, dwualikiloaminowa, SOn-alkilowa, w któ¬ rej n oznacza liczbe 0-2, rodnik fenylowy, grupa trójfluo- rometylowa lub atom chlorowca, albo X oznacza rodnik benzylowy, styrylowy, cykloalkilowylub cykloalkenylowy albo rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, piry- dylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym, grupa al¬ koksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca oraz ich soli, znamienny tym, ze estry kwasów P-ketokarboksylowych o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub ich solami i powstajace przy tym enaminy o wzorze 4, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie po wydzieleniu poddaje sie reakcji z pochodnymi ylidenowymi o wzorze 5, w którym X, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowisku obojetnychrozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20 - 150°C.
2. Sposób wytwarzania dwuwodoropirydyno-polies- trów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alifatyczny, R1 oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy lub grupe o wzorze (CH2)nCOOR5, w którym R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, a n oznacza liczbe 0 - 3, R2 i R3 oznaczaja jednakowe lub rózne proste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone albo cykliczne rodniki weglowodorowe, ewentualnie podstawione 1-2 grupami hydroksylowymi i/lub zawierajace 1-2 atomów tlenu w lancuchu, R4 oznacza grupe -(CH2)nCOOR5, w któ¬ rej R5 i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza rodnik arylowy ewentualnie podstawiony 1-3 jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, cyja- nowa, azydowa, rodnik alkilowy, grupa alkoksylowa, acy- loksylowa, karboalkoksylowa, aminowa, acyloaminowa, alkiloaminowa, dwualkiloaminowa, SOn-alkilowa, w któ¬ rej n oznacza liczbe 0-2, rodnik fenylowy, grupa trójfluo- rometylowa lub atom chlorowca, albo X oznacza rodnik benzylowy, styrylowy, cykloalkilowylub cykloalkenylowy albo rodnik naftylowy, chinolilowy, izochinolilowy, piry- dylowy, pirymidylowy, tenylowy, furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym, grupa al¬ koksylowa, nitrowa lub atomem chlorowca oraz ich soli, znamienny tym, ze estry kwasów P-ketokarboksylowych o wzorze 6, w którym R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z aminami o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, lub ich solami i powstajace przy tym enaminy o wzorze 7, w którym R, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, ewentualnie po wydzieleniu poddaje sie reakcji z pochodnymi ylidenowymi o wzorze 8, w którym X, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowisku obojetnychrozpuszczalników organicznych, w temperaturze 20 - 150°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6091 085 u ou ¦COOR'-' R4 fjl' "R1 R WZdRl R1-C0-OL-C00R2 '2 WZ(?R2 H2N-R WZdR 3 fJH-R R1-C = CH-GOOR2 WZdR 4 R4-CO-CH2-COOR3 WZdR 6 O X-CH=C-C-R4 COOR3 WZdR 5 fjlK-R R4-C=CH-COOR3 WZdR 7 X-CH = C-CO-R1 coor2 WZdR 8 CH3OOC CH300CCH2 COOCH, WZdR 9 H^C^OOC COOCH, H.C.OOC" f "CH, H WZdR 10 H5C200C C00C2H5 H5C2OOC" N XH H WZdR91 085 H5C200C C00C2H5 H,C?00C N CH3 52 H 3 WZÓR12 H5C200C C00C2H5 H5C200C N XH3 H WZÓR 13 H5C200C C00C2H5 H5C200CCH2 N CH2C00C2H5 WZÓR 14 CH300C C00CH, DLOOCCH, N ChLCOOCH- 3 2 H 2 3 H5C2OOC COOC2H5 H,Co00'C N COOC-K 52 H 25 WZdR 16 H5C200C COOC2H5 H5C2OOC N C00C2H5 WZdR 1791 085 H5C200C C00C2H5 H00C N CH H WZdR 18 H5C2OOC COOC2H5 H5C200CCH2 N CkjCOO^H,. H WZtiR 19 H5C200C COOC2H5 C^H.OOC^N TH, H WZCfR 20 '5~2' NO. H.C.OOC^/