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ES2296923T3 - Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. - Google Patents

Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. Download PDF

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ES2296923T3
ES2296923T3 ES02730035T ES02730035T ES2296923T3 ES 2296923 T3 ES2296923 T3 ES 2296923T3 ES 02730035 T ES02730035 T ES 02730035T ES 02730035 T ES02730035 T ES 02730035T ES 2296923 T3 ES2296923 T3 ES 2296923T3
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ES
Spain
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formula
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solvate
salt
alkyl
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ES02730035T
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English (en)
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Keith c/o GlaxoSmithKline BIGGADIKE
Rita c/o GlaxoSmithKline FIELD
Stephen Barry c/o GlaxoSmithKline GUNTRIP
Edgar c/o GlaxoSmithKline LOOKER BRIAN
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 8 ; n es un número entero de 3 a 11; con la condición de que m + n sea de 5 a 19; R1 es -XSO2NR6R7 en el que X es -(CH2)p- o alquenileno C2-6; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)NR8R9, fenilo, y fenil (alquilo C1-4)-, o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros, y R6 y R7 está cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con hidroxi, -CO2R8, -SO2NR6R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9, o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; R8 y R9 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, y fenil (alquilo C1-4)-; y p es un número entero de 0 a 6; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, fenilo, y haloalquilo C1-6; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no se más de 4.

Description

Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}.
La presente invención se refiere a derivados de fenetanolamina, procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en medicina, particularmente en la profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias.
Ciertos compuestos de fenetanolamina son conocidos en la técnica por tener acción estimulante selectiva en adrenorreceptores \beta_{2} y por lo tanto por tener utilidad en el tratamiento de asma bronquial y trastornos relacionados. Por tanto el documento GB 2 140 800 describe compuestos de fenetanolamina incluyendo 1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato de 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol (xinafoato de salmeterol) que ahora se usa clínicamente en el tratamiento de dichas afecciones médicas.
El formoterol, es decir 2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2{[(RS)-p-metoxi-\alpha-metilfenetil]amino}etil]formanilida (documento US 3994974), particularmente su sal fumarato es otro agonista de adrenorreceptores bien conocido que ahora se usa clínicamente en el tratamiento de asma bronquial y trastornos relacionados.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de adrenorreceptores \beta_{2} disponibles en el mercado son broncodilatadores eficaces, la duración máxima de la acción es de 12 horas, por tanto se requiere a menudo una dosificación dos veces al día. Hay, por lo tanto, una necesidad clínica de compuestos que tienen acción estimulantes potente y selectiva sobre adrenorreceptores \beta_{2} y que tiene un perfil ventajoso de acción.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferiblemente de 3 a 7;
con la condición de que m + n sea de 5 a 19, preferiblemente de 5 a 12;
R^{1} es -XSO_{2}NR^{6}R^{7}
en el que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{8}R^{9}, fenilo, y fenil-(alquilo C_{1-4})-,
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros,
y R^{6} y R^{7} está cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -CONR^{8}R_{9}, -NR^{8}C(O)R_{9}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros;
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, y fenil (alquilo C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que la cantidad total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea más de 4.
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En los compuestos de fórmula (I) y R^{1} es preferiblemente -SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4}, más preferiblemente R^{1} es -SO_{2}NH_{2}.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo R^{1} está preferiblemente unido en la posición meta con respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{4}- o -O-(CH_{2})_{3}- respectivamente.
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y R^{5} se seleccionan preferiblemente de forma independiente entre hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), m es adecuadamente 4, 5 ó 6, y preferiblemente m es 5, y n es adecuadamente 3, 4, 5 ó 6. Preferiblemente m es 5 ó 6 y n es 3 ó 4 de modo que m + n sea 8, 9 ó 10, preferiblemente 9.
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
2
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I).
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De acuerdo con un aspecto preferido adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
3
o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la que
R^{1} es como se ha definido anteriormente para la fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), R^{1} es preferiblemente -SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-6}, más preferiblemente R^{1} es -SO_{2}NH_{2}.
En los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib), el grupo R' está preferiblemente unido en la posición meta con respecto al enlace -O-(CH_{2})_{n}-, -O-(CH_{2})_{4}- o -O-(CH_{2})_{3}- respectivamente.
Debe apreciarse que la presente invención abarca todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en este documento.
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Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
3-(4-{[6-({2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butiI)bencenosulfonamida; y
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
y sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
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En la definición de R^{1}, la expresión "anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros" significa un anillo saturado o insaturado de 5, 6, ó 7 miembros que incluye un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos diferentes independientemente seleccionados entre nitrógeno, azufre, y oxígeno. Los ejemplos adecuados de dicho anillo incluyen piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo.
En la definición de R^{1}, la expresión "anillo heterocíclico de 5, 6, ó 7 miembros" significa un anillo saturado o insaturado de 5, 6, o 7 miembros que incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, y oxígeno. Los ejemplos adecuados de dicho anillo incluyen piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo.
En la definición de X, el término "alquenileno" incluye estructuras tanto cis como trans. Los ejemplos adecuados de grupos alquenileno incluyen -CH=CH-.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) incluyen un centro asimétrico, concretamente el átomo de carbono del grupo.
4
La presente invención incluye enantiómeros tanto (S) como (R) en forma sustancialmente pura o en mezcla en cualquier proporción.
Asimismo, cuando R^{4} y R^{5} son grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un centro asimétrico y la presente invención incluye enantiómeros tanto (S) como (R) en este centro en forma sustancialmente pura o en mezcla en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros así como mezclas de los mismos en cualquier proporción.
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Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2S)2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2S}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-{formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
y sales, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
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Las sales y solvatos de los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y que no tienen contrapones o disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales.
Por la expresión "derivado fisiológicamente funcional" se entiende un derivado químico de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) que tiene la misma función fisiológica que el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) libre, por ejemplo, pudiendo convertirse en el mismo en el cuerpo. De acuerdo con la presente invención, los ejemplos de derivados fisiológicamente funcionales incluyen ésteres.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas con ácidos o bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxalacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, ácido cinámico sustituido con metilo, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metil y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, becenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexil-amina y N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, o éster aminoacídico.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) son agonistas selectivos de adrenorreceptores \beta_{2} como se demuestra usando la lectura de un gen funcional o informador de líneas celulares transfectadas con adrenorreceptores beta humanos como se describe a continuación. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también tienen el potencial de combinar la larga duración del efecto con la rápida aparición de la acción. Además, ciertos compuesto han mostrado un índice terapéutico mejorado en modelos animales con relación a broncodilatadores agonistas de \beta_{2} de de acción prolongada existentes. Por tanto, los compuestos de la invención pueden ser adecuados para la administración una vez al día.
Por lo tanto, los compuestos de fórmulas (I), (Ia) y (Ib) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, y derivados fisiológicamente funcionales tienen uso en la profilaxis y tratamiento de afecciones clínicas para las que están indicado un agonista selectivo de adrenorreceptores \beta_{2}. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis estacional y alérgica).
Otras afecciones que pueden tratarse incluyen parto prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), afecciones en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de pérdida muscular.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la que está indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor \beta_{2}, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En particular, la presente invención proporciona dicho procedimiento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona dicho procedimiento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), enfermedades en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) o enfermedad de pérdida muscular.
En una variante, también se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo para su uso en terapia médica, particularmente, para su uso en la profilaxis o tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para la que está indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor \beta_{2}. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad asociada con obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), enfermedades en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) o enfermedad de pérdida muscular.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica para la que está indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor \beta_{2}, por ejemplo una enfermedad asociada con obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica seleccionada entre parto prematuro, depresión, fallo cardíaco congestivo, enfermedades cutáneas (por ejemplo, enfermedades cutáneas inflamatorias, alérgicas, psoriásicas, y proliferativas), enfermedades en las que es deseable disminuir la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de pérdida muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo que es necesaria para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto en tratamiento, y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Los compuestos de la invención pueden administrarse por inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente 0,005 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 0,0005 mg a 100 mg por día y preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg por día.
Aunque es posible que el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
En lo que sigue, la expresión "ingrediente activo" significa un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), intranasal, por inhalación (incluyendo polvos o brumas de partículas finas que pueden generarse mediante diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección o trastorno del destinatario. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan poniendo en asociación de forma uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en forma de unidades concretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos que están comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de lubricación, tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden revestirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del destinatario pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una dosis o múltiples dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensión de inyección improvisada pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Las composiciones de polvo seco para suministro tópico al pulmón por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases blíster de, por ejemplo, láminas de aluminio laminadas, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho generalmente puede contener entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Como alternativa, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuada para el suministro de una dosis o múltiples dosis. En el caso de suministro de múltiples dosis, la formulación puede estar pre-medida (por ejemplo, como en Diskus, véase el documento GB 2242134 o Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse en uso (por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de una dosis es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira alargada formada desde una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa sellada de forma hermética pero desprendible a la misma para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en su interior una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarse en un rodillo. La lámina de tapa y la lámina de base tendrán preferiblemente partes finales principales que no están precintadas entre sí y al menos una de dichas partes finales principales está construida para unirse a un medio de enrollamiento. Además, preferiblemente el precinto hermético entre las lámina de base y de tapa se extiende sobre su anchura completa. La lámina e tapa puede desprenderse preferiblemente de la lámina de base en una dirección longitudinal de un primer extremo de dicha lámina de base.
Las composiciones de pulverización para suministro tópico al pulmón por inhalación pueden formularse, por ejemplo, en forma de soluciones acuosas o suspensiones o en forma de aerosoles suministrados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación puede ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el compuesto de fórmula (1) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También puede usarse dióxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composición de aerosol puede estar libre de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente estarán retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula de medición) y equipado en un accionador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el sistema bronquial es habitualmente 1-10 \mum, preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño por encima de 20 \mum generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas inferiores. Para conseguir estos tamaños de partícula, las partículas del ingrediente activo producidas pueden reducirse en tamaño por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación en aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado en la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa típicamente estará presente en forma de lactosa molida, en la que más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrán un MMD de menos de 15 \mum.
Las soluciones para inhalación por nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácidos o bases, sales tamponantes, agentes de ajuste de la isotonicidad o agentes antimicrobianos. Pueden esterilizarse por filtración o calentándolas en un autoclave, o presentarse en forma de un producto no estéril.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio con vehículos habituales tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, bucal o sublingual, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz, como se ha mencionado anteriormente en este documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con o incluyen uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo agentes anti-inflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas del adrenorreceptor \beta_{2}, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales), o antihistaminas. La invención por tanto proporciona, en un primer aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes, por ejemplo, un agente anti-inflamatorio (por ejemplo un corticosteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, otro agonista del adrenorreceptor \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o una antihistamina. Se prefieren combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un corticosteroide, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos agentes terapéuticos diferentes.
Estará claro para un especialista en la técnica que, cuando sea apropiado, el (los) otro(s) ingrediente(s) terapéuti-
co(s) puede(n) usarse en forma de sales (por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos o amina o en forma de sales de adición de ácidos), o profármacos, o en forma de ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo, solubilidad) del ingrediente terapéutico. También estará claro que cuando sea apropiado, los ingredientes terapéuticos pueden usarse en forma óptimamente pura.
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Los agentes anti-inflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y AINE. Los corticosteroides adecuaos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención son los corticosteroides orales e inhalados y sus pro-fármacos que tienen actividad anti-inflamatoria. Los ejemplos incluyen metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo, el éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, S-fluorometil éster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, más preferiblemente S-fluorometil éster del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los AINE adecuados incluyen cromoglicato sódico, nedccromil sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4) antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y agonistas o antagonistas del receptor de adenosina (por ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquinas (por ejemplo, antagonistas de quimioquinas) o inhibidores de la síntesis de citoquinas. Otros agonistas del adrenorreceptor \beta_{2} adecuados incluyen; salmeterol (por ejemplo, en forma del xinafoato), salbutamol (por ejemplo, en forma del sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo, en forma del fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos.
Es de interés particular el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se haya descubierto que funciona como inhibidor de PDE4, y que son solamente inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de PDE así como PDE4. Generalmente, se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tenga una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad. Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que se une a R y S rolipram con una baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une a rolipram con una elevada afinidad se denomina el sitio de unión de "elevada afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para indica PDE4 humana. Se realizaron experimentos iniciales para establecer y validar un ensayo de unión a [^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se dan en los Ensayos de Unión descritos con detalle a continuación.
Los inhibidores preferidos de PDE4 de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiben preferentemente la actividad catalítica de AMPc donde la enzima está en la forma que se une a rolipram con una baja afinidad, reduciendo de este modo el efecto secundario que aparentemente está unido a la inhibición de la forma que se une a rolipram con una elevada afinidad. Otro modo de establecer esto es que los compuestos preferidos tengan una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor con respecto a la CI_{50} para forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una elevada afinidad dividida por la CI_{50} para la forma que se une a rolipram con una baja afinidad.
Un refinamiento adicional de esta norma es el de uno en el que el inhibidor de PDE4 tenga una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; siendo dicha relación, la relación del valor de CI_{50} para competir con la unión de [^{3}H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4 que se une a rolipram con una elevada afinidad sobre el valor de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que se une a rolipram con una baja afinidad usando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como sustrato.
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Ejemplos de inhibidores de PDE4 útiles son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona:
ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico;
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato de (R)-(+)-etilo; y
[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidina-2-ilideno]acetato de (S)-(-)-etilo.
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Los más preferidos son los inhibidores de PDE4 que tienen una relación de CI_{50} de más de 0,5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una relación de más de 1,0. Los compuestos preferidos son ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; éstos son ejemplos de compuestos que se unen preferentemente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Los compuestos expuestos en la Patente de Estados Unidos 5.552.438 expedida el 03 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en este documento en su totalidad por referencia. El compuesto de particular interés, que se describe en la Patente de Estados Unidos 5.552.438, es ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, pro-fármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de Asta Medica (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem (6-10 sept., Edinburgh) 1998, Abst P.98; Nº referencia CAS 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina llamado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; una benzodiazepina inhibidora de PDE4 identificada como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 sept., Geneva) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (Nº referencia CAS 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585.
Otros posibles inhibidores de PDE-4 y PDE3/PDE4 mixtos incluyen los enumerados en el documento WO01/
13953, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
Ensayos de Unión de Fosfodiesterasa y Rolipram
Procedimiento de ensayo 1A
Se determinó que existía PDE4 de monocitos humanos aislados y hrPDE (PDE4 recombinante humana) principalmente en forma de baja afinidad. Por tanto, la actividad de los compuestos de ensayo contra la forma de baja afinidad de PDE4 puede evaluarse usando ensayos convencionales para la actividad catalítica de PDE4 empleando [^{3}H]AMPc 1 \muM como sustrato (Torphy y col., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº 3 pág. 1798-1804,1992).
Se usaron sobrenadantes de alta velocidad de cerebro de rata como fuente de proteínas y se prepararon los dos enantiómeros de [^{3}H]-rolipram a una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Se modificaron las condiciones de ensayo estándar a del procedimiento publicado para que fueran idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, excepto para lo último del AMPc: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM, 5'-AMP 50 \muM y [^{3}H]-rolipram 1 nM (Torphy y col., J. of Biol. Chem., Vol. 267, Nº 3 pág. 1798-1804,1992). Este ensayo se procesó durante 1 hora a 30ºC. La reacción se terminó y se separó el ligando unido del ligando libre usando un recolector celular Brandel. La competición por el sitio de elevada afinidad se evaluó en condiciones que fueron idénticas a las usadas para medir la actividad de PDE de baja afinidad, excepto que no estaba presente [^{3}H]-AMPc.
Procedimiento de ensayo 1B
Medición de la Actividad Fosfodiesterasa
La actividad PDE se ensayó usando un ensayo enzimático de [^{3}H]AMPc SPA o [^{3}H]GMPc como se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]AMPc o [^{3}H]GMPc (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas concentraciones de los inhibidores. El ensayo se dejó proceder durante 1 h y se terminó añadiendo 50 \mul de perlas de silicato de itrio SPA en presencia de sulfato de zinc. Las placas se agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20 min. La formación de producto radiomarcado se evaluó por espectrometría de centelleo.
Ensayo de unión de [^{3}H]R-rolipram
El ensayo de unión de [^{3}H]R-rolipram se realizó por modificación del procedimiento de Schneider y sus colaboradores, véase Nicholson, y col., Trends Pharmacol. Sci, Vol. 12, pág.19-27 (1991) y McHale y col., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991). El R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase Torphy y col., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pág. 376-384 (1991). Por consiguiente, la competición por la unión de [^{3}H]R-roIipram proporciona una confirmación independiente de las potencias inhibidoras de PDE4 de competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1 h en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, albúmina de suero bovino al 0,05%, [^{3}H]R-rolipram 2 nM (5,7 x 10^{4} dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La reacción se detuvo por la adición de 2,5 ml de tampón de reacción enfriado en hielo (sin [^{3}H]-R-rolipram) y filtración rápida al vacío (Recolector Celular Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que se habían remojado en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de tampón frío, se secaron, y se contaron por espectrometría de centelleo líquido.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que funcionan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las plantas belladona como se ilustra por los parecidos de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos normalmente se administran en forma de una sal, que son aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas salinas, están fácilmente disponibles de varias fuentes comerciales o pueden prepararse a partir de los datos de la bibliografía, por ejemplo:
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Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
Homatropina - CAS-87-00-3, sal bromhidrato - CAS-51-56-9, sal metilbromuro - CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d,l) - CAS-101-31-5, sal bromhidrato - CAS-306-03-6 y sal sulfato - CAS-6835-16-1.
Escopolamina - CAS-51-34-3, sal bromhidrato - CAS-6533-68-2, sal metilbromuro - CAS-155-41-9.
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Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (por ejemplo, en forma del bromuro), vendido con el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo, en forma del bromuro) y tiotropio (por ejemplo, en forma del bromuro) (CAS-139404-48-1). También son de interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (Patente de Estados Unidos 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO01/04118, cuya descripción se incorpora por la presente por referencia.
Las antihistaminas adecuadas (también conocidas como antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas que se sabe que inhiben los receptores H_{1}, y son seguros para uso humano. Todos son inhibidores competitivos reversibles de la interacción de las histaminas con los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, principalmente los antagonistas de primera generación, tienen una estructura central, que puede representarse por la siguiente fórmula:
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Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas generalmente disponibles: etanolaminas, etilendiaminas, y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen aquellas que puede caracterizarse como basadas en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación estructura-actividad similar porque retienen el grupo etileno central (las alquilaminas) o imitan el grupo amina terciario con piperizina o piperidina. Los antagonistas ejemplares son los siguientes:
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Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina, y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelennamina HCl, y citrato de tripelennamina.
Alquilaminas: clrofeniramina y sus sales tales como la sal maleato, y acrivastina.
Piperazinas: hidroxizina HCl, pamoato de hidroxizina, ciclizina HCl, lactato de ciclizina, meclizina HCl, y cetirizina HCl.
Piperidinas: astemizol, levocabastina HCl, loratadina o su análogo descarboetoxi, y terfenadina y clorhidrato de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
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El clorhidrato de azelastina es también otro antagonista del receptor H_{1} que puede usarse en combinación con un inhibidor de PDE4.
Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con a corticosteroide.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un anticolinérgico.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con una antihistamina.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un inhibidor de PDE4 y un corticosteroide.
La invención por tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y por tanto las formulaciones farmacéuticas comprenden una combinación como se ha definido anteriormente junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos las apreciarán fácilmente los especialistas en la técnica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) o una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo que comprende un procedimiento como se define a continuación seguido de las siguientes etapas en cualquier orden.
(i) retirada opcional de cualquier grupo protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una sal correspondiente, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
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En un procedimiento general, un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede obtenerse por desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II):
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o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib), y R^{8}, y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno o a grupo protector con la condición de que al menos uno de R^{8}, y R^{9} sea un grupo protector.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional tal como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por R^{8} son ésteres tales como éster acetato, grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo, o trifenilmetilo, y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados representados por R^{9} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y grupos acilo tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como apreciará un especialista en la técnica, el uso de dichos grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar la retirada selectiva de un grupo en presencia de otro, posibilitando de este modo la funcionaliazación selectiva de una única función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede protegerse de forma ortogonal usando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como trietilsililo. Un especialista en la técnica también apreciará otras estrategias de protección ortogonal, disponibles por medios convencionales descritos en Theodora W Greene (véase más arriba).
La desprotección para producir un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede realizarse usando técnicas convencionales. Por tanto, por ejemplo, cuando R^{8}, y/o R^{9} es un grupo aralquilo, éste puede escindirse por hidrogenólisis en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, paladio sobre carbón y/o hidróxido de paladio sobre carbono).
Cuando R^{8} es tetrahidropiranilo, éste puede escindirse por hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos acilo representados por R^{9} pueden retirarse por hidrólisis, por ejemplo con una base tal como hidróxido sódico, o un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo puede retirarse por reducción con, por ejemplo, zinc y ácido acético. Otros procedimientos de desprotección pueden encontrarse en Theodora W Greene (véase más arriba).
Los compuestos enantioméricos de la invención pueden obtenerse (i) por separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, mediante una columna cromatográfica quiral, procedimientos de resolución enzimática, o preparando y separando diastereoisómeros adecuados, o (ii) por síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados por los procedimientos descritos en este documento.
Las conversiones opcionales de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) en una sal correspondiente pueden realizarse convenientemente por reacción con el ácido o base apropiado. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) en un solvato correspondiente o derivado fisiológicamente funcional puede realizarse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (III):
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o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) o (ll), y R^{8}, y R^{9} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector.
La conversión de un compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (I) o (II) puede realizarse reduciendo el triple enlace. La reducción puede realizarse por cualquier procedimiento adecuado tal como hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón, hidróxido de paladio sobre carbono, u óxido de platino.
Si R^{8} y/o R^{9} es un grupo protector que se puede escindir por hidrogenólisis, entonces puede retirarse en las condiciones usadas para la reducción del triple enlace en el compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I) directamente o un compuesto de fórmula (II) en el que uno de R^{8} y R^{9} sea hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente de fórmula (IV):
8
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{4}, R^{5}, R^{8}, R^{9}, m y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (III); acoplándolo con un compuesto de fórmula (V):
9
en el que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se han definido para el compuesto de fórmula (III) y L es un grupo saliente, tal como un grupo halo (típicamente, bromo o yodo) o un éster de sulfonato tal como un haloalquilsulfonato (típicamente, trifluorometanosulfonato), o un precursor del mismo (en el que uno o más de los sustituyentes R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo que se puede convertir en el grupo R^{1}, R^{2}, o R^{3} deseado).
El acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) se realiza convenientemente en presencia de un sistema catalizador tal como bicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio con yoduro cuproso y una base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo o dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse acoplando un compuesto de fórmula (VI):
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o una sal o solvato del mismo, en el que R^{8} es como se ha definido para el compuesto de fórmula (IV), con un compuesto de fórmula (VII):
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en el que R^{4}, R^{5}, R^{9}, m y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (II).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) puede realizarse simplemente mezclando y opcionalmente calentando los compuestos juntos, puros o en un disolvente, por ejemplo un disolvente aprótico tal como dimetilformamida o un alcohol tal como n-butanol.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse acoplando un compuesto de fórmula (VIII):
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en el que R^{4}, R^{5}, m y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halo (típicamente bromo o yodo) o un sulfonato tal como un alquilsulfonato (típicamente, metanosulfonato), un arilsulfonato (típicamente, toluenosulfonato), o un haloalquilsulfonato (típicamente, trifluorometanosulfonato),
con un compuesto de fórmula (IX):
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en el que R^{9} es como se ha definido para el compuesto de fórmula (III).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) puede realizarse simplemente mezclando y opcionalmente calentando los compuestos juntos, puros o en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden preparase a partir del dihaloalcano y hidroxialquino correspondiente por química convencional, típicamente en presencia de una base inorgánica, tal como hidróxido sódico acuoso, en condiciones de transferencia de fase en presencia de una sal tal como bromuro de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
Los compuestos de fórmula (VI) son conocidos en la técnica, por ejemplo en el documento ES-A2005492 y R Hett y col., Organic Process Research and Development, 1998, 2, 96-99, o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos para los especialistas en la técnica.
Para una mejor comprensión de la invención, se dan los siguientes Ejemplos a modo de ilustración.
Ejemplos sintéticos
En todos los ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
CLEM: Espectrometría de Masas por Cromatografía Líquida.
TR: tiempo de retención
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
pe: punto de ebullición
ca: circa
h: hora(s)
min.: minuto(s)
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Todas las temperaturas se dan en grados centígrados.
Gel de Sílice se refiere al gel de sílice 60 Art número 7734 de Merck.
El gel de sílice ultrarrápido se refiere al gel de sílice 60 Art número 9385 de Merck.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice precompactazas que contienen KP-Sil procesados en un módulo de cromatografía 12i ultrarrápida.
Bond Elut son cartuchos precompactazos usados en purificaciones paralelas, normalmente al vacío. Éstos están disponibles en el mercado en Varian.
Se realizó CLEM en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 min. B al 0%, 0,7-4,2 min. B al 100%, 4,2-5,3 min. B al 0%, 5,3-5,5 min. B al 0% a un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando el modo de electronebulización positiva y negativa (EN+va y EN-va).
Ejemplo 1 Compuesto 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi]butil)bencenosulfona- mida con ácido (2E)-but-2-enodioico (2:1) i) 6-bromohexil but-3-inil éter
Se agitó vigorosamente 3-butin-1-ol (42,4 ml) con 1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de tetrabutilamonio (2,4 g) en solución de hidróxido sódico acuoso al 50% (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se añadió agua (ca 700 ml) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo en éter de petróleo (pe 40 - 60º) se cargó en una columna de gel de sílice (1,5 kg) y la columna se eluyó con éter de petróleo (pe 40 - 60º), después éter dietílico al 10% en éter de petróleo (pe 40 - 60º) dando el compuesto del título (103,3 g), \delta (CDCl_{3}) 3,56 (2H, t, J 7 Hz), 3,47(2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) y 1,50 a 1,33 (4H, m).
ii)N-Bencil-6-(but-3-iniloxi)hexan-1-amina
Se calentó una mezcla de 6-bromohexil but-3-inil éter (21,5 g) y bencilamina (49,3 g) a 120º durante 2 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre ácido clorhídrico 2 M (40 ml) y acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con una solución de bicarbonato sódico acuosa (100 ml), agua (200 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (Merck 9385) eluyendo con metanol al 2%/cloroformo. Las fracciones apropiadas se evaporaron dando el compuesto del título (25,3 g). CLEM TR=2,2 min.
iii) 5-((1R)-2-{Bencil[6-(but-3-iniloxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(benciloxi)fenilformamida
Se calentó una mezcla agitada de 2-(benciloxi-5-[(2R)-oxiran-2-il]fenilformamida (R Hett y col., Organic Process Research & Development, 1998, 2, 96-99) (8,6 g) y N-bencil-6-(but-3-iniloxi)hexan-1-amina (9,1 g) a 120º durante 2 h. La mezcla se purificó por cromatografía (Merck 9385) eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (2:1) dando el compuesto del título (13,47 g). CLEM TR=2,68 min.
iv) 3-(4-{[6-(Bencil{(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-hidroxietil)amino)hexil]oxi)but-1-inil)bencenosulfonamida
Se agitó una solución agitada de 5-((1R)-2-{bencil[6-(but-3-iniloxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(benciloxi)fenilformamida (500 mg) y 3-yodobencenosulfonamida (340 mg) en acetonitrilo (10 ml) y trietilamina (10 mi) con yoduro cuproso (50 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (100 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage (40 g) eluyendo con petróleo ligero 40-60º/acetato de etilo (9:1) dando el compuesto del título (330 mg). CLEM
TR=3,04 min.
(v) Compuesto 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi)butil)bencenosulfonamida con ácido (2E)-but-2-enodioico (2:1)
Se hidrogenó una solución de 3-(4-{[6-(bencil{(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}but-1-inil)bencenosulfonamida (320 mg) en etanol (15 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbono (50 mg) e hidróxido de paladio sobre carbono (100 mg) a 689,29 kPa (100 p.s.i.) durante 18 h. El catalizador se retiró por filtración sobre celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite residual se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage (8 g) eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 0,88 (25:8:1). El aceite residual (118 mg) se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con ácido fumárico (0,5 equivalentes) y se evaporó dando el compuesto del título (80 mg). CLEM TR=2,39 min., EN+va 508 (MH)^{+}.
Ejemplo 2 N-(terc-Butil)-3-(4{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida i)N-(terc-Butil)-3-yodobencenosulfonamida
Se añadió terc-butilamina (300 mg) a una solución agitad, enfriada (en baño de hielo) de cloruro de 3-yodobencenosulfonilo (Bromidge y col., J. Med. Chem., 1999, 42(2), 202-205) y trietilamina (420 mg) en diclorometano (7 ml). Después, la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 2 M (5 ml). La mezcla se separó en una frita hidrófoba y se evaporó la fase orgánica dando el compuesto del título (1,26 g). CLEM EN+va 340 (MH)^{+}.
(ii) 3-(4-{[6-(Bencil{(2R)-2-[4-(benciloxi)-3-(formilamino)fenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxil]but-1-inil)-N- (terc-butil)bencenosulfonamida
Se preparó por procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 iv. CCF SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo 1:1 R_{f}=0,37.
iii)N-(terc-Butil)-3-(4{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida
Se preparó por procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 v. CLEM TR=2,51 min., EN+va 564
(MH)^{+}.
Actividad biológica
Las potencias de los compuestos mencionados anteriormente se determinaron usando melanóforos de rana transfectados con el adrenorreceptor humano beta 2. Las células se incubaron con melatonina para inducir la agregación del pigmento. La dispersión del pigmento se indujo por compuestos que funcionan sobre el adrenorreceptor humano beta 2. La actividad agonista beta 2 de los compuestos de ensayo se evaluó por su capacidad de inducir un cambio en la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de la dispersión del pigmento). En el adrenorreceptor humano beta 2, los compuestos de los ejemplos 1 y 2 tuvieron valores de CI_{50} por debajo de 1 \muM.
La potencia en los otros subtipos de adrenorreceptores beta se determinó usando células de ovario de hámster chino transfectadas con el adrenorreceptor humano beta 1 o el adrenorreceptor humano beta 3. La actividad agonista se evaluó midiendo cambios en el AMP cíclico intracelular.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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o una sal o solvato del mismo, en la que:
m es un número entero de 2 a 8 ;
n es un número entero de 3 a 11;
con la condición de que m + n sea de 5 a 19;
R^{1} es -XSO_{2}NR^{6}R^{7}
en el que X es -(CH_{2})_{p}- o alquenileno C_{2-6};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, C(O)NR^{8}R^{9}, fenilo, y fenil (alquilo C_{1-4})-,
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, ó 7 miembros,
y R^{6} y R^{7} está cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados entre halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido con hidroxi, -CO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{6}R^{9}, -CONR^{8}R^{9}, -NR^{8}C(O)R^{9}, o un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{8} y R^{9} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, y fenil (alquilo C_{1-4})-; y
p es un número entero de 0 a 6;
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, fenilo, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no se más de 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia)
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o una sal o solvato del mismo, en la que
R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1 para la fórmula (I).
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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ib)
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o una sal o solvato del mismo, en la que
R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1 para la fórmula (1).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2 de fórmula (I) o fórmula (1a) seleccionado entre:
3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-{4-{[6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-{{(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)benceno-
sulfonamida;
N-(terc-butil)-3-(4-{(6-({(2S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida; y
N-(terc-butil)-3-(4-{[6-({(2R/S)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida;
o una sal o solvato de los mismos.
5. Un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismos para su uso en terapia médica.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos diferentes.
7. Una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y otro u otros ingredientes terapéuticos.
8. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el otro ingrediente terapéutico es un inhibidor de PDE4, un corticosteroide o un anticolinérgico.
9. El uso de un compuesto de fórmula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica para la que está indicado un agonista selectivo del adrenorreceptor \beta_{2}, en el que dicha afección se selecciona entre asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior.
10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II):
17
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, y R^{8}, y R^{9}, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que al menos uno de R^{8}, o R^{9}, sea un grupo protector; o
(b) reducción de un compuesto de fórmula (III):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}_{,} R^{4}_{,} R^{5}, m, y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (i) en la reivindicación 1, y R^{6}, y R^{9}, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector;
seguido de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) retirada opcional de cualquier grupo protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una sal o solvato correspondiente del mismo.
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