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KR20030066581A - 항균 활성을 갖는 플레우로무틸린 유도체 - Google Patents

항균 활성을 갖는 플레우로무틸린 유도체 Download PDF

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KR20030066581A
KR20030066581A KR10-2003-7000353A KR20037000353A KR20030066581A KR 20030066581 A KR20030066581 A KR 20030066581A KR 20037000353 A KR20037000353 A KR 20037000353A KR 20030066581 A KR20030066581 A KR 20030066581A
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KR
South Korea
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acetyl
hydrogen
sulfanyl
compound
mutiline
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KR10-2003-7000353A
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게르트 아셔
하인츠 베르너
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바이오케미 게젤샤프트 엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 14-O-[(시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알콕시)아세틸]무틸린 또는 14-O-[(시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

항균 활성을 갖는 플레우로무틸린 유도체 {Pleuromutilin Derivatives Having Antibacterial Activity}
본 발명은 항균제, 더욱 구체적으로는 무틸린에 관한 것이다. 플레우로무틸린은 항미코플라즈마 활성 및 적당한 항균 활성을 갖는 천연 항생제이다. 본 발명자들은 천연 플레우로무틸린의 주요한 고리 구조를 갖는 무틸린이 향상된 항미생물활성, 예를 들어, 항균 활성을 갖는다는 것을 알게 되었다.
한 측면에서, 본 발명은 14-O-[(시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알콕시)아세틸]무틸린 및 14-O-[(시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린; 예를 들어, 14-O-[(아미노시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(아미노시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(아미노시클로알콕시)아세틸]무틸린 및 14-O-[(아미노시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린; 바람직하게는, 14-O-[(아미노시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린 (예를 들어, 시클로알킬은 (C3-12)시클로알킬이 바람직하고, 시클로알콕시는 (C3-12)시클로알콕시가 바람직하고, 알킬은 (C1-4)알킬이 바람직하며, 알콕시는 (C1-4)알콕시가 바람직함)으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중, R은 수소이고;
R1은 수소 또는{여기서, X는 황, 산소 또는 NR10(R10은 수소 또는 알킬임)이고, R9은 아미노, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, X가 산소인 경우, R9은 추가로 수소일 수 있음}의 기이고;
Y는 황 또는 산소이고;
R2는 수소, 또는 유기화학, 예컨대 (플레우로)무틸린 화학에서 통상적인 치환기를 포함하는 1개 이상의 치환기이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R3및 R'3는 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
R6, R7및 R8은 수소 또는 중수소이고;
m은 0 내지 4로부터 선택되는 수이고;
n은 0 내지 10으로부터 선택되는 수이고;
p는 0 내지 10으로부터 선택되는 수이나,
단, n과 p의 합은 1 이상, 바람직하게는 13 미만이다.
화학식 I에서, 바람직하게는
R은 수소이고;
R1은 수소 또는 -C(=X)R9(여기서, X는 산소이고, R9은 비치환 또는 치환 알킬 (유기 화학, 예를 들어 플레우로무틸린 화학에서 통상적인 기, 예컨대 1개 이상의 아미노로 치환된 알킬), 예를 들어 (C1-4)알킬과 같은 (C1-8)알킬이고; R9이 아미노로 치환된 알킬인 경우, R9은 발린을 비롯한 아미노산의 잔기가 바람직하고, 상기 잔기는 카르복실기를 뺀 나머지인 아미노산 부분이 포함됨)의 기이고,
Y는 황이고;
R2는 수소이고;
R4, R5, R3, R'3, R6, R7및 R8은 수소이고;
m은 0이고;
n은 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, p와 n의 합은 3 또는 4이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ip의 화합물을 제공한다.
식 중,
R1p는 수소 또는 아미노산의 잔기, 예를 들어 발릴이고; 예를 들어, R1p는 -CO-R9p(여기서, R9p는 카르복실기를 뺀 나머지인 아미노산의 잔기임)의 기이다.
화학식 Ip에서, -NH-R1p기는 시클로헥실 고리계에서 임의의 위치일 수 있으나, 2 위치 또는 3 위치가 바람직하다. R1p의 의미에서 아미노산은 임의의 아미노산, 바람직하게는 발린을 포함하고; R1p는 -CH(NH2)-CH(CH3)2기가 바람직하다. 상기 아미노산 잔기에서 아민기는 보호되지 않거나, 예를 들어 적합한 아민노산 보호기, 예컨대 통상적인 tert-부톡시카르보닐로 보호될 수 있으나, 보호되지 않는 것이 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 유리 (염기)형태 또는 염산염과 같은 염 형태의 14-O-[(아미노시클로헥산-2-일-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(아미노시클로헥산-3-일-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(N-발릴-아미노시클로헥산-2-일)술파닐)-아세틸]-무틸린 및 14-O-[(N-발릴-아미노시클로헥산-3-일)술파닐)-아세틸]-무틸린, 예를 들어 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-2(R)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린, 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-2(S)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린, 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-3(R)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린 및 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-3(S)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 이하에서 "본 발명의 화합물"로 칭한다. 본 발명의 화합물은 유리 (염기) 형태 및 염 형태, 예컨대 용매화물 형태의 화학식 I 및 Ip의 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 염 형태 또는 염 형태와 용매화물 형태, 또는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 염은 금속염 또는 산부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염을 포함한다. 금속염은 예를 들어, 알칼리 또는 알칼리 토금속염을 포함하고, 산부가염은 본 발명의 화합물과 산, 예를 들어 푸마르수소산, 푸마르산, 나프탈린-1,5-술폰산, 염화수소산, 염화중수소산, 바람직하게는 염화수소산 또는 염화중수소산과의 염을 포함한다. 유리 형태의 본 발명의 화합물은 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대로 전환될 수 있다. 유리 형태 또는 염 형태 및 용매화물 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태 및 비용매화물 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 반대로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그의 이성질체 형태 및 혼합물로 존재할 수 있다; 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 그의 부분입체 이성질체 형태 및 혼합물로 존재할 수 있다.
예를 들어, -NH-R1p기가 시클로헥실 고리의 2 또는 3 위치에 있는 화학식 Ip의 화합물에서, 무틸린 고리의 측쇄에 결합된 시클로헥실 고리의 탄소 원자, 및 -NH-R1p기가 결합된 시클로헥실 고리의 탄소 원자 모두는 비대칭 탄소 원자이다. 따라서, -NH-R1p기가 시클로헥실 고리의 2 위치 또는 3 위치에 있는 화학식 Ip의 화합물은 이들 탄소 원자 모두에 대해 (R) 및 (S) 배열로 존재할 수 있다.
예를 들어, R1p가 아미노산의 잔기인 경우, 상기 아미노산은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, R1p가 발릴인 경우, 상기 발릴의 아민기가 결합된 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이다. 따라서, R1p가 발릴인 화학식 Ip의 화합물은 상기 발릴 탄소 원자에 대해 (R) 및 (S) 배열로 존재할 수 있다. 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물은 통상적인 방법에 따라 적합하게 분리하여 순수한 이성질체 또는 부분입체 이성질체 각각으로 얻을 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태 및 임의의 이성질체와 부분입체 이성질체의 혼합물인 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 무틸린 고리에서의 배열이 천연 플레우로무틸린과 동일한 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 적합하게 얻어질 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 14-O-[(시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알콕시)아세틸]무틸린 및 14-O-[(시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린은 14-O-[(머캅토)아세틸]무틸린 또는 14-O-[(히드록시)아세틸]무틸린 각각을 활성화 형태, 예를 들면 술폰산과의 에스테르 형태의 히드록시시클로알킬 또는 히드록시알킬시클로알킬 각각과 반응시키고, 얻어진 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 단리시켜서 제조할 수 있다. 본 발명의 임의의 화합물 및 본 발명의 화합물의 제조에서의 임의의 중간체는 통상적인 방법 또는 실시예를 비롯한 본원에서 구체화된 방법에 따라 적합하게 얻어질 수 있다. 화학식 I 또는 Ip의 화합물은 14-O-[(시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린, 14-O-[(시클로알콕시)아세틸]무틸린 및 14-O-[(시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린의 제조 방법에 따라서 얻어질 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은
a. 하기 화학식 II의 화합물을 활성화 형태, 예를 들어 4-톨루엔술폰산과의 에스테르 (토실레이트) 또는 메틸술폰산과의 에스테르 (메실레이트) 형태의 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R6, R7및 R8은 수소이고, Y, R1, R, R2, R3, R'3, R4, R5, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같음)을 얻는 단계;
b. 필요하다면, 단계 a에서 얻어진 화학식 I의 화합물에 중수소를 도입하여 화학식 I의 화합물 (여기서, Y, R1, R, R2, R3, R'3, R4, R5, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고, R6, R7및 R8은 중수소임)을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중, Y, R1, R, R2, R3, R'3, R4, R5, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고, R6, R7및 R8은 수소이다.
화학식 II의 화합물은 공지되었거나, 통상의 방법에 따라 얻어질 수 있다.
화학식 III의 화합물은 통상의 방법에 따라 적합하게 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 하기의 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
디히드록시시클로알킬 또는 (히드록시알킬)(히드록시)시클로알킬 (여기서,R2, m, p 및 n은 상기 정의된 바와 같음) 각각을 반응 조건 하에서 불활성인 용매에서, 4-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산 무수물과 반응시켜 상응하는 디-토실/메실-옥시시클로알킬 또는 (토실/메틸)옥시알킬)(토실/메실옥시)시클로알킬을 각각 얻을 수 있으며, 상기 디-토실/메실 화합물을 나트륨 아지드와 더 반응시켜 상응하는 (토실/메실옥시)(아지도)시클로알킬 또는 (토실/메실옥시알킬)(아지도)시클로알킬을 각각 얻을 수 있다. 얻어진 (토실/메실옥시)(아지도) 화합물에서, 아지도기를 환원시켜, 예를 들어 촉매적으로 수소화하여 상응하는 (토실/메실옥시)(아미노)시클로알킬 또는 (토실/메실옥시알킬)(아미노)시클로알킬을 각각 얻을 수 있으며, 이는 히드록시기가 토실화/메실화되고, R 및 R1이 수소이며, R2, m, p 및 n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물이다. 필요하다면, 아지도기의 환원에 의해 얻어진 아민기를 활성화 형태 (예를 들어, X가 산소인 경우, R9-C(=X)OH는 무수물, 할로겐화물 형태일 수 있음)의 R9-C(=X)OH (여기서, R9및 X는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 III의 화합물 (여기서, R은 수소이고, R1은 화학식 -C(=X)R9(여기서, X 및 R9은 상기 정의된 바와 같음)이고, R2, m, p 및 n은 상기 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있다.
염 형태의 화학식 I의 화합물에서 중수소 원자에 의한 수소 원자의 치환은 통상의 방법에 따라서, 또는 화학식 Ip의 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 적합한 용매(계) 중에서 염화중수소산(DCl)으로 처리하고 염 형태의 화학식 I의 화합물을 단리하는 본원에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있으며, 여기서 R6, R7및 R8의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된다.
R3및 R'3가 중수소 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물의 제조는 통상의 방법, 예를 들면 모두 수소인 R3및 R'3를 갖는 탄소 원자가 함께 이중결합을 형성하는 공지된 화합물인 하기 화학식 V의 화합물을 중수소 또는 할로겐 (예를 들어, F2, Cl2, Br2)으로 처리하여 R3및 R'3가 중수소 또는 할로겐인 화학식 V의 화합물을 얻고, R3및 R'3가 중수소 또는 할로겐인 화학식 V의 화합물을 통상의 방법으로 적합하게 추가로 반응시켜 R3및 R'3가 중수소 또는 할로겐이고, R6, R7및 R8이 수소인 화학식 II의 화합물을 얻는 통상의 방법에 따라 적합하게 수행될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물로부터 얻을 수 있다.
식 중, Y, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 브로모 또는 클로로이다.
화학식 IV의 화합물은 공지되었거나 통상의 방법에 따라 적합하게 얻어질 수 있다.
이하에서 "본 발명의 활성 화합물(들)"로 명명된 화학식 I 및 Ip의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 약리적 활성을 나타내기 때문에 약제로서 유용하다.
예를 들어, 본 발명의 활성 화합물은 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) 1997, Document M7-A4 Vol.17, No. 2: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Fourth Edition, Approved Standard"]에 따른 생체외 아가 희석 시험 또는 미량희석 시험, 및 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) Vol. 13, No. 26, M11-A4, Methods for Antimicrobal Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; Fourth Edition (1997)]에 따른 혐기성 세균 시험에서 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 같은 포도상구균(Staphylococci), 화농성연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae)과 같은 연쇄상구균(Streptococci), 엔테로코쿠스 파이슘(Enterococcus faecium)과 같은 장내구균 (Enterococci) 뿐 아니라 미코플라즘(Mycoplasms), 클라미디아(Chlamydia) 및 편성혐기성 세균, 예컨대 박테로이디즈 프라질리스(Bacteroides fragilis)와 같은 그람 양성 박테리아에 대한 항미생물 활성, 예를 들어 항균 활성을 나타낸다.
예를 들어, 실시예 1의 화합물은 아가 희석 시험 및(또는) 미량희석 시험에서 상기한 박테리아 종에 대해 0.01 내지 1.0 ㎍/㎖ 보다 큰 생체외 MIC 값을 나타내었다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제, 바람직하게로는 항생제와 같은 항미생물제 및 항혐기성제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 미생물 질환, 예를 들어 포도상구균, 연쇄상구균, 장내구균으로부터 선택되는 박테리아에 의한 질환, 및 미코플라즘, 클라미디아 및 편성혐기성 세균에 의한 질환과 같은 미생물 질환 치료용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 제약 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 미생물 질환의 치료 방법을 제공한다.
항미생물성 치료를 위한 적합한 투여량은, 예를 들어 사용되는 본 발명의 활성 화합물, 숙주, 투여 방법 및 치료할 증상의 성질 및 심각성에 따라 물론 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유동물, 예를 들면 인간에게서 만족스러운 결과를 얻기 위한 명시된 일일 투여량은 예를 들어, 하루 최대 4회로 나누어서 편리하게 투여되는 본 발명의 활성 화합물의 약 0.5 내지 3 g 범위이다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 통상적인 경로, 바람직하게는, 재흡수 불가능한 경구용 제제를 비롯한 정제, 분말, 캡슐제, 현탁제 형태로 경구투여하거나; 주사가능한 용액 또는 현탁제 형태로 비경구 투여하거나; 비내 분무제, 체액, 크림, 점안제 형태로 국소투여할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 에리트로마이신, 테트라시클린과 유사한 방식으로, 예를 들어 유사한 투여량 및 유사한 적용으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 놀랍게도 에리트로마이신, 테트라시클린에 대해 내성이 있는 종에 대해서도 활성을 나타내었다.
본 발명의 활성 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들면 산부가염 또는 금속염, 또는 유리 형태, 경우에 따라서는 용매화물 형태로 투여될 수 있다. 염 형태의 본 발명의 활성 화합물은 유리 형태의 본 발명의 활성 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다. 본 발명의 활성 화합물은 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 및(또는) 용매화물 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 단위 투여형은 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 약 1 g을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 가금류, 돼지 및 송아지와 같은 동물에서 미생물 질환, 예를 들면 박테리아성 질환의 예방 및 치료를 위한 수의약제, 예를 들면 수의용 활성 화합물, 및 인공 수정 및 알 침지술을 위한 희석액으로 적합하다.
다른 측면에서, 본 발명은 수의약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 수의약제로 유용한 수의용 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 수의용 조성물 형태의 본 발명의 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 미생물 질환, 예를 들면 박테리아성 질환의 예방 및 치료를 위한 수의학적 방법을 제공한다.
본 발명의 활성 화합물을 수의약제로 사용하기 위해서, 투여량은 동물의 크기 및 나이 및 원하는 효과에 따라서 물론 달라질 것이며, 예를 들면 예방적 치료를 위해서는 비교적 적은 투여량으로 장기간, 예를 들면 1 내지 3주에 걸쳐 투여된다. 음용수의 투여량은 부피당 0.0125 내지 0.05 중량, 특히 0.0125 내지 0.025가 바람직하고, 식량에서는 20 내지 400 g/메트릭 톤, 특히 20 내지 200 g/메트릭 톤이 바람직하다.
수의약제로서 본 발명의 활성 화합물을 암닭에게는 음용수로 투여하고, 돼지에게는 식량으로 투여하고, 송아지에게는 경구 또는 비경구 제제 형태로 경구 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명을 설명하는 하기 실시예에서 온도는 섭씨 온도이다.
하기 약어가 사용되었다:
DCCI디시클로헥실카르보디이미드
BOCtert-부톡시카르보닐
DMF디메틸포름아미드
하기 실시예에서 언급하는 무틸린 고리의 번호매김을 하기 화학식에 나타내었다.
실시예 1
14-O-[(3-(R)-아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)-시클로헥산-1-일)-술파닐)-아세틸]무틸린 (=14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-3(R)-일)술파닐)아세틸]무틸린)
A. 1,3-비스-(4-톨루엔-술포닐옥시)-시클로헥산
메틸렌클로라이드 200 ㎖ 중 1,3-디히드록시시클로헥산 11.6 g, 4-톨루엔술폰산 무수물 6.52 g 및 N-메틸모르폴린 40.4 g의 용액을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1 N HCl에 붓고, 얻어진 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기상을 건조하고, 용매를 증발시켰다. 1,3-비스-(4-톨루엔-술포닐옥시)-시클로헥산 38.5 g을 얻었다.
B. 1-톨루엔술포닐옥시-3-아지도-시클로헥산
DMF 100 ㎖ 중 1,3-비스-(4-톨루엔-술포닐옥시)시클로헥산 3.9 g 용액에 나트륨 아지드 0.55 g을 일부씩 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 약 2 시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드 200 ㎖ 중에 용해하고, 크로마토그래피시켰다. 1-톨루엔술포닐옥시-3-아지도-시클로헥산 1.2 g을 얻었다.
C. 1-톨루엔술포닐옥시-3-(3(R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)-시클로헥산
에틸 아세테이트 50 ㎖ 중 1-톨루엔술포닐옥시-3-아지도-시클로헥산 2.75 g의 용액을 촉매량의 탄소상 팔라듐 (10 %)의 존재하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, N-BOC-(D)-발린 2.2 g 및 DCC 2 g을 얻어진 여액에 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간 동안 교반하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피시켰다. 1-톨루엔술포닐옥시-3-(3(R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)-시클로헥산 1.4 g을 얻었다.
D. 14-O-[(3-(3-(R)-아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)-시클로헥산-1-일)-술파닐-아세틸]-무틸린
에탄올 100 ㎖ 중 14-머캅토아세틸무틸린 1.75 g 및 나트륨 70 ㎎의 용액에 1-톨루엔술포닐옥시-3-(3-(R)-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)시클로헥산 1.4 g 및 N-메틸모르폴린 0.7 ㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 90 ℃에서 약 8 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 염수에 붓고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기상을 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 트리플루오로아세트산/메틸렌클로라이드 1:1 혼합물로 처리하고, 크로마토그래피시켰다. 14-O-[(3-(3-(R)-아미노-2-메틸-프로판카르보닐아미노)-시클로헥산-1-일)-술파닐-아세틸]-무틸린을 얻었다.
실시예 2
A. N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-히드록시-시클로헥실아민
CH2Cl240 ㎖ 중 트랜스-2-아미노시클로헥산올 1.5 g, BOC-(R)-발린 2.17 g, DCC 2.06 g 및 N-메틸모르폴린 1.01 g의 혼합물을 25 ℃에서 약 24 시간 동안 유지시켰다. 침전물(우레아)가 형성되었고, 이를 여과하였다. 얻어진 여액을 물로 추출하고, 건조하고, 용매를 증발시키고 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔을 통해 크로마토그래피시켰다. N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-히드록시-시클로헥실아민 710 ㎎을 얻었다.
B. N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-메탄술포닐옥시-시클로헥실아민
CH2Cl215 ㎖ 중 N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-히드록시-시클로헥실아민 710 ㎎, 메탄술폰산 무수물 393 ㎎ 및 N-메틸 모르폴린 236 ㎎의 혼합물을 25 ℃에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N HCl로 추출하고, 건조하고, 용매를 증발시켰다. N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-메탄술포닐옥시-시클로헥실아민 685 ㎎을 얻었다.
C. 염산염 형태의 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-2(S)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린 + (RSR)-부분입체 이성질체 1:1
무수 에탄올 10 ㎖ 중 N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-메탄술포닐옥시-시클로헥실아민 588 ㎎, 22-데속시-22-플레우로무틸린-티올 591 ㎎ 및 나트륨 35 ㎎의 혼합물을 25 ℃에서 약 24 시간 동안 교반하고, 90 ℃에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 증발 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 얻어진 상을 분리시키고, 유기상을 실리카겔을 통해 크로마토그래피시켰다. 14-O-[(N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-(R)-아미노시클로헥산-2(S)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린을 얻고, 이를 에테르성 HCl로 처리하였다. 염산염 형태의 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-2(S)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린 940 ㎎을 얻었다.
D. 염산염 형태의 14-O-[(N-(R)-발릴-(R)-아미노시클로헥산-2(R)-일)술파닐)-아세틸]-무틸린 + (RSR)-부분입체 이성질체 1:1
N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(R)-메탄술포닐옥시-시클로헥실아민 대신에 적합한 출발 물질인 N-(R)-(N-BOC-(R)-발릴)-2(S)-메탄술포닐옥시-시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 화합물을 실시예 2의 단계 C)에 기재된 바와 같이 얻었다.

Claims (9)

14-O-[(시클로알킬-술파닐)아세틸]무틸린,
14-O-[(시클로알킬-알킬-술파닐)아세틸]무틸린,
14-O-[(시클로알콕시)아세틸]무틸린, 또는
14-O-[(시클로알킬-알콕시)아세틸]무틸린으로부터 선택되는 화합물.
하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
식 중, R은 수소이고;
R1은 수소 또는{여기서, X는 황, 산소 또는 NR10(R10은 수소 또는 알킬임)이고, R9은 아미노, 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고, X가 산소인 경우, R9은 추가로 수소일 수 있음}의 기이고;
Y는 황 또는 산소이고;
R2는 수소 또는 1개 이상의 치환기이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R3및 R'3는 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
R6, R7및 R8은 수소 또는 중수소이고;
m은 0 내지 4로부터 선택되는 수이고;
n은 0 내지 10으로부터 선택되는 수이고;
p는 0 내지 10으로부터 선택되는 수이나,
단, n과 p의 합은 1 이상이다.
하기 화학식 Ip의 화합물.
<화학식 Ip>
식 중, R1p는 수소 또는 아미노산의 잔기이다.
14-O-[(아미노시클로헥산-2-일-술파닐)아세틸]무틸린,
14-O-[(아미노시클로헥산-3-일-술파닐)아세틸]무틸린,
14-O-[(N-발릴-아미노시클로헥산-2-일)술파닐)-아세틸]-무틸린, 또는
14-O-[(N-발릴-아미노시클로헥산-3-일)술파닐)-아세틸]-무틸린으로부터 선택되는 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태 또는 염 형태와 용매화물 형태, 또는 용매화물 형태의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상의 제약상 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 미생물 질환의 치료 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수의약제로 사용하기 위한 화합물.
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PA0201 Request for examination

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J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

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AMND Amendment
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PB0901 Examination by re-examination before a trial

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E801 Decision on dismissal of amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
PB0601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial

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PJ1301 Trial decision

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Decision date: 20070129

Appeal event data comment text: Appeal Kind Category : Appeal against decision to decline refusal, Appeal Ground Text : 2003 7000353

Appeal request date: 20060109

Appellate body name: Patent Examination Board

Decision authority category: Office appeal board

Decision identifier: 2006101000127

PS0901 Examination by remand of revocation

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S901 Examination by remand of revocation
E902 Notification of reason for refusal
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PN2301 Change of applicant

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