PL218006B1

PL218006B1 - Sposób otrzymywania sulfidów

Info

Publication number: PL218006B1
Application number: PL394590A
Authority: PL
Inventors: Sylwia Czarnocka-Śniadała; Marek Włostowski
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2011-04-18
Publication date: 2014-09-30
Also published as: PL394590A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania sulfidów.

Sulfidy należą do grupy bardzo ważnych półproduktów oraz związków pełniących ważne funkcje biologiczne. Najbardziej znanym związkiem z tej grupy jest metionina, która, wraz z cysteiną, stanowią dwa aminokwasy należące do tzw. aminokwasów białkowych kodowanych, z których budowane są białka w pierwszym etapie ich biosyntezy. Grupa -SH cysteiny stanowi często centrum aktywności enzymów, zarówno w reakcjach redoks, jak i arylowania, zaś grupa -CH3 połączona z atomem siarki w metioninie służy do metylowania innych związków w reakcjach biochemicznych. Sulfidami są niektóre witaminy (np Bi i H), a ugrupowanie sulfidowe występuje w popularnych antybiotykach β-laktamowych (penicyliny i cefalosporyny). Sulfidy i ich mieszaniny z innymi związkami wykorzystywane są również jako środki owadobójcze i grzybobójcze. Sulfidy aromatyczne, takie jak sulfidy nitrofenylowe, nitrotienylowe charakteryzują się właściwościami bakteriobójczymi i znajdują zastosowanie w preparatach dezynfekujących. Ze względu na swój intensywny zapach sulfidy wchodzą w skład substancji stosowanych w wyrobie perfum i do aromatyzowania pokarmów. Są półproduktami stosowanymi do wytwarzania środków leczniczych o właściwościach przeciwepileptycznych takich jak Tiafibrat czy Tiadenol.

Spośród bardzo szerokiej grupy sulfidów na szczególne wyróżnienie zasługują N-alkiloimidowe sulfidy, które są związkami używanymi jako substraty w reakcjach cyklizacji fotochemicznych (Griesbeck, A. G.; Olgemoller, M.; Lex, J.; Haeuseler, A.; Schmittel, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1831-1843), czy też prowadzonych w warunkach reakcji cyklizacji anionowych (Włostowski, M.; Jańczewski, D.; Czarnocka, S.; Synoradzki, L. Synlett, 2008, 3198-3202), a produkty ich cyklizacji to związki heterocykliczne o strukturze np. izoindolonu, które ze względu na czynność biologiczną znajdują liczne zastosowania jako leki przeciwzapalne (Li, S.; Wang, X.; Guo, H.; Chen, L. Yiyano Gongue 1985, 16, 543-544; Chem. Abstr. 1986, 105, 6378n), przeciw nadciśnieniu (Ferland, J.-M.; Demerson, C. A.; Humber, L. G. Can. J. Chem. 1985, 63, 361-365), leki w leczeniu białaczki (Taylor, E. C; Zhou, P.; Jenning, L. D.; Mao, Z,; Hu, B.; Jun, J.-G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 521-524) lub przeciwwirusowe (Zhaung, Z. P.; Kung, M. P.; Mu, M.; Kung, H. F. J. Med. Chem. 1998, 41, 157-166). Mówiąc o sulfidach nie można zapomnieć, że N-alkiloimidowe sulfidy można łatwo utlenić do odpowiednich sulfotlenków lub sulfonów, które znajdują główne zastosowanie jako półprodukty przy produkcji związków charakteryzujących się wysoką aktywnością pestycydową, zwłaszcza grzybo- i bakteriobójczą i są wykorzystywane do ochrony roślin zielonych i ich nasion, jak to opisano w patentach US 5166165 i US 3037907.

Znany sposób otrzymywania sulfidów polega na reakcji odpowiednich tioli, z pierwszo- lub drugorzędowymi halogenkami alkilowymi, w obecności zasady. Proces ten prowadzi się w wodzie lub w drogich polarnych rozpuszczalnikach. Tiole są związkami reaktywnymi i łatwo ulegają utlenianiu do disiarczków, a ich intensywny i nieprzyjemny zapach często utrudnia pracę z nimi, szczególnie uciążliwą w przypadku ditioli. Wysoka reaktywność i podatność na utlenienie powodują, że często proces ich alkilowania przebiega z niezadowalającymi wydajnościami. W patencie polskim 136279 opisano wysokowydajną metodę alkilowania tioli w obecności wielopodstwionych pochodnych guanidyny i amidyn.

Znane są metody syntezy N-alkiloimidowych sulfidów z odpowiednich N-alkiloimidowych halogenków, które służą jako czynniki alkilujące kwasy merkaptokarboksylowe lub ich estry w dimetyloformamidzie wobec węglanu potasu (Griesbeck, A. G.; Oelgemoller, M.; Lex, J.; Haeuseler, A.; Schmittel, M. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1831-L843). Takie postępowanie prowadzi do sulfidów zawierających grupę karboksylową. Stosowanie dimetyloformamidu, drogiego, higroskopijnego i wysoko wrzącego rozpuszczalnika jest oczywistym mankamentem tej metody.

Alternatywna droga syntezy sulfidów N-alkiloimidowych wymaga użycia w reakcji merkaptanów N-alkiloimidowych oraz prostszych i tańszych czynników alkilujących. Tiole N-alkiloimidowe można wydajnie otrzymać w wyniku reakcji odpowiedniego bezwodnika z chlorowodorkiem 2-aminoetanotiolu (Gullotti, M.; Pintar, A.; Pinciroli, F.; Vigano, R. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1989, 1161-1169) lub chlorowodorkiem 3-amino-1-propanotiolu. Tiole N-alkiloimidowe można także otrzymać w wyniku podstawienia odpowiedniego halogenku wodorosiarczkiem amonu w roztworze alkoholowym (Gabriel, S. Chem. Berg. 1889, 22, 1138-1139 ; Gabriel, S. Chem. Berg. 1891, 24, 1110-1121). Nie mniej jednak wydajności takich reakcji są często niezadowalające, mimo używania nadmiaru kłopotliwego w stosowaniu wodorosiarczku.

PL 218 006 B1

Znane są również sposoby otrzymywania sulfidów z soli izotiouroniowych w dwuetapowym procesie, w którym w pierwszym etapie przeprowadza się hydrolizę soli izotiouroniowych do tiolu, a w drugim etapie wydzielone merkaptany poddaje się alkilowaniu.

W literaturze chemicznej opisano szereg metod hydrolizy soli izotiouroniowych do odpowiednich tioli biegnących w wodnych roztworach alkalicznych. Zwykle stosowano wodne roztwory wodorotlenku sodu (McElhinney, R. S.; McCormick, J. E.; Bibby, M. C; Double, J. A.; Radacic, M.; Dumont, P. J. Med. Chem. 1996, 1403-1412) lub wodorotlenku potasu (Bunce, R. A.; Peeples, C. J.; Jones, P. B. J. Org. Chem. 1992, 1727-1733), wodorowęglanu sodu (DeBernardis, J. F.; Kerkman, D. J.; Buckner, S. A.; Kyncl, J. J.; Hancock, A. A. J. Med. Chem. 1987, 1003-1011). Stosowano też pirosiarczyn sodu (Kazemekaite, M.; Bulovas, A.; Talaikyt, Z.; Butkus, E.; Railait, V.; Niaura G.; Palaima, A.; Razumas, V.; Tetrahedron Letters 2004, 3551-3555) lub wodorotlenku amonu (Naud, C; Calas, P.; Blancou, H.; Commeyras, A. J. Fluor. Chem. 2000, 173-183). Reakcję taką prowadzono również w roztworze etanolowym w obecności tetraetylopentaminy (Barrera, H.; Sola, J.; Vinas, J. M. J. Chem. Research (S) 1985, 270-271) lub niesymetrycznej iV,iV-dimetyloetylenodiaminy (Edwards, M. L.; Prakash, N. J.; Stemerick, D. M.; Sunkara, S. P.; Bitonti, A. J.; Davis, G. F.; Dumont, J. A.; Bey, P. J. Med. Chem. 1990, 1369-1375).

W przypadku N-alkiloimidowych soli izotiouroniowych ich hydroliza w wodnym lub alkoholowym roztworze mocnej zasady może prowadzić do otrzymania niepożądanych produktów, otwarcia pierścienia imidowego. Również proces alkilowania tioli iV-alkiloimidowych, wymaga prowadzenia reakcji w bardzo subtelnych warunkach, uniemożliwiających otwarcie pierścienia imidowego i ewentualną hydrolizę stosowanych czynników alkilujących, co bardzo ogranicza wybór zasady i odpowiedniego rozpuszczalnika.

W literaturze chemicznej opisane są próby bezpośredniego przekształcenia soli izotiouroniowych w sulfidy. Przeprowadzenie takiego procesu wymaga zastosowania nadmiaru wyjściowej N-alkiloimidowej soli izotiouroniowej (1,5 eq) oraz nadmiaru (2,5 eq) tak egzotycznego odczynnika jak węglanu cezu w dimetyloformamidzie (Karginov, V. A.; Yohannes, A.; Robinson, T. M.; Fahmi, N. E.; Alibek, K.; Hecht, S. M.; Bioorg. Med. Chem., 2006, 33-44). Użycie nadmiaru substratów uniemożliwia selektywne przeprowadzenie procesu, a wydajność oczyszczania chromatograficznego finalnych produktów, pochodnych β-cyklodekstryny, była niezadowalająca. Opisana jest również metoda przekształcenia N-alkiloimidowej soli izotiouroniowej w sulfid, w wyniku reakcji wobec wodorotlenku potasu w metanolu (Hunter, R.; Kaschula, C. H.; Parker, I. M.; Caira, M. R.; Richards, P.; Travis, S.; Taute, F.; Qwebani, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 5277-5279), ale wymaga ona zastosowania nadmiaru (1,5 eq) czynnika alkilującego (bromku propargilowego), a finalny sulfid oczyszczano chromatograficznie. Takie postępowanie powoduje dodatkowe problemy z wyodrębnianiem produktów oraz wyklucza użyteczność metody przy alkilowaniu z użyciem czynników alkilujących zawierających grupy estrowe.

Niezadowalająca wydajność, niska selektywność alkilowania, utrudniona rozpuszczalność reagentów i kłopotliwe oczyszczanie to problemy, których doświadczono podczas prób otrzymywania sulfidów i N-alkiloimidowych sulfidów.

Sposób według wynalazku całkowicie eliminuje powyższe problemy oraz usuwa z procesu otrzymywania sulfidów etap, w którym jako substrat używano tiol.

Sposób wytwarzania sulfidów o wzorze ogólnym R-(CHY)a-(S)n-(CH2)m-(S)z-(CHY1)b-R1, w którym R i R1 są takie same lub różne i oznaczają grupy: alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, aryloalkenylową, aryloalkinylową, heteroarylową lub heterocykliczną zawierającą jako heteroatomy N, S lub O, które mogą być podstawione jedną lub większą liczbą grup, takich jak alkilowa, amidowa, nitrylowa, estrowa, aminowa, alkoksylowa, tioalkilowa, tioarylowa, sulfonowa, sulfotlenkowa, ketonowa, aldehydowa, nitrowa, sililowa, hydroksylowa, atom fluorowca lub wielopodstawiony atom fosforu, zaś Y i Y1 są takie same lub różne i oznaczają: atom wodoru, alkil, alkeny lub alkinyl lub taką grupę, jak estrowa zawierająca alkil o 1-4 atomach węgla, nitrylowa, ketonowa, m oznacza liczbę od 0 do 6, n oznacza 0 lub 1, z oznacza 0 lub 1, a i b są takie same lub różne oznaczają liczbę od 1 do 10, przy czym n i z nie mogą oznaczać jednocześnie 0, a gdy m=0 to n albo z oznacza 0, według wynalazku charakteryzuje się tym, że sole izotiouroniowe o wzorze ogólnym Z-(S)n-(CH2)m-(S)z-(C=NH)NH2-HX, gdzie: Z oznacza grupę: -(C=NH)NH2-HX lub grupę -(YCH)aR, w której Y i R mają wyżej podane znaczenie, X jest atomem chloru, bromu lub jodu, m, n, z i a ma podane wyżej znaczenie, poddaje się działaniu zasady niejonowej opisanej wzorem ogólnym II lub wzorem ogólnym III, gdzie R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 oznaczają podstawniki alkilowe, takie same lub różne, o 1 do 4 atomach węgla lub też są ewentualnie częścią układu cyklicznego lub bicy4

PL 218 006 B1 klicznego, w ilości od 2,0 do 2,5 mol zasady przypadających na 1 mol soli izotiouroniowej, w rozpuszczalniku organicznym zapewniającym homogenność mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze od 20 do 50. W przypadku stosowania związków będących disolami izotiouroniowymi stosuje się odpowiednio 4,0-4,5 mola zasady niejonowej. Następnie dodaje się czynnik alkilujący o wzorze R1(CHY)bX, gdzie R1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub ma podane wyżej znaczenie, Y, b i X mają podane wyżej znaczenie, w ilości od 1,0 do 1,05 mol (odpowiednio 2,0 - 2,1 mola dla disoli) i prowadzi reakcję alkilowania w temp. od 20 do 80°C, aż do uzyskania wymaganego stopnia przereagowania.

Korzystnie grupa heterocykliczna oznacza grupę imidową, najkorzystniej sukcynimidową lub ftalimidową.

Jako zasadę niejonową szczególnie korzystnie stosuje się 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG). Dobre wyniki uzyskano stosując jej 2-podstawione pochodne. Z powodzeniem stosowano również dostępne w handlu 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD) oraz 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.

Jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik polarny protonowy lub aprotonowy, zapewniający homogenność mieszaniny reakcyjnej, taki jak aceton, metanol czy inne alkohole, acetonitryl. Proces można też prowadzić w innych rozpuszczalnikach organicznych lub ich mieszaninach, ale warunkiem koniecznym jest całkowita rozpuszczalność reagentów przed dodaniem czynnika alkilującego.

Proces prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.

Produkt reakcji można wydzielać poprzez odizolowanie produktu ubocznego (halogenowodorek zasady niejonowej jeśli taki wypada po reakcji z roztworu), a następnie zatężenie przesączu, dodanie wody do pozostałości i trzykrotną ekstrakcję fazy wodnej dichlorometanem, chloroformem lub innym rozpuszczalnikiem. Połączone fazy organiczne suszy się bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie oddziela się z mieszaniny reakcyjnej poprzez odsączenie i przemycie rozpuszczalnikiem. Połączone frakcje dichlorometanu zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt krystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika, szczególnie korzystnie z alkoholi, takich jak metanol, etanol i inne lub destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem.

W przypadku, kiedy halogenowodorek zasady niejonowej nie wypada z roztworu, mieszaninę poreakcyjną zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i postępuje jak wyżej. W takim przypadku zagęszczenie fazy wodnej, zalkalizowanie w temperaturze poniżej 10°C 30% wodnym roztworem NaOH do pH 14, ekstrakcja i w końcu destylacja pod zmniejszonym ciśnieniem pozwala na zregenerowanie z dochodzącą do 83% wydajnością stosowną zasadę niejonową co powoduje znaczne zmniejszenie kosztów prowadzenia procesu.

W przypadku sulfidów i disulfidów o dużej masie molowej, produkt reakcji może wypadać z mieszaniny reakcyjnej wraz z halogenowodorkiem zasady niejonowej, wtedy odfiltrowany osad przemywamy wodą uzyskując pożądany produkt.

Wydajność procesu jest zazwyczaj bliska ilościowej.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d 1

Chlorowodorek benzyloizotiouroniowy 0,51 g (2,5 mmol) rozpuszczono w 10 mL acetonu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 0,31 g (5,25 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny wkroplono 0,31 g (2,5 mmol) chlorku benzylowego rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad, który następnie przemyto 10 mL acetonu. Filtrat zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 0,60 g surowego produktu, który krystalizowano z mieszaniny heksan - eter dietylowy, otrzymując 0,50 g jasno żółtego osadu (wydajność 93%). Sulfid dibenzylowy: ttop 45 - 46°C (heksan), (lit: ttop 44 - 47°C).

P r z y k ł a d 2

Chlorowodorek benzyloizotiouroniowy 0,51 g (2,5 mmol) rozpuszczono w 10 mL acetonu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 0,80 g (5,25 mmol) DBU i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 0,56 g (2,5 mmol) N-(3-chloropropylo)ftalimidu rozpuszczonego w 10 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Następnie mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temPL 218 006 B1 peraturze mieszano przez 2 h. Po tym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 0,90 g surowego produktu, który krystalizowano z mieszaniny heksan - eter dietylowy, otrzymując 0,56 g jasno żółtego osadu (wydajność 72%). Sulfid benzylo-3-ftalimidopropylowy: ttop 60-61°C (heksan - eter dietylowy), (lit: ttop 63- 64°C).

P r z y k ł a d 3

Chlorowodorek 2,2-etylenodiizotiouroniowy 0,85 g (2,5 mmol) rozpuszczono w 10 mL acetonu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 1,21 g (10,5 mmol) TMG i mieszano delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 1,21 g (5,0 mmol) N-(3-chloropropylo)ftalimidu rozpuszczonego w 10 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Następnie mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h. Po tym mieszaninę ochłodzono, odsączono osad, który wypadł z mieszaniny. Osad przemyto dwukrotnie 10 ml wody uzyskując 0,75 g czystego produktu (wydajność 64%).

1,10-di(N-ftalimido)-4,7-ditiadekan: ttop 127 - 128°C (aceton), (lit: ttop 128°C).

P r z y k ł a d 4

Chlorowodorek 3-ftalimidoetyloizotiouroniowy 2,86 g (10 mmol) rozpuszczono w 20 mL acetonitrylu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 2,42 g (21 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 1,23 g (10 mmol) chlorooctanu metylu rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min), obserwując wzrost temperatury do 35°C. Następnie mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h, kontrolując przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej TLC. Po tym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad, który następnie przemyto 10 mL acetonitrylu. Filtrat zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 2,79 g surowego produktu, który krystalizowano z etanolu, otrzymując 2,14 g jasno żółtego osadu (wydajność 73%). (2-ftalimidoetylotio)octan etylu: ttop

49-50°C (etanol); ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ/ppm: 7,84 - 7,69 (m, 4H, Pht), 4,21-4,15 (q, 2H, J = 7,2 Hz, OCH₂), 3,94-3,91 (t, 2H, J = 6,8 Hz, NCH₂), 3,29 (s, 2H, SCH₂CO), 2,97-2,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz, CH2S), 1,29-1,25 ( t, 3H, J = 7,2 Hz, OCH₂CH3).

P r z y k ł a d 5

ChIorowodorek 3-ftaIimidopropyIoizotiouroniowy 3,01 g (10 mmoI) rozpuszczono w 20 mL acetonitrylu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 2,42 g (21 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 1,09 g (10 mmol) chlorooctanu metylu rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min), obserwując wzrost temperatury do 35°C. Następnie mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h kontrolując przebieg reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC. Po tym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad, który następnie przemyto 10 mL acetonitrylu. Filtrat zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 2,90 g surowego produktu, który krystalizowano z etanolu, otrzymując 2,40 g białego osadu (wydajność 82%).

(3-ftalimidopropylotio)octan metylu: t_top 50-51°C (etanol); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ/ppm: 7,84-7,70 (m, 4H, Ar), 3,78 (t, 2H, SCH₂, J=7,2 Hz), 3,70 (s, 3H, OCH3), 3,22 (s, 2H, CH), 2,67 (t, 2H, CH.-N, J=7,2 Hz), 1,98 (p, 2H, CH-OH-OH··, J=7,2 Hz).

P r z y k ł a d 6

Chlorowodorek 3-ftalimidopropyloizotiouroniowy 3,00 g (10 mmol) rozpuszczono w 20 mL acetonitrylu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 2,42 g (21 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 1,19 g (10 mmol) bromku propargilowego rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min), obserwując wzrost temperatury do 35°C. Następnie mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 2 h, kontrolując przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej TLC. Po tym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad, który następnie przemyto 10 mL acetonitrylu. Filtrat zatężono,

PL 218 006 B1 dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 2,45 g surowego produktu, który krystalizowano z etanolu, otrzymując 1,96 g jasno żółtego osadu (wydajność 76%). Sulfid 3-ftalimidopropylopropargilowy: t_top 46-47°C (etanol); ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ/ppm: 7,85-7,70 (m, 4H, Ar), 3,80 (t, 2H, SCH2, J=7,2 Hz), 3,26 (d, 2H, CH₂C= J=2,6 Hz), 2,73 (t, 2H, CH--N, J=7,2 Hz), 2,18 (t, 1H, C=CH, J=2,6 Hz), 2,00 (p, 2H, CH₂CI±CH₂, J=7,2 Hz).

P r z y k ł a d 7

Bromowodorek 3-sukcynimidoetyloizotiouroniowy 1,41 g (5 mmol) rozpuszczono w 15 mL metanolu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 1,21 g (10,5 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 0,54 g (5 mmol) chlorooctanu metylu rozcieńczonego 5 mL rozpuszcza lnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 1 h, kontrolując przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej TLC. Po tym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i próżniowo oddestylowano rozpuszczalnik. Do oleistej pozostałości dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 1,17 g surowego produktu, który krystalizowano z etanolu, otrzymując 0,80 g białego osadu (wydajność 69%). 2-(suscynimidoetylotio)octan metylu: t_top 33-34°C (metanol); ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ/ppm: 3,76 (t, 2H, CH;N, J=6,8 Hz), 3,74 (s, 3H, OCH3), 3,28 (s, 2H, CH₂), 2,88 (t, 2H, SCH₂, J=6,8 Hz), 2,74 (s, 4H, CI±CH₂).

P r z y k ł a d 8

Bromowodorek 3-sukcynimidoetyloizotiouroniowy 1,41 g (5 mmol) rozpuszczono w 15 mL acetonu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 1,21 g (10,5 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 0,68 g (5 mmol) 2-chloropropanianu etylu rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 1 h, kontrolując przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej TLC. Później mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad bromowodoru tetrametyloguanidyniowego (produktu ubocznego), który następnie przemyto 10 mL acetonu. Filtrat zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 2,45 g surowego produktu, który krystalizowano z etanolu, otrzymując biały osad z wydajnością 51%.

(2-sukcynimidoetylotio)-2-propionian etylu: t_top 39-40°C (etanol); ¹H NMR (CDCI₃, 400 MHz) δ/ppm: 3,74 (t, 2H, CI±N, J=6,8 Hz), 4,15 (q, 2H, OCH₂), 3,52 (q, 1H, CH, J=6,8 Hz), 2,87 (t, 2H, SCH₂, J=6,8 Hz), 2,74 (s, 4H, CH₂CI±), 1,43 (d, 3H, J=6,8 Hz, CHCH3), 1,28 (t, 3H, J=6,8 Hz, OCH₂CH3).

P r z y k ł a d 9

Bromowodorek 3-sukcynimidoetyloizotiouroniowy 1,41 g (5 mmol) rozpuszczono w 15 mL acetonu, mieszaninę umieszczono w atmosferze argonu, dodano 1,21 g (10,5 mmol) TMG i mieszano do całkowitego rozpuszczenia delikatnie ogrzewając mieszaninę reakcyjną do 35°C. Następnie do mieszaniny powoli wkroplono 0,60 g (5 mmol) bromku propargilowego rozcieńczonego 5 mL rozpuszczalnika (wkraplanie prowadzono przez 20 min). Mieszaninę ogrzano do 50°C i w tej temperaturze mieszano przez 1 h, kontrolując przebieg reakcji przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej TLC. Później mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono biały osad bromowodom tetrametyloguanidyniowego (produktu ubocznego), który następnie przemyto 10 mL acetonu. Filtrat zatężono, dodano 10 mL wody i ekstrahowano chloroformem (3 x 15 mL). Połączone fazy organiczne suszono bezwodnym siarczanem magnezu, który następnie odsączono i przemyto 20 mL chloroformu. Przesącz ponownie zatężono do sucha na wyparce uzyskując 1,00 g surowego produktu, który krysta lizowano z etanolu, otrzymując 0,74 g jasno żółtego osadu (wydajność 75%). Sulfid 2-sukcynimidoetylopropargilowy: ttop 36-37°C (etanol); ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ/ppm: 3,75 (t, 2H, NCH₂, J=6,8 Hz), 3,32 (d, 2H, CH₂C= J=2,6 Hz), 2,95 (t, 2H, CH₂S, J=6,8 Hz), 2,74 (s, 4H, CH-O», 2,27 (t, 1H, C=CH,

Claims

1. Sposób wytwarzania sulfidów o wzorze ogólnym R-(CHY)a-(S)n-(CH2)m-(S)z-(CHY1)b-R1, w którym R i R1 są takie same lub różne i oznaczają grupy: alkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, aryloalkenylową, aryloalkinylową, heteroarylową lub heterocykliczną zawierającą jako heteroatomy N, S lub O, które mogą być podstawione jedną lub większą liczbą grup, takich jak alkilowa, amidowa, nitrylową, estrowa, aminowa, alkoksylowa, tioalkilowa, tioarylowa, sulfonowa, sulfotlenkowa, ketonowa, aldehydowa, nitrowa, sililowa, hydroksylowa, atom fluorowca lub wielopodstawiony atom fosfom, zaś Y i Y1 są takie same lub różne i oznaczają: atom wodoru, alkil, alkenyl lub alkinyl lub taką grupę, jak estrowa zawierająca alkil o 1-4 atomach węgla, nitrylowa, ketonowa, m oznacza liczbę od 0 do 6, n oznacza 0 lub 1, z oznacza 0 lub 1, a i b są takie same lub różne oznaczają liczbę od 1 do 10, przy czym n i z nie mogą oznaczać jednocześnie 0, a gdy m=0 to n albo z oznacza 0, z wykorzystaniem soli izotiouroniowych znamienny tym, że sole izotiouroniowe o wzorze ogólnym Z-(S)n-(CH2)m-(S)z-(C=NH)NH2-HX, gdzie: Z oznacza grupę: -(C=NH)NH2-HX lub grupę -(YCH)aR, w której Y i R mają wyżej podane znaczenie, X jest atomem chloru, bromu lub jodu, m, n, z i a mają podane wyżej znaczenie, poddaje się działaniu zasady niejonowej opisanej wzorem ogólnym I

R5

Wzór I lub wzorem ogólnym II,

Wzór II gdzie R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 oznaczają podstawniki alkilowe, takie same lub różne, o 1 do 4 atomach węgla lub są częścią układu cyklicznego lub bicyklicznego, w ilości od 2,0 do 2,5 mol zasady przypadających na 1 mol soli izotiouroniowej, lub w ilości 4,0-4,5 mola zasady na 1 mol disoli izotiouroniowej, w rozpuszczalniku organicznym zapewniającym homogenność mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze od 20 do 50°C, po czym dodaje się czynnik alkilujący o wzorze R1(CHY1)bX gdzie R1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub ma podane wyżej znaczenie, Y1, b i X mają podane wyżej znaczenie, w ilości od 1,0 do 1,05 moli lub 2,0 - 2,1 moli dla disoli, i prowadzi się reakcję alkilowania w temperaturze od 20 do 80°C, aż do uzyskania wymaganego stopnia przereagowania.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R i/lub R1 oznacza grupę imidową.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R i/lub R1 oznacza grupę sukcynimidową lub ftalimidową.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako zasadę niejonową stosuje się 1,1,3,3-tetrametyloguanidynę (TMG) lub jej 2-podstawione pochodne, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN), 1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en (TBD) oraz 7-metylo-1,3,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-en.

PL 218 006 B1

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik polarny protonowy lub aprotonowy.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się aceton, acetonitryl, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol lub 2-butanon.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w atmosferze gazu obo-