[go: up one dir, main page]

PL203096B1 - Pirolo [2,1-b] [1,3] benzotiazepiny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu antypsychotycznym - Google Patents

Pirolo [2,1-b] [1,3] benzotiazepiny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu antypsychotycznym

Info

Publication number
PL203096B1
PL203096B1 PL365008A PL36500801A PL203096B1 PL 203096 B1 PL203096 B1 PL 203096B1 PL 365008 A PL365008 A PL 365008A PL 36500801 A PL36500801 A PL 36500801A PL 203096 B1 PL203096 B1 PL 203096B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compounds
manufacture
pyrrolo
compound
alkyl
Prior art date
Application number
PL365008A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365008A1 (pl
Inventor
Patrizia Minetti
Cesare Assunta Di
Domenico Mastroianni
Giuseppe Campiani
Vito Nacci
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of PL365008A1 publication Critical patent/PL365008A1/pl
Publication of PL203096B1 publication Critical patent/PL203096B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis wynalazku
Opisany tu wynalazek dotyczy związków do wytwarzania leków przydatnych do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, sposobów ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych zawierających je jako substancję czynną. W szczególności, opisany tu wynalazek dotyczy związków o strukturze pirolobenzotiazepiny o typowym i nietypowym działaniu antypsychotycznym, które moż na formułować w kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do leczenia ostrych i chronicznych stanów psychotycznych.
Tło wynalazku
Obecnie obszernie udokumentowano udział dopaminy i neuronów dopaminergicznych w różnych zaburzeniach psychiatrycznych i neurologicznych [B.R. Kandel, J.H. Schwartz, „Principles” of Neural Science „Neurology, Elsevier Science Publishing Co. New York, 1985).
Wśród różnych stanów patologicznych których to dotyczy, schizofrenię charakteryzuje się za pomocą kompleksowej symptomatologii, powodowanej nienormalną neurotransmisją głównych dróg dopaminergicznych ośrodkowego układu nerwowego. Stany halucynacji i majaczenia, opisane jako pozytywne objawy, są powodowane zwiększoną aktywnością mesolimbicznej drogi dopaminergicznej, podczas gdy braki w pojmowaniu i stany wyosobnienia społecznego, wskazane jako negatywne objawy, są przypisywane zmniejszonej dopaminergicznej neurotransmisji w korze czołowej.
Warunkiem hiperaktywacji dopaminergicznej neurotransmisji, leżącym u podstaw ostrych i chronicznych stanów psychotycznych schizofrenii, ostrych psychoz o nieznanej etiologii, i postaci psychozy i pobudzenia, stanowiących część symptomatologii innych chorób, jest przeciwdziałanie z terapeutycznego punktu widzenia przez stosowanie klasycznych środków antypsychotycznych, inaczej zwanych neuroleptykami, z których najbardziej reprezentatywnymi są chlorpromazyna (klasa fenotiazyny) i haloperidol (klasa butyrofenonu).
Chlorpromazyna była pierwszym produktem, który okazał się zdecydowanie skuteczny w leczeniu psychoz. Związek ten, początkowo stosowany jako środek uspokajający, okazał się poprawiać stan pacjentów cierpiących na psychozy, u których wywoływał częściową obojętność na bodźce otoczenia bez zmiany stanu czujności stosujących go pacjentów. Dzięki niezwykłemu sukcesowi komercyjnemu chloropromazyna, w latach 50-tych rozpoczęto poszukiwania nowych środków neuroleptycznych, co wkrótce doprowadziło do identyfikacji innych produktów o działaniu antypsychotycznym, należących do wielu klas chemicznych.
Skuteczność terapeutyczna neuroleptyków jest związana z ich zdolnością do modulowania dopaminergicznej neurotransmisji ośrodkowego układu nerwowego, przez blokowanie receptorów dopaminy.
Moc ich działania antypsychotycznego jest wprost proporcjonalna do ich zdolności wiązania i blokowania receptorów dopaminy podtypu D2 w obszarach mózgu biorących udział w nienormalnym funkcjonowaniu neurotransmisji dopaminergicznej. Co więcej, badania psychofarmakologiczne wskazują, że nadaktywność dopaminergiczna, która wpływa na drogę mesolimbiczną także wymaga udziału receptorów podtypów D1 i D3. W związku z tym, moc działania antypsychotycznego neuroleptyku może także zależeć od jego zdolności do wzajemnego oddziaływania z tymi receptorami, które są gęsto rozmieszczone na zakończeniach komórek nerwowych tej drogi (J. Schwartz, Giro B., M.P. Martres & P. Sokoloff „Neuroscience 4, 99-108; 1992).
Z klinicznego punktu widzenia, skuteczność antypsychotyczna licznych środków neuroleptycznych obecnych na rynku jest jakościowo równoważna we wszystkich klasach. Różnią się one mocą działania w tym sensie, że pewne z nich są skuteczne w dawkach wynoszących zaledwie kilka mg, podczas gdy inne trzeba podawać w dawkach znacznie większych.
Rzeczywiste różnice pomiędzy różnymi środkami neuroleptycznymi zależą od ich zdolności do wywoływania niepożądanych działań ubocznych, takich jak podciśnienie tętnicze, uspokojenie i, przede wszystkim, poważne zaburzenia motoryczne, przy czym niektóre z nich należą do najczęstszych objawów, związanych z kliniczną skutecznością leczenia. Ponieważ te pierwsze są powodowane zdolnością produktu do oddziaływania, odpowiednio, na receptory adrenergiczne alfa-1 i receptory histaminergiczne H1, te ostatnie, podobnie do wszystkich środków neuroleptycznych, są odpowiedzialne za blokowanie receptorów D2 nigrostriatalnego układu dopaminergicznego.
Kliniczne badania farmakologiczne wykazały, że jednoczesne podawanie neuroleptyków i produktów o selektywnym działaniu antagonistycznym na serotoninergiczne receptory 5-HT2a może zwiększać skuteczność działania antypsychotycznego tych pierwszych i zmniejszać występowanie
PL 203 096 B1 objawów pozapiramidowych w porównaniu z leczeniem samymi środkami neuroleptycznymi {G.F. Busatto i R. W. Kerwin, „Journal of Psychopharmacology 11(1), 3-12; 1997}.
Dalszy rozwój w tym kierunku doprowadził do powstania generacji leków z domieszką składnika będącego antagonistą, to znaczy takiego, który jest aktywny w odniesieniu do różnych receptorów.
Klozapina (8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina) jest środkiem antypsychotycznym zdolnym do jednoczesnego antagonizowania dopaminy na receptorach D2 i serotoniny na receptorach 5-HT2. Ten nowy profil działania, zwany nietypowym, pozwala leczyć schizofrenię przy mniejszym występowaniu objawów pozapiramidalnych (J. Med. Chem., 39, 1996, strony 1172 - 1188).
Niestety, występowanie przypadków agranulocytozy ograniczyło stosowanie tego leku w lecznictwie (Lancet. 1975, 2, 657).
Octoclothepine (8-chloro-10-(4-metylopiperazyno)-10,11-di-hydrodibenzo[b,f]tiepina) jest związkiem o częściowym działaniu „nietypowym. Jego działanie farmakologiczne badano w związku z izomerami optycznymi tego związku (J. Med. Chem., 1991, 34, 2023-2030}: nieco większy wpływ na schizofrenię postaci (S) jest niestety związany z częstszym występowaniem działań pozapiramidowych tak, że wycofano go ze stosowania w próbach klinicznych.
Izomer (R) ma bardziej nietypowy profil, z rzadszymi działaniami ubocznymi, ale także gorszą ogólną moc działania. Co więcej, te dwa izomery okazały się mieć taką samą aktywność jak antagoniści 5-HT2 i D1.
W ś wietle cytowanych wyż ej badań , niezaspokojone pozostaje zapotrzebowanie na ś rodki antypsychotyczne o istotnym działaniu leczniczym i bez działań ubocznych. W szczególności, prowadzi się badania nad środkami antypsychotycznymi, które mają większą aktywność neuroleptyczną, mniejszą częstość występowania działań pozapiramidalnych i minimalne działania uboczne (agranulocytoza; neutropaenia; uspokojenie; przybieranie na wadze; kostypacja; zatrzymanie moczu; suchość; niskie ciśnienie).
Krótki opis wynalazku
Obecnie stwierdzono, że związki z klasy 9-amino-podstawionych pirolo[2,1-b][1,3]-benzotiazepin, zwłaszcza związki o wzorze (I)
w którym: R oznacza H, Cl, Br, F, J, grupę C1-C4 alkoksylową, grupę C1-C4 alkilotio, grupę C1-C4 alkilową, grupę C5-C6 cykloalkilową; R1 oznacza C1-C4 dialkiloaminę, w której grupy alkilowe mogą być takie same lub różne, 4-alkilo-1-piperazynyl, 4-hydroksyalkilo-1-piperazynyl, 1-imidazolil, 4-alkilo-1-piperydynyl, 4-alkilo-1-homopiperazynyl; R2 oznacza H, grupę C1-C4 alkoksylową, grupę C1-C4 alkilotio, grupę C1-C4 alkilową, grupę CHO, grupę CH=NOH; R3 oznacza H, grupę CHO; mają działanie antypsychotyczne.
Dlatego jeden z przedmiotów opisanego tu wynalazku stanowią związki o wzorze (I), wskazane wyżej, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Innym opisanym tu przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze (I).
Dalszym opisanym tu przedmiotem wynalazku jest zastosowanie tych związków jako leków przydatnych jako środki antypsychotyczne do leczenia zaburzeń psychiatrycznych i neurologicznych, zwłaszcza zaburzeń związanych ze zwiększoną aktywnością mesolimbicznej drogi dopaminergicznej i/lub dopaminergicznej niedomogi czynnościowej środkowej części kory, takich jak schizofrenia, w jej objawach pozytywnych i negatywnych.
Jeszcze innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie wspomnianych związków jako leków, w szczególności jako środków antypsychotycznych, do leczenia psychoz, takich jak
PL 203 096 B1 schizofrenia, stany paranoidalne, stany maniakalno-depresyjne, zaburzenia uczuciowe, wyizolowanie społeczne, zaburzenia osobowości, halucynacje lub zaburzenia świadomości.
Jeszcze innym przedmiotem opisanego tu wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) w mieszaninie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub zaróbką.
Szczegółowy opis wynalazku
W związkach o wzorze (I) pod określeniem C1-C4 alkil rozumie się metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, s-butyl, i t-butyl.
Wśród związków o wzorze (I), pierwszą korzystną grupę stanowią związki, w których R1 oznacza 4-alkilo-1-piperazynyl. Drugą korzystną grupę stanowią związki, w których R oznacza H, Cl, Br, F, J.
W szczególności, gdy R oznacza Cl, R1 oznacza 4-metylopiperazynę, R3 oznacza H, R2 oznacza H, związki są typowymi środkami antypsychotycznymi, podczas gdy w przypadku, kiedy R oznacza H, F; R2 oznacza H, grupę CHO, CH3; R3 oznacza H; R1 oznacza 4-metylo-1-piperazynyl, związki są nietypowymi antypsychotykami.
Wśród związków o typowym działaniu antypsychotycznym, jeden szczególnie korzystny związek stanowi 7-chloro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (określana dalej jako ST1508), a zwłaszcza jej maleinian (określany dalej jako ST1699).
Korzystnymi związkami o wzorze (I) według wynalazku o nietypowym działaniu antypsychotycznym s ą :
9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (ST1899);
7-fluoro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (ST1928);
1-metyło-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (ST2092).
Opisane tu związki według wynalazku wytwarza się, wychodząc ze związku o wzorze (la),
w którym R i R2 mają wyżej podane znaczenie dla związku o wzorze (I), który poddaje się reakcji z pożądaną aminą o wzorze R1H, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, otrzymując związek o wzorze (I).
Wytwarzanie związków o wzorze (la) opisano zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod numerem WO 00/06579, dokonanym w imieniu zgłaszającego.
Przekształcenie związku o wzorze (la) w związek o wzorze (I) prowadzi się w znany sposób, ale stwierdzono, że reakcję dogodnie prowadzi się, traktując związek (la) aminą o wzorze R1H w obecności kwasów Lewisa, np. trifluorometanosulfonianów, takich jak trifluorometanosulfonian trimetylosililu, lub protycznych kwasów, takich jak kwasy sulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reagentów i produktów reakcji, lub, korzystnie, aminę o wzorze R1H można stosować w nadmiarze w stosunku do związku o wzorze (la), takim aby stanowiła środowisko reakcji. Parametry reakcji nie są krytyczne i mogą być określone przez technika o przeciętnym doświadczeniu w tej dziedzinie na podstawie jego lub jej własnej ogólnej znajomości przedmiotu. Np., stosunki molowe związku o wzorze (la) do aminy o wzorze R1H mogą wynosić od 1 : 1 do nadmiaru aminy w podanym wyżej rozumieniu. Temperaturę reakcji także dobiera się w zależności od rodzaju stosowanych reagentów, ich stosunków molowych, i ewentualnej obecności rozpuszczalnika, w którym to przypadku może ona być tak wysoka jak temperatura wrzenia rozpuszczalnika, o ile nie prowadzi to do rozkładu samych reagentów. Czas reakcji dobiera się na podstawie parametrów podanych wyżej i jest on taki, aby reakcja uległa zakończeniu. Próby optymalizacji reakcji nie stanowią dodatkowego obciążenia doświadczeniami i stanowią normalne techniki, stosowane w syntezie chemicznej.
PL 203 096 B1
Wyodrębnianie i oczyszczanie związku o wzorze (I) osiąga się za pomocą znanych procedur.
W pierwszym korzystnym wykonaniu wynalazku, związek o wzorze (la) poddaje się reakcji z aminą R1H, stosując tę ostatnią jako środowisko reakcji, jeś li pozwalają na to właściwości fizykochemiczne. Trifluorometanosulfonianem korzystnie jest trifluorometanosulfonian trimetylosililu. Temperatura reakcji wynosi około 120°C a czas reakcji około 3 godzin.
W drugim korzystnym wykonaniu wynalazku, zwi ą zek o wzorze (la) poddaje się reakcji z aminą o wzorze R1H, stosują c tę ostatnią jako ś rodowisko reakcji, gdy pozwalają na to jej wł a ściwoś ci fizyko-chemiczne. Korzystnym kwasem sulfonowym jest kwas p-toluenosulfonowy. Temperatura reakcji wynosi około 180°C a czas reakcji około 1-2 godzin.
Przedmiotem opisanego tu wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną co najmniej jeden związek o wzorze (I), sam lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą związków o wzorze (I), lub wspomniany związek lub związki o wzorze (I) w kombinacji z inną substancję czynną przydatną w leczeniu chorób wskazanych w opisanym tu wynalazku, np., innymi produktami o selektywnym działaniu antagonistycznym na receptory serotoninergiczne 5-HT2a, także w oddzielnych postaciach dawek lub w postaci odpowiedniej do kombinowanej terapii. Substancja czynna według opisanego tu wynalazku znajduje się w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami i/lub zaróbkami, zwykle stosowanymi w farmacji, takimi jak np. opisane w publikacji „Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook”, ostatnie wydanie. Kompozycje według wynalazku zawierają skuteczną leczniczo ilość substancji czynnej. Dawki będą określone przez fachowca w tej dziedzinie, np. przez klinicystę lub lekarza pierwszego kontaktu, w zależności od leczonej choroby i stanu pacjenta, lub współtowarzyszenia podawaniu innych substancji czynnych. Przykładowo, można wskazać dawki wahające się od 0,1 do 100 mg/kg.
Przykładowymi kompozycjami farmaceutycznymi są kompozycje pozwalające na podawanie doustne, pozajelitowe, dożylne, domięśniowe, podskórne lub przezskórne. Kompozycjami farmaceutycznymi odpowiednimi do tego celu są tabletki, twarde lub miękkie kapsułki, proszki, roztwory, zawiesiny, syropy, i stałe postacie do wytwarzania cieczy bezpośrednio przed użyciem. Kompozycjami do podawania pozajelitowo są np. wszystkie postacie do podawania przez wstrzyknięcie domięśniowo, dożylnie i podskórnie, i mające postać roztworów, zawiesin, i emulsji. Należy także wspomnieć postacie o regulowanym uwalnianiu substancji czynnej, w postaci do podawania doustnie, jak tabletki powlekane odpowiednimi warstwami, proszki składające się z mikrokapsułek, kompleksy z cyklodekstrynami, postacie depotów, np. podskórnych, jak wstrzykiwane depoty lub implanty.
Wynalazek ilustrują dalej następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1.
a) 7-chloro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]-benzotiazepina (10b) (ST1508).
Procedura A)
Do mieszaniny ketonu [9b] (4,5 g; 18 mmoli) i N-metylopiperazyny (15 ml) wkroplono w ciągu 5 minut trifluorometanosulfonian trimetylosililu (5,7 ml; 31,5 mmoli).
Doprowadzono temperaturę reakcji do 120°C. Reakcja, monitorowana za pomocą TLC, ulegała zakończeniu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej, powstałą stałą masę rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto wodą (2 x 30 ml). Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym i filtrowano. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem umożliwiło odzyskanie surowego produktu reakcji, który, gdy poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (n-heksan/octan etylu 50 : 50) dał ostatecznie 4,7 g tytułowego związku.
PL 203 096 B1
Wydajność: 78%
TLC (AcOEt) Rf=0,25; Temperatura topnienia: 127 - 128°C.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,4 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,2 (dd, 1H, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,2 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H);
2,3 (s, 3H), 13C-NMR (300 MHz CDCl3) δ 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8; 129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2.
Analiza elementarna dla (C17H18CIN3S): zgodna.
Procedura B)
Mieszaninę ketonu [9b] (0,15 g; 0,6 mmola), N-metylopiperazyny (0,18 g; 1,8 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (0,296 g; 1,56 mmola) ogrzano do temperatury 180°C.
Reakcja, podczas której mieszanina reakcyjna szybko ciemnieje, została zakończona w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu w temperaturze otoczenia, powstałą stałą masę rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i przemyto wodą (2 x 10 ml). Fazę organiczną odwodniono nad siarczanem sodowym i filtrowano. Odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem dało surowy produkt reakcji, który, gdy poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (n-heksan/octan etylu 50 : 50) dał 0,1 g tytułowego związku.
Wydajność: 50%
P r z y k ł a d y 2-13.
Syntezy produktów 2-13 prowadzono, postępując jak przedstawiono na schemacie 1.
1-11
R R1 R2 R3 n ST
2 H Me H H 1 1899
3 H Me CHO H 1 2091
4 H Me CHO CHO 1 2147
5 H Me Me H 1 2092
6 H Me CH=NOH H 1 2129
7 H Me CH2OH H 1 2096
8 H Me CH2O/Pr H 1 2095
9 Cl Et H H 1 2148
10 Cl Me H H 2 2149
11 Br Me H H 1 2093
12 Br Et H H 1 2150
13 F Me H H 1 1928
R1 w powyższej tablicy oznacza podstawnik 4-alkilowy na pierścieniu piperazynowym.
PL 203 096 B1
Schemat 1
Me Me
9-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,3-b][1,3]benzotiazepina (1) (ST1899).
Roztwór 9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-onu (0,24 g, 1,11 mmola), N-metylopiperazynę (0,55 ml, 0,50 g, 4,99 mmola) i trifluorometanosulfonian trimetylosililu (0,55 ml, 0,68 g, 3,05 mmola) ogrzewano, mieszając, w temperaturze 120°C, po kilku minutach dodano dalsze 0,55 ml N-metylopiperazyny i reakcję prowadzono w ciągu 3 godzin w temperaturze 120°C. Po tym czasie dodano wodę i prowadzono ekstrakcję dichlorometanem. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (20% metanol w octanie etylu), otrzymując 0,114 g czystego tytułowego związku w postaci żółtawego ciała stałego (wydajność 84%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,34 - 7,22 (m 2H), 6,75 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
PL 203 096 B1
Analiza elementarna (C17H19N3S): zgodna.
9-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepino-1-karbaldehyd (2) (ST2091)
Mieszaninę tlenochlorku fosforu (50, 70 μ|, 0,08 g, 0,54 mmola) i N-metyloformanilidu (67,15 μ|, 0,07 g, 0,54 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie dodano stały związek (1) (0,12 g, 0,42 mmola) i powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 2,5 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (5% metanol w dichlorometanie), otrzymując 0,05 g czystego pożądanego produktu w postaci żółtawego krystalicznego ciała stałego (wydajność 37%).
1H NMR (CDCI3) δ 9,45 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 3,15 - 2,95 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H).
MS m/z 325 (M+), 256, 81, 69 (100), 41.
Analiza elementarna (C18H19N3OS): zgodna.
9-(4-Metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepino-1,10-dikarbaldehyd (3) (ST2147)
Mieszaninę tlenochlorku fosforu (18 μ( 30 mg, 0,198 mmola) i N-metyloformanilidu (24 26 mg, 0,198 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Następnie dodano związek (1) w postaci ciała stałego (30 mg, 0,100 mmola) i powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 2,5 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano. Oczyszczanie prowadzono za pomocą chromatografii rzutowej (5% metanol w dichlorometanie), otrzymując 11,3 mg czystego pożądanego produktu w postaci żółtawego krystalicznego ciała stałego (wydajność 35%).
1H NMR (CDCI3) δ 9,68 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 3, 70 - 3,62 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H).
MS m/z 353 (M+), 324, 295, 83, 70 (100), 57, 43.
Analiza elementarna (C19H19N3O2S): zgodna.
1-Metylo-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (4) (ST2092).
Do roztworu związku (2) (0,035 g, 0,107 mmola) w absolutnym etanolu (0,70 ml), dodano monohydrat hydrazyny (182 0,019 g, 3,74 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie tego czasu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymane żółte ciało stałe rozpuszczono w toluenie (0,76 ml) i dodano t-butanolan potasu (0,036 g, 0,321 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 8 godzin. Następnie dodano wodę, oddzielono fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem; połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano. Otrzymany surowy produkt poddawano chromatografii (20% metanol w octanie etylu). Otrzymano pożądany czysty produkt z wydajnością 60%.
1H NMR (CDCI3) δ 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
MS m/z 311 (M+), 256, 213, 98, 69, 55 (100).
Analiza elementarna (C18H21N3S): zgodna.
1-Metylenoksymo-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (5) (ST2129)
Do roztworu związku (2) (0,010 g, 0,031 mmola) w dichlorometanie (1,00 ml), dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (0,043 g, 0,062 mmola) i pirydynę (5 μ( 0,049 g, 0,062 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, następnie dodano bezwodny węglan potasu (0,008 g, 0,062 mmola) i mieszaninę mieszano w ciągu dalszych 72 godzin. Po upływie tego czasu dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (0,043 g, 0,062 mmola) i bezwodny węglan potasu (0,017 g, 0,124 mmola), i roztwór mieszano przez noc w temperaturze 25°C. Następnie dodano wodę, oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem; połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano. Otrzymany surowy produkt poddawano chromatografii (10% metanol w eterze etylowym), otrzymując 2,5 mg pożądanego produktu.(Wydajność 17%).
1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,38 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 3,02 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
MS m/z 340 (M+), 323, 297, 225, 99, 70 (100), 56, 43.
Analiza elementarna (C18H21N4OS) : zgodna.
1-Hydroksymetylo-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo]pirolo|2,1-b][1,3]benzotiazepina (6) (ST2 096)
PL 203 096 B1
Do roztworu związku (2) (17 mg, 0,052 mmola) w absolutnym etanolu (2,36 ml), dodano borowodorek sodu (7,13 mg, 0,188 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu usunięto rozpuszczalnik, pozostałość traktowano wodą i roztwór ekstrahowano dichlorometanem; połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano. Otrzymany surowy produkt poddawano chromatografii (10% metanol i 10% trietyloamina w octanie etylu), otrzymując 9,5 mg pożądanego czystego produktu (wydajność 58,8%).
1H NMR (CDCl3) δ 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,14 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 4,51 (m, 1H); 3,05 (m, 4H); 2,47 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
MS m/z 327 (M+), 296, 225, 198, 87, 70 (100), 58.
Analiza elementarna (C18H21N3OS): zgodna.
1-Izopropoksymetylo-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (7) (ST2095)
Do roztworu N-[9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-1-ylo]-N-tosylohydrazyny (37 mg, 0,075 mmola) w 2-propanolu (4,0 ml), podczas mieszania w temperaturze 0°C, dodano porcjami borowodorek sodu (13 mg, 0,449 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano w ciągu 24 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną a następnie w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu usunięto rozpuszczalnik, pozostałość traktowano wodą i roztwór ekstrahowano dichlorometanem; połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano, otrzymując surowy produkt, który poddano chromatografii (0,8% metanol w octanie etylu), otrzymując czysty związek (7) w postaci żółtawych kryształów (wydajność 51,4%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,14 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,37 (s, 1H); 3,60 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 2,92 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
MS m/z 369 (M+) (100), 326, 310, 296, 97, 70.
Analiza elementarna (C21H27N3OS): zgodna.
7-Chloro-9-(4-etylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (8) (ST2148)
Wychodząc z 7-chloro-9,10-dihydropirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-onu (0,19 g, 0,76 mmola) i N-etylopiperazyny (0,70 ml, 6,13 mmola), otrzymano tytuł owy zwią zek postę pują c jak opisano wyż ej w przypadku wytwarzania zwią zku (1). Po oczyszczaniu, otrzymano 0,19 g pożądanego produktu w postaci biał ego ciał a stał ego (wydajność 74%).
1H NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8:0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,73 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,50 (m, 6H), 1,10 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Analiza elementarna (C18H20CIN3S) : zgodna.
7-Chloro-9-(4-metyloheksahydro-1H-1,4-diazepin-1-ylo)pirolo [2,1-b][1,3]benzotiazepina (9) (ST2149)
Tytułowy związek otrzymano, postępując jak opisano wyżej w przypadku wytwarzania związku (1), wychodząc z 7-chloro-9,10-dihydropirolo [2,1-b][1,3]benzotiazepin-9-onu (0,03 g, 0,12 mmola) i 1-metylohomopiperazyny (0,06 ml, 5,41 mmola). Po oczyszczeniu, otrzymano pożądany produkt z wydajnością 41%.
1H NMR (CDCI3) δ 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,75 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,15-2,61 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,95 (m, 2H).
MS m/z 345 (M+) (100), 205, 140, 97.
Analiza elementarna (C18H20CIN3S) : zgodna.
7-Brorno-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (10) (ST2093)
Roztwór 7-bromo-9,10-dihydropirolo[2,1-b] [1,3]benzotiazepin-9-onu (0,10 g, 0,34 mmola), N-metylopiperazyny (0,169 ml, 1,53 mmola) i trifluorometanosulfonianu trimetylosililu (0,169 ml, 0,935 mmola) ogrzewano, mieszając, w temperaturze 120°C, po kilku minutach dodano dalsze 0,50 ml N-metylopiperazyny i reakcję prowadzono w ciągu 3 godzin w temperaturze 120°C. Po upływie tego czasu dodano wodę i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, filtrowano i odparowano, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (20% metanol w octanie etylu), otrzymując 0,114 g tytułowego związku w postaci ż ó ł tawego ciał a stał ego (wydajność 84%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,76 (s, 1H),7,37 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,35 (s, 3H);
Analiza elementarna (C17H18BrN3S) C, H, N.
7-Bromo-9-(4-etylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (11) (ST2150)
PL 203 096 B1
Tytułowy związek otrzymano, postępując jak opisano wyżej w przypadku wytwarzania związku (10), wychodząc z 7-bromo-9,10-dihydropirolo [2,1-b][1,3] benzotiazepin-9-onu (0,10 g, 0,34 mmola), N-etylopiperazyny (0,169 ml, 1,53 mmola) i trifluorometano-sulfonianu trimetylosililu (0,169 ml, 0,935 mmola); następnie dodano dalsze 0,50 ml N-etylopiperazyny. Po oczyszczeniu, otrzymano 0,125 g pożądanego czystego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność 94%).
1H NMR (CDCI3) δ 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 2,90 (m, 4H), 2,60 - 2,46 (m, 6H), 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
MS m/z 390 (M+ + H), 356, 137, 111, 97, 84 (100), 69, 57.
Analiza elementarna (C18H20BrN3S) : zgodna.
7-fluoro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina (ST1928)
Tytułowy związek wytworzono, wychodząc z 7-fluoro-9,10-dihydropirolo [2,1-b] [1,3]benzotiazepin-9-onu i postępując zgodnie z procedurą A jak opisano w przykładzie 1.
Farmakologia molekularna
a) Ocena zdolności oddziaływania na receptory D1, D2, D3 i 5HT2a.
Sposobami opisanymi w literaturze (Campiani et all.; J. Med. Chem. strony 3763-3772, 1998) badano oddziaływanie z receptorami D1, D2, D3 i 5HT2a, stosując różne obszary mózgowe (prążkowie D1 i D2; kanaliki węchowe-D3; kora przedczołowa-5HT2a).
Oddziaływanie z receptorem D1 oceniano, stosując znaczony radioaktywnie ligand [3H]-SCH 23390 (0,4 μΜ) i oznaczając aspecyficzne wiązanie w obecności (-)-cis-flupentixolu (10 μΜ). W przypadku receptora D2 stosowano [3Hj-spiperone (0,2 nM) a aspecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 100 μΜ (-)sulpyride.
Jeśli chodzi o receptor D3, wybranym znaczonym radioaktywnie ligandem był [3H]-7-OH-DPAT, stosowany w stężeniu 0,2 μΜ, a aspecyficzne wiązanie otrzymywano w obecności 1 μΜ dopaminy. Wreszcie, oddziaływanie z 5HT2a oceniano, stosując ketanserine (0,7 μΜ), a aspecyficzne wiązanie oznaczano w obecności methysergide 1 μΜ.
b) Ocena zdolności wzajemnego oddziaływania z histaminą H1 i receptorami adrenergicznymi α1.
Oddziaływanie na receptory H1.
Sposobem opisanym przez Hilla (S.J. Hill, P.C. Emson, J.M. Young J. Neurochemistry 31, 997-1004; 1978) badano wzajemne oddziaływanie z receptorami H1, stosując membrany kory mózgowej szczura inkubowane w ciągu 60 minut w temperaturze 30°C z [3H]-pyrilamine w stężeniu 1 nM w buforze fosforanowym o stężeniu 50 mM o pH 7,4. Aspecyficzne wiązanie oznaczano w obecności 100 μΜ pyrilamine.
Oddziaływanie na receptory α1.
Oddziaływanie na adrenergiczne receptory α1 oceniano na korze mózgowej szczura, stosując znaczony radiologicznie ligand [3H]-prazosynę (0,2 nM), zgodnie ze sposobem opisanym przez Green-glassa (P. Greenglass, R. Bremner „Eur. J. Pharmacol. 55, 323-32 6; 197 9).
Próbki białka błonowego, inkubowano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C ze znaczonym radiologicznie ligandem i oznaczano aspecyficzne wiązanie w obecności 100 μM prazosyny.'
Farmakologia ogólna
Ocena katalepsji
Próbę prowadzono na męskich osobnikach szczurów rasy Wistar (N = 7 zwierząt); katalepsję oceniano za pomocą pręta metalowego o średnicy 0,6 cm umieszczonego w odległości 10 cm od powierzchni roboczej. Badaną substancję, w postaci soli kwasu maleinowego (ST1699), podawano podskórnie 30 minut przed oceną. Następnych ocen dokonywano 60, 90, 120, 180, 240, i 300 minut po podaniu. Próba polegała na umieszczeniu zwierzęcia przednimi łapami na pręcie i mierzeniu czasu, przez który zwierzę pozostawało w zetknięciu z prętem, uznając za punkt końcowy 60 sekund (N.A. Moore et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 262, strony 545-551 (1992)).
Wyniki i ich omówienie
W tablicy 1 podano średnie i standardowe odchylenie wartości powinowactwa, wyrażone jako K1 (nM) badanego produktu ST1508 dla receptorów dopaminergicznych D1, D2, D3; receptora serotoninergicznego 5-HT2a, receptora alfa1-adrenergicznego i receptora histaminergicznego H1.
Ponadto, w celu weryfikacji typowego profilu antypsychotycznego badanego produktu, tablica przedstawia wartości powinowactwa receptorów wyżej wymienionych rodzajów dla związku haloperidolu, jako związku odniesienia należącego do klasy leków neuroleptycznych.
PL 203 096 B1
T a b l i c a 1
Di D2 Da 5-HT2a α1 H1
Ki + ds. Ki ± ds Ki ± ds Ki ± ds Ki ± ds Ki ± ds
ST1508 1,9 ± 0,1 0,43 ± 0,04 2,0 ± 0,1 0,34 ± 0,05 4,3 + 0,1 2,7 ± 0,02
Haloperidol 318 ± 59 4,81 + 1,0 18,2 ± 1,5 164 ± 23,6 12 ± 2,5 386 ± 0,001
Produkt ST1508 wykazywał znaczącą zdolność do oddziaływania na receptory omawianego rodzaju. W szczególności, można zauważyć, że małe wartości powinowactwa dla receptorów D1, D2 i D3 wskazują na silną reakcję produktu z układem dopaminergicznym, która jest nawet lepsza od stwierdzonej dla receptorów o profilu haloperidolu.
Ten szczególny profil działania receptorowego umożliwia określenie opisanych tu związków według wynalazku jako klasycznych środków antypsychotycznych. Rzeczywiście, wartości powinowactwa receptorów D1, D2 i D3 wskazują, że związki te są zdolne wywierać wpływ na stan nadczynności mesolimbicznego układu dopaminergicznego, odpowiedzialnego za ostre i chroniczne stany psychotyczne.
Tablica 2 podaje średnie i standardowe odchylenie wartości powinowactwa dla receptorów dopaminergicznych D1, D2, D3, i dla serotoninergicznego receptora 5-HT2a, wyrażone jako Ki (nM) dla korzystnych związków ST1899, ST1928 i ST2092. Przedstawiono także typowe (haloperidol) i nietypowe (Klozapina, Olanzapina) powinowactwa wiązania środków antypsychotycznych.
T a b l i c a 2
Związek 5-HT2a D1 D2 D3
Ki (nM) ± ds Ki (nM) ± ds Ki (nM) ± ds Ki (nM) ± ds.
Klozapina 10 ± 1 353 ± 35 250 ± 57 319 ± 65
Olanzapina 4 ± 1 85 ± 3,5 69 ± 17 26 ± 7,75
Haloperidol 164 ± 24 318 ± 59 4, 8 ± 1 18 ± 1,5
ST1508 0,34 ± 0,05 1,9 ± 0,1 0,43 ± 0,04 2,0 ± 0,1
ST1899 0,6 ± 0,1 19 ± 1,3 17 ± 4,5 8 ± 0,5
ST1928 0,35 ± 0,04 7,7 ± 0,58 8,5 ± 5 2,70 ± 0,10
ST2092 1,1 ± 0,05 154±116 126 ± 15 18 ± 1
Korzystne związki wykazują wysokie powinowactwo do receptora 5-HT2, tak jak nietypowe środki antypsychotyczne Klozapina i Olanzapina, a różne od Haloperidolu.
Ponadto, powinowactwo wiązania związków ST1899, ST1928 i ST2092 do receptorów 5-HT2 jest większe niż do receptora dopaminy D2, co przypomina charakterystyki wiązania nietypowych środków antypsychotycznych.
Klasyfikacji nietypowych i typowych środków antypsychotycznych in vitro można dokonać, rozważając stosunek powinowactwa 5-HT2 wobec powinowactwa D2 (wartości pKi) i wynik Log Y (Meltzer H.Y. et al, Classification of typical and atypical antypsychotic drugs on the basis of dopamine D1, D2 and serotonin2 pKi values J, Pharm, Exp, Ther, 1989, 251, 238-246). Środki antypsychotyczne o stosunku powinowactwa 5-HT2 wobec powinowactwa D2 (warto ś ci pKi) wię kszym niż 1,12 i wyniku Log Y mniejszym niż 6,48 mają nietypowy profil. W tablicy 3 porównano stosunki powinowactwa i wynik Log Y typowych (Haloperidol) i nietypowych środków antypsychotycznych (Klozapina i Olanzapina) z tymi samymi wartościami dla korzystnych związków. Związki ST1899, ST1928, i ST2092 wykazują nietypowy profil w sposób podobny do Klozapiny i Olanzapiny. Ponadto, związek ST2092 wykazuje nietypowy profil lepiej niż związki odniesienia.
Jeśli chodzi o związek ST1508, wartości stosunku powinowactwa 5-HT2 wobec powinowactwa D2 i wyniku LogY potwierdzają dla tego związku typowy profil. Pomimo dużej zdolności wzajemnego oddziaływania na receptor 5HT2 (podobnego jak w przypadku związków ST1928, ST1899, i ST2092), związek ST1508 ma wyraźniejszy profil dopaminergiczny niż profil dopaminergiczny jego bezpośrednich analogów strukturalnych ST1899, ST1928 i ST2092.
PL 203 096 B1
T a b l i c a 3
Związek 5-HT2a D1 D2 Da 5-HT2aD2 LogY
pKi pKi pKi pKi Stosunek wartości pKi
Klozapina 8,00 6,45 6,60 6,50 1,21 3,89
Olanzapina 8,4 7,07 7,16 7,41 1,17 4,69
Haloperidol 6,78 318 8,32 7,74 0,82 9,14
ST1508 9,47 8,72 9,37 8,70 1,01 8,20
ST1899 9,19 7,71 7,76 8,08 1,18 4,98
ST1928 9,46 8,11 8,07 8,57 1,17 5,36
ST2092 8,95 6,81 6,9 7,74 1,30 3,19
Wyniki te czynią związki ST1899 ST1928 i ST2092 szczególnie przydatnymi w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii.
Ocena katalepsji
Za pomocą testów stosowanych do oceny katalepsji u szczurów, weryfikowano powinowactwo związku ST1699 wobec receptorów podtypu D2 nigrostriatalnego układu dopaminergicznego.
W tablicy 4 podano procent zwierząt wykazujących katalepsję w różnych odstępach czasu po podaniu podskórnie dawki badanego związku.
T a b l i c a 4
Czas oceny (w minutach) oceny katalepsji po podaniu
mg/kg 30 minut 60 minut 90 minut 120 minut 180 minut
ST1699 0, 6 33 66 83 100 100
0,3 0 0 17 17 33
0, 15 0 0 0 0 0
Haloperidol 0,2 0 70 100 100 100
Produkt ST1699 wywoływał wystąpienie katalepsji w wyniku najwyższej spośród stosowanych dawek (0,6 mg/kg). Działanie to było porównywalne z działaniem wywoływanym przez dawkę haloperidolu, wynoszącą 0,2 mg/kg.
Wystąpienie katalepsji tylko w wyniku najwyższej dawki może pośrednio weryfikować zdolność przykładowego związku ST1699 do wzajemnego oddziaływania z receptorem 5-HT2a. Rzeczywiście, antagonizm wobec wspomnianego wyżej receptora moduluje aktywność dopaminergiczną układu nigrostriatalnego, ograniczając tym samym możliwość wystąpienia katalepsji.
Tak więc, ze względu na wagę przedstawionych wyników i istotne powinowactwo wobec receptorów, związek ST1508, a także związek ST1699, okazał się być klasycznym środkiem antypsychotycznym, którego dawka konieczna do uzyskania skutecznej odpowiedzi terapeutycznej może być znacznie zmniejszona. Dzięki temu potencjałowi, przedłużone stosowanie tego produktu w chronicznych schorzeniach, takich jak schizofrenia, byłoby połączone z lepszą tolerancją na lek.

Claims (19)

1. Pirolo [2,1-b][1,3]benzotiazepiny o wzorze (I)
R1
DO
R
R2 (I) w którym: R oznacza H, Cl, Br, F, J, grupę C1-C4 alkoksylową, grupę C1-C4 alkilotio, grupę C1-C4 alkilową, grupę C5-C6 cykloalkilową; R1 oznacza C1-C4 dialkiloaminę, w której grupy alkilowe mogą być takie same lub różne, 4-alkilo-1-piperazynyl, 4-hydroksyalkilo-1-piperazynyl, 1-imidazolil, 4-alkilo-1-piperydynyl, 4-alkilo-1-homopiperazynyl; R2 oznacza H, grupę C1-C4 alkoksylową, grupę C1-C4 alkilotio, grupę C1-C4 alkilową, grupę CHO, grupę CH=NOH; R3 oznacza H, grupę CHO; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których R1 oznacza 4-alkilo-1-piperazynyl.
3. Zwią zki wedł ug zastrz. 1, w których R oznacza H, Cl, Br, F, J.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest 7-chloro-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo [2,1-b][1,3]benzotiazepina i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Zwią zek wedł ug zastrz. 4, którego farmaceutycznie dopuszczalną solą jest maleinian.
6. Związki według zastrz. 1, w których R oznacza H, F; R2 oznacza H, grupę CHO, grupę CH3; R3 oznacza H; R1 oznacza 4-metylo-1-piperazynyl.
7. Związki według zastrz. 6, wybrane z grupy składającej się z:
9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepiny;
7-fluoro-9-(4-metylo-1-piperazynylo)pirolo[2,1b][1,3]benzotiazepiny;
1-metylo-9-(4-metylopiperazyn-1-ylo)pirolo[2,1-b][1,3]benzotiazepina.
8. Zwią zki okreś lone w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, do stosowania jako leki.
9. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, ż e jako substancję czynną zawierają zwią zek określony w zastrz. 1 - 7 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką lub nośnikiem.
10. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku o działaniu antypsychotycznym.
11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 4 albo 5, do wytwarzania leku o klasycznym działaniu antypsychotycznym.
12. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 6 albo 7, do wytwarzania leku o nietypowym, działaniu antypsychotycznym.
13. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku przydatnego do leczenia stanów nadczynności neurotransmisji dopaminergicznej.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że nadczynność dopaminergiczna wpływa na drogę przemian mesolimbicznych.
15. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku przydatnego do leczenia schizofrenii.
16. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 - 7 do wytwarzania leku przydatnego do leczenia ostrych i chronicznych stanów psychotycznych.
17. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 6 albo 7, do wytwarzania leku przydatnego do leczenia zaburzeń związanych ze zwiększoną aktywnością mesolimbicznej drogi dopaminergicznej i/lub mezokortykalną niedoczynnością dopaminergiczną.
18. Zastosowanie według zastrz. 17 do wytwarzania leku przydatnego do leczenia schizofrenii w jej objawach pozytywnych i negatywnych.
19. Zastosowanie według zastrz. 17 do wytwarzania leku przydatnego do leczenia stanów paranoidalnych, stanów maniakalno-depresyjnych, chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii, wyobcowania społecznego, zaburzenia osobowości, halucynacji lub zaburzeń w pojmowaniu.
PL365008A 2000-08-01 2001-07-26 Pirolo [2,1-b] [1,3] benzotiazepiny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu antypsychotycznym PL203096B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000432A IT1317884B1 (it) 2000-08-01 2000-08-01 Pirrolo (2,1-b)(1,3)benzotiazepine e loro uso per la preparazione dimedicamenti ad attivita' antipsicotica classica.
PCT/IT2001/000406 WO2002010175A1 (en) 2000-08-01 2001-07-26 PYRROLO[2,1-b][1,3]BENZOTHIAZEPINES AND THEIR USE FOR THE PREPARATION OF MEDICAMENTS WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365008A1 PL365008A1 (pl) 2004-12-27
PL203096B1 true PL203096B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=11454865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365008A PL203096B1 (pl) 2000-08-01 2001-07-26 Pirolo [2,1-b] [1,3] benzotiazepiny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu antypsychotycznym

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6710041B2 (pl)
EP (1) EP1307463B1 (pl)
JP (1) JP2004505090A (pl)
KR (1) KR100826304B1 (pl)
CN (1) CN1264848C (pl)
AT (1) ATE287890T1 (pl)
AU (2) AU8439101A (pl)
BR (1) BR0112843A (pl)
CA (1) CA2415475C (pl)
CZ (1) CZ299340B6 (pl)
DE (1) DE60108642T2 (pl)
DK (1) DK1307463T3 (pl)
ES (1) ES2236291T3 (pl)
IT (1) IT1317884B1 (pl)
MX (1) MXPA03000775A (pl)
PL (1) PL203096B1 (pl)
PT (1) PT1307463E (pl)
SK (1) SK287248B6 (pl)
WO (1) WO2002010175A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20040178A1 (it) * 2004-04-07 2004-07-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti ad attivita' antipsicotica atipica.
ITRM20040222A1 (it) * 2004-05-07 2004-08-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati dealchilati di pirrolo[2,1-b]benzotiazepine ad attivita' antipsicotica atipica.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1301965B1 (it) * 1998-07-28 2000-07-20 Sigma Tau Ind Farmaceuti Pirrolo (2,1-b)(1,3) benzotiazepine con attivita' antipsicoticaatipica.

Also Published As

Publication number Publication date
DK1307463T3 (da) 2005-05-23
CZ200312A3 (cs) 2003-05-14
US20030186959A1 (en) 2003-10-02
BR0112843A (pt) 2003-04-22
SK1302003A3 (en) 2003-05-02
PL365008A1 (pl) 2004-12-27
DE60108642D1 (de) 2005-03-03
SK287248B6 (sk) 2010-04-07
CN1264848C (zh) 2006-07-19
WO2002010175A1 (en) 2002-02-07
ITRM20000432A1 (it) 2002-02-01
IT1317884B1 (it) 2003-07-15
HK1059774A1 (en) 2004-07-16
EP1307463B1 (en) 2005-01-26
CN1444588A (zh) 2003-09-24
KR20030019598A (ko) 2003-03-06
ITRM20000432A0 (it) 2000-08-01
AU2001284391B2 (en) 2006-09-28
PT1307463E (pt) 2005-04-29
EP1307463A1 (en) 2003-05-07
DE60108642T2 (de) 2006-06-14
CA2415475C (en) 2010-09-28
CZ299340B6 (cs) 2008-06-25
KR100826304B1 (ko) 2008-04-29
US6710041B2 (en) 2004-03-23
JP2004505090A (ja) 2004-02-19
ES2236291T3 (es) 2005-07-16
CA2415475A1 (en) 2002-02-07
MXPA03000775A (es) 2003-10-15
AU8439101A (en) 2002-02-13
ATE287890T1 (de) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60313634T2 (de) Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
DE69930120T2 (de) Annellierte azepinone als inhibitoren cyclin-abhängiger kinasen
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HU180628B (en) Process for preparing new dibenzo-azepines,-oxazepines and thiazepines
WO2022089398A1 (zh) 一种高活性的hpk1激酶抑制剂
WO2004111060A1 (en) IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
JPS6216952B2 (pl)
DE69731458T2 (de) Pyrido-1,2,4-thiadiazine und pyrido-1-4-thiazinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung
PL203096B1 (pl) Pirolo [2,1-b] [1,3] benzotiazepiny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków o działaniu antypsychotycznym
CZ290678B6 (cs) 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití
BG63206B1 (bg) Кондензирани тиазолови производни с афинитет към 5-нт рецептори
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
EP1001956B1 (en) 2,3-benzodiazepine derivatives
AU2001284391A1 (en) Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
EP1100803B1 (en) Pyrrolo [2,1-b] [1,3]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity
EP1129097B1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
HU225327B1 (en) Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
WO2025092957A1 (en) Dihydroimidazopyrimidopyrimidinone compounds and the use thereof
HK1036793B (en) Pyrrolo [2,1-b][1,3]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity
HK1059774B (en) Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity
MXPA98005698A (en) Derivatives of 5h-tiazolo [3,2-a] pyramid

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110726