PL208961B1 - Kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i zastosowanie acetylo-L-karnityny w mieszance z propionylo-L-karnityną - Google Patents
Kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i zastosowanie acetylo-L-karnityny w mieszance z propionylo-L-karnitynąInfo
- Publication number
- PL208961B1 PL208961B1 PL354412A PL35441200A PL208961B1 PL 208961 B1 PL208961 B1 PL 208961B1 PL 354412 A PL354412 A PL 354412A PL 35441200 A PL35441200 A PL 35441200A PL 208961 B1 PL208961 B1 PL 208961B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carnitine
- propionyl
- acetyl
- acid
- composition
- Prior art date
Links
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 title abstract 2
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 title abstract 2
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 claims description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930183344 ochratoxin Natural products 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 14
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 13
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VYLQGYLYRQKMFU-UHFFFAOYSA-N Ochratoxin A Natural products CC1Cc2c(Cl)cc(CNC(Cc3ccccc3)C(=O)O)cc2C(=O)O1 VYLQGYLYRQKMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- -1 alkanoyl L-carnitines Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- RWQKHEORZBHNRI-BMIGLBTASA-N ochratoxin A Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC(Cl)=C2C[C@H](OC(=O)C2=C1O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 RWQKHEORZBHNRI-BMIGLBTASA-N 0.000 description 4
- DAEYIVCTQUFNTM-UHFFFAOYSA-N ochratoxin B Natural products OC1=C2C(=O)OC(C)CC2=CC=C1C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DAEYIVCTQUFNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 3
- QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N O-butanoyl-L-carnitine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C QWYFHHGCZUCMBN-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N O-valeroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C VSNFQQXVMPSASB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000005830 kidney abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 3-oxo-3-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methoxy]oxan-2-yl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC(O)=O)O1 AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000122824 Aspergillus ochraceus Species 0.000 description 1
- 208000004884 Balkan Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010050702 Crush syndrome Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 206010038381 Renal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940019912 coenzyme Q10 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070037 lycopene 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 229940047208 pyridoxine 10 mg Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 231100000513 vascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i zastosowanie acetylo-L-karnityny w mieszance z propionylo-L-karnityną. Odpowiednio, kompozycja może mieć zależnie od nośnika postać i posiadać aktywność dodatku do żywności lub faktycznie preparatu leczniczego, działać zapobiegawczo lub ściśle terapeutycznie zależnie od rodzaju poszczególnych pacjentów, którym ma zostać podana. Dokładniej, kompozycja według wynalazku jest odpowiednia do zapobiegania i leczenia wszystkich form nefropatii spowodowanych środkami zewnętrznymi, takimi jak: leki nefrotoksyczne, jak lit, antybiotyki i leki przeciwnowotworowe o właściwościach nefrotoksycznych, zanieczyszczenia środowiska, takie jak mykotoksyny typu ochratoksyny lub z uwagi na deficyty funkcji nerek pochodzenia metabolicznego. Kompozycja według wynalazku zawiera jako składniki charakterystyczne acetylo-L-karnitynę i propionylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
Znane jest zastosowanie „karnityn w dziedzinie nefrologii (gdzie termin „karnityny odnosi się zarówno do L-karnityny jak i do niższych alkanoilo-L-karnityn, takich jak acetylo, propionylo, butyrylo-L-karnityny itp.).
Opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 4272549 i 4237167 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.) ujawniają zastosowanie L-karnityny i wyżej wymienionych odpowiednich alkanoilo-L-karnityn w celu przygotowania płynu wieloelektrolitowego, który wprowadza się do komory dializacyjnej sztucznych nerek. Obecność wspomnianych karnityn w płynie dializacyjnym ma na celu przeciwdziałanie utracie L-karnityny we krwi i tkankach, w których zazwyczaj występuje, u pacjentów poddawanych regularnym dializom, która w konsekwencji daje początek zaburzeniom mięśni szkieletowych i mięśnia sercowego.
Równie dobrze znany jest fakt, że brak L-karnityny może być przyczyną nekrozy kanalików następującej po transplantacji nerki.
Europejski opis patentowy nr 0722724 ujawnia zastosowanie L-karnityny lub niższej alkanoilo-L-karnityny do wytwarzania lekarstw zdolnych do hamowania nefro- i naczyniotoksyczności wywołanej podawaniem immunosupresantów, takich jak: cyklosporyna-A, takrolimus, rapamycyna i deoksyspargulina; a w Drugs Exptl. Clin Res. XXI (6), 221-228 (1995) przedstawiono doniesienia o efekcie ochronnym propionylo-L-karnityny na nefrotoksyczność wywołaną cyklosporyną.
I przeciwnie, szeroka wiedza dostę pna na temat roli karnityny i moż liwoś ci jej terapeutycznego zastosowania, szczególnie rozwinięta w przeciągu kilku ostatnich dekad, nie dostarcza danych, ani nie sugeruje faktu, że kompozycja według wynalazku, zawierająca kompozycję acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny, posiada silne działanie ochraniające nerki, szczególnie w zapobieganiu i leczeniu uszkodzeń funkcji nerek spowodowanych przez środki toksyczne lub zaburzenia metabolizmu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek, charakteryzująca się tym, że zawiera:
a) acetylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i b) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, w której stosunek wagowy acetylo-L-karnityny do propionylo-L-karnityny wynosi od 1:1 do 1:10. Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól wybraną z grupy obejmują cej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian; kwaś ny asparaginian; cytrynian, kwaś ny cytrynian; winian; fosforan; kwaśny fosforan; fumaran; kwaśny fumaran; glicerofosforan; glukozo-fosforan; mleczan; maleinian; kwaśny maleinian; orotan; szczawian; kwaśny szczawian; siarczan; kwaśny siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
Korzystnie kompozycja ponadto zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne i antyutleniacze. Korzystnie kompozycja jest w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, w fiolkach lub jako krople do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie acetylo-L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli w mieszance z propionylo-L-karnityną lub jej farmakologicznie dopuszczalną solą do wytwarzania kompozycji, w której stosunek wagowy acetylo-L-karnityny do propionylo-L-karnityny wynosi od 1:1 do 1:10, do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i nefropatii. Nefropatie są wywołane lekami nefrotoksycznymi lub zanieczyszczeniami środowiska. Korzystnie leki nefrotoksyczne obejmują lit, antybiotyki i leki przeciwnowotworowe, a zanieczyszczenia środowiska obejmują mykotoksyny typu ochratoksyny.
PL 208 961 B1
Kompozycja może także zawierać dodatkową karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitinę i izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole. Stosunek wagowy acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny do dodatkowej karnityny mieści się w zakresie od 1:0,5 do 1:2.
Zaleca się stosowanie 2-5 mg acetylo-L-karnityny i 2-5 mg propionylo-L-karnityny na kg masy ciała dziennie, chociaż większe dawki można również podawać z uwagi na bardzo niską toksyczność składników.
Aktywność ochraniającą nerki charakteryzującą kompozycję acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny wykazano poprzez wyniki z kilku testów doświadczalnych, które przedstawiono poniżej.
Testy wybrano w taki sposób, aby prognozowały one efektywność tej kompozycji u pacjentów i na polu klinicznym. Testy wskazują takż e na nieoczekiwanie silne synergistyczne dział anie acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny stosowanych w tej kompozycji.
Testy toksykologiczne
Zarówno acetylo-L-karnityna jak i propionylo-L-karnityna charakteryzują się bardzo niską toksycznością. Testy toksykologiczne wykazały, że nawet wysokie dawki acetylo-L-karnityny (750 mg/kg) w połączeniu z propionylo-L-karnityną (750 mg/kg) podawane dootrzewnowo szczurom nie wywołują zgonu któregokolwiek z potraktowanych w ten sposób zwierząt. Taki sam wynik otrzymano przy podawaniu doustnym 1,25 g acetylo-L-karnityny razem z 1,25 g propionylo-L-karnityny.
Podawanie doustne 500 mg/kg acetylo-L-karnityny razem z 500 mg/kg propionylo-L-karnityny przez trzydzieści kolejnych dni było także dobrze tolerowane.
Nie wykryto nieprawidłowości we wzroście ciała lub składzie krwi w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, ani jakichkolwiek innych nieprawidłowości u potraktowanych zwierząt po przeprowadzeniu chemicznych testów krwi.
Badania anatomiczno-patologiczne i histologiczne przeprowadzone na głównych narządach i tkankach także nie wykazały jakichkolwiek znaczących nieprawidłowości, co potwierdza bardzo niską toksyczność i dobrą tolerancję dwóch związków użytych w kompozycji.
Aktywność ochronna przez doświadczalnie wywołaną niewydolność nerek
Aby ocenić aktywność ochraniającą nerki wykazywaną przez kombinację acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny, wywoł ywano niewydolność nerek przypominają c ą tak zwany „zespół zmiaż dżenia” u człowieka (Stein J.H., Lifschitz M.D., Bernes L.D., Am. J. Physiol:, 234, F171, 1978). Wywoływano go u szczurów doświadczalnie poprzez domięśniową iniekcję glicerolu metodą opisaną przez Younga (Young, H.H.K., Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol, 13, 23, 1991). Do tego celu posłużono się różnymi grupami znieczulonych samców szczurów rasy Sprague-Dawley o średniej masie ciała 300 g. Szczury pozbawiono wody pitnej na 24 godziny, po czym podano im domięśniowo iniekcję 10 mg/kg wodnego roztworu 50% glicerolu. Podczas gdy pierwsze osobniki z grupy stanowiły grupę kontrolną, innym grupom podawano doustnie, bezpośrednio po iniekcji glicerolu, przez trzy dni poprzedzające test, dawkę 100 mg/kg lub 500 mg/kg acetylo-L-karnityny lub dawkę 100 mg/kg lub 500 mg/kg propionylo-L-karnityny lub kombinację tych dwóch leków w takich samych dawkach. Iniekcje dootrzewnowe przeprowadzano przez taki sam okres czasu w dawkach 50 mg/kg lub 250 mg/kg acetylo-L-karnityny lub 50 mg/kg lub 250 mg/kg propionylo-L-karnityny lub kombinacji tych dwóch leków w takich samych dawkach. Dwadzieścia cztery godziny po iniekcji od zwierząt pobrano próbki krwi, zarówno od zwierząt potraktowanych jak i od zwierząt kontrolnych. W osoczu otrzymanym przez odwirowanie określono poziom kreatyniny metodą Taussky'ego (Taussky, H.H., Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1956), białek osocza metodą Lowry'ego (Lowry O.H., Rosembrough N.J., Fan A.L., Randall R.Y., J. Biol. Chem., 193, 265, 1951) i mocznika przy wykorzystaniu reakcji z monooksymem diacetylu.
Wywołana glicerolem ostra niewydolność nerek objawiła się przez znaczne zwiększenie stężenia w osoczu zarówno mocznika jak i kreatyniny.
Podawanie samej acetylo-L-karnityny lub propionylo-L-karnityny wywoływało tylko nieznaczne zmiany w podwyższonych stężeniach osoczowych mocznika i kreatyniny, podczas gdy zaobserwowano nieoczekiwanie wyraźne ich obniżenie po podaniu acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny w kompozycji.
Efekt synergistyczny acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny w sensie zabezpieczenia przed wywołaną glicerolem niewydolnością nerek był wyraźny, zarówno gdy acetylo-L-karnitynę i propionylo-L-karnitynę podawano doustnie, jak i gdy podawano je dootrzewnowo (patrz Tablica 1).
PL 208 961 B1
T a b l i c a 1
Aktywność ochronna względem wywołanej glicerolem niewydolności nerek
| Traktowanie | mg/kg | Sposób podawania | Mocznik (mg/100 ml) | Kreatynina (mg/100 ml) | Białka (mg/100 ml) | |
| Zwierzęta kontrolne | 20,5±2,1 | 55,8±9,9 | 62,6±5,9 | |||
| Glicerol | 120,5±27,5 | 360,7±25,5 | 66,2±7,2 | |||
| ACL | 100 | doustnie | 110,9±21,6 | 320,4±20,6 | 65,2±6,9 | |
| ACL | 500 | 105,4±29,4 | 315,9±35,5 | 65,3±7,2 | ||
| PC | 100 | 107,4±30,2 | 295,1 ±28,4 | 65,9±8,1 | ||
| PC | 500 | 90,2±31,4 | 280,8±30,2 | 64,1 ±9,4 | ||
| ACL +PC | 100 100 | 72,6±12,4 | 165,2±20,4 | 63,1±6,5 | ||
| ACL +PC | 500 500 | 39,7±15,6 | 80,4±14,8 | 62,7±6,1 | ||
| ACL | 100 | dootrzewnowo | 104,7±12,4 | 300,5±30,1 | 65,2±6,6 | |
| ACL | 500 | 98,5±10,6 | 280,4±21,7 | 64,4±5,5 | ||
| PC | 100 | 100,5±9,8 | 270,9±29,4 | 62,4±7,1 | ||
| PC | 500 | 80,2±6,6 | 260,6±20,9 | 63,6±7,5 | ||
| ACL +PC | 100 100 | 55,9±11,5 | 155,1±18,4 | 63,3±5,9 | ||
| ACL +PC | 500 500 | 35,5±5,9 | 75,2±6,2 | 62,9±6,3 |
ACL = acetylo-L-karnityna
PC = propionylo-L-karnityna
Aktywność ochronna względem doświadczalnie wywołanych toksycznych uszkodzeń nerek
U zwierzą t doś wiadczalnych, szczególnie szczurów, moż liwe jest odtworzenie nefropatii kanalikowo-śródmiąższowej podobnej do spotykanej u człowieka i znanej jako endemiczna nefropatia bałkańska (BEN) przez podawanie mykotoksyny wytwarzanej przez Aspergillus ochraceus, która występuje jako zanieczyszczenie w różnych produktach żywnościowych i jest znana jako ochratoksyna A (Kniper-Goodman T., Scott P., Biomed. Environ. Sci., 2, 179, 1989).
Podawanie małych ilości tej toksyny powoduje u szczura szereg nieprawidłowości nerek łącznie ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej i uszkodzeniami na poziomie kanalika proksymalnego aż do spowodowania atrofii nerek. Szereg testów przeprowadzonych na szczurach potraktowanych ochratoksyną A, wykazuje, że w tym modelu doświadczalnym, podawanie kompozycji acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny również wywołuje efekt ochronny względem nieprawidłowości nerek wywołanych przez toksynę. Efekt ten jest nieoczekiwanie silniejszy od spodziewanego zsumowanego efektu działania samej acetylo-L-karnityny lub samej propionylo-L-karnityny.
W tym teście, szczury rasy Wistar o średniej masie ciała 200 g podzielono na różne grupy, jedna spośród nich stanowiła grupę kontrolną, podczas gdy innym podawano 300 mg/kg ochratoksyny (Sigma Chemical, St. Louis, MO USA) przez sondę żołądkową co 48 godzin przez dziesięć dni. Pozostałe grupy, oprócz ochratoksyny, otrzymały także doustnie 300 mg/kg acetylo-L-karnityny lub 300 mg/kg propionylo-L-karnityny lub kompozycję tych dwóch karnityn przez cały 10-dniowy okres eksperymentu.
Pod koniec eksperymentu, zwierzęta umieszczono w klatkach metabolicznych i mocz pobrany z 24 godzin poddano badaniu spektrofotometrycznemu na obecność enzymów: alkalicznej fosfatazy (ALP), transferazy gamma-glutamylowej (GGT) i N-acetylo-e-D-glukozaminidazy (NAG) jako wskaźników uszkodzenia nerek.
Zmierzono także stężenie kreatyniny w osoczu.
Na podstawie wyników testów (patrz Tablica 2) wysoki poziom enzymów w moczu wywołany przez ochratoksynę i poziom kreatyniny w osoczu obniża się po podaniu zarówno samej acetylo-LPL 208 961 B1
-karnityny jak i samej propionylo-L-karnityny. Jednakże, nieoczekiwanie wyższy efekt ochronny uzyskuje się po podaniu kompozycji acetylo-L-karnityny razem z propionylo-L-karnityną, co wskazuje na silny efekt synergistyczny tej kombinacji.
T a b l i c a 2
Aktywność ochronna względem nieprawidłowości nerek wywołanych przez ochratoksynę A
| Ochratoksyna | Traktowanie | mg/kg | ALP (U/l) | GGT (U/l) | NAG (U/l) | Poziom kreatyniny w osoczu (mg/100 ml) |
| Kontrole | 3,5±0,8 | 11,6±1,7 | 31, 1±3,3 | 250,6±19,2 | ||
| Ochratoksyna A | 9,6±1,4 | 18,9±2,1 | 50,2±4,6 | 620,4±45,5 | ||
| ACL | 300 | 8,8±1,1 | 17,2±1,9 | 48,8±5,1 | 570,2±50,4 | |
| PC | 300 | 7,5±0,9 | 16,5±2,2 | 44,2±4,5 | 505,9±46,4 | |
| ACL +PC | 300 300 | 4,8±1,2 | 13,3±1,9 | 36,8±3,9 | 390,5±30,6 |
ACL = acetylo-L-karnityna
PC = propionylo-L-karnityna
Aktywność ochronna względem wywołanej litem nefrotoksyczności w wyizolowanej nerce poddanej perfuzji
Test ten zastosowano w celu oceny ochronnej aktywności kompozycji acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny względem dobrze znanej nefrotoksycznej aktywności litu. Lit wykazuje szczególny tropizm na poziomie kanalika nerkowego i może wywoływać nekrozę kanalików.
W teście tym szczury rasy Wistar, o średniej masie ciała 400 g znieczulono i ujęto nerki. Odcięte nerki poddano perfuzji techniką opisaną przez Shureck'a (Shureck H.J., Pfliigers Arch., 354, 1975) i zmodyfikowaną przez Maach'a (Maach T., Nerka Int., 30, 142, 1986; Maach T., Ann. J. Physiol., 238, 1980).
Bezpośrednio po oddzielaniu nerki, tętnicę nerkową i żyłę odprowadzającą cewnikowano i umieszczono w komorze zawierają cej roztwór Krebsa ogrzany do temperatury 37°C. Natleniony roztwór Krebsa pompowano do układu za pomocą pompy pulsacyjnej o szybkości tłoczenia 0,8 ml/min/g.
Lit podawano, stosując pompę do perfuzji, w dawce 6 milirównoważników/l po uprzedniej 20 minutowej perfuzji poprzednim roztworem zawierającym acetylo-L-karnitynę lub propionylo-L-karnitynę (200 mM/L) lub kombinację tych dwóch związków.
Po podaniu litu, żylny płyn perfuzyjny zbierano w 5 minutowych odstępach czasu przez 15 minut i poziom histaminy zmierzono metodą fluorymetryczną (Hakanson R., Anal. Biochem., 47, 356, 1972). Uwalnianie histaminy przyjmuje się za wskaźnik stanu zaawansowania uszkodzenia kanalików (Bertelli A., Drugs Exptl. Clin. Res., 7, 53, 1981).
Jak wskazują dane w Tablicy 3, uwalnianie histaminy wywołane toksycznym działaniem litu na nerki obniżała perfuzja acetylo-L-karnityny lub propionylo-L-karnityny, lecz największe obniżenie wywołało podawanie dwóch karnityn w kompozycji. Wyniki tego testu także wykazują na silny efekt synergistyczny ochraniający nerkę wykazywany przez kompozycję acetylo-L-karnityny z propionylo-L-karnityną.
T a b l i c a 3
Procentowe zmiany poziomu uwolnionej histaminy względem kontroli w wyizolowanej nerce, wywołane przez podanie samego litu i po podaniu acetylo-L-karnityny, propionylo-L-karnityny lub kompozycji acetylo-L-karnityny i propionylo-L-karnityny
| Czas po podaniu litu (w minutach) | |||
| 5 | 10 | 15 | |
| Lit | 65±5,9 | 42,2±3,6 | 15,1±1,9 |
| ACL + Lit | 55,8±6,1 | 36,8±3,1 | 12,5±1,5 |
| PC + lit | 45,8±4,5 | 30,4±2,9 | 10,4±0,9 |
| ACL + PC + lit | 21,4±2,5 | 16,2±0,2 | 5,5±0,3 |
ACL = acetylo-L-karnityna
PC = propionylo-L-karnityna
PL 208 961 B1
Niektóre nieograniczające przykłady kompozycji według wynalazku podano poniżej.
| 1) Acetylo-L-karnityny | 1000 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 1000 mg |
| 2) Acetylo-L-karnityna | 500 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 500 mg |
| 3) Acetylo-L-karnityna | 250 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 250 mg |
| 4) Acetylo-L-karnityna | 200 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 200 mg |
| L-karnityna | 200 mg |
| Walerylo-L-karnityna | 200 mg |
| Butyrylo-L-karnityna | 200 mg |
| 5) Acetylo-L-karnityna | 200 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 200 mg |
| L-karnityna | 100 mg |
| Koenzym Q10 | 25 mg |
| Witamina E | 5 mg |
| Witamina C | 100 mg |
| Kwas linolowy | 50 mg |
| Kwas linolenowy | 50 mg |
| L-cysteina | 50 mg |
| N-acetylocysteina | 50 mg |
| 6) Acetylo-L-karnityna | 200 mg |
| Propionylo-L-karnityna | 200 mg |
| L-karnityna | 200 mg |
| Koenzym Q10 | 20 mg |
| Resweratrol | 1 mg |
| Witamina E | 5 mg |
| Witamina C | 100 mg |
| β-karoten | 2 mg |
| Likopen | 5 mg |
| Ryboflawina | 10 mg |
| Pirydoksyna | 10 mg |
| Kwas pantotenowy | 50 mg |
Termin farmakologicznie dopuszczalna sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny obejmuje dowolną sól na bazie kwasu, która nie powoduje wzrostu niepożądanych efektów toksycznych lub innych efektów ubocznych. Takie kwasy są dobrze znane farmakologom i ekspertom w technologii farmaceutycznej. Przykładami takich soli kwasów, chociaż nie wyłącznymi, są: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwaśny asparaginian; cytrynian, kwaśny cytrynian; winian; fosforan, kwaśny fosforan; fumaran, kwaśny fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwaśny maleinian; orotan; szczawian, kwaśny szczawian; siarczan, kwaśny siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian. Listę zatwierdzonych przez FDA farmakologicznie dopuszczalnych soli zamieszczono w Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217.
Claims (7)
1. Kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek, znamienna tym, że zawiera: a) acetylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i b) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, w której stosunek wagowy acetylo-L-karnityny do propionylo-L-karnityny wynosi od 1:1 do 1:10.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera farmakologicznie dopuszczalną sól wybraną z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwaśny asparaginian; cytrynian, kwaśny cytrynian; winian; fosforan, kwaśny fosforan; fumaran, kwaśny fumaran; glicerofosforan; glukozo-fosforan; mleczan; maleinian, kwaśny maleinian; orotan; szczawian; kwaśny szczawian; siarczan, kwaśny siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
PL 208 961 B1
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że ponadto zawiera witaminy, koenzymy, substancje mineralne i antyutleniacze.
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, w fiolkach lub jako krople do podawania doustnego.
5. Zastosowanie acetylo-L-karnityny lub jej farmakologicznie dopuszczalnej soli w mieszance z propionylo-L-karnityną lub jej farmakologicznie dopuszczaln ą solą do wytwarzania kompozycji, w której stosunek wagowy acetylo-L-karnityny do propionylo-L-karnityny wynosi od 1:1 do 1:10, do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i nefropatii.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że nefropatie są wywołane lekami nefrotoksycznymi lub zanieczyszczeniami środowiska.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że leki nefrotoksyczne obejmują lit, antybiotyki i leki przeciwnowotworowe, a zanieczyszczenia środowiska obejmują mykotoksyny typu ochratoksyny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000483A IT1306179B1 (it) | 1999-07-28 | 1999-07-28 | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologierenali di tipo tossico e funzionale. |
| PCT/IT2000/000313 WO2001007039A2 (en) | 1999-07-28 | 2000-07-25 | L-acetylcarnitine and l-propionylcarnitine containing composition for the prevention and treatment of kidney dysfunctions and diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354412A1 PL354412A1 (pl) | 2004-01-12 |
| PL208961B1 true PL208961B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=11406910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354412A PL208961B1 (pl) | 1999-07-28 | 2000-07-25 | Kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i zastosowanie acetylo-L-karnityny w mieszance z propionylo-L-karnityną |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6653349B1 (pl) |
| EP (1) | EP1200077B1 (pl) |
| AR (1) | AR024981A1 (pl) |
| AT (1) | ATE314064T1 (pl) |
| AU (1) | AU779094B2 (pl) |
| CA (1) | CA2378724C (pl) |
| CZ (1) | CZ20024A3 (pl) |
| DE (1) | DE60025215T2 (pl) |
| DK (1) | DK1200077T3 (pl) |
| ES (1) | ES2254206T3 (pl) |
| HU (1) | HU229185B1 (pl) |
| IL (1) | IL147410A0 (pl) |
| IT (1) | IT1306179B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000911A (pl) |
| NO (1) | NO20020369L (pl) |
| PL (1) | PL208961B1 (pl) |
| SK (1) | SK952002A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN00163A1 (pl) |
| TR (1) | TR200200224T2 (pl) |
| WO (1) | WO2001007039A2 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7297545B2 (en) * | 1999-01-30 | 2007-11-20 | Pediatrix Screening, Inc. | Clinical method for the genetic screening of newborns using tandem mass spectrometry and internal standards therefor |
| US7011977B2 (en) * | 1999-01-30 | 2006-03-14 | Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc. | Quantification of carnitine levels in dialysis patients |
| US7238531B2 (en) * | 1999-01-30 | 2007-07-03 | Pediatrix Screening, Inc. | Method for interpreting tandem mass spectrometry data for clinical diagnosis |
| IT1306179B1 (it) * | 1999-07-28 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologierenali di tipo tossico e funzionale. |
| US7709539B2 (en) * | 2004-08-11 | 2010-05-04 | Chang Gung University | Therapeutic use of resveratrol for hyperglycemia |
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| CN101287460B (zh) * | 2005-08-17 | 2012-04-25 | 希尔氏宠物营养品公司 | 预防和治疗肾病的组合物 |
| ES2385169B1 (es) * | 2010-12-22 | 2013-09-23 | Servicio Andaluz De Salud | Uso de la l-carnitina y sus composiciones, para el tratamiento y la prevención del daño renal. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2080250A1 (en) * | 1991-05-24 | 1992-11-25 | Hirokazu Suzuki | Method of diagnosing renal diseases |
| IT1277147B1 (it) | 1995-01-20 | 1997-11-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della carnitina e i suoi derivati per ridurre gli effetti tossici della ciclosporina-a e di altri farmaci immunosoppressivi. |
| IT1291113B1 (it) | 1997-03-20 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito |
| IT1291127B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica |
| IT1295408B1 (it) | 1997-10-03 | 1999-05-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo |
| IT1306179B1 (it) * | 1999-07-28 | 2001-05-30 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologierenali di tipo tossico e funzionale. |
-
1999
- 1999-07-28 IT IT1999RM000483A patent/IT1306179B1/it active
-
2000
- 2000-07-25 IL IL14741000A patent/IL147410A0/xx unknown
- 2000-07-25 AU AU64692/00A patent/AU779094B2/en not_active Ceased
- 2000-07-25 TR TR2002/00224T patent/TR200200224T2/xx unknown
- 2000-07-25 US US10/019,545 patent/US6653349B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 DK DK00951849T patent/DK1200077T3/da active
- 2000-07-25 AT AT00951849T patent/ATE314064T1/de active
- 2000-07-25 PL PL354412A patent/PL208961B1/pl unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02000911A patent/MXPA02000911A/es active IP Right Grant
- 2000-07-25 CZ CZ20024A patent/CZ20024A3/cs unknown
- 2000-07-25 CA CA002378724A patent/CA2378724C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-25 EP EP00951849A patent/EP1200077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 HU HU0202314A patent/HU229185B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 DE DE60025215T patent/DE60025215T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 ES ES00951849T patent/ES2254206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 SK SK95-2002A patent/SK952002A3/sk unknown
- 2000-07-25 WO PCT/IT2000/000313 patent/WO2001007039A2/en not_active Ceased
- 2000-07-26 TN TNTNSN00163A patent/TNSN00163A1/fr unknown
- 2000-07-28 AR ARP000103915A patent/AR024981A1/es unknown
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020369A patent/NO20020369L/no unknown
-
2003
- 2003-09-23 US US10/667,482 patent/US7585896B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001007039A3 (en) | 2001-03-29 |
| CA2378724A1 (en) | 2001-02-01 |
| MXPA02000911A (es) | 2002-10-23 |
| NO20020369L (no) | 2002-03-21 |
| DK1200077T3 (da) | 2006-04-24 |
| TR200200224T2 (tr) | 2002-08-21 |
| CZ20024A3 (cs) | 2002-06-12 |
| WO2001007039A2 (en) | 2001-02-01 |
| ITRM990483A1 (it) | 2001-01-28 |
| TNSN00163A1 (fr) | 2005-11-10 |
| DE60025215T2 (de) | 2006-07-13 |
| SK952002A3 (en) | 2002-06-04 |
| PL354412A1 (pl) | 2004-01-12 |
| US6653349B1 (en) | 2003-11-25 |
| CA2378724C (en) | 2008-10-14 |
| NO20020369D0 (no) | 2002-01-23 |
| AR024981A1 (es) | 2002-11-06 |
| DE60025215D1 (de) | 2006-02-02 |
| ATE314064T1 (de) | 2006-01-15 |
| EP1200077A2 (en) | 2002-05-02 |
| AU779094B2 (en) | 2005-01-06 |
| US20040057994A1 (en) | 2004-03-25 |
| US7585896B2 (en) | 2009-09-08 |
| HUP0202314A3 (en) | 2003-03-28 |
| HU229185B1 (en) | 2013-09-30 |
| EP1200077B1 (en) | 2005-12-28 |
| ITRM990483A0 (it) | 1999-07-28 |
| ES2254206T3 (es) | 2006-06-16 |
| IT1306179B1 (it) | 2001-05-30 |
| IL147410A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU6469200A (en) | 2001-02-13 |
| HUP0202314A2 (en) | 2002-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2143418C (en) | Medical foods for the nutritional support of child/adult metabolic diseases | |
| EP1353726B1 (en) | Rehydration composition | |
| PL197342B1 (pl) | Zastosowanie L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny oraz trihydroksystylbenu lub tetrahydroksystylbenu | |
| KR100642731B1 (ko) | 의료용 용액에서 삼투제로서 ｌ-카르니틴 및 그의알카노일 유도체의 용도 | |
| PL208961B1 (pl) | Kompozycja do zapobiegania i leczenia niewydolności nerek i zastosowanie acetylo-L-karnityny w mieszance z propionylo-L-karnityną | |
| AU2004254154B2 (en) | Use of alpha-ketoglutaric acid for the treatment of malnutrition or high plasma glucose condition | |
| EP0234464A1 (en) | Composition and method for reducing acetaldehyde toxicity | |
| SK6982002A3 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of disorders due to abnormal lipid metabolism, comprising propionyl l-carnitine and chitosan | |
| AU7099901A (en) | Health food useful for preventing liver and biliary dysfunctions containing an alkanoyl L-carnitine and Silybum marianum extract | |
| SK6162001A3 (en) | Antioxidant composition comprising propionyl l-carnitine and a flavonoid against thrombosis and atherosclerosis | |
| CA2611914A1 (en) | Use of a combination comprising l-carnitine or alkanoyl l-carnitine, lipid soluble benzoquinone and omega-3-polyunsaturated fatty acid for the preparation of a dietary supplement or medicament for the treatment of corneal diseases | |
| CA2400728C (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| Bernal et al. | Liver triglyceride concentration and body protein metabolism in ethanol-treated rats: Effect of energy and nutrient supplementation | |
| PL207536B1 (pl) | Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie | |
| AU2001241031A1 (en) | Composition for the prevention and/or treatment of the cytotoxic effects induced by the use of immunosuppressive agents | |
| TW200841827A (en) | A nutritional supplement for adjustment of blood pressure and protection of cardio-vascular and cerebro-vascular systems | |
| Tamura et al. | Hyperhomocysteinemia as a cause of vascular occlusion in end-stage-renal disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |