ITRM990483A1 - Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali di tipo tossico e funzionale. - Google Patents
Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali di tipo tossico e funzionale. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Composizione per la prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali di tipo tossico e funzionale"
La presente invenzione riguarda una composizione atta alla prevenzione e cura delle disfunzioni e patologie renali.
Corrispondentemente, la composizione può assumere la forma e svolgere l'attività di un integratore alimentare oppure di un vero e proprio medicamento, in funzione dell'azione di supporto o preventiva oppure propriamente terapeutica che si intende che la composizione esplichi a seconda dei particolari individui cui è destinata.
Più specificamente, la composizione secondo l'invenzione è atta alla prevenzione e cura di tutte le forme nefropatiche, sia provocate da agenti esterni come medicamenti nefrotossici quali il litio, gli antibiotici e gli antitumorali a potenziale attività nefrotossica, i contaminanti ambientali quali le micotossine del tipo dell'ocratossina, sia dovute a deficit funzionali renali di origine metabolica.
La composizione secondo l'invenzione comprende quali ingredienti caratterizzanti acetil L-carnitina e propionil L-carnitina.
L'uso di "carnitine" in campo nefrologico (ove con il termine "carnitine" ci si intende riferire collettivamente sia alla L-carnitina, sia alle alcanoil L-carnitine inferiori, quali acetil-, propionil-, butirril-L-carnitina, ecc.) è già noto.
I brevetti statunitensi 4.272.549 e 4.237.167 (Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.) descrivono l'uso della L-carnitina, rispettivamente delle suddette alcanoil L-carnitine, per preparare delle soluzioni polisaline che vengono alimentate nel comparto di dialisi di reni artificiali. La presenza delle suddette carnitine nel liquido di dialisi ha lo scopo di contrastare la perdita di L-carnitina ematica e tissutale che si verifica abitualmente in pazienti che si sottopongono a trattamento emodialitico regolare, con conseguente insorgenza di disturbi della muscolatura scheletrica e del miocardio
È altresì noto che la mancanza di L-carnitina può essere la causa della necrosi tubulare dopo trapianto renale.
Non era invece finora noto né suggerito dalle vaste conoscenze sul ruolo delle carnitine e sulle loro possibili applicazioni terapeutiche sviluppate particolarmente nelle due ultime decadi che la composizione secondo l'invenzione, comprendente in associazione acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, presenti una potente azione nefroprotettiva con particolare riguardo alla prevenzione e cura delle alterazioni della funzionalità renale alterata da cause tossiche o dismetaboliche.
Nella composizione di associazione secondo l'invenzione il rapporto ponderale acetil L-carnitina/propionil L-carnitina è da 1:1 a 1:10.
La composizione può inoltre comprendere una ulteriore carnitina scelta nel gruppo consistente di L-carnitina, butirril L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili. Il rapporto ponderale fra acetil L-carnitina propionil L-carnitina e tale ulteriore carnitina è da 1:0,5 a 1:2.
Ulteriori componenti facoltativi della composizione sono costituiti da vitamine, coenzimi, sostanze minerali ed antiossidanti.
E opportuno somministrare 2-5 mg di acetil L-carnitina e 2-5 mg di propionil L-carnitina/kg di peso corporeo/giorno, anche se possono essere somministrate dosi maggiori in vista della bassissima tossicità dei componenti.
L’attività nefroprotettiva svolta dall'associazione di acetil L-carnitina e propionil L-carnitina appare evidente dai risultati di alcuni test sperimentali che vengono di seguito riportati.
Tali test sono stati scelti in modo da risultare predittivi dell'efficacia dell'associazione nell'uomo e in campo clinico. Essi dimostrano inoltre il sorprendente, potente sinergismo che si verifica quando acetil- e propionil-L-carnitina vengono tra loro associate.
Prove tossicologiche
È nota la scarsa tossicità sia dell'acetil L-carnitina sia della propionil L-carnitina. Le prove tossicologiche mostrano che anche elevate dosi di acetil L-carnitina (750 mg/kg) associata a propionil L-carnitina (750 mg/kg) somministrate per via intraperitoneale nel ratto non provocarono la morte di alcuno degli animali così trattati. Uguale risultato si ottenne con la somministrazione per via orale di 1,25 g di acetil L-carnitina unitamente a 1,25 g di propionil L-carnitina.
Anche la somministrazione giornaliera per via orale di 500 mg/kg di acetil L-carnitina unitamente a 500 mg/kg di propionil L-carnitina per trenta giorni consecutivi fu ben tollerata.
Non si evidenziò infatti alcuna alterazione dell'accrescimento corporeo e della crasi ematica rispetto agli animali di controllo. Nessuna alterazione venne inoltre rilevata negli animali così trattati dopo effettuazione degli esami ematochimici.
Anche l'esame anamotopatologico ed istologico condotto sui principali organi e tessuti non rilevò alcuna significativa alterazione, a conferma della scarsa tossicità e della buona tollerabilità dei due composti tra loro associati.
Attività protettiva sull'insufficienza renale sperimentalmente indotta
Per valutare l'attività protettiva renale svolta dall'associazione di acetil L-carnitina e propionil L-carnitina, venne indotta sperimentalmente nel ratto un'insufficienza renale somigliante alla cosiddetta "crush syndrome" nell'uomo (Stein J. H., Lifschitz M. D., Bernes L. D., Am. J. Physiol., 234, F171, 1978) mediante iniezione intramuscolare di glicerolo, come descritto da Yeung (Yeung J. H. K., Meth. Find. Expl. Clin. Pharmacol., 13, 23, 1991). A questo scopo, a diversi gruppi di ratti maschi Sprague Dawley del peso medio di 300 g e privati dell'acqua da bere per le 24 ore precedenti, vennero iniettati per via intramuscolare sotto anestesia 10 mg/kg di una soluzione acquosa di glicerolo al 50%. Mentre il primo di tali gruppi venne tenuto come controllo, gli altri gruppi vennero trattati per via orale subito dopo l'iniezione di glicerolo per i tre giorni precedenti la prova con 100 mg/kg oppure 500 mg/kg di acetil L-carnitina, con 100 mg/kg oppure 500 mg/kg di propionil L-carnitina o con le stesse dosi dei due farmaci tra loro associati. La somministrazione per via intraperitoneale venne effettuata per lo stesso periodo di tempo con 50 mg/kg o 250 mg/kg di acetil L-carnitina oppure con 50 mg/kg o 250 mg/kg di propionil L-carnitina o con le stesse dosi dei due farmaci tra loro associati. Dopo 24 ore dall'iniezione, dagli animali così trattati così come dal gruppo di animali controllo venne prelevato un campione di sangue. Sul plasma ottenuto per centrifugazione si procedette alla valutazione della creatinina secondo il metodo di Taussky (Taussky H. H., Clin. Chem. Acta, 1, 20, 1956), delle proteine piasmatiche secondo il metodo di Lowry (Lowry O. H., Rosembrough N. J., Fan A. L., Randall R. Y., J. Biol. Cem., 193, 265, 1951) e dell'urea attraverso la reazione con diacetilmonosima.
L'insufficienza renale acuta indotta dal glicerolo venne evidenziata da un rilevante incremento delle concentrazioni piasmatiche sia dell'urea sia della creatinina.
La somministrazione di acetil L-carnitina o di propionil L-carnitina da sole modificarono in maniera modesta l'elevata concentrazione di urea e creatinina piasmatica, mentre si rilevò una diminuzione sorprendentemente elevata quando l'acetil L-carnitina e la propionil L-carnitina vennero somministrate tra loro associate.
L'effetto sinergico fra acetil L-carnitina e propionil L-carnitina sull'attività protettiva dell'insufficienza renale provocata dal glicerolo fu evidente sia quando l'acetil L-carnitina e la propionil L-carnitina furono somministrate per via orale, sia quando furono somministrate per via intraperitoneale (si veda la Tabella 1).
Attività protettiva sulle lesioni tossiche renali sperimentalmente indotte
È possibile riprodurre nell'animale da esperimento, particolarmente nel ratto, nefropatia tubulo-interstiziale simile a quella riscontrabile nell'uomo e nota come Balkans Endemie Nephropaty (BEN), mediante somministrazione di una micotossina prodotta da Aspergillus Ochraceus presente come contaminante in diverse derrate alimentari e nota come ocratossina A (Kniper-Goodman T., Scott P., Biomed. Environ. Sci., 2, 179, 1989).
La somministrazione di piccole quantità di questa tossina provoca nel ratto una serie di alterazioni renali con riduzione della filtrazione glomerulare e lesioni a livello del tubulo prossimale di tale entità da provocare atrofia renale. Con una serie di test condotti su ratti intossicati con ocratossina A, fu possibile dimostrare che anche in questo modello sperimentale la somministrazione dell'associazione di acetil L-carnitina e propionil L-carnitina svolge un importante effetto protettivo nei confronti delle alterazioni renali indotte dalla tossina. Questo effetto risultò sorprendentemente più elevato di quello prevedibile sommando singoli effetti ottenuti con l'impiego della sola acetil L-carnitina o della sola propionil L-carnitina.
Per questo test un lotto di ratti del ceppo Wistar e del peso medio di 200 g venne diviso in diversi gruppi di cui uno servì come controllo mentre ad un altro vennero somministrati 300 mg/kg di ocratossina (Sigma Chemical, St. Louis, MO USA) per sondaggio gastrico ogni 48 ore e per la durata di dieci giorni. Ai rimanenti gruppi, oltre alla ocratossina vennero anche somministrati per via orale per tutti i dieci giorni di trattamento 300 mg/kg di acetil L-carnitina oppure 300 mg/kg di propionil L-camitina oppure l'associazione delle due cernitine .
Alla fine del trattamento, gli animali vennero posti in gabbie metaboliche e sulle loro urine delle 24 ore si procedette alla valutazione spettrofotometrica degli enzimi alcalino fosfatasi (ALP), gamma glutamil transferasi (GGT) e N-acetil-p-D-glucosaminidasi (NAG) quali indici di danno renale.
Nel siero di sangue venne anche misurata la concentrazione di creatinina.
Dai risultati di questi test (si veda la Tabella 2) si rileva che l'elevata enzimuria indotta dall'ocratossina e creatininemia vennero diminuite dalla somministrazione sia dell'acetil L-carnitina, sia di propionil L-carnitina da sole. Tuttavia, l'effetto di protezione sorprendentemente più elevato venne ottenuto con la somministrazione dell'associazione acetil L-carnitina e propionil L-carnitina a dimostrazione del potente effetto sinergico realizzato dall'associazione.
Azione protettiva sulla nefrotossicità da litio nel rene isolato e perfuso
Con questo test venne valutata l'attività protettiva dell'associazione acetil L-carnitina/propionil L-carnitina nei confronti della nota attività nefrotossica del litio. Il litio presenta un particolare tropismo a livello tubulare renale e può provocare la necrosi tubulare.
Per questo test furono impiegati ratti Wistar del peso medio di 400 g che vennero anestetizzati e nefrectomizzati. I reni escissi vennero perfusi secondo la tecnica descritta da Shureck (Shureck H. J., Pfugers Arch., 354, 1975) e modificata da Maach (Maach T., Kidney Int., 30, 142, 1986 - Maach T., Ann. J. Physiol, 238, 1980).
Immediatamente dopo l'isolamento del rene, nell'arteria renale e nella vena effluente venne inserito un catetere ed il risultante preparato posto in una camera contenente una soluzione di Krebbs riscaldata a 37°C. La soluzione di Krebbs ossigenata venne pompata nel sistema per mezzo di una pompa pulsatile con un rapporto di 0,8 ml/min/g.
Il litio venne somministrato attraverso la pompa di perfusione alla dose di 6 m/L dopo che per i venti minuti precedenti era stata perfusa una soluzione contenente acetil L-camitina o propionil L-carnitina (200 mM/1) oppura l'associazione dei due composti.
Dopo l'iniezione di litio si raccolse il liquido di perfusione venoso ad intervalli di cinque minuti per quindici minuti e su di esso venne misurato con metodo fluorometrico il contenuto di istamina (Hakanson R., Anal. Biocem., 47, 356, 1972). La liberazione di istamina viene considerata un indice della gravità del danno tubulare (Bertelli A., Drugs Exptl. Clin. Res., 7, 53, 1981). Come appare dai dati esposti nella Tabella 3, la liberazione di istamina indotta dall'azione tossica renale del litio, venne ridotta dalla perfusione di acetil L-carnitina o di propionil L-carnitina, ma la riduzione maggiore venne provocata dalla somministrazione dell'associazione delle due carnitine. Anche questo test dimostra il potente effetto sinergico nella protezione renale esercitato dalla associazione di acetil L-carnitina con propionil L-carnitina.
Vengono forniti qui di seguito esempi non limitativi di compo sizioni secondo l'invenzione.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina si intende qualsiasi sale di queste con un acido che non dia origine a indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, 1986, 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione per la prevenzione e/o trattamento di disfunzioni e patologie renali comprendente in associazione: (a) acetil L-carnitina o suo sale farmacologicamente accettabile; e (b) propionil L-carnitina o suo sale farmacologicamente accettabile, in cui il rapporto ponderale fra acetil L-camitina e propionil L-carnitina è da 1:1 a 1:10.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, comprendente ulteriormente almeno un'ulteriore carnitina scelta nel gruppo consistente di L-carnitina, butirril L-carnitina, valerli L-carnitina e isovaleril L-carnitina o loro sali farmacologicamente accettabili.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui il rapporto fra i componenti (a) (b) e l'ulteriore carnitina è da 1:0,5 a 1:2.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il sale farmacologicamente accettabile è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, aspartato acido; citrato, citrato acido; tartrato; fosfato, fosfato acido; fumarato, fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, maleato acido; orotato; ossalato, ossalato acido; solfato, solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
- 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente ulteriormente vitamine, coenzimi, sostanze minerali e antiossidanti.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, sotto forma di integratore alimentare.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, somministrabile per via orale, parenterale, rettale o transdermica sotto forma di medicamento.
- 8. Integratore alimentare secondo la rivendicazione 6, confezionato in forma solida, semisolida o liquida.
- 9. Medicamento secondo la rivendicazione 7, confezionato in forma solida semisolida o liquida.
- 10. Integratore secondo la rivendicazione 8 sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati o sciroppi.
- 11. Medicamento secondo la rivendicazione 9, sotto forma di compresse, tavolette, pillole, capsule, granulati, sciroppi, fiale o gocce.
- 12. Metodo per la prevenzione e/o trattamento di disfunzioni o patologie renali comprendente il somministrare ad un individuo che ne necessita di 2-5 mg di acetil L-carnitina e 2-5 mg di propionil L-carnitina/kg di peso corporeo/giorno o una quantità equimolare di un loro sale farmacologicamente accettabile.
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