PL209305B1

PL209305B1 - 14-O-[(amino-(C₅-₆)cykloalkilo-sulfanylo)acetylo]mutyliny o działaniu przeciwbakteryjnym

Info

Publication number: PL209305B1
Application number: PL358674A
Authority: PL
Inventors: Gerd Ascher; Heinz Berner
Original assignee: Nabriva Therapeutics Forschungs Gmbh
Priority date: 2000-07-11
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2011-08-31
Also published as: IL153839A0; BR0112452A; SK292003A3; RU2003103101A; NO329091B1; AR029590A1; NO20030100L; HU229510B1; MXPA02012828A; NZ523415A; HUP0301478A2; BRPI0112452B8; KR100893426B1; CZ200342A3; PE20020144A1; ES2313969T3; JP2004502755A; KR20030066581A; EP1305282A1; CN1441778A

Description

Wynalazek dotyczy związków wybranych z grupy 14-0-[(amino-cykloalkilo-sulfanylo)acetylo]mutylin w których grupę cykloalkilową stanowi grupa C5-6 cykloalkilowa, zwłaszcza związków o wzorze I albo Ip.

Pleuromutyliny są antybiotykami pochodzenia naturalnego, o działaniu przeciwmikoplazmowym i umiarkowanym dział aniu przeciwbakteryjnym. Twory wynalazku opracowali mutyliny posiadają ce główną strukturę pierścieniową taką jak pleuromutyliny pochodzenia naturalnego, o ulepszonym działaniu przeciw drobnoustrojom, np. działaniu przeciwbakteryjnym.

Pochodne pleuromutylin o różnych strukturach znanej aktywności przeciwbakteryjnek są znane np. z publikacji H. Egger, H. Reinshagen, The Journal of Antibiotics, vol. 29, 1976, czy z dokumentów patentowych takich jak DE 33 14 479, EP 0 153 277 czy WO 98/01127.

Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy 14-0-[(amino-cykloalkilo-sulfanylo)acetylo]mutylin, w których grupę cykloalkilową stanowi grupa C5-6 cykloalkilowa.

Korzystnie, związkiem według wynalazku jest związek o wzorze I

w którym

R oznacza atom wodoru;

R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze

w którym

Korzystnie, R9 oznacza grupę C1-4 alkilową podstawioną przez grupę aminową.

W innym korzystnym wariancie, zwią zkiem według wynalazku jest zwią zek o wzorze

w którym

R1p oznacza atom wodoru lub grupę walilową.

PL 209 305 B1

Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej 14-0-[(3-(3 (R)-amino-2-metylo-propanokarbonyloamino)-cykloheksan-1-ylo)-sulfanylo)acetylo]mutylinę 14-0-[(N-(R)-walilo-(R)-aminocykloheksan-2(R)-ylo)-sulfanylo)acetylo]mutylinę.

Korzystnie, związek według wynalazku jest w postaci soli.

Przedmiotem wynalazku jest także związek określony powyżej do zastosowania, jako środek antybakteryjny.

We wzorze Ip grupa -NH-R1p może znajdować się w dowolnej pozycji cykloheksylowego układu pierścieniowego, a korzystnie w pozycji 2 lub w pozycji 3. Aminokwas stanowiący oznaczenie R1p obejmuje dowolny aminokwas, korzystnie walinę; i R1p oznacza korzystnie grupę -CH(NH2)-CH(CH3)2. Grupa aminowa w wymienionej reszcie aminokwasu może być niezabezpieczona lub zabezpieczona, np. przez właściwe grupy zabezpieczające aminokwas, np. takie jak typowe, na przykład grupa tertbutoksykarbonylowa; korzystnie grupa aminowa jest niezabezpieczona.

Związek przedstawiony w niniejszym wynalazku określa się dalej, jako „związek według niniejszego wynalazku”. Niniejszy wynalazek obejmuje związek według niniejszego wynalazku, np. włącznie ze związkiem o wzorach I i Ip, w postaci wolnej (zasady) i w postaci soli, związek może występować również np. w postaci solwatu.

Sól związku według niniejszego wynalazku obejmuje sól akceptowalną farmaceutycznie, np. włącznie z solą metalu lub z solą addycyjną z kwasem. Sole metalu obejmują na przykład sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych; sole addycyjne z kwasem obejmują sole związku według niniejszego wynalazku z kwasem, np. wodorofumarowym, fumarowym, naftaleno-1,5-sulfonowym, solnym, chlorodeuterowym; korzystnie z kwasem solnym lub chlorodeuterowym. Związek według niniejszego wynalazku w postaci wolnej lub można przekształcić w odpowiadający związek w postaci soli; i odwrotnie. Związek według niniejszego wynalazku w postaci wolnej lub w postaci soli i w postaci solwatu można przekształcić w odpowiadający związek w postaci wolnej lub w postaci soli w postaci niesolwatowanej; i odwrotnie.

Związek według niniejszego wynalazku może występować w postaci izomerów i ich mieszanin; np. związek według niniejszego wynalazku może zawierać asymetryczne atomy węgla i może, dlatego występować w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin.

Na przykład, w związku o wzorze Ip, w którym grupa -NH-R1p znajduje się w pozycji 2 lub 3 pierścienia cykloheksylowego, atom węgla w pierścieniu cykloheksylowym przyłączony do bocznego łańcucha pierścienia mutyliny i atom węgla w pierścieniu cykloheksylowym, do którego przyłączona jest grupa -NH-R1p są oba asymetrycznymi atomami węgla. Związek o wzorze Ip, w którym grupa -NH-R1p znajduje się w pozycji 2 lub 3 pierścienia cykloheksylowego może, więc występować w konfiguracji (R) i (S) w stosunku do obu tych atomów wę gla.

Na przykład, jeśli R1p jest grupą walilową, to atom węgla do którego przyłączona jest grupa aminowa wymienionej grupy walilowej, jest asymetrycznym atomem węgla. Związek o wzorze Ip, w którym R1p oznacza grupę walilową , moż e wię c wystę pować w konfiguracji (R) i (S) w stosunku do wymienionego atomu węgla grupy walilowej. Mieszaniny izomeryczne lub diastereoizomeryczne można rozdzielić na właściwe, np. zgodnie z typowym sposobem, otrzymując odpowiednio czyste izomery lub diastereoizomery. Niniejszy wynalazek obejmuje związek według niniejszego wynalazku w dowolnej postaci izomerycznej i diastereoizomerycznej i w dowolnej mieszaninie izomerycznej i diastereoizomerycznej. Korzystnie, konfiguracja w pierścieniu mutylinowym związku o wzorze I jest taka sama jak w pleuromutylinie wytwarzanej w warunkach naturalnych.

Związek według niniejszego wynalazku można wytwarzać, jako właściwy, np. według lub np. analogicznie do typowego sposobu.

Np. 14-0-[(cykloalkilosulfanylo)acetylo]mutyliny według niniejszego wynalazku można wytwarzać w reakcji, odpowiednio, 14-0-[(merkapto)acetylo]mutyliny lub 14-0-[(hydroksy)acetylo]mutyliny, z odpowiednio, hydroksycykloalkilem lub hydroksyalkilocykloalkilem, w zaktywowanej postaci, np. w postaci estru z kwasem sulfonowym, wydzielając związek według niniejszego wynalazku z otrzymanej mieszaniny reakcyjnej.

Dowolny związek według niniejszego wynalazku i dowolny związek pośredni podczas wytwarzania związku według niniejszego wynalazku można otrzymać, jako właściwy, np. zgodnie, tak jak analogicznie, ze sposobem typowym np. lub zgodnie z opisanym tutaj, włącznie z przykładami. Związek o wzorze I lub Ip można otrzymać, np. zgodnie np. analogicznie, ze sposobem wytwarzania 14-0-[(cykloalkilo-sulfanylo)acetylo]mutylin.

PL 209 305 B1

Związki według wynalazku mogą być wytwarzane zgodnie ze sposobem wytwarzania, obejmującym etapy

a. reakcji związku o wzorze

w którym Y, R3, R'3, R4 i R5 mają uprzednio podane znaczenia, a R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, ze związkiem o wzorze

w którym R, R1, R2, m, n i p mają uprzednio podane znaczenia, w postaci zaktywowanej, np. w postaci estru z kwasem 4-toluenosulfonowym (tosylanu) lub estru z kwasem metylo-sulfonowym (mesylanu), otrzymując związek o wzorze I; w którym R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, a Y, R1, R, R2, R3, R4, R5, m, n i p mają uprzednio podane znaczenia i, według potrzeb,

b. wprowadzenia deuteru do związku o wzorze I, otrzymanego w etapie a, otrzymując związek o wzorze I, w którym Y, R1, R, R2, R3, R4, R5, m, n i p mają uprzednio podane znaczenia, a R6, R7 i R8 oznaczają atomy deuteru.

Związek o wzorze II jest znany lub można go wytworzyć zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem.

Związek o wzorze III można wytworzyć, właściwie np. zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem. Związek o wzorze III można korzystnie wytworzyć zgodnie z następującym sposobem, np. lub według opisu w przykładach:

Dihydroksycykloalkil lub (hydroksyalkilo)(hydroksy)cykloalkil, w którym R2, m, p i n mają uprzednio podane znaczenia, reaguje, odpowiednio, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z bezwodnikiem kwasu 4-toluenosulfonowego lub metanosulfonowego, prowadząc odpowiednio do powstania, odpowiadającego di-tosylo/mesylo-oksycykloalkilu lub (tosylo/mesylo)oksyalkilo)(tosylo/mesyloksy)cykloalkilu; ten związek di-tosylo/mesylowy reaguje dalej z azydkiem sodu prowadząc odpowiednio do powstania odpowiadającego (tosylo/mesyloksy)(azydo)cykloalkilu lub (tosylo/mesyloksyalkilo)(azydo)cykloalkilu. W otrzymanym (tosylo/mesyloksy)(azydo) zwią zku grupę azydową redukuje się, np. katalitycznie uwodornia, otrzymując odpowiednio odpowiadający (tosylo/mesyloksy)(amino)cykloalkil lub (tosylo/mesyloksyalkilo)(amino)cykloalkil; jest to związek o wzorze III, w którym grupa hydroksylowa jest tosylowana/mesylowana; w którym R i R1 oznaczają atomy wodoru i w którym R2, m, p i n mają uprzednio podane znaczenia. W miarę potrzeby, grupę aminową otrzymaną przez redukcję grupy azydowej,

PL 209 305 B1 można poddać reakcji ze związkiem R9-C(=X)OH, w którym R9 i X maja uprzednio podane znaczenia, w zaktywowanej postaci, np. jeśli X oznacza atom tlenu, R9-C(=X)OH może być w postaci bezwodnika, fluorowcowodorku; aby otrzymać związek a o wzorze III, w którym R oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę o wzorze -C(=X)R9, w którym X i R9 maja uprzednio podane znaczenia i w którym R2, m, p i n mają uprzednio podane znaczenia.

Zamianę atomów wodoru w związku o wzorze I, np. w postaci soli, na atomy deuteru można przeprowadzić właściwie, np. analogicznie z typowym sposobem, np. zgodnie ze sposobem tutaj opisanym; np. działając na związek o wzorze I, np. włącznie ze związkiem o wzorze Ip, kwasem chlorodeuterowym (DCI) we właściwym rozpuszczalniku (układzie) i wydzielając związek o wzorze I, np. w postaci soli, w której atomy wodoru, np. w oznaczeniach R6, R7 i R8, są zastąpione atomami deuteru.

Wytwarzanie związku o wzorze I, w którym R3 i R'3 oznaczają atomy deuteru lub fluorowca, można przeprowadzić właściwie, np. zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem, np. działając na związek o wzorze

w którym atomy węgla połączone z R3 i R'3, obydwoma oznaczającymi atomy wodoru, tworzą razem wiązanie podwójne i który jest znanym związkiem, deuterem lub fluorowcem, np. F2, Cl2, Br2, otrzymując związek o wzorze V, w którym R3 i R'3 oznaczają atomy deuteru lub fluorowca; i dalej poddając reakcji związek o wzorze V, w którym R3 i R'3 oznaczają atomy deuteru lub fluorowca, w sposób właściwy, np. zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem, otrzymując związek o wzorze II, w którym R3 i R'3 oznaczają atomy deuteru lub fluorowca, a R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru. Korzystnie, związek o wzorze II można otrzymać ze związku o wzorze V poddając reakcji związek o wzorze V ze związkiem o wzorze

w którym Y, R, i R5 mają uprzednio podane znaczenia, Hal oznacza fluorowiec, korzystnie brom, chlor. Związek o wzorze IV jest znany lub można go otrzymać we właściwy sposób, np. zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem.

Związki według niniejszego wynalazku, np. obejmuje związek o wzorach I i Ip, określone tutaj dalej, jako „aktywny związek (aktywne związki) według niniejszego wynalazku” wykazują działanie farmakologiczne i dlatego są użyteczne, jako środki farmaceutyczne. Na przykład, aktywne związki według niniejszego wynalazku, wykazują działanie przeciw drobnoustrojom, np. działanie przeciwbakteryjne, działanie przeciwko bakteriom Gram dodatnim, takim jak Staphylococci, np. Staphylococcus aureus, Streptococci, np. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, np. Enterococcus faecium, jak również przeciwko mikoplazmom, Chlamydia i beztlenowcom bezwzględnym, np. Bacter6

PL 209 305 B1 oides fragilis, in vitro, w Teście Rozcieńczania Agarem lub w Teście Mikrorozcieńczania, zgodnie z National Commitee for Chemical Laboratory Standars (NCCLS) 1997, Document M7-A4 Vol. 17, Nr 2: “Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard”; i w Anaerobic Bacteria TEST, zgodnie z National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Vol. 13, Nr 26, M11-A4, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Fourth Edition (1997).

Na przykład, związek z przykładu 1 wykazuje in vitro, w opisanym powyżej Teście Rozcieńczania Agarem i/lub Teście Mikrorozcieńczania, działania przeciwko szczepom bakteryjnym wymienionym powyżej przy wartościach MIC 0,01 do 1,0 μg/ml.

W innym aspekcie, niniejszy wynalazek przedstawia związek według niniejszego wynalazku do stosowania, jako środek farmaceutyczny, korzystnie przeciwko drobnoustrojom, taki jak antybiotyk, np. i przeciwko beztlenowcom.

Przedmiotowy wynalazek może być stosowany przy wytwarzaniu leku do leczenia chorób spowodowanych przez drobnoustroje, na przykład chorób spowodowanych przez bakterie, np. wybrane spośród Staphylococci, Streptococci, Enterococcr, np. i chorób spowodowanych przez mikoplazmy, Chlamydia i bezwzględne beztlenowce.

W działaniu przeciwko drobnoustrojom, właściwa dawka będzie oczywiście zmieniała się zależnie, na przykład, od użytego aktywnego związku według niniejszego wynalazku, żywiciela, sposobu podawania i rodzaju oraz ciężkości leczonego przypadku. Jednakże, ogólnie, dla uzyskania zadawalających wyników u większych ssaków, na przykład u ludzi, wskazana dzienna dawka mieści się w zakresie od około 0,5 do 3 g aktywnego związku według niniejszego wynalazku, podanego w wygodny sposób, na przykład w dawkach podzielonych aż do czterech razy dziennie.

Aktywny związek według niniejszego wynalazku można podawać w dowolny typowy sposób, korzystnie doustnie, np. w postaci tabletek, proszków, kapsułek, zawiesin; np. włącznie z doustnymi, niewchłaniającymi się preparatami; lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania; lub miejscowo, np. w postaci rozpylonych płynów do nosa, roztworów do nacierania ciała, kremów, kropli do oczu.

Aktywne związki według wynalazku można podawać w analogiczny sposób, np. w podobnych dawkach dla podobnych przypadków, jak erytromycynę (erytromycyny), tetracyklinę (tetracykliny).

Nieoczekiwanie, aktywne związki według niniejszego wynalazku wykazują także działanie przeciwko szczepom, które są oporne wobec erytromycyny (erytromycyn), tetracykliny (tetracyklin).

Aktywne związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci soli akceptowalnej farmaceutycznie np. soli addycyjnej z kwasem lub soli metalu; lub w wolnej postaci; ewentualnie w postaci solwatu. Aktywne związki według niniejszego wynalazku, w postaci soli, wykazują ten sam rząd aktywności jak aktywne związki według niniejszego wynalazku w wolnej postaci. Aktywne związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci kompozycji farmaceutycznych.

Niniejszy wynalazek może być zrealizowany w postaci kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według niniejszego wynalazku, np. w wolnej postaci lub w postaci soli akceptowalnej farmaceutycznie; np. i/lub w postaci solwatu; w połączeniu, z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Takie kompozycje można wytwarzać zgodnie, np. analogicznie z typowym sposobem. Dawka jednostkowa może zawierać, na przykład, około 100 mg do około 1 g.

Aktywne związki według niniejszego wynalazku mogą być również stosowane, jako środki weterynaryjne, np. weterynaryjne środki aktywne, np. w zapobieganiu i leczeniu chorób wywołanych przez drobnoustroje, np. chorób bakteryjnych u zwierząt takich jak ptactwo (drób), świnie i cielęta; np. i do płynów rozcieńczających dla sztucznego unasieniania i w technikach wszczepiania jajeczek. W tym celu związek według niniejszego wynalazku może być podawany np. w postaci kompozycji weterynaryjnej.

Stosując aktywne związki według niniejszego wynalazku jako środek weterynaryjny, dawka będzie oczywiście zmieniać się zależnie od wielkości i wieku zwierzęcia i pożądanego skutku; na przykład, dla działania zapobiegawczego podaje się stosunkowo małe dawki w dłuższym okresie czasu, np. 1 do 3 tygodni.

Korzystne dawki w wodzie pitnej wynoszą od 0,0125 do 0,05 wagi objętościowo, szczególnie 0,0125 do 0,025, a w pożywieniu od 20 do 400 g/t, korzystnie 20 do 200 g/t. Korzystnie podaje się aktywne związki według niniejszego wynalazku jako środek weterynaryjny kurom w wodzie pitnej, świniom w pożywieniu i cielętom doustnie lub pozajelitowo, np. w postaci preparatów doustnych lub pozajelitowych.

PL 209 305 B1

W nastę pują cych przykł adach objaś niają cych wynalazek wartoś ci temperatury podano w stopniach Celsjusza.

Zastosowano następujące skróty:

DCCI dicykloheksylokarbodiimid BOC tert-butoksykarbonyl

DMF dimetyloformamid

Numerację pierścieni mutyliny, do której nawiązano w przykładach, podano w następującym wzorze:

P r z y k ł a d 1

14-0-[(3-(R)-amino-2-metylo-propanokarbonyloamino)-cykloheksan-1-ylo)-sulfanylo)-acetylo]-mutylina (=14-0-[N-(R)-walilo-(R)-aminocykloheksan-3-(R)-ylo)sulfanylo)-acetylo]-mutylina

A. 1,3-bis-(4-Tolueno-sulfonyloksy)-cykloheksan

Roztwór 11,6 g 1,3-dihydroksycykloheksanu, 6,52 g bezwodnika kwasu 4-toluenosulfonowego i 40,4 g N-metylomorfoliny w 200 ml chlorku metylenu miesza si ę przez ok. 24 godziny w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1N HCI i otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji chlorkiem metylenu. Uzyskaną fazę organiczną suszy się i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 38,5 g 1,3-bis-(4-tolueno-sulfonyloksy)-cykloheksanu.

B. 1-Toluenosulfonyloksy-3-azydo-cykloheksan

Do roztworu 3,9 g 1,3-bis-(4-tolueno-sulfonyloksy)-cykloheksanu w 100 ml DMF dodaje się porcjami 0,55 g azydku sodu. Otrzymana mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do ok. 80°C przez ok. 2 godziny, rozpuszczalnik usuwa pod próżnią, a otrzymaną pozostałość rozpuszcza w 200 ml chlorku metylenu i oczyszcza chromatograficznie. Otrzymuje się 1,2 g 1-toluenosulfonyloksy-3-azydo-cykloheksanu.

¹H NMR (CDCI3): Mieszanina diastereoizomerów: 7,8, 7,3 (2xd, 4H, arom. H), 4, 8, 4,4 (2xm, 1H, CHO), 3,2, 3,7 (2xm, 1H, CHN), 2,4 (s, 3H, arom. CH3), 1,2-1,8(m, 8H, cykloheksyl).

C. 1-Toluenosulfonyloksy-3-(3(R)-tert-butyloksykarbonyloamino-2-metylo-propano-karbonyloamino)-cykloheksan

Roztwór 2,75 g l-toluenosulfonyloksy-3-azydo-cykloheksanu w 50 ml octanu etylu uwodornia się w obecności katalitycznej ilości palladu na węglu (10%). Katalizator odsącza się i dodaje 2,2 g N-BOC-(D)-waliny do otrzymanego przesączu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się przez ok. 15 godzin w temperaturze pokojowej, filtruje i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymana pozostałość oczyszcza się chromatograficznie. Otrzymuje się 1,4 g 1-toluenosulfonyloksy-3-(3-(R)-tert-butyloksykarbonyloamino-2-metylo-propanokarbonylo-amino)-cykloheksanu.

¹H NMR (CDCI3): Mieszanina diastereoizomerów: 7,8, 7,3 (2xm, 4H, arom. H), 6,5 (m, 1H, NH), 4,8, 4,43 (2xm, 1H, CHO), 3,85, 3,55 (2xm, 1H, CHN), 3,62, 3,7 (2xm, 1H, NCHCO), 2,4 (s, 3H, arom. CH3), 1,82 (m, 1H, CHC(CH3)2), 1,38 (b, 9H, BOC), 0,78 (m, 6H, CHC(CH3)2).

D. 14-0-[(3-(3-(R)-Amino-2-metylo-propanokarbonyloamino)-cykloheksan-1-ylo)-sulfanylo-acetylo]-mutylina

Do roztworu 1,75 g 14-merkaptoacetylo-mutyliny i 70 mg sodu w 100 ml etanolu dodaje się 1,4 g 1-toluenosulfonyloksy-3-(3-(R)-tert-butyloksykarbonyloamino-2-metylo-propano-karbonyloamino)-cykloheksanu i 0,7 ml N-metylomorfoliny. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się przez ok. 8 godzin w ok. 90°C. Otrzymaną mieszaninę wylewa się do solanki, otrzymana mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu, a uzyskaną fazę organiczną odparowuje się. Na otrzymaną pozostałość działa się

PL 209 305 B1 mieszaniną 1:1 kwasu trifluorooctowego i chlorku metylenu i oczyszcza się chromatograficznie. Otrzymuje się 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-metylo-propanokarbonyloamino)-cykloheksan-1-ylo)-sulfanylo-acetylo]-mutylinę.

¹H NMR (d6DMSO, 350K): Mieszanina diastereoizomerów: 7,4 (d, 1H, NH), 6,15 (m, 1H, H19), 5,55 (d, 1H, H14), 5,05 (m, 2H, H20), 4,5(d, 1H, H11), 3,78 (2xd, 1H, NCHCO), 3,9 (m, 1H, NCH), 3,42 (t, 1H, H11), 3,35 (m, 2H, SCH2CO), 3,2 (m, 1HCHS), 0,9, 0,88 (2xd, 6H, (CH3)2CH), 1,08, 1,36 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15), 0,65, 0,83 (2xd, 6H, (CH3)16, (CH3)17).

¹H NMR (CDCI3): ABX-system (VA=3,15, VB=3,22, Vx=1,92, 2H, H22, J=15,8Hz, J=8,2Hz)

P r z y k ł a d 2

A. N-(R)-(N-BOC)-(R)-Walilo)-2(R)-hydroksy-cykloheksyloamina

Mieszaninę 1,5 g trans-2-aminocykloheksanolu, 2,17 g BOC-(R)-waliny, 2,06 g DCC i 1,01 g N-metylomorfoliny w 40 ml CH2CI2 utrzymuje się przez ok. 24 godziny w 25°C. Powstały osad (mocznik) odsącza się. Otrzymany przesącz poddaje się ekstrakcji wodą, suszy, odparowuje rozpuszczalnik, a otrzymaną pozostał o ść po odparowaniu oczyszcza się chromatograficznie na ż elu krzemionkowym. Otrzymuje się 710 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-2(R)-hydroksy-cykloheksyloaminy.

¹H NMR (d6DMSO, mieszanina diastereoizomerów): 6,1, 6,25 (2xd, 1H, CONH), 5,1, 5,2 (2xb,

1H, BOC-HN), 3,85 (m, 1H, a-H-val), 3,3, 3,65 (2xm, 2H, NCH, OCH).

B. N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-2(R)-metanosulfonyloksy-cykloheksyloamina

Mieszaninę 710 mg (N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-2-(R)-hydroksy-cykloheksyloaminy, 393 mg bezwodnika kwasu metanosulfonowego i 236 mg N-metylomorfoliny w 15 ml CH2CI2 miesza się w 25°C przez ok. 12 godzin. Otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstrakcji IN HCI, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 685 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-2(R)-metanosulfonyloksy-cykloheksyloaminy.

C. 14-0-[(N-(R)-Walilo-(R)-aminocykloheksan-2(S)-ylo)sulfanylo)-acetylo]mutylina w postaci chlo rowodorku + (RSR)-Diastereoizomery 1:1

Mieszaninę 588 mg N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-2(R)-metanosulfonyloksy-cykloheksyloaminy, 591 mg 22-dezoksy-22-pleuromutylinotiolu i 35 mg sodu w 10 ml suchego etanolu miesza się przez ok. 24 godziny w 25°C i ogrzewa przez 2 godziny w 90°C. Z otrzymanej mieszaniny odparowuje się rozpuszczalnik. Do pozostałości po odparowaniu dodaje się octan etylu i wodę, otrzymane fazy rozdziela się, a fazę organiczną oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Otrzymaną 14-0-[(N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo)-(R)-aminocykloheksan-2(S)-ylo)sulfanylo)acetylo]-mutylinę poddaje się działaniu eterowego roztworu HCI. Otrzymuje się 940 mg 14-0-[(N-(R)-walilo-(R) amino-cykloheksan-2(S)-ylo)sulfanylo)-acetylo]-mutyliny w postaci chlorowodorku.

¹H NMR(d6DMSO, 350 K, mieszanina diastereoizomerów): 6,15 (m, 1H, H19), 5,56, 5,58 (2xd, 1H, H14), 5,1 (m, 2H, H20), 4,13 (d, 1H, OH, J=5,5 Hz), 3,43 (t, 1H, H11, J=5,5Hz), AB-system (VA=3,28, VB=3,23, 2H, H22, J=14,7Hz), 2,95 (m, 1H, CHS), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH3)CH, 6,9Hz), 1,08, 1,37 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15.

D. 14-0-[(N-(R)-Walilo-(R)-aminocykloheksan-2(R)-ylo)sulfanylo)-acetylo]mutylinę w postaci chlorowodorku + (RSR)-Diastereoizomery 1:1

Związki te otrzymuje się analogicznie do opisu w przykładzie 2, etap C lecz stosując właściwe substancje wyjściowe, a mianowicie N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo-2(S)-metanosulfonyloksy-cykloheksyloaminę zamiast N-(R)-(N-BOC-(R)-walilo-2(R)-metanosulfonyloksy-cykloheksyloaminy.

¹H NMR (d6DMSO, 350K, mieszanina diastereoizomerów): 8,0 (b, 3H, NH3), 8,25 (m, 1H, NH), 6,15 (m, 1H, H19), 5,56, 5,58 (2xd, 1H, H14), 5,1 (m, 2H, H20), 3,2-3,5 (m, 5H, H11, NHCH, SCH, CH2S), 3,6 (m, 1H, a, H-val), 2,75 (m, 1H, CHNH), 0,65, 0,85 (2xd, 6H, (CH3)CH, 6,9Hz), 1,08, 1,37 (2xs, 6H, (CH3)18, (CH3)15.

Claims

1. Związek wybrany z grupy 14-0-[(amino-cykloalkilo-sulfanylo)acetylo]mutylin, w których grupę cykloalkilową stanowi grupa C5-6 cykloalkilowa.

2. Związek według zastrz. 1 o wzorze I

PL 209 305 B1 w którym

R oznacza atom wodoru;

R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze w którym

X oznacza atom tlenu, a

R9 oznacza grupę C1-8 alkilową podstawioną przez grupę aminową;

Y oznacza atom siarki;

R2 oznacza atom wodoru,

R4, R5, R3, R3', R6, R7 i R8 oznaczają atomy wodoru, m oznacza 0, n oznacza 3 albo 4, p oznacza 0 albo 1, a n plus p równa się 3 albo 4.

3. Związek według zastrz. 2, w którym R9 oznacza grupę C1-4 alkilową podstawioną przez grupę aminową

4. Związek według zastrz. 1 o wzorze w którym

R1p oznacza atom wodoru lub grupę walilową.

5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej 14-0-[(3-(3-(R)-amino-2-metylo-propanokarbonyloamino)-cykloheksan-1-ylo)-sulfanylo)acetylo]mutylinę i 14-0-[(N-(R)-walilo-(R)-aminocykloheksan-2(R)-ylo)-sulfanylo)acetylo]mutylinę.

6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że jest w postaci soli.

7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6 do zastosowania jako środek antybakteryjny.