PL216022B1 - Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacuInfo
- Publication number
- PL216022B1 PL216022B1 PL373692A PL37369203A PL216022B1 PL 216022 B1 PL216022 B1 PL 216022B1 PL 373692 A PL373692 A PL 373692A PL 37369203 A PL37369203 A PL 37369203A PL 216022 B1 PL216022 B1 PL 216022B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- glucomannan
- orlistat
- composition according
- lipase inhibitor
- composition
- Prior art date
Links
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 title claims abstract description 98
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 claims abstract description 68
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 239000000252 konjac Substances 0.000 claims abstract description 67
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 claims abstract description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229940025902 konjac mannan Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 241001312219 Amorphophallus konjac Species 0.000 claims abstract 8
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 82
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 82
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 11
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 claims description 3
- 244000247812 Amorphophallus rivieri Species 0.000 description 60
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 15
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 14
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 14
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 13
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 8
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 8
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- -1 gums Polymers 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 5
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 5
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 5
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 5
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 5
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 5
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 125000003423 D-mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 101800000789 Protease-polymerase p70 Proteins 0.000 description 1
- 101800000786 Protease-polymerase p76 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013341 fat substitute Nutrition 0.000 description 1
- 239000003778 fat substitute Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/736—Glucomannans or galactomannans, e.g. locust bean gum, guar gum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/888—Araceae (Arum family), e.g. caladium, calla lily or skunk cabbage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otyłości, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu.
Działania niepożądane, które czasami obserwuje się u pacjentów leczonych inhibitorami lipazy, obejmują wyciek oleju z odbytu (plamienie olejowe) i nietrzymanie kału. Plamienie olejowe jest wynikiem fizycznego wydzielania się części spożytego, ale niewchłoniętego tłuszczu pokarmowego z masy kałowej w okrężnicy.
W opisie patentowym US 5447953 pokazano, że łącząc inhibitor lipazy z dużą ilością nierozpuszczalnych w wodzie surowych włókien można zwiększyć hamujący wpływ na wchłanianie tłuszczów. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/09123 pokazano, że łącząc inhibitor lipazy, taki jak orlistat, z niewielką ilością chitozanu albo jego pochodnej lub soli, można znacznie zmniejszyć zjawisko wycieku oleju z odbytu.
Omówiono różne sposoby podejścia do opanowania wycieku oleju z odbytu. Wśród takich sposobów znajdują się i) zastosowanie środka powierzchniowo czynnego w celu stabilizacji granicy faz olej/woda, aby zmniejszyć koalescencję emulsji oleju w okrężnicy, ii) zwiększenie lepkości wody w okrężnicy w celu zmniejszenia nasilenia i częstości występowania oddziaływań kropla-kropla i przez to zmniejszenia prawdopodobieństwa koalescencji, iii) fizyczna absorpcja oleju przez związek lipofilowy lub iv) zwiększenie naturalnej masy stolca przez ułatwienie wzrostu bakterii w okrężnicy. Ostatnie podejście można zrealizować poprzez podanie materiału prebiotycznego (np. pałeczek kwasu mlekowego) lub przez spożycie ulegających fermentacji włókien działających jak substrat dla wzrostu bakterii.
Niespodziewanie zaobserwowano, że konjac, np. mączka konjac, a zwłaszcza glukomannan, wykazują działanie zmniejszające żołądkowo-jelitowe skutki uboczne (GI-AE), często obserwowane po podaniu inhibitora lipazy, takiego jak orlistat, lub po spożyciu sztucznych substytutów tłuszczu.
Konjac (AmorphophalIus konjac) jest rośliną, której bulwa jest źródłem dobrze znanego produktu spożywczego w Chinach i Japonii, to znaczy mączki konjac. Ta mączka, po roztworzeniu w wodzie, tworzy wysoce lepki zol glukomannanu i rozpuszczalnych skrobi. Jej głównym rozpuszczalnym składnikiem jest glukomannan (wzór II), polisacharyd złożony z D-glukozy i D-mannozy, który jest użyteczny jako składnik różnych produktów spożywczych oraz w zastosowaniach przemysłowych, takich jak folie, płuczki wiertnicze i farby.
M = D-Mannoza, G = D-Glukoza
W publikacji WO 02/00201 ujawniono sposób wytwarzania kompozycji w postaci gąbczastej lub piankowej. Jako najkorzystniejszą substancję czynną wymieniono orlistat. Jako substancje tworzące szklistą matrycę lub osadzające wymieniono liczne poliole, gumy, polimery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w tym glukomannan.
Jednakże niniejszy wynalazek jest oparty na celowym wyborze wynikającym z nieoczekiwanego ustalenia, że glukomannan zmniejsza skutki uboczne ze strony układu żołądkowo-jelitowego związane z podawaniem inhibitorów lipazy. Ten nieoczekiwany efekt nie był dotychczas nigdzie ujawniony ani sugerowany.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, charakteryzującej się tym, że zawiera 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu i 0,5 - 10 g glukomannanu.
Korzystnie kompozycja zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Korzystnie kompozycja zawiera glukomannan jako konjac.
Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu.
PL 216 022 B1
Korzystniejsza jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac zawiera co najmniej 90% glukomannanu.
Korzystna jest kompozycja farmaceutyczna, w której konjac lub glukomannan stanowi mączka konjac.
Korzystnie kompozycja zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.
Korzystniej kompozycja zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.
Korzystnie kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.
Korzystnie kompozycja zawiera
a) 5 - 1000 inhibitora lipazy w postaci orlistatu;
b) 0,5 - 10 g glukomanannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środków wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.
Korzystnie kompozycja zawiera
a) 0,1 - 20% wagowych inhibitora lipazy w postaci orlistatu;
b) 10 - 75% wagowych glukomannannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% wagowych wypełniaczy, 0,1 - 10% wagowych środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% wagowych środków rozsadzających, 0,1 - 10% wagowych środków wiążących, 0,1 - 10% wagowych środków poślizgowych, 0,1 - 10% wagowych środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% wagowych środków słodzących i 0,1 - 5% wagowych środków barwiących.
Korzystnie kompozycja zawiera 10 - 500 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.
Korzystniej kompozycja zawiera 20 - 100 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.
Korzystnie kompozycja zawiera 10 - 360 mg orlistatu.
Korzystniej kompozycja zawiera 30 - 120 mg orlistatu.
Jeszcze korzystniej kompozycja zawiera 40 - 80 mg orlistatu.
Korzystnie kompozycja zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.
Korzystniej kompozycja zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.
Wynalazek dotyczy kompozycji zdefiniowanej powyżej do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania kompozycji zdefiniowanej powyżej, charakteryzującego się tym, że miesza się inhibitor lipazy w postaci orlistatu z glukoamannanem i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości.
Wynalazek dotyczy także zestawu do leczenia otyłości, charakteryzującego się tym, że zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy w postaci orlistatu w ilości 5 - 1000 mg, oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w ilości 0,5 - 10 g, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.
Wynalazek dotyczy ponadto inhibitora lipazy w postaci orlistatu i glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
Wynalazek dotyczy także zastosowania inhibitora lipazy w postaci orlistatu zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, któremu podaje się również glukomannan zdefiniowany powyżej.
Korzystnie zastosowanie jest do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
Wynalazek dotyczy także inhibitora lipazy w postaci orlistatu i glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.
Wynalazek dotyczy również zastosowania glukomannanu lub konjacu, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych związanych z podawaniem inhibitora lipazy w postaci orlistatu, wybranych z grupy obejmującej plamienie
PL 216 022 B1 olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału.
Jeżeli nie podano inaczej, następujące definicje są przedstawione dla zilustrowania i określenia znaczenia i zakresu różnych określeń stosowanych do opisania wynalazku.
Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy związków, które są zdolne do hamowania działania lipazy, np. lipazy żołądkowej i lipazy trzustkowej. Przykładowo orlistat i lipstatyna, opisane w opisie patentowym US nr 4598089, są silnymi inhibitorami lipaz. Lipstatyna jest naturalnym produktem pochodzenia drobnoustrojowego, a orlistat powstaje w wyniku uwodornienia lipstatyny. Inne inhibitory lipazy obejmują grupę związków powszechnie zwanych panklicynami. Panklicyny są analogami orlistatu (Mutoh i in., J. Antibiot., 47(12): 1369-1375 (1994)). Określenie „inhibitor lipazy” dotyczy także inhibitorów lipazy związanych z polimerem, np. opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Polimery te charakteryzują się tym, że są podstawione jedną lub większą liczbą grup, które hamują lipazy. Określenie „inhibitor lipazy” także obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków. Określenie „inhibitor lipazy” także dotyczy 2-oksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onów, które opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), np. 2-decykloksy-6-metylo-4H-3,1-benzo-ksazyn-4-onu, 6-metylo-2-tetradecykloksy-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu i 2-heksadecykloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu i innych oksetanonów opisanych np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 01/32616, WO 01/32669 i WO 01/32670. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem określenie „inhibitor lipazy” dotyczy orlistatu.
Orlistat, związek o wzorze I
jest znanym związkiem użytecznym do zwalczania lub profilaktyki otyłości i hiperlipidemii. Patrz opis patentowy US nr 4598089, z 1 lipca 1986, w którym także ujawniono sposoby wytwarzania orlistatu i opis patentowy US nr 6004996, w którym ujawniono odpowiednie kompozycje farmaceutyczne. Inne odpowiednie kompozycje farmaceutyczne opisano np. w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatkowe sposoby wytwarzania orlistatu ujawniono w publikacjach europejskich zgłoszeń patentowych nr 185359, 189577, 443449 i 524495.
Orlistat korzystnie podaje się doustnie w ilości 60 - 720 mg, w dawkach podzielonych, dwa do trzech razy na dobę. Korzystnie inhibitor lipazy podaje się osobnikowi w dawce 180 - 360 mg, najkorzystniej 360 mg na dobę, korzystnie w dawkach podzielonych, dwa lub w szczególności trzy razy na dobę. Osobnikiem jest korzystnie otyły człowiek lub człowiek z nadwagą, czyli człowiek o wskaźniku masy ciała 25 lub wyższym. Ogólnie korzystnie inhibitor lipazy podaje się w ciągu jednej lub dwóch godzin od spożycia posiłku zawierającego tłuszcz.
Orlistat można podawać ludziom w zwykłych kompozycjach doustnych, takich jak tabletki, tabletki powlekane, twarde i miękkie kapsułki żelatynowe, emulsje lub zawiesiny. Przykładami nośników, które można stosować w tabletkach, powlekanych tabletkach, drażetkach i twardych kapsułkach są laktoza, inne cukry i alkohole cukrowe, takie jak sorbitol, mannitol, maltodekstryna lub inne wypełniacze; środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, takie jak sól sodowa glikolanu skrobi, skrobia kukurydziana lub ich pochodne; polimery, takie jak powidon i krospowidon; talk; kwas stearynowy lub jego sole itp. Odpowiednimi nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp. Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo/zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki powlekające i przeciwutleniacze. Mogą one także zawierać jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. Preparaty mogą dogodnie być obecne w jednostkowych postaciach dawkowanych i można je wytwarzać dowolnymi
PL 216 022 B1 sposobami znanymi w farmaceutyce. Korzystnie orlistat podaje się w preparacie przedstawionym odpowiednio w poniższych przykładach i opisie patentowym US nr 6004996.
Określenie „mączka konjac” dotyczy hydrokoloidalnego polisacharydu otrzymanego z bulw rośliny z gatunku AmorphophalIus konjac. Ta bulwiasta bylina występuje wyłącznie w Azji i jest uprawiana zwłaszcza w Japonii. Mączka konjac jest wielkocząsteczkowym niejonowym glukomannanem, składającym się głównie z cząsteczek mannozy i glukozy połączonych w stosunku molowym 1,6:1,0. Stanowi lekko rozgałęziony polisacharyd, połączony wiązaniami β 1 - 4 i ma średnią masę cząsteczkową 200000 - 2000000 daltonów. Grupy acetylowe rozmieszczone wzdłuż szkieletu glukomannanu przyczyniają się do jego rozpuszczalności i są umiejscowione średnio co 9 - 19 jednostek cukrowych. Rafinowana mączka konjac jest łatwo rozpuszczalna w zimnej wodzie i tworzy bardzo lepki roztwór o pH 4,0 - 7,0. Dodanie lekko zasadowego roztworu prowadzi do utworzenia termostabilnego żelu, który jest odporny na topienie się, nawet w warunkach przedłużonego ogrzewania. Proces oczyszczania mączki konjac prowadzi się w przemysłowych instalacjach ekstrakcyjnych. Bulwy konjacu najpierw rozdrabnia się na proszek, a następnie zebrane cząstki glukomannanu poleruje się w celu usunięcia i wyekstrahowania przylegających do nich szkodliwych materiałów. Proces ten umożliwia otrzymanie rafinowanej mączki konjac, o wysokim stopniu czystości, który poprawia rozpuszczalność, trwałość i ogólną funkcjonalność produktu. Cząstki są bez smaku, bezwonne i mają biały kolor.
Mączka konjac i glukomannan (PROPOL®, RHEOLEX®) są produktami dostępnymi w handlu (Kyoei Konnyaku, Inc., Behr, Wunderlich & Co., Provisco, FMC Biopolymers, Naturland, SiberHegner and Co. Ltd.). Ich wytwarzanie i zastosowanie opisano np. w opisach US nr 3767424, 3973007, 4588589, 5486364, 5486364, 5733593, 5536521, 6126906, itp.
Stosowane w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, że odpowiednie związki są dopuszczalne z toksykologicznego punktu widzenia.
Konkretniej, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor lipazy i glukomannan. Kompozycje te mogą ewentualnie zawierać jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Glukomannan można dostarczać w postaci konjacu. Korzystnie konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu, korzystniej co najmniej 90% glukomannanu. Glukomannan lub konjac można dostarczać w postaci proszku konjac, np. mączki konjac. Zgodnie z wynalazkiem inhibitorem lipazy jest orlistat.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające zarówno związek będący inhibitorem lipazy, jak i glukomannan, są ważnymi postaciami wynalazku. Takie kompozycje farmaceutyczne zawierają terapeutycznie skuteczną ilość każdego ze związków. Każda jednostka dawkowana może zawierać dawki dobowe obu związków lub może zawierać część dawki dobowej, taką jak jedna trzecia dawki. Alternatywnie każda jednostka dawkowana może zawierać całą dawkę jednego ze związków oraz część dawki drugiego związku. W takim przypadku pacjent może przyjmować w ciągu doby jedną złożoną jednostkę dawkowaną i jedną lub większą liczbę jednostek zawierających jedynie drugi związek.
W korzystnej postaci wynalazku kompozycja zawiera a) 0,1 - 20% (wag.) inhibitora lipazy, b) 10 - 75% (wag.) konjacu i c) 0,1 - 90% (wag.) jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Korzystniej kompozycja może zawierać a) 0,1 - 10% (wag.) inhibitora lipazy, b) 20 - 75% (wag.) glukomannanu i c) 0,1 - 90% (wag.) jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek. Korzystnie ilość jednej lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek wynosi 5 - 50%, korzystniej 5 - 20%. W szczególności kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu, w ilości np. 10 - 500 mg inhibitora lipazy, korzystnie 20 - 100 mg inhibitora lipazy, np. 10 - 360 mg orlistatu, korzystniej 30 - 120 mg orlistatu, korzystniej 40 - 80 mg orlistatu i b) 0,5 - 10 g glukomannanu, korzystnie 0,5 - 8 g glukomannanu, a korzystniej 0,5 - 6 g glukomannanu.
Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące, np. kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy; b) 0,5 - 10 g glukomannanu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środka wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.
Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą być wybrane z grupy obejmującej wypełniacze, np. cukry i/lub alkohole cukrowe, np. laktozę, sorbitol, mannitol, maltodekstrynę itp.; środki powierzchniowo czynne, np. Iaurylosiarczan sodu, TPGS, Brij 96 lub Tween 80; środki rozsadzające, np. sól
PL 216 022 B1 sodową glikolanu skrobi, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne; środki wiążące, np. powidon, krospowidon, polialkohole winylowe, hydroksypropylometylocelulozę; środki poślizgowe, np. kwas stearynowy lub jego sole; środki zwiększające sypkość, np. ditlenek krzemu; środki słodzące, np. aspartam i /lub środki barwiące, np. β-karoten.
W korzystnej postaci wynalazku kompozycja zawiera a) 0,1 - 20% (wag.) inhibitora lipazy; b) od 10 do 75% (wag.) glukomannanu i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% (wag.) wypełniaczy, 0,1 - 10% (wag.) środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% (wag.) środków rozsadzających, 0,1 - 10% (wag.) środków wiążących, 0,1 - 10% (wag.) środków poślizgowych, 0,1 - 10% (wag.) środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% (wag.) środków słodzących i 0,1 - 5% środków barwiących.
W szczególności kompozycja może zawierać a) 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu, w ilości np. 10 - 500 mg inhibitora lipazy, korzystnie 20 - 100 mg inhibitora lipazy, np. 10 - 360 mg orlistatu, korzystniej 30 - 120 mg orlistatu, korzystniej 40 - 80 mg orlistatu i b) 0,5 - 10 g glukomannanu, korzystnie 0,5 - 8 g glukomannanu, a korzystniej 0,5 - 6 g glukomannanu.
Doustnymi postaciami dawkowanymi są korzystne kompozycje do stosowania według wynalazku i są to znane postacie farmaceutyczne do takiego podawania, np. tabletki, kapsułki, batoniki, saszetki, granulki, syropy oraz wodne i olejowe zawiesiny. Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki (rozpuszczalniki i nośniki) są znane w farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny związków czynnych z wypełniaczami, np. fosforanem wapnia; środkami rozsadzającymi, np. skrobią kukurydzianą, środkami poślizgowymi, np. stearynianem magnezu; środkami wiążącymi, np. celulozą mikrokrystaliczną lub poliwinylopirolidonem oraz innymi ewentualnymi znanymi fachowcom składnikami, umożliwiającymi tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Podobnie kapsułki np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające czynny związek z lub bez dodatku zaróbek, można wytwarzać znanymi sposobami. Zawartość kapsułki można formułować znanymi sposobami w celu osiągnięcia przedłużonego uwalniania związku czynnego. Przykładowo tabletki i kapsułki mogą dogodnie zawierać podane powyżej ilości inhibitora lipazy i glukomannanu.
Do innych postaci dawkowanych przeznaczonych do podawania doustnego należą np. wodne zawiesiny zawierające czynne związki w ośrodku wodnym w obecności nietoksycznego środka suspendującego, takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy i oleiste zawiesiny, zawierające związki czynne w odpowiednim oleju roślinnym, np. oleju arachidowym, oliwie lub mirytolu 318. Związki czynne można formułować w granulki z lub bez dodatkowych zaróbek. Granulki można podawać pacjentowi bezpośrednio lub można je dodawać do odpowiedniego ciekłego nośnika (np. wody) przed podaniem. Granulki mogą zawierać środki rozsadzające, np. zapewniającą musowanie parę utworzoną przez kwas i węglan lub wodorowęglan, do ułatwienia rozproszenia w ciekłym ośrodku.
W kompozycjach według wynalazku związki czynne mogą, w razie potrzeby, być połączone z innymi zgodnymi, farmaceutycznie czynnymi składnikami. Ewentualnie wraz ze związkami według wynalazku mogą być podawane dodatki witaminowe.
Oba związki, inhibitor lipazy i glukomannan, można podawać równocześnie, oddzielnie lub kolejno (np. orlistat jak opisano wyżej i glukomannan wieczorem). Korzystnie związki lub kompozycje podaje się podczas posiłku w ciągu 1 - 2 godzin przed posiłkiem lub po posiłku. Ilość podawanego glukomannanu będzie zależała od wielu czynników, w tym wieku pacjenta, nasilenia leczonego stanu i historii choroby pacjenta, a jego ustalenie leży w gestii nadzorującego lekarza.
Wynalazek dotyczy także opisanych wyżej kompozycji do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości oraz sposobu wytwarzania opisanej wyżej kompozycji, polegającego na zmieszaniu inhibitora lipazy z glukomannanem i ewentualnie jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
Wynalazek dotyczy także zestawu do leczenia otyłości; przy czym zestaw ten zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy, oraz b) drugi składnik, którym jest zdefiniowany wyżej glukomannan, w doustnej jednostkowej postaci dawkowanej, korzystnie zawiera a) 1 - 100 jednostek dawkowanych orlistatu i b) 1 - 100 jednostek dawkowanych glukomannanu.
Inna postać wynalazku dotyczy zestawu do leczenia otyłości, przy czym zestaw ten zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w postaciach doustnych jednostkowych postaci dawkowanych.
PL 216 022 B1
Wynalazek dotyczy także zastosowania zdefiniowanej wyżej kompozycji do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości i zastosowania zdefiniowanego wyżej inhibitora lipazy do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, który także jest leczony zdefiniowanym wyżej glukomannanem. Takie zastosowanie glukomannanu i inhibitora lipazy dotyczy równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania do leczenia i profilaktyki otyłości. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu Zgodnie z wynalazkiem możliwy jest zatem sposób leczenia otyłości u człowieka potrzebującego takiego leczenia, który obejmuje podawanie człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości inhibitora lipazy i terapeutycznie skutecznej ilości glukomannanu, jak określono powyżej. Sposób dotyczy równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego podawania związków. Dalszą postacią wynalazku jest inhibitor lipazy i glukomannan lub konjac, jak określono powyżej, jako preparat złożony do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości. Wynalazek dotyczy także zastosowania glukomannanu lub konjacu, jak określono powyżej, do wytwarzania leku użytecznego do leczenia i profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych, wybranych z grupy obejmującej plamienie olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału oraz sposobu. Możliwy jest również sposób leczenia lub profilaktyki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych, wybranych z grupy obejmującej plamienie olejowe, tłuste/oleiste stolce, odczuwanie nagłej potrzeby oddania kału, nasiloną defekację i nietrzymanie kału u człowieka potrzebującego takiego leczenia, który polega na podawaniu człowiekowi terapeutycznie skutecznej ilości konjacu lub glukomannanu, jak określono powyżej. Dodatkowo wynalazek dotyczy inhibitora lipazy i glukomannanu lub konjacu, jak określono powyżej, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego zastosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.
Wynalazek stanie się bardziej zrozumiały przez odniesienie do następujących przykładów, które ilustrują, ale nie ograniczają opisanego w opisie wynalazku.
Rysunki
Fig. 1 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu w 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t = 300 minut (b). Po czasie wirowania t = 300 minut niewielką stabilizację emulgowania obserwowano jedynie w emulsjach zawierających konjac w stężeniach wyższych niż 1,5% (wag.).
Fig. 2 pokazuje badane emulsje konjacu po odwirowaniu w 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t = 300 minut (b). Emulsje zawierały 1,0% (wag.) konjacu przy różnych wartościach pH. Po czasie wirowania t = 300 minut niewielką stabilizację emulgowania obserwowano w pH wynoszącym odpowiednio 6 i 7. Dla wszystkich innych emulsji obserwowano silną koalescencję.
Fig. 3: Działanie różnych typów glukomannanu zmniejszające zawartość wolnego oleju w % względem kontroli (dane przedstawiono jako średnia ± błąd standardowy).
Przykłady
P r z y k ł a d 1: Badania w warunkach in vitro
Niespodziewanie zauważono, że glukomannan wykazuje działanie zmniejszające żołądkowo-jelitowe skutki uboczne (GIAE), często obserwowane po podaniu inhibitora lipazy, takiego jak orlistat.
Oddziaływanie konjacu (źródła glukomannanu) z olejem i wodą badano w teście wchłaniania. Próbki związku doprowadzono do kontaktu z olejem sojowym lub symulowanym płynem jelitowym (SIF, bufor fosforanowy bez pankreatyny) i inkubowano przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Pozostały płyn oddzielano od stałego materiału poprzez odwirowanie (3 x 5 minut w 3100 g). Podczas gdy w SIF obserwowano istotne pęcznienie polimeru, w oleju sojowym nie doszło do pęcznienia. Obliczona zdolność absorpcyjna konjacu względem SIF i oleju sojowego wynosiła odpowiednio 4,8 g/g i 0,5 g/g. Niskie wiązanie oleju wykazuje jego słabą lipofilowość.
Metodą wirowania badano koalescencję emulsji stabilizowanych środkiem konjac. Tym sposobem in vitro zbadano zarówno trwałość emulsji zależną od stężenia, jak i zależną od pH. Wyniki tych badań trwałości przedstawiono w tabelach 1 i 2. Zastosowanie konjacu w stężeniu niższym od 0,5% (wag.) doprowadziło do otrzymania bardzo nietrwałych emulsji, prowadząc do szybkiego rozdziału faz olej/woda (tabela 1). Nawet przy stężeniu konjacu wynoszącym 1,0% (wag.), emulsje pozostawały raczej nietrwałe i po 10 minutach wirowania otrzymywano wyraźny rozdział faz. Jedynie emulsje zawierające konjac w stężeniu wyższym od 1,0% (wag.) wykazywały pośrednią trwałość, z częściowym rozdzieleniem emulsji po czasie wirowania wynoszącym maksymalnie t = 300 minut (fig. 1).
PL 216 022 B1
T a b e l a 1.
Trwałość badanych emulsji konjacu w różnych stężeniach c i czasach wirowania t.
| C (%, wag.) | Trwałość emulsji konjacu t/min | ||||||||
| 1 | 10 | 40 | 70 | 100 | 130 | 160 | 220 | 300 | |
| 0,01 | n* | n | n | n | n | n | n | n | n |
| 0,1 | n | n | n | n | n | n | n | n | n |
| 0,5 | n | n | n | n | n | n | n | n | n |
| 1,0 | ś | ś | n | n | n | n | n | n | n |
| 1,5 | w | ś | ś | ś | ś | ś | ś | ś | ś |
| 2,0 | w | ś | ś | ś | ś | ś | ś | ś | ś |
*n = niska trwałość: olej i woda tworzą wyraźnie oddzielone fazy; ś = średnia trwałość; emulsja częściowo rozdzielona; w = wysoka trwałość: brak cech koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja.
Figura 1 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu przy 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t= 300 minut (b). Po czasie odwirowania t = 300 minut, jedynie dla emulsji zawierających konjac w stężeniu wyższym od 1,5% (wag.) obserwowano niewielką stabilizację emulgowania.
Dla zbadania trwałości emulsji w różnych wartościach pH, pokrywających zakres wartości pH 4 - 9 (tabela 2), wytwarzano badane emulsje posiadające stałe stężenie konjacu c = 1,0% (wag.). Przy obu skrajnych wartościach pH, 4 i 9, obserwowano bardzo małe zemulgowanie badanych emulsji, co prowadziło do natychmiastowego tworzenia warstwy fazy olejowej. Podczas gdy w pH = 8 krótkie czasy wirowania, krótsze od 30 minut, także prowadziły do pełnego rozdziału emulsji, emulsje w pH = 5 wykazywały nieco wyższą trwałość. W tym przypadku koalescencja występowała przy czasach wirowania dłuższych od 60 minut. Optimum pH w zakresie trwałości emulsji obserwowano przy lekko kwaśnych do obojętnych wartościach pH (pH 6-7).
T a b e l a 2.
Trwałość badanych emulsji konjacu przy różnych wartościach pH i czasach wirowania t.
| PH | Trwałość emulsji konjacu t/min | ||||
| 1 | 30 | 60 | 120 | 300 | |
| 4 | n* | n | n | n | n |
| 5 | ś | ś | ś | n | n |
| 6 | ś | ś | ś | ś | ś |
| 7 | ś | ś | ś | ś | ś |
| 8 | ś | n | n | n | n |
| 9 | n | n | n | n | n |
*n = niska trwałość: olej i woda tworzą wyraźnie oddzielone fazy; ś = średnia trwałość; emulsja częściowo rozdzielona; w = wysoka trwałość: brak cech koalescencji, optycznie nieprzezroczysta, trwała emulsja.
Figura 2 przedstawia badane emulsje konjacu po odwirowaniu przy 3100 g przez odpowiednio t = 1 minutę (a) i t= 300 minut (b). Emulsje zawierały 1,0% (wag.) konjac w różnych wartościach pH. Po odwirowaniu przez t = 300 minut, obserwowano niewielką stabilizację emulsji w wartościach pH wynoszących odpowiednio 6 i 7. Dla wszystkich innych emulsji obserwowano znaczną koalescencję.
Wytwarzano roztwory konjacu o stężeniach 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1,0%, 1,5% i 2,0% (wag.) w symulowanym płynie jelitowym (SIF), bez pankreatyny, według USP XXII, str. 1789 (pH = 7,5, bufor diwodorofosforan potasu). Do 18 g takiego roztworu dodano 2 g oleju sojowego (FLUKA, 85471), otrzymując ostateczne stężenie oleju 10% wag. względem fazy wodnej. Olej sojowy nie był oczyszczany i był stosowany w otrzymanej postaci. Następnie wytwarzano emulsje przy użyciu homogenizatora Miccra przy 28000 obrotów/minutę (poziom E) i czasie homogenizacji wynoszącym 1 minutę. Jako mieszaninę odniesienia stosowano mieszaniny oleju sojowego i buforu fosforanowego bez dodatku środka powierzchniowo czynnego. Wybarwienie emulsji czerwienią nilu, a następnie analiza pod mikroskopem optycznym potwierdziły, że były to emulsje typu olej w wodzie. Analiza średniej wielkości
PL 216 022 B1 kropli przeprowadzona niezwłocznie po wytworzeniu przy użyciu aparatu Galai CIS-1 wykazała wartości wynoszące typowo 20 - 30 μm. Szklane kapilary o wysokości 95 mm i średnicy 1,7 mm (grubość szkła 0,8 mm) wypełniono do około 6,5 cm wstępnie przygotowaną emulsją przy użyciu strzykawki i wirowano z maksymalną szybkością 5000 obrotów/minutę (Eppendorf, wirówka 5403, wirnik nr 16A4-44), co odpowiada sile odśrodkowej 3100 g (na dnie szklanej kapilary). W celu zarejestrowania procesu demulgowania wirowanie przerywano w określonych odstępach czasu (t = 1, 10, 40, 70, 100, 130, 160, 220, 300 minut) i kapilary umieszczano w skanerze optycznym pracującym w trybie transmisji (Bio-Rad GS-700 Imaging Densitometer). Utrzymywano stałą odległość między kapilarami przy użyciu wykonanego we własnym zakresie uchwytu na próbki. Wszystkie pomiary prowadzono w temperaturze pokojowej.
P r z y k ł a d 2: Badania w warunkach in vivo I
Opracowano doraźny model ludzki w celu zbadania substancji, które zmniejszą związane z olejem skutki uboczne towarzyszące leczeniu orlistatem.
Zdrowi ochotnicy otrzymywali orlistat, sam lub w połączeniu z badaną substancją, w czasie 3 kolejnych posiłków (test 3 posiłków). Zmodyfikowane preparaty stosowane w tych testach 3 posiłków wywołują wydalanie 70-80% tłuszczu. Ochotnicy otrzymali kwestionariusz w celu zapisywania skutków ubocznych. Najcięższym skutkiem ubocznym związanym z olejem jest plamienie olejowe (niekontrolowana utrata oleju). Trudno jest opisać ilościowo ten skutek uboczny w doraźnym modelu, jednakże u niektórych ochotników obserwowano samoistny rozdział tłuszczu od uformowanego stolca. Tę ilość tłuszczu, zwaną wolnym olejem (zawierającym głównie triglicerydy), izolowano i ważono.
Ilość wolnego oleju stosowano jako wskaźnik pomocniczy plamienia olejowego, gdyż uważa się, że wolny olej jest niezbędny dla pojawienia się plamienia olejowego.
Przeprowadzono dwa badania kliniczne dla zbadania działania wielu substancji modyfikującego żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Wydaje się, że ochotnicy wykazują indywidualną wrażliwość na związane z orlistatem żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Dlatego każdy ochotnik służył jako kontrola dla samego siebie (leczenie samym orlistatem). Ochotników wykazujących niewielką wrażliwość na działania uboczne związane z orlistatem wykluczano z badania. Dla danego ochotnika uważano substancję za korzystną, jeżeli ilość wolnego oleju ulegała zmniejszeniu o co najmniej 50% w porównaniu z wartością kontrolną (sam orlistat).
Badano glukomannan w postaci proszku konjac. Proszek konjac otrzymuje się z korzeni drzewa (AmorphophalIus konjac) i jest to naturalne źródło glukomannanu. Tę substancję badano w modelu doraźnych skutków ubocznych w dawce 4 g/posiłek. Wśród 5 badanych ochotników u 4 wystąpił spadek o co najmniej 50% wolnego oleju wytwarzanego bez glukomannanu (patrz tabela 3). U ochotników traktowanych glukomannanem/orlistatem nie doszło do spadku wydalania tłuszczu (w porównaniu z ochotnikami traktowanymi samym orlistatem, danych nie pokazano), co sugeruje brak interakcji glukomannanu z orlistatem. Nie zgłaszano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem glukomannanu.
T a b e l a 3:
Wyniki dotyczące konjacu (glukomannanu)
| Glukomannan (Konjac; 4 g/posiłek) | Wytwarzanie wolnego oleju (g/tydzień) | |
| orlistat | orlistat + konjac | |
| Badanie 1 | 11 | 8 |
| 9 | 0 | |
| Badanie 2 | 39 | 16 |
| 17 | 8 | |
| 40 | 6 | |
| Korzystny / suma (50% < kontroli) | 4/5 |
P r z y k ł a d 3: Badania w warunkach in vivo II
Wyniki otrzymane w eksperymentach w warunkach in vitro zostały dodatkowo potwierdzone w badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo w modelu mysim. Eksperyment opiera się na obserwacji, że myszy na diecie wysokotłuszczowej i otrzymujące orlistat lub inny inhibitor lipazy rozprowadzają wydalony wolny olej na swoich futrach w czasie czyszczenia się. Zbadano kilka rodzajów
PL 216 022 B1 i preparatów glukomannanu pod kątem zdolności do zmniejszenia lub eliminacji wytwarzania wolnego oleju. Uzyskane wyniki przedstawiono na fig. 3.
P r z y k ł a d 4: Kompozycje farmaceutyczne zawierająca orlistat
A)
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| orlistat | 120,00 |
| celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL PH-101) | 93,60 |
| sól sodowa glikolanu skrobi (PRIMOJEL) | 7,20 |
| laurylosiarczan sodu | 7,20 |
| poliwinylopirolidon (Povidone K-30) | 12,00 |
| talk | 0,24 |
| łącznie | 240,24 mg |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.
2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.
3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.
B)
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| orlistat | 60,00 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 46,8 |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 3,6 |
| laurylosiarczan sodu | 3,6 |
| poliwinylopirolidon | 6,0 |
| talk | 0,12 |
| łącznie | 120,12 mg |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.
2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.
3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.
C)
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) | |
| 1 | 2 | 3 |
| orlistat | 60 | 120 |
| laktoza | 40 | 80 |
PL 216 022 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| celuloza mikrokrystaliczna | 60 | 120 |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 5,7 | 11,4 |
| laurylosiarczan sodu | 20 | 40 |
| poliwinylopirolidon | 10 | 20 |
| talk | 2,0 | 0,4 |
| łącznie | 195,9 mg | 391,8 mg |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną i sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.
2. Granulować z roztworem poliwinylopirolidonu i laurylosiarczanu sodu w oczyszczonej wodzie.
3. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania peletek.
4. Wysuszyć peletki w temperaturze 30°C.
5. Dodać talk i zmieszać.
6. Napełnić twarde kapsułki żelatynowe.
P r z y k ł a d 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan Skład:
| Składnik | Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia) |
| glukomannan | 1,5 g |
| sorbitol | 1,1 g |
| bezwodna laktoza | 0,376 g |
| talk | 0,16 g |
| stearylofumaran sodu | 0,064 g |
| łącznie | 3,2 |
Procedura
1. Wymieszać glukomannan, sorbitol i laktozę w odpowiednim mieszalniku.
2. Przepuścić mieszaninę proszku przez sito.
3. Dodać talk i stearylofumaran sodu i zmieszać.
4. Bezpośrednio sprasować mieszaninę proszku w tabletkę do rozgryzania i żucia.
P r z y k ł a d 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan
Skład:
| Składnik | Ilość (g/saszetkę) |
| glukomannan | 4 g |
| aspartam | 0,5 g |
| β-karoten | 0,001 g |
| łącznie | 4,501 g |
Procedura
1. Umieścić glukomannan w odpowiednim mieszalniku o silnym ścinaniu.
2. Granulować z roztworem / koloidalną zawiesiną aspartamu i β-karotenu w oczyszczonej wodzie.
3. Wysuszyć granulki w temperaturze 60°.
4. Przepuścić suchy granulat przez sito.
5. Napełnić saszetki.
PL 216 022 B1
P r z y k ł a d 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca glukomannan Skład:
| Składnik | Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia) |
| glukomannan | 0,5 g |
| laktoza | 0,5 g |
| celuloza mikrokrystaliczna | 1,31 g |
| laurylosiarczan sodu | 0,09 g |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 0,3 g |
| poliwinylopirolidon | 0,15 g |
| talk | 0,15 g |
| łącznie | 3,0 g |
Procedura
1. Zmieszać glukomannan, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.
2. Rozpuścić laurylosiarczan sodu i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie.
3. Granulować z cieczą.
5. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do sferonizacji w celu otrzymania okrągłych peletek.
6. Wysuszyć peletki w temperaturze 65°C.
7. Dodać talk i zmieszać.
8. Sprasować peletki w tabletkę do rozgryzania i żucia.
P r z y k ł a d 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan Skład:
| Składnik | Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia) |
| orlistat | 0,06 g |
| glukomannan | 0,75 g |
| laktoza | 0,5 g |
| celuloza mikrokrystaliczna | 1,31 g |
| laurylosiarczan sodu | 0,09 g |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 0,3 g |
| poliwinylopirolidon | 0,15 g |
| talk | 0,15 g |
| łącznie | 3,31 g |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, glukomannan, laktozę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi w odpowiednim mieszalniku.
2. Rozpuścić laurylosiarczan sodu i poliwinylopirolidon w oczyszczonej wodzie.
3. Granulować z cieczą.
5. Przepuścić granulat przez wytłaczarkę, a ekstrudat przepuścić przez urządzenie do przez sferonizacji w celu otrzymania okrągłych peletek.
6. Wysuszyć peletki w temperaturze maksymalnie 35°C.
9. Dodać talk i zmieszać.
10. Sprasować peletki w tabletkę do rozgryzania i żucia.
PL 216 022 B1
P r z y k ł a d 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan
Skład:
| Składnik | Ilość (g/saszetkę) |
| orlistat | 0,12 g |
| glukomannan | 4 g |
| sacharoza | 2,8 g |
| β-karoten | 0,001 g |
| ditlenek krzemu | 0,5 g |
| łącznie | 7,421 g |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, glukomannan, sacharozę w odpowiednim mieszalniku.
2. Wymieszać w kilku porcjach z mieszaniną β-karotenu i ditlenku krzemu.
3. Napełnić saszetki.
P r z y k ł a d 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca orlistat/glukomannan
Skład:
| Składnik | Ilość (g/tabletkę do rozgryzania i żucia) |
| orlistat | 0,12 g |
| glukomannan | 2,0 g |
| sól sodowa glikolanu skrobi | 0,1 g |
| celuloza mikrokrystaliczna | 0,2 g |
| laurylosiarczan sodu | 0,03 g |
| krospowidon | 0,1 g |
| aspartam | 0,15 g |
| talk | 0,15 g |
| stearynian magnezu | 0,03 g |
| łącznie | 2,85 g |
Procedura
1. Zmieszać orlistat, glukomannan, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową glikolanu skrobi i krospowidon w odpowiednim mieszalniku.
2. Granulować z roztworem/zawiesiną koloidalną laurylosiarczanu sodu i aspartamu w oczyszczonej wodzie.
3. Przepuścić granulat przez sito.
4. Wysuszyć granulki w temperaturze maksymalnie 30°C.
5. Przepuścić suche granulki przez sito.
6. Wymieszać z talkiem i stearynianem magnezu.
7. Sprasować w tabletkę do rozgryzania i żucia.
Claims (25)
1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera 5 - 1000 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu i 0,5 - 10 g glukomannanu.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
PL 216 022 B1
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera glukomannan jako konjac.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że konjac zawiera co najmniej 80% glukomannanu.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że konjac zawiera co najmniej 90% glukomannanu.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3 - 5, znamienna tym, że konjac lub glukomannan stanowi mączka konjac.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.
9. Kompozycja według zastrz. 1 - 8, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę wybraną z grupy obejmującej wypełniacze, środki powierzchniowo czynne, środki rozsadzające, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwiększające sypkość, środki słodzące i środki barwiące.
10. Kompozycja według zastrz. 1 - 9, znamienna tym, że zawiera
a) 5 - 1000 inhibitora lipazy w postaci orlistatu;
b) 0,5 - 10 g glukomanannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 10 g wypełniaczy, 0,05 - 5,0 g środków powierzchniowo czynnych, 0,05 - 2,0 g środków rozsadzających, 0,02 - 5,0 g środków wiążących, 0,001 - 1,0 g środków poślizgowych, 0,1 - 5,0 g środków zwiększających sypkość, 0,01 - 4,0 g środków słodzących i 0,001 - 0,5 g środków barwiących.
11. Kompozycja według zastrz. 1 - 10, znamienna tym, że zawiera
a) 0,1 - 20% wagowych inhibitora lipazy w postaci orlistatu;
b) 10 - 75% wagowych glukomannannu; oraz ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki wybrane z grupy obejmującej 0,1 - 20% wagowych wypełniaczy, 0,1 - 10% wagowych środków powierzchniowo czynnych, 0,1 - 10% wagowych środków rozsadzających, 0,1 - 10% wagowych środków wiążących, 0,1 - 10% wagowych środków poślizgowych, 0,1 - 10% wagowych środków zwiększających sypkość, 0,1 - 10% wagowych środków słodzących i 0,1 - 5% wagowych środków barwiących.
12. Kompozycja według zastrz. 1 - 11, znamienna tym, że zawiera 10 - 500 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.
13. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 20 - 100 mg inhibitora lipazy w postaci orlistatu.
14. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 10 - 360 mg orlistatu.
15. Kompozycja według zastrz. 1 - 12, znamienna tym, że zawiera 30 - 120 mg orlistatu.
16. Kompozycja według zastrz. 1 - 15, znamienna tym, że zawiera 40 - 80 mg orlistatu.
17. Kompozycja według zastrz. 1 - 16, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 8 g glukomannanu.
18. Kompozycja według zastrz. 1 - 17, znamienna tym, że zawiera 0,5 - 6 g glukomannanu.
19. Kompozycja zdefiniowana w zastrz. 1 - 18 do stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
20. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 - 19, znamienny tym, że miesza się inhibitor lipazy w postaci orlistatu z glukoamannanem i ewentualnie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek.
21. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrz. 1 - 19 do wytwarzania leków użytecznych do leczenia i profilaktyki otyłości.
22. Zestaw do leczenia otyłości, znamienny tym, że zawiera a) pierwszy składnik, którym jest inhibitor lipazy w postaci orlistatu w ilości 5 - 1000 mg, oraz b) drugi składnik, którym jest glukomannan w ilości 0,5 - 10 g, w doustnych jednostkowych postaciach dawkowanych.
23. Inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zdefiniowane w zastrz. 1 - 18, do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu i profilaktyce otyłości.
24. Inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zdefiniowane w zastrz. 1 - 18, w postaci złożonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania do leczenia i profilaktyki otyłości.
25. Zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu zdefiniowanego w zastrz. 1 - 22 do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki otyłości u pacjenta, któremu podaje się również glukomannan
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02009254 | 2002-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373692A1 PL373692A1 (pl) | 2005-09-05 |
| PL216022B1 true PL216022B1 (pl) | 2014-02-28 |
Family
ID=29265897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373692A PL216022B1 (pl) | 2002-04-26 | 2003-04-15 | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040033983A1 (pl) |
| EP (1) | EP1501498B1 (pl) |
| JP (1) | JP4234017B2 (pl) |
| KR (1) | KR100625399B1 (pl) |
| CN (1) | CN1325050C (pl) |
| AR (1) | AR039664A1 (pl) |
| AT (1) | ATE453390T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003222814B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0309406B1 (pl) |
| CA (1) | CA2483002C (pl) |
| DE (1) | DE60330764D1 (pl) |
| ES (1) | ES2335876T3 (pl) |
| GT (1) | GT200300094A (pl) |
| MX (1) | MXPA04010371A (pl) |
| PA (1) | PA8571901A1 (pl) |
| PE (1) | PE20040596A1 (pl) |
| PL (1) | PL216022B1 (pl) |
| RU (1) | RU2297221C2 (pl) |
| TW (1) | TW200404536A (pl) |
| WO (1) | WO2003090742A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2342090T3 (es) * | 2004-08-25 | 2010-07-01 | Essentialis, Inc. | Formulaciones farmaceuticas de agentes de apertura de canales de potasio dependientes de atp y usos de los mismos. |
| ITMI20050010A1 (it) * | 2005-01-05 | 2006-07-06 | Aboca S P A | Composizioni farmaceutiche nutraceutiche dietetiche nutrizionali a base di fibre vegetali |
| KR101252635B1 (ko) | 2006-04-20 | 2013-04-10 | (주)아모레퍼시픽 | 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제 |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| PL2036575T3 (pl) * | 2007-09-12 | 2011-02-28 | Mader S R L | Kompozycje farmaceutyczne do stosowania doustnie w leczeniu pacjentów dotkniętych otyłością |
| US20120053172A1 (en) | 2009-02-12 | 2012-03-01 | Cooperatieve Mirzorg U.A. | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| BRPI0901602B8 (pt) * | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| US9034342B2 (en) * | 2010-03-25 | 2015-05-19 | Gateway Health Alliances, Inc | Methods and compositions to reduce fat gain, promote weight loss in animals |
| WO2012070702A1 (ko) * | 2010-11-25 | 2012-05-31 | 주식회사 삼양사 | 올리스태트 및 키토산 함유 조성물 및 그 제조방법 |
| US10507194B2 (en) | 2015-08-10 | 2019-12-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Methods for treating obesity |
| CN108524495B (zh) * | 2018-07-10 | 2019-02-26 | 中山万汉制药有限公司 | 奥利司他在制备治疗便秘的药物中的用途 |
| NL2022615B1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-31 | Patrick Alexander Unger | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight |
| CN113750113B (zh) * | 2020-06-01 | 2022-12-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种益生菌和益生元的组合物及其应用 |
| US20250134923A1 (en) * | 2021-09-09 | 2025-05-01 | Junion Labs Pte. Ltd. | Superabsorbent hydrogels with lipase inhibitor |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4582714A (en) * | 1982-07-08 | 1986-04-15 | Mars G.B. Limited | Air or oil emulsion food product having glucomannas as sole stabilizer-thickener |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| US5477953A (en) * | 1992-03-16 | 1995-12-26 | Environmental Products Corporation | Filter and filter cleaning system for a reverse vending machine |
| CA2098167C (en) | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| AU5745394A (en) * | 1992-12-30 | 1994-08-15 | Fmc Corporation | Readily available konjac glucomannan sustained release excipient |
| WO1998033395A1 (fr) * | 1997-02-03 | 1998-08-06 | Takahisa Shiota | Aliment prepare a partir d'un sol de farine de konjak |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US5942500A (en) * | 1998-04-27 | 1999-08-24 | Perry; Stephen C. | Dietary composition to reduce dietary fats |
| US6093439A (en) * | 1998-05-08 | 2000-07-25 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Hydrocolloid composition for use as a gelling agent viscosifier and stabilizer |
| AU761351B2 (en) | 1998-08-14 | 2003-06-05 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| DE69916288T2 (de) * | 1998-08-14 | 2005-03-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Lipasehemmer und chitosan enthaltende arzneimittel |
| IL153282A0 (en) * | 2000-06-27 | 2003-07-06 | Hoffmann La Roche | Method for preparing a pharmaceutical composition |
| AU2001289699B2 (en) * | 2000-07-28 | 2006-06-01 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | New pharmaceutical composition |
| WO2002047614A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Pacific Health Laboratories, Inc. | Nutritional composition for improving the efficacy of a lipase inhibitor |
| JP2004111852A (ja) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Fujitsu Ltd | 半導体装置及びその製造方法 |
-
2003
- 2003-04-15 DE DE60330764T patent/DE60330764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 AT AT03718758T patent/ATE453390T1/de active
- 2003-04-15 PL PL373692A patent/PL216022B1/pl unknown
- 2003-04-15 BR BRPI0309406A patent/BRPI0309406B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 AU AU2003222814A patent/AU2003222814B2/en not_active Expired
- 2003-04-15 MX MXPA04010371A patent/MXPA04010371A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 JP JP2003587376A patent/JP4234017B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 EP EP03718758A patent/EP1501498B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 KR KR1020047017174A patent/KR100625399B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 WO PCT/EP2003/003908 patent/WO2003090742A1/en not_active Ceased
- 2003-04-15 ES ES03718758T patent/ES2335876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 CA CA2483002A patent/CA2483002C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 RU RU2004134573/15A patent/RU2297221C2/ru active
- 2003-04-15 CN CNB038093685A patent/CN1325050C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-23 PA PA20038571901A patent/PA8571901A1/es unknown
- 2003-04-23 US US10/421,111 patent/US20040033983A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-23 PE PE2003000404A patent/PE20040596A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 TW TW092109477A patent/TW200404536A/zh unknown
- 2003-04-24 GT GT200300094A patent/GT200300094A/es unknown
- 2003-04-24 AR ARP030101425A patent/AR039664A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-07 US US11/348,828 patent/US7816342B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR039664A1 (es) | 2005-03-02 |
| CA2483002A1 (en) | 2003-11-06 |
| MXPA04010371A (es) | 2005-02-03 |
| ES2335876T3 (es) | 2010-04-06 |
| JP4234017B2 (ja) | 2009-03-04 |
| PA8571901A1 (es) | 2004-05-26 |
| US20040033983A1 (en) | 2004-02-19 |
| BRPI0309406B1 (pt) | 2017-04-11 |
| EP1501498A1 (en) | 2005-02-02 |
| KR20040104626A (ko) | 2004-12-10 |
| ATE453390T1 (de) | 2010-01-15 |
| WO2003090742A1 (en) | 2003-11-06 |
| JP2005531536A (ja) | 2005-10-20 |
| KR100625399B1 (ko) | 2006-09-20 |
| RU2297221C2 (ru) | 2007-04-20 |
| TW200404536A (en) | 2004-04-01 |
| CA2483002C (en) | 2011-02-01 |
| PE20040596A1 (es) | 2004-09-15 |
| CN1649580A (zh) | 2005-08-03 |
| GT200300094A (es) | 2004-01-15 |
| DE60330764D1 (de) | 2010-02-11 |
| EP1501498B1 (en) | 2009-12-30 |
| AU2003222814A1 (en) | 2003-11-10 |
| AU2003222814B2 (en) | 2006-08-24 |
| CN1325050C (zh) | 2007-07-11 |
| US20060135471A1 (en) | 2006-06-22 |
| PL373692A1 (pl) | 2005-09-05 |
| BR0309406A (pt) | 2005-02-01 |
| US7816342B2 (en) | 2010-10-19 |
| RU2004134573A (ru) | 2005-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8343543B2 (en) | Lipase inhibiting composition | |
| PL216022B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zestaw do leczenia otylosci, inhibitor lipazy w postaci orlistatu i glukomannan lub konjac, zastosowanie inhibitora lipazy w postaci orlistatu oraz zastosowanie glukomannanu lub konjacu | |
| FR2629716A1 (fr) | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique | |
| AU2002257817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and a sucrose fatty acid ester | |
| TWI336252B (en) | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of obesity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |