[go: up one dir, main page]

PL202957B1 - Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku - Google Patents

Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku

Info

Publication number
PL202957B1
PL202957B1 PL351380A PL35138001A PL202957B1 PL 202957 B1 PL202957 B1 PL 202957B1 PL 351380 A PL351380 A PL 351380A PL 35138001 A PL35138001 A PL 35138001A PL 202957 B1 PL202957 B1 PL 202957B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
furyl
thienyl
taxane
ethyl
coox10
Prior art date
Application number
PL351380A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351380A1 (en
Inventor
Robert A. Holton
Original Assignee
Univ Florida State Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Florida State Res Found filed Critical Univ Florida State Res Found
Publication of PL351380A1 publication Critical patent/PL351380A1/xx
Publication of PL202957B1 publication Critical patent/PL202957B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers for dispensing liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant
    • B65D83/75—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione grupą estrową C10 taksany, mające wyjątkową przydatność jako środki przeciwnowotworowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leków.
Taksanowa rodzina terpenów, której członkami są bakatyna III i taksol, była przedmiotem znaczącego zainteresowania w dziedzinie chemii i biologii. Sam taksol stosuje się jako środek chemioterapeutyczny na raka i wykazuje on szeroki zakres aktywności hamowania nowotworu. Taksol ma konfigurację 2'R,3'S i następujący wzór strukturalny:
w którym Ac oznacza acetyl.
Colin i in. podali w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4814470, że pewne analogi taksoli mają aktywność znacząco większą niż taksol. Jeden z tych analogów, zwykle określany jako docetaksel, ma następujący wzór strukturalny:
Chociaż taksol i docetaksel są przydatnymi środkami chemioterapeutycznymi, istnieją ograniczenia ich skuteczności, obejmujące ograniczoną skuteczność wobec pewnych typów raków i toksyczność dla pacjentów przy podawaniu w różnych dawkach. Odpowiednio, istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe środki chemioterapeutyczne z polepszoną skutecznością i mniejszą toksycznością.
Tak więc celem wynalazku jest dostarczenie taksanów, które przewyższają taksol i docetaksel w odniesieniu do skutecznoś ci jako ś rodki przeciwnowotworowe i w odniesieniu do toksycznoś ci. Ogólnie, taksany według wynalazku mają podstawnik estrowy inny niż mrówczan, octan i heteropodstawiony octan przy C-10, podstawnik hydroksylowy przy C-7 i podstawnik przy C-3' wybrany spośród tienylu i furylu.
Związek według wynalazku to podstawiony grupą estrową C10 taksan o strukturze:
w której
R2 oznacza benzoiloksyl;
R7 oznacza hydroksyl;
R10 oznacza R10aCOO-, gdzie R10a oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil; X3 oznacza furyl lub tienyl;
PL 202 957 B1
X5 oznacza -COX10, lub -COOX10, gdzie X10 oznacza fenyl, lub C1-C8-alkil;
Korzystnie związkiem według wynalazku jest taksan, w którym R10a oznacza etyl lub propyl, korzystniej gdy dodatkowo X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza C1-C8-alkil, a najkorzystniej gdy dodatkowo X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są taksany, w których:
- X3 oznacza furyl, R10a oznacza etyl i X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl;
- X3 oznacza tienyl, R10a oznacza etyl i X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl;
- X3 oznacza 2-furyl, R10a oznacza etyl, X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl;
- X3 oznacza 2-tienyl, R10a oznacza etyl, X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza etyl, propyl lub izopropyl, a X3 oznacza 2-furyl lub 3-furyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza etyl, propyl lub izopropyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 3-tienyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza etyl, a X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub
3-tienyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza etyl, R10a oznacza etyl, cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza cyklopropyl, a X3 oznacza 2-furyl,
3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-furyl lub 3-furyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza cyklopropyl, propyl lub etyl, a X3 oznacza 2-tienyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza cyklopropyl, a X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza n-propyl, R10a oznacza cyklopropyl, etyl lub propyl, a X3 oznacza 2-furyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza n-propyl, R10a oznacza cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza propyl, a X3 oznacza 2-furyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza n-propyl, cyklopropyl lub etyl, a X3 oznacza 3-tienyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza izopropyl, R10a oznacza etyl, cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl;
- X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza propyl, a X3 oznacza 2-furyl lub 2-tienyl;
- X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza t-pentyl, R10a oznacza etyl, a X3 oznacza 2-furyl;
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca taksan według wynalazku, określony powyżej i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna ma postać do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie taksanu, określonego powyżej, do wytwarzania leku doustnego do hamowania wzrostu nowotworu u ssaka.
R7 i R10 może mieć stereochemiczną konfigurację beta, każda R7 i R10 może mieć stereochemiczną konfigurację alfa, R7 może mieć stereochemiczną konfigurację alfa, podczas gdy R10 ma stereochemiczną konfigurację beta lub R7 może mieć stereochemiczną konfigurację beta, podczas gdy R10 ma stereochemiczną konfigurację alfa.
Taksany według wynalazku można otrzymać przez traktowanie β-laktamu alkoholanem mającym tetracykliczne jądro taksanu i podstawnik C-13 tlenku metalu, z wytworzeniem związków mających β-amidoestrowy podstawnik przy C-13 (jak opisuje dokładniej Holton, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5466834), następnie usuwanie grup zabezpieczających hydroksyl. β-laktam ma następujący wzór strukturalny (3):
PL 202 957 B1
w którym P2 oznacza grupę zabezpieczają c ą hydroksyl i X3 i X5 są takie, jak zdefiniowano wcześniej i alkoholan ma wzór strukturalny (4):
w którym M oznacza metal lub amon, P7 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl i R10 jest taka, jak zdefiniowano wcześniej.
Alkoholan 4 można wytwarzać z 10-dezacetylobakatyny III (lub jej pochodnej) przez selektywne zabezpieczanie grupy hydroksylowej C(7) i następnie estryfikację grupy hydroksylowej C(10), następnie przez traktowanie amidkiem metalu. W jednej z odmian wynalazku, grupę hydroksylową C(7) 10-dezacetylobakatyny III selektywnie zabezpiecza się grupą sililową, jak opisuje, np., Denis, i in. (J. Am. Chem. Soc, 1988, 110, 5917). Ogólnie, środki sililujące można stosować same lub w kombinacji z katalityczną ilością zasady, takiej jak zasada metalu alkalicznego.
Alternatywnie, grupę hydroksylową C(10) taksanu można selektywnie acylować w nieobecności zasady, jak opisuje, np. Holton i in., zgłoszenie patentowe PCT nr WO 99/09021. Środki acylujące, które można stosować do selektywnego acylowania grupy hydroksylowej C(10) taksanu obejmują podstawione lub niepodstawione bezwodniki alkilowe lub arylowe. Chociaż acylowanie grupy hydroksylowej C(10) taksanu będzie przebiegało z odpowiednią szybkością dla wielu środków acylujących, odkryto, że szybkość reakcji można zwiększyć przez włączenie kwasu Lewisa w mieszaninę reakcyjną. Korzystne kwasy Lewisa obejmują chlorek cynku, chlorek cyny, trichlorek ceru, chlorek miedziawy, trichlorek lantanu, trichlorek dysprozu i trichlorek iterbu. Chlorek cynku lub trichlorek ceru są szczególnie korzystne, gdy środkiem acylującym jest bezwodnik.
Procesy wytwarzania i rozdzielania β-laktamowego substratu są ogólnie dobrze znane. Np., β-laktam można wytwarzać jak opisuje Holton, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5430160 i powstałe enancjomeryczne mieszaniny β-laktamów można rozdzielać przez stereoselektywną hydrolizę stosując lipazę lub enzym, jak opisuje, np., Patel, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5879929, Patel, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5567614 lub homogenat wątroby, jak opisuje, np., zgłoszenie patentowe PCT nr 00/41204. W korzystnej odmianie, w której β-laktam jest podstawiony furylem w pozycji C(4), β-laktam można wytwarzać, jak przedstawiono na następującym schemacie reakcji:
PL 202 957 B1
M H k' rr»L· Δ
(-)10 (+)11 (-)12 w którym Ac oznacza acetyl, NEt3 oznacza trietyloaminę, CAN oznacza azotan cerowo-amonowy i p-TsOH oznacza kwas p-toluenosulfonowy. Rozdzielanie przy pomocy wątroby wołowej można prowadzić, np., łącząc enancjomeryczną mieszaninę β-laktamu z zawiesiną wątroby wołowej (wytworzonej, np., przez dodanie 20 g zamrożonej wątroby wołowej do mieszarki i następnie dodanie buforu pH 8 do łącznej objętości 1 l).
Związki według wynalazku są przydatne do hamowania wzrostu nowotworu u ssaków, w tym ludzi, i korzystnie podaje się je w postaci kompozycji farmaceutycznej obejmującej skuteczną przeciwnowotworowo ilość związku według wynalazku w kombinacji z co najmniej jednym farmaceutycznie lub farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik, także znany w dziedzinie jako zaróbka, podłoże, środek pomocniczy, adiuwant lub rozcieńczalnik, oznacza dowolną substancję, która jest farmaceutycznie obojętna, nadaje odpowiednią konsystencję lub postać kompozycji i nie zmniejsza leczniczej skuteczności związków przeciwnowotworowych. Nośnik jest farmaceutycznie lub farmakologicznie dopuszczalny, jeśli nie powoduje szkodliwej, alergicznej lub innej niekorzystnej reakcji przy podawaniu ssakowi lub człowiekowi, odpowiednio.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające przeciwnowotworowe związki według wynalazku można komponować w dowolny konwencjonalny sposób. Właściwe komponowanie zależy od wybranej drogi podawania. Kompozycje według wynalazku można komponować dla dowolnej drogi podawania, jeśli tylko docelowa tkanka jest dostępna tą drogą. Odpowiednie drogi podawania obejmują, między innymi, doustną, pozajelitową (np., dożylną, dotętniczą, podskórną, doodbytniczą, podskórną, domięśniową, dooczodołową, dotorebkową, dordzeniową, dootrzewnową, lub domostkową), miejscową (donosową, przezskórną, dooczodołową), dopęcherzową, dooponową, jelitową, płucną, dolimfa6
PL 202 957 B1 tyczną, dojamową, pochwową, przezcewkową, doskórną, uszną, dosutkową, policzkową, ortotopową, dotchawiczą, w miejsce urazu, przezskórną, endoskopową, przezśluzówkową, podjęzykową i jelitową.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki do stosowania w kompozycjach według wynalazku są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i dobiera się je w oparciu o kilka czynników: konkretny stosowany związek przeciwnowotworowy i jego stężenie, trwałość i zamierzaną biodostępność; chorobę, zaburzenie lub stan leczony kompozycją; pacjenta, jego wiek, rozmiary i ogólny stan; oraz drogę podawania. Odpowiednie nośniki łatwo określi fachowiec w dziedzinie (patrz, np., J. G. Naim, w: Remington's Pharmaceutical Science (red. A. Gennaro), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985), str. 1492-1517, którego zawartość dołącza się niniejszym jako odnośnik).
Kompozycje korzystnie komponuje się jako tabletki, proszki dyspergujące, pigułki, kapsułki, żelowe kapsułki, kapletki, żele, liposomy, granulki, roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy, eliksiry, kołaczyki, drażetki, pastylki do ssania, lub dowolną inną postać dawki, którą można podawać doustnie. Techniki i kompozycje do sporządzania doustnych postaci dawek przydatnych w wynalazku opisano w nastę pują cych odnoś nikach: 7 Modern Pharmaceutics, rozdz. 9 i 10 (red. Banker & Rhodes, 1979); Lieberman i in., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); i Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, wyd. 2 (1976).
Kompozycje według wynalazku do doustnego podawania zawierają skuteczną przeciwnowotworowo ilość związku według wynalazku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Odpowiednie nośniki dla stałych postaci dawek obejmują cukry, skrobie i inne konwencjonalne substancje obejmujące laktozę, talk, sacharozę, żelatynę, karboksymetylocelulozę, agar, mannitol, sorbitol, fosforan wapnia, węglan wapnia, węglan sodu, kaolin, kwas alginowy, gumę arabską, skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, sacharynę sodową, węglan magnezu, tragakant, mikrokrystaliczną celulozę, koloidalny ditlenek krzemu, kroskarmelozę sodową, talk, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Ponadto, takie stałe postaci dawek mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane znanymi technikami; np., dla opóźnienia rozpadu i absorpcji.
Przeciwnowotworowe związki według wynalazku są także korzystnie komponowane dla pozajelitowego podawania, np., komponowane do iniekcji drogą dożylną, dotętniczą, podskórną, odbytniczą, podskórną, domięśniową, dooczodołową, dotorebkową, dordzeniową, dootrzewnową, lub domostkową. Kompozycje według wynalazku do pozajelitowego podawania obejmują skuteczną przeciwnowotworowo ilość przeciwnowotworowego związku w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. Postaci dawek odpowiednie do pozajelitowego podawania obejmują roztwory, zawiesiny, dyspersje, emulsje lub dowolne inne postaci dawki, które można podawać pozajelitowo. Techniki i kompozycje do wytwarzania pozajelitowych postaci dawek są znane w dziedzinie.
Odpowiednie nośniki stosowane w komponowaniu ciekłych postaci dawek do doustnego lub pozajelitowego podawania obejmują niewodne, farmaceutycznie dopuszczalne polarne rozpuszczalniki, takie jak oleje, alkohole, amidy, estry, etery, ketony, węglowodory i ich mieszaniny, jak też wodę, roztwory solanki, roztwory dekstrozy (np. DW5), roztwory elektrolitów, lub dowolna inna wodna, farmaceutycznie dopuszczalna ciecz.
Odpowiednie niewodne, farmaceutycznie dopuszczalne polarne rozpuszczalniki obejmują między innymi alkohole (np., metylal α-gliceryny, metylal β-gliceryny, glikol 1,3-butylenowy, alifatyczne lub aromatyczne alkohole mające 2-30 atomów węgla, takie jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, heksanol, oktanol, hydrat amylenu, alkohol benzylowy, gliceryna, glikol, glikol heksylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, alkohol laurylowy, alkohol cetylowy lub alkohol stearylowy, estry kwasów tłuszczowych i alkoholi tłuszczowych takie jak poli(glikole alkilenowe) (np., poli(glikol propylenowy), poli(glikol etylenowy)), sorbitan, sacharoza i cholesterol); amidy (np., dimetyloacetamid (DMA), benzoesan benzylu DMA, dimetyloformamid, N-(e-hydroksyetylo)laktamid, N,N-dimetyloacetamidamidy, 2-pirolidynon, 1-metylo-2-pirolidynon lub poliwinylopirolidon); estry (np., 1-metylo-2-pirolidynon, 2-pirolidynon, estry octanowe, takie jak monoacetyna, diacetyna i triacetyna, alifatyczne lub aromatyczne estry, takie jak kaprylan lub oktanian etylu, oleinian alkilu, benzoesan benzylu, octan benzylu, dimetylosulfotlenek (DMSO), estry gliceryny, takie jak cytryniany lub winiany mono, di, lub tri-glicerylu, benzoesan etylu, octan etylu, węglan etylu, mleczan etylu, oleinian etylu, estry kwasów tłuszczowych sorbitanu, pochodzące z kwasu tłuszczowego estry PEG, monostearynianu glicerylu, estry glicerydowe, takie jak mono, di, lub tri-glicerydy, estry kwasów tłuszczowych, takie jak mirystynian izopropylu, pochodzące z kwasu tłuszczowego estry PEG takie jak hydroksyoleinian PEG i hydroksystearynian PEG, N-metylopirolidynon, pluronic 60, poliestry oleinowe polioksyetylenowanego sorbitolu, takie jak poli(oleinian)2-4poli(etoksylowanego)30-60sorbitolu, poli(oksyetyleno)15-20-monoPL 202 957 B1 oleinian, poli(oksyetyleno)15-20mono-12-hydroksystearynian i poli(oksyetyleno)15-20mono-rycynoleinian, estry polioksyetylenosorbitanowe, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu, monopalmitynian polioksyetyleno-sorbitanu, monolaurynian polioksyetylenosorbitanu, monostearynian polioksyetylenosorbitanu i Polysorbate® 20,40, 60 lub 80 z ICI Americas, Wilmington, DE, poliwinylopirolidon, modyfikowane alkilenoksylami estry kwasów tłuszczowych, takie jak polioksyl 40 uwodorniony olej rycynowy i polioksyetylowane oleje rycynowe (np., roztwór Cremophor® EL lub roztwór Cremophor® RH 40), sacharydowe estry kwasów tłuszczowych (to jest, produkt kondensacji monosacharydu (np., pentoz takich jak ryboza, rybuloza, arabinoza, ksyloza, liksoza i ksyluloza, heksoz takich jak glukoza, fruktoza, galaktoza, mannoza i sorboza, triozy, tetrozy, heptozy i oktozy), disacharydu (np., sacharozę, maltozę, laktozę i trehalozę) lub oligosacharydu, lub ich mieszaniny z kwasami tłuszczowymi C4-C22 (np., nasyconymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak kwas kaprylowy, kwas kaprynowy, kwas laurynowy, kwas mirystynowy, kwas palmitynowy i kwas stearynowy oraz nienasyconymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak kwas palmitoleinowy, kwas oleinowy, kwas elaidynowy, kwas erukowy i kwas linolowy)), lub estry sterydów); alkilowe, arylowe lub cykliczne etery mające 2-30 atomów węgla (np., eter dietylowy, tetrahydrofuran, dimetyloizosorbid, eter monoetylowy glikolu dietylenowego); glikofurol (eter alkoholu tetrahydrofurfurylowego i poli(glikolu etylenowego); ketony mający 3-30 atomów węgla (np., aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon); alifatyczne, cykloalifatyczne lub aromatyczne węglowodory mające 4-30 atomów węgla (np., benzen, cykloheksan, dichlorometan, dioksolany, heksan, n-dekan, n-dodekan, n-heksan, sulfolan, tetrametylenosulfon, tetrametylenosulfotlenek, toluen, dimetylosulfotlenek (DMSO), lub tetrametylenosulfotlenek); oleje mineralnego, roślinnego, zwierzęcego, eterycznego lub syntetycznego pochodzenia (np., mineralne oleje, takie jak alifatyczne lub oparte na woskach węglowodory, aromatyczne węglowodory, mieszane alifatyczne i aromatyczne węglowodory i rafinowany olej parafinowy, oleje roślinne, takie jak olej lniany, tungowy, szafranowy, sojowy, rycynowy, bawełniany, arachidowy, rzepakowy, kokosowy, palmowy, oliwa, kukurydziany, z zarodków kukurydzy, sezamowy, z nasion brzoskwiń i arachidowy oraz glicerydy, takie jak mono-, di- lub triglicerydy, oleje zwierzęce, takie jak rybi, ze zwierząt morskich, olbrot, dorszowy, Haliver, skwalen, skwalan i olej z wą troby rekina, oleje oleinowe i polioksyetylowany olej rycynowy); halogenki alkilu lub arylu, mające 1-30 atomów węgla i ewentualnie więcej niż jeden halogenowy podstawnik; chlorek metylenu; monoetanolaminę; eter naftowy; trolaminę; omega-3-polinienasycone kwasy tłuszczowe (np., kwas alfalinolenowy, kwas eikozapentanowy, kwas dokozapentanowy, lub kwas dokozaheksanowy); poliglikolowy ester kwasu 12-hydroksystearynowego i poli(glikol etylenowy) (Solutol® HS-15, z BASF, Ludwigshafen, Niemcy); polioksyetylenowaną glicerynę; laurynian sodu; oleinian sodu; lub monooleinian sorbitanu.
Inne farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki do stosowania w wynalazku są dobrze znane fachowcom w dziedzinie i są zidentyfikowane w The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients. (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. i The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, Anglia, 1968), Modern Pharmaceutics, (red. G. Banker i in., wyd. 3) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics. (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (red. H. Lieberman i in.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (red. A. Gennaro, wyd. 19) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. Spiegel i in. oraz Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal Of Pharmaceutical Sciences, tom 52, nr 10, str. 917-927 (1963).
Korzystne rozpuszczalniki obejmują te znane ze stabilizacji przeciwnowotworowych związków, takich jak oleje bogate w triglicerydy, np., olej szafranowy, olej sojowy lub ich mieszaniny oraz zmodyfikowane alkilenoksylowe estry kwasów tłuszczowych, takie jak polioksylowy 40 uwodorniany olej rycynowy i polioksyetylowane oleje rycynowe (np. roztwór Cremophor® EL lub Cremophor® RH 40). Dostępne w handlu triglicerydy obejmują emulgowany olej sojowy Intralipid® (KabiPharmacia Inc., Stockholm, Szwecja), emulsję Nutralipid® (McGaw, Irvine, California), 20% emulsję Liposyn® H (roztwór emulsji 20% tłuszczu zawierający 100 mg oleju szafranowego, 100 mg oleju sojowego, 12 mg fosfolipidów jaja i 25 mg gliceryny na ml roztworu; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), 2% emulsję Liposyn® III (roztwór emulsji 2% tłuszczu zawierający 100 mg oleju szafranowego, 100 mg oleju sojowego, 12 mg fosfolipidów jaja i 25 mg gliceryny na ml roztworu; Abbott Laboratories, Chicago, Illinois), naturalne lub syntetyczne pochodne gliceryny zawierające grupę dokozaheksanoilową w ilościach pomiędzy 25% i 100% wagowych względem całkowitej zawartości kwasu tłuszczowego (Dhasco®
PL 202 957 B1 (z Martek Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro® (z Daito Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal® i Travemulsion®. Etanol jest korzystnym rozpuszczalnikiem do stosowania do rozpuszczania przeciwnowotworowego związku z wytworzeniem roztworów, emulsji i tym podobnych.
Dodatkowe podrzędne składniki można wprowadzać w kompozycje według wynalazku dla wielu celów dobrze znanych w przemyśle farmaceutycznym. Takie składniki będą głównie nadawały właściwości, które polepszają retencję przeciwnowotworowego związku w miejscu podawania, zapewniają trwałość kompozycji, kontrolują pH, ułatwiają przetwarzanie przeciwnowotworowego związku w preparaty farmaceutyczne i tym podobne. Korzystnie, każdy z tych składników jest indywidualnie obecny w ilości mniejszej niż około 15% wagowych cało ści kompozycji, korzystniej mniejszej niż około 5% wagowych i najkorzystniej mniejszej niż około 0,5% wagowych całości kompozycji. Pewne składniki, takie jak wypełniacze lub rozcieńczalniki, mogą stanowić do 90% wagowych całości kompozycji, jak dobrze wiadomo w dziedzinie komponowania. Takie dodatki obejmują środki ochrony przed zamarzaniem dla zapobiegania ponownego strącenia taksanu, powierzchniowo czynne, zwilżające lub emulgujące środki (np., lecytynę, polisorbat-80, Tween® 80, pluronic 60, stearynian polioksyetylenu), konserwanty (np., p-hydroksybenzoesan etylu), konserwanty przeciwmikrobowe (np., alkohol benzylowy, fenol, m-krezol, chlorobutanol, kwas sorbowy, timerosal i paraben), środki ustawiania pH lub buforujące (np., kwasy, zasady, octan sodu, monolaurynian sorbitanu), środki ustawiania osmolarności (np., glicerynę), zagęszczacze (np., monostearynian glinu, kwas stearynowy, alkohol cetylowy, alkohol stearylowy, żywicę guar, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, tristearynę, estry wosku cetylowego, poli(glikol etylenowy)), barwniki, środki zwiększające płynność, nielotne silikony (np., cyklometykon), glinki (np. bentonity), kleje, wypełniacze, środki smakowe, środki słodzące, adsorbenty, wypełniacze (np., cukry, takie jak laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol, celuloza, fosforan wapnia), rozcieńczalniki (np., wodę, solankę, roztwory elektrolitów), środki wiążące (np., skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia pszenna, skrobia ryżowa lub skrobia ziemniaczana, żelatyna, żywica tragakantowa, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, poliwinylopirolidon, cukry, polimery, guma arabska), środki dezintegrujące (np., skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia pszenna, skrobia ryżowa lub skrobia ziemniaczana, lub skrobia karboksymetylowa, sieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodu, kroskarmeloza sodu lub krospowidon), środki smarujące (np., krzemionkę, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu, lub poli(glikol etylenowy)), środki powlekające (np., stężone roztwory cukru, w tym gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, żel carbopol, poli(glikol etylenowy), ditlenek tytanu) i przeciwutleniacze (np., pirosiarczyn sodu, wodorosiarczyn sodu, siarczyn sodu, dekstrozę, fenole i tiofenole).
W korzystnej odmianie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku obejmuje co najmniej jeden niewodny, farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik i przeciwnowotworowy związek mający rozpuszczalność w etanolu co najmniej około 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700 lub 800 mg/ml. Nie wiążąc się z konkretną teorią, przypuszcza się, że rozpuszczalność w etanolu przeciwnowotworowego związku może być bezpośrednio związana z jego skutecznością. Przeciwnowotworowy związek może także być zdolny do krystalizacji z roztworu. Innymi słowy krystaliczny przeciwnowotworowy związek, taki jak związek 1393, można rozpuścić w rozpuszczalniku z wytworzeniem roztworu i następnie rekrystalizować przy odparowaniu rozpuszczalnika bez tworzenia bezpostaciowego przeciwnowotworowego związku. Jest także korzystnie, aby przeciwnowotworowy związek miał wartość ID50 (to jest stężenie leku dające 50% inhibicję tworzenia kolonii) co najmniej 4, 5, 6, 7, 8, 9, lub 10 razy mniejszą niż paklitaksel, przy mierzeniu zgodnie z protokołem przedstawionym w roboczych przykładach.
Podawanie postaci dawki tymi drogami może być ciągłe lub przerywane, w zależności od, np., stanu fizjologicznego pacjenta, tego czy cel podawania jest leczniczy czy profilaktyczny i innych czynników znanych i możliwych do ocenienia przez fachowego lekarza.
Dawki i reżimy podawania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku mogą łatwo określić fachowcy w dziedzinie leczenia raka. Należy rozumieć, że dawka przeciwnowotworowego związku będzie zależała od wieku, płci, zdrowia i masy przyjmującego, rodzaju jednoczesnego leczenia, jeśli zachodzi, częstości terapii i natury żądanego efektu. Dla dowolnego sposobu podawania, rzeczywista ilość podawanego przeciwnowotworowego związku, jak też rozkład dawkowania konieczny dla uzyskania korzystnych efektów opisanych w wynalazku, będą także zależały częściowo od takich czynników jak biodostępność przeciwnowotworowego związku, leczonego zaburzenia, żądanej terapeutycznej dawki i innych czynników, które będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Dawka podawana zwierzęciu, szczególnie człowiekowi, w kontekście wynalazku powinna być dostateczna dla uzyskania żądanej leczniczej reakcji u zwierzęcia w sensownym czasie. Korzystnie skuteczna ilość przeciwnoPL 202 957 B1 wotworowego związku, podawanego doustnie lub dowolną inną drogą, jest dowolną ilością, która da żądaną leczniczą reakcję przy podawaniu tą drogą. Korzystnie, kompozycje do doustnego podawania wytwarza się w taki sposób, że pojedyncza dawka w jednym lub kilku doustnych preparatach zawiera co najmniej 20 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta, lub co najmniej 50, 100, 150, 200, 300, 400 lub 500 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta, gdzie przeciętna powierzchnia ciała człowieka wynosi 1,8 m2. Korzystnie pojedyncza dawka kompozycji do doustnego podawania zawiera od 20 do 600 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta, korzystniej od 25 do 400 mg/m2, jeszcze korzystniej, od 40 do 300 mg/m2 i jeszcze korzystniej od 50 do 200 mg/m2. Korzystnie, kompozycje do pozajelitowego podawania wytwarza się w taki sposób, że pojedyncza dawka zawiera co najmniej 20 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta, lub co najmniej 40, 50, 100, 150, 200, 300, 400, lub 500 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta. Korzystnie, pojedyncza dawka w jednym lub kilku pozajelitowych preparatach zawiera od 20 do 500 mg przeciwnowotworowego związku na m2 powierzchni ciała pacjenta, korzystniej od 40 do 400 mg/m2 i jeszcze korzystniej, od 60 do 350 mg/m2. Jednakże dawka może się wahać w zależności od rozkładu dawkowania, który można zmienić w razie potrzeby dla uzyskania żądanego leczniczego efektu. Należy zauważyć, że zakres skutecznych dawek dostarczanych w wynalazku ma nie ograniczać wynalazku i jest korzystnym zakresem dawek. Najkorzystniejsza dawka będzie dopasowana do konkretnego pacjenta, jak wiadomo i jak moż e okreś lić fachowiec w dziedzinie bez zbę dnych eksperymentów.
Stężenie przeciwnowotworowego związku w ciekłej kompozycji farmaceutycznej wynosi korzystnie od 0,01 mg do 10 mg na ml kompozycji, korzystniej od 0,1 mg do 7 mg na ml, jeszcze korzystniej od 0,5 mg do 5 mg na ml i najkorzystniej od 1,5 mg do 4 mg na ml. Względnie niskie stężenia są ogólnie korzystne, ponieważ przeciwnowotworowy związek jest najlepiej rozpuszczalny w roztworze przy niskich stężeniach. Stężenie przeciwnowotworowego związku w stałej kompozycji farmaceutycznej do doustnego podawania wynosi korzystnie od 5% wagowych do 50% wagowych, względem łącznej masy kompozycji, korzystniej pomiędzy 8% wagowych i 40% wagowych i najkorzystniej pomiędzy 10% wagowych i 30% wagowych.
W jednej z odmian, roztwory do doustnego podawania wytwarza się rozpuszczają c przeciwnowotworowy związek w dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku zdolnym do rozpuszczania związku (np., etanol lub chlorek metylenu) dla utworzenia roztworu. Odpowiednią objętość nośnika, którym jest roztwór, taki jak roztwór Cremophore® EL, dodaje się do roztworu z mieszaniem z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do doustnego podawania pacjentowi. Jeś li to pożądane, takie roztwory można komponować, aby zawierały minimalną ilość lub były wolne od etanolu, który jest znany w dziedzinie z powodowania szkodliwych fizjologicznych skutków przy podawaniu w pewnych stężeniach w doustnych preparatach.
W innej odmianie, proszki lub tabletki do doustnego podawania wytwarza się rozpuszczając przeciwnowotworowy związek w dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku zdolnym do rozpuszczania związku (np. etanolu lub chlorku metylenu) z wytworzeniem roztworu. Rozpuszczalnik może być ewentualnie zdolny do odparowania, gdy roztwór osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodatkowy nośnik, taki jak roztwór Cremophor® EL, można dodać do roztworu przed osuszeniem. Powstały roztwór osusza się pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem szkliwa. Szkliwo następnie miesza się ze środkiem wiążącym z wytworzeniem proszku. Proszek można mieszać z wypełniaczami lub innymi konwencjonalnymi środkami tabletkującymi i przetwarzać z wytworzeniem tabletki do doustnego podawania pacjentowi. Proszek można także dodać do dowolnego ciekłego nośnika, jak opisano powyżej, z wytworzeniem roztworu, emulsji, zawiesiny lub tym podobnej do doustnego podawania.
Emulsje do pozajelitowego podawania można wytwarzać przez rozpuszczenie przeciwnowotworowego związku w dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku zdolnym do rozpuszczenia związku (np., etanolu lub chlorku metylenu) z wytworzeniem roztworu. Odpowiednią objętość nośnika, który jest emulsją, taką jak Liposyn® II lub Liposyn® III, dodaje się do roztworu z mieszaniem z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnej emulsji do pozajelitowego podawania pacjentowi. Jeśli to pożądane, takie emulsje można komponować tak, aby zawierały minimalną ilość lub były wolne od etanolu lub roztworu Cremophor®, które są znane w dziedzinie z powodowania szkodliwych fizjologicznych skutków przy podawaniu w pewnych stężeniach w pozajelitowych preparatach.
Roztwory do pozajelitowego podawania można wytwarzać przez rozpuszczanie przeciwnowotworowego związku w dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku zdolnym do rozpuszczania związku (np., etanolu lub chlorku metylenu) z wytworzeniem roztworu. Odpowiednią obję10
PL 202 957 B1 tość nośnika, którym jest roztwór, taki jak roztwór Cremophor®, dodaje się do roztworu z mieszaniem z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do pozajelitowego podawania pacjentowi. Jeśli to pożądane, takie roztwory można komponować, aby zawierały minimalną ilość lub były wolne od etanolu lub roztworu Cremophor®, które są znane w dziedzinie z powodowania szkodliwych fizjologicznych skutków przy podawaniu w pewnych stężeniach w pozajelitowych preparatach.
Jeśli to pożądane, emulsje lub roztwory opisane powyżej do doustnego lub pozajelitowego podawania można opakowywać w woreczki do infuzji, fiolki lub inne konwencjonalne pojemniki w stężonej postaci i rozcieńczać dowolną farmaceutycznie dopuszczalną cieczą, taką jak solanka, z wytworzeniem dopuszczalnego stężenia taksanu przed użyciem, jak wiadomo w dziedzinie.
Definicje
Termin grupa zabezpieczająca hydroksyl stosowany w opisie oznacza grupę zdolną do zabezpieczania wolnej grupy hydroksylowej (zabezpieczony hydroksyl) którą, po reakcji, dla której stosuje się zabezpieczenie, można usunąć bez zakłócania reszty cząsteczki. Wiele grup zabezpieczających dla grupy hydroksylowej i ich syntezę można znaleźć w Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981, lub Fieser & Fieser. Przykładowe grupy zabezpieczające hydroksyl obejmują metoksymetyl, 1-etoksyetyl, benzyloksymetyl, (beta-trimetylosililoetoksy)metyl, tetrahydropiranyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, t-butylo(difenylo)silil, trialkilosilil, trichlorometoksykarbonyl i 2,2,2-trichloroetoksymetyl.
Stosowane w opisie Ac oznacza acetyl; Bz oznacza benzoil; Et oznacza etyl; Me oznacza metyl; Ph oznacza fenyl; iPr oznacza izopropyl; tBu i t-Bu oznacza t-butyl; R oznacza niższy alkil; TES oznacza trietylosilil; zabezpieczony hydroksyl oznacza -OP, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl; tBuOCO i Boc oznacza t-butoksykarbonyl; tAmOCO oznacza t-amyloksykarbonyl; PhCO oznacza fenylokarbonyl; EtOCO oznacza etoksykarbonyl; iBuCO oznacza izobutylokarbonyl; iBuOCO oznacza izobutoksykarbonyl; iPrOCO oznacza izopropyloksykarbonyl; nPrOCO oznacza n-propyloksykarbonyl; nPrCO oznacza n-propylokarbonyl; THF oznacza tetrahydrofuran; LHMDS oznacza heksametylodisilazanidek litu.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
P r z y k ł a d 1
10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyna III. Do mieszaniny 0,2 g (0,367 mmol) 10-dezacetylobakatyny III i 0,272 g (1,10 mmol) CeCl3 w 10 ml THF w temperaturze 25°C dodano 2,35 ml (18,36 mmol) bezwodnika propionowego. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml EtOAc, następnie przemyto trzy razy 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i solanką. Organiczny ekstrakt osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 70% EtOAc/heksan jako eluent, otrzymując 0,199 g (90%) 10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyny III jako ciało stałe.
PL 202 957 B1
7-dimetylofenylosililo-10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyna III. Do roztworu 0,200 g (0,333 mmol) 10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyny III w 12 ml THF w temperaturze -10°C w atmosferze azotu dodano kroplami 0,668 ml (4,00 mmol) chlorodimetylofenylosilanu i 2,48 ml (30,64 mmol) pirydyny. Po 90 minutach mieszaninę rozcieńczono 100 ml mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu. Mieszaninę przemyto 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu i połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 50% EtOAc/heksan jako eluent, otrzymując 0,242 g (99%) 7-dimetylofenylosililo-10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyny III jako ciało stałe.
7-Dimetylofenylosililo-2'-O-trietylosilylo-3'-desfenylo-3'-(2-tienylo)-10-propionyloksy-10-dezacetylotaksol. Do roztworu 0,400 g (0,544 mmol) 7-dimetylofenylosililo-10-propionyloksy-10-dezacetylobakatyny III w 5,5 ml THF w temperaturze -45°C w atmosferze azotu dodano 0,681 ml (0,681 mmol) 1M roztworu LHMDS w THF. Po 1 godzinie dodano powoli roztwór 0,317 g (0,818 mmol) cis-N-benzoilo-3-trietylosililoksy-4-(2-tienylo)azetydyn-2-onu w 3 ml THF. Mieszaninę ogrzano do 0°C i po 3 godzinach dodano 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowę glanu sodu i mieszaninę ekstrahowano trzy razy po 50 ml octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 40% EtOAc/heksan jak eluent i otrzymując 0,531 g (87%) 7-dimetylofenylosililo-2'-O-trietylosililo-3'-desfenylo-3'-(2-tienylo)-10-propionyloksy-10-dezacetylotaksol jako ciało stałe.
mmol) 7-dimetylofenylosililo-2'-O-trietylosililo-3'-desfenylo-3'-(2-tienylo)-10-propionyloksy-10-dezacetylotaksolu w 2 ml CH3CN i 2 ml pirydyny w temperaturze 0°C dodano 0,5 ml roztworu 30% HF w H2O. Po 3 godzinach dodano 20 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowę glanu sodu i mieszaninę ekstrahowano trzy razy po 50 ml octanu etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 70% EtOAc/heksan jako eluent, otrzymując 0,405 g (100%) 3'-desfenylo-3'-(2-tienylo)-10-propionyloksy-10-dezacetylotaksolu jako ciało stałe. Temperatura topnienia 154-155°C; [a]D25 = -45,0 (c 0,1 w CHCI3); Analiza, obliczone dla C46H51NO14S: C, 63,22; H, 5,88; Znalezione: C, 62,94; H, 5,97.
PL 202 957 B1
Dane 1H NMR 3'-desfenylo-3'-(2-tienylo)-10-propionyloksy-10-dezacetylotaksolu (CDCI3)
Proton ppm wzór J(Hz)
2' 4,78 dd H3'(2,1), 2'OH(4,1)
2'OH 3,51 d H2'(4,1)
3' 6,07 dd NH(8,6), H2'(2,1)
5' 7,04 dd (3,5), (5,0)
10H 1,68 s
2 5,69 d H3(7,0)
3 3,85 d H2(7,0)
4Ac 2,42 s
5 4,96 appd
6a 2,45-2,60 appm
6b 1,89 ddd H7(10,9), H5(2,5), H6a(14,5)
7 4,42 ddd 70H(4,2), H6a(6,8)
70H 2,45-2,60 app m
10 6,32 s
13 6,27 appt H14a,b(9,0)
14a 2,40-2,43 appm
14b 2,34 dd H14a(15,5), H13(9,0)
Me16 1,16 s
Me 17 1,25 app m
Me 18 1,84 s
Me 19 1,70 s
20a 4,31 d H20b(8,5)
20b 4,22 d H20a(8,5)
o-benzoesan 8,14-8,16 m
o-benzamid 7,72-7,73 m
NH 6,88 d H3'(8,6)
CU3CH2 1,24 t CH3CH2(7,0)
CH3CH2 2,45-2,60 app m
P r z y k ł a d 2
Procedury opisane w przykładzie 1 powtórzono, lecz inne odpowiednio zabezpieczone β-laktamy zastosowano zamiast β-laktamu z przykładu 1 dla wytworzenia serii związków mających wzór strukturalny (13) i kombinacje podstawników zidentyfikowane w poniższej tablicy
PL 202 957 B1
Związek X5 X3 R10
1 2 3 4
0536 tBuOCO- 2-furyl EtCOO-
0549 tBuOCO- 3-furyl EtCOO-
0550 tBuOCO- 2-tienyl EtCOO-
0562 tBuOCO- 3-tienyl EtCOO-
0663 PhCO- 2-furyl EtCOO-
0670 PhCO- 3-furyl EtCOO-
0687 PhCO- 2-tienyl EtCOO-
0691 PhCO- 3-tienyl EtCOO-
0843 tBuOCO- 2-furyl cproCOO-
0854 tBuOCO- 2-tienyl cproCOO-
0908 PhCO- 2-furyl cproCOO-
0919 PhCO- 2-tienyl cproCOO-
0983 tBuOCO- 2-furyl PrCOO-
0999 tBuOCO- 3-furyl PrCOO-
1003 tBuOCO- 2-tienyl PrCOO-
1011 tBuOCO- 3-tienyl PrCOO-
2269 tBuOCO- 2-furyl iPrCOO-
2273 tBuOCO- 3-furyl iPrCOO-
2287 tBuOCO- 2-tienyl iPrCOO-
2291 tBuOCO- 3-tienyl iPrCOO-
2781 tBuOCO- 3-furyl cproCOO-
2794 tBuOCO- 3-tienyl cproCOO-
2826 PhCO- 3-furyl cproCOO-
2838 PhCO- 3-tienyl cproCOO-
3071 iPrOCO- 2-tienyl cproCOO-
3096 EtOCO- 2-tienyl PrCOO-
3102 iBuOCO- 2-furyl cproCOO-
3110 iBuOCO- 2-furyl PrCOO-
3129 iBuOCO- 2-tienyl cproCOO-
3132 nPrCO- 2-tienyl cproCOO-
3148 nPrCO- 2-tienyl PrCOO-
3163 iBuOCO- 2-tienyl EtCOO-
3204 PhCO- 2-furyl PrCOO-
3219 nPrCO- 2-furyl EtCOO-
3222 nPrCO- 2-furyl PrCOO-
PL 202 957 B1 ciąg dalszy
1 2 3 4
3258 PhCO- 2-tienyl PrCOO-
3265 iBuOCO- 2-tienyl PrCOO-
3314 nPrCO- 2-tienyl PrCOO-
3361 iPrOCO- 2-tienyl EtCOO-
3370 EtOCO- 2-tienyl EtCOO-
3417 iPrOCO- 2-furyl PrCOO-
3522 iPrOCO- 2-furyl EtCOO-
3535 EtOCO- 2-furyl EtCOO-
3677 EtOCO- 2-furyl cproCOO-
3693 EtOCO- 2-furyl PrCOO-
3853 iPrOCO- 2-furyl cproCOO-
3909 iPrOCO- 2-tienyl PrCOO-
3957 iBuOCO- 2-furyl PrCOO-
4051 EtOCO- 2-tienyl cproCOO-
4062 nPrCO- 2-furyl cproCOO-
4665 iBuOCO- 3-furyl cproCOO-
4704 iBuOCO- 3-furyl PrCOO-
4711 iBuOCO- 3-tienyl EtCOO-
4834 iBuOCO- 3-tienyl nPrCOO-
5011 iBuOCO- 3-tienyl cproCOO-
5495 tBuOCO- 3-furyl EtCOO-
6522 tAmOCO- 2-furyl EtCOO-
P r z y k ł a d 3
Cytotoksyczność in vitro mierzona w teście tworzenia kolonii komórek
Czterysta komórek (HCT116) umieszczono na 60 mm szalkach Petriego zawierających 2,7 ml pożywki (zmodyfikowana pożywka McCoya 5a zawierająca 10% płodową surowicę bydlęcą i 100 jednostek/ml penicyliny i 100 g/ml streptomycyny). Komórki inkubowano w inkubatorze CO2 w temperaturze 37°C przez 5 godzin dla związania się z dnem szalek Petriego. Związki zidentyfikowane w przykładzie 2 wytworzono na świeżo w pożywce w stężeniu 10 razy wyższym od końcowego i następnie 0,3 ml tego roztworu podstawowego dodano do 2,7 ml pożywki na płytce. Komórki inkubowano następnie z lekami przez 72 godziny w temperaturze 37°C. Na koniec inkubacji zawierające lek pożywki zdekantowano, szalki przepłukano 4 ml zbilansowanym roztworem soli Hanka (HBSS), dodano 5 ml świeżej pożywki i szalki przeniesiono znów do inkubatora dla utworzenia kolonii. Kolonie komórek zliczano stosując licznik kolonii po inkubacji przez 7 dni. Przeżywalność komórek obliczono i wartości ID50 (stężenie leku powodujące 50% inhibicję tworzenia kolonii) określono dla każdego testowanego związku.
PL 202 957 B1
Związek in vitro ID50 (nm) HCT116
1 2
taksol 2,1
docetaksel 0,6
0536 <1
0549 <10
0550 <10
0562 <1
0663 <1
0670 <1
0687 <1
0691 <1
0843 <1
0854 <1
0908 <1
0919 <1
0983 <1
0999 <1
1003 <1
1011 <1
2269 <1
2273 <1
2287 <1
2291 <1
2781 <1
2794 <1
2826 <1
2838 <1
3071 <1
3096 <1
3102 <1
3110 <1
3129 <10
3132 <1
PL 202 957 B1 ciąg dalszy
1 2
3148 <1
3163 <1
3204 <1
3219 <1
3222 <1
3258 <1
3265 <10
3314 <1
3361 <1
3370 <1
3417 <1
3522 <1
3535 <1
3677 <1
3693 <1
3853 <1
3909 <1
3957 <10
4051 <1
4062 <1
4665 <10
4704 <10
4711 <10
4834 <10
5011 <10
5495 <1
6522 <1
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie roztworu do doustnego podawania
Przeciwnowotworowy związek 0550 rozpuszczono w etanolu otrzymując roztwór zawierający 140 mg związku na ml roztworu. Równą objętość roztworu Cremophor® EL dodano do roztworu z mieszaniem wytwarzając roztwór zawierający 70 mg związku 0550 na ml roztworu. Ten roztwór rozcieńczono stosując 9 części wagowych solanki z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnego roztworu do podawania pacjentowi.

Claims (26)

1. Podstawiony grupą estrową C10 taksan o wzorze:
R2 oznacza benzoiloksyl;
R7 oznacza hydroksyl;
R10 oznacza R10aCOO-, gdzie R10a oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C8-alkil lub C3-C8-cykloalkil; X3 oznacza furyl lub tienyl;
X5 oznacza -COX10, lub -COOX10, gdzie X10 oznacza fenyl, lub C1-C8-alkil;
2. Taksan wedł ug zastrz. 1, w którym R10a oznacza etyl lub propyl.
3. Taksan według zastrz. 2, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza C1-C8-alkil.
4. Taksan wedł ug zastrz. 3, w którym X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
5. Taksan według zastrz. 1, w którym X3 oznacza furyl, R10a oznacza etyl i X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub H5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl.
6. Taksan według zastrz. 1, w którym X3 oznacza tienyl, R10a oznacza etyl i X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl lub X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl.
7. Taksan wedł ug zastrz. 1, w którym X3 oznacza 2-furyl, R10a oznacza etyl, X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl.
8. Taksan wedł ug zastrz. 1, w którym X3 oznacza 2-tienyl, R10a oznacza etyl, X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl.
9. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza etyl, propyl lub izopropyl, a X3 oznacza 2-furyl lub 3-furyl.
10. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza etyl, propyl lub izopropyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 3-tienyl.
11. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza etyl, a X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
12. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza etyl, R10a oznacza etyl, cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl.
13. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-butyl, R10a oznacza cyklopropyl, a X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
14. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-furyl 3-furyl.
15. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza cyklopropyl, propyl lub etyl, a X3 oznacza 2-tienyl.
16. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza cyklopropyl, a X3 oznacza 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl lub 3-tienyl.
17. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza n-propyl, R10a oznacza cyklopropyl, etyl lub propyl, a X3 oznacza 2-furyl.
18. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza n-propyl, R10a oznacza cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl.
19. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza propyl, a X3 oznacza 2-furyl.
20. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza izobutyl, R10a oznacza n-propyl, cyklopropyl lub etyl, a X3 oznacza 3-tienyl.
21. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza izopropyl, R10a oznacza etyl, cyklopropyl lub propyl, a X3 oznacza 2-tienyl lub 2-furyl.
PL 202 957 B1
22. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COX10 i X10 oznacza fenyl, R10a oznacza propyl, a X3 oznacza 2-furyl lub 2-tienyl.
23. Taksan według zastrz. 1, w którym X5 oznacza -COOX10 i X10 oznacza t-pentyl, R10a oznacza etyl, a X3 oznacza 2-furyl.
24. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera taksan określony w zastrz. 1-23 i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny noś nik.
25. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 24, znamienna tym, że ma postać do podawania doustnego.
26. Zastosowanie taksanu określonego w zastrz. 1-23 do wytwarzania leku doustnego do hamowania wzrostu nowotworu u ssaka.
PL351380A 2000-02-02 2001-02-02 Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku PL202957B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17978200P 2000-02-02 2000-02-02
PCT/US2001/003623 WO2001057032A1 (en) 2000-02-02 2001-02-02 C10 ester substituted taxanes as antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351380A1 PL351380A1 (en) 2003-04-07
PL202957B1 true PL202957B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=22657972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351380A PL202957B1 (pl) 2000-02-02 2001-02-02 Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1165553B1 (pl)
JP (1) JP2003522172A (pl)
CN (1) CN1380882A (pl)
AT (1) ATE432928T1 (pl)
AU (1) AU782150B2 (pl)
BG (1) BG64889B1 (pl)
BR (1) BR0104354A (pl)
CA (1) CA2368274C (pl)
CZ (1) CZ20013430A3 (pl)
DE (1) DE60138853D1 (pl)
GE (1) GEP20043323B (pl)
HU (1) HUP0600302A2 (pl)
IL (1) IL145638A (pl)
MX (1) MXPA01009905A (pl)
NO (1) NO327910B1 (pl)
NZ (1) NZ514382A (pl)
PL (1) PL202957B1 (pl)
RO (1) RO121270B1 (pl)
RU (1) RU2262506C2 (pl)
SK (1) SK13692001A3 (pl)
TR (1) TR200102858T1 (pl)
TW (1) TWI299732B (pl)
UA (1) UA75039C2 (pl)
WO (1) WO2001057032A1 (pl)
ZA (1) ZA200108055B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
CA2354471A1 (en) * 2001-07-31 2003-01-31 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
SG129990A1 (en) * 2001-08-01 2007-03-20 Univ Florida State Res Found C10 ester substituted taxanes
PE20050693A1 (es) 2004-02-13 2005-09-27 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
TW200640447A (en) * 2005-02-14 2006-12-01 Univ Florida State Res Found C10 cyclopropyl ester substituted taxane compositions
EP2276755A4 (en) * 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5250683A (en) * 1991-09-23 1993-10-05 Florida State University Certain substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5243045A (en) * 1991-09-23 1993-09-07 Florida State University Certain alkoxy substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE209489T1 (de) * 1993-03-22 2001-12-15 Univ Florida State Taxane mit pyridyl-substituierter seitenkette
DE69425563T2 (de) * 1993-03-22 2001-01-25 Florida State University, Tallahassee Taxane mit amino-substituierter seitenkette
DE69434374T2 (de) * 1993-03-22 2005-11-24 Florida State University, Tallahassee Taxane mit Furyl oder Thienyl enthaltender substituierter Seitenkette
US5475011A (en) * 1993-03-26 1995-12-12 The Research Foundation Of State University Of New York Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment
JPH10508022A (ja) * 1994-10-28 1998-08-04 ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク タキソイド誘導体、それらの製造、およびそれらの抗腫瘍薬としての使用
US6100411A (en) * 1994-10-28 2000-08-08 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
ATE196844T1 (de) * 1996-05-22 2000-10-15 Protarga Inc Zusammensetzungen die konjugate von cis- docosahexaenoic-säure und taxotere enthalten
AU758418B2 (en) * 1997-12-19 2003-03-20 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Taxane derivatives
JP2003026673A (ja) * 1999-03-05 2003-01-29 Asahi Kasei Corp 骨形成促進剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE432928T1 (de) 2009-06-15
IL145638A0 (en) 2002-06-30
BG105965A (en) 2002-07-31
NO20014754D0 (no) 2001-10-01
MXPA01009905A (es) 2003-08-20
PL351380A1 (en) 2003-04-07
CN1380882A (zh) 2002-11-20
CZ20013430A3 (cs) 2002-04-17
NO327910B1 (no) 2009-10-19
DE60138853D1 (de) 2009-07-16
GEP20043323B (en) 2004-02-10
AU3480901A (en) 2001-08-14
WO2001057032A1 (en) 2001-08-09
TWI299732B (en) 2008-08-11
NO20014754L (no) 2001-11-29
RO121270B1 (ro) 2007-02-28
SK13692001A3 (sk) 2002-07-02
IL145638A (en) 2011-05-31
CA2368274C (en) 2009-10-13
CA2368274A1 (en) 2001-08-09
EP1165553A1 (en) 2002-01-02
NZ514382A (en) 2004-05-28
ZA200108055B (en) 2003-12-01
JP2003522172A (ja) 2003-07-22
AU782150B2 (en) 2005-07-07
RU2262506C2 (ru) 2005-10-20
HUP0600302A2 (en) 2006-07-28
BR0104354A (pt) 2002-01-02
BG64889B1 (bg) 2006-08-31
EP1165553B1 (en) 2009-06-03
UA75039C2 (en) 2006-03-15
TR200102858T1 (tr) 2002-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU776051B2 (en) C7 ester substituted taxanes as antitumor agents
US6664275B2 (en) C10 heterosubstituted acetate taxanes
RU2264400C2 (ru) Таксан, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования роста опухоли
AU776765B2 (en) C7 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents
RU2265019C2 (ru) Таксаны, фармацевтические композиции, способы ингибирования
PL202957B1 (pl) Podstawione grupą estrową C10 taksany, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku
EP1165551B1 (en) C10 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
EP1165549B1 (en) C7 carbamoyloxy substituted taxanes as antitumor agents
US7160919B2 (en) C7 lactyloxy-substituted taxanes
AU2005214065A2 (en) C10 cyclopentyl ester substituted taxanes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100202