[go: up one dir, main page]

PL203936B1 - Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych - Google Patents

Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych

Info

Publication number
PL203936B1
PL203936B1 PL366198A PL36619801A PL203936B1 PL 203936 B1 PL203936 B1 PL 203936B1 PL 366198 A PL366198 A PL 366198A PL 36619801 A PL36619801 A PL 36619801A PL 203936 B1 PL203936 B1 PL 203936B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetamide
hydroxypropoxy
phenyl
amino
piperidinyl
Prior art date
Application number
PL366198A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366198A1 (pl
Inventor
Tomas Eriksson
Tomas Klingstedt
Tesfaledet Mussie
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0002331A external-priority patent/SE0002331D0/xx
Priority claimed from SE0004480A external-priority patent/SE0004480D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL366198A1 publication Critical patent/PL366198A1/pl
Publication of PL203936B1 publication Critical patent/PL203936B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych.
Chemokiny odgrywają istotną rolę w przebiegu odpowiedzi zapalnych i autoimmunizacyjnych w różnych chorobach i zaburzeniach, takich jak astma i choroby alergiczne, a także w chorobach autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i miażdżyca. Te małe wydzielane cząsteczki należą do rosnącej nadrodziny białek o masie cząsteczkowej 8 - 14 kDa, charakteryzujących się konserwatywnym motywem czterocysteinowym. Tę nadrodzinę chemokin można podzielić na dwie główne grupy o charakterystycznych motywach strukturalnych: rodzinę Cys-X-Cys (C-X-C) i rodzinę Cys-Cys (C-C). Można je odróżnić na podstawie insercji pojedynczego aminokwasu pomiędzy pary reszt cysteinowych bliższe końcowi NH i na podstawie podobieństwa sekwencji.
Do grupy chemokin C-X-C należy kilka silnych chemoatraktantów i aktywatorów neutrofili, takich jak interleukina 8 (IL-8) i peptyd aktywujący neutrofile 2 (NAP-2).
Grupa chemokin C-C obejmuje natomiast kilka silnych chemoatraktantów monocytów i limfocytów, lecz nie neutrofili, takich jak ludzkie monocytarne białka chemotaktyczne 1-3 (MCP-1, MCP-2,
MCP-3), białko RANTES (regulowane poprzez aktywację, eksprymowane i wydzielane przez limfocyty T), eotaksynę oraz białka zapalne makrofagów 1α i 1β (MlP-1a, MIP-Ιβ).
Badania dowiodły, że działanie chemokin zachodzi za pośrednictwem podrodzin receptorów sprzężonych z białkiem G, do której należą receptory CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 i CXCR4. Te receptory są dobrymi celami w badaniach nad opracowywaniem leków, ponieważ modulujące je związki byłyby użyteczne w leczeniu schorzeń i zaburzeń, takich jak te wspomniane uprzednio.
Zatem wynalazek dotyczy związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I)
w którym:
m oznacza 0, 1 lub 2;
każdy z R1 niezależnie oznacza atom chlorowca;
Z1 oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza 1 lub 2;
2
Z2 oznacza wiązanie lub grupę CH2;
2
R oznacza grupę
R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
R8 oznacza -C(O)NR10R11 lub -NHC(O)R12; t oznacza 0, 1 lub 2;
każdy z R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, karboksyl, hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, C1-C4 alkilokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem;
11
R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem;
R12 oznacza C1-C5 alkil, fenyl, pirolidynyl, piperydynyl, pirazolil, tiazolidynyl, tienyl, izoksazolil, tiadiazolil, pirolil, furanyl, tiazolil, indolil, chinolinyl, benzimidazolil, triazolil, tetrazolil lub pirydyl, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę nitrową, hydroksyl, grupę okso, atom chlorowca, karboksyl, C1-C4 alkil i C1-C4 alkoksyl;
PL 203 936 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z wykluczeniem związku, N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamidu.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym m oznacza 1 lub 2.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R8 oznacza grupę -NHC(O)R12. Korzystne są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
Korzystne są także związki o ogólnym wzorze (I), w którym R7 oznacza metyl.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R8 oznacza grupę -NHC(O)R12, w której R12 oznacza metyl.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R12 oznacza pirolil.
Ponadto korzystne są związki o ogólnym wzorze (I), w którym R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, C1-C4 alkilokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[5-chloro-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
N-[4-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)[1,1'-bifenyl]-3-ilo]acetamid,
N-[3-acetylo-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]izobutyroamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]-2,2-dimetylopropionoamid,
N-[5-chloro-2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid, bi(trifluorooctan) N-(2-{[(2S)-3-({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}amino)-2-hydroksypropyl]oksy}fenylo)acetamidu,
N-(2-{(2R)-3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{[3-({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}-amino)-2-hydroksy-2-metylopropyl]oksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{(2S)-3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
N-{4-fluoro-2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
PL 203 936 B1
N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid,
N-[4-fluoro-2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenyloacetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metoksyfenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-6-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-fluoro-6-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-N-metylobenzamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid,
2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid,
2-{3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid,
2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid, (2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, (2-{3-[1-(3-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, (2-{3-[1-(3-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego,
N-(2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy)fenylo)acetamid, N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid, N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid i
PL 203 936 B1
N-(2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I), charakteryzującego się tym, że (a) związek o ogólnym wzorze
w którym m, Z1, Z2 i R1 maj ą znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
w którym R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I); albo (b) związek o ogólnym wzorze
w którym m, Z1, Z2, R1, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
L1-O-R2 (V) w którym L1 oznacza atom wodoru lub jon litowy, a R2 ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I); albo (c) związek o ogólnym wzorze
2 1 w którym m, Z1, Z2 i R1 maj ą znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
w którym R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I); i ewentualnie przeprowadza się zwią zek o ogólnym wzorze (I) wytworzony w wariancie (a), (b) lub (c) w kolejny związek o ogólnym wzorze (I) i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o ogólnym wzorze (I).
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane powyżej.
Ponadto wynalazek dotyczy związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do zastosowania jako lek.
PL 203 936 B1
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby zapalnej.
Korzystnie w odniesieniu do powyższego rozwiązania dotyczącego zastosowania zapalną chorobą jest reumatoidalne zapalenie stawów.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia astmy.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia choroby dróg oddechowych.
W kontekś cie niniejszego opisu alkil stanowiący podstawnik lub część podstawnika może być liniowy lub rozgałęziony.
Jak podano powyżej, R1 oznacza atom chlorowca, np. atom chloru, atom fluoru, bromu lub atom jodu, a zwłaszcza atom chloru lub atom fluoru.
Jak podano powyżej, R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub tert-butyl.
Jak podano powyżej, R7 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub tert-butyl.
Jak podano powyżej, R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, np. atom chloru, atom fluoru, atom bromu lub atom jodu, grupę cyjanową, grupę nitrową, karboksyl, hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl lub n-butoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, np. metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, np. trifluorometyl, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, np. trifluorometoksyl, C1-C4 alkilokarbonyl, np. metylokarbonyl, etylokarbonyl, n-propylokarbonyl, izopropylokarbonyl lub n-butylokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub tert-butyl, ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem, np. metoksykarbonylem lub etoksykarbonylem.
Korzystnie R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom chloru lub atom fluoru, grupę cyjanową, C1-C4 alkoksyl, szczególnie metoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, szczególnie metoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, szczególnie trifluorometyl, C1-C4 alkilokarbonyl, zwłaszcza metylokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil, np. metyl lub tert-butyl.
Jak podano powyżej, R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub tert-butyl, ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem, szczególnie metoksykarbonylem.
Jak podano powyżej, R12 oznacza C1-C5 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl lub n-pentyl, fenyl, pirolidynyl, piperydynyl, pirazolil, tiazolidynyl, tienyl, izoksazolil, tiadiazolil, pirolil, furanyl, tiazolil, indolil, chinolinyl, benzimidazolil, triazolil, tetrazolil lub pirydyl, przy czym każda grupa może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą (np. jednym, dwoma, trzema lub czterema) podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej grupę nitrową, hydroksyl, grupę okso, atom chlorowca, np. atom fluoru, atom chloru, atom bromu lub atom jodu, karboksyl, C1-C4 alkil, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl lub tert-butyl, C1-C4 alkoksyl, np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl lub n-butoksyl.
W sposobie według wynalazku reakcje można korzystnie prowadzić w rozpuszczalniku, np. rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. metanol lub etanol), węglowodór (np. toluen) lub acetonitryl, w temperaturze, np. 15°C lub wyższej, takiej jak temperatura w zakresie 20 - 120°C.
Związki o wzorach (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) są albo dostępne w handlu i są dobrze znane z literatury, albo moż na je łatwo wytworzy ć znanymi sposobami.
Związki o ogólnym wzorze (I) można przeprowadzić w kolejne związki o ogólnym wzorze (I) znanymi sposobami. Przykładowo, związek o ogólnym wzorze (I), w którym R8 oznacza: -NHC(O)CH3, można przeprowadzić w kolejny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R8 oznacza -NH2, w reakcji hydrolizy w obecności kwasu chlorowodorowego.
PL 203 936 B1
Fachowcowi będzie wiadomo, że w sposobach według niniejszego wynalazku pewne grupy funkcjonalne w związkach wyjściowych lub pośrednich, takie jak hydroksyl lub grupa aminowa, mogą wymagać zabezpieczenia grupami zabezpieczającymi. Tak więc wytwarzanie związków o ogólnym wzorze (I) może wymagać na odpowiednim etapie usuwania jednej lub większej liczby grup zabezpieczających.
Zabezpieczanie i odbezpieczanie grup funkcyjnych opisano w „Protective Groups in Organic Chemistry pod red. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), oraz „Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Związki o powyższym wzorze (I) można przeprowadzić w ich farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, korzystnie w sól addycyjną, taką jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan, octan, fumaran, malenian, winian, cytrynian, szczawian, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian.
Związki o wzorze (I) mogą istnieć w postaciach stereoizomerycznych. Należy rozumieć, że zakres wynalazku obejmuje wszystkie izomery geometryczne i optyczne związków o wzorze (I) i ich mieszaniny, w tym racematy. Stosowanie tautomerów i ich mieszanin również stanowi aspekt wynalazku. Korzystnymi izomerami optycznymi są (S)-enancjomery.
Związki o wzorze (I) są czynne jako farmaceutyki, zwłaszcza jako modulatory aktywności receptorów chemokin (zwłaszcza receptorów chemokin MlP-Ια) i mogą być stosowane w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych, chorób zapalnych, chorób na tle proliferacji i chorób na tle hiperproliferacji, a także w leczeniu chorób mediowanych immunologicznie, takich jak reakcje odrzucania przeszczepionych narządów lub tkanek i zespół nabytego braku odporności (AIDS).
Przykładami tych schorzeń są:
(1) (drogi oddechowe): choroby dróg oddechowych, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), taka jak nieodwracalna przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma, w tym astma oskrzelowa, alergiczna, pochodzenia wewnętrznego, zewnętrznego i astma pyłowa, a zwłaszcza przewlekłe i uporczywe postacie astmy (np. astma późna i nadwrażliwość dróg oddechowych); zapalenie oskrzeli; ostry, alergiczny, atroficzny nieżyt nosa oraz przewlekły nieżyt nosa, w tym nieżyt serowaty, nieżyt hipertroficzny, nieżyt ropny, nieżyt suchy, a także nieżyt nosa występujący po zastosowaniu różnych środków farmakologicznych; błoniasty nieżyt nosa, w tym krup, włóknikowy i rzekomobłoniasty nieżyt nosa oraz skrofuliczny nieżyt nosa; sezonowy nieżyt nosa, w tym katar sienny i nieżyt naczynioruchowy; sarkoidoza, płuco farmera i pokrewne schorzenia, zwłóknienie płuc i idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc;
(2) (układ kostno-stawowy): reumatoidalne zapalenie stawów, spondyloartropatie seronegatywne (w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów i choroba Reitera), choroba Behceta, zespół Sjogrena i twardzina układowa;
(3) (skóra): łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i inne wypryskowe schorzenia skóry, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pęcherzowa pęcherzyca, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry, ziarniniakowate zapalenie naczyń, rumienie, eozynofilie skóry, zapalenie błony naczyniowej oka, łysienie plackowate i wiosenne zapalenie spojówek;
(4) (przewód pokarmowy): celiakia, zapalenie odbytu, eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit, mastocytoza, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, alergie pokarmowe objawiające się poza układem pokarmowym, np. pod postacią migreny, nieżytu nosa i wyprysku;
(5) (inne choroby tkanek i układowe): stwardnienie rozsiane, miażdżyca tętnic, AIDS, toczeń rumieniowaty, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie tarczycy Hashimoto, miastenia, cukrzyca typu I, zespół nerczycowy, eozynofilowe zapalenie powięzi, zespół hiper-IgE, trąd, zespół Sezary'ego i idiopatyczna plamica małopłytkowa;
(6) (odrzucanie przeszczepów allogenicznych) o ostrym i przewlekłym przebiegu, np. po przeszczepach nerek, serca, wątroby, płuc, szpiku, skóry i rogówki; przewlekła reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi;
(7) raki, zwłaszcza niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) i rak kolczystokomórkowy;
(8) choroby, w przebiegu których występuje angiogeneza spowodowana wysokim poziomem chemokin (np. NSCLC); oraz (9) mukowiscydoza, udar, uszkodzenia serca, mózgu i dystalnych części kończyn związane z reperfuzją i posocznica.
Wyżej zdefiniowane związki o ogólnym wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie w terapii.
PL 203 936 B1
Jak podano powyżej, związki o ogólnym wzorze (I) albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole znajdują zastosowanie; do wytwarzania leku do stosowania w terapii.
W niniejszym opisie okre ś lenie „terapia odnosi się również do profilaktyki, o ile nie podano inaczej. Określenia „terapeutyczny i „terapeutycznie winny być rozumiane tak samo.
Wynalazek znajduje również zastosowanie w leczeniu chorób zapalnych u pacjentów cierpiących lub narażonych na nie zgodnie, z którym pacjentowi podaje się terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek znajduje również zastosowanie w leczeniu chorób dróg oddechowych u pacjentów cierpiących lub narażonych na nie zgodnie, z którym pacjentowi podaje się terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanego związku o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
We wszystkich wyżej wspomnianych zastosowaniach terapeutycznych wielkość podawanej dawki będzie się oczywiście różniła w zależności od stosowanego związku, drogi jego podania, wskazań i oczekiwanych celów terapii. Dzienna dawka związku o wzorze (I) może wynosić od 0,001 mg/kg do 30 mg/kg.
Związki o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być stosowane same, bez żadnych dodatków, ale zazwyczaj są podawane w postaci środka farmaceutycznego, w którym zwią zek o ogólnym wzorze (I)/sól zwią zku o ogólnym wzorze (I) (substancja czynna) stosuje się w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. W zależności od drogi podawania środek farmaceutyczny korzystnie zawiera 0,05 - 99% wag. substancji czynnej, korzystniej 0,05 - 80% wag., jeszcze korzystniej 0,10 - 70% wag., a najkorzystniej 0,10% - 50% wag. w przeliczeniu na całkowitą masę środka.
Jak podano powyżej, wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego wyżej zdefiniowany związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Wytwarzanie środka farmaceutycznego polega na tym, że związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól miesza się z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Te środki farmaceutyczne mogą być podawane miejscowo (np. do płuca i/lub dróg oddechowych lub na skórę) w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli heptafluoroalkanowych i suchych preparatów proszkowych, albo doukładowo, np. drogą doustną w postaci tabletek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek, albo pozajelitowo w postaci roztworów lub zawiesin, albo podskórnie lub doodbytniczo w postaci czopków, albo przez skórę.
Wynalazek bliżej objaśniają następujące przykłady, w których widma 1H NMR rejestrowano przy użyciu Varian Univity Inova 400. Jako wzorzec wewnętrzny stosowano centralny pik rozpuszczalnika, chloroformu-d (δΗ 7,27 ppm). Widma masowe niskiej rozdzielczości oraz precyzyjne pomiary masy rejestrowano z użyciem układu Hewlett-Packard 1100 LC-MC wyposażonego w komory jonizacyjne APCI/ESI. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty handlowe stanowiły substancje o czystości analitycznej i w takiej postaci je stosowano. Nazewnictwo związków było generowane z użyciem programu
ACD/IUPAC Name Pro.
P r z y k ł a d y 1-16
Związek wyjściowy: 1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynyloamina
i) 4-Piperydynylokarbaminian tert-butylu
Do roztworu 1-benzylo-4-piperydynoaminy (13,10 g, 68,84 mmola) w dichlorometanie (100 ml) i trietyloaminie (2 ml) dodano diwęglanu di-tert-butylu (11,6 g, 53,16 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do roztworu dodano wody i warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Otrzymaną pozostałość roztworzono w etanolu. Do roztworu dodano wodorotlenku palladu 20% (500 mg) i mieszaninę uwodorniano (aparat Parra) pod ciśnieniem wodoru 345 kPa w ciągu 48 godzin. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu. Substancję stałą przemyto dwiema porcjami gorącego etanolu i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 8,85 g produktu.
APCI-MS: m/z 201 [MH+] 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,97-3,39 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,8-1,84 (2Η, dd), 1,42 (9Η, s), 1,27-1,37 (2Η, m).
ii) 1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynyloamina
Do roztworu 4-piperydynylokarbaminianu tert-butylu (400 mg, 2,0 mmole) w DMF (25 ml) i trietyloaminie do (2 ml) dodano 1,2-dichloro-4-(chlorometylo)benzenu (390 mg, 1,99 mmola). Roztwór miePL 203 936 B1 szano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym zatężono pod próżnią. Do roztworu substancji stałej w dichlorometanie (30 ml) dodano kwasu trifluorooctowego (6 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem i przemyto dwiema porcjami wody. Połączone ciecze z przemywania potraktowano 2M NaOH do uzyskania wartości pH 10 i wyekstrahowano eterem. Eter wysuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano żółtą pozostałość (300 mg, 1,16 mmola).
APCI-MS: m/z 259 [MH+] 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (1H, d), 7,36 (1H, br d), 7,13 (1H, dd), 3,42 (2H, s), 2,97-3,01 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55-2,62 (2H, m), 1,41-1,55 (2H, dd), 1,31-1,54 (2H, m).
P r z y k ł a d 1
N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
Mieszaninę N-acetylo-2-(2,3-epoksypropoksy)aniliny (120 mg, 0,58 mmola) i powyższego związku wyjściowego (150 mg, 0,58 mmola) w etanolu (10 ml 99,5%) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 15:1) i otrzymano 108 mg związku tytułowego w postaci żywicy. Po dodaniu 1,0M eterowego roztworu HCl otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej.
APCI-MS: m/z 466 [MH+].
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,0 (1H, dd), 7,5 (1H, d), 7,45 (1H d), 7,23 (1H, dd), 6,89-7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,40 (2H, S), 2,97-3,11 (1H, m), 3 (2H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 1,39-1,55 (2H, dd), 1,31-1,44 (2H, m), 2,17 (3H, s).
Następujące związki wytworzono sposobami analogicznymi do sposobu opisanego w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 2
N-[5-Chloro-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylolo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 500 [MH+]
P r z y k ł a d 3
N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 480 [MH+]
P r z y k ł a d 4
N-[4-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)[1,1'-bifenyl]-3-ilo]acetamid
APCI-MS: m/z 542 [MH+]
P r z y k ł a d 5
N-[3-Acetylo-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 522 [MH+]
P r z y k ł a d 6
N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 4 84 [MH+]
P r z y k ł a d 7
N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-fluorofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 484 [MH+]
P r z y k ł a d 8
N-[2-(3-{[1-(3,4-Dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 491 [MH+]
P r z y k ł a d 9
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 432 [MH+]
P r z y k ł a d 10
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]izobutyroamid
PL 203 936 B1
APCI-MS: m/z 460 [MH+]
P r z y k ł a d 11
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]-2,2-dimetylopropionoamid
APCI-MS: m/z 474 [MH+]
P r z y k ł a d 12
N-[5-chloro-2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 466 [MH+]
P r z y k ł a d 13
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 446 [MH+]
P r z y k ł a d 14
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 446 [MH+]
P r z y k ł a d 15
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 450 [MH+]
P r z y k ł a d 16
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 457 [MH+]
Związki wyjściowe dla przykładów 17-63.
Epoksyd: A
N-{2-[(2S)Oksiranylometoksy]fenylo}acetamid (2S)-2-[(2-Nitrofenoksy)metylo]oksiran (1,17 g, 6 mmoli) rozpuszczono w octanie etylu (50 ml).
Do roztworu dodano platyny na węglu drzewnym (0,50 g) i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przemyto na sączku z użyciem octanu etylu (10 ml). Do roztworu dodano bezwodnika octowego (1,23 g, 1,13 ml, 12 mmoli) i etylo-di(i-propylo)aminy (1,55 g, 2,05 ml, 12 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym przemyto 1M NaOH (2 x 50 ml) i solanką (2 x 50 ml), oraz wysuszono z użyciem Na2SO4. W wyniku odparowania rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem n-heptanu/octanu etylu (25 - 75%) otrzymano związek tytułowy (0,74 g, 3,57 mmola, 60%) w postaci bezbarwnych kryształów.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,36 (m, 1H), 7,89 (br, S, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 4,35 (dd, 1H,
J = 2,5, J = 11,3), 3,95 (dd, 1H, J = 5,9, J = 11,3), 3,39 (m, 1H), 2,95 (t, 1H, J = 4,8), 2,78 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,22 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 208 [MH+]
Epoksyd: B
i) 4-Metylobenzenosulfonian [(2R)-2-metyloksiranylo]metylu (S)-2-Metyloglicydol (0,10 g, 1,13 mmola), dimetyloaminopirydynę (0,5 mg, 3,8 μmola) w trietyloaminie (2 ml) ochłodzono na łaźni z lodem i w porcjach dodano chlorku tosylu (0,217 g, 1,14 mmola) w ciągu 10 minut. Kolbę szczelnie zamknięto i trzymano w -10°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość zmieszano z bezwodnym eterem dietylowym (3,5 ml). Substancję stałą odsączono i przemyto eterem dietylowym (3x1 ml). Przesącz wysuszono i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce (heptan/EtOAc 1:2) i otrzymano 145 mg (53%) tytułowego związku.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,80 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1Hz), 4,04 (1H, d,
J = 10,7Hz), 3,95 (1H, d, J = 10,7Hz), 2,70 (1H, d, J = 4,7Hz), 2,64 (1H, d, J = 4,6Hz), 2,46 (3H, s), 1,36 (3H, s).
ii) N-(2-{[(2R)-2-Metyloksiranylo]metoksy}fenylo)acetamid
Do 2-acetamidofenolu (90,5 mg, 0,598 mmola) i węglanu cezu (234 mg, 0,718 mmola) dodano roztwór 4-metylobenzeno-sulfonianu [(2R)-2-metyloksiranylo]metylu (145 mg, 0,598 mmola) w DMF
PL 203 936 B1 (1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Po ekstrakcji połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono na krzemionce (heptan/EtOAc 3:1-2:1) i otrzymano 63 mg (48%) związku tytułowego.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,38-8,31 (1H, m), 8,02 (1H, bs), 7,04-6,97 (2H, m), 6,93-6,86 (1H, m), 4,11 (1H, d, J = 10,9Hz), 4,01 (1H, d, J = 10,9Hz), 2,95 (1H, d, J = 4,7Hz), 2,78 (1H, d, J = 4,7Hz), 2,21 (3H, s), 1,48 (3H, s).
Epoksyd: C
i) 3-Nitrobenzenosulfonian [(2S)-2-metyloksiranylo]metylu
Do wysuszonej w piecu 1000 ml trójszyjnej kolby dodano sproszkowanych zaktywowanych sit molekularnych (8,0 g, 4A) i CH2CI2 (440 ml, wysuszonych nad sitami molekularnymi). Dodano winianu D-(-)-diizopropylu (3,0 ml, 14,2 mmola) i 2-metylo-2-propan-1-olu (20 ml, 240 mmoli) i mieszaninę ochłodzono do -20°C. Dodano tetraizopropanolan tytanu (3,5 ml, 11,9 mmoli) z kilkoma ml CH2CI2 i mieszaninę mieszano w -20°C przez 30 minut. Wkroplono wodoronadtlenek kumenu (75 ml, około 430 mmoli) w ciągu 1,5 godziny utrzymując temperaturę -20°C. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez noc. Wkroplono fosforyn trimetylu (40 ml, 340 mmoli) w ciągu 5 godzin utrzymując temperaturę -20°C. Dodano trietyloaminy (50 ml, 360 mmoli) i DMAP (3,48 g, 28,5 mmola), a następnie roztworu chlorku 3-nitrobenzenosulfonylu (47 g, 212 mmoli) w CH2CI2 (400 ml). Temperatura wzrosła do -10°C i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez noc. Po zaprzestaniu wewnętrznego chłodzenia mieszaninę reakcyjną przesączono przez celite®. Fazę organiczną przemyto 10% kwasem winowym (500 ml), nasyconym NaHCO3 (300 ml) i solanką (300 ml). Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano około 150 g żółtego oleju. Surowy produkt poddano chromatografii (1 kg krzemionki, heptan/EtOAc 100:0 - 50:50 stopniowe zwiększenie polarności) otrzymano 48,8 g (84%) związku podtytułowego w postaci żółtego oleju. Związek był wystarczająco czysty, aby użyć go następnie bez dodatkowego oczyszczania.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,79-8,75 (1H, m); 8,52 (1H, ddd, J = 1,1 2,3 8,3 Hz); 8,25 (1H, ddd, J = 1,1 1,8 7,8 Hz); 7,81 (1H, t, J = 8,5 Hz); 4,28 (1H, d, J = 11,3 Hz); 4,05 (1H, d, J = 11,3 Hz); 2,73 (1H, d, J = 4,4 Hz); 2,67 (1H, d, J = 4,4 Hz); 1,56 (3H, s).
ii) N-(2-{[(2S)-2-Metyloksiranylo]metoksy}fenylo)acetamid
W kolbie umieszczono związek otrzymany w a) (24,57 g, 90 mmoli), 2-acetamidofenol (13,59 g, 90 mmoli), Cs2CO3 (35,1 g, 108 mmoli, sproszkowany bezwodny) i DMF (90 ml). Kolbę szczelnie zamknięto i mieszaninę mieszano z użyciem mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez godziny. Powstał obfity osad i związki wyjściowe przereagowały w ciągu 2 godzin. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy EtOAc/wodę (400 + 400 ml). Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną przemyto EtOAc (2 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (200 ml), 1M NaOH (2 x 200 ml) i solanką (150 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad Na2SO4 i po przesączeniu zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono na krzemionce (heptan/EtOAc 5:1 - 1:1, stopniowe zwiększenie polarności) i wyeluowano 18,5 g (92%) związku podtytułowego. Czystość optyczna wynosiła 97,4%, według chiralnej HPLC (Chiralpak™, izo-heksan/izopropanol 95:5).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,39-8,32 (1H, m); 8,00 (1H, bs); 7,05-6,97 (2H, m); 6,95-6,88 (1H, m); 4,12 (1H, d, AB, J = 11,0 Hz); 4,02 (1H, d, AB, J = 11,0 Hz); 2,96 (1H, d, J = 4,6 Hz); 2,79 (1H, d, J = 4,8 Hz); 2,22 (3H, s); 1,49 (3H, s).
Epoksyd: D
N-{4-Fluoro-2-[(2S)oksiranylometoksy]fenylo}acetamid
Związek ten wytworzono z (2S)-2-[(5-fluoro-2-nitrofenoksy)metylo]oksiranu zgodnie ze sposobem opisanym dla epoksydu: A.
APCI-MS: m/z 226 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,30 (dd, 1H, J = 5,2, J = 9,0), 7,71 (br, S, 1H), 8,6-8,8 (m, 2H), 4,36 (dd, 1H, J = 2,3, J = 11,3), 3,90 (dd, 1H, J = 6,3, J = 11,3), 3,40 (m, 1H), 2,97 (t, 1H, J = 4,4), 2,78 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,21 (s, 3H).
Epoksyd: E
N-{2-[(2-Metylo-2-oksiranylo)metoksy]fenylo}benzamid
Mieszaninę N-(2-hydroksyfenylo)benzamidu (159 mg, 0,75 mmola), 2-(chlorometylo)-2-metyloksiranu (1,60 g, 15 mmoli) i chlorku benzylotrietyloamoniowego (27 mg, 0,12 mmola) mieszano w 70-75°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wody (2 ml) i mieszaninę intensywnie wytrząsano. Wyekstrahowano ją dichlorometanem (2x5 ml) i połączone ekstrakty or12
PL 203 936 B1 ganiczne przemyto wodnym roztworem NaOH (2M, 5 ml) i wodą (10 ml). Po wysuszeniu z użyciem Na2SO4, odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym n-heptanem/octanem etylu (octan etylu od 25 do 50%) otrzymano związek tytułowy w postaci żółtawej substancji stałej (131 mg, 0,46 mmola, 62%).
APCI-MS: m/z 284 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,68 (br, S, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 10,7), 4,06 (d, 1H, J = 10,7), 2,92 (d, 1H, J = 4,6), 2,78 (d, 1H, J = 4,6).
Epoksyd: F
N-Metylo-2-[(2-metylo-2-oksiranylo)metoksy]benzamid wytworzono z 2-hydroksy-N-metylobenzamidu (wytworzonego według Cohen i inni, J. Am. Chem. Soc., 1998, 20, 6277-6286) zgodnie ze sposobem opisanym dla N-{2-[(2-metylo-2-oksiranylo)metoksy]fenylo}benzamidu.
APCI-MS: m/z 284 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,68 (br, S, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,07 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 4,19 (d, 1H, J = 10,7), 4,06 (d, 1H, J = 10,7), 2,92 (d, 1H, J = 4,6), 2,78 (d, 1H, J = 6), 1,51 (s, 3H).
Epoksyd: G
N-[4-Metylo-2-(2-oksiranylometoksy)fenylo]acetamid
Mieszaninę N-(2-hydroksy-4-metylofenylo)acetamidu (10 g, 60 mmoli), 2-(bromometylo)oksiranu (9,86 g, 72 mmole, 6,0 ml) i węglanu potasu (16,8 g, 120 mmoli) w DMF (100 ml) ogrzewano w 55°C przez 2 godziny. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym roztworem HCl (1,5%), wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem n-heptanu/octanu etylu (octan etylu 35 - 70%) otrzymano związek tytułowy (5,65 g, 25 mmoli, 43%).
APCI-MS: m/z 222 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (d, 1H, J = 8,2), 7,78 (br, s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,2), 6,70 (s, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 2,5, J = 11,4), 3,93 (dd, 1H, J = 5,9, J = 11,4), 3,38 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J = 4,8), 2,77 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Epoksyd: H
N-[4-Metoksy-2-(2-oksiranylometoksy)fenylo]acetamid
Związek ten wytworzono z N-(2-hydroksy-4-metoksyfenylo)acetamidu zgodnie ze sposobem opisanym dla N-[4-metylo-2-(2-oksiranylometoksy)fenylo]acetamidu z użyciem węglanu cezu zamiast węglanu potasu.
APCI-MS: m/z 238 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (d, 1H, J = 8,8), 7,62 (br, s, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 2,5, J = 11,3), 3,91 (dd, 1H, J = 6,1, J = 11,3), 3,77 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,94 (t, 1H, J = 4,8), 2,76 (dd, 1H, J = 2,7, J = 4,8), 2,18 (s, 3H).
Epoksyd: I
i) 2-Amino-3-fluorofenol
Do roztworu 2,6-difluoronitrobenzenu (1100 mg, 6,9 mmola) w bezwodnym metanolu (20 ml) w trakcie mieszania dodano roztworu sodu (180 mg, 7,8 mmola) w bezwodnym metanolu (8 ml). Roztwór mieszano przez noc. Po zatężeniu dodano wody i roztwór wyekstrahowano eterem, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, z uzyskaniem żółtej pozostałości (870 mg, 5,08 mmola). Do roztworu żółtej pozostałości w dichlorometanie (10 ml) dodano tribromku boru (1M w dichlorometanie, 10 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano wody i roztwór mieszano przez kolejne 60 minut. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną wyekstrahowano eterem. Połączoną fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano brązowawą pozostałość. Pozostałość roztworzono w eterze i mieszaninę przemyto 2M wodorotlenkiem sodu i wodą. Ciecze z przemywania wodą i wodorotlenkiem sodu połączono i zoboję tniono 6M HCl oraz wyekstrahowano eterem, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, a uzyskaną żółtą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem EtO-Ac:heptanu: 1:3 jako eluenta i otrzymano produkt (720 mg, 4,6 mmola), który bezpośrednio przeprowadzono w stan zawiesiny z użyciem palladu na węglu drzewnym (140 mg) w mieszaninie woda-etanol (30 ml). Dodano borowodorku sodu (530 mg) w ciągu 5 minut i zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej (1 godzinę). Katalizator odsączono przy użyciu wkładu z celitu. Przesącz zakwaszono 6M kwasem chlorowodorowym dla usunięcia jakichkolwiek pozostałości borowodorku,
PL 203 936 B1 zobojętniono 2M wodorotlenkiem sodu, a następnie wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe wysuszono nad MgSO4 i odparowano.
APCI-MS: m/z 128,2 [MH+] ii) N-[2-Fluoro-6-(2-oksiranylometoksy)fenylo]acetamid
Do roztworu 2-amino-3-fluorofenolu (300 mg, 2,36 mmola) w mieszaninie woda-metanol (10 ml) w trakcie mieszania dodawano bezwodnika kwasu octowego aż przereagował cały 2-amino-3-fluorofenol. Roztwór zatężono i jako pozostałość otrzymano N-(2-fluoro-6-hydroksyfenylo)acetamid. Do mieszaniny N-(2-fluoro-6-hydroksyfenylo)acetamidu (399 mg, 2,36 mmola) i węglanu potasu (652 mg, 4,72 mmola) w DMF (5 ml) dodano epibro-mohydryny (388 mg, 2,8 mmola) i mieszaninę mieszano w 70°C przez 3 godziny. Dodano wody i octanu etylu, fazę organiczną oddzielono, wysuszono zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (10-40% CH3CN) i otrzymano żądany produkt w postaci substancji stałej (242 mg, 1,08 mmola).
APCI-MS: m/z 226 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,15 (m, 1H), 6,87 (br, s, 1H), 6,6-6,8 (m, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 2,3, J = 11,3), 3,93 (dd, 1H, J = 5,7, J = 11,3), 3,34 (m, 1H), 2,91 (t, 1H, J = 4,4), 2,75 (dd, 1H, J = 2,8, J = 4,8), 2,20 (br, s, 3H).
Epoksyd: J
N-(2-Oksiranylometoksyfenylo)benzamid
Do roztworu N-(2-hydroksyfenylo)benzamidu (0,81 g, 3,80 mmola) i węglanu cezu (1,61 g, 4,94 mmola) w acetonitrylu w trakcie mieszania dodano epibromohydryny (0,63 ml, 7,60 mmola). Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodę. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego pozostałość poddano krystalizacji z eteru naftowego i eteru dietylowego i otrzymano (0,741 g, 73%) produktu.
APCI-MS: m/z 227 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,65 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,08 (bs, 2H), 6,96 (bs, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,02, (m, 1H), 3,41 (bs, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 1H).
Epoksyd: K
N-Metylo-2-oksiranylometoksybenzamid
Do roztworu 2-hydroksy-N-metylobenzamidu (0,5 g, 3,31 mmola wytworzonego według Cohen, Seth M i inni J. Am. Chem. Soc., (1998), 120 (25), 6277-6286) i węglanu cezu (2,16 g, 6,62 mmola) w acetonitrylu dodano epibromohydryny (0,274 ml, 3,31 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez godziny, a następnie po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i dichlorometan (100 ml). Dichlorometan wysuszono i odparowano. W wyniku chromatografii (EtOAc) otrzymano 0,43 g (64%) produkt w postaci substancji stałej.
APCI-MS: m/z 208 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (dd, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 4,46 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,02 (d, 3H), 2,97 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H).
Epoksyd: L
N-(2-Metylo-6-oksiranylometoksyfenylo)acetamid
Mieszaninę 3-metylo-2-acetamidofenolu (0,165 g, 1 mmol) i epichlorohydryny (1,84 g, 20 mmoli) mieszano w 70°C do uzyskania przejrzystego roztworu. Następnie dodano chlorku trietylobenzyloamoniowego (0,15 g, 1 mmol) i mieszanie kontynuowano w 125°C przez 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1M roztworu NaOH i roztwór wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i wysuszono. Po odparowaniu dichlorometanu otrzymany brązowawy olej oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce z użyciem 50-70% EtOAc w heptanie i otrzymano produkt w postaci bezbarwnego oleju (0,12 g, 0,54 mmola).
APCI-MS: m/z 208 [MH+]
Epoksyd: M (2-Oksiranylometoksyfenylo)acetamid kwasu 3,5-dimetylo-1-H-pirolo-2-karboksylowego
Związek ten wytworzono z (2-fenylo)acetamidu kwasu 3,5-dimetylo-1-H-pirolo-2-karboksylowego (300 mg, 1,3 mmola) sposobem analogicznym do opisanego dla epoksydu: L.
APCI-MS: m/z 287 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,46 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 3H), 2,25 (m, 3H).
PL 203 936 B1 (i) (2-Fenylo)acetamid kwasu 3,5-dimetylo-1-H-pirolo-2-karboksylowego 2-Aminofenol (545 mg, 5 mmoli), kwas 3,5-dimetylo-1-H-pirolo-2-karboksylowy (ii) (695 mg, 5 mmoli) i HATU (1900 mg, 5 mmoli) zmieszano w DMF (20 ml). Dodano diizopropyloetylo-aminy do uzyskania wartości pH 8. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym zatężono. Pozostałość oczyszczono na C18 (aceto-nitryl/woda 10/90 - 40/60 z użyciem 0,5% kwasu trifluorooctowego) i otrzymano związek tytułowy (550 mg, 48%).
APCI-MS: m/z 231 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,22 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,24 (s, 1H).
(ii) Kwas 3,5-dimetylo-1-H-pirolo-2-karboksylowy
Do roztworu 3,5-dimetylo-2-pirolokarboksylanu etylu (Aldrich) (504 mg, 3 mmole) w THF/H2O/MeOH (5:1:1, 30 ml) dodano NaOH (480 mg, 12 mmoli) w H2O (12 ml). Mieszaninę mieszano w 75°C przez noc. Homogeniczną mieszaninę przemyto eterem. Do warstwy wodnej dodano nasyconego wodnego roztworu KHSO4 do uzyskania wartości pH około 3. Roztwór następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono na krzemionce (octan etylau/metanol 90/10) i otrzymano związek tytułowy (375 mg, 90%).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,38 (s, 1H).
Amina: N
1-(4-Chlorobenzylo)piperydynoamina
Do roztworu 4-piperydynylokarbaminianu tert-butylu (2,02 g, 10,1 mmola) i trietyloaminy (10 ml) w bezwodnym DMF (100 ml) w trakcie mieszania dodano 1-chloro-4-(chlorometylo)benzenu (1,61 g, 10 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość roztworzono w dichlorometanie (150 ml) i dodano kwasu trifluorooctowego (30 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny roztwór rozcieńczono dichlorometanem (150 ml) i wyekstrahowano wodą (2 x 150 ml). Odczyn połączonych ekstraktów wodnych doprowadzono do pH 10 dodawszy 2M NaOH. Roztwór wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Po wysuszeniu z użyciem siarczanu sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano związek tytułowy w postaci żółtawego oleju (1,91 g, 8,5 mmola, 8 5%).
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 225 [MH+]
Amina: O (3S)-1-(4-Chlorobenzylo)-3-pirolidynoamina
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym dla aminy: N, z (3S)-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu.
APCI-MS: m/z 211 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (br, s, 2H), 1,48 (m, 1H).
Amina: P (3R)-1-(4-Chlorobenzylo)-3-pirolidynoamina
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym dla aminy: N, z (3R)-pirolidynylokarbaminianu tert-butylu.
APCI-MS: m/z 211 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,2-7,3 (m, 4H), 5,55 (d, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,29 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,68 (br, s, 2H), 1,48 (m, 1H).
Amina: Q
3-(4-Chlorofenoksy)piperydyna
3-Hydroksy-1-piperydynokarboksylan tert-butylu (1,85 g, 9,18 mmola, wytworzony według Costa i inni., J. Med. Chem. 1992, 35, 4334-4343) (1,85 g, 9,18 mmola) i trifenylofosfinę (2,41 g, 9,18 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF (25 ml) w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono do 0°C i dodano roztworu 4-chlorofenolu (1,18 g, 9,18 mmola) w bezwodnym THF (10 ml), a następnie azodikarboksylanu dietylu (1,60 g, 9,18 mmola, 1,45 ml). Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość zmieszano z mieszaniną eter/n-heptan (1:2, 50 ml). Stały tlenek trifenylofosfiny odsączono, roztwór przemyto wodnym roztworem NaOH (1M, 3 x 75 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika i chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/n-heptanu (octan
PL 203 936 B1 etylu 5 - 25%) otrzymano zabezpieczony BOC związek podtytułowy, który rozpuszczono w dichlorometanie (20 ml). Dodano kwasu trifluorooctowego (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór zatężono pod próżnią i produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (MeOH/CHCl3/NH3, 100:100:1), w wyniku czego otrzymano bezbarwny olej (0,23 g, 12%).
APCI-MS: m/z 212 [MH+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,19 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,7-2,9 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,53 (m, 1H).
Amina: R
1-(4-Bromobenzylo)-4-piperydynyloamina
Do roztworu bromku 4-bromobenzylu (1,0 g, 4,1 mmola) w dichlorometanie (20 ml) i diizopropyloetyloaminy (1 ml) dodano 4-piperydynylokarbaminian tert-butylu (1,0 g, 5,0 mmoli). Roztwór następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik odparowano i do otrzymanej białej substancji stałej dodano 25 ml 50% TFA w dichlorometanie. Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym odparowano do sucha. Otrzymaną substancję stałą rozpuszczono w wodzie i roztwór wyekstrahowano toluenem. Po usunięciu toluenu fazę wodną zalkalizowano 1M NaOH do uzyskania pH 13. Fazę wodną następnie wyekstrahowano trzykrotnie dichlorometanem, a połączone ekstrakty wysuszono i potem odparowano, w wyniku czego otrzymano czysty produkt w postaci lekko żółtego oleju (0,96 g, 3,6 mmola)
APCI-MS: m/z 269 [M+] 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,78 (m, 3H), 2,43 (bs, 2H), 2,10 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Następujące aminy (S, T, U) wytworzono sposobami analogicznymi do sposobu opisanego dla aminy R.
Amina: S
1-(3,4-Difluorobenzylo)-4-piperydynyloamina
APCI-MS: m/z 227 [MH+]
Amina: T
1-(3-Chloro-4-fluorobenzylo)-4-piperydynyloamina
APCI-MS: m/z 243 [MH+]
Amina: U
1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynyloamina
APCI-MS: m/z 209 [MH+]
P r z y k ł a d 17
Bi(trifluorooctan) N-(2-{[(2S)-3-({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}amino)-2-hydroksypropyl]oksy}fenylo)acetamidu
Roztwór 1-(4-chlorobenzylo)piperydynoaminy (0,80 g, 3,57 mmola) i N-{2-[(2S)-oksiranylometoksy]fenylo}acetamidu (0,74 g, 3,57 mmola) w etanolu (50 ml, 99,5%) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (kolumna Kromasil C18; eluent: [acetonitryl + 0,1% TFA/woda + 0,1% TFA]) i otrzymano bezbarwną substancję stałą (1,158 g, 1,75 mmola, 49%).
APCI-MS: m/z 432 [MH+]
P r z y k ł a d 18
N-(2-{(2R)-3-[1-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynoaminę (62 mg, 0,276 mmola) i N-(2-{[(2R)-2-metyloksiranylo]metoksy}fenylo)acetamid (61 mg, 0,276 mmola) w etanolu (1,5 ml) mieszano w szczelnie zamkniętej fiolce w 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami, w wyniku czego otrzymano 130 mg (70%) związku tytułowego w postaci ditrifluorooctanu po liofilizacji. Czystość optyczną określono jako 86% ee, metodą chiralnej HPLC w kolumnie Chiralpak AD.
APCI-MS: m/z 446,1 [M+]
P r z y k ł a d 19
N-(2-{[3-({1-[(4-Chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}-amino)-2-hydroksy-2-metylopropyl]oksy}fenylo)acetamid
PL 203 936 B1
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18, z racemicznego epoksydu.
APCI-MS: m/z 446,1 [M+]
P r z y k ł a d 20
N-(2-{(2S)-3-[1-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
Związek ten wytworzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 18, z N-(2-(((2S)-2-metyloksiranylo)metoksy)fenylo)acetamidu, z wydajnością >98%.
APCI-MS: m/z 446,1 [M+]
Ogólna procedura (przykłady 21-43)
Do roztworu aminy w EtOH (0,1M, 0,2 ml) dodano roztworu epoksydu w DMSO (0,1M, 0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 24 godziny.
P r z y k ł a d 21
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid APCI-MS: m/z 416 [MH+]
P r z y k ł a d 22
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid
APCI-MS: m/z 450 [MH+]
P r z y k ł a d 23
N-{4-Fluoro-2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid
APCI-MS: m/z 434 [MH+]
P r z y k ł a d 24
N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-Chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid
APCI-MS: m/z 436 [MH+]
P r z y k ł a d 25
N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-Chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid
APCI-MS: m/z 436 [MH+]
P r z y k ł a d 26
N-[2-(3-{[1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]acetamid APCI-MS: m/z 430 [MH+]
P r z y k ł a d 27
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 464 [MH+]
P r z y k ł a d 28
N-[4-Fluoro-2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 448 [MH+]
P r z y k ł a d 29
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid APCI-MS: m/z 446 [MH+]
P r z y k ł a d 30
N-[2-(3-{[1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid APCI-MS: m/z 430 [MH+]
P r z y k ł a d 31
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid APCI-MS: m/z 494 [MH+]
P r z y k ł a d 32
N-[2-(3-{[1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid APCI-MS: m/z 478 [MH+]
P r z y k ł a d 33
N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-Chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid
PL 203 936 B1
APCI-MS: m/z 480 [MH+]
P r z y k ł a d 34
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 480 [MH+]
P r z y k ł a d 35
N-[2-(3-{[1-(4-Bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 540 [MH+]
P r z y k ł a d 36
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 508 [MH+]
P r z y k ł a d 37
N-[2-(3-{[1-(4-Fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 492 [MH+]
P r z y k ł a d 38
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-Chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 494 [MH+]
P r z y k ł a d 39
N-[2-(3-{[1-(4-Bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid
APCI-MS: m/z 554 [MH+]
P r z y k ł a d 40
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metoksyfenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 462 [MH+]
P r z y k ł a d 41
N-[2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-6-fluorofenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 450 [MH+]
P r z y k ł a d 42
N-[2-Fluoro-6-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
APCI-MS: m/z 434 [MH+]
P r z y k ł a d 43
2-(3-{[1-(4-Chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino)}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-N-metylobenzamid
APCI-MS: m/z 446 [MH+]
P r z y k ł a d 44
N-(2-{3-[1-(3,4-Dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid Do roztworu N-(2-oksiranylometoksyfenylo)benzamidu (0,2 ml, 0,1M w DMSO) dodano (0,2 ml,
0,1M w EtOH) 1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloaminy. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 75-80°C przez 24 godziny. Etanol usunięto i produkt oczyszczono metodą preparatywnej LC/MS.
APCI-MS: m/z 529 [MH+]
Związki z następujących przykładów 45-63 wytworzono sposobami analogicznymi do sposobu opisanego w przykładzie 44.
P r z y k ł a d 45
N-(2-{3-[1-(3-Chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid
APCI-MS: m/z 513 [MH+]
P r z y k ł a d 46
N-(2-{3-[1-(3,4-Difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid
APCI-MS: m/z 496 [MH+]
P r z y k ł a d 47
N-(2-{3-[1-(3,4-Dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 481 [MH+]
P r z y k ł a d 48
N-(2-{3-[1-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 430 [MH+]
PL 203 936 B1
P r z y k ł a d 49
N-(2-{3-[1-(4-Bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 490 [M+]
P r z y k ł a d 50
N-(2-{3-[1-(3,4-Dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 481 [MH+]
P r z y k ł a d 51
N-(2-{3-[1-(3-Chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 464 [MH+]
P r z y k ł a d 52
N-(2-{3-[1-(3,4-Difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid
APCI-MS: m/z 448 [MH+]
P r z y k ł a d 53
2-{3-[1-(4-Bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid APCI-MS: m/z 476 [M+]
P r z y k ł a d 54
2-{3-[1-(3,4-Dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid APCI-MS: m/z 467 [M+]
P r z y k ł a d 55
2-{3-[1-(4-Chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid APCI-MS: m/z 432 [MH+]
P r z y k ł a d 56
2-{3-[1-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid APCI-MS: m/z 416 [MH+]
P r z y k ł a d 57 (2-{3-[1-(4-Bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego
APCI-MS: m/z 456 [MH+]
P r z y k ł a d 58 (2-{3-[1-(3-Chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego
APCI-MS: m/z 512 [MH+]
P r z y k ł a d 59 (2-{3-[1-(3-Fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego
APCI-MS: m/z 495 [MH+]
P r z y k ł a d 60
N-(2-{3-[1-(4-Bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid APCI-MS: m/z 476 [M+]
P r z y k ł a d 61
N-(2-{3-[1-(3-Chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid APCI-MS: m/z 450 [MH+]
P r z y k ł a d 62
N-(2-{3-[1-(3,4-Difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid APCI-MS: m/z 434 [MH+].
P r z y k ł a d 63
N-(2-{3-[1-(4-Fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid APCI-MS: m/z 416 [MH+]
PL 203 936 B1
Próba chemotaksji z THP-1
Wprowadzenie
W próbie mierzy się odpowiedź chemotaktyczną wywoływaną przez chemokinę MlP-Ια w linii ludzkich komórek monocytowych THP-1. Oceniano zdolność związków z przykładów do tłumienia odpowiedzi chemotaktycznej na znormalizowane stężenie chemokiny MlP-1a.
Sposoby
Hodowanie komórek THP-1
Komórki szybko rozmrożono w 37°C z zamrożonych próbek i przeprowadzano w stan zawiesiny w kolbie o pojemności 25 cm3, zawierającej 5 ml pożywki RPMI-1640, uzupełnionej Glutamaxem i 10% zdezaktywowanej cieplnie płodowej surowicy cielęcej bez antybiotyków (RPMI+10% HIFCS). Trzeciego dnia pożywkę usunięto i zastąpiono świeżą pożywką.
Komórki THP-1 rutynowo hoduje się w pożywce RPMI-1640 uzupełnionej 10% zdezaktywowanej cieplnie płodowej surowicy cielęcej i glutamaxem, ale bez antybiotyków. Optymalny wzrost wymaga pasażowania komórek co 3 dni oraz by minimalne stężenie podhodowli wynosiło 4 x 105 komórek/ml.
Próba chemotaktyczna
Komórki usunięto z kolby i przemyto przez odwirowanie z RPMI + 10% HIFCS + glutamax. Komórki następnie przeprowadzono ponownie w stan zawiesiny, w stężeniu 2 x 107 komórek/ml, w świeżej pożywce (RPMI + 10% HIFCS + glutamax), do której dodano kalceiny-AM (w ilości 5 μl roztworu podstawowego do 1 ml, co zapewnia końcowe stężenie 5 x 10-6 M). Po łagodnym wymieszaniu komórki inkubowano w 37°C w inkubatorze z CO2 przez 30 minut. Zawiesinę komórek następnie rozcieńczono pożywką do 50 ml i przemyto dwukrotnie przez wirowanie z przeciążeniem 400 x g. Znakowane komórki następnie przeprowadzono ponownie w stan zawiesiny, w stężeniu 1 x 107 komórek/ml i inkubowano z równą objętością antagonisty MlP-1 α (końcowe stężenie 10-10 - 10-6 M) przez 30 minut w 37°C w inkubatorze z wilgotnym CO2.
Chemotaksję wywołano na 96-studzienkowych płytkach do chemotaksji Neuroprobe z użyciem filtrów 8 μm (nr kat. 101-8). Do dolnych studzienek płytki wprowadzono 30 μl chemottraktanta uzupełnionego antagonistami w różnych stężeniach lub nośnikiem, w trzech powtórzeniach. Następnie na wierzch ostrożnie nałożono filtr i 25 μl zawiesiny komórek, wstępnie inkubowanych z antagonistą w odpowiednim stężeniu lub z nośnikiem wprowadzono na powierzchnię filtra. Płytkę następnie inkubowano przez 2 godziny w 37°C w inkubatorze z wilgotnym CO2. Komórki, które pozostały na powierzchni, następnie usunięto drogą adsorpcji i całą płytkę odwirowano przez 10 minut z szybkością 2000 obrotów/minutę. Filtr następnie usunięto i komórki, które przemigrowały do dolnych studzienek, oznaczono ilościowo w oparciu o pomiar fluorescencji kalceiny-AM związanej z komórkami. Migrację komórek wyrażono w jednostkach fluorescencji, po odjęciu wartości dla ślepej próby z odczynnikiem i wyniki przeliczono na procentową migrację przez porównanie wartości fluorescencji z wartościami dla znanej liczby znakowanych komórek. Wpływ antagonistów wyrażono jako % hamowanie, gdy liczbę komórek, które przemigrowały, porównano z nośnikiem.

Claims (20)

1. Związki heterocykliczne o ogólnym wzorze (I) w którym:
m oznacza 0, 1 lub 2;
każdy z R1 niezależnie oznacza atom chlorowca;
Z1 oznacza grupę (CH2)q, w której q oznacza 1 lub 2;
2
Z2 oznacza wiązanie lub grupę CH2;
2
R2 oznacza grupę
PL 203 936 B1
R3, R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil;
R7 oznacza atom wodoru lub C1-C4 alkil;
R8 oznacza -C(O)NR10R11 lub -NHC(O)R12; t oznacza 0, 1 lub 2;
każdy z R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, karboksyl, hydroksyl, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, C1-C4 chlorowcoalkoksyl, C1-C4 alkilokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem;
10 11
R10 i R11 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C4 alkil ewentualnie podstawiony karboksylem lub C1-C4 alkoksykarbonylem;
R12 oznacza C1-C5 alkil, fenyl, pirolidynyl, piperydynyl, pirazolil, tiazolidynyl, tienyl, izoksazolil, tiadiazolil, pirolil, furanyl, tiazolil, indolil, chinolinyl, benzimidazolil, triazolil, tetrazolil lub pirydyl, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę nitrową, hydroksyl, grupę okso, atom chlorowca, karboksyl, C1-C4 alkil i C1-C4 alkoksyl;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem związku, N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamidu.
2. Związki według zastrz. 1, w których m oznacza 1 lub 2.
3. Związki według zastrz. 1, w których R8 oznacza grupę -NHC(O)R12.
4. Związki według zastrz. 1, w których R3, R4, R5 i R6 oznaczają atom wodoru.
5. Związki według zastrz. 1, w których R7 oznacza metyl.
6. Związki według zastrz. 1, w których R8 oznacza grupę -NHC(O)R12, w której R12 oznacza metyl.
7. Związki według zastrz. 1, w których R12 oznacza pirolil.
8. Związki według zastrz. 1, w których R9 niezależnie oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, C1-C4 alkoksyl, C1-C4 alkoksykarbonyl, C1-C4 chlorowcoalkil, C1-C4 alkilokarbonyl, fenyl lub C1-C4 alkil.
9. Związki według zastrz. 1, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[5-chloro-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
N-[4-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)[1,1'-bifenyl]-3-ilo]acetamid,
N-[3-acetylo-2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(3,4-dichlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]izobutyroamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]-2,2-dimetylopropionoamid,
N-[5-chloro-2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-metylofenylo]acetamid,
PL 203 936 B1
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid, N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid i N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-5-cyjanofenylo]acetamid.
10. Związki według zastrz. 1, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:
bi(trifluorooctan) N-(2-{[(2S)-3-({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}amino)-2-hydroksypropyl]oksy}fenylo)acetamidu,
N-(2-{(2R)-3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{[3-({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo}-amino)-2-hydroksy-2-metylopropyl]oksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{(2S)-3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
N-{4-fluoro-2-[((2S)-3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]fenylo}acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropyl)oksy]-4-fluorofenylo}acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-4-fluorofenylo]acetamid,
N-[4-fluoro-2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metylofenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino)-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-bromobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)fenylo]benzamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-4-metoksyfenylo]acetamid,
N-[2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)-6-fluorofenylo]acetamid,
N-[2-fluoro-6-(3-{[1-(4-fluorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid,
2-(3-{[1-(4-chlorobenzylo)-4-piperydynylo]amino}-2-hydroksy-2-metylopropoksy)-N-metylobenzamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)benzamid,
PL 203 936 B1
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-6-metylofenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksy-2-metylopropoksy}fenylo)acetamid,
2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid, 2-{3-[1-(3,4-dichlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid, 2-{3-[1-(4-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid, 2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}-N-metylobenzamid, (2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, (2-{3-[1-(3-chlorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego, (2-{3-[1-(3-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)amid kwasu 3,5-dimetylo-1H-pirolo-2-karboksylowego,
N-(2-{3-[1-(4-bromobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy)fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3-chloro-4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid,
N-(2-{3-[1-(3,4-difluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid i N-(2-{3-[1-(4-fluorobenzylo)piperydyn-4-yloamino]-2-hydroksypropoksy}fenylo)acetamid.
11. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) związek o ogólnym wzorze (Π) w którym m, Z1, Z2 i R1 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (i), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze w którym R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I); albo (b) związek o ogólnym wzorze (IV) daje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze
L1-O-R2 (V) w którym L1 oznacza atom wodoru lub jon litowy, a R2 ma znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I);
(V)
PL 203 936 B1 i ewentualnie przeprowadza się związek o ogólnym wzorze (I) wytworzony w wariancie (a) lub (b) w kolejny związek o ogólnym wzorze (I) i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o ogólnym wzorze (I).
12. Sposób wytwarzania związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze (I), zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze
1 2 1 w którym m, Z1, Z2 i R1 mają znaczenie podane dla wzoru (I), poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze w którym R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają znaczenie podane dla ogólnego wzoru (I); i ewentualnie przeprowadza się związek o ogólnym wzorze (I) wytworzony w tym wariancie w kolejny związek o ogólnym wzorze (I) i/lub wytwarza farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o ogólnym wzorze (I).
13. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane w zastrz. 1.
14. Związki o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole zdefiniowane w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
15. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu choroby zapalnej.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym zapalną chorobą jest reumatoidalne zapalenie stawów.
17. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc.
18. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia astmy.
19. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stwardnienia rozsianego.
20. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby dróg oddechowych.
PL366198A 2000-06-20 2001-06-14 Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych PL203936B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0002331A SE0002331D0 (sv) 2000-06-20 2000-06-20 Novel compounds
SE0004480A SE0004480D0 (sv) 2000-12-05 2000-12-05 Novel compounds
PCT/SE2001/001377 WO2001098273A1 (en) 2000-06-20 2001-06-14 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366198A1 PL366198A1 (pl) 2005-01-24
PL203936B1 true PL203936B1 (pl) 2009-11-30

Family

ID=26655154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366198A PL203936B1 (pl) 2000-06-20 2001-06-14 Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych

Country Status (22)

Country Link
US (3) US6911458B2 (pl)
EP (1) EP1299357A1 (pl)
JP (1) JP4022142B2 (pl)
KR (1) KR100799061B1 (pl)
CN (1) CN1307157C (pl)
AR (1) AR028948A1 (pl)
AU (2) AU7476301A (pl)
BR (1) BR0111667A (pl)
CA (1) CA2414095C (pl)
CZ (1) CZ20024146A3 (pl)
EE (1) EE05157B1 (pl)
HU (1) HUP0301187A3 (pl)
IL (2) IL153167A0 (pl)
IS (1) IS6658A (pl)
MX (1) MXPA02012425A (pl)
MY (1) MY136520A (pl)
NO (1) NO324698B1 (pl)
NZ (1) NZ523047A (pl)
PL (1) PL203936B1 (pl)
RU (2) RU2419608C2 (pl)
SK (1) SK17932002A3 (pl)
WO (1) WO2001098273A1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR035230A1 (es) * 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1594840B1 (en) * 2003-02-17 2006-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine-benzenesulfonamide derivatives
ES2702942T3 (es) 2003-04-17 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ARNi modificados
US8017762B2 (en) 2003-04-17 2011-09-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US8796436B2 (en) 2003-04-17 2014-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
JPWO2005023771A1 (ja) * 2003-09-05 2006-11-02 小野薬品工業株式会社 ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
JP2009503063A (ja) * 2005-08-01 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なケモカイン受容体モジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200734305A (en) * 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738635A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007102768A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them .
JP2009529038A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物
US20080064884A1 (en) * 2006-05-10 2008-03-13 Astrazeneca Ab Novel Process 1
US20100041905A1 (en) * 2006-07-18 2010-02-18 Astrazeneca Ab Process for the Preparation of Substituted 2-Acetylamino-Alkoxyphenyl
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2008121065A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel pyrrolidine derivatives as antagonists of the chemokine receptor
MX2009011415A (es) 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion.
CA2682671C (en) 2007-04-23 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2310374B1 (en) 2008-07-03 2012-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6- (1-piperazinyl) -pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
EA019048B1 (ru) 2008-07-31 2013-12-30 Янссен Фармацевтика Нв Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d-рецепторов дофамина
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
WO2012163848A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of crohn's disease
WO2015095265A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3962903A1 (en) 2019-05-01 2022-03-09 Boehringer Ingelheim International GmbH (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
EP4115885A1 (en) 2021-07-05 2023-01-11 Charité - Universitätsmedizin Berlin A pharmaceutical composition comprising bay 86-5277 and salts thereof for use in the treatment of viral infections and hyperinflammation
TW202339719A (zh) 2021-12-14 2023-10-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於治療慢性腎臟病之醛固酮合成酶抑制劑

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (pl) 1971-07-13 1980-03-26
US4080328A (en) 1971-07-13 1978-03-21 Sumitomo Chemical Company, Limited N-substituted heterocyclic derivatives and preparation thereof
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3755584A (en) 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
SE378109B (pl) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3818017A (en) 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
WO1980000152A1 (fr) 1978-07-03 1980-02-07 Sandoz Ag Derives d'un 3-aminopropoxy-aryle, leur preparation et utilisation
US4264613A (en) 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
US5614533A (en) 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DE3723648A1 (de) 1987-07-17 1989-01-26 Sandoz Ag Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4791121A (en) * 1987-11-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. 4-phenyl-4-(N-(phenyl)amido) piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
AU4414289A (en) * 1988-09-30 1990-04-18 Mallinckrodt, Inc. A process for the production of granular metal soaps
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
SE9003057D0 (sv) 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI933472A7 (fi) 1992-08-07 1994-02-08 Sankyo Co Peptider med foermaoga att inhibera effekten av HIV-proteas, deras framstaellning och terapeutiska anvaendning
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
PT880508E (pt) 1996-02-13 2003-07-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
BR9814645A (pt) * 1997-11-18 2001-07-31 Teijin Ltd Derivados de amina cìclica e seu uso como medicamentos
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU1774600A (en) 1998-11-20 2000-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
CA2346933A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
SE9900833D0 (sv) 1999-03-09 1999-03-09 Astra Ab Novel combination
WO2000053600A1 (en) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivatives
BR0009338A (pt) 1999-03-26 2001-12-26 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo,composição farmacêutica, processo para apreparação da mesma, uso de um composto, e,método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente sofrendo ou em riscode dita doença
JP3495955B2 (ja) * 1999-03-26 2004-02-09 シャープ株式会社 半導体メモリ装置及びその製造方法
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2373607A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AUPQ165599A0 (en) 1999-07-15 1999-08-05 University Of Sydney, The Optical processing method and apparatus and products thereof
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU2525801A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Sanofi-Synthelabo Phenoxypropanolamines, method for producing them and pharmaceutical compositionscontaining them
FR2802533B1 (fr) 1999-12-17 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Phenoxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0012260D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
WO2001092224A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028947A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
CA2413421A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
AU6623301A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
HUP0301742A3 (en) 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
ES2523930T3 (es) 2000-08-05 2014-12-02 Glaxo Group Limited Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androst-1,4-dien-17-carbotioico como agente antiinflamatorio
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2296923T3 (es) 2001-03-22 2008-05-01 Glaxo Group Limited Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
KR100406536B1 (ko) * 2001-03-28 2003-11-20 주식회사 하이닉스반도체 산소확산방지막으로서 알루미늄 산화막을 구비하는강유전체 메모리 소자 및 그 제조 방법
GB0108046D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040015191A (ko) 2001-04-27 2004-02-18 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 신규 벤질피페리딘 화합물
PT1383786E (pt) 2001-04-30 2008-12-30 Glaxo Group Ltd Derivados anti-inflamatórios de éster 17.beta-carbotioato de androstano com um grupo éster ciclíco na posição 17.alfa
US6730951B2 (en) * 2001-06-25 2004-05-04 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Capacitor, semiconductor memory device, and method for manufacturing the same
JP4467229B2 (ja) * 2001-09-12 2010-05-26 株式会社ハイニックスセミコンダクター 半導体素子の製造方法
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
GB0127547D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0104251D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200919D0 (sv) 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0207436D0 (en) 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6583507B1 (en) * 2002-04-26 2003-06-24 Bum Ki Moon Barrier for capacitor over plug structures
ATE392206T1 (de) 2002-10-11 2008-05-15 Pfizer Indolderivate als beta-2 agonisten
KR100578212B1 (ko) * 2003-06-30 2006-05-11 주식회사 하이닉스반도체 엠티피 구조의 강유전체 캐패시터 및 그 제조 방법
AU2004259416A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. 7 and 8 membered heterocyclic cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
EP1684767A1 (en) 2003-11-03 2006-08-02 Norton Healthcare Limited Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
US7180141B2 (en) * 2004-12-03 2007-02-20 Texas Instruments Incorporated Ferroelectric capacitor with parallel resistance for ferroelectric memory
JP2009503063A (ja) 2005-08-01 2009-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置に有用なケモカイン受容体モジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
TW200734305A (en) 2005-08-02 2007-09-16 Astrazeneca Ab New salt III
TW200738635A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200744612A (en) 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
WO2007024183A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
TW200800895A (en) 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1299357A1 (en) 2003-04-09
AR028948A1 (es) 2003-05-28
JP2004507461A (ja) 2004-03-11
US20050090494A1 (en) 2005-04-28
MXPA02012425A (es) 2003-04-25
EE200200704A (et) 2004-08-16
CA2414095C (en) 2009-01-06
AU7476301A (en) 2002-01-02
CA2414095A1 (en) 2001-12-27
US20090306141A1 (en) 2009-12-10
NO324698B1 (no) 2007-12-03
EE05157B1 (et) 2009-04-15
NO20026064D0 (no) 2002-12-17
RU2419608C2 (ru) 2011-05-27
RU2006141320A (ru) 2008-06-10
CN1307157C (zh) 2007-03-28
MY136520A (en) 2008-10-31
HUP0301187A2 (hu) 2003-08-28
NO20026064L (no) 2003-02-17
IS6658A (is) 2002-12-17
BR0111667A (pt) 2003-05-13
US20030162772A1 (en) 2003-08-28
JP4022142B2 (ja) 2007-12-12
AU2001274763B2 (en) 2006-10-05
CN1476434A (zh) 2004-02-18
CZ20024146A3 (cs) 2003-05-14
KR100799061B1 (ko) 2008-01-29
IL153167A0 (en) 2003-07-31
PL366198A1 (pl) 2005-01-24
US6911458B2 (en) 2005-06-28
NZ523047A (en) 2004-09-24
KR20030017548A (ko) 2003-03-03
IL153167A (en) 2009-06-15
WO2001098273A1 (en) 2001-12-27
HUP0301187A3 (en) 2010-03-29
SK17932002A3 (sk) 2003-09-11
US7528156B2 (en) 2009-05-05
RU2298550C2 (ru) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203936B1 (pl) Związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych
AU2001274763A1 (en) Novel compounds
EP1372651B1 (en) Novel amides, preparation and therapeutic use as modulators of ccr-receptor activity
EP1421082B1 (en) piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1299356B1 (en) Novel compounds
ES2316601T3 (es) Nuevos derivados de piperidinilo como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
AU2001274764B2 (en) Novel compounds
AU2002243154A1 (en) Novel amides, preparation and therapeutic use as modulators of CCR-receptor activity
ZA200209906B (en) Novel compounds.
HK1051372B (en) Novel compounds
AU2001274764A1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100614