PL199865B1 - Akryloilopodstawione pochodne dystamycyny, sposób ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych - Google Patents
Akryloilopodstawione pochodne dystamycyny, sposób ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowychInfo
- Publication number
- PL199865B1 PL199865B1 PL331344A PL33134497A PL199865B1 PL 199865 B1 PL199865 B1 PL 199865B1 PL 331344 A PL331344 A PL 331344A PL 33134497 A PL33134497 A PL 33134497A PL 199865 B1 PL199865 B1 PL 199865B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- carboxamido
- pyrrole
- bromoacrylamido
- compound
- Prior art date
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 title 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- -1 1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (1-methyl-4- (α-bromoacrylamido) pyrrole-2-carboxamido) pyrrole-2-carboxamido) pyrrole-2 -carboxamido) pyrrole-2-carboxamido Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- OOXCCPMLKOSXOR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-n-(2-cyanoethyl)-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC#N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C OOXCCPMLKOSXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- WZSQBQBMTWVSSA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-n-(2-cyanoethyl)-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC#N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=2)C)=CN1C WZSQBQBMTWVSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN1 SFGNNBCWQOIVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)=C HMENQNSSJFLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- ADPWFQYJLIGUDC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=C1C(Cl)=O ADPWFQYJLIGUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[[1-methyl-4-[(1-methyl-4-nitropyrrole-2-carbonyl)amino]pyrrole-2-carbonyl]amino]pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(C=2)[N+]([O-])=O)C)=CN1C QGBSUPQOOBPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole-2-carboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CN1 FSUPKDUNLKQBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN1 RLOQBKJCOAXOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN=C(N)N KYJBBNCBVZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOIUFVUSUIDOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCNC(N)=N HPOIUFVUSUIDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- AOPQUKZCWYFDIX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=C1C(O)=O AOPQUKZCWYFDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(N)C=C1C(O)=O UBOXAPSORVLBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241001197893 Glyptemys herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N propanimidamide Chemical compound CCC(N)=N GNFWGDKKNWGGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Akryloilopodstawione pochodne dystamycy- ny o wzorze (I), w którym n oznacza 3 lub 4; R 1 i R 2 oznaczaj a atom wodoru; R 3 oznacza atom wodoru lub atom bromu; B jest wybrane spo sród podstawników, w których R 4 , R 5 , R 6 , R 7 i R 8 niezale znie oznaczaj a atom wodoru lub metyl, z ograniczeniem, ze co najmniej jeden R 4 , R 5 i R 6 oznacza metyl i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Takie zwi azki s a u zyteczne, jako srodki przeciwnowotworowe i przeciwwiru- sowe. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są akryloilopodstawione pochodne dystamycyny, sposób ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych.
Pochodne według wynalazku stanowią nowe alkilujące środki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe spokrewnione ze znanym antybiotykiem, dystamycyną A:
który należy do rodziny antybiotyków typu piroloamidyny i zgodnie z doniesieniami oddziałuje odwracalnie i selektywnie z sekwencjami DNA-AT, zakłócając zarówno replikację, jak i transkrypcję [Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog. Nucleic Acids Res. Mol. Biol., 15, 285 (1975)).
W opisie DE-A-1795539 opisano wytwarzanie pochodnych dystamycyny, w których grupę formylową dystamycyny zastąpiono atomem wodoru lub resztą kwasową organicznego kwasu alifatycznego C1-C4 lub kwasu cyklopentylopropionowego.
EP-B-246868 opisuje analogi dystamycyny, w których grupa formylowa dystamycyny jest podstawiona aromatycznymi, alicyklicznymi lub heterocyklicznymi grupami zawierającymi grupy alkilujące.
W mię dzynarodowym zgł oszeniu patentowym WO 90/11277 ujawniono szeroką klasę akryloilopodstawionych pochodnych dystamycyny, w których grupa akryloilowa jest związana z pierścieniem pirolu poprzez wiązanie pojedyncze albo aromatyczną lub heterocykliczną grupę dikarboksyamidową.
Obecnie stwierdzono, że nowa klasa pochodnych dystamycyny zdefiniowanych w dalszym opisie, w których grupa formylową dystamycyny podstawiona jest grupą akryloilowa i jednocześnie grupa amidynowa podstawiona jest różnymi grupami kończącymi zawierającymi azot, wykazuje wartościowe właściwości biologiczne.
Zgodnie z tym, przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne dystamycyny o zdefiniowanym poniżej wzorze (I), sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków, jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem akryloilopodstawione pochodne dystamycyny o wzorze:
w którym: n oznacza 3 lub 4;
R1 i R2 oznaczają atom wodoru;
R3 oznacza atom chloru lub bromu; B jest wybrane spoś ród:
PL 199 865 B1
w których R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden R4, R5 i R6 oznacza metyl; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) są ich solami z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Przykładami kwasów nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i azotowy; przykładami kwasów organicznych są kwas octowy, propionowy, bursztynowy, malonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.
Przykładami specyficznych związków według niniejszego wynalazku, zwłaszcza w formie soli, korzystnie z kwasem chlorowodorowym, są następujące związki:
(1) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionocyjanoamidyna;
(2) 3-(1-metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromo-akryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)-pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyna;
(3) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyna;
(4) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-chloroakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyna;
(5) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N,N'-dimetyloamidyna;
(6) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionoamidooksym;
(7) 2-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)etyloguanidyna;
(8) 3-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionitryl;
(9) 3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionitryl;
(10) 3-(1-metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionoamid;
(11) 3-(1-metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N,N-dimetyloamidyna;
Związki o wzorze (I) i ich sole, będące przedmiotem niniejszego wynalazku, można wytwarzać zgodnie z jednym z następujących sposobów, obejmujących:
(a) reakcję związku o wzorze:
PL 199 865 B1 w którym: n oznacza 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;
B jest wybrane spoś ród:
w których R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden R4, R5 i R6 oznacza metyl; ze związkiem o wzorze:
w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru; R3 oznacza atom chloru lub bromu; X oznacza grup ę hydroksylową lub grupę opuszczającą; i m ma powyżej podane znaczenia; lub:
(b) gdy B oznacza -C=N, reakcję związku o wzorze:
w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru; R3 oznacza atom chloru lub bromu; zaś n ma powyżej podane znaczenia; z bezwodnikiem bursztynowym i jeśli to pożądane, konwersję związku o wzorze (I) do jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
W związkach o wzorze (III) X oznacza grupę hydroksylową lub grupę opuszczającą wybraną np. spośród takich jak atom chloru, 2,4,5-trichlorofenoksy, 2,4-dinitrofenoksy, sukcynimido-N-oksy, imidazolil itp.
Reakcję (a) pomiędzy związkiem o wzorze (II) i związkiem o wzorze (III) można przeprowadzać zgodnie ze znanymi metodami, np. opisanymi w EP-B-246868.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) i związkiem o wzorze (III), w którym X oznacza grupę hydroksylową, korzystnie przeprowadza się stosując molowy stosunek (II):(III) od 1:1 do 1:2, w organicznym rozpuszczalniku takim jak np. dimetylosulfotlenek, heksametylofosfotriamid, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, etanol, benzen lub pirydyna, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina lub węglan, lub wodorowęglan sodu, lub
PL 199 865 B1 potasu i czynnika kondensującego, takiego jak np. N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid,
N,N'-dicykloheksylokarbodiimid i/lub hydrat 1-hydroksybenzotriazolu. Temperatura reakcji może zmieniać się od około -10°C do około 100°C i czas reakcji od około 1 do około 24 godzin.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) i związkiem o wzorze (III), w którym X oznacza grupę opuszczającą jak zdefiniowano powyżej, można przeprowadzać stosując molowy stosunek (II):(III) od około 1:1 do około 1:2, w organicznym rozpuszczalniku takim jak np. dimetyloformamid, dioksan, pirydyna, benzen, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny z wodą, ewentualnie w obecności organicznej zasady, jak np. N,N'-diizopropyloetyloamina, trietyloamina lub nieorganicznej zasady, np. wodorowęglanu sodu lub potasu, w temperaturze od około 0°C do około 100°C i w czasie zmieniającym się od około 2 godzin do około 48 godzin.
Ewentualną konwersję związku o wzorze (I) do jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli można przeprowadzać typową, znaną metodą.
Związki o wzorze (II) są znanymi związkami lub można je otrzymać znanymi metodami (patrz np. Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)), takimi jak:
(i) na drodze hydrolitycznego deformylowania, w środowisku zasadowym lub kwasowym, związków o wzorze:
lub (ii) redukcji grupy nitrowej, zgodnie ze znanymi metodami, związków o wzorze:
przy czym w związkach o wzorach (V) i (VI): n oznacza 3 lub 4; m oznacza 0 lub 1;
B jest wybrane spoś ród:
w których R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden z R4, R5, i R6 oznacza metyl.
Związki o wzorze (V), z wyjątkiem przypadku, gdy B oznacza
PL 199 865 B1
można z kolei wytwarzać wychodząc z analogów dystamycyny o wzorze:
stosując:
(i) H2N-CN, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza:
(ii) H2N-OH, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza:
(iii) HNR4R5, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza:
a nastę pnie ewentualnie z H2NR6, uzyskują c w ten sposób zwią zek o wzorze (I), w którym B oznacza:
w którym R4, R5 i R6 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden z R4, R5 i R6 oznacza metyl;
(iv) bezwodnik bursztynowy, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza -C=N;
(v) wodę w środowisku alkalicznym, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza -CO-NR7R8, w którym R7 i R8 oznaczają jednocześnie atom wodoru;
(vi) HNR7R8, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza:
PL 199 865 B1
a następnie działając wodą w środowisku alkalicznym, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I), w którym B oznacza -CO-NR7R8, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, przy czym co najmniej jeden z R7 i R8 oznacza metyl.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (VII) i jednym z reagentów opisanych w punktach (i), (ii), (iii) lub (vi) można przeprowadzać zgodnie ze znanymi metodami, np. wskazanymi w: US nr 4 766 142, Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151; i „The Chemistry of Amidines and Imidates”, red. S. Patai, John Wiley & Sons, N.Y. (1975). Reakcję związku o wzorze (VII) z bezwodnikiem bursztynowym (patrz powyżej punkt (iv)) przeprowadza się korzystnie stosując molowy stosunek (VII):bezwodnik bursztynowy od 1:1 do 1:3 w organicznym rozpuszczalniku takim jak np. dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady takiej jak np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina, węglan sodu lub potasu itp. Temperatura reakcji może zmieniać się od około 25°C do około 100°C i czas reakcji od około 1 godziny do około 12 godzin. Reakcję z wodą w środowisku alkalicznym (patrz powyżej punkty (v) i (vi)) można przeprowadzać zgodnie ze znanymi metodami stosowanymi zazwyczaj w alkalicznej hydrolizie, np. przez potraktowanie substratu nadmiarem wodorotlenku sodu lub potasu rozpuszczonego w wodzie lub w mieszaninie wody z organicznym rozpuszczalnikiem, jak np. dioksan, tetrahydrofuran lub acetonitryl, w temperaturze od około 50 do około 100°C, w czasie zmieniającym się od około 2 godzin do około 48 godzin. Związki o wzorze (III) są znanymi związkami lub można je wytwarzać wychodząc ze znanych związków na drodze dobrze znanych w chemii organicznej reakcji, patrz np., J.C.S. 1947-1032 i JACS 62, 3495 (1940).
Związki o wzorze (VI) można wytwarzać:
(i) ze związku o wzorze:
w którym n, m i X mają powyżej podane znaczenia, na drodze reakcji ze związkiem o wzorze:
H2N PP (IX) w którym B' jest wybrane spo ś ród:
PL 199 865 B1
z odpowiednią aminą , jak zdefiniowano w powyż szym punkcie (i) lub (ii).
Związki o wzorach (VII), (VIII), (IX) i (X) są znanymi związkami lub można je wytwarzać znanymi metodami (patrz np. Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981).
Reakcję (b) przeprowadza się korzystnie stosując stosunek molowy związek (IV) : bezwodnik bursztynowy od 1:1 do 1:3 w organicznym rozpuszczalniku, takim jak np. dimetylosulfotlenek lub dimetyloformamid, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, takiej jak np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina, węglan sodu lub potasu itp. Temperatura reakcji może zmieniać się od około 25°C do około 100°C i czas reakcji od około 1 godziny do około 12 godzin.
Związki (IV) można wytwarzać znanymi metodami, np. opisanymi w WO 90/11277. Sole związku o wzorze (I), jak również wytwarzanie wolnego związku wychodząc z soli, można przeprowadzać znanymi, typowymi metodami. Związki o wzorze (I) można oczyszczać typowymi metodami takimi jak np. chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym lub tlenku glinu i/lub krystalizacja z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak np. niższy alkohol alifatyczny, np. alkohol metylowy, etylowy lub izopropylowy lub dimetyloformamid.
Farmakologia
Związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku są przydatne jako środki przeciwnowotworowe i przeciwwirusowe. W szczególności, wykazują one właściwości cytostatyczne względem komórek nowotworowych, a zatem mogą być przydatne do hamowania rozwoju różnych nowotworów u ssaków, w tym u ludzi, takich jak np. raki, np. rak sutka, rak płuc, rak pęcherza, rak okrężnicy, nowotwory jajników i endometrium. Inne zmiany nowotworowe, w których związki według niniejszego wynalazku mogą znaleźć zastosowanie należą np. mięsaki, np. mięsaki tkanki miękkiej i kości oraz złośliwe schorzenia hematologiczne, takie jak np. białaczki.
Aktywność przeciwnowotworową in vitro oszacowano na podstawie badań cytotoksyczności przeprowadzonych na mysich komórkach białaczki L1210. Komórki pochodziły z nowotworów in vivo i ustalonych w hodowli komórkowej. Komórki stosowano aż do dziesią tego pasaż owania. Cytotoksyczność określono przez zliczanie komórek, które przeżyły po upływie 48 godzin od potraktowania.
Procentowy rozwój komórkowy w potraktowanych hodowlach porównano z próbami kontrolnymi. Wartości IC50 (stężenie hamowania 50% rozwoju komórkowego w odniesieniu do prób kontrolnych) obliczono z zależności dawka-odpowiedź.
Związki według wynalazku testowano także in vivo na mysiej białaczce L1210 i mysim mięsaku siateczkowokomórkowym M 5076, wykazując bardzo dobrą aktywność przeciwnowotworową, zgodnie z nastę pują ca procedurą .
Mysią białaczkę L1210 utrzymywano in vivo przez dożylne seryjne transplantacje. W doświadczeniach 105 komórek wstrzykiwano dootrzewnowo samicom myszy CD2F1, pozyskanym z Charles River - Włochy. Na początku doświadczeń zwierzęta były w wieku 8 do 10 tygodni. Związki podawano dożylnie l dzień po wstrzyknięciu komórek nowotworowych.
Mięsak siateczkowokomórkowy M5076 utrzymywano in vivo przez domięśniowe seryjne transplantacje. W doświadczeniach, 5 x 105 komórek wstrzykiwano domięśniowo samicom myszy C57B16, pozyskanym z Charles River - Włochy. Na początku doświadczenia zwierzęta były w wieku 8 do 10 tygodni. Związki podawano dożylnie 3, 7 i 11 dni po wstrzyknięciu nowotworu.
Obliczono czas przeżycia myszy i rozwoju nowotworu i aktywność wyrażono jako T/C% i T.I.%.
T/c = średni czas przeżycia potraktowanej grupy χ średni czas przeżycia nie traktowanej grupy
T.I. = % hamowania rozwoju nowotworu w odniesieniu do próby kontrolnej.
PL 199 865 B1
Tox = liczba myszy, które padły z uwagi na toksyczność.
Tox określano, gdy myszy padały przed zwierzętami kontrolnymi i/lub zaobserwowano znaczny ubytek masy ciała i/lub zmniejszenie wymiaru śledziony, i/lub wątroby.
Związki według wynalazku wykazują także znaczną skuteczność w zakłócaniu reproduktywnej patogennej aktywności wirusów i chronią komórki tkankowe przed infekcjami wirusowymi. Wykazują one np. aktywność wobec wirusów DNA, takich jak np. wirusy opryszczki, np. opryszczki zwykłej i półpaśca, wirusów krowianki, wirusów RNA, takich jak np. wirus nieżytu nosa i adenowirus i przeciw retrowirusom, takim jak np. wirusy mięsaka, np. wirus mysiego mięsaka i wirusy białaczki, np. wirus białaczki Frienda.
Na przykład efektywność przeciw opryszczce, wirusowi Coxsackie i wirusowi oddechowemu testowano w płynnym ośrodku następującym sposobem. Serie dwukrotnych rozcieńczeń związków od 200 do 1,5 mcg/ml rozdzielono po (w duplikatach) 0,1 ml/studzienkę w 96 studzienkowych płytkach z hodowlą tkankową. Zawiesiny komórkowe (2 x 105 komórek/ml) zainfekowane około 5 x 10-3 TCID50 wirus/komórkę dodano bezpośrednio w ilości 0,1 ml/studzienkę.
Po 3-5 dniach inkubacji w temperaturze 37°C w atmosferze CO2 (5%), hodowle komórkowe oszacowano na podstawie obserwacji pod mikroskopem i określono minimalne stężenie hamowania (MIC), przy czym MIC oznacza minimalne stężenie, które determinuje zmniejszenie efektu cytopatogennego w porównaniu z zainfekowanymi zwierzętami kontrolnymi.
Związki według wynalazku można podawać ssakom, w tym ludziom, typowymi metodami, np. pozajelitowo, np. w formie dożylnej iniekcji lub infuzji, domięśniowo, podskórnie, miejscowo lub doustnie. Dawka zależy od wieku, wagi i stanu pacjenta oraz sposobu podawania. Np. odpowiednie dawkowanie do podawania dorosłym ludziom może wynosić od około 0,1 do około 150-200 mg na dawkę 1-4 razy dziennie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związek o wzorze (I) jako aktywny skł adnik, w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i/lub rozcieńczalnikami.
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku przygotowuje się zazwyczaj typowymi metodami i podaje się w odpowiedniej farmaceutycznie postaci. Np. roztwory do dożylnej iniekcji lub infuzji mogą zawierać jako nośnik np. sterylną wodę lub korzystnie mogą występować w postaci sterylnych wodnych izotonicznych roztworów solanki.
Zawiesiny lub roztwory do iniekcji domięśniowych mogą zawierać, łącznie z aktywnym związkiem, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, np. sterylną wodę, olej z oliwek, oleinian etylu, glikole, np. glikol propylenowy i w razie potrzeby, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. W formach do podawania miejscowego, jak np. kremy, lotiony lub pasty w leczeniu dermatologicznym, aktywny składnik może być zmieszany z typowymi zarobkami oleistymi lub emulgującymi.
Stałe formy do podawania doustnego, np. tabletki i kapsułki, mogą zawierać, łącznie z aktywnym związkiem, rozcieńczalniki, np. laktozę, dekstrozę, sacharozę, celulozę, skrobię kukurydzianą i skrobię ziemniaczaną; środki poślizgowe, np. krzemionkę, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikole polietylenowe; środki wiążące, np. skrobie, gumy arabskie, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon; środki dezintegrujące, jak np. skrobia, kwas alginowy, alginiany, sodowy glikolan skrobi; mieszaniny musujące; barwniki; środki słodzące; środki zwilżające, np., lecytyna, polisorbaty, laurylosiarczany; i w ogólności nietoksycznie i farmakologicznie nieaktywne substancje stosowane w preparatach farmaceutycznych. Wymienione preparaty farmaceutyczne można wytwarzać znanymi metodami, np. przez zmieszanie, granulowanie, tabletkowanie, powlekanie cukrem lub powlekanie warstwą.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do stosowania do leczenia raka.
Ponadto, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do stosowania do leczenia infekcji wirusowej.
Termin „środek przeciwnowotworowy” oznacza zarówno pojedynczy lek przeciwnowotworowy, jak i „koktajle”, tj. mieszaninę takich leków, zgodnie z praktyką kliniczną. Przykłady środków przeciwnowotworowych, które można łączyć ze związkiem o wzorze (I) lub alternatywnie można podawać w terapii skojarzonej, obejmują doksorubicynę, daunomycynę, epirubicynę, idarubicynę, etopozyd, fluorouracyl, melfalan, cyklofosfamid, 4-demetoksydaunorubicynę, bleomycynę, winblastynę i mitomycynę lub ich mieszaniny.
PL 199 865 B1
Następujące przykłady zostały podane w celu lepszego zilustrowania wynalazku, lecz nie ograniczają one jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionocyjanoamidyna
Etap I. Pośredni chlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionocyjanoamidyny
Do roztworu 324 mg cyjanoamidu w 20 ml DMF dodano 186 mg wodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i następnie dodano do roztworu 1 g dystamycyny A w 10 ml DMF. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch godzin, następnie dodano kwasu octowego aż do pH = 7. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) z wytworzeniem 900 mg 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionocyjanoamidyny, którą rozpuszczono w 50 ml metanolu i dodano 5 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 200 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 600 mg związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,11 (s, 1H) , 9,97 (s, 1H) , 9,80-9,60 (b. s., 2H), 8,50-8,00 (b. s., 3H), 7,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
Etap II. Pośredni chlorek kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego
Do roztworu kwasu α-bromoakrylowego (1,7 g) w suchym CH3CN (5 ml) dodano w ciągu 1 godziny roztwór N,N'-dicykloeksylokarbodiimidu (1,2 g) w 20 ml CH3CN i otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez 20 minut. Biały osad odsączono i otrzymany roztwór dodano do roztworu chlorowodorku kwasu 1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksylowego (1 g) w 20 ml H2O i 1,4 g NaHCO3. Roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C, następnie dodano 2N HCl aż do pH = 3. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 95/5) z wytworzeniem 1,2 g kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego, który rozpuszczono w benzenie (40 ml) i dodano 10 ml SOCl2. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,4 g związku pośredniego.
Etap III. Związek tytułowy
Do roztworu 206 mg związku pośredniego otrzymanego według etapu I, 100 mg NaHCO3 w 40 ml wody i 20 ml dioksanu dodano roztworu 175 mg związku pośredniego otrzymanego według etapu II w 40 ml dioksanu. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze 25°C, następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 10/1) z wytworzeniem 150 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 732, (42, [M-H]-).
PMR (DMSO-d6 45°) δ: 10,27 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,88 (s, 1H) , 8,3 (bs, 2H), 8,1 (bs, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 6,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H),
3,79 (s, 3H), 3,45 (bs, 2H), 2,6 (bs, 2H).
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek 3-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny
Etap I. Pośredni dichlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny
Roztwór 2 g dystamycyny A w 50 ml DMF potraktowano 0,38 ml chlorowodorku metyloaminy (80%). Po 8 godzinach dodano jeszcze 0,25 równoważnika chlorowodorku metyloaminy (80%). Roztwór odparowano do suchej masy i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 1,5 g chlorowodorku 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksy-amido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]popiono-N-metyloamidyny, który rozpuszczono w 40 ml metanolu i dodano 5 ml 2N kwasu chlorowodorowego.
PL 199 865 B1
Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu dwóch dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 200 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 1,4 g związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Etap II. Związek tytułowy
Roztwór 170 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego według przykładu 1 etap II) w 30 ml dioksanu, dodano do roztworu związku pośredniego otrzymanego według etapu I (162 mg) i 75 mg NaHCO3 w 25 ml H2O. Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, zakwaszono 2N HCl aż do pH = 5 i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 120 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 722, (18, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,34 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,5 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H), 8,5 (bs, 1H), 8,22 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (bs, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,62 (bs, 2H).
Analogiczną metodą i stosując odpowiednie substancje wyjściowe można otrzymać następujący produkt: chlorowodorek 3-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)popiono-N,N-dimetyloamidyny.
FAB-MS: m/z 736, (100, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,37 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,0 (bs, 1H), 8,3 (bs, 1H), 8,31 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (bs, 3H), 3,03 (bs, 3H), 2,77 (t, J = 6,5 HZ, 2H).
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek 3-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N,N'-dimetyloamidyny
Etap I. Pośredni dichlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N,N'-dimetyloamidyny
Roztwór 1,5 g dystamycyny A w 40 ml DMF ogrzewano w temperaturze 80°C i potraktowano 4 ml chlorowodorku metyloaminy 80%. Po upływie 4 godzin dodano jeszcze 5 równoważników (4 ml) chlorowodorku metyloaminy (80%). Roztwór odparowano do suchej masy i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 1,2 g chlorowodorku 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N,N'-dimetyloamidyny, który rozpuszczono w 40 ml metanolu i dodano 5 ml 2N roztworu kwasu chlorowodorowego. Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 200 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 1,4 g związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,21 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,61 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,00-7,70 (bs, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H),
3,86 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,02 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,72 (m, 2H).
Etap II. Związek tytułowy
Roztwór 200 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego według przykładu 1 etap II) w 10 ml benzenu, dodano do roztworu związku pośredniego otrzymanego według etapu I (250 mg) i 76 mg NaHCO3 w 5 ml H2O. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 85/15) z wytworzeniem 185 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 736, (70, [M+H]+).
PL 199 865 B1
PMR (DMSO-d6) δ: 10,38 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,2 (bs, 2H), 8,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 2H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,44 (bs, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (bs, 2H).
UV: c = 18,1 mg/l (EtOH 95%) λΜΑχ = 312 ε = 44375.
P r z y k ł a d 4
3-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidooksym
Etap I. Pośredni chlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidooksymu
Roztwór 2 g dystamycyny A w 35 ml DMF ogrzano do temperatury 80°C i potraktowano 0,46 ml hydroksyloaminy 1M w DMF. Po upływie 30 minut dodano jeszcze 1 równoważnik hydroksyloaminy 1M w DMF. Roztwór odparowano do suchej masy i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) z wytworzeniem 1,50 g 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidooksymu, który rozpuszczono w 50 ml metanolu i dodano 10 ml 2N HCl. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 200 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 1,4 g związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 480 (20, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,18 (bs, 3H); 9,98 (s, 1H); 8,32 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,82 (bs, 7H); 3,50 (m, 2H); 2,22 (m, 2H).
Etap II. Związek tytułowy
Do roztworu 277 mg związku pośredniego otrzymanego według etapu I i 137 mg NaHCO3 w 55 ml H2O dodano roztworu 203 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego według przykładu 1 etap II) w 55 ml dioksanu. Roztwór mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 85/15) z wytworzeniem 90 mg związku tytułowego w postaci piwnego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 724, (10, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,5 (bs, 2H), 8,5 (bs, 1H), 7,98 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,3-6,8 (m, 8H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (bs, 2H), 2,31 (bs, 2H).
UV: c = 4,16 mg/l (MeOH) λMAχ = 307,8 ε = 51155.
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek 2-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]etyloguanidyny
Etap I. Pośredni dichlorowodorek 2-aminoetyloguanidyny
Roztwór dostępnej na rynku N-BOC-etylenodiaminy (1 g) w suchym etanolu (100 ml) i jodowodorku 2-metylo-2-tiopseudomocznika (1,5 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) z wytworzeniem 1,5 g jodowodorku N-BOC-2-aminoetyloguanidyny w postaci żółtego oleju, który rozpuszczono w 5N metanolowym roztworze kwasu chlorowodorowego (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Biały osad zebrano, przemyto suchym etanolem, uzyskując 700 mg związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 8,38 (bs, 3H), 7,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (bs, 4H), 3,45 (m, 2H), 2,92 (m, 2H).
Etap II. Pośredni dichlorowodorek 2-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksy-amido]pirolo-2-karboksyamido]etyloguanidyny
Roztwór kwasu 1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-nitropirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksylowego (590 mg) (otrzymanego jak opisano w Tetrahedron 34, 2389-2391, 1978) w 20 ml DMF, dichlorowodorku 2-aminoetyloguanidyny (500 mg), hydratu hydroksybenzotriazolu (350 mg dicykloheksylokarbodiimidu (880 mg) i wodorowęglanu sodu (385 mg) mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Roztwór otrzymany po przesączeniu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2)
PL 199 865 B1 z wytworzeniem 800 mg chlorowodorku 2-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-nitropirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]etyloguanidyny, który rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano 1N roztworu kwasu chlorowodorowego (2 ml) i zredukowano nad katalizatorem Pd (10% na węglu drzewnym) w atmosferze wodoru (345 kPa (50 psi)) w aparacie Parra. Roztwór otrzymany po odsączeniu katalizatora odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość przemyto suchym etanolem z wytworzeniem 750 mg związku pośredniego w postaci brunatnego proszku.
FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,38-10,11 (bs, 4H), 9,98 (s, 1H), 8,28 (bs, 1H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60-7,00 (bs, 4H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,1 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,28 (m, 4H).
Etap III. Związek tytułowy
Roztwór 250 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego według przykładu 1 etap II) w 15 ml benzenu dodano do roztworu związku pośredniego otrzymanego według etapu II (250 mg) i 82 mg NaHCO3 w 5 ml H2O. Roztwór energicznie mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 220 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 723, (32, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,30 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,10 (t, J = 5,9Hz, 1H), 7,56 (t, J = 5,9, 1H), 7,2 (bs, 4H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,68 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (bs, 4H).
UV: c = 15,3 mg/l (EtOH 95%) λMAχ = 312,0 ε = 48792.
P r z y k ł a d 6
3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionitryl
Etap I. Pośredni chlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionitrylu
Do roztworu 1 g dystamycyny A w 20 ml DMF dodano 550 mg bezwodnika bursztynowego i 950 mg K2CO3. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny, następnie odparowano do suchej masy i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) z wytworzeniem 750 g 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksyamido]-pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionitrylu, który rozpuszczono w 20 ml metanolu i dodano 5 ml 2N HCl. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 20 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 560 mg związku pośredniego.
Etap II. Związek tytułowy
Do roztworu 80 mg kwasu α-bromoakrylowego w 10 ml DMF dodano 57 mg dicykloheksylokarbodiimidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i następnie dodano 110 mg związku pośredniego otrzymanego według etapu I i 20 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) z wytworzeniem 100 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 571, (10, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 6H), 6,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,7 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
UV: c = 15,1 mg/l (EtOH 95%) λMAχ = 308,4 ε = 37068.
P r z y k ł a d 7
3-[1-metylo-4-[1 -metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamid
Etap I. Pośredni chlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidu
Do roztworu 1 g dystamycyny A w 50 ml acetonitrylu i 50 ml wody dodano 10 ml 1N NaOH i roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano do suchej masy
PL 199 865 B1 i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 9/1) uzyskując 800 mg 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-formamidopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidu, który rozpuszczono w 20 ml metanolu i dodano 5 ml 2N HCl. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w 50 ml octanu etylu, uzyskując po odsączeniu 600 mg związku pośredniego w postaci jasnobrunatnego ciała stałego.
Etap II. Związek tytułowy
Roztwór 260 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksylowego (otrzymanego według przykładu 1 etap II) w 25 ml dioksanu, dodano do roztworu związku pośredniego otrzymanego według etapu II (420 mg) w 25 ml acetonitrylu i 25 ml dioksanu i 0,27 ml trietyloaminy. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 220 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/ z 711, (36, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,27 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 8H), 7,31 (bs, 1H), 6,79 (bs, 1H), 6,66 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
UV: c = 15,1 mg/l (EtOH 95%) λMAχ = 311,0 ε = 53146.
P r z y k ł a d 8
Chlorowodorek 3-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny
Etap I. Pośredni dichlorowodorek 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-aminopirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny
1,2 g 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-nitropirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionitrylu (wytworzonego jak opisano w J. Med. Chem. 22, 1296-1301, 1979) zawieszono w suchym etanolu i roztwór nasycono suchym chlorowodorem.
Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano dwoma równoważnikami roztworu metyloaminy w suchym etanolu. Po 24 godzinach w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej uzyskując 500 mg chlorowodorku 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-nitropirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]-pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny, który rozpuszczono w mieszaninie metanol/dioksan/10% kwas chlorowodorowy (4:1:1) i zredukowano nad katalizatorem Pd (10% na węglu drzewnym) w atmosferze wodoru (345 kPa (50 psi)) w aparacie Parra.
Roztwór otrzymany po odsączeniu katalizatora odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość zawieszono w suchym etanolu i przesączono z wytworzeniem 500 mg związku pośredniego.
FAB-MS: m/z 468, (40, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,20 (s, 3H), 10,18 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,65 (m, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),
3.79 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,61 (m, 2H).
Etap II. Związek tytułowy
Do roztworu 70 mg kwasu α-bromoakrylowego w 8 ml DMF, dodano 51 mg dicykloheksylokarbodiimidu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i następnie dodano 108 mg związku pośredniego otrzymanego według etapu I i 17 mg wodorowęglanu sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 50 mg związku tytułowego w postaci żółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 600, (20, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,28 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,4 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H), 8,5 (bs, 1H), 8,18 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 6H), 6,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H),
3.80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,62 (m, 2H).
PL 199 865 B1
P r z y k ł a d 9
3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1 -metylo-4-[1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionitryl
Do roztworu 350 mg chlorowodorku 3-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-[1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propionoamidyny (otrzymanego jak opisano w WO 90/11277) w 20 ml DMF dodano 120 mg bezwodnika bursztynowego i 165 mg K2CO3.
Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 95/5) z wytworzeniem 150 mg związku tytułowego w postaci jasnożółtego ciała stałego.
FAB-MS: m/z 693, (100, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,32 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
UV: c = 20,3 mg/l (EtOH 95%) Amax = 312,6 ε = 45606.
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek 3-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-[1 -metylo-4-(a-chloroakryloamido)pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]pirolo-2-karboksyamido]propiono-N-metyloamidyny
Do roztworu związku pośredniego otrzymanego według przykładu 2, etap I i 100 mg NaHCO3 w 15 ml wody dodano 395 mg chlorku kwasu 1-metylo-4-(a-chloroakryloamido)pirolo-2-karboksylowego w 15 ml benzenu.
Mieszano energicznie przez 4 godziny, następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol: 8/2) z wytworzeniem 135 mg związku tytułowego w postaci żółtego proszku.
FAB-MS: m/z 678, (45, [M+H]+).
PMR (DMSO-d6) δ: 10,29 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,9 (bs, 3H), 8,19 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,9-7,3 (m, 8H), 6,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2 ,59 (m, 2H).
UV: c = 18,5 mg/l (EtOH 95%) Amax = 312,6 ε = 44232.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Akryloilopodstawiona pochodna dystamycyny o wzorze:w którym:n oznacza 3 lub 4;R1 i R2 oznaczają atom wodoru;R3 oznacza atom chloru lub bromu; B jest wybrane spośród:PL 199 865 B1 w których R4, R5, R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru lub metyl, z ograniczeniem, że co najmniej jeden R4, R5 i R6 oznacza metyl; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród:3-(1-metylo-4-(1 -metylo-4-(1-metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionocyjanoamidyny;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyny;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)-pirolo-2-karboksy-amido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyny;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-chloroakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)-pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N-metyloamidyny;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N,N'-dimetyloamidyny;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionoamidooksymu;2- (1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)etyloguanidyny;3- (1-metylo-4-(1 -metylo-4-(1 -metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionitrylu;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionitrylu;3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propionoamidu; i3-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(1-metylo-4-(a-bromoakryloamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)pirolo-2-karboksyamido)propiono-N,N-dimetyloamidyny; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Sposób wytwarzania związku według zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje:(a) reakcję związku o wzorze:w którym:n ma znaczenie jak określono w zastrz. 1; m oznacza 0 lub 1;B ma znaczenie jak określono w zastrz. 1; ze związkiem o wzorze:PL 199 865 B1 w którym R1, R2 i R3 mają znaczenia jak okreś lono w zastrz. 1; X oznacza hydroksyl lub grupę opuszczającą; i m ma powyżej podane znaczenia; lub (b) gdy B oznacza -C=N, reakcję związku o wzorze:w którym n, R1, R2 i R3 mają znaczenia jak okreś lono w zastrz. 1; z bezwodnikiem bursztynowym i w razie potrzeby, konwersję związku o wzorze (I) do jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 4. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do stosowania do leczenia raka.
- 5. Zastosowanie związku według zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do stosowania do leczenia infekcji wirusowej.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość składnika aktywnego w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi noś nikami i/lub rozcieńczalnikami, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określono w zastrz. 1 albo 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9615692.2A GB9615692D0 (en) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| PCT/EP1997/003719 WO1998004524A1 (en) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331344A1 PL331344A1 (en) | 1999-07-05 |
| PL199865B1 true PL199865B1 (pl) | 2008-11-28 |
Family
ID=10797527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331344A PL199865B1 (pl) | 1996-07-25 | 1997-07-10 | Akryloilopodstawione pochodne dystamycyny, sposób ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6482920B1 (pl) |
| EP (1) | EP0915845B1 (pl) |
| JP (1) | JP4312264B2 (pl) |
| KR (1) | KR100408538B1 (pl) |
| CN (1) | CN1116281C (pl) |
| AR (1) | AR007997A1 (pl) |
| AT (1) | ATE205476T1 (pl) |
| AU (1) | AU724511B2 (pl) |
| BR (1) | BR9710717A (pl) |
| CA (1) | CA2260060C (pl) |
| DE (1) | DE69706690T2 (pl) |
| DK (1) | DK0915845T3 (pl) |
| EA (1) | EA001863B1 (pl) |
| ES (1) | ES2164366T3 (pl) |
| GB (1) | GB9615692D0 (pl) |
| HU (1) | HU224635B1 (pl) |
| IL (1) | IL127689A (pl) |
| MY (1) | MY124103A (pl) |
| NO (1) | NO310817B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334082A (pl) |
| PL (1) | PL199865B1 (pl) |
| PT (1) | PT915845E (pl) |
| TW (1) | TW360652B (pl) |
| UA (1) | UA61922C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998004524A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA976549B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9928703D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| PA8515201A1 (es) * | 2000-04-14 | 2002-10-24 | Agouron Pharma | Compuestos y composiciones antipicornavirales; sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015444D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0017852D0 (en) * | 2000-07-20 | 2000-09-06 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6825228B2 (en) * | 2001-06-13 | 2004-11-30 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiophene compounds having antiinfective activity |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| US20060084612A1 (en) * | 2002-01-02 | 2006-04-20 | Geroni Maria C | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors |
| WO2003082267A1 (en) * | 2002-04-02 | 2003-10-09 | Pharmacia Italia Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy |
| KR20180032576A (ko) * | 2015-08-06 | 2018-03-30 | 우베 고산 가부시키가이샤 | 치환 구아니딘 유도체 |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) * | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) * | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
-
1996
- 1996-07-25 GB GBGB9615692.2A patent/GB9615692D0/en active Pending
-
1997
- 1997-07-10 EP EP97937474A patent/EP0915845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 NZ NZ334082A patent/NZ334082A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 AU AU40098/97A patent/AU724511B2/en not_active Ceased
- 1997-07-10 WO PCT/EP1997/003719 patent/WO1998004524A1/en not_active Ceased
- 1997-07-10 US US09/147,573 patent/US6482920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 PT PT97937474T patent/PT915845E/pt unknown
- 1997-07-10 DE DE69706690T patent/DE69706690T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-10 EA EA199900163A patent/EA001863B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 JP JP50842898A patent/JP4312264B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 PL PL331344A patent/PL199865B1/pl unknown
- 1997-07-10 BR BR9710717A patent/BR9710717A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 IL IL12768997A patent/IL127689A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 HU HU9903253A patent/HU224635B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 KR KR10-1999-7000409A patent/KR100408538B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 CA CA002260060A patent/CA2260060C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 DK DK97937474T patent/DK0915845T3/da active
- 1997-07-10 CN CN97196737A patent/CN1116281C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-10 AT AT97937474T patent/ATE205476T1/de active
- 1997-07-10 ES ES97937474T patent/ES2164366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 TW TW086110294A patent/TW360652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-23 ZA ZA9706549A patent/ZA976549B/xx unknown
- 1997-07-25 MY MYPI97003389A patent/MY124103A/en unknown
- 1997-07-25 AR ARP970103377A patent/AR007997A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 UA UA99021068A patent/UA61922C2/uk unknown
-
1999
- 1999-01-20 NO NO19990246A patent/NO310817B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-17 US US10/196,363 patent/US20030023031A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| PL199865B1 (pl) | Akryloilopodstawione pochodne dystamycyny, sposób ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako środków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych | |
| US6165980A (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0912509B1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| EP0787126A1 (en) | Bis-(2-haloethyl)aminophenyl substituted distamycin derivatives as antitumor and antiviral agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA99000875A (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| MXPA98009426A (en) | Derivatives of distamycine, processes for the preparation of them and their use as antitumoral agents and antivira | |
| HK1020948B (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| HK1020734B (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |