PL209398B1

PL209398B1 - Tabletka powlekana o zwiększonej stabilności zawierająca ekstrakt z liści czerwonej winorośli oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL209398B1
Application number: PL376170A
Authority: PL
Inventors: Anke Esperester; Eckhard Schaefer; Fritz Sacher
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2002-12-31
Filing date: 2003-12-12
Publication date: 2011-08-31
Also published as: JP2006513263A; AU2003298180A1; AR042683A1; PE20040926A1; PT1581195E; ES2346649T3; MXPA05007053A; IS2771B; BRPI0317883B1; ATE468847T1; RU2005124361A; TW200418522A; RU2341279C2; CA2512149C; IS7949A; CA2512149A1; SI1581195T1; AU2003298180B2; DK1581195T3; TWI329517B

Description

Opis wynalazku

Tło wynalazku

1. Dziedzina wynalazku

Wynalazek dotyczy powlekanych tabletek zawierających wysuszony, wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli, zaróbkę oraz powłokę tabletki oraz sposobu ich wytwarzania. Wynalazek może znaleźć zastosowanie w usprawnianiu krążenia krwi oraz/lub zwiększenia zapasów tlenu w kończynach dolnych.

2. Tło wynalazku

Przewlekła niewydolność żylna (PNŻ) jest chorobą przewlekłą i prowadzi u wielu pacjentów, zwłaszcza gdy nie jest leczona, do obrzęków, żylakowatości wieńcowej (etap Widmera I), przebarwień, stwardnienia, zwłóknienia skóry i tkanki podskórnej, zaniku białego, (etap Widmera II) albo owrzodzenia żylakowego nóg (etap Widmera III). Przewlekle zaburzona hemodynamika żył głębokich albo powierzchniowych spowodowana zatkanymi segmentami żył albo nieszczelnością zastawki prowadzi zwykle do chorób skóry na wewnętrznych powierzchniach kostek kończyn dolnych. Zaburzenia mikrokrążenia w skórze uważano za główne przyczyny zmian skóry związanych z przewlekłą hiperwolemią żylną i nadciśnieniem żylnym (np. Fagrell B Vital microscopy and the pathophysiology of deep venous insufficiency. Int Angiol 1995; 14:18-22; Jϋnger M, Klyscz T, Hahn M, Rassner G. Disturbed blood flow regulation in venous leg ulcers. Int J. Microcirc 1996; 16:259-265).

Jest oczywiste, że skórna choroba włośniczek o znaczeniu klinicznym takich jak włośniczki wężykowate otoczone mikroobrzękami wpływa na zmiany skóry kończyn dolnych i określa przebieg PNŻ (Fagrell B, cytowana wcześniej oraz Jϋnger M i współprac., cytowana wcześniej).

Zastosowanie laserowych technik dopplerowskich przy zaburzeniach żylnych jest dobrze opisane, (np. Tulevski II, Ubbink DT, Jacobs MJHM. Red and green laser Doppler compared with capillary microscopy to assess skin microcirculation in the feet of healthy subjects. Microvasc Re 199; 58(2): 83-88 oraz Bollinger A. Jager K, Jϋnger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731).

W celu zbadania mikrokrążenia w funkcjonalnie odmiennych warstwach skóry - głębszych, głównie termoregulacyjnych oraz powierzchniowych, warstw odżywczych, stosowano różnorodne techniki. Zaburzenia mikrokrążenia w powierzchniowej warstwie odżywczej mają największy wpływ na zmiany troficzne skóry (Jiinger M i współprac., cytowana wcześniej, oraz Gschwandtner ME, Ambroży E, Fasching S, Willfort A, Schneider B, Bohler K i współprac., Microcirculation in venous ulcers and surrounding skin: findings with capillary microscopy and laser Doppler imager. Eur J. Clin Invest 1999; 29:708-716).

W brytyjskim dokumencie patentowym GB 934,554 ujawnia że oporność kapilarna świnek morskich z niedoborem witamin może być zwiększona w wyniku śródotrzewnowego podania alkoholowego ekstraktu z liści winorośli.

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO01/28363 ujawnia sposób zapobiegania albo łagodzenia dyskomfortu związanego z łagodną albo średnią przewlekłą niewydolnością żylną kończyn dolnych przy pomocy wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli. Dodatkowo sugerowana jest dawka dzienna 80 do 1000 mg podzielona między 1 do 3 kapsułek.

Problemem rozwiązywanym przez niniejszy wynalazek jest zapewnienie postaci dawkowania pozwalającej na podawanie tak wysokich dawek wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli w sugerowanej procedurze podawania. Ze względu na pacjenta, takie postaci dawkowania nie powinny być za duże by ułatwić połykanie. Z drugiej strony, postaci dawkowania muszą wykazywać dużą trwałość w celu zapewnienia długiego czasu przechowywania. Co więcej, wysoka biodostępność jest warunkiem wstępnym do tego by taka postać dawkowania mogła być zastosowana z powodzeniem do celów leczniczych albo profilaktycznych.

Przedmiotem wynalazku jest tabletka powlekana o zwiększonej stabilności zawierająca ekstrakt z liści czerwonej winorośli charakteryzująca się tym, że zawiera od 50 do 70% wagowych wysuszonego, wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli, od 25 do 49% wagowych zaróbki zasadniczo składającej się z co najmniej jednego środka wiążącego, co najmniej jednego środka rozsądzającego, co najmniej jednego środka wypełniającego oraz środka smarnego, oraz od 1 do 5% wagowych powłoki tabletki zawierającej zasadniczo środek tworzący powłokę, plastyfikator, środek powlekający oraz ewentualnie środek barwiący, w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki, przy czym wysuszony, wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli uzyskiwany jest w procesie suszenia, w którym

PL 209 398 B1 w trakcie suszenia do ekstraktu dodawane jest co najwyż ej 10% krzemionki w stosunku do cał kowitej ilości składnika (a).

Korzystnie, wysuszony, wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli uzyskiwany jest w procesie obejmującym (a) zbieranie liści czerwonej winorośli w czasie, gdy zawartość flawonoidów ma wartość optymalną; (b) suszenie i mielenie liści; (c) ciecie liści na kawałki; (d) ekstrahowanie liści wodą w podwyższonej temperaturze przez 6 do 10 godzin; (e) zatężanie i suszenie uzyskanego ekstraktu; oraz (f) dodawanie co najwyżej 10% wagowych krzemionki w stosunku do całkowitej ilości uzyskanego ekstraktu.

Korzystnie, krzemionkę stanowi bezwodna krzemionka koloidalna.

Korzystnie, ekstrakt zawiera od 2,5 do 7,5% wagowych bezwodnej krzemionki koloidalnej.

W innym korzystnym wariancie wynalazku, ekstrakt zawiera 4% wagowe bezwodnej krzemionki koloidalnej.

Korzystnie, zaróbka zawiera środek wiążący w ilości od 15 do 45%, zwłaszcza od 25 do 45% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, wybrany spośród sproszkowanej celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, skrobi, poliwinylopirolidonu, kopolimerów winylopirolidonu z innymi pochodnymi winylowymi, pochodnych celulozy oraz mieszanin tych związków.

Korzystnie, powłoka tabletki (c) składa się z od 50 do 85% wagowych co najmniej jednego środka tworzącego powłokę, od 5 do 10% wagowych co najmniej jednego plastyfikatora, od 10 do 20% wagowych co najmniej jednego środka powlekającego, oraz od 0 do 15% wagowych co najmniej jednego środka barwiącego, w stosunku do całkowitej masy powłoki tabletki (c).

Przedmiotem wynalazku jest także, sposób wytwarzania tabletki powlekanej określonej powyżej obejmujący mieszanie wysuszonego, wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli (a) z zaróbkami (b), ewentualnie w obecności lotnego rozcieńczalnika; ewentualne przesiewanie otrzymanej mieszaniny; prasowanie mieszaniny przy pomocy odpowiedniej prasy do tabletek; oraz powlekanie otrzymanej tabletki powłoką (c).

Podsumowanie wynalazku

Nieoczekiwanie okazało się, że powlekana tabletka według wynalazku rozwiązuje wskazany problem techniczny i może być stosowana do znaczącego zwiększania mikrokrążenia oraz zapasów tlenu w okołokostkowych obszarach nóg pacjentów cierpiących na PNŻ.

Powlekana tabletka może być stosowana do otrzymywania środka farmaceutycznego albo kompozycji dietetycznej do leczenia albo zapobiegania dyskomfortowi, zaburzeniom oraz/lub chorobom związanym z przewlekłą hiperwolemią żylną albo nadciśnieniem żylnym.

Zwięzły opis rysunków

Fig. 1 pokazuje schematyczny projekt badań klinicznych przeprowadzonych w celu udowodnienia skuteczności powleczonych tabletek według niniejszego wynalazku.

Fig. 2 pokazuje wpływ powlekanej tabletki zawierającej ekstrakt z liści winorośli —•— AS195 360 mg w porównaniu do —O— placebo na mikrokrążenie zmierzone laserową przepływometrią dopplerowską (LDF 10-37 kHz)

Fig. 3 pokazuje wpływ powlekanej tabletki zawierającej ekstrakt z liści winorośli —•— AS195 360 mg w porównaniu do —O— placebo na cząstkowe przezskórne stężenie tlenu (tpO2).

Szczegółowy opis wynalazku

Powleczone tabletki według niniejszego wynalazku zawierają składniki ziołowe uzyskane w wyniku wodnej ekstrakcji liści czerwonej winorośli (folia vitis viniferae, Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) oraz suszenia (a), zaróbki (b) oraz powłokę tabletki (c). Ekstrakt ten zawiera glikozydy i glukuronidy flawonolu oraz flawonoidy, włącznie z 3-O-^-D-glukuronidem kwercetyny oraz izokwercetyną (3-O-^-glukozydem kwercetyny) jako składniki czynne. Zakres ich działania farmakologicznego nie został w pełni wyjaśniony, aczkolwiek badania in vitro wskazują, że posiadają one właścowości przeciwutleniające i przeciwzapalne, oraz że hamują agregację płytek krwi oraz hialuronidazę oraz że zmniejszają obrzęk, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia przepuszczalności naczyń włosowatych. Przedkliniczne doświadczenia in vivo wykazały efekty przeciwzapalne oraz efekty wywołujące zwiększania grubości ścian naczyń włosowatych.

Powleczona tabletka według niniejszego wynalazku zawiera od 50 do 70% wysuszonego ekstraktu z liści czerwonej winorośli o wysokiej zawartości flawonoidów równej 2-15%.

PL 209 398 B1

Zwykle, stosunek wagowy wysuszonego ekstraktu i zaróbki, stosowanych do wytwarzania rdzeni tabletek mieści się w zakresie od 1:1 do 2:1, korzystnie w zakresie od 1,1:1 do 1,8:1, korzystniej w zakresie od 1,25:1 do 1,75:1.

Korzystna jest powleczona tabletka zawierająca (a) od 50% do 70% wag. wysuszonego ekstraktu z liści czerwonej winorośli;

(b) od 25 do 49% wag. zaróbki; oraz (c) od 1 do 5% wag. powłoki tabletki, w stosunku do cał kowitej masy powlekanej tabletki.

Bardziej korzystna jest powleczona tabletka zawierająca (a) od 51% do 59%, w szczególności około 55% wag. wysuszonego ekstraktu z liści czerwonej winorośli;

(b) od 38 do 48%, w szczególności około 43% wag. zaróbki; oraz (c) od 1 do 3%, w szczególności 2,7% wag. powłoki tabletki, w stosunku do cał kowitej masy powlekanej tabletki.

Kolejnym korzystnym wariantem wynalazku jest powleczona tabletka, w której zaróbka (b) składa się zasadniczo z:

- od 70 do 85% wag. co najmniej jednego środka wiążącego,

- od 0,5 do 12,5% wag. co najmniej jednego ś rodka wzmagają cego rozpad,

- od 5 do 15% wag. co najmniej jednego środka wypełniającego, oraz

- od 1 do 5% wag. co najmniej jednego ś rodka smarnego w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki.

Termin środek wiążący stosowany w niniejszym opisie oznacza zaróbkę odpowiednią do wiązania składników ze sobą. Korzystne środki wiążące według wynalazku wybrane są spośród: sproszkowanej celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, sorbitolu, skrobi, poliwinylopirolidonu (povidonu), kopolimerów winylopirolidonu z innymi pochodnymi winylowymi (copovidonu), pochodnych celulozy, zwłaszcza metylohydroksypropylocelulozy, np. Methocel A15 LV, oraz mieszanin tych związków. Korzystnymi środkami wiążącymi są sproszkowana celuloza, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna. W przypadku gdy stosowane są środki wiążące, ich zawartość wag. w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki korzystnie leży w zakresie od 15 do 45% wag., korzystniej od 25 do 40% wag., najkorzystniej około 33% wag. Dzięki obecności szczególnie korzystnej celulozie mikrokrystalicznej, tabletki wykazują wysoką trwałość i łatwość przyjmowania przez pacjentów którym podawany jest ekstrakt z liści czerwonej winorośli.

Tabletka według wynalazku, oprócz wymienionych powyżej składników zawiera ponadto środki rozsadzające. W ramach niniejszego wynalazku te środki rozsadzające znane są również jako środki rozkładające. Zgodnie z wynalazkiem, są one korzystnie wybrane spośród: skrobiowego glikolanu sodu, usieciowanego poliwinylopirolidonu (Crospovidon), soli sodowej kroskarmelozy (soli sodowej eteru karboksymetylowego celulozy, usieciowanej), karboksymetylocelulozy sodowej, wysuszonej skrobi kukurydzianej, koloidalnej bezwodnej krzemionki oraz ich mieszanin. W ramach wynalazku, szczególnie korzystne jest wykorzystanie skrobiowego glikolanu sodu, Crospovidonu, korzystnie soli sodowej Crospovidonu albo kroskarmelozy i koloidalnej bezwodnej krzemionki. Najkorzystniejsza jest mieszanina kroskarmelozy sodowej, koloidalnej bezwodnej krzemionki oraz ewentualnie Crospovidonu.

W przypadku gdy stosowane są środki rozsadzające, ich zawartość wag. w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki według wynalazku korzystnie leży w zakresie od 0,5 do 10% wag., korzystniej od 1,5 do 7,5% wag. Dzięki obecności korzystnej mieszaniny środków wzmagających rozpad, uzyskane tabletki wykazują wysoką trwałość i zapewniają wysoką biodostępność dla wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli.

Tabletka według wynalazku zawiera również środek wypełniający. Zwykle, środki wypełniające są związkami obojętnymi takimi jak tlenki metali albo fosforany lub wodorofosforany nieorganiczne. Korzystnie, środek wypełniający jest wodorofosforanem wapnia.

W przypadku gdy stosowane są ś rodki wypeł niają ce, ich zawartość wagowa w stosunku do cał kowitej masy powlekanej tabletki według wynalazku korzystnie leży w zakresie od 1 do 10% wag., korzystniej od 2 do 8% wag.

Tabletka według wynalazku jako składniki dodatkowe zawiera również środki poprawiające płynność albo środki regulujące płynność, jak również środki smarne. W ramach wynalazku, środki te obejmują na przykład dwutlenek krzemu, talk, kwas stearynowy, stearylofumaran sodu, stearynian magnezu oraz tribehenian glicerolu. Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie stosowany jest stearynian

PL 209 398 B1 magnezu. W przypadku gdy stosowane są wymienione powyżej korzystne środki smarne, ich zawartość wag. w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki według wynalazku leży w zakresie od 0,1 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., a korzystniej od 0,6 do 1,5% wag.

Ponadto, korzystna jest powleczona tabletka, w której powłoka tabletki (c) składa się zasadniczo z:

- od 50 do 85% wag. co najmniej jednego ś rodka tworzą cego powł okę ,

- od 5 do 10% wag. co najmniej jednego plastyfikatora,

- od 10 do 20% wag. co najmniej jednego ś rodka powlekają cego, takiego jak talk, oraz

- od 0 do 15% co najmniej jednego środka barwiącego, w stosunku do cał kowitej masy powł oki tabletki (c).

Powleczona tabletka według wynalazku może dodatkowo zawierać co najmniej jeden sztuczny lub naturalny, farmaceutycznie dopuszczalny środek barwiący, korzystnie co najmniej jeden nieorganiczny tlenek metalu, taki jak dwutlenek tytanu (E171) oraz/lub tlenek żelaza (III) (E172). W przypadku gdy stosowane są wymienione powyżej korzystne środki barwiące, ich zawartość wag. w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki według wynalazku leży w zakresie od 0,01 do 0,5% wag.

Powlekana tabletka według wynalazku może być stosowana do zapobiegania oraz/lub łagodzenia dyskomfortu związanego z łagodną albo średnią przewlekłą niewydolnością żylną kończyn dolnych, zawierającej składniki ziołowe, przy czym tabletka wytwarzana jest kontrolowanym sposobem utrzymującym ziołowe właściwości lecznicze składników.

Powlekana tabletka według wynalazku jest skuteczna w zapobieganiu oraz/lub łagodzeniu dyskomfortu związanego z łagodną albo średnią przewlekłą niewydolnością żylną kończyn dolnych.

Powlekana tabletka według wynalazku stosowana do zapobiegania oraz/lub łagodzenia dyskomfortu związanego z łagodną albo średnią przewlekłą niewydolnością żylną kończyn dolnych, zawierającej składniki ziołowe, wykazujące minimalne albo nie wykazuje żadnych efektów ubocznych, będąc w ten sposób bezpieczną do przyjmowania tabletką, o wysokiej trwałości i łatwości przyjmowania przez pacjenta.

Wodny ekstrakt otrzymany z wysuszonych liści czerwonej winorośli zawiera duże stężenie biologiczne czynnych flawonoidów, równe o 2 do 20%, korzystnie od 2 do 10%.

Terminy „osoba w potrzebie albo „pacjent, stosowane w niniejszym opisie odnoszą się do osób płci żeńskiej albo męskiej cierpiących na niepotwierdzone klinicznie, wczesne stadia przewlekłej niewydolności żylnej (PNŻ), potwierdzone etapy I i II (Widmera) PNŻ. Zwykle, tacy pacjenci są osobami dorosłymi w wieku od 30 do 80 lat, korzystnie od 32 do 76 lat, o średnim wieku (± odchylenie standardowe) 55,2±7,7 lat. Zwykle PNŻ przejawia się silniej u kobiet niż u mężczyzn.

By niniejszy wynalazek był w pełni zrozumiany, przedstawione są poniższe przykłady. Przykłady te mają na celu ilustrację wariantów wynalazku, i nie mają być rozumiane jako ograniczające jego zakres w jakimkolwiek stopniu.

Poniższe przykłady mają charakter ilustracyjny, a pewne warunki, co rozpozna osoba biegła w dziedzinie, mogą być zmodyfikowane dla konkretnych kompozycji. Materiały stosowane w poniż szych badaniach są dostępne handlowo albo mogą być bez trudu otrzymane z materiałów dostępnych handlowo przez osoby biegłe w dziedzinie.

Podstawą tabletki jest wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli (foliae vitis viniferae L). Materiałem wyjściowym do otrzymywania ekstraktu są liście czerwonej winorośli zebrane w momencie, gdy zawartość flawonoidów osiągnęła wartość optymalną. Oznacza to zwykle okres zbioru winogron. Liście są ostrożnie suszone i miażdżone. W celu ekstrakcji, liście są cięte na kawałki, korzystnie o rozmiarach od 5 do 10 mm. W celu osiągnięcia wysokiej zawartości flawonoidów, ekstrakcja prowadzona jest przy podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze z zakresu od 60° do 80°C, przez okres co najmniej 6 do 10 godzin. Korzystnym sposobem ekstrakcji jest perkolacja wyczerpująca.

Tak zwany płynny ekstrakt, uzyskany w trakcie ekstrakcji jest zatężany przy wykorzystaniu odpowiedniej wyparki. Gęsty ekstrakt uzyskany w tym etapie jest suszony, na przykład przy wykorzystaniu pieca do suszenia próżniowego albo przenośnika do suszenia próżniowego.

Wszystkie albo część zaróbek może być dodane w trakcie suszenia w celu ułatwienia dalszej obróbki ekstraktu. Zwykle do 10% co najmniej jednego składnika zaróbek może być dodane w trakcie procesu suszenia.

Korzystnie część środka regulującego pływalność, takiego jak koloidalna bezwodna krzemionka dodawane jest do ekstraktu w trakcie suszenia albo przed zmieszaniem z pozostałymi składnikami.

Korzystnie, uzyskany skład ekstraktu obejmuje od 0,5 do 10% wag, korzystniej od 2,5 do 7,5% wag., najkorzystniej około 4% koloidalnej bezwodnej krzemionki.

PL 209 398 B1

Nieoczekiwanie okazało się, że tabletki uzyskane z ekstraktu do którego część zaróbek dodano w trakcie procesu suszenia wykazywały zwiększoną trwałość.

Najkorzystniej, powleczona tabletka według wynalazku składa się z:

- od 300 do 500 mg, korzystnie od 320 do 400 mg, korzystniej od około 355 do 380 mg suchego, wodnego ekstraktu liści czerwonej winorośli (4-6:1) (extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum), który może zawierać do 10% wag. środka regulującego pływalność, w szczególności koloidalnej, bezwodnej krzemionki;

- nastę pujących zaróbek rdzenia tabletki:

celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, wodorofosforan wapnia (bezwodny), krzemionka koloidalna (bezwodna), stearynian magnezu, oraz ewentualnie crospovidon.

- powłoki tabletki składającej się z:

hipromelozy, tristearynianu glicerolu, dwutlenku tytanu (E171), talku, czerwonego tlenku żelaza (III) (E172).

Powleczone tabletki przygotowano ze składników wymienionych w poniższych tabelach A oraz B.

T a b e l a A

Nazwa składnika	Ilość na 1 tabletkę powleczoną [mg/658,000 mg]	Funkcja
Rdzeń tabletki
Suchy wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli (4-6:1)	360,000	Składnik czynny
Celuloza mikrokrystaliczna	219,000	Środek wiążący, środek rozsadzający
Kroskarmeloza sodowa	18,000	środek rozsadzający
Wodorofosforan wapnia, bezwodny	30,000	Środek wypełniający
Krzemionka koloidalna, bezwodna	4,000	Środek regulujący pływalność, środek przyspieszający rozpad
Stearynian magnezu	9,000	Środek smarny
Powłoka tabletki
Hipromeloza	11,383	Środek tworzący powłokę
Tristearynian glicerolu	1,138	Plastyfikator
Dwutlenek tytanu (E 171)	0,783	Środek barwiący
Talk	3,131	Środek powlekający
Tlenek żelaza (III), czerwony (E 172)	1,565	Środek barwiący

Ekstrakt mieszano z zaróbkami rdzenia tabletki, po czym prasowano przy wykorzystaniu odpowiedniej prasy do tabletek.

T a b e l a B

Nazwa składnika	Ilość na 1 tabletkę powleczoną [mg/658,000 mg]	Funkcja
1	2	3
Rdzeń tabletki
Suchy wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli (4-6:1)	360,000	Składnik czynny
Krzemionka koloidalna, bezwodna	15,000	Środek wiążący
Celuloza mikrokrystaliczna	214,000	Środek wiążący, środek rozsadzający rozpad
Kroskarmeloza sodowa	18,000	Środek rozsadzający
Wodorofosforan wapnia, bezwodny	30,000	Środek wypełniający
Krzemionka koloidalna, bezwodna	6,000	Środek regulujący pływalność, środek przyspieszający rozpad

PL 209 398 B1 cd. tabeli B

1	2	3
Stearynian magnezu	9,000	Środek smarny
Crospovidon	18,000	Środek wzmagający rozpad
Powłoka tabletki
Hipromeloza	11,383	Środek tworzący powłokę
Tristearynian glicerolu	1,138	Plastyfikator
Dwutlenek tytanu (E 171)	0,783	Środek barwiący
Talk	3,131	Środek powlekający
Tlenek żelaza (III), czerwony (E 172)	1,565	Środek barwiący

Ekstrakt zmieszano z 15,000 mg krzemionki w trakcie procesu suszenia, dzięki czemu otrzymano ekstrakt zawierający 96% wag. składników ekstraktu oraz 4% krzemionki. Uzyskaną mieszaninę mieszano z pozostałymi zaróbkami rdzenia tabletki i prasowano przy wykorzystaniu odpowiedniej prasy do tabletek.

Siły prasujące, potrzebne do wytwarzania tabletek o odpowiedniej oporności na przełamywanie i o odpowiednim czasie rozpadu zależą od kształtów i rozmiarów narzędzi wyciskających. Korzystne są siły prasujące z zakresu 2-20 kN. Wyższe siły prasujące mogą powodować uzyskanie tabletek o opóźnionym uwalnianiu substancji czynnej. Rdzenie tabletek mogą mieć różne kształty, przy czym korzystnymi kształtami są postacie okrągłe o dwóch powierzchniach płaskich albo wypukłych, a także postacie owalne albo prostokątne.

Roztwór powlekający przygotowano poprzez zmieszanie środka tworzącego powłokę z materiałami barwiącymi i plastyfikatorem w wodzie. Przy wykorzystaniu odpowiedniej misy powlekającej roztwór powlekający nakładany jest na rdzenie tabletek.

Korzystnie, tabletki mają kształt prostokątny w celu ułatwienia przełykania. W przypadku powlekanych tabletek zawierających 360 mg ekstraktu oraz o stosunku ilości ekstraktu do zaróbek wskazanym poprzednio, prostokątna tabletka może mieć długość 17-18 mm i szerokość od 8 do 9 mm. Tabletki powlekane z Tabeli A są w niniejszym opisie określone oznaczeniem „AS 195.

W celu usprawnienia krążenia krwi oraz/lub zwiększenia zasobów tlenu w kończynach dolnych, tabletka powinna być przyjmowana w dawkach odpowiadających 150 do 1000 mg ekstraktu, korzystnie 300-800 mg, korzystniej 350-750 mg dziennie. Całkowita ilość ekstraktu może być podzielona na 1 do 3 tabletek powlekanych dziennie. Dzienna dawka powinna być brana raz dziennie, korzystnie rano.

Znacząca poprawa stanu oczekiwana jest w ciągu 6 tygodni ciągłego stosowania. Optymalny efekt jest utrzymywany albo wzmacniany przy dłuższym stosowaniu.

Sposoby

Uczestnicy

Do badań zakwalifikowano pacjentów płci męskiej i żeńskiej, w wieku 18 lub więcej lat, z potwierdzonym PNŻ I albo PNŻ zgodnie z Widmerem, z potwierdzoną diagnozą, i stanem obecnym przez co najmniej jeden rok. Niedopuszczalna była obecność innych chorób szkodzących wynikom badań. Pacjenci, którzy stosowali leki łagodzące objawy PNŻ w ciągu 4 tygodni, albo byli leczeni teofiliną, środkami moczopędnymi, glikozydami sercowymi, inhibitorami ACE albo antagonistami wapnia w ciągu 8 tygodni przed pierwszym badaniem, nie byli zakwalifikowani do badań. Bandaże uciskowe albo zakłócające leczenie problemów żylnych były zabronione w trakcie udziału w badaniach.

Projekt i procedury

Przeprowadzono losowe badanie krzyżowe, z podwójną ślepą próbą, z wykorzystaniem kontrolnej grupy - placebo, zgodne z zasadami deklaracji Helsińskiej oraz Międzynarodowej Konferencji Poświeconej Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej.

Każdy pacjent brał udział w badaniu przez 17 tygodni, przy czym 1 tydzień trwał etap oczyszczania (leczenie placebo), przez 6 tygodni trwał etap leczenia (Grupa 1 rozpoczynająca z AS 195, Grupa 2 rozpoczynająca z placebo), przez 4 tygodnie trwał etap oczyszczania (leczenie placebo), a następnie przez drugie 6 tygodni trwał etap leczenia (Grupa 1 kontynuowała leczenie z placebo, a Grupa 2 kontynuowała leczenie z AS 195).

AS195 (powleczone tabletki zawierające 360 mg suchego ekstraktu z liści czerwonej winorośli) albo tabletki placebo podawano zgodnie z losowym schematem jako pojedyncze dawki rano. Oba typy tabletek były identyczne pod względem rozmiaru, kształtu, wagi, wyglądu wewnętrznego oraz smaku.

PL 209 398 B1

Dla laserowej przepływometrii dopplerowskiej, sprzęt dostarczono z firmy LMTB, Berlin, Niemcy (np. Doerschel K, Mueller G. Velocity resolved laser Doppler flow measurement in skin. Lasermedizin 1996;12:163-171). Sprzęt stanowiła połączona z komputerem przenośna jednostka wykorzystująca częstotliwość lasera równą 785 nm. Sondę laserową umieszczono 3,5 cm od wewnętrznej części kostki kończyny w gorszym stanie. Po 30 minutach dostosowywania do temperatury pokojowej w pozycji siedzącej, po 10 minutach w pozycji stojącej rozpoczynano pomiar (256 punktów pomiarowych, czas trwania pomiaru ok. 0,4 s). Wstecznie rozproszone światło wyłapywano przy wykorzystaniu dwóch diod w zakresie częstotliwości od 0,2 do 37,2 kHz. Dane przetworzono przy wykorzystaniu szybkich przekształceń Fouriera. W końcu, wynik odpowiadał zakresowi częstotliwości od 0,2 do 10,0 kHz dla splotu naczyń siatkówki (głównie większych naczyń termoregulacyjnych, o rozmiarze większym niż 30 mikrometrów) oraz zakresowi częstotliwości od 10,1 do 37,2 kHz dla naczyń włosowatych i podwłosowatych splotów żylnych (powierzchniowe małe naczynia odżywcze, o rozmiarze od 6 do 30 mikrometrów).

Przezskórne ciśnienie tlenu (tcPO2) mierzono przy wykorzystaniu zmodyfikowanych polarograficznych elektrod Clarka, zawierających katody z metalu szlachetnego oraz anody srebro/chlorek srebra (TCM 3, Radiometer, Kopenhaga, Branshcjj, Dania). Element grzewczy sąsiadujący z anodą utrzymywał temperaturę 43° Celsjusza. W tej temperaturze tętniczki są maksymalnie rozszerzone, a tcPO₂ jest równe w przybliżeniu PO₂ krwi obiegowej (np. Bollinger A, Jager K, Jϋnger M, Seifert H. The vascular laboratory: advances in non-invasive techniques. World J Surg 1988;12:724-731.).

Elektrodę przymocowano do powierzchni skóry przy pomocy przyssawki w formie pierścienia wypełnionej roztworem soli fizjologicznej, w odległości 3,5 cm z boku względem laserowej sondy dopplerowskiej. Po 30 minutach adaptacji do temperatury pokojowej w pozycji siedzącej, po 10 minutach w pozycji stojącej rozpoczęto pomiar. Pomiar trwał do około 15 minut. Wartości tcPO2 wyrażano w milimetrach słupa rtęci (mmHg). Wartości normalne dla grzbietowej części stóp pacjentów bez PNŻ leżą w zakresie od 40 do 80 mmHg.

Miejscową temperaturę skóry mierzono przy pomocy termistora przymocowanego w sąsiedztwie elektrody tlenowej w obszarze przykostkowym. W celu zminimalizowania wpływu na perfuzję skóry, pomiary LDF oraz tcPO2 wykonywano gdy miejscowa temperatura skóry wynosiła od 28 do 32°C.

Obwody kostki i łydki mierzono przy pomocy taśmy mierniczej. Pomiary przeprowadzano dla bocznej i przyśrodkowej części kostki oraz w połowie łydki.

Subiektywne objawy PNŻ (zmęczone, „ciężkie nogi, wrażenia rozciągania, wrażenia pieczenia, oraz ból) mierzono przy pomocy 10 cm skali analogowej, gdzie zero oznaczało brak jakichkolwiek objawów, a 10 cm oznaczało bardzo silne objawy.

Całkowita skuteczność leczenia oceniana była przez pacjentów i badaczy w 4-o punktowej skali (dobra, satysfakcjonująca, niesatysfakcjonująca, zła) pod koniec każdego okresu leczenia.

Całkowita tolerowalność oceniana była przez pacjentów i badaczy w 4-o punktowej skali (dobra, satysfakcjonująca, niesatysfakcjonująca, zła). Pacjentów pytano o ich samopoczucie w sposób ogólny przy każdej wizycie.

Wyniki

W badaniu uczestniczyło siedemdziesiąt jeden kobiet oraz mężczyzn w wieku od 32 do 76 lat, z potwierdzonym etapem I i II PNŻ (zgodnie z Widmerem). Średnia wieku (±odchylenie standardowe) wynosiła 55,2±7,7 lat; przy czym 55 pacjentów to były kobiety, a 16 to mężczyźni. Stan zapalenia żył wykazywał średnią lub poważną intensywność żylakowatości u 47 (67,1%), pigmentacji u 27 (38,6%), obrzęku kostki u 26 (37,1%) oraz obrzęku dolnej części nóg u 25 (35,7%) pacjentów. Łagodne objawy atrofii obecne były u 13 pacjentów (18,6%), a egzemy nie zaobserwowano u żadnego pacjenta (Tabela 1).

T a b e l a 1: Charakterystyka demograficzna oraz charakterystyka linii podstawowej dla PNŻ

	AS 195 / Placebo (n=36)	Placebo / AS195 (n=35)
1	2	3
Zmienne losowe ciągłe (mediana (zakres)) Wiek [lata]	66 (32-76)	66 (37-76)
Wzrost [cm]	168 (150-186)	165 (150-191)
Waga [kg]	76,5 (48-97)	73 (55-120)

PL 209 398 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
Indeks masy ciała [kg/m²]	27,6 (20,6-32,0)	26,7 (20,1-42,5)
Skurczowe ciśnienie krwi [mmHg]	130 (100-150)	135 (120-140)
Rozkurczowe ciśnienie krwi [mmHg]	80 (60-90)	80 (65-90)
Kategoryjne zmienne losowe (n %)) Płeć żeńska	24 (66,7)	31 (88,6)
Palacz czynny	4 (11,1)	1 2,9)
Etap PNŻ
Etap I	26 (72,2)	23 (65,7)
Etap II	10 (27,8)	12 (34,3)
Status zapalenia żył od średniego do poważnego
Żylakowatość	26 (72,2)	22 (62,9)
Pigmentacja	11 (30,6)	17 (48,6)
Atrofia	0 (0,0)	0(0,0)
Egzema	0(0,0)	0 (0,0)
Obrzęk kostki	13 (36,1)	14 (40,0)
Obrzęk dolnej części nóg	12 (33,3)	14 (40,0)

U pozostałych pacjentów nie występowały zaburzenia procedury badania. Tak więc, wszyscy pacjenci pozostali do badań poświęconych analizie leczenia (fig. 1). Charakterystyki pacjentów równomiernie rozdzielono pomiędzy dwie sekwencje leczenia (Grupa_1, Grupa_2) poza stosunkiem płci (12 mężczyzn było w Grupie_1, a 4 w Grupie_2). Wartości linii podstawowej dla parametrów laserowego pomiaru dopplerowskiego, oksymetrii przezskórnej, pomiaru obwodu kostki i łydki, oraz subiektywnych objawów były podobne dla Grupy_1 i Grupy_2 (Tabela 2). Podatność na tabletkę powlekaną według wynalazku była w przybliżeniu równa 100% dla obu sekwencji podawania.

T a b e l a 2: Średnia (±SD) charakterystyka linii podstawowej dla każdego okresu leczenia

	Okres 1	Okres 2
	AS 195 (n=36)	Placebo (n=34)	AS 195 (n=34)	Placebo (n=36)
Laserowa przepływometria dopplerowska [AU] 10-37 kHz	303,5 (135,2)	333,5 (153,0)	275,4 (126,4)	293,3 (119,9)
< 10 kHz	352,7 (87,7)	370,8 (120,0)	174,7 (77,0)	189,4 (67,6)
Oksymetria przezskórna [mmHg]	32,1 (7,0)	32,3 (6,4)	30,1 (6,2)	30,8 (6,4)
Obwód [cm] Kostki	20,3 (2,2)	20,4 (2,4)	20,2 (2,6)	20,3 (2,2)
łydki	34,7 (3,1)	34,2 (3,0)	34,0 (3,1)	34,6 (3,2)
Objawy subiektywne [cm] Zmęczone, ciężkie nogi	4,3 (2,8)	3,7 (2,9)	4,6 (2,9)	5,2 (2,6)
Ból nóg	4,0(3,2)	3,2 (3,1)	4,5 (2,7)	4,9 (3,1)
Wrażenie rozciągania	4,5(2,9)	4,1 (2,8)	4,5 (2,6)	5,1 (2,5)
Wrażenie pieczenia	3,3 (3,1)	2,7 (2,9)	3,7 (2,6)	4,2 (2,8)

PL 209 398 B1

Pomiary laserowej przepływometrii dopplerowskiej w zakresie częstotliwości 10-37 kHz wybrano dla głównego punktu końcowego. Częstotliwości te uważano za określone przez liczbę erytrocytów oraz ich przemieszanie (prędkość przepływu) w naczyniach włosowatych w powierzchniowej warstwie skóry nóg. Po 6 tygodniach laserowe częstotliwości Dopplerowskie (10-37 kHz) zwiększyły się w grupie AS 195 (plus 241,8±18,7 AU) i zmniejszyły się w grupie placebo (minus 41,0±18,7 AU, p<0,0001) (Tabela 3). Efekt ten obserwowano najwcześniej w 3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia (p<0,0001) (Tabela 4, fig. 2).

T a b e l a 3: Średnia (± SEM) zmian linii podstawowej dostosowywanej do efektów okresowych, 95% przedział ufności dla leczenia kontrastowego oraz wartości p po 3 tygodniach leczenia 360 mg AS 195 albo placebo

	Leczenie		Leczenie kontrastowe
AS 195 (n=70)	Placebo (n=70)	Różnica (n=70)	Przedział ufności (n=70)	Wartość p
Tydzień 3 Laserowa przepływometria Dopplerowska [AU] 10-37 kHz	132,2 (11,9)	-28,2 (11,9)	160,5	127,0 do 194,0	< 0,0001
< 10 kHz	-3,7 (9,2)	-99,9 (9,2)	96,2	70,2 do 122,2	< 0,0001
Oksymetria przezskórna	0,62 (0,97)	-3,84 (0,97)	4,46	1,72 do 7,20	0,0018
[mmHg] Obwód [cm] Kostki	-0,19 (0,09)	0,21 (0,09)	-0,40	-0,65 do -0,15	0,0025
Łydki	-0,24 (0,04)	0,04 (0,04)	-0,28	-0,40 do -0,17	< 0,0001
Objawy subiektywne [cm] Zmęczone, ciężkie nogi	-0,94 (0,25)	0,21 (0,25)	-0,73	-1,42 do -0,04	0,0396
Ból nóg	-1,17 (0,23)	-0,24 (),23)	-0,94	-1,59 do -0,28	0,0061
Wrażenie rozciągania	-1,00 (0,24)	-0,52 (0,24)	-0,49	-1,17 do 0,19	0,1588
Wrażenie pieczenia	-0,99 (0,26)	-0,20 (0,26)	-0,79	-1,52 do -0,06	0,0335

T a b e l a 4: Średnia (± SEM) zmian linii podstawowej dostosowywanej do efektów okresowych, 95% przedział ufności dla leczenia kontrastowego oraz wartości p po 6 tygodniach leczenia 360 mg AS 195 albo placebo

	Leczenie		Leczenie kontrastowe
AS 195 (n=70)	Placebo (n=70)	Różnica (n=70)	Przedział ufności (n=70)	Wartość p
Tydzień 6 Laserowa przepływometria Dopplerowska [AU] 10-37 kHz (główny punkt końcowy)	241,8 (18,7)	-41,0 (18,7)	282,8	229,9 do 335,7	< 0,0001
< 10 kHz	57,0 (12,4)	-107,7 (12,4)	164,7	129,7 do 199,7	< 0,0001
Oksymetria przepływowa [mmHg]	1,35 (0,97)	-7,27 (0,97)	8,63	5,88 do 11,38	< 0,0001
Obwód [cm] Kostki	-0,39 (0,09)	0,29 (0,09)	-0,68	-0,94 do -0,43	< 0,0001
Łydki	-0,54 (0,05)	0,14 (0,05)	-0,68	-0,83 do -0,53	< 0,0001
Objawy subiektywne [cm] Zmęczone, ciężkie nogi	-0,78 (0,33)	-0,94 (0,33)	0,16	-0,76 do 1,09	0,7285
Ból nóg	-0,76 (0,35)	-,086 (0,35)	0,10	-0,88 do 1,09	0,8323
Wrażenie rozciągania	-0,96 (0,35)	-1,40 (0,35)	0,44	-0,46 do 1,44	0,3819
Wrażenie pieczenia	-0,55 (0,30)	-0,66 (0,30)	0,11	-0,75 do 0,96	0,8044

PL 209 398 B1

Pomiary przy wykorzystaniu laserowej przepływometrii dopplerowskiej w zakresie częstotliwości poniżej 10 kHz uważano za określone przez liczbę erytrocytów oraz ich przemieszanie (prędkość przepływu) w naczyniach włosowatych w głębszej, główne termoregulacyjnej warstwie skóry nóg. Po 6 tygodniach laserowe czę stotliwo ś ci dopplerowskie (poniż ej 10 kHz) zwię kszył y się w grupie AS 195 (plus 57,0±12,4 AU) i zmniejszyły się w grupie placebo (minus 107,7±12,4 AU, p<0,0001) (Tabela 3). Efekt ten zależał od warunków klimatycznych w trakcie okresu leczenia. W trakcie badania w średnich temperaturach (kwiecień /maj) wyniki laserowych pomiarów dopplerowskich (< 10 kHz) były niezmienne w grupie leczonej AS 195, po wstępnym spadku, podczas gdy pomiary w grupie leczonej placebo obniżyły się (p<0,0001). W trakcie badania w wyższych temperaturach (lipiec/sierpień) wyniki laserowych pomiarów dopplerowskich (< 10 kHz) zwiększyły w grupie leczonej AS 195, natomiast w grupie leczonej placebo nie ulegały zmianie (p<0,0001).

Przezskórne ciśnienie tlenu zwiększyło się w grupie AS 195 (plus 1,35 ±0,97 mmHg) i zmniejszyło się w grupie placebo (minus 7,27±0,97 mmHg, p<0,0001). Te obserwacje były zgodne w obydwu okresach leczenia oraz były zgodne z wynikami laserowej przepływometrii Dopplerowskiej w odżywczej warstwie powierzchniowej skóry (tj. 10-37 kHz) (Tabela 3, 4, fig. 3).

Statystycznie znaczące oraz klinicznie istotne zmniejszenie się obwodu kostki (po 3 tygodniach, AS 195 minus 0,19±0,09 cm, placebo plus 0,21±0,09 cm, p=0,0025) oraz łydki (po 3 tygodniach, AS 195 minus 0,24±0,04 cm, placebo plus 0,04±0,04 cm, p<0,0001) wskazuje początek działania leku najwcześniej 3 tygodnie od rozpoczęcia leczenia (Tabela 3). Ten efekt staje się bardziej widoczny po 6 tygodniach (AS 195 kostka minus 0,39±0,09 cm, ł ydka minus 0,54±0,05 cm, placebo kostka plus 0,29±0,09 cm, łydka plus 0,14±0,05 cm, p<0,0001) (Tabela 4).

Po 6 tygodniach leczenia nie obserwowano istotnych zmian w intensywności subiektywnych objawów związanych z PNŻ. Ten wynik badani jest zgodny z wynikami poprzednich badań, w których subiektywne objawy mierzone w analogowej skali obniżały się tylko po dłuższych okresach leczenia (12 tygodni).

W niniejszym badaniu niekorzystne zjawiska występowały rzadko. Trzynastu spośród 71 pacjentów doświadczyło co najmniej jednego niekorzystnego zjawiska, przy czym 12 z nich doświadczyło rozpoczęcia działania leku w trakcie podawania placebo, jeden w trakcie przyjmowania AS 195 (zapalenie oskrzeli, średnia intensywność, oceniono że był to skutek nie związany z przyjmowaniem leku). Pacjent, który zmarł z powodu zatrzymania akcji serca był leczony placebo (nigdy nie otrzymał AS 195 w trakcie tego badania). Wszyscy pacjenci określili całkowitą tolerowalność jako dobrą albo satysfakcjonującą. Parametry laboratoryjne nie zmieniały się w trakcie badania.

Dyskusja

W poprzednim badaniu (WO01/28363) wykazano, że ekstrakt z liści czerwonej winoroś li AS 195 obniża obrzęk dolnych części nóg, obwód łydki oraz obwód kostki dodatkowo łagodząc subiektywne objawy związane z przewlekłą niewydolnością żylną u pacjentów leczonych pojedynczą dawką dzienną przez 12 tygodni ⁷. Obecne badania zaprojektowano w celu dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących mechanizmu działania poprzez badanie mikrokrążenia jako klinicznie istotnego parametru zastępczego dla problemów związanych z PNŻ nóg. Badanie to jest pierwszym badaniem u pacjentów PNŻ skierowanym na badanie oprócz obniżania obrzęku nóg także innych klinicznie istotnych efektów leczenia przy wykorzystaniu ekstrakty z liści czerwonych winogron. Obniżenie drenażu żylnego powoduje obniżone mikrokrążenie skórne oraz troficzne zaburzenia w skórze. Gdy PNŻ pozostaje nieleczone, może powodować wrzody żylne na nogach. Laserowa przepływometria dopplerowska, stosowana w niniejszym badaniu, jest odpowiednią i czułą techniką do pomiarów obiektywnych skutków leczenia, które mogą być związane z subiektywnie doświadczanym obniżeniem rozmiaru po 3 miesią cach leczenia.

Wyniki badania zgodne są z klinicznymi danymi dostępnymi dla AS 195 i stanowią informacje dodatkowe dotyczące rozpoczęcia działania leku. Rozmiar nóg jako obiektywny parametr będzie się zmniejszać w klinicznie istotnym oraz statystycznie znaczącym stopniu po 6 tygodniach leczenia. Ten obiektywny efekt obserwowano ostatnio również dla ekstraktu z nasion kasztanowca zwyczajnego (np. Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 1996;347:292-294.) oraz dla Ruszczyka kolczastego (np. Vanscheidt W, Jost V, Wolna P, i współprac. Efficacy and safety of a Butcher's Broom preparation (Ruscus aculeatus L extract) compared to placebo in patients suffering from chronic venous insufficiency. Drug Res 2002;52(4):243-250.).

PL 209 398 B1

W niniejszym badaniu pokazano, że parametry laserowej przepływometrii dopplerowskiej, obwody kostki oraz łydki, jak również przezskórne ciśnienie tlenu ulegają wpływowi już po 3 tygodniach leczenia. Dla porównania, subiektywne objawy PNŻ oceniane według analogowej skali nie były różne od grupy leczonej placebo po 6 tygodniach tak jak wykazano w poprzednim badaniu. Leczenie trwające 12 tygodni jest niezbędne do istotnego złagodzenia subiektywnych objawów PNŻ.

Niniejsze rezultaty sugerują, że ekstrakt z liści czerwonej winorośli odgrywa istotną rolę w zapobieganiu rozwoju PNŻ oraz występowaniu trafianych uszkodzeń skóry, i może nawet zapobiec albo opóźnić przejście od klinicznie nieistotnych wczesnych stanów PNŻ do etapu I PNŻ.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tabletka powlekana o zwiększonej stabilności zawierająca ekstrakt z liści czerwonej winorośli, znamienna tym, że zawiera (a) od 50 do 70% wagowych wysuszonego, wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli, (b) od 25 do 49% wagowych zaróbki zasadniczo składającej się z co najmniej jednego środka wiążącego, co najmniej jednego środka rozsądzającego, co najmniej jednego środka wypełniającego oraz środka smarnego, oraz (c) od 1 do 5% wagowych powłoki tabletki zawierającej zasadniczo środek tworzący powłokę, plastyfikator, środek powlekający oraz ewentualnie środek barwiący, w stosunku do całkowitej masy powlekanej tabletki, przy czym wysuszony, wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli uzyskiwany jest w procesie suszenia, w którym w trakcie suszenia do ekstraktu dodawane jest co najwyżej 10% krzemionki w stosunku do całkowitej ilości składnika (a).
2. Tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że wysuszony, wodny ekstrakt z liści czerwonej winorośli uzyskiwany jest w procesie obejmującym (a) zbieranie liści czerwonej winorośli w czasie, gdy zawartość flawonoidów ma wartość optymalną;

(b) suszenie i mielenie liści;

(c) cięcie liści na kawałki;

(d) ekstrahowanie liści wodą w podwyższonej temperaturze przez 6 do 10 godzin;

(e) zatężanie i suszenie uzyskanego ekstraktu; oraz (f) dodawanie co najwyżej 10% wagowych krzemionki w stosunku do całkowitej ilości uzyskanego ekstraktu.
3. Tabletka powlekana według zastrz. 2, znamienna tym, że krzemionkę stanowi bezwodna krzemionka koloidalna.
4. Tabletka powlekana według zastrz. 3, znamienna tym, że ekstrakt zawiera od 2,5 do 7,5% wagowych bezwodnej krzemionki koloidalnej.
5. Powlekana tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że ekstrakt zawiera 4% wagowe bezwodnej krzemionki koloidalnej.
6. Tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że zaróbka zawiera środek wiążący w ilości od 15 do 45%, zwłaszcza od 25 do 45% wagowych w stosunku do całkowitej masy tabletki, wybrany spośród sproszkowanej celulozy, celulozy mikrokrystalicznej, skrobi, poliwinylopirolidonu, kopolimerów winylopirolidonu z innymi pochodnymi winylowymi, pochodnych celulozy oraz mieszanin tych związków.
7. Tabletka powlekana według zastrz. 1, znamienna tym, że powłoka tabletki (c) składa się z od 50 do 85% wagowych co najmniej jednego środka tworzącego powłokę, od 5 do 10% wagowych co najmniej jednego plastyfikatora, od 10 do 20% wagowych co najmniej jednego środka powlekającego, oraz od 0 do 15% wagowych co najmniej jednego środka barwiącego, w stosunku do całkowitej masy powłoki tabletki (c).
8. Sposób wytwarzania tabletki powlekanej określonej jak w jednym z zastrz. 1 do 7 obejmujący

A) mieszanie wysuszonego, wodnego ekstraktu z liści czerwonej winorośli (a) z zaróbkami (b), ewentualnie w obecności lotnego rozcieńczalnika;

B) ewentualne przesiewanie otrzymanej mieszaniny;

C) prasowanie mieszaniny przy pomocy odpowiedniej prasy do tabletek; oraz

D) powlekanie otrzymanej tabletki powłoką (c).