CZ200312A3 - Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepiny a jejich použití pro přípravu léčiv s antipsychotickými účinky - Google Patents

Description

Oblast techniky

Zde popisovaný vynález ze týká sloučenin pro přípravu léčiv k léčbě psychiatrických a neurologických poruch, postupu jejich přípravy a farmaceutických přípravků, které je obsahují jako účinné složky. Vynález zde popisovaný ze týká zvláště sloučenin s pyrrolobenzothiazepinovou strukturou majících typické i netypické antipsychotické působení, které se mohou dávat do farmaceutických přípravků určených k léčbě akutních i chronických psychotických stavů.

Dosavadní stav techniky

V současné době se obšírně dokumentuje zapojení dopaminu a dopaminergických neuronů do různých psychiatrických a neurologických poruch (Kandel, E. R., Schwartz, J. H., in „Principles of Neural Science“, Neurology, Elsevier Science Publishing Co., New York, 1985). ·

U rozličných patologických stavů je schizofrenie charakterizována komplexní symptomatologií způsobenou abnormální neurotransmisí hlavních dopaminergických cest centrálního nervového systému. Stavy halucinace a deliria popisované jako pozitivní symptomy jsou způsobeny zvýšenou činností mesolimbických dopaminergických cest, zatímco kognitivní deficity a stavy sociální izolace, označované jako negativní symptomy, jsou připisovány snížené dopaminergické neurotransmisi ve frontálním kortexu.

Stav hyperaktivace dopaminergické neurotransmise, která je základem akutních i chronických stavů schizofrenie, akutních psychóz neznámé etiologie a různých forem psychózy a vzrušení, který je součástí symptomatologie i dalších onemocnění, je z terapeutického pohledu paralyzován použitím klasických antipsychotických látek, jinak též nazývaných neuroleptika, z nichž nejznámější je chlorpromazin (fenothiazinová skupina) a haloperitol (butyrofenonová skupina). ‘

Chlorpromazin byl první látkou, která se při léčbě psychóz prokázala jako zřetelně účinná. Tato sloučenina, původně používaná jako sedativum, prokázala schopnost zlepšit stav psychotických pacientů tím, že byla schopná vyvolat konkrétní netečnost vůči stimulům prostředí bez vyvolání stavu nespavosti jedinců užívajících tuto látku. Díky enormnímu komerčnímu úspěchu chlorpromazinu začal v 50. létech výzkum nových neuroleptických látek, což brzy vedlo k nalezení dalších antipsychotických látek náležejících k mnoha různým chemickým skupinám.

Terapeutická účinnost neuroleptik spočívá v jejich schopnosti upravovat dopaminergickou neurotransmisi centrálního nervového systému blokádou dopaminových receptorů.

······ · · ·· ·

Jejich antipsychotická mohutnost je přímo úměrná jejich schopnosti vázat a blokovat dopaminové receptory subtypu D₂ v mozkových oblastech zainteresovaných na abnormální funkční dopaminergické neurotransmisi. Psychofarmakologické studie vedle toho ukazují na to, že dopaminergická hyperaktivita, která ovlivňuje mesolimbickou cestu, se také týká receptorových subtypů D! a D₃. Antipsychotická mohutnost neuroleptik může také záviset na jejich schopnosti interagovat s těmito receptory, které jsou hustě rozmístěny na neuronálních zakončeních této cesty (Schwartz, J., Giro, B., Martres, M. P; a Sokoloff, P., Neuroscience, 4, 99 - 108, 1992).

Z klinického hlediska je v mnoha případech antipsychotická účinnost mnoha neuroleptik, která jsou na trhu, rovnocenná. Liší se pouze v mohutnosti v tom smyslu, že některá z nich jsou účinná v dávkách pouhých několika mg, zatímco jiná musejí být podávána v mnohem větších dávkách.

Skutečné rozdíly mezi různými neuroleptiky závisejí na jejich schopnosti v napomáhání výskytu nežádoucích vedlejších účinků, jako je arteriální hypotenze, sedativní účinek a především závažné motorické abnormality, které patří k nejčastějším projevům spojeným s klinickým léčebným působením. Zatímco ty první jsou zaviněny schopností látky interagovat s alfa-1 adrenergickými a H_r histaminergickými receptory, druhé, obvyklé u běžných neuroleptik, jsou zaviněny blokádou D₂ receptorů nigrostriatálního dopamiergického systému.

Farmakologické a klinické studie ukázaly, že souběžné podávání neuroleptik a látek se selektivními antagonistickými účinky na serotonínergické 5-HT2a receptory může zvýšit antipsychotickou účinnost prvních a zmírnit výskyt extrapyramidálních symptomů při porovnání s léčbou samotnými neuroleptiky (Busatto, G. F. a Kerwin, R, W., Journal of Psychopharmacology, 11, (1), 3- 12, 1997).

Další vývoj v tomto směru vedl k vytváření nových léčiv se směsnými antagonistickými složkami, tj. takových, které působí na různé receptory.

Clozapin (8-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin) je antipsychotická látka schopná současně antagonizovat dopamín na D₂ receptorech a serotonin na 5-HT₂ řeceptorech. Tento nový profil působení nazývaný „atypický“ umožňuje léčbu schizofrenie s nižším výskytem extrapyramidálních symptomů (J. Med. Chem., 39, 1172- 1188, 1996).

Výskyt případů agranulocytosy, bohužel, omezuje terapeutické využití tohoto léčiva (Lancet, 2, 657, 1975).

Oktoclothepin (8-chlor-10-(4-methypiperazino)-10,11dihydrodibenzo[b,f]thiepin) je sloučenina vybavená částečně „atypickým“ působením. Její farmakologické působení bylo studováno ve vztahu^?k optickým isomerům této sloučeniny (J. Med. Chem., 34, 2023 - 2030, 1991): mírně větší účinek (S) formy na schizofrenii je, bohužel, spojen s větším výskytem extrapyramidálních účinků, takže její používání bylo z klinických zkoušek vyřazeno. (R) isomer má „atypičtější“ profil s méně vedlejšími účinky, ale obecně také obecně s horší mohutností. Navíc se prokázalo, že oba isomery mají stejné účinky jako 5-HT₂ a D-ι antagonisté.

Z pohledu výše citovaných studií zůstává požadavek na antipsychotické látky se silnými terapeutickými účinky a bez vedlejších účinků neuspokojen. Výzkum zvláště pokračuje na antipsychotických látkách, které mají větší neuroleptické účinky, nižší výskyt extrapyramidálních účinků a minimální vedlejší účinky (agranulocytosa, neuropenie, sedativní účinky, zvyšování hmotnosti; zácpa, retence moči, střízlivost/pocit sucha, hypotenze).

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že 9-aminosubstituované sloučeniny skupiny pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepinů,. zvláště sloučeniny obecného vzorce (I)

R.

R1

R3

R2 (I) kde:

R = H, Cl, Br, F, I, 0^04 alkoxyl, C-I-C4 alkylthio, C_rC₄ alkyl, C₅-C₆ cykloalkyl;

Ri = CrC₄ dialkylamin, kde mohou být alkylové skupiny stejné nebo různé, 4-alkyl-1-piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-1-piperazinyl, 1-imidazolyl, 4-alkyl-1-piperidinyl; 4-alkyl-1 -homopiperazinyl;

R₂ = H, Ci-C₄ alkoxyl, Ci-C₄ alkylthio, C-|-C₄ alkyl, CHO, CH=NOH;

R₃ = H, CHO;

mají antipsychotické účinky.

Předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I).

Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití jmenovaných sloučenin jako léčiv vhodných jako antipsychotické látky k léčbě psychiatrických a neurologických poruch, zvláště poruch spojených se zvýšenou aktivitou mezolimbických dopaminergických cest a/nebo mesokortiálních dopaminergických hypofunkcí, jako je schizofrenie s pozitivními i negativními symptomy.

Ještě dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití jmenovaných sloučenin jako léčiv vhodných zvláště jako antipsychotické látky k léčbě takových psychóz, jako je schizofrenie, paranoidní stavy, maniodepresivní stavy, emocionální poruchy, společenská nepřizpůsobivost, úpadek osobnosti, halucinace, nebo kognitivní dysfunkce.

Ještě dalším předmětem zde popisovaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem a/nebo excipientem.

Podrobný popis vynálezu

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) je termínem 0^04 míněn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl aterc-butyl.

Mezi sloučeninami obecného vzorce (I) se v první řadě dává přednost sloučeninám, ve kterých Rj je 4-alkyl-1 -piperazinyl. Ve druhé skupině sloučenin, kterým se dává přednost, Rje H, Cl, Br, F, I.

Zvláště pokud je R = Cl, Rj = 4-methylpiperazin, R₃ = H, R₂ = H, jde o sloučeniny, které jsou typickými antipsychotiky, zatímco pokud je R = H, F; R₂ = H, CHO, CH₃; R₃ =H; Rj = 4-methyl-1 -piperazinyl, jde o sloučeniny, které jsou atypickými antipsychotiky.

Mezi typickými antipsychotiky se dává přednost zvláště jedné sloučenině, a to 7-chlor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrrolo[2,1b][1,3]benzothiazepinu (zde je na ni také odkazováno jako na ST , 1508), zvláště pak jejímu maleátu (zde je na ni také odkazováno jako na ST 1699).

Sloučeninami obecného vzorce (I) s antipsychotickými vlastnostmi, kterým se podle vynálezu dává přednost jsou:

9-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin (ST 1899);

7-fluor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrrolo[2,1-b][1,3jbenzothiazepin (ST 1928);

-methyl-9-(4-methylpiperazin-1 -yl )pyrrolo[2,1 -b] [ 1,3]benzothiazepin (ST 2092).

Sloučeniny podle zde popisovaného vynálezu se připravují z výchozí sloučeniny obecného vzorce (la) • · · · · • ······ · ·

O

kde R a R₂ jsou stejné jako u definice sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené výše, která reaguje s požadovaným aminem R^, kde R₄ odpovídá definici pro skupinu R-ι uvedenou výše k získání sloučenin obecného vzorce (I).

Příprava sloučeniny obecného vzorce (la) je popsána v patentové přihlášce WO 00/06579 podané jménem přihlašovatele.

Transformace sloučeniny (la) na sloučeninu (I) se provádí známými technikami, ale je zřejmé, že se reakce obvykle provádí působením aminu R-ιΗ na sloučeninu obecného vzorce (la) v přítomnosti Lewisových kyselin, např. triflátů, jakým je například trimethylsilyltrifluormethan sulfonát, nebo protických kyselin, jako jsou například sulfonové kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová. Reakce se provádí v rozpouštědle, které je vůči reagenciím a reakčním produktům inertní, nebo lépe, pokud se použije amin R<H vzhledem ke sloučenině obecného vzorce (la) v nadbytku tak, že vlastně vytvoří- reakční prostředí. Reakční podmínky nejsou kritické a může je stanovit i laborant s průměrnou znalostí oboru na základě obecných znalostí předmětu. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (la) k aminu R-ιΗ se může například pohybovat od 1 ; 1 až do • ·· ·· ·· ···· • ······ · ····♦· · · ·· · · • · · · ·«·· • · · · · · · ·· ·· nadbytku aminu v tom smyslu, jak to bylo uvedeno výše. Reakční teplota se volí také podle typu použitých reagencií, jejich molárního poměru a případné přítomnosti rozpouštědla; v takovém případě může být tak vysoká, jako teplota varu rozpouštědla za předpokladu, že tato teplota nevede k rozkladu samotných reagencií. Reakční doba se volí na základě výše uvedených parametrů a musí být taková, aby reakce zcela proběhla. Pokusy pro optimalizaci reakce nepředstavují nějakou * zátěž a jsou součástí běžné techniky používané v chemické syntéze.

Izolace a čištění sloučeniny obecného vzorce (I) se provádějí běžnými známými postupy.

U prvého řešení vynálezu se ponechává sloučenina obecného vzorce (la) reagovat s aminem R^ za využití později jmenované látky jako reakčního prostředí, pokud to fyzikálně chemické charakteristiky dovolí. Triflátem, kterému se dává přednost je trimethylsilyltrifluormethan sulfonát. Reakční teplota je přibližně 120 °C a reakční doba přibližně 3 hodiny.

U druhého řešení, kterému se podle vynálezu dává přednost se ponechává sloučenina obecného vzorce (la) reagovat s aminem RtH za využití látky jmenované na druhém místě jako reakčního prostředí, pokud to fyzikálně chemické charakteristiky dovolí. Sulfonovou kyselinou, které se dává přednost je kyselina p-toluensulfonová. Reakční teplota je přibližně 180 °C a reakční doba přibližně 1 až 2 hodiny.

tt··· tt

- 10 Předmětem zde popisovaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce (I), a to buď samotnou, nebo v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami obecného vzorce (I), nebo je jmenovaná sloučenina nebo sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s dalšími aktivními složkami vhodnými k léčbě onemocnění uvedených ve zde popisovaném vynálezu, například s dalšími látkami se selektivními antagonistickými účinky na serotoninergické 5-HT_2a receptory, a to i v oddělených dávkových formách nebo ve formách vhodných ke kombinované terapii. Aktivní složka podle zde popisovaného vynálezu bude ve směsi s vhodnými vehikuly a/nebo excipienty obvykle ve farmacii používanými, jako jsou například látky popisované v posledním vydání „Remingtonů Pharmaceutical Sciences Handbook“. Přípravky podle vynálezu budou obsahovat terapeuticky účinné množství účinné složky. Dávky budou stanoveny odborníkem z oboru, například klinickým nebo praktickým lékařem podle typu onemocnění, které se má léčit, stavu pacienta, nebo podle současně podávaných dalších účinných složek. Jako příklad mohou být uvedeny dávky sahající od 0,1 do 100 mg.kg'¹.

Příklady farmaceutických přípravků jsou ty, které umožňují orální nebo parenterální, intravenózní, intramuskulární, subkutánní nebo transdermální podávání. Farmaceutickými přípravky vhodnými pro tento účel jsou tablety, tvrdé nebo měkké tobolky, prášky, roztoky, suspenze, sirupy a tuhé formy pro improvizovaně připravované tekuté preparáty. Mezi přípravky pro parenterální podávání patří například všechny intramuskulární, intravenózní a subkutánní injekční formy a ·· «· ····

- 11 takové formy, které mohou být podávány ve formě roztoků, suspenzí nebo emulzí. Musíme se také zmínit o formách •umožňujících řízené uvolňování účinné složky, a to ať už přípravky pro orální podávání jako jsou tablety potahované různými vrstvami, mikrokapslované prášky, komplexy s cyklodextrinem a depotní formy, např. subkutánního typu nebo jako depotní injekce a implantáty.

Následující příklady vynález dále objasní.

Příklady provedení

Příklad 1

a) 7-chlor-9-(4-methyl-1 -piperazinyl)-pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin (10b) (ST 1508)

Postup A

Ke směsi ketonu [9b] (4,5 ml; 18 mmol). a N-methylpiperazinu (15 ml) byl po kapkách během 5 minut přidáván trimethylsilyltrifluormethan sulfonát (5,7 ml; 31,5 mmol).

A A	A·	··	AA		AAAA
• A	A A	A A	A	A	A
A AAAA	A · ·	A	A A	A	A A
• A	• A	A	A	A	A A
AA A	• ·	A···	• A		A ·

Reakční teplota byla přivedena na 120 °C. Reakce sledovaná tenkovrstvou chromatog rafií byla ukončena po 3 hodinách. Reakční směs byla ponechána ochladit na okolní teplotu a výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (50 ml) a promyta vodou (2 x 30 ml). Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 : 50) a bylo získáno 4,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Výtěžek: 78 %

TLC (AcOEt) R_f = 0,25; b.t. = 127 až 128 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 7,6 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,4 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,2 (dd, 1H, J-, ₌ 8,4 Hz, J₂ = 2,0 Hz); 6,7 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,2 (m, 1H); 6,1 (m, 1H); 2,9 (m, 4H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H).

¹³C-NMR (300 MHz, CDCIs) δ 143,8; 140,5; 137,9; 134,8; 133,2; 129,8; 129,6; 127,9; 123,2; 112,7; 111,6; 111,2; 55,2; 50,1; 46,2. Elementární analýza: (C₁₇H₁₈CIN3S): vyhovující

Postup B

Směs ketonu [9b] (0,15 g; 0,6 mmol), N-methylpiperazinu (0,18 g; 1,8 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (0,296 g; 1,56 mmol) byla zahřívána na 180 °C.

Reakce, při které směs rychle ztmavla, byla ukončená během 1,5 hodiny. Po ochlazení na okolní teplotu byla výsledná tuhá hmota rozpuštěna v methylenchloridu (10 ml) a promyta vodou (2 x 10 ml).

- 13 Organická fáze. byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zfiltrována. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získal surový reakční produkt, který se nechal projít chromatografickou kolonou se silikagelem (směs n-hexan/ethylacetát v poměru 50 ; 50) za získání 0,10 g sloučeniny uvedené v nadpisu.

Výtěžek: 50%

Příklady 2 až 13

Syntéza produktů 2 až 13 byla provedena způsoby, které přibližuje schéma 1.

	R	Ri	r2	r3	n	ST
2	H	Me	H	H	1	1899
3	H	Me	CHO	H	1	2091
4	H	Me	CHO	CHO	1	2147
5	H	Me	Me	H	1	2092
6	H	Me	CH=NOH	H	1	2129
7	H	Me	CH2OH	H	1	2096
8	H	Me	CH2O/Pr	H	1	2095
9	Cl	Et	H	H	1	2148
10	Cl	Me	H	H	2	2149
11	Br	Me	H	H	1	2093
12	Br	Et	H	H	1	2150
13	F	Me	H	H	1	1928

R-ι ve výše uvedené tabulce označuje 4-alkylový substituent na piperazinovém kruhu.

JI ι : ····

......

• · ·· ··· ·

9-(4-methyl pi perazin-1 -yl )-pyrrolo[2,1 -b] [ 1,3]benzothiazepin (1) (ST 1899)

Roztok 9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin-9-onu (0,24 g; 1,11 mmol), N-methylpiperazinu (0,55 ml; 0,50 g; 4,99 mmol) a trimethylsilyltriflátu (0,55 ml; 0,68 g; 3,05 mmol) byl za míchání zahřát na teplotu 120 °C, po několika minutách přidáno dalších 0,55 ml Nmethylpiperazinu a ponecháno reagovat po dobu 3 hodin při 120 °C. Po uplynutí této doby byla přidána voda a extrahováno dichlormethanem. Organická fáze byla potom vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena za získání surového produktu, který byl potom přečištěn flash chromatografíí (20 % methanolu v ethylacetátu) za získání 0,114 g čisté sloučeniny uvedené v nadpisu jako nažloutlá tuhá hmota (výtěžek 84 %).

¹H-NMR (CDCI₃) δ 7,65 (m, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,34 - 7,22 (m, 2H); 6,75 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,12 (m, 1H); 2,89 (m, 4H); 2,53 (m, 4H); 2,34 (s, 3H).

Elementární analýza: (C₁₇HigN₃S): vyhovující

9-{4-methylpiperazin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -b][1,3]benzothiazepin-1 karbaldehyd (2) (ST 2091)

Směs oxychloridu fosforečného (50,70 μΙ; 0,08 g; 0,54 mmol) a Nmethylformanilidu (67,15μΙ; 0,07 g; 0,54 mmol) byla za laboratorní teploty míchána po dobu 30 minut. Potom byla přidána látka (1) (0,12 g; 0,42 mmol) a výsledná směs za laboratorní teploty míchána přes noc. Potom byla přidána voda a vodná fáze extrahována

- 17 diehlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Přečištění bylo provedeno flash chromatografií (5 % methanolu v dichlormethanu) a získáno 0,05 g čistého požadovaného produktu jako nažloutlá krystalická látka (výtěžek 37 %).

¹H-NMR (CDCIs) δ 9,45 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,04 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,24 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 3,15 - 2,95 (m, 4H); 2,57 (m, 4H); 2,35 (s, 3H).

MS m/z 325 (M⁺), 256, 81,69 (100), 41.

Elementární analýza: (Ci₈H₁₉N3OS): vyhovující

9-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin-1,10dikarbaldehyd (3) (ST 2147)

Směs oxychloridu fosforečného (18 μΙ; 30 mg; 0,198 mmol) a Nmethylformanilidu (24 μΙ; 26 mg; 0,198 mmol) byla za laboratorní teploty míchána po dobu 30 minut. Potom byla přidána látka (1) (30 mg; 0,100 mmol) a výsledná směs za laboratorní teploty míchána přes noc. Potom byla přidána voda a vodná fáze extrahována diehlormethanem (3 x 2,5 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Přečištění bylo provedeno flash chromatografií (5 % methanolu v dichlormethanu) a získáno 11,3 mg čistého požadovaného produktu jako nažloutlá krystalická látka (výtěžek 35 %).

.1.

···

- 18 ¹H-NMR (CDCb) δ 9,68 (s, 1H); 9,42 (s, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 6,87 (m, 1H); 6,31 (m, 1H); 3,70 - 3,62 (m, 4H); 2,59 (m, 4H); 2,38 (s, 3H).

MS m/z 353 (M⁺), 324, 295, 83, 70 (100), 57, 43.

Elementární analýza: (Ci9H₁₉N₃O₂S): vyhovující

-methyl-9-(4-methylpiperazin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -b] [ 1,3]benzothiazepin (4) (ST 2092)

K roztoku látky (2) (0,035 g; 0,107 mmol) v absolutním ethanolu (0,70 ml) byl přidán hydrazin monohydrát (182 μΙ; 0,019 g; 3,74 mmol). Výsledná směs byla pod refluxem míchána po dobu 1 hodiny. Po uplynutí této doby bylo rozpouštědlo pod vakuem odstraněno; získaná žlutá tuhá látka byla rozpuštěna v toluenu (0,76 ml) a přidán tercbutoxid draselný (0,036 g; 0,321 mmol). Reakční směs byla udržována pod refluxem po dobu dalších 8 hodin. Potom byla přidána voda, organická fáze oddělena a vodná fáze extrahována dichlormethanem; spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Získaný surový produkt byl přečištěn flash chromatografíí (20 % methanolu v ethylacetátu). Byl získán požadovaný čistý produkt s výtěžkem 60 %.

¹H-NMR (CDCI3) δ 7,62 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 6,32 (s, 1H); 6,03 (m, 1H); 5,90 (m, 1H); 2,89 (m, 4H); 2,53 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 2,20 (s, 3H).

MS m/z 311 (M⁺), 256, 213, 98, 69, 55 (100).

Elementární analýza: (C₁₈H₂iN₃S): vyhovující

- 19 1 -methylenoxim-9-(4-methylpiperazin-1 -yl )-py rrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin (5) (ST 2129)

K roztoku látky (2) (0,010 g; 0,031 mmol) v dichlotmethanu (1,00 ml) byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (0,043 g; 0,062 mmol) a pyridin (5 μΙ; 0,049 g; 0,062 mmol). Směs byla za laboratorní teploty míchána po dobu 1 hodiny, potom byl přidán suchý uhličitan draselný (0,008 g; 0,062 mmol) a směs míchána dalších 72 hodin. Po této době byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (0,043 g; 0,062 mmol) a suchý uhličitan draselný (0,017 g; 0,124 mmol) a roztok přes noc míchán při 25 °C. Potom byla přidána voda, organická fáze oddělena a vodná fáze extrahována dichlormethanem; spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Získaný surový produkt byl chromatograficky přečištěn (10 % methanol v ethyletheru) a získáno 2,5 mg čistého požadovaného produktu (výtěžek 17%).

¹H-NMR (CDCI3) δ 7,80 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 6,94 (s, 1H); 6,38 (d, 1H, J = 3,9 Hz); 6,15 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 3,02 (m, 4H); 2,62 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,20 (s, 3H).

MS m/z 340 (M⁺), 323, 297, 225, 99, 70 (100), 56, 43.

Elementární analýza: (Ci₈H₂iN₄OS): vyhovující

1-hydroxymethyl-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin (6) (ST 2096)

K roztoku látky (2) (17 mg; 0,052 mmol) v absolutním ethanolu (2,36 ml) byl přidán borohydrid sodíku (7,13 mg; 0,188 mmol). Výsledná

• ·

- 20 směs byla za laboratorní teploty míchána přes noc. Po uplynutí této doby bylo rozpouštědlo odstraněno a na zbytek působeno vodou a roztok extrahován dichlormethanem; spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny. Získaný surový produkt byl chromatograficky přečištěn (10 % methanol a 10 % triethylamin v ethylacetátu) a získáno 9,5 mg čistého požadovaného produktu (výtěžek 58,8 %).

¹H-NMR (CDCIs) δ 7,63 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 7,29 (m, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,14 (d, 1H, J = 3,7 Hz); 6,05 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 4,51 (m, 1H); 3,05 (m, 4H); 2,47 (m, 4H); 2,32 (s, 3H).

MS m/z 327 (M⁺), 296, 225, 198, 87, 70 (100), 58.

Elementární analýza: (C₁₈H₂iN₃OS): vyhovující

-isopropoxymethyl-9-(4-methylpiperazin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -bj [1.3] benzothiazepin (7) (ST 2095)

K roztoku N-[9-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrrolo[2,1-b] [1.3] benzothiazepin-1-yl]-N-tosylhydrazinu (37 mg; 0,075 mmol) ve 2propanolu (4,0 ml) byl na neustálého míchání při teplotě 0 °C přidáván po částech borohydrid sodíku (13 mg; 0,449 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 24 hodin pod refluxem a potom 48 hodin při laboratorní teplotě. Po uplynutí této doby bylo rozpouštědlo odstraněno a na zbytek působeno vodou a roztok extrahován dichlormethanem; spojené organické vrstvy byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány, odpařeny, získaný surový produkt • · ····

- 21 chromatograficky přečištěn (0,8 % methanol v ethylacetátu) a získány čisté nažloutlé krystaly (7) (výtěžek 51,4 %).

¹H-NMR (CDCI₃) δ 7,63 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,14 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,60 (m, 1H); 2,52 (m, 4H); 2,92 (m, 4H); 2,34 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,14 (s, 3H).

MS m/z 369 (M⁺) (100), 326, 310, 296, 97, 70.

Elementární analýza: (C21H27N3OS): vyhovující

7-chlor-9-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin (8) (ST 2148)

Z výchozích 7-chlor-9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin-9onu (0,19 g; 0,76 mmol) a N-ethylpiperazinu (0,70 ml; 6,13 mmol) byla sloučenina uvedená v nadpisu získána postupem popsaným pro látku (1). Po přečištění bylo získáno 0,19 g požadovaného produktu jako bílá tuhá látka (výtěžek 74 %).

¹H-NMR (CDCI3) δ 7,62 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,41 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,73 (m, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,10 (m, 1H); 2,88 (m, 4H), 2,50 (m, 6H); 1,10 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Elementární analýza: (C₁₈H₂oCIN₃S): vyhovující

7-chlor-9-(4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -b] [1.3] benzothiazepin (9) (ST 2149)

Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána postupem popsaným pro látku (1) z výchozích 7-chlor-9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1.3] benzothiazepin-9-onu (0,03 g; 0,12 mmol) a 1-

- 22 methylhomopiperazinu (0,06 ml; 5,41 mmol). Po přečištění byl získán požadovaný produkt s výtěžkem 41 %.

¹H-NMR (CDCb) δ 7,53 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz); 6,75 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,19 (m, 1H); 6,11 (m, 1H); 3,20 (m, 4H), 3,15-2,61 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 1,95 (m, 2H).

MS m/z 345 (M⁺) (100), 205, 140, 97.

Elementární analýza: (C₁₈H₂oCIN₃S): vyhovující

7-brom-9-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepin (10) (ST 2093)

Roztok 7-brom-9,10-dihydroxypyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin-9-onu (0,10 g; 0,34 mmol), N-methylpiperazinu (0,169 ml; 1,53 mmol) a trimethylsilyltriflátu (0,169 ml; 0,935 mmol) byl za míchání zahřát na teplotu 120 °C, po několika minutách přidáno dalších 0,50 ml Nmethylpiperazinu a ponecháno reagovat po dobu 3 hodin při 120 °C. Po uplynutí této doby byla přidána voda a extrahováno dichlormethanem. Organická fáze byla potom vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena za získání surového produktu, který byl potom přečištěn flash chromatografií (20 % methanolu v ethylacetátu) za získání 0,114 g čisté sloučeniny uvedené v nadpisu jako nažloutlá tuhá hmota (výtěžek 84 %).

¹H-NMR (CDCb) δ 7,76 (s, 1H); 7,37 (m, 2H); 6,73 (m, 1H); 6,57 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,10 (m, 1H); 2,87 (m, 4H), 2,53 (m, 4H); 2,35 (s, 3H).

Elementární analýza: (C₁₇H₁₈BrN₃S) C, Η, N.

··♦·

- 23 7-brom-9-(4-ethylpiperazin-1 -yl)-pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin (11) (ST2150)

Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána postupem popsaným pro látku (10) z výchozích 7-brom-9,10-dihydropyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin-9-onu (0,10 g; 0,34 mmol), N-ethylpiperazinu (0,169 ml; 1,53 mmol) a trimethylsilyltriflátu (0,169 ml; 0,935 mmol); potom bylo přidáno ještě dalších 0,50 ml N-ethylpiperazinu. Po přečištění bylo získáno 0,125 g požadovaného čistého produktu jako bílá tuhá látka (výtěžek 94 %).

¹H-NMR (CDCI₃) δ 7,76 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 6,75 (m, 1H);6,57 (s, 1H); 6,21 (m, 1H);6,10(m, 1H); 2,90 (m, 4H), 2,60 - 2,46 (m, 6H); 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

MS m/z 390 (M⁺+H), 356, 137, 111,97, 84 (100), 69,57.

Elementární analýza; (C₁₈H₂₀BrN₃S); vyhovující

7-fluor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrrolo[2,1-b] [1,3]benzothiazepin (ST 1928)

Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána z výchozího 7-fluor-9,10dihydropyrrolo[2,1-bj [1,3]benzothiazepin-9-onu a dále pokračováno podle postupu A tak, jak to bylo popsáno v příkladu 1.

Molekulární farmakologie

a) Hodnocení schopnosti interagovat s receptory D_1; D₂, D₃ a 5HT_2a Interakce s receptory D₁₍ D₂, D₃ a 5HT_2a byla studována na různých oblastech mozku (strie Dt a D₂; čichová tubula D₃; prefrontální kortex ···· • · *·· • · ···· ··*·

- 24 5HT_2a) postupem popsaným v literatuře (Campiani, et al., J. Med. Chem., 3763-3772, 1998).

Interakce s receptorem D-ι byla hodnocena za použití radioligandu [³H]-SCH 23390 (0,4 μΜ) a nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti (-)-cis-flupentixolu (10 μΜ). Pro receptor D₂ byl použit ³Hspiperon (0,2 nM) a nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 100 μΜ (-)-sulpyridu.

Co se týká receptorů D₃, byl zvolen radioligand ³H-7-OH-DPAT, který byl použit v koncentraci 0,2 μΜ a vzniklá nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti dopaminu (1 μΜ). Konečně interakce s 5HT_2a byla hodnocena s použitím ³H-ketanserinu (0,7 μΜ) a vzniklá nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti methylsergidu (1 μΜ).

b) Hodnocení schopnosti interagovat s H-ι histaminovým a α_Ίadrenergickým receptorem.

Interakce s H₁ receptory

Interakce s Η_Ί receptory byla studována na membránách kortexu krys inkubovaných s [³H]-pyrilaminem o koncentraci 1 nM v 50 mM fosfátovém ústojném roztoku o pH 7,4 po dobu 60 minut při 30 °C podle postupu popsaného Hillem (Hill, S. J., Emson, P. C., Young, J. M., J. Neurochemistry, 31, 997 - 1004, 1978). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 100 μΜ pyrilaminu.

Interakce s oti receptory • · ···· ··· • · • *

····

····

- 25 Interakce s ayadrenergickými receptory byla hodnocena na kortexu krys za použití radioligandu [³H]-prazosinu (0,2 nM) podle postupu popsaného Greenglassem (Greenglass, P., Bremmer, R., Eur. J. Pharmacol., 55, 323-326, 1979).

Alikvotní části membránového proteinu byly inkubovány po dobu 30 minut při 25 °C s radioligandem a nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 100 μΜ prazosinu.

Obecná farmakologie

Hodnocení katalepsie

Zkouška byla provedena se samci krys chovu Wistar (N = 7 zvířat); katalepsie byla hodnocena kovovou tyčí o průměru 0,6 cm umístěnou ve vzdálenosti 10 cm od pracovní plochy. Studovaná látka ve formě sole kyseliny maleinové (ST 1699) byla podávána subkutánně 30 minut před hodnocením. Postupné časy hodnocení byly 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minut po podání. Zkouška spočívala v umístění zvířete předními končetinami na tyč a měřením času, po kterou se zvíře drželo tyče, přičemž nejdelší dobou bylo 60 sekund (Moore, N. A., et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, 545 -551,1992).

Výsledky a diskuse

Tabulka 1 podává střední hodnoty a standardní odchylky od průměru hodnot affinity studovaného produktu ST 1508 vyjádřené jako Ki (nM) • ·· A A A A A A A A • A A A A A A A

A A A A A A · · «· A A

A AAA AAAA ♦ · A A AAAA AA AA

- 26 pro dopaminergické receptory D₂ a D₃, serotoninergický receptor 5HT_2a, alfa-adrenergický receptor a f-h histaminergický receptor.

Vedle toho tabulka uvádí hodnoty affinity výše uvedených typů receptorů pro sloučeninu haloperitol jakožto referenční látky náležející do kategorie neuroleptických léčiv, za účelem ověření typického antipsychotického profilu studovaných produktů.

Tabulka 1

	D,	d2	d3	5-HT2a	OL1	Hi
	Ki±std. odch.	Ki+std. odch.	Ki±std. odch.	Ki+std. odch.	Ki±std. odch.	Ki+std. odch.
ST 1508	1,9±0,1	0,43±0,04	2,0±0,1	0,34±0,05	4,3±0,1	2,7±0,02
haloperidol	318±59	4,81±1,0	18,2±1,5	164±23,6	12±2,5	386±0,001

Produkt ST 1508 ukazuje na značnou schopnost interagovat s uvažovanými typy receptorů. Zvláště je vidět, že nízké hodnoty affinity k receptorům D₂ a D₃, značí velkou reaktivitu produktu s dopaminergickým systémem, které jsou ještě lepší než hodnoty zjištěné u profilu haloperidolového receptoru.

Zvláště tento profil receptoru umožňuje sloučenině podle zde popisovaného vynálezu, aby byla charakterizována jako klasická antipsychotická látka. Hodnoty affinity k receptorům D_1; D₂ a D₃ dokazují, že sloučeniny jsou schopné působit na stavy hyperaktivity mesolimbického dopaminergického systému odpovědného za akutní i chronické psychotické stavy.

- 27 Tabulka 2 podává střední hodnoty a standardní odchylky pro hodnoty affinity vyjádřené jako K, (nM) sloučenin ST 1988, ST 1928 a ST 2092 pro dopaminergické receptory D_1ř D₂, D₃ a pro serotoninergický receptor 5-HT_2a. Jsou uvedeny vazebné affinity typických (haloperidol) a atypických (clozapin, olanzapin) antipsychotik.

Tabulka 2

Sloučenina	5-HT2a	D,	d2	d3
clozapin	Kj(nM)±std.odch. 10±1	Kj(nM)±std.odch. 353±35	Ki(nM)±std.odclr 250+57	Kj(nM)±std.odch. 319±65
olanzapin	4±1	85±3,5	69±17	26±7,75
haloperidol	164±24	318±59	4,8±1	18±1,5
ST 1508	0,34±0,05	1,9±0,1	0,43±0,04	2,0±0,1
ST 1899	0,6±0,1	19±1,3	17±4,5	8±0,5
ST 1928	0,35±0,04	7,7±0,58	8,5±5	2,70±0,10
ST 2092	1,1 ±0,05	154+116	126±15	18±1

Sloučeniny, kterým se dává přednost vykazují vysokou affinitu k receprotu 5-HT_2a jako atypická antipsychotika clozapin a olanzapin a odlišnou k haloperidolu.

Vazebná affinita ST 1899, ST 1928 a ST 2092 je index u receptorů 5 HT₂ navíc větší než u dopaminového receptorů D₂, kde se podobá vazebným charakteristikám atypických antipsychotik.

- 28 In vitro může být klasifikace atypických a typických antipsychotických léčiv sledována poměrem affinity 5-HT₂ ku D₂ (hodnoty pK,) a poměrem log Y (Meltzer, Η. Y., et al., „Classification of typical and atypical antipsychotics drugs on the basis of dopamine D₂ and serotonine pKj values“, J. Pharm. Exp. Ther., 251, 238 - 246, 1989). Antipsychotika s poměrem affinity 5-HT₂ ku affinitě D₂ (hodnoty pK,) větší než 1,12 a poměr log Y menší než 6,48 mají atypický profil. V tabulce 3 jsou porovnávány poměry affinit a · log Y typických (haloperidol) a atypických antipsychotik (clozapin a olanzapin) se sloučeninami, kterým se dává přednost. ST 1899, ST 1928 a ST 2092 vykazují atypický profil podobného charakteru jako clozapin a olanzapin. ST 2092 vykazuje dále atypický profil lepší než referenční sloučeniny.

Poměr hodnot affinity 5-HT₂ ku D₂ a poměr log Y potvrzuje pro ST 1508 typický profil. Přes velkou mohutnost interakce receptoru 5HT₂ (podobně jako ST 1928, ST 1899 a ST 2092), má ST 1508 mnohem významnější dopaminergický profil než jeho přímé strukturní analogy ST 1899, ST 1928 a ST 2092.

- 29 Tabulka 3

Sloučenina	5-HT2a	Di	d2	d3	5-HT2a/D2	log Y
	pK;	pKi	pKi	pK	poměr
					hodnot pK
clozapin	8,00	6,45	6,60	6,50	1,21	3,89
olanzain	8,4	7,07	7,16	7,41	1,17	4,69
haloperidol	6,78	318	8,32	7,74	0,82	9,14
ST 1508	9,47	8,72	9,37	8,70	1,01	8,20
ST 1899	9,19	7,71	7,76	8,08	1,18	4,98
ST 1928	9,46	8,11	8,07	8,57	1,17	5,36
ST2092	8,95	6,81	6,9	7,74	1,30	3,19

Tyto výsledky předurčují sloučeniny ST 1899, ST 1928 a ST 2092 jako látky zvláště vhodné pro léčbu pozitivních i negativních symptomů schizofrenie.

Hodnocení katalepsie

Zkouškami na krysách použitými k hodnocení katalepsie byla ověřována affinita ST 1699 k subtypu receptorů D₂ nigrostriatálního dopaminergického systému.

Tabulka 4 podává procentuální množství zvířat vykazujících katalepsii v různých časech po podání subakutních dávek studovaných sloučenin.

- 30 Tabulka 4

Hodnocení katalepsie v různých časech po podání (v minutách)
	mg.kg'1	30 min	60 min	90 min	120.min	180 min
ST 1699	0,6	33	66	83	100	100
	0,3	0	0	17	17	33
	0,15	0	0	0	0	0
haloperidol	0,2	0	70	100	100	100

Produkt ST 1699 vyvolával katalepsii jakožto důsledek nejvyšších použitých dávek (0,6 mg.kg'¹). Účinky byly srovnatelné s účinky vyvolanými 0,2 mg.kg'¹ haloperidolu.

Výskyt katalepsie pouze jako důsledek nejvyšších dávek může nepřímo ověřovat schopnost sloučeniny představované ST 1699 interagovat s 5-TH_2a receptorem. Antagonismus k výše uvedenému receptorů zmírňuje dopaminergickou aktivitu nigrostriatálního systému, a tak omezuje možnost výskytu katalepsie.

Významnost těchto výsledků a jejich značné receptorové affinity prokazuje, že sloučenina ST 1508 neboli ST 1699 je klasickou antipsychotickou látkou, u které mohou být dávky nutné k získání účinné terapeutické odezvy výrazně sníženy. Díky této mohutnosti může být prodlužované užívání této látky při takových chronických onemocněních jako je schizofrenie spojeno s lepší tolerovatelností.

Claims (19)

1. Patentové nároky

   1. Sloučeniny obecného vzorce (I) (I) kde:

   R = H, Cl, Br, F, I, C₁-C₄ alkoxyl, C1-C4 alkylthio, Ci-C₄ alkyl, C₅-C₆ cykloalkyl;

   R1 = C_rC₄ dialkylamin, kde mohou být alkylové skupiny stejné nebo různé, 4-alkyl-i -piperazinyl, 4-hydroxyalkyl-1 -piperazinyl, 1imidazolyl, 4-alkyl-1 -piperidinyl; 4-alkyl-1-homopiperazinyl;

   R₂ = H, C_rC₄ alkoxyl, C_rC₄ alkylthio, C1-C4 alkyl, CHO, CH=NOH;

   R₃ = H, CHO; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že R₁ j e 4-alkyl-1piperazinyl.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se tím, že Rje H, Cl, Br, F, I.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 7-chlor-9-(4-methylpiperazin-1yl)-pyrrolo[2,1 -b] [1,3]benzothiazepin a její farmaceuticky přijatelné sole.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde farmaceuticky přijatelnou solí je maleát.

   - 32
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1, kde R - H, F; R₂ = H, CHO, CH₃; R₃ = ’ H; Rj = 4-methyl-1 -piperazinyl.
7. 7. Sloučeniny podle nároku 6 vybírané ze skupiny sestávající z:

   • 9-(4-methyl-1 -piperazinyl)pyrrolo[2,1 -b][1,3]benzothiazepin;

   • 7-fluor-9-(4-methyl-1-piperazinyl)pyrrúlo[2,1b][1,3]benzothiazepin;

   • 1 -methyl-9-(4-methylpiperazin-1 -yl )pyrrolo[2,1 b][1,3]benzothiazepin .
8. 8. Sloučeniny podle nároků 1 až 7 kpoužití jako léčiv.
9. 9. Farmaceutické přípravky obsahující jako účinnou složku sloučeninu podle nátoků 1 až 7 ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným vehikulem a/nebo excipientem.
10. 10. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 k přípravě léčiva s antipsychotickými účinky.

    í
11. 11. Použití sloučenin podle nároků 4 nebo 5 k přípravě léčiva | ρ s klasickým antipsychotickým účinkem.

    T
12. 12. Použití sloučenin podle nároků 6 až 7 k přípravě léčiva s atypickým antipsychotickým účinkem.
13. 13. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 k přípravě léčiva vhodného k léčbě stavů hyperaktivace dopaminergické neurotransmise.

    (*.

    $ %

    r s,

    - 33
14. 14. Použití podle nároku 13, ve kterém dopaminergická hyperaktivita ovlivní mesolimbickou cestu.
15. 15. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 k přípravě léčiva vhodného k léčbě schizofrenie.
16. 16. Použití sloučenin podle nároků 1 až 7 k přípravě léčiva vhodného k léčbě akutních a chronických psychotických stavů.
17. 17. Použití sloučenin podle nároků 6 až 7 k přípravě léčiva vhodného k léčbě poruch spojených se zvýšenou aktivitou mesolimbické dopaminergické cesty a/nebo mesokortikální dopaminergickou hypofunkcí.
18. 18. Použití sloučenin podle nároku 17 k přípravě léčiva vhodného k léčbě schizofrenie a jejích pozitivních i negativních symptomů.
19. 19. Použití sloučenin podle nároku 17 k přípravě léčiva vhodného k léčbě paranoidních stavů, maniodepresivních stavů, emocionálních poruch, společenské nepřizpůsobivosti, úpadku osobnosti, halucinací a kognitivních dysfunkcí.