[go: up one dir, main page]

PL212087B1 - Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny - Google Patents

Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL212087B1
PL212087B1 PL361741A PL36174101A PL212087B1 PL 212087 B1 PL212087 B1 PL 212087B1 PL 361741 A PL361741 A PL 361741A PL 36174101 A PL36174101 A PL 36174101A PL 212087 B1 PL212087 B1 PL 212087B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
compounds
fluorophenyl
ethyl
Prior art date
Application number
PL361741A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361741A1 (pl
Inventor
Hennig Böttcher
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Amsterdam Christoph Van
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL361741A1 publication Critical patent/PL361741A1/pl
Publication of PL212087B1 publication Critical patent/PL212087B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny o wzorze I, w którym
R1 oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez Hal,
R2 oznacza rodnik chinolinylowy lub izochinolinylowy, alk oznacza alkilen posiadający 1 do 4 atomów węgla,
Hal oznacza F, Cl, Br lub I, oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole, a ponadto sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierają cy je preparat farmaceutyczny.
Stan Techniki
Ze stanu techniki znane są związki, które wykazują działanie antagonistyczne do 5-HT2. Ujawniono je na przykład w opisie patentowym EP 0320983. Podobne pochodne piperazyny o właściwościach antyarytmicznych ujawniono też na przykład w opisach patentowych EP 0431944 i EP 0431945. 5-izochinolinosulfonamidy jako środki rozszerzające naczynia zostały opisane przez A. Morikawa et al. w Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, str. 770-3 lub ujawnione w opisie patentowym EP 61673. Pochodne piperazynosulfonylowe jako środki odbarwiające ujawnił M. Ohashi et al. w opisie patentowym JP 63176177.
Aby oznaczyć in vitro powinowactwo do receptorów 5-HT2A można zastosować na przykład następujący test (Przykład A1). Receptory 5-HT2A są poddawane działaniu zarówno ketanserinu [3H] (substancji znanej z powinowactwa do receptora) i związku badanego. Spadek powinowactwa ketanserinu [3H] do receptora jest oznaką powinowactwa substancji badanej do receptora 5-HT2A. Pomiar przeprowadza się w sposób analogiczny do opisanego przez J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: str. 301-314 lub w sposób przedstawiony na przykład w opisie patentowym EP 0320983.
Efektywność danych związków jako antagonistów receptora 5-HT2A może być mierzona in vitro w sposób analogiczny do przedstawionego przez W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, w The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, wyd. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, str. 110. Kurczliwość ogonowej tętnicy szczura pod wpływem 5-hydroksytryptaminy zachodzi za pośrednictwem receptorów 5-HT2A. Dla przeprowadzenia testu, naczynia pierścieniowe wypreparowane z brzusznej tętnicy ogonowej szczura poddaje się przepłukiwaniu w kąpieli organicznej roztworem nasyconym tlenem. Otrzymany wzrost stężenia 5-hydroksytryptaminy w roztworze odpowiada łącznemu stężeniu 5-HT. Następnie do kąpieli organicznej dodaje się związek badany w odpowiednim stężeniu i wyznacza drugą krzywą stężenia 5-HT. Moc związku badanego powoduje przesunięcie indukowanej krzywej stężenia 5-HT w kierunku wyższych stężeń 5-HT i jest to miarą właściwości antagonistycznych do receptora 5-HT2A in vitro.
Właściwości antagonistyczne do 5-HT2A mogą być określane in vivo w sposób analogiczny do ujawnionego przez M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: str. 198-205.
Selektywni antagoniści receptora 5-HT2A mogą być stosowani przeciwko antagonistom receptora 5-HT2. Jest to spowodowane tym, że antagoniści receptora 5-HT2 wiążą się także z innymi podtypami receptorów z grupy 5-HT2, takimi jak, na przykład receptor 5-HT2C. W chwili obecnej rozważa się, czy antagonizm wobec receptora 5-HT2C może spowodować niepożądany wzrost wagi (E. Richelson oraz T. Souder, Life Sci. 2000, 68, 29-39).
Selektywni antagoniści receptora 5-HT2A nie wywołują takiego skutku.
Selektywni antagoniści receptora 5-HT2A mają zastosowanie zarówno w weterynarii jak i medycynie do leczenia funkcjonalnych zaburzeń centralnego układu nerwowego jak również do leczenia stanów zapalnych. Mogą być stosowane w profilaktyce i leczeniu następstw udaru mózgowego (apoplexia cerebri), takich jak udar mózgu i niedokrwienia mózgu oraz do leczenia pozapiramidalnych motorycznych efektów ubocznych neuroleptyków, jak również choroby Parkinsona, do leczenia ostrych i symptomatycznych chorób Alzheimera i stwardnienia bocznego. Ponadto znajdują zastosowanie w leczeniu terapeutycznym mózgu i urazów kręgosłupa. Jednak szczególnie odpowiednie są jako farmakologiczne substancje aktywne środków uspokajających, antydepresyjnych, antypsychotycznych, neuroleptycznych, leczących nadciśnienie i/lub pozytywnie oddziaływujących na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), stany lękowe oraz fizjologiczne zmiany związane ze stanami lękowymi, takimi jak, na przykład częstoskurcz, drżenie lub pocenie, ataki paniki, psychozy, schizofrenia, włącznie z typowymi dla schizofrenii zaburzeniami osobowości, do zapobiegania schizofrenii u najbliższych krewnych oraz opornych na leczenie schizofrenii, anoreksji, obsesji urojeniowych, agorafobii, migren, upośledzeń percepcji, choroby Alzheimera oraz innych form demencji, na przykład demencji
PL 212 087 B1 naczyniowej, demencji Lewy Body oraz demencji w chorobie Parkinsona, zaburzeń behawioralnych przy demencji, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, zaburzeń snu, włącznie z bezdechem sennym, późną dyskinezą oraz psychoz związanych z późną dyskinezą, zaburzeń uczenia się, spowodowanych wiekiem zaburzeń pamięci, zaburzeń związanych z brakiem uwagi połączonych z nadpobudliwością oraz zaburzeniami behawioralnymi, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów takich jak bulimia, nadużywanie używek takich jak, na przykład alkohol, opiaty, nikotyna, psychostymulanty, takie jak na przykład kokaina lub amfetamina, funkcjonalnych zaburzeń płciowych, zaburzeń związanych z agresją u mł odzież y oraz u dorosł ych, stanów bólowych wszelkich typów oraz fibromyalgii.
Selektywni antagoniści 5-HT2A wykazują kliniczną aktywność antypsychotyczną przy minimalnych skutkach ubocznych lub ich braku. Tak więc mogą być one uważane za antypsychotyki posiadające niewiele skutków ubocznych. Ponadto mogą być one stosowane w leczeniu chorób neurologicznych powodowanych przez zakłócenia transportu serotonergicznego, takich jak bulimia, nałogi, uzależnienia od pewnych substancji uzależniających, takich jak LSD czy MDMA, i w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych ponieważ substancje te hamują agregację płytek krwi. W połączeniu z klasycznymi lub atypowymi neuroleptykami mogą one tłumić efekty uboczne. Redukując ciśnienie śródoczne substancje te mogą być także stosowane w leczeniu jaskry. W końcu mogą one tłumić objawy toksyczne spowodowane przez zatrucie, przykładowo ergowaliną.
Selektywni antagoniści receptora 5-HT2A mają też zastosowanie w leczeniu pozapiramidalnych efektów ubocznych (extrapyramidal side effect - EPS) neuroleptyków. EPS charakteryzują się syndromami przypominającymi chorobę Parkinsona, akatyzją (niepokój ruchowy), reakcjami dystonicznymi (jak ujawniono na przykład w opisie patentowym EP 337136 dla antagonistów 5-HT2). Ponadto są one stosowane do leczenia nerwicowej anoreksji, choroby wieńcowej, choroby Reynauda, wieńcowych skurczów naczyń, do profilaktyki migrenowej (jak ujawniono na przykład w opisie patentowym EP 208235 dla antagonistów 5-HT2), w przypadku bólów oraz nerwobólów (jak ujawniono na przykład w opisie patentowym EP 320983 dla antagonistów 5-HT2), do leczenia syndromu Retta z cechami autystycznymi, syndromu Aspergera, autyzmu oraz zaburzeń autystycznych, w stanach braku koncentracji, w zaburzeniach rozwoju, przy stanach nadpobudliwości połączonych z psychicznym niedorozwojem oraz stanami zachowań stereotypowych (jak ujawniono na przykład w opisie patentowym WO 9524194 dla antagonistów 5-HT2).
Selektywni antagoniści receptora 5-HT2A są szczególnie odpowiedni do leczenia schizofrenii.
Ponadto mają oni zastosowanie do leczenia chorób endokrynologicznych, takich jak hiperprolaktynemia, a ponadto do skurczu naczyń, chorób zakrzepowych (jak ujawniono na przykład w opisie patentowym WO 9946245 dla antagonistów 5-HT2), nadciśnienia i chorób żołądkowo-jelitowych.
Mogą oni być ponadto stosowani w leczeniu zaburzeń krążenia jak również pozapiramidalnych symptomów jak ujawniono w opisie patentowym WO 99/11641 dla antagonistów 5-HT2 (str. 2, w. 24 - 30).
Ponadto mogą być oni stosowani jako półprodukty do otrzymywania dalszych farmaceutycznych substancji aktywnych.
Celem wynalazku było znalezienie nowych związków mających cenne właściwości, a szczególnie takich, które mogą być wykorzystywane do wytwarzania leków.
Istota Wynalazku
Istotą wynalazku są piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny o wzorze I, w którym
R1 oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez Hal,
R2 oznacza rodnik chinolinylowy lub izochinolinylowy, alk oznacza alkilen posiadający 1 do 4 atomów węgla,
Hal oznacza F, Cl, Br lub I, oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole.
R1 oznacza na przykład monopodstawiony fenyl lub 4-fluorofenyl.
W przypadku R2 łączenie rodnika chinolinylowego może mieć miejsce na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8- pozycji, natomiast łączenie rodnika izochinolinylowego może mieć miejsce na 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7lub 8- pozycji. R2 oznacza na przykład izochinolin-1-yl, izochinolin-3-yl, chinolin-2-yl lub chinolin-8-yl.
alk może być nierozgałęziony lub rozgałęziony i oznacza na przykład metylen, etylen, propylen lub butylen.
Szczególnie korzystnie alk oznacza etylen.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I według wynalazku są:
a) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-1-ylo-metanonu,
PL 212 087 B1
b) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-2-ylo-metanonu,
c) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-8-ylo-metanonu, oraz
d) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-3-ylo-metanonu.
Okazało się, że związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole posiadają cenne właściwości farmakologiczne, a jednocześnie dobrą tolerancję, ponieważ oddziałują na centralny system nerwowy. Nieoczekiwanie okazało się, że związki te wykazują silne powinowactwo do receptorów 5-HT2A. W szczególności są one selektywnymi antagonistami 5-HT2A.
Istotą wynalazku jest również sposób otrzymywania powyższych związków o wzorze I oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze II, w którym
L oznacza Cl, Br, I lub wolną grupę OH, oraz R2 ma znaczenie jak zdefiniowano powyż ej, reaguje ze związkiem o wzorze III, w którym R1 i alk mają znaczenia jak zdefiniowano powyżej, i opcjonalnie otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w swoją sól w reakcji z kwasem.
Związki o wzorze I oraz substancje wyjściowe do ich otrzymywania są uzyskiwane metodami znanymi per se, takimi jak opisane w literaturze (na przykład w klasycznych monografiach takich jak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry; Metody Chemii Organicznej], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions [Reakcje Organiczne], John Wiley & Sons, Inc., New York), w znanych i odpowiednich warunkach prowadzenia danej reakcji. Możliwe jest również stosowanie w tym przypadku innych znanych wariantów, które są znane per se, ale nie zostały tutaj szczegółowo opisane.
Jeśli właściwe, substancje wyjściowe mogą być także otrzymane in situ w ten sposób, że nie są one odizolowane od mieszaniny reakcyjnej, ale natychmiast reagują dając związek o wzorze I. Z drugiej strony, możliwe jest też przeprowadzanie reakcji stopniowo.
W zwią zkach o wzorach II rodnik L oznacza korzystnie Cl lub Br; jakkolwiek, moż e to być również I lub OH.
Z reguły, substancje wyjściowe związków o wzorach II i III są znane; nieznane związki o wzorach II i III można otrzymać w prosty sposób analogicznie jak związki znane.
Reakcja związków II i III zachodzi zgodnie z metodami jakie są znane z literatury na temat procesów alkilowania czy acylowania amin. Możliwe jest również przeprowadzenie reakcji tych związków w obecności oboję tnego rozpuszczalnika. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są: węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen; ketony jak aceton, butanon; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery jak tetrahydrofuran (THF) czy dioksan; amidy jak dimetyloformamid (DMF) czy N-metylopirolidon; nitryle jak acetonitryl, i jeśli właściwe, również mieszaniny tych rozpuszczalników lub mieszaniny z wodą. Dodanie czynnika wiążącego kwasy, na przykład wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, węglanu lub biwęglanu lub innej soli słabego kwasu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, lub dodanie zasady organicznej takiej jak trietyloamina, dimetyloanilina, pirydyna lub chinolina lub nadmiar pochodnej piperazyny o wzorze II, może być korzystne. W zależności od stosowanych warunków, czas reakcji zawiera się w zakresie od kilku minut do 14 dni; temperatura reakcji zawiera się w przybliżeniu od 0 do 150°, typowo pomiędzy 20 a 130°.
Ponadto związki o wzorze I mogą być otrzymywane poprzez reakcję amin o wzorze IV ze związkiem o wzorze V zawierającym rodnik R1.
Odpowiednie według wynalazku związki chemiczne są ogólnie znane lub mogą zostać przygotowane według znanych sposobów.
Otrzymana zasada o wzorze I może być przekształcona pod wpływem kwasu w kwaśną sól addycyjną. Odpowiednimi kwasami do takiej reakcji są te, które tworzą farmaceutycznie tolerowane sole. Stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, na przykład kwas siarkowy, halogenowodory jak kwas solny lub bromowodór, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas azotowy, kwas amidosulfonowy, ponadto kwasy organiczne, szczególnie alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne mono- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, kwasy sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalinowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas 2-fenylopropionowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas metano- lub
PL 212 087 B1 etanosulfonowy, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftalenomono- lub -disulfonowy i kwas laurylosiarkowy.
Jeśli tylko jest to właściwe, wolne zasady o wzorze I mogą być uwolnione ze swoich soli pod wpływem działania silnej zasady takiej jak wodorotlenek sodu czy potasu, lub węglan sodu czy potasu.
Istotą wynalazku jest również preparat farmaceutyczny zawierający związek aktywny i co najmniej jeden farmaceutycznie tolerowany związek pomocniczy, który charakteryzuje się tym, że związkiem aktywnym jest związek o wzorze I według wynalazku lub jedna z jego farmaceutycznie tolerowanych soli. Preparaty według wynalazku mogą być korzystnie przygotowywane metodami nie-chemicznymi. Związek o wzorze I może być doprowadzony do odpowiedniej dawki razem z co najmniej jednym stałym, ciekłym i/lub półciekłym nośnikiem lub rozczynnikiem.
Preparaty te mogą być stosowane jako środki lecznicze w medycynie i weterynarii. Odpowiednimi nośnikami są substancje organiczne lub nieorganiczne, które są odpowiednie do podawania wewnętrznego (na przykład doustnie), pozajelitowo lub miejscowo, a które nie reagują z nowymi związkami. Są to na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany jak na przykład laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk i wazelina. Do podawania wewnętrznego stosowane są w szczególności tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy, soki lub krople. Doodbytniczo stosuje się czopki. Pozajelitowo stosuje się roztwory, korzystnie roztwory na bazie olejów lub wodne, ponadto zawiesiny, emulsje lub implanty. Do podawania miejscowego odpowiednie są maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być także liofilizowane. Liofilizacja wykorzystywana jest na przykład do produkcji zastrzyków. Preparaty farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze takie jak substancje smarujące, środki konserwujące, stabilizatory i/lub środki nawilżające, emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, przyprawy smakowe i/lub kilka innych związków aktywnych, na przykład jedną lub kilka witamin.
Substancje według wynalazku mogą być z reguły podawane analogicznie do znanych preparatów, szczególnie w dawkach pomiędzy około 0.1 a 500 mg, korzystnie pomiędzy 5 a 300 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka powinna zawierać się korzystnie pomiędzy około 0.01 a 250 mg/kg, korzystnie od 0.02 do 100 mg na kilogram wagi ciała. Jednakże dawki specyficzne dla każdego pacjenta zależą od wielu czynników, na przykład od skuteczności zastosowanego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu aplikowania leku, szybkości wydzielania, kombinacji stosowanych farmaceutyków oraz od charakteru choroby której terapia dotyczy. Korzystne jest stosowanie doustne.
Ponadto istotą wynalazku są związki o wzorze I według wynalazku lub ich farmaceutycznie tolerowane sole jako substancje aktywne leków.
Istotą wynalazku jest także zastosowanie związków o wzorze I według wynalazku lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli do przygotowania leku do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego zanikowego (ALS), choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów, takich jak bulimia i anoreksja nerwicowa, objawów przedmiesiączkowych i/lub pozytywnie oddziaływującego na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
Jeżeli IC50 na receptorze 5-HT2A wynosi 1 nM, na przykład dla substancji opisanej w przykładzie 1, to jest ono większe niż 1 μΜ dla receptora 5-HT2C, receptora 5-HT1A, receptora 5-HT1B, receptora 5-HT1D oraz receptora D2, co oznacza, że powinowactwa różnią się o współczynnik większy niż 1000. W opisanej klasie substancji znajdywane są selektywności wobec innych receptorów związanych z białkiem G w przedziale od 10 do ponad 1000.
Przykłady Realizacji
W niniejszym opisie wszystkie temperatury podano w 0°C. W poniższych przykładach realizacji wynalazku sformułowanie „obróbka w zwykły sposób oznacza, że jeśli jest to konieczne usuwa się rozpuszczalnik, jeśli jest to konieczne dodaje się wodę, jeśli jest to konieczne pH mieszaniny ustala się pomiędzy 2 a 10 w zależności od składu produktu końcowego, mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu lub dichlorometanem, oddziela się fazy, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowywuje, a produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację. Jeśli pożądane oczyszczone związki są sublimacyjnie suszone.
P r z y k ł a d A1
Otrzymywanie zawiesiny receptorów 5-HT2A:
Przednia warstwa korowa mózgu szczura jest homogenizowana z lodowatym buforem. Homogenat jest wirowany przez 10 minut w temperaturze 4°C przy prędkości 50000 obrotów. Granulka jest
PL 212 087 B1 powtórnie zawieszana w 2.5 ml lodowatego potrójnego buforu, łączona z 10 ml dodatkowego buforu i wirowana jak opisano. Granulka jest nastę pnie ponownie zawieszana w buforze i rozcień czana tak, aby otrzymać homogenat, który zawiera 60 mg surowca/ml. 0.1 ml zawiesiny, 100 μΐ 5 nM roztworu ketanserinu [3H], 100 μl roztworu badanego związku (stężenie w zakresie od 10-5 do 10-10 mola na litr) umieszcza się w ogrzewanych rurkach i łączy z 1 ml buforu. Rurki są inkubowane przez 15 minut w temperaturze 37°C. Inkubację kończy się poprzez zanurzenie rurek w łaźni lodowej, a ochłodzoną zawiesinę filtruje się przez szklany filtr pod próżnią. Filtrat jest przemywany trzykrotnie 5 ml zimnego buforu i przenoszony do rurek scyntylacyjnych. Filtraty są analizowane za pomocą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej w 8 ml cieczy scyntylacyjnej Triton X.
P r z y k ł a d 1
0.9 g 1,1'-karbonylodiimidazolu dodaje się do roztworu 1 g kwasu izochinolin-1-karboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu (THF), mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodaje się 1.6 g 1-[2-(4-5 fluorofenylo)etylo]piperazyny oraz 2.4 ml trietyloaminy, i miesza się przez dalsze 80 godzin. W wyniku obróbki w zwykły sposób otrzymuje się {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-1-ylometanon.
W celu uformowania soli, dodaje się 1 N kwasu solnego do roztworu {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-1-ylo-metanonu w 60 ml acetonu i 50 ml eteru aż do uformowania się kryształów. Po zakończeniu krystalizacji, roztwór macierzysty odfiltrowuje się, a osad przemywa się eterem i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-1-ylo-metanonu. Temp. top. 238-240°C.
P r z y k ł a d 2
Analogicznie jak w przykładzie 1, kwas chinaldynowy reaguje z 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyną, dając {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}-chinolin-2-ylo-metanon.
Krystalizacja za pomocą 1N kwasu solnego, analogicznie jak w przykładzie 1 daje chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}-chinolin-2-ylo-20 metanonu; temp. top. 221-222°C.
P r z y k ł a d 3
0.34 ml chlorku tionylu dodaje się do zawiesiny 0.4 g kwasu chinolino-8-karboksylowego w THF i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę oddziela się od rozpuszczalnika, a osad (chlorek chinolino-8-karbonylu) pobiera się w 50 ml dwuchlorometanu. Do roztworu dodaje się 2.1 g polimerowego DMAP (Aldrich, Artykuł Nr 35,998-2), 0.6 ml trietyloaminy oraz 0.6 g 1-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyny. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 5 dni. W wyniku obróbki w zwykły sposób otrzymuje się {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-8-ylometanon.
Formowanie soli przez reakcję roztworu {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]-piperazyn-1-ylo}chinolin-8-ylometanonu w 30 ml acetonu z 0.2 ml etanolowego roztworu kwasu solnego daje chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-8-ylo-metanonu, temp. top. 219-220.5°C.
P r z y k ł a d 4
Analogicznie jak w przykładzie 3, początkowo kwas izochinolin-3-karboksylowy reaguje z chlorkiem tionylu, a powstały w wyniku chlorek izochinolin-3-karbonylu reaguje z 1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]piperazyną; dając {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-3-ylo-metanon.
Formowanie soli analogicznie jak w przykładzie 3 daje amorficzny chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-3-ylo-metanonu, temp. top. 163-170°C.
Poniższe przykłady dotyczą wytwarzania preparatów farmaceutycznych:
P r z y k ł a d A: Zastrzyki
Roztwór 100 g związku aktywnego o wzorze I oraz 5 g wodorofosforanu disodowego w 3 I dwukrotnie destylowanej wody doprowadza się do pH 6.5 za pomocą 2N kwasu solnego, przeprowadza się sterylną filtrację, umieszcza się w ampułkach, poddaje się liofilizacji i zamyka aseptycznie. Każda ampułka zawiera 5 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g związku aktywnego o wzorze I stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do formy i pozostawia do ostygnięcia. Każdy z czopków zawiera 20 mg związku aktywnego.
Przykład C: Roztwór
Roztwór przygotowywany jest z 1 g związku aktywnego o wzorze I, 9.38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28.48 g Na2HPO4 • 12 H2O i 0.1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody.
PL 212 087 B1
Doprowadza się go do pH 6.8, dopełnia do 1 I i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór może być stosowany jako krople do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg związku aktywnego o wzorze I miesza się z 99.5 g wazeliny w aseptycznych warunkach.
P r z y k ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg związku aktywnego o wzorze I, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu prasuje się w zwykły sposób, aby otrzymać tabletki, z których każda zawiera 10 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane
Analogicznie do Przykładu E, tabletki są prasowane i powlekane w zwykły sposób sacharozą, skrobią ziemniaczaną, talkiem, tragakantem i barwnikiem.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg związku aktywnego o wzorze I umieszcza się w twardych kapsułkach z żelatyny w zwykły sposób tak, aby każda kapsułka zawierała 20 mg związku aktywnego.
P r z y k ł a d H: Ampułki
Roztwór 1 kg związku aktywnego o wzorze I w 60 I dwukrotnie destylowanej wody umieszcza się w ampułkach, liofilizuje w aseptycznych warunkach i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg związku aktywnego.

Claims (7)

1. Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny o wzorze I, w którym
R1 oznacza rodnik fenylowy, który jest podstawiony przez Hal,
R2 oznacza rodnik chinolinylowy lub izochinolinylowy, alk oznacza alkilen posiadający 1 do 4 atomów węgla,
Hal oznacza F, Cl, Br lub I, oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole.
2. Związki o wzorze I według zastrz. 1, w których alk oznacza etylen.
3. Związek o wzorze I według zastrz. 1, który jest jednym z następujących związków:
a) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-1-ylo-metanonu,
b) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-2-ylo-metanonu,
c) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}chinolin-8-ylo-metanonu,
d) chlorowodorek {4-[2-(4-fluorofenylo)etylo]piperazyn-1-ylo}izochinolin-3-ylo-metanonu.
4. Sposób otrzymywania związków o wzorze I według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II, w którym
L oznacza Cl, Br, I lub wolną grupę OH, a R2 ma znaczenie jak zdefiniowano w zastrz. 1, reaguje ze związkiem o wzorze III, w którym R1 i alk mają znaczenia jak zdefiniowano w zastrz. 1, i opcjonalnie otrzymana zasada o wzorze I jest przekształcana w swoją sól w reakcji z kwasem.
5. Preparat farmaceutyczny zawierający związek aktywny i co najmniej jeden farmaceutycznie tolerowany związek pomocniczy, znamienny tym, że związkiem aktywnym jest związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1 lub jedna z jego farmaceutycznie tolerowanych soli.
6. Związki o wzorze I zdefiniowane w zastrz. 1 lub ich farmaceutycznie tolerowane sole jako substancje aktywne leków.
7. Zastosowanie związków o wzorze I zdefiniowane w zastrz. 1 lub ich farmaceutycznie tolerowane sole do przygotowania leku do leczenia psychoz, schizofrenii, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia bocznego zanikowego (ALS), choroby Alzheimera, choroby Huntingtona, zaburzeń w przyjmowaniu pokarmów, takich jak bulimia i anoreksja nerwicowa, objawów przedmiesiączkowych i/lub pozytywnie oddziaływującego na zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD).
PL361741A 2001-01-17 2001-12-24 Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny PL212087B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102053A DE10102053A1 (de) 2001-01-17 2001-01-17 Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
PCT/EP2001/015311 WO2002057256A1 (en) 2001-01-17 2001-12-24 Piperazinylcarbonylquinolines and -isoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361741A1 PL361741A1 (pl) 2004-10-04
PL212087B1 true PL212087B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=7670921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361741A PL212087B1 (pl) 2001-01-17 2001-12-24 Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7329749B2 (pl)
EP (1) EP1366039B1 (pl)
JP (1) JP4417624B2 (pl)
KR (1) KR100854481B1 (pl)
CN (1) CN1249055C (pl)
AR (1) AR035682A1 (pl)
AT (1) ATE304010T1 (pl)
BR (1) BR0116774A (pl)
CA (1) CA2434773C (pl)
CZ (1) CZ304144B6 (pl)
DE (2) DE10102053A1 (pl)
DK (1) DK1366039T3 (pl)
ES (1) ES2248230T3 (pl)
HU (1) HU230250B1 (pl)
MX (1) MXPA03006360A (pl)
MY (1) MY127293A (pl)
PL (1) PL212087B1 (pl)
RU (1) RU2280034C2 (pl)
SI (1) SI1366039T1 (pl)
SK (1) SK287333B6 (pl)
WO (1) WO2002057256A1 (pl)
ZA (1) ZA200306331B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057435A2 (en) * 2001-01-18 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Bifunctional fusion proteins with glucocerebrosidase activity
CA2483311A1 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Philip A. Beachy Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2004002965A1 (de) * 2002-06-29 2004-01-08 Zentaris Gmbh Aryl- und heteroarylcarbonylpiperazine und deren verwendung zur behandlung gutartiger und bösartiger tumorerkrankungen
WO2006010515A2 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine 2a receptor (5ht2a)
GB2497476B (en) * 2010-09-06 2018-01-10 Guangzhou Inst Biomed & Health Amide Compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US4970714A (en) * 1989-01-05 1990-11-13 International Business Machines Corp. Adaptive data link protocol
KR100538152B1 (ko) * 1997-07-07 2005-12-21 코와 가부시키가이샤 디아민 유도체 및 이를 함유하는 의약
WO2000012074A2 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
DE19934433A1 (de) * 1999-07-22 2001-01-25 Merck Patent Gmbh N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2434773A1 (en) 2002-07-25
WO2002057256A9 (en) 2005-12-08
PL361741A1 (pl) 2004-10-04
HK1061849A1 (en) 2004-10-08
MXPA03006360A (es) 2003-10-06
DE60113300D1 (de) 2005-10-13
CA2434773C (en) 2011-10-04
WO2002057256A1 (en) 2002-07-25
US7329749B2 (en) 2008-02-12
DE60113300T2 (de) 2006-06-29
DE10102053A1 (de) 2002-07-18
HUP0401038A2 (hu) 2004-08-30
EP1366039A1 (en) 2003-12-03
HUP0401038A3 (en) 2011-08-29
ZA200306331B (en) 2005-01-26
EP1366039B1 (en) 2005-09-07
KR100854481B1 (ko) 2008-08-26
CZ20031861A3 (cs) 2003-09-17
ES2248230T3 (es) 2006-03-16
DK1366039T3 (da) 2006-01-02
AR035682A1 (es) 2004-06-23
ATE304010T1 (de) 2005-09-15
BR0116774A (pt) 2004-01-06
RU2003124077A (ru) 2005-01-10
MY127293A (en) 2006-11-30
RU2280034C2 (ru) 2006-07-20
HU230250B1 (hu) 2015-11-30
US20040077657A1 (en) 2004-04-22
SK287333B6 (sk) 2010-07-07
SI1366039T1 (sl) 2006-02-28
CN1486308A (zh) 2004-03-31
CN1249055C (zh) 2006-04-05
JP2004517145A (ja) 2004-06-10
JP4417624B2 (ja) 2010-02-17
SK8652003A3 (en) 2003-11-04
KR20030068579A (ko) 2003-08-21
CZ304144B6 (cs) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU770411B2 (en) N-(indolcarbonyl-)piperazin derivatives ALS 5-HT2A-receptor ligands
AU776053B2 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
WO1999002499A1 (en) Quinoline compounds and medicinal uses thereof
CZ289449B6 (cs) 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUP0300052A2 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002533333A (ja) ５−ｈｔ再取込み阻害剤としてのおよび５−ｈｔ１ｂ／１ｄ配位子としてのアミドおよび尿素誘導体
KR20050119194A (ko) 정신병 및 신경 장애의 치료시 ５-ｈｔ 수용체 길항제로서사용하기 위한 １,３,４-치환된 피라졸
CN116262736A (zh) 新型氧代吡啶类化合物及其制备方法和用途
US7829565B2 (en) Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors
PL212087B1 (pl) Piperazynylokarbonylochinoliny oraz piperazynylokarbonyloizochinoliny, sposób ich otrzymywania, zastosowanie i zawierający je preparat farmaceutyczny
RU2256659C2 (ru) Производные индола
JPH02145584A (ja) クロマン誘導体
CN106883141B (zh) 一种丹皮酚肟醚类化合物、其制备方法及医药用途
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
KR20020027502A (ko) 피페리딘 알콜
TW200521130A (en) Substituted thienoimidazoles, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
IE893761L (en) Benzoxazine derivatives
US20070197596A1 (en) Piperidine derivatives