[go: up one dir, main page]

PL205607B1 - Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL205607B1
PL205607B1 PL362177A PL36217701A PL205607B1 PL 205607 B1 PL205607 B1 PL 205607B1 PL 362177 A PL362177 A PL 362177A PL 36217701 A PL36217701 A PL 36217701A PL 205607 B1 PL205607 B1 PL 205607B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
substituted
general formula
alkoxy group
glucopyranoside
Prior art date
Application number
PL362177A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362177A1 (pl
Inventor
Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Toshihiro Nishimura
Kazuya Tatani
Masayuki Isaji
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical filed Critical Kissei Pharmaceutical
Publication of PL362177A1 publication Critical patent/PL362177A1/pl
Publication of PL205607B1 publication Critical patent/PL205607B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy pochodnych glukopiranozyloksybenzylobenzenu, które są użyteczne jako leki, kompozycji farmaceutycznych zawierających te pochodne oraz zastosowania tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Bardziej konkretnie, obecny wynalazek dotyczy pochodnych glukopiranozyloksybenzylobenzenu, które są użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia chorób związanych z hiperglikemią, takich jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe lub otyłość.
Cukrzyca jest jedną z chorób związanych ze stylem życia, w której podstawę stanowi zmiana nawyków żywieniowych i brak ruchu. A zatem, pacjentom z cukrzycą zaleca się dietę i gimnastykę leczniczą. Ponadto, gdy wystarczająca kontrola i ciągła aktywność są utrudnione, jednocześnie prowadzi się terapię lekami. Obecnie jako środki przeciwcukrzycowe stosowane są biguanidy, sulfonylomoczniki oraz środki do zmniejszania oporności na insulinę. Jednakże, biguanidy i sulfonylomoczniki czasami mają działania uboczne, odpowiednio takie jak kwasica mleczanowa i hipoglikemia. Gdy środki te stosuje się do zmniejszenia oporności na insulinę, sporadycznie obserwuje się skutki uboczne, takie jak obrzęk, co dotyczy również zaawansowanej otyłości. Tak więc, w celu rozwiązania tych problemów pożądane jest opracowanie środków przeciwcukrzycowych działających w oparciu o nowy mechanizm.
W ostatnich latach poczyniono postępy w pracach nad środkami przeciwcukrzycowymi nowego typu, które wzmagają wydalanie glukozy z moczem i obniżają poziom glukozy w krwi przez zapobieganie nadmiarowi reabsorpcji glukozy w nerkach (J. Clin. Invest., Vol. 79, str. 1510-1515 (1987)). Donoszono ponadto, że SGLT2 (kotransporter Na+/ glukoza 2) jest obecny w proksymalnych kanalikach nerkowych i bierze udział głównie w reabsorpcji glukozy filtrowanej przez kłębuszki (J. Clin. Invest., Vol. 93, str. 397-404 (1994)). A zatem, hamowanie aktywności ludzkiego SGLT2 zapobiega reabsorpcji nadmiaru glukozy w nerkach, a tym samym przyczynia się do wydalania nadmiaru glukozy z moczem i normalizuje poziom glukozy w krwi. Tak więc, pożądany jest szybki rozwój środków przeciwcukrzycowych, które mają silną aktywność hamującą wobec ludzkiego SGLT2 i działają w oparciu o nowy mechanizm. Ponadto, ponieważ środki takie przyczyniają się do wydalania nadmiaru glukozy z moczem i w konsekwencji zmniejszają akumulację glukozy w organizmie, należy oczekiwać, że bę dą miały działania zapobiegające otyłości.
Twórcy obecnego wynalazku prowadzili poważne badania w kierunku opracowania związków o aktywnoś ci hamującej wobec ludzkiego SGLT2.
W wyniku tych badań stwierdzono, ż e zwią zki o ogólnym wzorze (I)
ulegają konwersji in vivo w ich aktywne formy, pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (II),
i mają doskonałe działanie hamujące wobec ludzkiego SGLT2.
Stwierdzenie to stało się podstawą obecnego wynalazku.
Wynalazek obecny zapewnia pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu, które mają działanie hamujące na ludzki SGLT2 in vivo i wykazują doskonałe działanie hipoglikemiczne przez wydalanie nadmiaru glukozy z moczem i zapobieganie reabsorpcji glukozy w nerkach, kompozycję farmaceutyczną zawierającą te pochodne oraz zastosowanie tych pochodnych.
PL 205 607 B1
A zatem, wynalazek obecny dotyczy pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze:
w którym R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkoksy podstawioną grupą C1-6 alkoksy lub grupę C1-6 alkilotio podstawioną grupą C1-6 alkoksy, a P1 oznacza grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną grupą C1-6 alkoksy.
Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu korzystnie określona jest ogólnym wzorem:
w którym R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy a P oznacza grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C1-6 alkoksylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną grupą C1-6 alkoksy;
w którym R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkoksy podstawioną grupą C1-6 alkoksy lub grupę C1-6 alkilotio podstawioną grupą C1-6 alkoksy a P2 oznacza grupę C2-7 acylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową;
korzystnie ogólnym wzorem:
w którym R1 oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę C1-6 a P2 oznacza grupę C2-7 acylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową;
korzystnie ogólnym wzorem:
PL 205 607 B1 i ogólnym wzorem:
chsch^.
OCH,
O-feCH,
hctySw
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca jako składnik aktywny określone wyżej pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu oraz ta kompozycja farmaceutyczna do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią przy czym chorobą związaną z hiperglikemią jest cukrzyca, powikłania cukrzycowe i otyłość.
Określona wyżej kompozycja farmaceutyczna jest formulacją do podawania doustnego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie określonych wyżej pochodnych glukopiranozyloksybenzylobenzenu do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
Stosowane w opisie określenie „grupa C1-6 alkilowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, zawierającą 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylowa, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa izopropylowa, grupa butylowa, grupa izobutylowa, grupa sec-butylowa, grupa tert-butylowa, grupa pentylowa, grupa izopentylowa, grupa neopentylowa, grupa tert-pentylowa, grupa heksylowa, itp.; określenie „grupa C1-6 alkoksylowa” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową, zawierającą 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metoksylowa, grupa etoksylowa, grupa propoksylowa, grupa izopropoksylowa, grupa butoksylowa, grupa izobutoksylowa, grupa sec-butoksylowa, grupa tert-butoksylowa, grupa pentyloksylowa, grupa izopentyloksylowa, grupa neopentyloksylowa, grupa tert-pentyloksylowa, grupa heksyloksylowa lub podobna; a określenie „grupa C1-6 alkilotio” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotio, zawierającą 1 do 6 atomów węgla, taką jak grupa metylotio, grupa etylotio, grupa propylotio, grupa izopropylotio, grupa butylotio, grupa izobutylotio, grupa sec-butylotio, grupa tert-butylotio, grupa pentylotio, grupa izopentylotio, grupa neopentylotio, grupa tert-pentylotio, grupa heksylotio, lub podobna. Określenie „grupa C1-6 alkilowa podstawiona grupą C1-6 alkoksylową” oznacza wymienioną wyżej grupę C1-6 alkilową podstawioną wymienioną wyżej grupą C1-6 alkoksylową; określenie „grupa C1-6 alkoksylowa podstawiona grupą C1-6 alkoksylową” oznacza wymienioną wyżej grupę C1-6 alkoksylową podstawioną wymienioną wyżej grupą C1-6 alkoksylową; a określenie „grupa C1-6 alkilotio podstawiona grupą C1-6 alkoksylową” oznacza wymienioną wyżej grupę C1-6 alkilotio podstawioną wymienioną wyżej grupą C1-6 alkoksylową. Określenie „grupa C2-C7 acylowa” oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę acylową, zawierającą 2 do 7 atomów węgla, taką jak grupa acetylowa, grupa propionylowa, grupa butyrylowa, grupa izobutyrylowa, grupa piwaloilowa, grupa heksanoilowa i grupa cykloheksylokarbonylowa; a okreś lenie „grupa C2-C7 acylowa podstawiona grupą C1-6 alkoksylową ” oznacza wymienioną wyż ej grupę C2-C7 acylową podstawioną wymienioną wyżej grupą C1-6 alkoksylową. Określenie „grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa” oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkoksykarbonylową, zawierającą 2 do 7 atomów węgla, taką jak grupa metoksykarbonylowa, grupa etoksykarbonylowa, grupa izopropyloksykarbonylowa, grupa izobutyloksykarbonylowa i grupa cykloheksyloksykarbonylowa; określenie „grupa C2-C7 acylowa podstawiona grupą C2-C7 alkoksykarbonylową” oznacza wymienioną wyżej grupę C2-C7 acylową podstawioną wymienioną wyżej grupą C2-C7 alkoksykarbonylową, taką jak grupa 3-(etoksykarbonylo)propionylowa, a określenie „grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa podstawiona grupą C2-C7 alkoksylową” oznacza wymienioną wyżej grupę C2-C7 alkoksykarbonylową podstawioną wymienioną wyżej grupą C1-6 alkoksylową, taką jak grupa 2-metoksyetoksykarbonylowa.
PL 205 607 B1
W podstawniku R, określonym jako grupa C1-6 alkilowa i grupa C1-6 alkoksylowa, korzystna jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa zawierająca 1 do 4 atomów węgla i prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkoksylowa zawierająca 1 do 3 atomów węgla, a korzystniejsza jest grupa etylowa i grupa metoksylowa. W podstawniku P1, określonym jako grupa C2-C7 acylowa i grupa C2-C7 alkoksykarbonylowa, korzystną grupą C2-C7 acylową jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa acylowa zawierająca 4 do 6 atomów węgla, a bardziej korzystne są grupy butyrylowa i heksanoilowa. Korzystną grupą C2-C7 alkoksykarbonylową jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkoksykarbonylowa zawierająca 2 do 5 atomów węgla, a bardziej korzystne są grupy metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa.
Związki według wynalazku można wytworzyć przez wprowadzenie w zwykły sposób grupy ochronnej dla grupy hydroksylowej, stosowanej powszechnie w prolekach, w celu zablokowania grupy hydroksylowej pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu określonej wyżej ogólnym wzorem (II). Przykładowo, związki określone wyżej ogólnym wzorem (I) można wytworzyć stosując pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (II), zgodnie z następującym schematem:
na którym X oznacza grupę opuszczającą, taką jak atom bromu i atom chloru; a R i P mają takie same znaczenia jak R i P1 w związkach według wynalazku.
Prolek przedstawiony ogólnym wzorem (I) można wytworzyć przez zablokowanie grupy hydroksylowej pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze (II) reagentem do ochrony o ogólnym wzorze (III), w obecności zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina, pikolina, lutydyna, kolidyna, chinuklidyna, 1,2,2,6,6-pentametylopiperydyna lub 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, w obojętnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik można stosować dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter diizopropylowy, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan, aceton, tert-butanol oraz ich mieszaniny, itp. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze od -40°C do temperatury wrzenia, w czasie od 30 minut do 2 dni, który zależy od stosowanych substancji wyjściowych, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Przykładowo, związki o ogólnym wzorze (II), które stosuje się jako substancje wyjściowe, można wytworzyć zgodnie z następującym schematem:
PL 205 607 B1
na którym M oznacza grupę ochronną dla grupy hydroksylowej; X1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak grupa trichloroacetoimidoiloksylowa, grupa acetoksylowa, atom bromu lub atom fluoru; jeden z Y i Z oznacza MgBr, MgCl, Mgl lub atom litu; a pozostały oznacza grupę formylową; a R ma uprzednio podane znaczenie.
Etap 1
Związek przedstawiony ogólnym wzorem (VI) można wytworzyć przez kondensację pochodnej benzaldehydu o ogólnym wzorze (IV) z reagentem Grignarda lub reagentem litowym o ogólnym wzorze (V), albo przez kondensację reagenta Grignarda lub reagenta litowego o ogólnym wzorze (IV) z pochodną benzaldehydu o ogólnym wzorze (V), w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można stosować tetrahydrofuran, eter dietylowy, mieszaninę tych rozpuszczalników lub podobne. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia, zwykle w czasie od 10 minut do 1 dnia, który zależy od stosowanych substancji wyjściowych, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Etap 2
Związek o ogólnym wzorze (VII) można wytworzyć przez utlenianie związku o ogólnym wzorze (VI), stosując reagent Dess-Martina, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można stosować dichlorometan, chloroform, acetonitryl mieszaninę tych rozpuszczalników lub podobne. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia, zwykle w czasie od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanych substancji wyjściowych, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Etap 3
Związek przedstawiony ogólnym wzorem (VIII) można wytworzyć przez katalityczne uwodornienie związku o ogólnym wzorze (VI), stosując katalizator palladowy, taki jak sproszkowany pallad na węglu, w nieobecności lub w obecności kwasu, takiego jak kwas solny, w obojętnym rozpuszczalniku, w zależności od potrzeby z jednoczesnym usuwaniem grupy ochronnej. Do katalitycznego uwodornienia
PL 205 607 B1 jako rozpuszczalnik stosuje się metanol, etanol, tetrahydrofuran, octan etylu, kwas octowy, izopropanol, mieszaniny tych rozpuszczalników lub podobne. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia, zwykle w czasie od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanych substancji wyjściowych, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Związek o ogólnym wzorze (VII) znanym sposobem mo ż na przeprowadzić w sól, taką jak sól sodowa lub sól potasowa.
Etap 4
Związek przedstawiony powyższym ogólnym wzorem (VIII) można wytworzyć przez usunięcie zwykłym sposobem grupy ochronnej M w związku o ogólnym wzorze (VII), a następnie przez kondensację wytworzonego związku z chloromrówczanem metylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku. Wytworzony związek węglanowy poddaje się redukcji stosując czynnik redukujący, taki jak borowodorek sodu. W reakcji kondensacji jako rozpuszczalnik można stosować tetrahydrofuran, dichlorometan, acetonitryl, octan etylu, eter dietylowy, mieszaniny tych rozpuszczalników, itp. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia i w czasie od 30 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanej substancji wyjściowej, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. W reakcji redukcji jako rozpuszczalnik można stosować mieszaninę tetrahydrofuranu i wody, itp. Reakcję tę prowadzi się na ogół w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia i zwykle w czasie od 1 godziny do 1 dnia, w zależności od stosowanej substancji wyjściowej, rozpuszczalnika i temperatury reakcji. Związek o ogólnym wzorze (VIII) znanymi sposobami można przeprowadzić w sól, taką jak sól sodowa lub sól potasowa.
Etap 5
Glukozyd o przedstawionym wyżej ogólnym wzorze (X) można wytworzyć przez glikozydowanie pochodnej benzylofenolu o ogólnym wzorze (VIII), lub jej soli, stosując donor glikozylu o ogólnym wzorze (IX), taki jak 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-1-O-trichloroacetoimidoilo-a-D-glukopiranoza, 1,2,3,4,6-penta-O-acetylo-e-D-glukopiranoza, bromek 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-a-D-glukopiranozylu i fluorek 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozylu, w obecności reagenta aktywującego, takiego jak kompleks trifluorek boru-eter dietylowy, trifluorometanosulfonian srebra, chlorek cyny (IV) lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu, w obojętnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik można stosować dichlorometan, toluen, acetonitryl, nitrometan, octan etylu, eter dietylowy, chloroform, mieszaniny tych rozpuszczalników, itp. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od -30°C do temperatury wrzenia i w czasie od 10 minut do 1 dnia, w zależności od stosowanej substancji wyjściowej, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Etap 6
Pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu przedstawioną powyższym wzorem (II) można wytworzyć przez alkaliczną hydrolizę glukozydu o ogólnym wzorze (X), w celu usunięcia grup ochronnych dla grupy hydroksylowej. Jako rozpuszczalnik stosuje się wodę, metanol, etanol, tetrahydrofuran, mieszaninę tych rozpuszczalników, a jako substancje alkaliczne można stosować wodorotlenek sodu, metanolan sodu, etanolan sodu, itp. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia i w czasie od 30 minut do 6 godzin, w zależności od stosowanej substancji wyjściowej, rozpuszczalnika i temperatury reakcji.
Związki według wynalazku otrzymane opisanym wyżej sposobem wytwarzania można wyodrębnić i oczyścić konwencjonalnymi metodami rozdzielania, takimi jak rekrystalizacja frakcyjna, oczyszczanie metodą chromatografii, ekstrakcja rozpuszczalnikowa i ekstrakcja w fazie stałej.
Proleki przedstawione ogólnym wzorem (I) obejmują ich hydraty i solwaty z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak etanol.
Prolek przedstawiony ogólnym wzorem (I) ulega konwersji in vivo w aktywną formę, pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu przedstawioną ogólnym wzorem (II) i ma doskonałą aktywność hamującą wobec ludzkiego SGLT2. Ponadto, proleki o ogólnym wzorze (I) mają lepszą absorpcję przy podawaniu doustnym, takie więc kompozycje farmaceutyczne, które zawierają prolek jako składnik aktywny, są wysoce przydatne jako preparaty do podawania doustnego. A zatem, proleki według wynalazku są niezwykle użyteczne jako środki do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe, otyłość, itp.
Postaci użytkowe stosowanych w praktyce kompozycji farmaceutycznych według wynalazku będą zmieniać się w zależności od ich zastosowania. Przykładami postaci użytkowych są proszki, granulaty, drobne granulki, suche syropy, tabletki, kapsułki, preparaty do wstrzyknięć, roztwory, maści, czopki, okłady, itp., które podaje się doustnie lub pozajelitowo.
PL 205 607 B1
Takie kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć przez zmieszanie lub przez rozcieńczenie i rozpuszczenie z odpowiednimi dodatkami farmaceutycznymi, takimi jak substancje pomocnicze, substancje ułatwiające rozpadanie, substancje wiążące, substancje poślizgowe, rozcieńczalniki, bufory, substancje zapewniające izotoniczność, substancje przeciwbakteryjne, czynniki zwilżające, emulgatory, czynniki dyspergujące, czynniki stabilizujące, substancje wspomagające rozpuszczanie, itp., a następnie z mieszaniny takiej, sposobami znanymi w farmacji, wytwarza się odpowiednią postać użytkową.
Gdy kompozycje farmaceutyczne według wynalazku stosuje się w praktyce, dawka związku według wynalazku jako składnika aktywnego jest odpowiednio dobrana w zależności od wieku, płci, ciężaru ciała, zaawansowania objawów i leczenia konkretnego pacjenta i na ogół przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie od 0,1 do 1000 mg dziennie dla dorosłego pacjenta, a przy podawaniu pozajelitowym dla dorosłego pacjenta zakres dawki wynosi od 0,01 do 300 mg dziennie. Dawkę dzienną można podawać jako jedną dawkę lub podzielić na kilka dawek, które podaje się odpowiednio.
P r z y k ł a d y
Wynalazek zilustrowano bardziej szczegółowo następującymi przykładami przygotowawczymi, przykładami i przykładami badań. Przykłady te nie ograniczają zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1
2-(4-izobutylobenzylo)fenol
Reagent Grignarda wytworzono w zwykły sposób z 2-benzyloksy-1-bromobenzenu (0,20 g), magnezu (0,026 g) i katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (1 ml). Otrzymany reagent Grignarda dodano do roztworu 4-izobutylobenzaldehydu (0,16 g) w tetrahydrofuranie (2 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu aminopropylokrzemionkowym (eluent:tetrahydrofuran) i otrzymano difenylometanol (0,23 g). Otrzymany difenylometanol rozpuszczono w etanolu (3 ml) i stężonym kwasie solnym (0,1 ml). Do roztworu dodano katalityczną ilość proszkowanego 10% palladu na węglu i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/heksan = 1/1) i otrzymano 2-(4-izobutylobenzylo)fenol (0,10 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 2,43 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 4,66 (1H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (6H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2
2-(4-izopropoksybenzylo)fenol
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 1, stosując 4-izopropoksybenzaldehyd zamiast 4-izobutylobenzaldehydu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,50 (1H, heptet, J = 6,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3
2-(4-etoksybenzylo)fenol
Reagent Grignarda wytworzono zwykłym sposobem z 1-bromo-4-etoksybenzenu (1,5 g), magnezu (0,19 g), katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (2 ml). Do roztworu otrzymanego reagenta Grignarda wkroplono roztwór 2-benzyloksybenzaldehydu (1,1 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (10 ml) i wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 5/1) i otrzymano difenylometanol (1,7 g). Uzyskany difenylometanol (1,7 g) rozpuszczono w etanolu (25 ml). Do roztworu dodano stężony kwas solny (0,42 ml) i katalityczną ilość sproszkowanego 10% palladu na węglu i całość mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octanu etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i solanką (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik
PL 205 607 B1 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 8/1) i otrzymano 2-(4-etoksybenzylo)fenol (0,85 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,72 (1H, s), 6,75-6,85 (3H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4
2-(4-etylotiobenzylo)fenol
Reagent Grignarda wytworzono zwykłym sposobem z 1-bromo-4-etylotiobenzenu (1,1 g), magnezu (0,12 g), katalitycznej ilości jodu i tetrahydrofuranu (5 ml). Do roztworu otrzymanego reagenta Grignarda dodano roztwór 2-(metoksymetoksy)benzaldehydu (0,56 g) w tetrahydrofuranie (12 ml) i całość mieszano w temperaturze 65°C przez 10 minut. Po oziębieniu do temperatury otoczenia do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu (5 ml) i wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (80 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:hektan/octan etylu = 4/1) i otrzymano difenylometanol (0,91 g). Otrzymany związek (0,90 g) rozpuszczono w dichlorometanie (15 ml). Do roztworu dodano reagent Dess-Martina (1,1,1-tris(acetyloksy)-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3-(1H)-onu) (1,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 26 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy (75 ml) i 1 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml), całość energicznie mieszano i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto 1 mol/l wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml), wodą (30 ml, 3 razy) i solanką (30 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 15/1-9/1) i otrzymano związek ketonowy (0,82 g). Mieszaninę otrzymanego ketonu (0,81 g), monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (0,10 g) i metanolu (14 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 15/1) i otrzymano odblokowany związek (0,68 g). Otrzymany odblokowany związek rozpuszczono w tetrahydrofuranie (11 ml), do roztworu dodano trietyloaminę (0,41 ml) i chloromrówczan metylu (0,22 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze trietyloaminy (0,11 ml) i chloromróczanu metylu (0,061 ml) i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (14 ml) i wodzie (7 ml), do roztworu dodano borowodorek sodu (0,40 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 7 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 1 mol/l kwasu solnego (15 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (75 ml). Ekstrakt przemyto wodą (20 ml), nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:heksan/octan etylu = 8/1) i otrzymano 2-(4-etylotiobenzylo)fenol (0,62 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, s), 4,62 (1H, s), 6, 75-6,80 (1H, m),
6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,20 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenolu (46 mg) i 2,3,4,6-tetra-O-acetylo-1-O-trichloroacetoimidoilo-a-D-glukopiranozy (0,13 g) w dichlorometanie (2 ml) dodano kompleks trifluorek boru-eter dietylowy (0,033 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu aminopropylokrzemionkowym (eluent:dichlorometan) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd (0,11 g).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,5, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,25 (1H, m).
PL 205 607 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6
2-(4-metylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5, stosując 2-(4-metylobenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,89 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 4,17 (1H, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,20 (8H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7
2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5, stosując 2-(4-etylobenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,80-4,00 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,3, 12,2 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,4, 12,2 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,5 Hz),
5.10- 5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,25 (8H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8
2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5, stosując 2-(4-izobutylobenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
0,88 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,75-1,90 (1H, m), 1,87 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,42 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,80-3,95 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,4, 12,3 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 5,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,90-7,25 (8H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9
2-(4-etoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5, stosując 2-(4-etoksybenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,91 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,80-3,95 (3H, m), 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 2,5, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,6, 12,3 Hz), 5,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,15-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,95-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10
2-(4-izopropoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 5, stosując 2-(4-izopropoksybenzylo)fenol zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenolu.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm:
1,30 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,90 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,80-3,90 (3H, m), 4,18 (1H, dd, J = 2,3, 12,3 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 5,5, 12,3 Hz), 4,48 (1H, heptet, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,10-5,25 (1H, m), 5,25-5,40 (2H, m), 6,70-6,85 (2H, m), 6,90-7,10 (5H, m), 7,10-7,20 (1H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu (0,11 g) w metanolu (4 ml) dodano metanolan sodu (28% roztwór w metanolu, 0,12 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd (65 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,1, 12,1 Hz), 3,73 (3H, s), 3,80-4,00 (2H, m), 4,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,10 (m, 1H),
7.10- 7,20 (4H, m).
PL 205 607 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12
2-(4-metylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 11, stosując 2-(4-metylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2.27 (3H, s), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,2, 12,0 Hz), 3,80-3,90 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,05 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,20 (7H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13
2-(4-etylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 11, stosując 2-(4-etylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,15-1,25 (3H, m), 2,50-2,65 (2H, m), 3,35-3,55 (4H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,85-5,00 (1H, m), 6,85-7,00 (1H, m), 7,00-7,20 (7H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14
2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 11, stosując 2-(4-izobutylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,80-0,95 (6H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,41 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,30-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-3,95 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,06 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,80-7,20 (8H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15
2-(4-etoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 11, stosując 2-(4-etoksylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,60-3,75 (1H, m), 3,80-4,10 (5H, m), 4,90 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,20 (5H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16
2-(4-izopropoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie przygotowawczym 11, stosując 2-(4-izopropoksylobenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd zamiast 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1.27 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,4, 12,1 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,51 (1H, heptet, J = 6,0 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,10-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17
2-(4-etylotiobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-etylotiobenzylo)fenolu (0,51 g) i 1,2,3,4,6-penta-O-acetylo-e-D-glukopiranozydu (2,4 g) w toluenie (6,3 ml) i dichlorometanie (2,7 ml) dodano kompleksu trifluorek boru-eter dietylowy (0,78 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (70 ml) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto solanką (25 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (10,5 ml), do roztworu dodano metanolan sodu (28% roztwór w metanolu, 0,08 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (75 ml) i wodę (20 ml) i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, do
PL 205 607 B1 pozostałości dodano eteru dietylowego i wytworzony osad zebrano przez odsączenie. Otrzymaną bezbarwną substancję stałą przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-(4-etylotiobenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozyd (0,51 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,35-3,55 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 5,0, 12,2 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 2,0, 12,2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,08 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,85-7,00 (1H, m), 7,00-7,10 (1H, m), 7,10-7,30 (6H, m).
P r z y k ł a d 1
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu (0,075 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (2 ml) w temperaturze pokojowej dodano chloromrówczan etylu (0,04 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór kwasu cytrynowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano amorficzny 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd (0,032 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,05-4,20 (2H, m), 4,29 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 2,2, 11,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,2 (4H, m).
P r z y k ł a d 2
2-(4-metoksybenzylo)fenylo)-6-O-metoksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1, stosując chloromrówczan metylu zamiast chloromrówczanu etylu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,30-3,65 (4H, m), 3,71 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz),
4,30 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,75-6,85 (2H, m),
6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 3
2-(4-metoksybenzylofenylo)-6-O-[2-(metoksy)etyloksykarbonylo]-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1, stosując chloromrówczan 2-(metoksy)etylu zamiast chloromrówczanu etylu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
3,30-3,65 (9H, m), 3,74 (3H, s), 3,92 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,10-4,25 (2H, m),
4,30 (1H, dd, J = 6,3, 11,7 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 2,1, 11,7 Hz), 4,89 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,70-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 4
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-heksanoilo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu (0,10 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (2 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorek heksanoilu (0,072 g) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-heksanoilo-e-D-glukopiranozyd (0,030 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,80-0,95 (3H, m), 1,20-1,35 (4H, m), 1,50-1,65 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,7, 11,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 2,2, 11,8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 5
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-propionylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, stosując chlorek propionylu zamiast chlorku heksanoilu.
PL 205 607 B1 1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,08 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,25-2,40 (2H, m), 3,30-3,55 (3H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 6,7, 11,8 Hz), 4,40 (1H, dd, J =
2.1, 11,8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 6
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-butyrylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, stosując chlorek butyrylu zamiast chlorku heksanoilu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,7, 11,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J =
2.2, 11,8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 7
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-acetylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, stosując chlorek acetylu zamiast chlorku heksanoilu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
2,02 (3H, s), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,01 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 6,5, 11,9 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 2,2, 11,9 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m),
6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 8
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-izobutyrylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, stosując chlorek izobutyrylu zamiast chlorku heksanoilu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,11 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,12 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,45-2,60 (1H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 6,9, 11,8 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 2,1, 11,8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-6,85 (2H, m), 6,85-7,05 (2H, m), 7,05-7,20 (4H, m).
P r z y k ł a d 9
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-etylosukcynylo-e-D-glukopiranozyd
Związek tytułowy wytworzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 4, stosując chlorek etylosukcynylu zamiast chlorku heksanoilu.
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,50-2,70 (4H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,7, 11,8 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 2,1, 11,8 Hz), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-7,25 (8H, m).
P r z y k ł a d 10
2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-izopropyloksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd
Do roztworu izopropanolu (0,12 g) w 2,4,6-trimetylopirydynie (2 ml) w temperaturze 0°C dodano trifosgen (0,022 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol = 10/1) i otrzymano 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-6-O-izopropyloksykarbonylo-e-D-glukopiranozyd (0,024 g).
1H-NMR (CD3OD) δ ppm:
1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,3 Hz), 3,30-3,65 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,02 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 2,2, 11,7 Hz), 4,70-4,85 (1H, m), 4,85-4,95 (1H, m), 6,75-7,20 (8H, m).
PL 205 607 B1
P r z y k ł a d 11-22
Związki z następującej Tablicy 1 wytworzono w sposób podobny do opisanego w przykładzie 1 lub 2, stosując związek otrzymany w przykładach przygotowawczych 12-17.
ρο^ν°γ*°
ΗΟν γ ’ΟΗ ΟΗ
[T a b l i c a 1]
Przykład R P
11 metyl etoksykarbonyl
12 metyl metoksykarbonyl
13 etyl etoksykarbonyl
14 etyl metoksykarbonyl
15 izobutyl etoksykarbonyl
16 izobutyl metoksykarbonyl
17 etoksyl etoksykarbonyl
18 etoksyl metoksykarbonyl
19 izopropyl etoksykarbonyl
20 izopropyl metoksykarbonyl
21 etylotio etoksykarbonyl
22 etylotio metoksykarbonyl
P r z y k ł a d b a d a n i a 1
Badanie działania hamującego aktywność ludzkiego SGLT2
1) Konstrukcja wektora plazmidowego wyrażającego ludzki SGLT2
Bibliotekę cDNA do amplifikacji PCR wytworzono metodą odwrotnej transkrypcji całkowitego RNA pochodzącego z nerki ludzkiej (gen Ori) z oligo-dT jako starterem, stosując układ SUPERSCRIPT Preamplification System (Gibco-BRL : LIFE TECHNOLOGIES). Fragment DNA kodujący ludzki SGLT2 amplifikowano prowadząc reakcję PCR z polimerazą DNA Pfu (Stratagene), w której jako matrycę stosowano bibliotekę cDNA z nerek ludzkich, a jako startery stosowano następujące oligonukleotydy 0702F i 0712R, przedstawione odpowiednio jako Sekwencje Numer 1 i 2. Amplifikowany fragment DNA ligowano do pCR-Blunt (Invitrogen), wektora do klonowania, zgodnie ze standardową metodą dla zestawu. Odpowiednie komórki, Escherichia coli HB101 (Toyobo) transformowano zwykłym sposobem, a następnie prowadzono selekcję transformantów na pożywce agarowej LB zawierającej 50 μg/ml kanamycyny. Z transformantów wyekstrahowano i oczyszczono plazmidowy DNA, a następnie amplifikowano fragment DNA kodujący ludzki SGLT2 stosując reakcję PCR z polimerazą DNF Pfu (Stratagene), w której jako startery stosowano następujące oligonukleotydy 0714F i 0175R, oznaczone odpowiednio jako Sekwencje Nr 3 i 4. Amplifikowany fragment DNA trawiono enzymami restrykcyjnymi, Xho i Hind III, a następnie oczyszczono stosując układ Wizard Purification System (Promega). Ten oczyszczony fragment DNA wstawiono do odpowiednich miejsc multiklonowania pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), wektora do wyrażania białka fuzyjnego. Kompetentne komórki, Escherichia coli HB101 (Toyobo) transformowano zwykłym sposobem, a następnie prowadzono selekcję transformanta na pożywce agarowej LB zawierającej 100 μg/ml ampicyliny. Po wyekstrahowaniu z transformanta i oczyszczeniu plazmidowego DNA, analizowano zasadową sekwencję fragmentu DNA wstawioną do miejsc multiklonowania pcDNA3.1 (-) Myc/His-B. Jak donoszą Wells i in. (Am. J. Physiol., Vol. 263, str. 459-465 (1992)), w porównaniu z ludzkim SGLT2, klon ten obejmował jedno
PL 205 607 B1 podstawienie zasadą (ATC, który koduje izoleucynę-433 zastąpiono przez GTC). Następnie, otrzymano klon, w którym walinę zastąpiono izoleucyną-433. Ten plazmidowy wektor wyrażający ludzki SGLT2, w którym peptyd przedstawiony jako Sekwencja Nr 5 jest skondensowany z resztą alaniny przy końcu karboksylowym, oznaczono jako KL29.
Sekwencja Nr 1 Sekwencja Nr 2 Sekwencja Nr 3 Sekwencja Nr 4 Sekwencja Nr 5
ATGGAGGAGCACACAGAGGC GGCATAGAAGCCCCAGAGGA AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2) Przygotowanie komórek wyrażających przejściowo ludzki SGLT2
KL29, plazmid kodujący ludzki SGLT2, transfekowano do komórek COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) przez elektroporację. Elektroporację prowadzono stosując aparat GENE PULSER II(BioRad Laboratories) w warunkach: 0,290 kV, 975 μF, 2 x 106 komórek COS-7 i 20 μg KL29 w 500 μl pożywki OPTI-MEM (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) w kuwecie typu 0,4 cm. Po transferze genu komórki zebrano przez odwirowanie i ponownie zawieszono w pożywce OPTI-MEM i (1 ml/kuwetę). Do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki dodano 125 μl zawiesiny komórek. Po hodowaniu przez noc w temperaturze 37°C pod 5% CO2, do każdej studzienki dodano 125 μl pożywki DMEM zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej (Sanko Jyunayaku), 100 jednostek/ml penicyliny sodowej G (Gibco-BRL: LIFE-TECHNOLOGIES) i 100 μg/ml siarczanu streptomycyny (Gibco-BRL: LIFETECHNOLOGIES). Komórki hodowano aż do następnego dnia, po czym stosowano je do pomiaru aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu.
3) Pomiar aktywności hamującej wychwyt metylo-a-D-glukopiranozydu.
Badany związek rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu i rozcieńczono buforem do wychwytu (pH buforu 7,4, zawierający 140 mM chlorku sodu, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 5 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu). Każdy z rozcieńczalników stosowano jako próbkę do badań pomiaru aktywności hamującej. Po usunięciu pożywki z komórek COS-7 przejściowo wyrażających ludzki SGLT2 do każdej studzienki dodano buforu do obróbki wstępnej (pH buforu 7,4, zawierającego 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]-etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Po usunięciu buforu do obróbki wstępnej dodano 200 μl tego samego buforu i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut. Bufor do pomiaru wytworzono przez dodanie do 525 μl wytworzonej próbki do badań 7 μl metylo-a-D-(U-14C)glukopiranozydu (Amersham Pharmacia Biotech). Jako kontrolę stosowano bufor do pomiaru bez badanego związku. Do oceny podstawowego wychwytu w nieobecności badanego związku i sodu w podobny sposób wytworzono bufor do pomiaru zawierający 140 mM chlorku choliny zamiast chlorku sodu. Po usunięciu buforu do obróbki wstępnej do każdej studzienki dodano 75 μm buforu do pomiaru i komórki inkubowano w temperaturze 37°C przez 2 godziny. Po usunięciu buforu do pomiaru do każdej studzienki dodano 200 μl buforu przemywającego (pH buforu 7,4, zawierającego 140 mM chlorku choliny, 2 mM chlorku potasu, 1 mM chlorku wapnia, 1 mM chlorku magnezu, 10 mM metylo-a-D-glukopiranozydu, 10 mM kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego i 5 mM tris(hydroksymetylo)aminometanu) i bufor ten natychmiast usunięto. Po dwóch dodatkowych przemyciach komórki solubilizowano przez dodanie do każdej studzienki 75 μl 0,2 N wodorotlenku sodu. Lizaty komórkowe przeniesiono na płytkę PicoPlate (Packard) i dodano 150 μl płynu MicroScint-40 (Packard) i obliczono radioaktywność stosując licznik scyntylacyjny do mikropłytek TopCount (Packard). Różnicę w wychwycie otrzymano jako 100% wartości przez odjęcie radioaktywności podstawowego wychwytu od próby kontrolnej, a następnie na podstawie krzywej stężenie-hamowanie metodą najmniejszych kwadratów obliczono stężenia, które hamują 50% wychwytu (wartość IC50). Wyniki przestawiono w następującej Tablicy 2.
PL 205 607 B1
[T a b l i c a 2]
Badany związek Wartość IC50 (nM)
Przykład przygotowawczy 11 350
Przykład przygotowawczy 12 450
Przykład przygotowawczy 13 140
Przykład przygotowawczy 14 500
Przykład przygotowawczy 15 330
Przykład przygotowawczy 16 370
Przykład przygotowawczy 17 110
P r z y k ł a d b a d a n i a 2
Badanie zdolności do absorpcji przy podawaniu doustnym
1) Przygotowanie próbek do pomiaru stężenia leku po dożylnym wstrzyknięciu do żyły ogonowej
Jako zwierzęta do badań stosowano głodzone przez noc szczury SD (CLEA JAPAN, INC., samce, w wieku 5 tygodni, 140-170 g). 60 mg badanego związku zawieszono lub rozpuszczono w 1,8 ml etanolu, a następnie rozpuszczono w przez dodanie 7,2 ml glikolu polietylenowego 400 i 9 ml soli fizjologicznej i otrzymano 3,3 mg/ml roztworu. Szczury zważono, a następnie do żyły ogonowej bez znieczulenia szczurom wstrzyknięto roztwór badanego związku w dawce 3 ml/kg (10 mg/kg). Do iniekcji do żyły ogonowej stosowano igłę 26G i 1 ml strzykawkę. Próbki krwi pobierano po 2, 5, 10, 20, 30, 60 i 120 minutach po wstrzyknięciu do żyły ogonowej. Krew odwirowano i jako próbkę do pomiaru stężenia leku w krwi stosowano osocze.
2) Przygotowanie próbek do pomiaru stężenia leku po podaniu doustnym
Jako zwierzęta do badań stosowano głodzone przez noc szczury SD (CLEA JAPAN, INC., samce, w wieku 5 tygodni, 140-170 g). Badany związek zawieszono lub rozpuszczono w 0,5% roztworze soli sodowej karboksymetylocelulozy w stężeniu 1 mg/ml postaci aktywnej. Szczury zważono, a następnie doustnie podano ciecz zawierającą opisany wyżej badany związek w dawce 10 ml/kg (10 mg związku aktywnego/kg). Związek podawano doustnie przez sondę żołądkową i 2,5 ml strzykawkę. Próbki krwi pobierano po 15, 30, 60, 120 i 240 minutach po doustnym podaniu. Krew odwirowano i jako próbkę do pomiaru stężenia leku w krwi stosowano osocze.
3) Pomiar stężenia leku
Do 0,1 ml osocza otrzymanego w badaniach opisanych w punkcie 1) i 2) jako wzorzec wewnętrzny dodano 1 μg 2-(4-etoksy-benzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu, a następnie prowadzono odbiałczenie przez dodanie 1 ml metanolu. Po odwirowaniu fazę metanolową odparowano do suchości pod strumieniem azotu. Pozostałość rozpuszczono w 300 μl fazy ruchomej i 30 μl porcję roztworu wstrzyknięto do kolumny do HPLC. Stężenie leku w osoczu badano metodą HPLC w następujących warunkach.
Kolumna: Inertsil ODS-2 (4,6 x 250 mm)
Faza ruchoma: acetonitryl/10 mm bufor fosforanowy (pH 3,0) = 25:75 (obj./obj.)
Temperatura kolumny: 50°C
Szybkość przepływu: 1,0 ml/minutę
Długość fali do pomiaru: UV 232 nm
Do 0,1 ml czystego osocza jako wzorca wewnętrznego dodano 1 μg 2-(4-etoksybenzylo)fenylo-β-D-glukopiranozydu opisanego w przykładzie przygotowawczym 15 i każdego ze stężeń (1,0, 0,5, 0,2, 0,1,0,05 i 0,02 μg) 2-(4-metoksybenzylo)fenylo-e-D-glukopiranozydu opisanego w przykładzie przygotowawczym 11 i prowadzono badanie opisanym wyżej sposobem, uzyskując standardowe krzywe.
Dla każdego badanego związku oceniono powierzchnię pod krzywą stężenie w osoczu-czas po podaniu dożylnym do żyły ogonowej i po podaniu doustnym, stosując program WinNonlin Standard z firmy Pharsight Corporation, a następnie ze stężenia w danym czasie uzyskanego metodą HPLC obliczono biodostępność (%), zgodnie z następującym wzorem. Wyniki przedstawiono w Tablicy 3.
PL 205 607 B1
Biodostępność = powierzchnia pod krzywą stężenie w osoczu-czas po podaniu doustnym _ x 100
Powierzchnia pod krzywą stężenie w osoczu-czas po wstrzyknięciu do żyły ogonowej
[T a b l i c a 3]
Badany związek Biodostępność (%)
Przykład 1 46
Przykład 4 61
Przykład Odniesienia 11 15
P r z y k ł a d b a d a n i a 3
Badanie działania ułatwiającego wydalanie glukozy z moczem
Jako zwierzęta do badań stosowano niegłodzone szczury SD (SLC. Inc., samce, w wieku 8 tygodni, 270-320 g). Badany związek zawieszono w 0,5% roztworze soli sodowej karboksymetylocelulozy i otrzymano zawiesinę 0,3, 1 i 3 mg/ml. Szczury zważono, a następnie podawano zawiesinę badanego związku doustnie w dawce 10 ml/kg (3, 10 i 30 mg/kg). Jako kontrolę doustnie podawano sam 0,5% roztwór soli sodowej karboksymetylocelulozy w dawce 10 ml/kg. Do podawania doustnego stosowano zgłębnik żołądkowy i 2,5 ml strzykawkę. Ilość zwierząt w grupie wynosiła 5 lub 6. Po zakończeniu podawania doustnego w metabolicznej klatce pobierano mocz. Czas pobierania próbek moczu po podawaniu doustnym wynosił 24 godziny. Po zakończeniu pobierania moczu zapisano objętość moczu i zmierzono stężenie glukozy w moczu. Stężenie glukozy mierzono stosując zestaw do badań laboratoryjnych: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Na podstawie objętości moczu, stężenia glukozy w moczu i ciężaru ciała obliczono ilość glukozy wydalonej z moczem w ciągu 24 godzin na 200 g ciężaru ciała.
[T a b l i c a 4]
Badany związek Dawka (mg/kg) Ilość glukozy wydalonej z moczem (mg/24 godziny.200 g ciężaru ciała)
Przykład 1 3 52
10 239
30 513
P r z y k ł a d b a d a n i a 4
Badanie ostrej toksyczności
4-tygodniowe same myszy ICR (CLEA JAPAN, INC., 22-28 g, po 5 zwierząt w grupie) głodzono przez 4 godziny, a następnie doustnie podawano 60 mg/ml zawiesiny badanego związku w 0,5% roztworze karboksymetylocelulozy w dawce 10 ml/kg (600 mg/kg). Po 24 godzinach od podania nie obserwowano przypadków śmiertelnych, a wyniki przedstawiono w Tablicy 5.
[T a b l i c a 5]
Badany związek Liczba przypadków śmiertelnych
Przykład 1 0/5
Zastosowanie w przemyśle
Pochodne glukopiranozyloksybenzylobenzenu według wynalazku mają lepszą absorpcję przy podawaniu doustnym i mogą wywierać doskonałe działanie hamujące na ludzki SGLT2 przez konwersję in vivo po podaniu doustnym w aktywne formy odpowiadających pochodnych glukopiranozyloksybenzylobenzenu. A zatem, wynalazek niniejszy dostarcza środków do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, powikłania cukrzycowe, otyłość, itp., które również są odpowiednie jako preparaty do podawania doustnego.

Claims (12)

1. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu o ogólnym wzorze:
w którym R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkoksy podstawioną grupą C1-6 alkoksy lub grupę C1-6 alkilotio podstawioną grupą C1-6 alkoksy, a P1 oznacza grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną grupą C1-6 alkosy.
2. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 1, o ogólnym wzorze:
11 w którym R1 oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy a P1 oznacza grupę C2-7 acylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C1-6 alkoksylową, grupę C2-7 acylową podstawioną grupą C2-7 alkoksykarbonylową, grupę C2-7 alkoksykarbonylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową podstawioną grupą C1-6 alkoksy.
3. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 2, o ogólnym wzorze:
w którym R oznacza grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkilotio, grupę C1-6 alkilową podstawioną grupą C1-6 alkoksy, grupę C1-6 alkoksy podstawioną grupą C1-6 alkoksy lub grupę C1-6 alkilotio podstawioną grupą C1-6 alkoksy a P2 oznacza grupę C2-7 acylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową.
4. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 2 albo 3, o ogólnym wzorze:
12 w którym R1 oznacza grupę C1-6 alkilową lub grupę C1-6 alkoksy a P2 oznacza grupę C2-7 acylową lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową.
PL 205 607 B1
5. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 4, o ogólnym wzorze:
6. Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu według zastrz. 4, o ogólnym wzorze:
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną glukopiranozyloksybenzylobenzenu określoną w dowolnym z zastrz. 1-6.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7 do zastosowania jako środek do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8 gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest cukrzyca lub powikłania cukrzycowe.
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8 gdzie chorobą związaną z hiperglikemią jest otyłość.
11. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 8-10, znamienna tym, że jest formulacją do podawania doustnego.
12. Zastosowanie pochodnej glukopiranozyloksybenzylobenzenu określonej w dowolnym z zastrz. 1-7, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią.
PL362177A 2000-09-29 2001-09-21 Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej PL205607B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000301523 2000-09-29
PCT/JP2001/008239 WO2002028872A1 (fr) 2000-09-29 2001-09-21 Derives de glucopyranosiloxybenzylbenzene et compositions therapeutiques contenant ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362177A1 PL362177A1 (pl) 2004-10-18
PL205607B1 true PL205607B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=18783054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362177A PL205607B1 (pl) 2000-09-29 2001-09-21 Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6872706B2 (pl)
EP (1) EP1329456B1 (pl)
JP (1) JP3798375B2 (pl)
KR (1) KR100647204B1 (pl)
CN (1) CN1293087C (pl)
AR (1) AR030816A1 (pl)
AT (1) ATE335753T1 (pl)
AU (2) AU2001290257B2 (pl)
BG (1) BG66015B1 (pl)
BR (1) BR0114310A (pl)
CA (1) CA2423568C (pl)
CY (1) CY1106076T1 (pl)
CZ (1) CZ303544B6 (pl)
DE (1) DE60122193T2 (pl)
DK (1) DK1329456T3 (pl)
EA (1) EA005994B1 (pl)
ES (1) ES2269456T3 (pl)
HU (1) HUP0301178A3 (pl)
IL (2) IL155071A0 (pl)
MX (1) MXPA03002779A (pl)
MY (1) MY129023A (pl)
NO (1) NO327182B1 (pl)
NZ (1) NZ524917A (pl)
PE (1) PE20020476A1 (pl)
PL (1) PL205607B1 (pl)
PT (1) PT1329456E (pl)
SI (1) SI1329456T1 (pl)
SK (1) SK287811B6 (pl)
TW (1) TWI284641B (pl)
UA (1) UA73606C2 (pl)
WO (1) WO2002028872A1 (pl)
ZA (1) ZA200302283B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
BR0114310A (pt) 2000-09-29 2003-10-14 Kissei Pharmaceutical Derivados do glicopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais contendo os mesmos
CA2429833A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
AU2003211543B2 (en) * 2002-03-22 2009-03-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
US7414072B2 (en) * 2002-08-09 2008-08-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl 5-thio-β-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JP4651934B2 (ja) * 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JPWO2004050122A1 (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 キッセイ薬品工業株式会社 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
US20070185197A1 (en) * 2004-03-31 2007-08-09 Hideki Fujikura Phenol derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
MX2007000811A (es) * 2004-07-21 2007-04-02 Kissei Pharmaceutical Inhibidor de avance de enfermedad atribuida a acumulacion anormal de grasa en el higado.
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006064033A2 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
JP5073948B2 (ja) * 2005-01-31 2012-11-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CA2595257A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
JP5238492B2 (ja) * 2005-04-15 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP1910390B1 (en) * 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) * 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
CA2621314A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(.beta.-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) * 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
US20080109178A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Nikon Corporation Method and system for predicting and correcting signal fluctuations of an interferometric measuring apparatus
WO2008070692A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds and use as antidiabetics
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PE20090938A1 (es) * 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009096503A1 (ja) * 2008-01-31 2009-08-06 Daiichi Sankyo Company, Limited ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
MX2011000637A (es) 2008-07-15 2011-05-02 Theracos Inc Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso.
MX2011002166A (es) * 2008-08-28 2011-04-07 Pfizer Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,1-triol.
KR20110126614A (ko) * 2009-02-13 2011-11-23 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
EP2395983B1 (en) 2009-02-13 2020-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprisng a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EP2483286B1 (en) * 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) * 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
BR112012008924A2 (pt) 2009-10-20 2019-09-24 Novartis Ag derivado de glicosídeo e usos do mesmo
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
EA021983B1 (ru) 2009-11-02 2015-10-30 Пфайзер Инк. Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
JP2014510782A (ja) 2011-04-14 2014-05-01 ノバルティス アーゲー グリコシド誘導体およびその使用
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
MX375036B (es) 2013-03-14 2025-03-06 Mars Inc Composición de sabor que contiene glucósidos de ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico.
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2549476B1 (fr) 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
WO2001068660A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
BR0114310A (pt) 2000-09-29 2003-10-14 Kissei Pharmaceutical Derivados do glicopiranosiloxibenzilbenzeno e composições medicinais contendo os mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
EP1329456A1 (en) 2003-07-23
WO2002028872A1 (fr) 2002-04-11
SI1329456T1 (sl) 2006-12-31
ATE335753T1 (de) 2006-09-15
BG66015B1 (bg) 2010-10-29
AU9025701A (en) 2002-04-15
NO20031407D0 (no) 2003-03-27
US20050065098A1 (en) 2005-03-24
AR030816A1 (es) 2003-09-03
BG107674A (bg) 2004-01-30
DK1329456T3 (da) 2006-12-04
PL362177A1 (pl) 2004-10-18
NO327182B1 (no) 2009-05-04
JP3798375B2 (ja) 2006-07-19
MXPA03002779A (es) 2004-05-04
HK1061037A1 (en) 2004-09-03
ES2269456T3 (es) 2007-04-01
EP1329456B1 (en) 2006-08-09
TWI284641B (en) 2007-08-01
UA73606C2 (en) 2005-08-15
IL155071A (en) 2010-04-15
PT1329456E (pt) 2006-12-29
BR0114310A (pt) 2003-10-14
CA2423568A1 (en) 2002-04-11
MY129023A (en) 2007-03-30
US6872706B2 (en) 2005-03-29
CA2423568C (en) 2011-03-15
CY1106076T1 (el) 2011-06-08
SK287811B6 (sk) 2011-10-04
EP1329456A4 (en) 2005-03-30
NZ524917A (en) 2005-01-28
ZA200302283B (en) 2005-05-27
EA005994B1 (ru) 2005-08-25
KR20030036867A (ko) 2003-05-09
IL155071A0 (en) 2003-10-31
EA200300316A1 (ru) 2003-08-28
DE60122193D1 (de) 2006-09-21
KR100647204B1 (ko) 2006-11-17
PE20020476A1 (es) 2002-07-04
CN1466590A (zh) 2004-01-07
SK3342003A3 (en) 2003-08-05
CN1293087C (zh) 2007-01-03
CZ303544B6 (cs) 2012-11-28
US20040018998A1 (en) 2004-01-29
DE60122193T2 (de) 2007-07-05
NO20031407L (no) 2003-04-30
AU2001290257B2 (en) 2007-08-30
HUP0301178A3 (en) 2009-08-28
HUP0301178A2 (hu) 2003-11-28
JPWO2002028872A1 (ja) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205607B1 (pl) Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
US7465712B2 (en) Glucopyranosyloxy benzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
CA2476800C (en) Crystals of glucopyranosyloxybenzyl benzene derivative
JPWO2001068660A1 (ja) グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその製造中間体
JP4794285B2 (ja) ベンジルフェノール誘導体またはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120921