PL199180B1

PL199180B1 - Zastosowanie fizjologicznie dopuszczalnych mieszanin enzymów

Info

Publication number: PL199180B1
Application number: PL350627A
Authority: PL
Inventors: Suntje Sander-Struckmeier; Claus Rudolf Steinborn; Martin A. Rudmann; Diethard Schwanitz; Friederike Henniges
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 1999-03-17
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2008-08-29
Also published as: ZA200107110B; ATE242003T1; WO2000054799A3; HUP0200556A2; NO20014507D0; HK1044477B; HUP0200556A3; NZ514826A; DK1162995T3; PT1162995E; TR200102784T2; SK284677B6; CA2367355A1; AU4395000A; US7122357B2; HK1044477A1; CN1221284C; SK12852001A3; AU773930B2; NO20014507L

Abstract

Wynalazek dotyczy zastosowania fizjologicznie dopuszczalnej mieszaniny enzymów wykazuj a- cej aktywno sc lipolityczn a, proteolityczn a i amylolityczn a, przy czym jako mieszanin e stosuje si e pan- kreatyn e i/lub mieszanin e enzymów trawiennych zawieraj acych pankreatyne do wytwarzania prepara- tów farmaceutycznych do leczenia pierwotnej cukrzycy typu I u ludzi. W jednym z wariantów wykona- nia wynalazek dotyczy zastosowania tej wy zej okre slonej mieszaniny enzymów do wspomagaj acego leczenia cukrzycy. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania dopuszczalnych fizjologicznie mieszanin enzymów wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, przy czym jako mieszaninę enzymów stosuje się pankreatynę i/lub mieszaninę enzymów trawiennych zawierającą pankreatynę do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia pierwotnej cukrzycy typu I u ludzi.

Pod pojęciem cukrzycy rozumie się ogólnie Diabetes mellitus, zwaną „cukrzycą”. - Obok innych postaci, np. cukrzycy wtórnej, która może występować jako choroba następcza innych chorób pierwotnych, rozróżnia się przy tym głównie dwie główne grupy zaburzeń przemiany materii węglowodanów, mianowicie cukrzycę typu I w następstwie braku insuliny i cukrzycę typu II w następstwie zmniejszonej aktywności działania insuliny, przy czym przebieg choroby zależy, m.in., od każdorazowego typu. Cukrzyca jest ponadto chorobą przewlekłą o różnym patologicznym zespole objawów i towarzyszą jej często, np., zaburzenia metabolizmu tłuszczów, zaburzenia krążenia, jak też zaburzenia metabolizmu glukozy. Do typowych objawów tej choroby należą podwyższony poziom cukru we krwi (hiperglikemia), wydzielanie cukru z moczem (cukromocz), skłonność do infekcji i świąd. Cukrzyca jest chorobą postępującą i doprowadza ponadto w wielu wypadkach do różnorodnych powikłań z nią związanych. Jako powikłania znane są np. choroby nerwów i choroby naczyń krwionośnych. Potrzebne jest więc dopasowanie leczenia do indywidualnego przypadku w każdej fazie tej choroby i wybór odpowiedniego leku dla indywidualnego przypadku. Ponadto w ramach tego leczenia byłoby pożądane, aby obok pierwszorzędowego wybranego leku dodatkowo można było zastosować dalsze leki do leczenia wspomagającego, które mogłyby wywierać podtrzymujący skutek na leczenie, względnie dodatni wpływ na dalszy przebieg choroby.

U podstaw opracowania wynalazku leż y wię c zadanie opracowania zastosowania fizjologicznie dopuszczalnych mieszanin enzymów do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do leczenia Diabetus mellitus typu Ia, w szczególności preparatu farmaceutycznego do wspomagającego leczenia w leczeniu cukrzycy, który wywierałby dodatkowy podtrzymujący skutek na leczenie, względnie dodatni wpływ na dalszy przebieg choroby cukrzycowej, na przykład w postaci zmniejszenia następstw.

Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie fizjologicznie dopuszczalnych mieszanin enzymów wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, przy czym jako mieszaninę enzymów stosuje się pankreatynę i/lub mieszaninę enzymów trawiennych zawierającą pankreatynę do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia pierwotnej cukrzycy typu I u ludzi.

Korzystnie stosuje się pankreatynę lub mieszaninę enzymów trawiennych zawierającą pankreatynę, przy czym do pankreatyny lub mieszaniny enzymów trawiennych zawierających pankreatynę dodatkowo dodaje się jeszcze jeden lub więcej enzymów pochodzenia mikrobiologicznego z grupy lipaz, proteaz i amylaz.

Zgodnie z wynalazkiem zastosowanie mieszanin enzymów dotyczy, korzystnie ich zastosowania do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do wspomagającego leczenia pierwotnej cukrzycy i do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia cukrzycy z towarzyszącą jej zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki.

W ramach niniejszego wynalazku moż na przy tym stosować fizjologicznie dopuszczalną mieszaninę enzymów, wykazujących lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną aktywność, która pochodzi z dowolnego ź ródł a zwierzę cego lub mikrobiologicznego.

Mieszanina enzymów, wykazująca lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną aktywność, stosowana w ramach niniejszego wynalazku, może przy tym pochodzić zarówno z czysto mikrobiologicznego źródła, czysto zwierzęcego źródła, lub też stanowić także mieszaninę enzymów pochodzenia zwierzęcego i mikrobiologicznego.

Mieszanina enzymów stosowana w jednym z wariantów wynalazku pochodzi z czysto mikrobiologicznego źródła.

Jako enzymy mikrobiologiczne wchodzą w grę, w szczególności, enzymy z bakterii, takich jak ze szczepów Bacillus lub Pseudomonas lub też z hodowli grzybów, takich jak grzyby pleśniowe, przykładowo ze szczepów Rhisopus lub Aspergillus. Przykłady takich fizjologicznie dopuszczalnych enzymów bakteriologicznych lub pochodzących z grzybów opisane są już w stanie techniki, na przykład, w związku z ich pozyskiwaniem i zastosowaniem do leczenia złego trawienia. Lipazy mogą pochodzić przy tym, np., ze szczepów Bacillus lub Pseudomonas, amylazy a także lipazy mogą pochodzić z grzybów pleś niowych, przykładowo ze szczepów Rhizopus a proteazy, np., tak samo z Aspergillus.

PL 199 180 B1

W szczególnoś ci, w ramach niniejszego wynalazku, lecz w jego korzystnej postaci wykonania, chodzi o taką mieszaninę enzymów trawiących wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, która wykazuje własności zbliżone do własności pankreatyny. Korzystne są dlatego, w ramach niniejszego wynalazku mieszaniny enzymów trawią cych zawierają ce pankreatyne lub sama pankreatyna, przy czym do pankreatyny lub mieszaniny enzymów trawiących, zawierającej pankreatynę można jeszcze o ile jest pożądane dodać jeden lub więcej enzymów mikrobiologicznych, tzn., enzymów z grupy lipaz, proteaz i amylaz uzyskanych na drodze mikrobiologicznej.

Pankreatyna stanowi znaną mieszaniną enzymów, wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, która dostępna jest w handlu pod nazwą handlową Kreon® w postaci granulatu, grudek lub kapsułek zawierających mikrogranulki odporne na sok żołądkowy i stosowana jest w medycynie do zastępowania enzymów, np. w przypadku niewydolności trzustki, niewydolności trawienia po operacjach żołądka, w chorobach wątroby i dróg żółciowych, w mukowiscydozie i przewlekłym zapaleniu trzustki. Pankreatyna jest ogólnie uzyskiwana w postaci naturalnej mieszaniny enzymów przez ekstrakcję z trzustki świńskiej, na przykład sposobami opisanymi w niemieckich zgłoszeniach patentowych DE 25 12 746 i DE 42 03 315 i przeprowadzona następnie w znany sposób w pożądaną postać galenową. Enzymy trzustkowe podaje się zwykle doustnie w postaci stałych preparatów.

Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku wytworzone preparaty farmaceutyczne zawierają w jednym z wariantów wynalazku korzystnie pankreatynę lub mieszaninę enzymów trawią cych zawierającą pankreatynę. W tych preparatach farmaceutycznych, wytworzonych według wynalazku pankreatyna lub mieszanina enzymów, zawierająca pankreatynę może zawierać pożądanie obok pankreatyny dodatkowo jeszcze jeden lub więcej fizjologicznie dopuszczalnych enzymów z grupy lipaz, proteaz lub amylaz, które mogą być uzyskiwane z mikroorganizmów. Jako enzymy mikrobiologiczne wchodzą w grę do tego zastosowania w szczególności wyżej już wymienione enzymy z bakterii, takie jak np., ze szczepów Bacillus lub Pseudomonas lub też z hodowli grzybów, przykładowo ze szczepów Rhizopus lub Aspergillus. Lipazy dodawane do pankreatyny lub mieszanin enzymów, zawierających pankreatynę mogą pochodzić przy tym np. ze szczepów Bacillus lub Pseudomonas, dodawane amylazy a także lipazy mogą pochodzić z grzybów pleśniowych, przykładowo szczepów Rhizopus, a proteazy np. tak samo z Aspergillus.

Stwierdzono obecnie, że opisywana w ramach niniejszego wynalazku fizjologicznie dopuszczalna mieszanina enzymów wykazująca aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, która może pochodzić z mikrobiologicznego i/lub zwierzęcego źródła, może być stosowana nie tylko do leczenia stanów braku enzymów trawiennych, takich jak choroby wywołane przykładowo przez chorobowe zmiany trzustki spowodowane przewlekłym zapaleniem trzustki, niewydolnością układu trawienia po operacjach żołądka, chorobami wątroby i dróg żółciowych, lecz niespodziewanie nadaje się także do leczenia pierwotnej cukrzycy u większych ssaków i ludzi. Powyższe fizjologicznie dopuszczalne mieszaniny enzymów, wykazujące aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, korzystnie jednak sama pankreatyna lub mieszaniny enzymów trawiących zawierające pankreatynę, które zawierają dodatkowo dodatki enzymów mikrobiologicznych, np., jedną lub więcej lipaz, proteaz i/lub amylaz mikrobiologicznych, nadają się w szczególności do wspomagającego leczenia w leczeniu cukrzycy, przy czym wywołują one dodatkowy skutek wspomagający leczenie cukrzycy względnie dodatni wpływ na dalszy przebieg choroby cukrzycowej, tzn., w szczególności, przyczyniają się do zmniejszania następstw choroby cukrzycowej typu I.

Zastosowanie fizjologicznie dopuszczalnej mieszaniny enzymów według wynalazku, korzystnie np., samej pankreatyny lub mieszaniny enzymów trawiących zawierającej pankreatynę, która zawiera dodatkowo dodatki enzymów mikrobiologicznych, np., jedną lub więcej lipaz, proteaz i/lub amylaz mikrobiologicznych, wykazuje korzyści także u takich pacjentów, u których obok pierwotnej cukrzycy występują dodatkowo powikłania ze względu na współistniejącą zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki.

Zastosowanie według wynalazku dotyczy wytwarzania preparatów farmaceutycznych, które obok opisanych mieszanin enzymów mikrobiologicznych i/lub mieszanin zwierzęcych enzymów trawiących, takich jak w szczególności pankreatyna lub, mieszanin enzymów trawiących zawierających pankreatynę, mogą zawierać dodatkowo farmaceutyczne środki pomocnicze i/lub dodatki i ewentualnie stabilizatory.

Tak więc, w preparatach farmaceutycznych w postaci ciekłej lub stałej, wraz ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i dodatkami, mogą być zawarte mieszaniny enzymów w ilości czynnej (każdorazowo stwierdzonej na podstawie aktywnych jednostek lipolitycznych, proteolitycznych i amylolitycznych składników). Jednostki na dawkę mogą leż eć przy tym, w przypadku lipolitycznej aktywności ogólnie w zakresie 5000 do 45000 jednostek lipazy według Ph.Eu., dla aktywności proteolitycznej ogólnie w zakresie od 200 do 300 jednostek proteazy według Ph.Eu. i dla aktywności amylolitycznej

PL 199 180 B1 ogólnie w zakresie od 3500 do 45000 jednostek amylazy według Ph.Eu. (Ph.Eu.=Farmakopea Europejska). Jako przykłady dla typowych jednostek na dawkę należy wymienić np., mieszaniny enzymów o następujących aktywnościach: a) około 10000 jednostek lipazy według Ph.Eu./około 8000 jednostek amylazy według Ph.Eu./około 600 jednostek proteazy według Ph.Eu; b) około 25000 jednostek lipazy według Ph.Eu./około 18000 jednostek amylazy według Ph.Eu./około 1000 jednostek proteazy według Ph.Eu; c) około 40000 jednostek lipazy według Ph.Eu./około 40000 jednostek amylazy według Ph.Eu./około 2600 jednostek proteazy według Ph.Eu. Jako przykłady preparatów w postaci stałej można wymienić preparaty podawane doustnie, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszek, granulat lub granulki. Te stałe preparaty mogą zawierać zwykłe farmaceutyczne nieorganiczne i/lub organiczne nośniki, takie jak cukier mlekowy, talk lub skrobię, obok zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, przykładowo środków smarnych lub środków rozsadzających tabletki. Preparaty ciekłe, takie jak roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnych mogą zawierać zwykłe rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje i/lub środki suspendujące, takie jak glikole polietylenowe i podobne. Można dodawać dodatkowo dalszych substancji pomocniczych, takich jak, na przykład, środki konserwujące, środki poprawiające smak, stabilizatory (np. złożone lipidy) i podobne.

Mieszaniny enzymów można mieszać i łączyć z farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami w znany sposób. W celu wytworzenia stałej postaci leku można w zwykły sposób mieszać mieszaninę enzymów przykładowo ze środkami pomocniczymi i/lub nośnikami i granulować lub sporządzać granulki na mokro lub na sucho. Granulat, granulki lub proszek można napełniać bezpośrednio do kapsułek lub saszetek, lub w zwykły sposób prasować do postaci rdzenia tabletek. Rdzenie te można pożądanie w zwykły sposób oblewać do postaci drażetki. Ciekłe preparaty w postaci roztworów lub zawiesin można otrzymać przez rozpuszczenie lub dyspergowanie składników i ewentualnie dalszych środków pomocniczych w odpowiednim ciekłym nośniku. Skutek antycukrzycowy oraz dodatni wpływ na przebieg choroby cukrzycowej typu I, w szczególności w ramach leczenia wspomagającego w leczeniu cukrzycy typu I, można stwierdzić dla dopuszczalnych fizjologicznie mieszanin enzymów stosowanych według wynalazku wykazujących lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną aktywność, takie jak np. wyżej opisane mikrobiologiczne mieszaniny enzymów a zwłaszcza pankreatyna lub mieszanina enzymów zawierająca pankreatynę, przez określenie ich oddziaływania na parametry farmakologiczne, jakie zwykle prowadzi się ogólnie do oceny chorób pochodzenia cukrzycowego. Takie parametry mogą stanowić na przykład: polepszenie tzn. zmniejszenie glukozylowanej hemoglobiny (HbA1c), zmniejszenie zawartości glukozy we krwi, zmniejszenie napadów hipoglikemicznych oraz zmniejszenie hiperglikemii.

W celu oznaczenia dodatniego wpł ywu opisanej mieszaniny enzymów na kontrolę glikemiczną , przeprowadzono badania na równoległych grupach, podwójnie ślepe, wielocentryczne, z kontrolą placebo, z zastosowaniem pankreatyny w postaci preparatu Kreon® 10000 Mini-micro-spheres® (minimikrogranulki w kapsułkach) na insulinozależnych pacjentach z cukrzycą (IDDM = typ I) z dodatkową zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Grupy pacjentów (męskie/kobiece) dzielono losowo, z liczbą pacjentów wynoszącą każ dorazowo około 74 pacjentów w grupie. Leczenie prowadzono przez 4 miesiące przy dawkowaniu doustnym 16 do 18 kapsułek Kreonu na dzień. Podawano każdorazowo 4 kapsułki do głównych posiłków (3 razy na dzień) i każdorazowo po 2 kapsułki między posiłkami (2 do 3 razy dziennie). Jedna kapsułka preparatu Kreon® 10000 Minimicro-spheres® zawierała 150 mg pankreatyny o zawartości enzymów 10000 jednostek lipazy według Ph.Eu., 8000 jednostek amylazy według Ph.Eu. i 600 jednostek proteazy według Ph.Eu.. Grupa z placebo otrzymywała odpowiednie kapsułki minimikrokulkowe placebo, nie wykazujące aktywności enzymatycznej.

Skuteczność stosowanej mieszaniny enzymów w odniesieniu do kontroli glikemicznej określano przez pomiar zawartości glukozylowanej hemoglobiny (HbA1c). Dodatni wpływ zawartości glukozylowanej hemoglobiny (HbA1c) pożądany był jako ważne kliniczne polepszenie stanu cukrzycy. Jako dalsze parametry cukrzycowe uwzględniano zawartość glukozy we krwi (insulina/glukagon), ocenę ataków hipoglikemicznych, zawartość witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D i E), dzienne dawki insuliny, wskaźnik wagi ciała i okresy hiperglikemiczne.

Zgodnie z wstępną oceną, w celu selekcji zespołu pacjentów, pacjenci przechodzili fazę rozruchową 8 tygodni (bez podawania mieszaniny enzymów/placebo), w celu ustawienia pacjentom indywidualnych dawek insuliny. Przed rozpoczęciem właściwego okresu badań podwójnie ślepych równoległych grup, trwającego 4 miesiące przeprowadzono następnie ocenę linii podstawowych. Dawki insuliny powinny podczas badań pozostawać możliwie stałe (± 10%), za wyjątkiem pierwszego miesiąca leczenia, w którym było dopuszczalne jeszcze dopasowywanie dawkowania insuliny. Wymagane dopasowanie dozowania

PL 199 180 B1 insuliny po przeprowadzonej randomizacji prowadziło do wyłączenia pacjentów z badań, jednak dopuszczalne było krótkoterminowe dopasowywanie w następstwie ostrej choroby. Pacjenci przechodzili wiele badań pośrednich w ciągu cyklu badawczego i na koniec przeprowadzono dodatkową ocenę. Niezależnie od parametrów związanych z cukrzycą mierzono także parametry gastroenterologiczne, takie jak zawartość tłuszczu w stolcu, ocenę stolca, współczynnik przyswajania tłuszczów (CFA, Coefficient of Fat Absorbcjon) i objawy kliniczne.

Na podstawie badań naszkicowanych wyżej wykazano dodatnią zmianę parametrów cukrzycowych podczas podawania pankreatyny, zarówno w odniesieniu do dodatniego wpływu na glikozylowaną hemoglobinę (HbA1c), jak też w odniesieniu do polepszonej kontroli glikemicznej, takiej jak np., stabilizacja krzywej cukru we krwi (wyrównanie) i np., zmniejszenie ataków hipoglikemicznych oraz hiperglikemii. Wyniki badań pokazują więc, że przez podawanie fizjologicznie dopuszczalnej mieszaniny enzymów wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną według wynalazku można uzyskać polepszenie ustawienia Diabetes mellitus typu I niezależnie od tego można było wykazać, że w zespole pacjentów z cukrzycą, z towarzyszącą zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, można było też dodatnio wpływać na parametry gastroenterologiczne, takie jak np., tłuszcz w stolcu, własności stolca, CFA i objawy kliniczne a stan odżywienia tych pacjentów łącznie uległ polepszeniu. Fizjologicznie dopuszczalne mieszaniny enzymów wykazujące aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, w szczególności pankreatyna lub mieszaniny enzymów zawierające pankreatynę, także z opisanym dodatkiem enzymów mikrobiologicznych nadają się więc do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I, zwłaszcza do wspomagającego leczenia cukrzycy typu I przy czym cukrzycy typu I może towarzyszyć także zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki.

Korzystne farmakologiczne oddziaływanie stosowanej mieszaniny enzymów na parametry cukrzycowe i polepszenie stanu cukrzycy typu I zostało objaśnione bliżej na podstawie opisanych dalej badań klinicznych i uzyskanych w nich wyników.

Badania kliniczne

W celu porównania oddział ywania preparatu Kreon® 10000 Minimicrospheres® w porównaniu z placebo do kontroli glikemicznej insulinozależ nych pacjentów z cukrzycą (IDDM = insulin dependent diabetes mellitus) z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki przeprowadzono podwójnie ślepe, wielo-centryczne, kontrolowane z placebo badania, na równoległych grupach pacjentów.

I. Zarys badań

Następujący dalej raport z badań stanowi tymczasową ocenę badań pod kątem oddziaływania preparatu Kreon® 10000 Minimicrospheres® w leczeniu insulinozależnych pacjentów (IDDM) na podstawie kontroli glikemicznej. Raport podaje dlatego przegląd wyników uzyskanych w czasie badań i uzyskanych w międzyczasie po wprowadzeniu dla około połowy wymaganych pacjentów. Cel badań

Głównym celem badań było porównanie działania preparatu Kreon® 10000 Minimicrospheres® do kontroli glikemicznej insulinozależnych pacjentów chorych na cukrzycę z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki.

Istnieje wiele zmiennych parametrów do oceny kontroli glikemicznej. Najważniejszy parametr stanowi HbA1c, który powinien być niższy w grupie leczonej niż w grupie z placebo. Ten parametr wybrano jako parametr główny. Jako dodatkowe parametry badano ilość hiperglikemicznych ataków i hiperglikemicznych wypadów, zawartości cukru we krwi na czczo i po jedzeniu, dzienne dawki insuliny, masę ciała i zawartość witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A/D i E) w osoczu. Oceniano ponadto parametry zewnątrzwydzielniczych zaburzeń czynnościowych trzustki, w tym częstotliwość i konsystencję stolca, bóle brzuszne, wiatry, wzdęcia i łączną ocenę kliniczną choroby z punktu widzenia pacjentów i badających.

Tolerancję i bezpieczeństwo oceniano za pomocą standartowych badań.

Populacja pacjentów

Do badań zaangażowano pacjentów z insulinozależną cukrzycą. Tę populację pacjentów wyszukano jako modelową grupę badawczą dla pacjentów z cukrzycą, ponieważ grupa ta jest najlepiej zdefiniowana. Zaplanowano objąć po 74 pacjentów w grupie leczonej, aby uzyskać łącznie liczność grupy badanej 148 pacjentów.

Pacjenci powinni wykazywać początek choroby w wieku przed 30 rokiem życia i powinni rozpocząć leczenie insuliną w ciągu jednego roku po rozpoznaniu. Wyłączono pacjentów ze stwierdzoną cukrzycą insulino-niezależną.

PL 199 180 B1

W celu upewnienia się, że pacjenci rozdzielani losowo wykazują określony stopień zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki, oceniano zawartość elastazy-1 w stolcu. Ten parametr stanowi miarę stwierdzenia istniejących zaburzeń zewnątrzwydzielniczych trzustki. Dla zaliczenia do badań poziom elastazy-1 w stolcu musiał być mniejszy/równy 100 μg/g stolca. Pacjenci z wyższymi wartościami zostali wyłączeni z badań. Pacjenci z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki z powodów innych niż insulinozależna cukrzyca zostali wyłączeni z badań (np., przewlekłe zapalenie trzustki, mukowiscydoza).

Inne kryteria zaliczenia do grupy stanowiły: płeć męska lub żeńska i wiek przynajmniej 18 lat.

Dalsze kryteria wyłączenia z badań stanowiły: każda inna ciężka choroba, która mogłaby ograniczyć uczestnictwo w badaniach lub ich ukończenie (za wyjątkiem orzeczeń, które miały podłoże w badanych omawianych chorobach), rozpoznana alergia na pankreatynę i/lub insulinę świńską, każdy rodzaj schorzenia dotyczący przewodu trawiennego w ciągu ostatnich 5 lat, każdy rodzaj operacji żołądka i jelit, objaw krótkiego jelita, hematochromatoza, każde stwierdzone w historii uzależnienie, z alkoholem włącznie, dodatni wynik ciążowy badania moczu lub istniejąca ciąża lub okres laktacji (u kobiet), ciężka alergia lub każda stwierdzona wcześniej ciężka nienormalna reakcja na leki, przypuszczalny brak zgody lub brak współpracy, przyjmowanie dziennych eksperymentalnych dawek substancji czynnych w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badania i każdy inny powód, który zdaniem badających mógłby zabraniać uczestnictwa pacjentów w badaniach.

Projekt przebiegu

Wszyscy pacjenci, po podpisaniu formularza informacyjnego i z wyrażeniem zgody zostali poddani wstępnym badaniom skriningowym elastazy-1 w stolcu. Jeśli wartości elastazy-1 były mniejsze niż 100 μg/g stolca i spełniali kryteria włączenia do programu badań oraz nie stwierdzano kryteriów wyłączających z badań mogli oni rozpocząć fazę rozruchową trwającą przynajmniej 8 tygodni.

Podczas fazy rozruchowej pacjent powinien uzyskać stałe dozowanie insuliny, włączywszy w to brak zmian ilości zastrzyków insuliny i typu insuliny, brak zmiany ze standartowego leczenia do leczenia intensywnego lub z iniekcji na pompowanie. Poziom HbAic powinien leżeć w zakresie między 0,07 a 0,10 (w jednostkach metrycznych). Masa ciała powinna pozostawać stała z odchyleniami nie większymi niż 5 kg miedzy ocenami .

Na końcu fazy rozruchowej odpowiednich pacjentów podzielono losowo albo do grupy z preparatem Kreon® 10000 Minimicrospheres® albo z placebo. Okres leczenia ustalono na 16 tygodni, z wieloma ocenami pośrednimi po 1, 2, 4 i 10 tygodniach. Podczas pierwszych 4 tygodni pozwalano na dopasowanie insuliny. Po 4, 10 i 16 tygodniach przeprowadzono szerokie badania kontroli glikemicznej (patrz cel badań).

Leczenie i dozowanie

Pacjentów zaliczono losowo albo do grupy z preparatem Kreon® 10000 Minimicrospheres® albo placebo.

Pacjenci powinni regularnie otrzymywać 16 do 18 kapsułek na dzień. Ustalono stałą ilość kapsułek przyjmowanych w czasie posiłku. Wraz z trzema głównymi posiłkami pacjenci powinni przyjmować 4 kapsułki i w czasie między posiłkami (2 do 3 razy) 2 kapsułki.

Odpowiada to 40000 jednostek lipazy Ph.Eu. na posiłek główny i 20000 jednostek lipazy Ph.Eu. między posiłkami. Podawano łączną dawkę dzienną 160000 do 180000 jednostek lipazy Ph.Eu. Odzwierciedla to dawkę, jaka stosowana była w badaniach klinicznych dla pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki i dlatego powinna być ona wystarczająca do leczenia pacjentów z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki.

Statystyka

Analiza pierwszorzędowych parametrów stanowiła analizę kowariancji z zastosowaniem modelu liniowego z współzamiennikiem jako linią bazową, ustalonym głównym wynikiem leczenia i centrum, obserwowaniem przedsięwzięć w czasie i interakcji leczenia przez centrum. Poziom alfa przy badaniu wynosił 5%. Analizę przeprowadzono dla przewidzianej do leczenia grupy badanej, składającej się z wszystkich losowo podzielonych pacjentów, którzy po 4 tygodniach leczenia ze stałą dawką insuliny poddani zostali przynajmniej jednemu pomiarowi HbA1c. Ponieważ następnie podawano jedynie analizę pośrednią, nie określano protokółu Peer'a grupy modelowej.

Wielkość grupy badanej wyliczono jako 74 pacjentów w grupie, z zastosowaniem poziomu alfa standartowego odchylenia HbA1c wynoszącego 5%, dla sigma = 0,015 i mocy 80%, w celu określenia różnicy 0,007. Analizę pośrednią przewidywano w przypadku, jeśli połowa badanych pacjentów ukończyła test (37 pacjentów w grupie).

PL 199 180 B1

II Wyniki badań

Grupa pacjentów:

Ze względu na małą rekrutację przeprowadzono analizę tymczasową dla 71 pacjentów, którzy przydzieleni zostali albo do grupy z preparatem Kreon® 10000 Minimicrospheres® albo z placebo. Tych 71 pacjentów zamknięto w grupę bezpieczeństwa badania i otrzymywali oni przynajmniej jedną dawkę badanego leku.

Bazując na kryteriach dla grupy badanej przewidzianej do leczenia (intent-to-treat sample = ITT) analizie na HbA1 można było poddać 65 pacjentów (tabela 1).

T a b e l a 1. Badane grupy pacjentów

	Placebo N	Kreon N	Łącznie N
Grupa bezpieczeństwa	36	35	71
Grupa badawcza ITT	36	29	65

ITT - grupa przeznaczona do leczenia.

Dane ludnościowe

Następująca dalej tabela 2 daje przegląd najważniejszych danych demograficznych.

T a b e l a 2. Dane demograficzne

Parametr	Placebo	Kreon	Łącznie
Płeć [N(%)] Mężczyźni Kobiety	21(58,3) 15(41,7)	23(65,7) 12(34,3)	44(62,0) 37(38,0)
Pochodzenie etniczne [N(%)]
Kaukaskie	36(100,0)	34(97,1)	70 (98,6)
Czarni	-	1(2,9)	1(1,4)
Wiek (lata)
Średni wiek ± SD	42,7±10	46,6±8,9	44,6±9,6
Rozpiętość	24-64	30-63	24-64
Mężczyźni (średni ± SD)	44,7±10,4	45,7±9,7	45,2±10,0
Kobiety (średni ± SD)	40,0±9,0	48,3±7,3	43,7±9,2
Masa (kg)
Średnia wartość ± SD	74,5±11,8	79,2±12,9	76,8±12,5
Rozpiętość	47-93	54-103	47-103
Mężczyźni (średni ± SD)	79,8±9,0	84,7±9,3	82,4±9,4
Kobiety (średni i ±SD)	67,0±11,5	68,6±12,5q	67,7±11,8
Wysokość (cm)
Średnia wartość ± SD	171,1±10,1	173,2110,0	172,1±10,0
Rozpiętość	152-190	156-191	152-191
Mężczyźni (średni i ±SD)	176,3±7,4	179,1±6,4	177,8±7,0
Kobiety (średni i ±SD)	163,8±8,7	161,8±3,6	162,9±6,9
BMI (kg/m²) Średnia wartość ±SD Rozpiętość Mężczyźni (średni ± SD) Kobiety (średni ± SD)	25,4±3,0 18-31 25,7±2,6 24,9±3,6	26,4±3,6 19-34 26,5±3,2 26,1±4,3	25,9±3,3 18-34 26,1±3,0 25,5±3,9

SD = standartowe odchylenie (Standard Deviation) BMI = wskaźnik masy ciała (Body Mass Index).

Jak to jest widoczne z tabeli, dane demograficzne obu leczonych grup są porównywalne, chociaż do grupy z Kreonem zaliczone zostało trochę więcej mężczyzn, co w następstwie prowadziło do trochę wyższych wartości wysokości, masy i wskaźnika masy ciała w grupie z Kreonem. Jednak te odchylenia powinny być uważane jako nieistotne dla interpretacji wyników działania czynnego.

To samo obowiązuje dla wieku pojawienia się cukrzycy, czasu trwania choroby, lub czasu leczenia insuliną. We wszystkich wypadkach występują tylko niewielkie różnice dla wartości średnich lub wartości środkowych między oboma leczonymi grupami. Dlatego też ciężkość choroby można w obu gałęziach leczenia można oceniać jako podobną.

PL 199 180 B1

Wartości elastazy-1 przy wstępnym scriningu także nie różniły się znacznie między tymi dwoma grupami (51,3±26,5 dla Kreonu w stosunku do 62,0±29,8 dla placebo).

Parametry skuteczności działania

Wyniki dla najważniejszego parametru HbA1c zestawione zostały w tabeli 3. Tabela zawiera dane grupy badanej ITT.

T a b e l a 3. HbA1c dla grupy ITT

	Placebo	Kreon
	N	wielkość średnia	N	wielkość średnia
4 tygodnie	36	0, 07967	29	0,07779
Różnice między leczeniem		Wielkość średnia 0,00187 SEM: 0,00086 P=0,0330
10 tygodni	36	0, 08131	29	0,07876
Różnice między leczeniem		Wielkość średnia 0,00254 SEM: 0/00112 P=0,0268
16 tygodni	36	0,08273	29	0,08034
Różnice między leczeniem		Wielkość średnia 0,00238 SEM: 0,00138 P=0,0902

SEM = Standardowy Błąd Średniej (Standard Error of the Mean)

Tabela 3 pokazuje, że Kreon prowadzi do statystycznie znacznie niższego poziomu zawartości HbA1c po 4 i 10 tygodniach i do wyraźnego trendu nawet po 16 tygodniach. Pokazuje to, że Kreon wykazuje potencjał polepszenia kontroli glikemicznej u pacjentów z insulinozależną cukrzycą.

Jest to podkreślone szczególnie na podstawie tabeli 4, która podaje ilość pacjentów z polepszeniem, bez zmian lub z pogorszeniem w stosunku do wartości HbA1c z linii bazowej.

T a b e l a 4. Ilość pacjentów z polepszeniem, bez zmian lub z pogorszeniem w stosunku do wartości HbA1c z linii bazowej

	Placebo	Kreon
	polepszenie	niezmieniony	pogorszenie	polepszenie	niezmieniony	pogorszenie
4 tygodnie	13	5	18	15	5	9
10 tygodni	12	2	22	12	5	12
16 tygodni	4	4	26	11	3	15

Przy leczeniu placebo o wiele więcej pacjentów wykazuje pogorszenie zawartości HbA1c w czasie w stosunku do kreonu. Tendencja do pogorszenia jest stosunkowo mała w przypadku Kreonu, w przeciwieństwie do czego z placebo wię kszość pacjentów doświadcza pogorszenia. Jest to znowu wyraźny znak, że Kreon jest w stanie skutecznie polepszyć kontrole glikemiczną insulinozależnej cukrzycy. Powód, dla którego u wielu pacjentów następuje pogorszenie leży w sposobie prowadzenia badań, który wymaga prawie optymalnego leczenia przed losowym podziałem, co w normalnych warunkach, jakie występują w przypadku grupy placebo prowadzi do szybkiej utraty kontroli glikemicznej. Kreon jest w stanie zmniejszyć to pogorszanie się.

Podobne stwierdzenia zaobserwowano w odniesieniu do ilości występujących łagodnych do silnych ataków hiperglikemicznych (tabela 5).

T a b e l a 5. Zmiana ilości ataków hiperglikemicznych

	Placebo	Kreon
	<0	=0	>0	<0	=0	>0
4 tygodnie	11	9	16	8	7	14
10 tygodni	13	13	10	13	3	11
16 tygodni	14	10	12	14	8	8

<0 = mniej ataków w porównaniu z linią podstawową =0 = tyle samo ataków w porównaniu z linią podstawową <0 = większa ilość ataków w porównaniu z linią podstawową

PL 199 180 B1

Tabela 5 pokazuje, że prawie 50% pacjentów, którzy otrzymywali Kreon, miało łagodne do umiarkowanych ataki hiperglikemiczne w porównaniu do grupy z placebo, gdzie tylko dla 39% pacjentów stwierdzono takie zjawisko.

W odniesieniu do liczby podwyższonej zawartości glukozy na tydzień, wskaźnika okresów hiperglikemicznych, stwierdzono efekt porównywalny, jeżeli nie mniej silny.

Poziom glukozy we krwi na czczo i nie na czczo nie różniły się znacznie, jak też i dawki insuliny potrzebne dla pacjentów.

Ilość negatywnych napadów w obu grupach leczonych nie różniła się. Przy leczeniu Kreonem obserwowano nieco więcej negatywnych napadów ze strony układu trawiennego a w grupie leczonej placebo więcej negatywnych napadów ze strony zaburzeń metabolicznych /odżywiania oraz układu oddechowego. Ilość pacjentów, którzy doświadczali negatywnych napadów była taka sama w obu grupach.

III. Wnioski

Podsumowując, istnieją silne argumenty za tym, że Kreon korzystnie przyczynia się do leczenia pacjentów insulinozależnych z cukrzycą z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki i prowadzi do lepszej kontroli glikemicznej. Oznacza to, że Kreon powinien być włączany dodatkowo przy leczeniu tych pacjentów w celu polepszenia najważniejszego czynnika w ich leczeniu.

Następujący dalej przykład powinien bliżej objaśnić wytwarzanie preparatu farmaceutycznego zawierającego pankreatynę nadającego się do leczenia cukrzycy w szczególności do wspomagającego leczenia cukrzycy, bez ograniczania zakresu wynalazku.

P r z y k ł a d

120 kg pankreatyny miesza się w zwykłym mieszalniku z 30 kg glikolu polietylenowego 4000 i zwilż a okoł o 20 kg propan-2-olu.

Mieszaninę przeciska się przez prasę do prętów (wytłaczarkę) wyposażoną w formę dziurkowaną o otworach 0,8 mm szerokości w prześwicie i wyposażoną w leżące za nią urządzenie do cięcia. Otrzymuje się przy tym odcinki prętów o długości do 20 mm.

Porcje każdorazowo, po 15 kg kawałeczków prętów, rozkrusza się w urządzeniu do zaokrąglania krawędzi (typ Caleva) i zaokrągla do kuliście ukształtowanych granulek, przy czym do każdej z porcji dodaje się jeszcze 300 g płynnej parafiny i zależnie od czasu przebywania w aparacie do zaokrąglania krawędzi (3 do 6 minut) jeszcze 300 do 700 g propan-2-olu.

Po wysuszeniu w handlowej suszarce z półkami sitowymi otrzymuje się rdzenie w postaci mikrogranulek z pankreatyny o średnicy 0,7 do 1,4 mm z wydajnością około 90%, przesiewa się przez sito 0,7 mm (odsiewanie podziarna <0,7 mm) i sito 1,4 mm (odsiewanie nadziarna >1,4 mm), o zawartości pankreatyny około 78%. Gęstość nasypowa wynosi 0,7 g/ml.

Mikrogranulowane rdzenie pokrywa się następnie w zwykłym urządzeniu do powlekania roztworem ftalanu hydroksypropylometylocelulozy (typ HP55), ftalanu dwubutylu, ciekłej parafiny i oleju silikonowego (Dimethicone 1000) w acetonie w znany sposób powłoką odporną na sok żołądkowy. Jako produkt otrzymuje się mikrogranulki z około 90% pankreatyny, odporne na sok żołądkowy, o średnicy w zakresie 0,7 do 1,6 mm, które przesiewa się przez sito 0,7 mm (odsiewanie podziarna <0,7 mm) i sito 1,6 mm (odsiewanie nadziarna >1,6 mm), o zawartoś ci pankreatyny okoł o 60% w przeliczeniu na powlekane mikrogranulki i gęstości nasypowej 0,8 g/ml. Mikrogranulki napełnia się następnie do zwykłych kapsułek z twardej żelatyny lub saszetek.

Claims

1. Zastosowanie fizjologicznie dopuszczalnych mieszanin enzymów wykazujących aktywność lipolityczną, proteolityczną i amylolityczną, przy czym jako mieszaninę enzymów stosuje się pankreatynę i/lub mieszaninę enzymów trawiennych zawierającą pankreatynę do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do leczenia pierwotnej cukrzycy typu I u ludzi.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosuje się pankreatynę lub mieszaninę enzymów trawiennych zawierającą pankreatynę, przy czym do pankreatyny lub mieszaniny enzymów trawiennych zawierających pankreatynę dodatkowo dodaje się jeszcze jeden lub więcej enzymów pochodzenia mikrobiologicznego z grupy lipaz, proteaz i amylaz.

3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się preparaty farmaceutyczne do wspomagającego leczenia cukrzycy.

PL 199 180 B1

4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że wytwarza się preparaty farmaceutyczne do leczenia cukrzycy z towarzyszącą jej zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki.

5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że wytwarza się preparaty farmaceutyczne do wspomagającego leczenia cukrzycy.