[go: up one dir, main page]

PL199135B1 - Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie - Google Patents

Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL199135B1
PL199135B1 PL335058A PL33505898A PL199135B1 PL 199135 B1 PL199135 B1 PL 199135B1 PL 335058 A PL335058 A PL 335058A PL 33505898 A PL33505898 A PL 33505898A PL 199135 B1 PL199135 B1 PL 199135B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ylcarbonyl
benzofurazan
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
PL335058A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335058A1 (en
Inventor
Gary A. Rogers
Christopher M. Marrs
Original Assignee
Univ California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ California filed Critical Univ California
Publication of PL335058A1 publication Critical patent/PL335058A1/xx
Publication of PL199135B1 publication Critical patent/PL199135B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Ujawniono zwi azki o podanym ni zej wzorze ogólnym, które wykazuj a w lasno sci zwi ekszaj a- ce aktywno sc receptora AMPA. Zwi azki te s a u zyteczne do celów leczniczych, takich jak u la- twianie uczenia si e zachowa n zale znych od receptorów AMPA oraz do leczenia stanów takich jak zaburzenia pami eci, w których jest zmniejszona ilo sc lub skuteczno sc receptorów AMPA lub wykorzystuj acych je synaps. Zwi azki te mog a by c równie z u zyteczne do nasilania aktywno sci synaps pobudzaj acych w celu po- prawy nierównowagi pomi edzy subergionami mózgu, a tak ze w leczeniu schizofrenii i zacho- wa n schizofrenicznych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe oraz ich zastosowanie terapeutyczne.
Związki te znajdują zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu niewydolności mózgu, wzmagając działanie receptorów w synapsach sieci mózgowych odpowiedzialnych za wyższe funkcje mózgu. Sieci te są związane ze zdolnościami poznawczymi, które mają związek z zaburzeniami pamięci, takimi jak obserwowane w różnych demencjach oraz zaburzeniami równowagi aktywności neuronalnej pomiędzy różnymi regionami mózgu, jak się to sugeruje w chorobach takich jak schizofrenia. W konkretnym aspekcie, wynalazek dotyczy związków przydatnych do leczenia takich stanów oraz zastosowania tych związków do wytwarzania leków.
Uwolnienie glutaminianu w synapsach w wielu regionach ludzkiego przodomózgowia pobudza dwie klasy receptorów postsynaptycznych.
Klasy te określa się zwykle jako receptory AMPA/quisqualainowy i kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA). Receptory AMPA/quisqualainowy pośredniczą w niezależnym od napięcia szybkim pobudzającym prądzie postsynaptycznym (szybki EPSC), podczas gdy receptory NMDA wywołują zależny od napięcia, powolny prąd pobudzający. Badania przeprowadzone na skrawkach hipokampa albo kory wskazują, że szybki EPSC z udziałem receptorów AMPA jest dominującym składnikiem większości synaps glutaminergicznych.
Receptory AMPA nie są rozmieszczone równomiernie w mózgu, ale raczej są ograniczone do kresomózgowia i móżdżku. Receptory te spotyka się w dużym zagęszczeniu w warstwach powierzchniowych kory nowej, w każdym z obszarów synaptycznych hipokampa oraz w kompleksie prążkowia, jak to opisuje Monaghan i in., w Brain Research 324: 160-164 (1984).
Badania u zwierząt i ludzi wskazują, że te struktury organizują złożone procesy poznawczomotoryczne i dostarczają substratów ula zachowań wyższego rzędu. Tak więc, receptory AMPA pośredniczą w przewodnictwie w tych sieciach mózgu, które są odpowiedzialne za funkcje poznawcze gospodarza.
Z tych powodów leki, które wzmagają działanie receptorów AMPA powinny mieć korzystny wpływ na sprawność intelektualną. Leki takie powinny również ułatwiać kodowanie pamięci. Badania doświadczalne, takie jak opisane przez Arai i Lynch, w Brain Research 598: 173-184 (1992) wskazują, że zwiększenie wielkości odpowiedzi synaptycznej za pośrednictwem receptora AMPA, zwiększa indukcję długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP). LTP jest stabilnym wzrostem siły oddziaływania synaptycznego, który następuje po znanego typu powtarzalnej aktywności fizjologicznej, która ma miejsce w mózgu podczas uczenia się.
Związki, które wzmagają działanie receptorów glutaminergicznych typu AMPA ułatwiają indukcję LTP i nabywanie umiejętności wyuczonych, co zmierzono w wielu badaniach, patrz, przykładowo, Granger i in., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli i in., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai i in., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli i in., PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors i in., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson i in., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger i in., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai i in., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch i in., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996) i Lynch i Rogers, publ. PCT WO 94/02475. Istnieje wiele znaczących dowodów wykazujących, ż e LTP jest substratem pamięci.
Przykładowo, jak donoszą del Cerro i Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992), związki, które blokują LTP zakłócają powstawanie pamięci u zwierząt, zaś pewne leki, które zakłócają uczenie u ludzi, antagonizują stabilizację LTP.
Możliwy prototyp związku, który wybiórczo wspomaga receptory AMPA opisali Ito i in., J. Physiol. 424: 533-543 (1990). Autorzy ci stwierdzili, że nootropowy lek, aniracetam (N-anizoilo-2-pirolidynon) zwiększa prądy, które przewodzą mózgowe receptory AMPA, wyrażane w oocytach Kenopus, bez zakłócania odpowiedzi przez receptory kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), kwasu kainowego (KA) albo NMDA.
Wykazano również, że infuzja aniracetamu do skrawków hipokampa zwiększa wielkość szybkich potencjałów synaptycznych, bez zmiany właściwości spoczynkowych błony. Tak więc potwierdzono, że aniracetam wzmaga odpowiedzi synaptyczne w kilku miejscach hipokampa bez wywierania wpływu na potencjały, w których pośredniczą receptory NMDA, patrz, przykładowo Staubli i in., Psychobiology 18: 377-381 (1990) i Xiao i in., Hippocampus 1: 373-380 (1991).
PL 199 135 B1
Stwierdzono, że aniracetam ma szybki początek działania i szybkie wypłukiwanie z ustroju oraz że można go podawać wielokrotnie, bez widocznych efektów trwałych, co jest pożądaną cechą w przypadku leków stosowanych przy zaburzeniach behawioralnych. Jednakże, aniracetam ma kilka wad. Obwodowe podawanie aniracetamu nie wpływa prawdopodobnie na receptory w mózgu. Lek działa w wysokich stężeniach (około. 1,0 mM) i około 80% leku ulega przekształceniu w anizoiloGABA p obwodowym podaniu ludziom (Guenzi i Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990)). Stwierdzono, że metabolit, anizoilo-GABA, jest mniej aktywny niż aniracetam.
Opisano klasę związków pobudzających receptor AMPA, która nie wykazuje charakterystyki słabej aktywności i niestabilności cechującej aniracetam (Lynch i Rogers, publ. PCT WO 94/02475). Związki te, określane jako „AMPAKINY” (znak towarowy) są podstawionymi benzamidami, które obejmują, przykładowo, 1-(1,3-benzodioksol-5-ilokarbonylo)piperydynę. Są one bardziej stabilne chemicznie niż aniracetam i wykazują lepszą dostępność biologiczną, co określono w doświadczeniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) (patrz, przykładowo, Staubli i in., PNAS 91: 11158-11162 (1994).
Stwierdzono niedawno, że inna klasa Ampakin, benzoksazyny, w modelach in vitro i in vivo oceny prawdopodobieństwa powodowania wzmocnienia funkcji poznawczych wykazuje bardzo silną aktywność, jak to opisano w publ. PCT WO 97/36907, „Benzoxazines for Enhancing Synaptic Response” Rogers i Lynch. Niektóre, ale nie wszystkie, z tych związków wykazują aktywność w modelu szczurzym ludzkiej schizofrenii (Larson i in., Brain Res. 728: 252-256 (1996)).
Stwierdzono, że niektóre podstawione związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe są znacząco i nieoczekiwanie silniejsze w zwierzęcym modelu schizofrenii, niż związki opisywane uprzednio, oraz są również skuteczne we wzmacnianiu funkcji poznawczych. Związki te ujawniono w niniejszym opisie.
Wynalazek obejmuje, w jednym z aspektów, związki opisane poniżej w szczegółowym opisie. Związki są skuteczne w zwiększaniu odpowiedzi, w których pośredniczą AMPA, a więc są przydatne dla wielu celów. Obejmują one ułatwianie przyswajania zachowań zależnych od receptorów AMPA, leczenie stanów, w których ilość albo skuteczność receptorów AMPA albo synaps wykorzystujących te receptory, jest zmniejszona oraz zwiększenie postsynaptycznej aktywności pobudzającej w celu przywrócenia równowagi pomiędzy regionami mózgu.
Związki według wynalazku są przydatne do leczenia osobników ssaczych cierpiących z powodu stanów hipoglutaminergicznych albo z powodu niedoboru liczby, albo siły działania synaps pobudzających, albo liczby receptorów AMPA, w rezultacie czego zaburzona jest pamięć albo inne funkcje poznawcze. Stany takie mogą także powodować nierównowagę korowo/prążkowiową, prowadzącą do schizofrenii albo zachowań schizofrenicznych.
Jak przedstawiono poniżej, związki są znacząco silniejsze niż związki opisane uprzednio, poprawiając funkcjonowanie receptorów AMPA w skrawkach szczurzego hipokampa, w zwierzęcych modelach schizofrenii i depresji oraz w zwiększeniu sprawności poznawczej, takiej jak sprawność w oś mioramiennym labiryncie promieniowym.
Te i inne cele i cechy wynalazku staną się jasne w oparciu o poniższy szczegółowy opis wynalazku w połączeniu z dołączonymi rysunkami.
Figura 1 przedstawia sposób wytwarzania korzystnego związku według wynalazku.
Figura 2 przedstawia wybór związków użytecznych w niniejszym wynalazku.
Jeśli nie stwierdzono inaczej poniższe określenia mają następujące znaczenia.
Określenie „alkil” odnosi się do całkowicie nasyconego jednowartościowego rodnika zawierającego węgiel i wodór, który może być cykliczny, rozgałęziony lub prostołańcuchowy. Przykładami grup alkilowych są metyl, etyl, n-butyl, n-heptyl, izopropyl, 2-metylopropyl, cyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentyloetyl i cykloheksyl.
Określenie „skuteczna ilość” oznacza ilość danego związku o wzorze I, która jest potrzebna do wzmożenia odpowiedzi glutaminergiczno-synaptycznej poprzez zwiększenie aktywności receptora AMPA. Wymagana dokładna ilość będzie zmieniać się w zależności od konkretnego wybranego związku, wieku i wagi pacjenta, drogi podawania itd., ale można ją łatwo określić na drodze rutynowych doświadczeń.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” odnosi się do nośnika lub substancji pomocniczej, które nie są w niedopuszczalny sposób toksyczne dla pacjenta, któremu są podawane.
Farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze są opisane wyczerpująco w publikacji E. W.
Martin „Remington's Pharmaceutical Science”.
PL 199 135 B1
W jednym ze swych aspektów wynalazek dotyczy związków o własnościach zwiększających aktywność receptora AMPA. Związki te przedstawione są poniższym wzorem I:
w którym:
R1 oznacza tlen lub siarkę;
R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CR= oraz -CX=;
M oznacza =CR4-, przy czym R4 i R8 niezależnie oznaczają R;
R5 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, a
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- i -O-; przy czym
X i X' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -Cl, -F, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, lub -CONRR', gdzie dwie grupy R lub R' w pojedynczej grupie X lub w sąsiednich grupach X mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla; i
R i R' są niezależ nie wybrane z grupy obejmującej (i) wodór, (ii) rozgałęziony lub prostołancuchowy C1-C7 alkil lub (C3-C6) cykloalkil, który może być nie podstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej, hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej, przy czym dwie takie grupy alkilowe przy pojedynczym atomie węgla lub przy sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla, oraz (iii) fenyl, który może być nie podstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej , hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej;
m i p niezależ nie oznaczają 0 lub 1; a n niezależ nie oznacza 0, 1 lub 2.
Korzystną podklasę związków objętych wzorem I stanowią związki, w których p oznacza 0, w których R2 i R3 oznaczają -CR=, zwł aszcza gdy R4 oznacza wodór oraz w których R1 oznacza tlen.
Szczególnie korzystną podklasę stanowią związki, do których odnoszą się wszystkie powyższe warunki, a bardziej korzystnie, w których R5 i R7 oznaczają -(CRR')n-, a R6 oznacza -(CRR')m-; to znaczy niektóre pochodne 5-karboksamidobenzofurazanu zawierające nasycone pierścienie heterocykliczne o różnej wielkości związane z grupą karbonylową. W obrębie tej podklasy korzystnymi związkami są takie, w których R i R' są wybrane z grupy obejmującej (i) wodór lub (ii) alkil, jak określony powyżej. W grupie tej szczególnie korzystnym związkiem jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydyna, oznaczona tu jako związek 2. Również korzystny jest pokrewny związek, w którym R1 oznacza siarkę, to znaczny 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydyna, oznaczona tu jako związek 1. Inne przykłady związków zawierających pierścienie o różnej wielkości (w których n oznacza 1, a m oznacza 0 lub 1, odpowiednio) obejmują 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-pirolidynę (11) i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)heksametylenoiminę (14).
Drugą korzystną podklasę związków o wzorze I stanowią związki, w których p oznacza 0, obydwa R4 i R8 oznaczają wodór, R6 oznacza -(CRR')m-, R7 oznacza -(CRR')n-, a R5 oznacza -CR=CXlub -CR=CR'-, co oznacza, że pierścień heterocykliczny zawiera podwójne wiązanie. W tej drugiej klasie inną korzystną klasą są związki, w których m oznacza 0. Konkretnymi korzystnymi przykładami związków tej klasy są związki, w których R1 oznacza tlen, n oznacza 1, a R i R' oznaczają wodór, to jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, oznaczona tu jako związek 3 oraz 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, oznaczona tu jako związek 6. Kolejnym przykładem związku zawierającego 5-członowy pierścień (obydwa min oznaczają zero) jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)pirolina (12).
PL 199 135 B1 1
Trzecia korzystna podklasa związków o wzorze I obejmuje związki, w których p oznacza 0, R1 oznacza tlen, obydwa R4 i R8 oznaczają wodór, R5 i R7 oznaczają -(CRR')n-, a R6 oznacza -C(O)-, -CRX-, CXX'-, -O- lub -S-. W obrębie tej trzeciej podklasy inną korzystną klasę stanowią związki, w których R6 oznacza -CRX- lub CXX'-, gdzie każdy R i X jest wybrany spośród grup okreś lonych powyżej, a n oznacza 1. Dwoma szczególnie korzystnymi przykładami związków tej klasy są 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-cyjanopiperydyna (związek 8) i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-hydroksypiperydyna (związek 9). Również korzystne są związki, w których X oznacza fluor, a R i R' oznaczają wodór, to jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-fluoropiperydyna i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4',4'-difluoropiperydyna, oznaczone tu odpowiednio jako związek 4 i 5. Inne przykłady obejmują odpowiednie pochodne 4-metylopiperydyny i 4-metoksypiperydyny (odpowiednio związki 13 i 17).
Jak opisano powyżej, gdy dowolny spośród R5, R6 i R7 oznacza CXX', dwie grupy X i X' przy tym samym lub przy sąsiednich atomach węgla mogą tworzyć pierścień. Przykładem jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekan (15).
W trzeciej podklasie związków następną korzystną klasę stanowią związki, w których n oznacza 1, R i R' oznaczają wodór, a R6 oznacza tlen lub siarkę. Klasa ta obejmuje morfolino- i tiomorfolinoamidy benzofurazanu, to jest N-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfolinę (7) i N-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfolinę (10). W związku 16, pochodzącym od 4-pirydynonu, R6 oznacza -C(O)-.
Związki według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować różnymi metodami przy użyciu konwencjonalnych technik syntezy chemicznej. Sposoby wytwarzania związków według niniejszego wynalazku obejmują następujące.
Związki według wynalazku dogodnie wytwarza się jak przedstawiono na fig. 1 przez aktywowanie grupy karboksylowej odpowiednio podstawionego kwasu benzoesowego lub, alternatywnie, kwasu nikotynowego, pirazynowego, pirydyzynokarboksylowego albo pirymidynokarboksylowego, karbonylodiimidazolem lub inną grupą aktywującą, np. chlorkiem tionylu, w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran lub octan etylu. Następnie cykliczną aminę poddaje się reakcji z aktywowaną grupą karboksylową. Zgodnie z opisanymi powyżej korzystnymi strukturami cykliczna amina korzystnie obejmuje ewentualnie podstawioną pochodną piperydyny. Pierścień może również zawierać nienasycenie lub atom tlenu albo atom siarki, przy czym bierze się również pod uwagę pierścienie większej lub mniejszej wielkości. Aminy takie są w dużym wyborze dostępne w handlu; alternatywnie można je wytworzyć stosując dobrze znane sposoby syntezy.
W przykł adach 1-20 opisano wytwarzanie reprezentatywnych związków wedł ug wynalazku, oznaczonych tu jako związki 1 do 18, zgodnie z opisanymi powyżej sposobami.
Kompozycje zawierające związki według wynalazku stosuje się do leczenia schizofrenii i zachowań schizofrenicznych u ssaków lub do leczenia zaburzeń pamięci albo innych funkcji poznawczych. Choroby takie są symptomatyczne dla stanów hipoglutaminergicznych albo dla niedoboru liczby, albo siły działania synaps pobudzających, bądź też liczby receptorów AMPA. Ponieważ leczenie pacjenta kompozycjami zawierającymi związki według wynalazku wzmaga aktywność receptora AMPA, można je również stosować do ułatwienia uczenia się zachowań zależnych od receptorów AMPA.
Zgodnie z powyższym, wynalazek obejmuje swym zakresem zastosowanie związków o poniższym wzorze:
w którym:
R1 oznacza tlen lub siarkę;
R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CR= oraz -CX=;
M oznacza =CR4-, przy czym R4 i R8 niezależnie oznaczają R;
R5 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-,
-CRX-, -CXX'-, a
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- i -O-;
PL 199 135 B1 przy czym
X i X' są niezależ nie wybrane z grupy obejmującej -Cl, -F, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R lub -CONRR', gdzie dwie grupy R lub R' w pojedynczej grupie X lub w sąsiednich grupach X mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla; i
R i R' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej (i) wodór, (ii) rozgałęziony lub prostołańcuchowy C1-C7 alkil lub (C3-C6) cykloalkil, który może być niepodstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej, hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej, przy czym dwie takie grupy alkilowe przy pojedynczym atomie węgla lub przy sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla oraz (iii) fenyl, który może być nie podstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej, hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej;
m i p niezależnie oznaczają 0 lub 1; a n niezależ nie oznacza 0, 1 lub 2, do wytwarzania leku przeznaczonego do ułatwiania uczenia się zachowań zależnych od funkcjonowania receptora AMPA, jak również do wytwarzania leku przeznaczonego do łagodzenia uszkodzeń pamięci lub innych funkcji poznawczych, takich jak wywołane przez stany hipoglutaminergiczne lub w wyniku niedoboru liczby lub siły synaps pobudzających, lub liczby receptorów AMPA.
Ponadto w zakres wynalazku wchodzi zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia schizofrenii lub zachowań schizofrenicznych spowodowanych nierównowagą korowo/prążkowiową, takich jak zaburzenia wywołane przez stany hipoglutaminergiczne lub w wyniku niedoboru liczby lub siły synaps pobudzających, lub liczby recepto rów AMPA.
W szczególności w zakres wynalazku wchodzi zastosowanie jak określone powyżej, w którym związek jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
a. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydyna,
b. 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydyna,
c. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
d. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-fluoropiperydyna,
e. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4',4'-difluoropiperydyna,
f. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-cyjanopiperydyna,
g. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-hydroksypiperydyna,
h. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfolina,
i. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfolina i
j. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-piperydon.
Spośród związków podawanych potrzebującemu tego pacjentowi korzystne grupy obejmują związki opisane powyżej. Szczególnie korzystne są związki oznaczone jako związki 1 do 9, a najkorzystniejsze są związki 2, 7, 8 i 9.
Stwierdzono, że związki stosowane zgodnie z wynalazkiem są bardziej skuteczne w zwiększaniu aktywności receptora AMPA niż związki opisane uprzednio, co wykazano w opisanych poniżej badaniach in vitro i in vivo.
Aktywność biologiczna
A. Wzmożenie działania receptora AMPA
Odpowiedzi synaptyczne, w których pośredniczą receptory AMPA można wzmóc stosując opisane tu związki. W poniższych przykładach wykazano, że związki te są zasadniczo silniejsze niż opisane wcześniej związki, zwiększając działanie receptorów AMPA w skrawkach szczurzego hipokampa. Test in vitro opisano poniżej w przykładzie 21.
Wiadomo, że regionalny EPSP (pobudzający potencjał postsynaptyczny) rejestrowany w obszarze CA1 po pobudzeniu aksonów CA3 powstaje za pośrednictwem receptorów AMPA, które występują w synapsach (Kessler i in., Brain Res. 560: 337-341 (1991)). Leki, które wybiórczo blokują receptor, blokują wybiórczo regionalny EPSP (Muller i in., Science, wyżej).
Aniracetam, który jak wykazano, zwiększa średni czas otwarcia kanału związanego z receptorem AMPA, zwiększa amplitudę prądu synaptycznego i przedłuża jego czas trwania (Tang i in., Science, wyżej). Efekty te są odzwierciedlane przez regionalny EPSP (patrz, przykładowo, Staubli i in., Psychobioligy, wyżej; Xiao i in., Hippocampus, wyżej; Staubli i in., Hippocampus 2: 4958 (1992)). PodobPL 199 135 B1 ne wyniki opisywano dla uprzednio ujawnionych, stabilnych analogów benzamidowych aniracetamu (Lynch i Rogers, publ. PCT WO 94/02475).
W celu uzyskania danych przedstawionych w tabeli 1, bipolarną pobudzają cą elektrodę nichromową umieszczono w warstwie dendrytycznej (warstwa promienista) podobszaru CA1 hipokampa w pobliż u granicy z podobszarem CA3, jak to opisano w przykładzie 21. Impulsy prądu (0,1 msek) przez elektrodę pobudzającą aktywują populację włókien spoidłowych Schaffera (SC), które powstają z neuronów w podobszarze CA3 i koń czą się w synapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps powoduje uwolnienie z nich przekaźnika, glutaminianu. Glutaminian wiąże się z postsynaptycznymi receptorami AMPA, które z kolei otwierają związany z receptorem kanał jonowy i wpuszczają prąd sodowy do komórki postsynaptycznej. Prąd ten powoduje powstanie napięcia w przestrzeni zewnątrzkomórkowej (regionalny EPSP), który jest rejestrowany elektrodą rejestrującą o wysokiej impedancji, umieszczonej w środku warstwy promienistej CA1.
Natężenie prądu pobudzającego ustalono na poziomie wywołującym półmaksymalny EPSP (zwykle około 1,5-2,0 mV). Sparowane impulsy pobudzające podawano co 40 sekund z odstępem pomiędzy impulsami 200 msek., jak to opisano dalej w przykładzie 21.
Skrawki hipokampa utrzymywano w komorze rejestrującej perfundowanej sztucznym płynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). W odstępach 15-30 minut, ośrodek perfuzyjny zamieniano na ośrodek zawierający różne stężenia badanych związków. Odpowiedzi zebrane bezpośrednio przed i pod koniec perfuzji lekiem stanowiły podstawę do obliczenia procentowego wzrostu amplitudy EPSP.
Związki według wynalazku 1-9, jak pokazane na fig. 2 i w tabeli 1 poniżej oraz związek odniesienia, CK516 (1-(chinoksalin-6-ylokarbonylo)piperydyna), ujawniony w publ. PCT WO 94/02475, badano w opisanym niżej teście fizjologicznym. Pierwsza kolumna danych tabeli 1 pokazuje ocenione stężenie każdego z badanych związków, które było konieczne do zwiększenia amplitudy regionalnego EPSP do wartości 10% powyżej poziomu podstawowego.
T a b e l a 1
Związek nr RA RB RC Amp1 (μΜ) MEDs2 (mg/kg) MEDc3 (mg/kg) MEDd4 (mg/kg)
CX516 CHCH CH2 CH2 50 10 15 5
1 S CH2 CH2 < 100 NT NT NT
2 O CH2 CH2 3 0,1 0,1 0,01
3 O CH CH 100 NT NT NT
4 0 CH2 CHF 30 1 NT NT
5 O CH2 CF2 50 1 NT NT
6 O CH CF 30 NT NT NT
7 O CH2 O 3 ND 0,1 NT
8 O CH2 CHCN 1 ND 0,1 NT
9 O CH2 CHOH 20 ND 0,1 0,01
1 Stężenie związku, które powoduje 10% wzrost amplitudy regionalnego EPSP i obszarze CA1 skrawka hipokampa szczurzego 2 Minimalna dawka skuteczna, która powoduje statystycznie istotną poprawę zachowania w zwierzę cym modelu schizofrenii 3 Minimalna dawka skuteczna, która powoduje statystycznie istotną poprawę zachowania w ośmioramiennym labiryncie promieniowym, badającym wzmocnienie funkcji poznawczych/pamięci.
4 Minimalna dawka skuteczna, która powoduje statystycznie istotną poprawę zachowania w zwierzę cym modelu depresji
NT = nie badano
ND = nie określono
Jak wykazują dane z tabeli 1, związki według wynalazku spowodowały zależny od dawki wzrost amplitudy EPSP i były skuteczne przy stężeniach tak niskich, jak 3 μΜ. Większość badanych związków była równie lub bardziej skuteczna, aż do współczynnika około 50, niż związek odniesienia
CK516 w zwiększaniu funkcji receptora AMPA. Szczególnie skuteczne były związki 2, 4 i 6-9.
Badania porównawcze działania modulatorów AMPA na odpowiedzi monosynaptyczne (jak tu opisano) i polisynaptyczne wykazały, że 10% wzrost amplitudy monosynaptycznego regionalnego
PL 199 135 B1
EPSP rozszerzył się do poziomu 300% w stosunku do odpowiedzi trisynaptycznej (Servio i in., Neuroscience 74: 1025-1035 (1996)). Ponadto stwierdzono obecność w osoczu stężenia modulatora, które wywołuje takie odpowiedzi w dawkach istotnych dla zachowania (Granger i in., Synapse, wyżej). Tak więc, jak przedstawiono w tabeli, 10% wzrost amplitudy monosynaptycznego regionalnego EPSP prawdopodobnie odpowiada istotnemu dla zachowania stężeniu w osoczu.
B. Badanie zachowania
Związki według wynalazku są również skuteczne w zwierzęcych modelach omawianych chorób, takich jak schizofrenia i depresja i w modelach czynności poznawczych, takich jak czynności w 8-ramiennym labiryncie promieniowym.
Druga kolumna danych w tabeli 1 przedstawia Minimalną Dawkę Skuteczną (MEDS) dla aktywności w szczurzym modelu z metamfetaminą, która okazała się użyteczna do oceny skuteczności leków neuroleptycznych w leczeniu schizofrenii (Larson i in., Brain Res., wyżej). Zarejestrowaną dawką jest dawka, która zmniejsza nadreaktywność i/lub stereotypię zachowań wywołaną przez podanie szczurom 2 mg/kg metamfetaminy, jak opisano w przykładzie 22.
Jak przedstawiono w tabeli, wszystkie badane związki były znacząco bardziej skuteczne niż związek odniesienia, tak że 10-krotne lub większe zmniejszenie dawki dawało równoważny efekt. Związek 2 był równie skuteczny przy 1000-krotnym zmniejszeniu dawki.
Trzecia kolumna danych przedstawia MED dla skuteczności w poprawie zachowania w ośmioramiennym labiryncie promieniowym, gdzie bada się wzmocnienie funkcji poznawczych/pamięci (MEDC). Badanie to opisano wcześniej (Staubli i in., PNAS 91: 777-781 (1994) oraz Lynch i Rogers, publikacja zgłoszenia PCT Nr WO 94/02475). W niniejszym teście wszystkie badane związki (2 i 7-9) znowu miały kilkakrotnie silniejsze działanie niż CX516.
Czwarta kolumna w tabeli przedstawia MED powodującą statystycznie znaczącą poprawę zachowania w zwierzęcym modelu depresji (MEDD), jak opisali Malatynska i Kostowski, Pol. J. Pharmacol. 40, 357-364 (1984). Badane związki 2 i 9 ponownie były silniejsze (około 500-krotnie) niż związek odniesienia.
Jak stwierdzono powyżej, związki według wynalazku zwiększają odpowiedzi związane z receptorem AMPA i są skuteczne do leczenia stanów hipoglutaminergicznych. Są one również skuteczne do leczenia stanów takich jak zaburzenia pamięci lub innych funkcji poznawczych, spowodowanych przez niedobory liczby lub siły synaps pobudzających, lub liczby receptorów AMPA. Mogą one być także użyteczne do leczenia schizofrenii lub zachowań schizofrenicznych spowodowanych nierównowagą korowo/prążkowiową i do ułatwiania uczenia się zachowań zależnych od receptorów AMPA.
Dawki i drogi podawania związku według wynalazku określa się na ogół w zależności od ciężaru ciała i stanu zdrowia pacjenta zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Poziomy dawkowania mogą zmieniać się w szerokim zakresie i mogą być łatwo określone przez specjalistę w tej dziedzinie. Zazwyczaj stosuje się ilości od miligrama do grama. Kompozycję można podawać pacjentowi różnymi drogami, np. doustnie, przezskórnie, dokroczowo lub pozajelitowo, to znaczy przez wstrzyknięcie dożylne, podskórne, dootrzewnowe lub domięśniowe. Pacjenci, których bierze się pod uwagę przy leczeniu kompozycjami zawierającymi związki według wynalazku obejmują ludzi, zwierzęta domowe, zwierzęta laboratoryjne, itp.
Kompozycje zawierające związek według wynalazku mogą być w postaci stałej, półstałej, w formie liofilizowanego proszku lub w postaci ciekłej, takiej jak, na przykład, tabletki, kapsułki, proszki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, zawiesiny, emulsje, czopki, kremy, maści, lotiony, aerozole itp., a korzystnie mają one postać dawek jednostkowych odpowiednich do pojedynczego podania ustalonej dawki.
Kompozycje zawierają zwykle konwencjonalny nośnik farmaceutyczny lub substancję pomocniczą, a ponadto mogą zawierać inny środek leczniczy, nośniki, substancje pomocnicze, itp. Korzystnie kompozycja zawiera 0,5% do 75% wagowych związku według wynalazku, zaś pozostałą ilość stanowią dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze. Przy podawaniu doustnym substancje takie obejmują farmaceutyczne gatunki mannitolu, laktozę, skrobię, stearynian magnezu, sól sodową sachary ny, celulozę, glukozę, żelatynę, sacharozę, węglan magnezu, itp. W razie potrzeby, kompozycja może również obejmować mniejsze ilości nietoksycznych substancji pomocniczych, takich jak środki zwilżające, środki emulgujące lub bufory.
Ciekłe kompozycje można wytworzyć przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie związków (0,5% do 20%) i ewentualnych farmaceutycznych substancji pomocniczych w nośniku, takim jak, na przykład, wodny roztwór solanki, wodny roztwór dekstrozy, gliceryna lub etanol, uzyskując roztwór lub
PL 199 135 B1 zawiesinę. Gdy kompozycję stosuje się jako ciekły preparat do podawania doustnego, można ją wytworzyć jako roztwór, zawiesinę, emulsję lub syrop, które sprzedaje się w postaci ciekłej lub suchej odpowiedniej do rozpuszczenia w wodzie lub w zwykłym roztworze solanki.
Gdy kompozycję stosuje się w postaci stałych preparatów do podawania doustnego, może ona być w postaci tabletek, granulek, proszków, kapsułek lub podobnej. W preparatach tabletkowych kompozycję sporządza się zwykle stosując dodatki, np. zaróbkę taką jak preparat sacharydowy lub celulozowy, środek wiążący, taki jak pasta skrobiowa lub metyloceluloza, wypełniacz, środek ułatwiający rozpadanie i inne substancje pomocnicze stosowane zwykle przy wytwarzaniu preparatów medycznych.
Kompozycje do podawania pozajelitowego nadające się do wstrzykiwania zawierają zwykle związek w odpowiednim roztworze i.v., takim jak jałowy roztwór soli fizjologicznej. Kompozycję można sporządzać jako zawiesinę w lipidach lub fosfolipidach, w zawiesinie liposomów lub w wodnej emulsji.
Sposoby wytwarzania postaci użytkowych są znane lub będą oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie techniki; patrz „Remington's Pharmaceutical Science” (wyd. 17., Mack Pub. Co., 1985). Podawane kompozycje zawierają wybrany związek w ilości farmaceutycznie skutecznej do zwiększenia działania receptora AMPA u pacjenta.
Przykłady
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Wszystkie widma 1H NMR uzyskano w deuterochloroformie jako rozpuszczalniku stosując tetrametylosilan jako wzorzec wewnętrzny. Widma w podczerwieni (IR) zapisywano jako cienkie błony na krysztale Fresnel w urządzeniu ATI Mattson Gemini series FTIR.
Uwaga: Destylacje każdego z wymienionych związków należy prowadzić przy zachowaniu szczególnej ostrożności. Niebezpieczeństwo wydzielania się gazowych produktów rozkładu zwiększa się wraz ze wzrostem skali reakcji. W poniższym przykładzie 2, metoda B, opisano alternatywną metodę oczyszczania przy użyciu węgla drzewnego.
P r z y k ł a d 1. 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydyna (1)
Trimetyloglin (2M w toluenie; 3,0 ml, 6,0 mmola) rozcieńczono w 30 ml dichlorometanu i dodano piperydynę (0,55 g, 6,5 mmola) i benzo-2,1,3-tiadiazolo-5-karboksylan metylu (1,16 g, 6,00 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono do połowy objętości na wyparce obrotowej. Dodano suchy toluen (25 ml) i roztwór reakcyjny ogrzewano do temperatury 80°C przez 1 godzinę. Dodano jeszcze piperydynę (około 0,2 g) i temperaturę podniesiono do 100°C przez 1 godzinę. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano przez noc, po czym reakcję przerwano dodatkiem 10% kwasu cytrynowego i kwasu solnego. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 10% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorofosforanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Roztwór zatężono na krzemionce i produkt eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (3:1). Po oczyszczeniu przez destylację pod kulkową chłodnicą zwrotną w temperaturze 180°C i pod ciśnieniem 66,7 Pa (0,5 mm Hg) otrzymano 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydynę 1 (1,29 g, 87%) w postaci bladożółtego oleju.
IR: 2920, 2855, 1633, 1478, 1439, 1280, 1223, 1001, 816 i 748 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ (1H, d, J = 9,1 Hz); 8,02 (1H, s); 7,63 (1H, t, J = 9,0 Hz i 1,5 Hz); 3,77 (2H, szer. s); 3,40 (2H, szer. s); 1,72 (4H, szer. s); 1,57 ppm (2H, szer. s).
P r z y k ł a d 2. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydyna (2)
Metoda A
Kwas benzofurazano-5-karboksylowy (2,0 g, 12,2 mmola) zawieszono w 10 ml dichlorometanu. Dodano karbonylodiimidazol (2,0 g, 12,3 mmola), co spowodowało rozpuszczenie i wydzielanie się gazu. Wytworzony żółty roztwór mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej, a następnie dodano piperydynę (1,2 g, 14,1 mmola). Roztwór mieszano przez noc, po czym zatężono na krzemionce. Produkt eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (2:1) i oczyszczono przez destylację w kulkowej chłodnicy zwrotnej w temperaturze 155°C-170°C i pod ciśnieniem 66,7 Pa (0,5 mm Hg). Otrzymano 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydynę 2 (2,78 g, 99%) w postaci jasno-żółtego oleju, który później zestalił się po ochłodzeniu. Temp. topn. 88,5-90,5°C.
IR: 2938, 2857, 1630, 1519, 1439, 1266, 1223, 996, 881, 816 i 740 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz); 7,84 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J = 9,4 i 1,4 Hz); 3,74 (2H, szer. s); 3,39 (2H, szer. s); 1,72 (4H, szer. s); oraz 1,57 ppm (2H, szer. s).
PL 199 135 B1
Metoda B
Do 5-litrowej kolby wprowadzono octan etylu (2,3 l) i karbonylodiimidazol (500,0 g, 2,48 mmola), a następnie w ciągu 1 godziny w porcjach dodano kwas 4-chloro-3-nitrobenzoesowy (402,5 g, 2,48 mmola). Roztwór mieszano jeszcze przez 1,5 godziny. W ciągu 2 godzin wkroplono piperydynę (222,2 g, 2,60 mola) i wytworzony roztwór mieszano jeszcze przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie dwukrotnie 6N roztworem HCl (600 ml), dwukrotnie nasyconym roztworem NaHCO3 (250 ml) i na koniec nasyconym roztworem NaCl (250 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymano 646 g (97%) 4-chloro-3-nitrobenzoilopiperydyny w postaci żółtej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 76-78°C.
IR: 1633, 1535 i 1440 cm-1.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,92 (1H, d, J = 1,5 Hz) , 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1 i 1,5 Hz), 3,70 (2H, szer. s), 3,35 (2H, szer. s), 1,70 (4H, szer. s) i 1,56 ppm (2H, szer. s).
W 5-litrowej kolbie podczas mieszania i ogrzewania do temperatury 50°C 4-chloro-3-nitrobenzoilopiperydynę (539,2 g, 2,00 mola) rozpuszczono w 2,93 l glikolu etylenowego. Do roztworu tego w porcjach w ciągu 40 minut dodano azydek sodu (137,0 g, 2,10 mola). Po zakoń czeniu dodawania temperaturę podniesiono do 120°C w ciągu 2,5 godziny i utrzymywano na tym poziomie przez 3 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury 50°C, po czym w ciągu 5 minut dodano jeszcze azydku sodu (65,3 g, 1,00 mola). Temperaturę podniesiono do 120°C w ciągu 2,5 godziny i utrzymywano na tym poziomie przez 4,5 godziny aż przestał wydzielać się gaz. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej, po czym mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu (po 1,5 l). Fazę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu (300 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody, dwa razy nasyconym roztworem NaCl (200 ml) i na koniec wysuszono nad bezwodnym Na2SO4. Przesączony roztwór odparowano i otrzymano 345,5 g surowej 1-(benzofurazan-5-ylo-karbonylo)piperydyny.
Surową 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydynę (22 g) podczas mieszania rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Do roztworu dodano aktywowanego wę gla drzewnego (11,0 g) i wytworzon ą zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oziębiono do temperatury 60°C, po czym przesączono przez Celite®. Przesączony węgiel drzewny zawieszono ponownie w 200 ml octanu etylu, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i znowu przesączono przez Celite®. Placek filtracyjny przemyto dwa razy octanem etylu (50 ml) i przesącz zatężono na wyparce obrotowej, uzyskując 19,0 g pomarańczowego oleju, który zestalił się po odstaniu. Odbarwiony produkt przemyto 20 ml oziębionego lodem etanolu i otrzymano 13,1 g bladożółtych kryształów (2) o temp. topn. = 91,0-93,0°C.
P r z y k ł a d 3. 1-(benzofuroksan-5-ylokarbonylo)piperydyna
Kwas benzofuroksano-5-karboksylowy (1 g, 5,6 mmola) podczas mieszania zawieszono w 15 ml dichlorometanu i dodano karbonylodiimidazol (0,90 g, 5,6 mmola). Wydzielił się gaz i wytworzony roztwór mieszano przez 40 minut, a następnie podczas mieszania dodano piperydynę (0,5 g, 5,9 mmola). Roztwór reakcyjny zatężono na krzemionce i produkt eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (3:1). Po rekrystalizacji z mieszaniny 2-propanol/heksan (1:10) otrzymano 1-(benzofuroksan-5-ylokarbonylo)piperydynę (0,94 g, 69%) w postaci żółtej substancji stałej o temp. topn. 94,5-96,5°C.
IR: 2938, 2855, 1620, 1612, 1528, 1487, 1435, 1257, 1233, 1018, 1000, 852, 811 i 747 cm-1.
1H NMR (500 MHz) : δ 7,10-7,80 (3H, szer. s); 3,72 (2H, szer. s); 3,39 (2H, szer. s); 1,72 (4H, szer. s) i 1,54 ppm (2H, szer. s) .
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie 4-fluoropiperydyny i 1,2,3,6-tetrahydropirydyny
N-trifluoroacetylo-4-hydroksypiperydynę (7,92 g, 40 mmola) zawieszono w 10 ml dichlorometanu i oziębiono do temperatury -78°C. Dodano trifluorek dietyloaminosiarki (6,8 g, 42 mmole) i zawiesinę ogrzano do temperatury pokojowej przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 125 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, co spowodowało szybkie wydzielanie się pęcherzyków. Roztwór dichlorometanowy wysuszono następnie przez przemycie nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie przez działanie bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany pomarańczowy olej mieszano z 7,5 M roztworem KOH przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahowano do eteru i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i eter usunięto przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym. Aminy destylowano w temperaturze 95°C i otrzymano 0,7 g bezbarwnego oleju, który obejmował mieszaninę 4-fluoropiperydyny/l,2,3,6-tetrahydropirydyny.
IR: 3317, 3293, 2968, 2955, 2943, 2929, 1451, 1427, 1418, 1377, 1279 i 1023 cm-1.
PL 199 135 B1
P r z y k ł a d 5. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (3) i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoropiperydyna (4)
Kwas benzofurazano-5-karboksylowy (0,75 g, 4,6 mmola) zawieszono w 15 ml dichlorometanu. Do zawiesiny tej dodano karbonylodiimidazol (0,75 g, 4,6 mmola), co spowodowało, że mieszanina reakcyjna zabarwiła się na żółto wskutek wydzielenia się gazu. Roztwór mieszano przez 30 minut, po czym dodano 4-fluoropiperydynę i 1,2,3,6-tetrahydropirydynę (0,7 g, około 7 mmoli), wytworzone jak opisano w przykładzie 4. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono na krzemionce i produkty eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (3:1). Wyodrębniono trzy składniki z wydajnościami 100 mg, 200 mg i 300 mg. Drugi z wyeluowanych związków zestalił się po odstaniu i zidentyfikowano go metodą NMR jako 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydynę 3. Temp. topn. 68,5-70°C.
IR: 1630, 1516, 1438, 1245, 1009, 881, 816, 741 i 629 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,88 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 9,0 Hz); 5,575,95 (2H, m); 4,23 (1H, szer. s); 3,90-3,97 (2H, m); 3,53 (1H, szer. s); 2,33 (1H, szer. s) i 2,22 ppm (1H, szer. s).
Trzeci wyeluowany składnik rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan (1:10) i otrzymano 200 mg białych kryształów o temp. topn. 124-125,5°C, które zidentyfikowano metodą NMR jako 1-(benzofuroksan-5-ylokarbonylo)-4'-fluoropiperydynę 4.
IR: 1633, 1439, 1274, 1231, 1034, 923, 881 i 742 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,87 (1H, s); 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz); 4,9-5,1 (1H, m); 4,0-4,2 (1H, szer. s); 3,5-3,7 (2H, m); 3,4-3,5 (1H, szer. s); 1,7-2,1 ppm (4H, m).
P r z y k ł a d 6. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (3)
Metoda alternatywna
Bardziej bezpośrednią metodę syntezy 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (3) prowadzono w sposób podobny do opisanego powyżej w przykładzie 2, metoda A, wychodząc od czystej tetrahydropirydyny. Surowy produkt (94% wydajności) oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 1:3) i otrzymano bladożółte kryształy z wydajnością 74% i o temp. topn. 82-83,5°C, przypuszczalnie o innej postaci izomorficznej niż uzyskane powyżej.
P r z y k ł a d 7. Wytwarzanie 4,4-difluoropiperydyny/1,2,3,6-tetrahydro-4-fluoropiperydyny
N-trifluoroacetylo-4-piperydon (10 g, 52 mmole) zawieszono w 10 ml dichlorometanu. Do zawiesiny tej dodano trifluorek dietyloaminosiarki (9,1 g, 56,5 mmola). Na początku reakcja przebiegała powoli, ale w ciągu kilku minut mieszanina zaczęła wrzeć. W celu złagodzenia reakcji zastosowano chłodzenie. Mieszaninę mieszano przez noc, rozcieńczono 125 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, w wyniku czego zaobserwowano wydzielanie się pęcherzyków. Następnie dichlorometan wysuszono nasyconym roztworem chlorku sodu, a następnie bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i wytworzony pomarańczowy olej mieszano z 7,5 M roztworem KOH przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Produkt ekstrahowano w eterze i roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesą czono. Eter usunię to przez destylację pod ciśnieniem atmosferycznym i produkt destylowano w temperaturze 105-125°C, uzyskując 4,5 g bladożółtego oleju obejmującego mieszaninę 4,4-difluoropiperydyny/1,2,3,6-tetrahydro-4-fluoropiperydyny.
IR: 2960, 1357, 1265, 1146, 1117, 987, 952, 814 i 792 cm-1.
P r z y k ł a d 8. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4,4'-difluoropiperydyna (5) i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (6)
Kwas benzofurazano-5-karboksylowy (0,75 g, 4,6 mmola) aktywowano karbonylodiimidazolem w 15 ml dichlorometanu, jak opisano w przykładzie 4. Do roztworu dodano mieszaninę 4,4-difluoropiperydyny i 1,2,3,6-tetrahydro-4-fluoropirydyny (0,7 g), wytworzonych jak opisano w przykładzie 7, po czym całość mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono na krzemionce i produkt eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (3:1), otrzymując dwa składniki. Pierwszy wyeluowany składnik rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan (1:5) i otrzymano 480 mg substancji stałej o temp. topn. 148-149°C, którą zidentyfikowano jako 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4,4'-difluoropiperydynę 5.
IR: 1642, 1440, 1365, 1266, 1123, 1086, 936, 822, 817, 737, 607 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, d, J = 9,5 Hz); 7,90 (1H, s), 7,45 (1H, t, J = 8,8 Hz i 1,1 Hz);
3,8-4,1 (2H, szer. s); 3,5-3,7 (2H, szer. s) i 1,9-2,2 ppm (4H, szer. d).
PL 199 135 B1
Drugi wyeluowany składnik rekrystalizowano z mieszany octan etylu/heksan (1:10) i otrzymano 180 mg substancji stałej o temp. topn. 102-105°C, którą zidentyfikowano jako 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydynę 6.
IR: 1639, 1436, 1361, 1241, 1146, 1007, 828, 817, 742, 605 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,0 Hz); 7,90 (1H, s); 7,46 (1H, d, J= 9,0 Hz); 5,1-5,4 (1H, m); 4,3 (1H, szer. s); 4,0 (2H, szer. s); 3,65 (1H, szer. s) i 2,30-2,55 ppm (2H, szer. d).
P r z y k ł a d 9. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfolina (7)
4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfolinę wytworzono jak opisano powyżej w przykładzie 2 (metoda A), stosując morfolinę zamiast piperydyny. Produkt otrzymano z wydajnością 65% w postaci bladej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 148-150°C.
IR: 1638, 1522, 1439, 1276, 1108, 1003 i 614 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,2 Hz) i 3,50-3,80 ppm (8H, m).
P r z y k ł a d 10. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-cyjanopiperydyna (8)
Metoda A
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-karboksamidopiperydynę wytworzono jak powyżej w przykładzie 2 (metoda A), stosując 4-cyjanopiperydynę zamiast piperydyny. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z mieszaniną octan etylu/metanol (95:5) otrzymano produkt z wydajnością 74%, o temp. topn. = 190-192°C.
IR: 1675, 1611, 1431, 1261 i 1226 cm-1.
1H NMR (200 MHz): δ 7,93 (1H, d, J = 9,2 Hz) , 7,88 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 5,30-5,50 (2H, m), 4,60-4,70 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 2,90-3,25 (2H, m), 2,40-2,50 (1H, m) i 1,60-2,10 ppm (4H, m).
Metoda B
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-karboksamidopiperydynę (2,50 g, 9,11 mmola) rozpuszczono w CHCl3 (90 ml) i potraktowano chlorkiem tionylu (1,65 g, 13,8 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i w tym czasie nastąpiło zmętnienie roztworu. Dodano jeszcze chlorek tionylu (1,52 g, 12,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano jeszcze przez 1,5 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej, po czym rozcieńczono CH2Cl2, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i wysuszono nad Na2SO4. Produkt zatężono na żelu krzemionkowym i eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (1:1). Wytworzony związek odbarwiono węglem drzewnym w octanie etylu i otrzymano 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-cyjanopiperydynę (0,570 g, 24%) (51% w przeliczeniu na odzyskany materiał wyjściowy) w postaci oleju, który wykrystalizował po odstaniu jako blada substancja stała o temp. topn. = 104-107°C.
IR: 2240, 1735, 1633, 1435, 1271 i 1236 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, dd, J = 9,0 i 1,2 Hz), 7,88 (1H, dd, 1,7 i 0,7 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,1 i 1,6 Hz), 3,60-4,0 (4H, m), 2,95-3,05 (1H, m) i 1,80-2,15 ppm (4H, m).
P r z y k ł a d 11. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-hydroksypiperydyna (9)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-hydroksypiperydynę wytworzono jak opisano powyżej w przykł adzie 2 (metoda A), stosują c 4-hydroksypiperydynę zamiast piperydyny. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z octanem etylu otrzymano produkt z wydajnością 45% o temp. topn. = 132-136°C.
IR: 1614 i 1446 cm-1.
1H NMR (200 MHz): δ 7,95 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2 i 1,3 Hz), 4,0-4,25 (2H, m), 3,1-4,0 (3H, m), 1,8-2,1 (2H, m) i 1,5-1,8 ppm (3H, m).
13C NMR (125 MHz): δ 33,6, 34,6, 39,3, 44,6, 66,5, 114,6, 117,5, 130,6, 139,1, 148,5, 148,6 i 167,5 ppm.
P r z y k ł a d 12. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfolina (10)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfolinę wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując tiomorfolinę zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 58% w postaci bladej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 144-146°C.
IR: 2912, 1632, 1557, 1434, 1292, 1231, 1208, 957, 941, 880, 825, 741 i 616 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,94 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,86 (1H, s), 7,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,06 (2H, szer. s), 3,73 (2H, szer. s), 2,78 (2H, szer. s) i 2,62 ppm (2H, szer. s).
PL 199 135 B1
P r z y k ł a d 13. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)pirolidyna (11)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)pirolidynę wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując pirolidynę zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 61% w postaci bladej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 97,8-99,3°C.
IR: 2957, 2878, 1632, 1619, 1514, 1471, 1432, 1194, 1009, 882, 822, 786 i 742 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, s), 7,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,69 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,01 (2H, q, J = 6,6 Hz) i 1,96 ppm (2H, t, J = 6,5 Hz).
P r z y k ł a d 14. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-3-pirolina (12)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-3-pirolinę wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując 3-pirolinę zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 65% w postaci bladej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 117-118°C.
IR: 3072m 2862, 1633, 1609, 1562, 1535, 1512, 1471, 1460, 1432, 1408, 1360, 1304, 1192, 1156, 1012, 882, 834, 822, 769, 744, 695, 684 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 8,00 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,3 Hz), 5,97 (1H, m), 5,80 (1H, m), 4,50 (2H, s) i 4,30 ppm (2H, s).
P r z y k ł a d 15. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-metylopiperydyna (13)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-metylopiperydynę wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując 4-metylopiperydynę zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 67% o temp. topn. = 86-87°C.
IR: 1633, 1441 i 1239 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,92 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, S), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,50-4,70 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 1,75-7,85 (1H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,05-1,20 (1H, m) i 1,00 ppm (3H, d, J = 6 Hz).
P r z y k ł a d 16. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)heksametylenoimina (14)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)heksametylenoiminę wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując heksametylenoiminę zamiast piperydyny. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z mieszaniną heksa/octan etylu (1:1) otrzymano produkt z wydajnością 67% o temp. topn. = 86-87°C.
IR: 1631, 1428, 1273 i 743 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, dd, J = 8,6, 0,6 Hz) , 7,82 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J = 9,2, 0,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 3,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 3,9 Hz), 1,88 (2H, t, J = 3,9 Hz) i 1,60-1,70 ppm (6H, m).
P r z y k ł a d 17. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (15)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,4-dioksa-8-azaspiro-[4,5]dekan wytworzono jak opisano w powyż szym przykładzie 2 (metoda A), stosując 1,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekan (ketal etylenowy 4-pirydonu) zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 54% o temp. topn. 88-90°C.
IR: 1638, 1440, 1268, 1120, 1081 i 742 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, dd, J = 9,0, 1,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 1,6, 0,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 9,2, 1,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,80-3,95 (2H, szer. s), 2,45-2,65 (2H, szer. s), 1,75-1,90 (2H, szer. s) i 1,65-1,75 ppm (2H, szer. s).
P r z y k ł a d 18. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-piperydon (16)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-piperydon wytworzono jak opisano w powyższym przykładzie 2 (metoda A), stosując 4-piperydon zamiast piperydyny. Otrzymano produkt z wydajnością 30% o temp. topn. = 136-139°C.
IR: 1715, 1637, 1433, 1270 i 1238 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,96 (1H, dd, J = 9,6, 1,0 Hz) , 7,94 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 3,70-4,20 (4H, s) i 2,30-2,80 ppm (4H, szer. s).
P r z y k ł a d 19. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-metoksypiperydyna (17)
1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-hydroksypiperydynę (840 mg, 3,40 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (12 ml) i przez 30 minut traktowano 60% roztworem wodorku sodu (150 mg, 3,75 mmola). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej dodano jodku metylu (650 mg, 4,54 mmola), po czym mieszaninę reakcyjną potraktowano takimi samymi ilościami wodorku sodu i jodku metylu i pozostawiono do odstania na 16 godzin. Roztwór reakcyjny rozcień czono wod ą i produkt ekstrahowano w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad MgSO4. Surowy produkt oczyszczono przez odbarwienie węglem drzewnym w etanolu, dwukrotne poddanie chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan/octan
PL 199 135 B1 etylu (2:1) i przez destylację pod kulkową chłodnicą zwrotną w temperaturze 125-140°C. Otrzymano 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-metoksypiperydynę (269 mg, 30%) w postaci bladożółtego oleju.
IR: 1639, 1440, 1274, 1101 i 1089 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, dm, J = 9,2 Hz) , 7,85 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9,2 i 1,2 Hz), 3,90-4,05 (1H, m), 3,55-3,72 (2H, m), 3,53 (1H, septet, J = 3,5 Hz), 3,38 (3H, s), 3,20-3,35 (1H, m), 1,90-2,02 (1H, m), 1,65-1,80 (2H, m) -1,65 ppm (1H, m).
P r z y k ł a d 20. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)dekadeuteropiperydyna (18)
Kwas benzofurazano-5-karboksylowy (0,9070 g, 5,526 mmola) zawieszono w 15 ml chlorku metylenu. Do roztworu tego dodano karbonylodiimidazol (0,9027 g, 5,567 mmola). Mieszanina reakcyjna stała się ciemna ponieważ wydzielił się gaz. Roztwór mieszano przez 30 minut, po czym dodano piperydynę-d11 (0,5125 g, 5,437 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny w temperaturze pokojowej, zatężono na żelu krzemionkowym i eluowano mieszaniną heksan/octan etylu (2:1). Otrzymano 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)dekadeuteropiperydynę (911,1 mg, 69%) w postaci bladej krystalicznej substancji stałej o temp. topn. = 88-89°C.
IR: 2213, 2113, 1624, 1517, 1416, 1233, 1103, 970, 930, 897, 881, 872, 772, 740 i 605 cm-1.
1H NMR (500 MHz): δ 7,91 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,84 (1H, s) i 7,44 ppm (1H, dd, J = 9,4 i 1,4 Hz).
P r z y k ł a d 21. Badanie fizjologiczne in vitro
Działanie fizjologiczne związków według wynalazku badano in vitro na skrawkach szczurzego hipokampa według następującej procedury. Odpowiedzi na pobudzanie (regionalny EPSP) mierzono w skrawkach hipokampa, które utrzymywano w komorze rejestrują cej perfundowanej sztucznym pł ynem mózgowo-rdzeniowym (ACSF). W odstępach 15-30 minut, ośrodek perfuzyjny zamieniano na ośrodek zawierający różne stężenia badanych związków. Reakcje zebrane bezpośrednio przed i pod koniec perfuzji lekiem stanowiły podstawę do obliczenia procentowego wzrostu amplitudy EPSP.
W celu przeprowadzenia testu, hipokamp pobierano od znieczulonych, 2-miesięcznych szczurów Sprague-Dawley i wykonywano in vitro skrawki (grubości 499 μm) i utrzymywano je w komorze w 35°C stosując konwencjonalną technikę (patrz, przykładowo Dunwiddie i Lynch, J. Physiol. 276: 353-367 (19987)). Komorę perfundowano w sposób ciągły z prędkością 0,5 ml/min, przy użyciu ACSF zawierającego (w mM): NaCl 124, KCl 3, KH2PO4 1,25, MgSO4 2,5, CaCl2 3,4, NaHCO3 26, glukozę 10 i L-askorbinian 2. Bipolarną, pobudzającą elektrodę nichromową umieszczono w warstwie dendrytycznej (warstwa promienista) podobszaru CAl hipokampa w pobliżu granicy z podobszarem CA3. Impulsy prądu (0,1 msek) z elektrody stymulującej aktywują populację włókien spoidłowych Schaffera (SC), które powstają z neuronów podobszaru CA3 i kończą się w synapsach na dendrytach neuronów CA1. Aktywacja tych synaps powoduje uwolnienie z nich przekaźnika, glutaminianu. Glutaminian wiąże się z postsynaptycznymi receptorami AMPA, które z kolei otwierają odpowiedni, związany z receptorem, kanał jonowy i umożliwiają wejście prądu sodowego do komórki postsynaptycznej. Prąd ten powoduje powstanie napięcia w przestrzeni zewnątrzkomórkowej (regionalny EPSP), które jest rejestrowane elektrodą rejestrującą o wysokiej impedancji, umieszczonej w środku warstwy promienistej CA1.
Do doświadczeń zestawionych w tabeli natężenie prądu stymulującego ustalono na poziomie wywołującym połowę maksymalnej wielkości EPSP (zwykle około 1,5-2,0 mV). Sparowane impulsy pobudzające podawano co 40 sekund z przerwą 200 msek. (patrz poniżej). Drugą odpowiedź regionalnego EPSP zdigitalizowano i analizowano w celu określenia amplitudy. Jeżeli reakcje były stabilne przez 15-30 minut (poziom podstawowy), do perfundowanych linii dodawano badany związek przez okres około 15 minut. Następnie płyn perfuzyjny zmieniano znowu na zwykły ACSF.
Zastosowano stymulację sparowanymi impulsami, ponieważ stymulacja włókien SC częściowo aktywuje interneurony, które generują hamujący potencjał postsynaptyczny (IPSP) w komórkach piramidowych CA1. To sprzężenie powoduje, że IPSP włącza się po osiągnięciu szczytu przez EPSP. Przyspiesza to repolaryzację i skraca fazę EPSP, a więc może częściowo maskować efekty działania badanych związków. Jedną z istotnych cech sprzężenia IPSP jest to, że nie może być reaktywowane przez kilkaset milisekund po impulsie pobudzającym. Zjawisko to można wykorzystać w celu eliminacji IPSP przez dostarczenie par impulsów w odstępie 200 milisekund i zastosowanie do analizy drugiej odpowiedzi („przygotowanej” ang. „primed”).
Pierwsza kolumna danych tabeli 1 pokazuje wartość stężenia każdego z badanych związków, które było konieczne do zwiększenia amplitudy regionalnego EPSP do wartości 10% powyżej poziomu podstawowego. Wartości oceniono przez interpolację w większości przypadków, ale przez ekstrapolację wartości zmierzonych w innych przypadkach.
PL 199 135 B1
P r z y k ł a d 22. Badanie zachowania
Druga kolumna danych w tabeli 1 pokazuje minimalną dawkę skuteczną (MEDS) dla aktywności w szczurzym modelu z metamfetaminą do oceny prawdopodobnej skutecznoś ci leków neuroleptycznych w leczeniu schizofrenii (Larson i in., Brain Res. wyżej). Dawką zarejestrowaną jest dawka, która zmniejsza nadreaktywność i/lub stereotypię zachowań wywołaną przez podanie 2 mg/kg metamfetaminy szczurom Sprague-Dawley w wieku 2-4 miesięcy. Aktywność śledzono przez 90 minut stosując dwa rzędy wielokrotnych, sparowanych detektorów podczerwieni, w taki sposób, że dolny rząd rejestrował poruszanie się, zaś górny rejestrował zachowanie polegające na wspinaniu się na tylne łapy. Dane zebrano i przechowywano na komputerze osobistym w celu dalszej analizy.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe o wzorze:
    w którym:
    R1 oznacza tlen lub siarkę;
    R2 i R3 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -CR= oraz -CX=;
    M oznacza =CR4-, przy czym R4 i R8 niezależnie oznaczają R;
    R5 i R7 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej -(CRR')n-, -C (O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, a
    R6 jest wybrany z grupy obejmującej -(CRR')m-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- i -O-; przy czym
    X i X' są niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej -Cl, -F, -CN, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, lub -CONRR', gdzie dwie grupy R lub R' przy pojedynczej grupie X lub przy sąsiednich grupach X mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla; i
    R i R' są niezależ nie wybrane z grupy obejmują cej (i) wodór, (ii) rozgałęziony lub prostoł a ń cuchowy C1-C7 alkil lub (C3-C6) cykloalkil, który może być nie podstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej, hydroksylowej, (C1-C7)alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej, przy czym dwie takie grupy alkilowe przy pojedynczym atomie węgla lub przy sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla, oraz (iii) fenyl, który może być niepodstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej , hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej;
    m i p niezależnie oznaczają 0 lub 1; a n niezależ nie oznacza 0, 1 lub 2.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R i R' są niezależnie wybrane z grupy obejmującej (i) wodór i (ii) rozgałęziony lub prostołańcuchowy C1-C7 alkil lub (C3-C6) cykloalkil nie podstawiony lub podstawiony jedną lub więcej grupami funkcyjnymi wybranymi spośród fluorowców, grupy (C1-C7) alkoksylowej, hydroksylowej, (C1-C7) alkilotio, aminowej, karbonylowej lub karboksyamidowej, przy czym dwie takie grupy alkilowe przy pojedynczym atomie węgla lub przy sąsiednich atomach węgla mogą razem tworzyć pierścień karbocykliczny o 4 do 7 atomach węgla.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 i R3 oznaczają -CR=.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym p oznacza O, R1 oznacza tlen, a R4 i R8 oznaczają wodór.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R5 i R7 oznaczają -(CRR')n-, a R6 oznacza -(CRR')m-.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R i R' oznaczają wodór, a m = n = 1, którym jest
    1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydyna.
    PL 199 135 B1
  7. 7. Zwią zek według zastrz. 3, w którym p oznacza 0, R1 oznacza siarkę , R4, R8, R i R' oznaczają wodór, a m = n = 1, którym jest 1-(benzo-2,1,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydyna.
  8. 8. Zwią zek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza -CR=CX-, R6 oznacza -(CRR')m-, R7 oznacza -(CRR')n-, a m oznacza 0.
  9. 9. Zwią zek według zastrz. 8, w którym R i R' oznaczają wodór.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym X oznacza fluor, a n oznacza 1, którym jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydyna.
  11. 11. Związek według zastrz. 4, w którym R5 oznacza -CR=CR'-, R6 oznacza -(CRR')m-, R7 oznacza -(CRR')n-, a m oznacza 0.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R i R' oznaczają wodór.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w którym n oznacza 1, którym jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyna.
  14. 14. Związek według zastrz. 4, w którym R5 i R7 oznaczają -(CRR')n-, a R6 oznacza -C(O)-, -CRX-, -CXX'-, -O- lub -S-.
  15. 15. Związek według zastrz. 14, w którym R6 oznacza -CXX'-, R i R' oznaczają wodór, n oznacza 1, a X oznacza fluor, którym jest 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4',4'-difluoropiperydyna.
  16. 16. Związek według zastrz. 14, w którym R6 oznacza -CRX'-, R i R' oznaczają wodór, a n oznacza 1.
  17. 17. Związek według zastrz. 16, wybrany spośród 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-fluoropiperydyny, 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-cyjanopiperydyny i 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-hydroksypiperydyny.
  18. 18. Związek według zastrz. 14, w którym R6 oznacza -O-, -S- lub -C(O)-, n oznacza 1, a R i R' oznaczają wodór, który jest wybrany spośród 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfoliny, 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfoliny i 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-piperydonu.
  19. 19. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do łagodzenia uszkodzeń pamięci lub innych funkcji poznawczych, takich jak wywołane przez stany hipoglutaminergiczne lub w wyniku niedoboru liczby, lub siły synaps pobudzających lub liczby receptorów AMPA.
  20. 20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia schizofrenii lub zachowań schizofrenicznych spowodowanych nierównowagą korowo/prążkowiową, takich jak zaburzenia wywołane przez stany hipoglutaminergiczne lub w wyniku niedoboru liczby, lub siły synaps pobudzających, lub liczby receptorów AMPA.
  21. 21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku przeznaczonego do ułatwiania uczenia się zachowań zależnych od funkcjonowania receptora AMPA.
  22. 22. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym związek jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    a. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)piperydyna,
    b. 1-(benzo-2,l,3-tiadiazol-5-ilokarbonylo)piperydyna,
    c. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-fluoro-1,2,3,6-tetrahydropirydyna,
    d. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-fluoropiperydyna,
    e. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4',4'-difluoropiperydyna,
    f. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-cyjanopiperydyna,
    g. 1-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4'-hydroksypiperydyna,
    h. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)morfolina,
    i. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)tiomorfolina i
    j. 4-(benzofurazan-5-ylokarbonylo)-4-piperydon.
PL335058A 1997-02-13 1998-02-13 Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie PL199135B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/800,108 US6110935A (en) 1997-02-13 1997-02-13 Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
PCT/US1998/002713 WO1998035950A1 (en) 1997-02-13 1998-02-13 Benzofurazan compounds which enhance ampa receptor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335058A1 PL335058A1 (en) 2000-03-27
PL199135B1 true PL199135B1 (pl) 2008-08-29

Family

ID=25177504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335058A PL199135B1 (pl) 1997-02-13 1998-02-13 Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6110935A (pl)
EP (2) EP1428534B1 (pl)
JP (1) JP4446023B2 (pl)
KR (1) KR100544295B1 (pl)
CN (1) CN1085206C (pl)
AT (2) ATE326221T1 (pl)
AU (1) AU737802C (pl)
BR (1) BR9807333B1 (pl)
CA (1) CA2279319C (pl)
CZ (1) CZ299765B6 (pl)
DE (2) DE69823803T2 (pl)
DK (2) DK0960105T3 (pl)
ES (2) ES2264078T3 (pl)
GB (1) GB2325225B (pl)
HU (1) HUP0002303A3 (pl)
ID (1) ID22342A (pl)
IL (1) IL131200A (pl)
NO (1) NO318935B1 (pl)
NZ (1) NZ336980A (pl)
PL (1) PL199135B1 (pl)
PT (2) PT1428534E (pl)
RU (1) RU2189984C2 (pl)
TR (1) TR199901941T2 (pl)
WO (1) WO1998035950A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN188837B (pl) 1998-05-22 2002-11-09 Torrent Pharmaceuticals Ltd
WO2003053439A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Alangudi Sankaranarayanan Use of benzofuroxan derivatives as antiplatelet agents
US20060276462A1 (en) * 2003-01-13 2006-12-07 Deadwyler Sam A Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress
ES2300775T3 (es) * 2003-05-23 2008-06-16 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobencimidazoles.
JP2007519733A (ja) * 2004-01-26 2007-07-19 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド アンパカインにより誘導されるシナプス応答促通のコリンエステラーゼ阻害剤による増強方法
EP2061471A4 (en) 2006-08-31 2012-02-01 Univ Alberta PROCESS FOR INHIBITING RESTRICTED DEPRESSION WITH POSITIVE ALLOSTER AMPA RECEPTOR MODULATORS
ATE527269T1 (de) * 2007-01-03 2011-10-15 Cortex Pharma Inc 3-substituierte ä1,2,3ü-benzotriazinonverbindung zur förderung der glutamatergen synapsenreaktionen
CN101626686A (zh) * 2007-01-03 2010-01-13 科泰克斯药品公司 用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1,2,3-苯并三嗪酮类化合物
JP5694765B2 (ja) * 2007-05-17 2015-04-01 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド
RU2010106975A (ru) 2007-08-10 2011-09-20 Кортекс Фармасьютикалз, Инк. (Us) Бициклические амиды для усиления глутаматергических синаптических ответов
US8168632B2 (en) 2007-08-10 2012-05-01 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic amide derivatives for the treatment of respiratory disorders
US8071914B2 (en) * 2007-12-26 2011-12-06 Noboru Oshima Heating apparatus
WO2010054336A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
EA018994B1 (ru) * 2009-02-02 2013-12-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Производные бициклического амида для усиления глутаматергических синаптических ответов
EP2544688B1 (en) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome
US20110257186A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Staubli Ursula V Compositions and methods for treating visual disorders
AU2012225784B2 (en) 2011-03-04 2016-03-17 The Regents Of The University Of California Locally released growth factors to mediate motor recovery after stroke
CN102633731B (zh) * 2012-03-13 2014-04-30 四川大学华西医院 6-喹喔啉甲酸酰胺化合物、制备方法和应用
KR101421032B1 (ko) * 2012-12-28 2014-07-22 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
MX2015017253A (es) 2013-06-13 2016-04-19 Veroscience Llc Composiciones y metodos para tratar trastornos metabolicos.
CN107286114B (zh) 2016-04-13 2020-08-18 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Ampa受体增效剂的脑靶向前药及其医药用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981864A (en) * 1973-09-08 1976-09-21 Eisai Co., Ltd. 1,3-Benzodioxol derivatives
FR2499991A1 (fr) * 1981-02-19 1982-08-20 Sandoz Sa Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
SU1657189A1 (ru) * 1988-05-23 1991-06-23 Научно-Исследовательский Институт Экспериментальной Медицины Амн Ссср Способ коррекции апато-абулических состо ний при шизофрении
SU1587050A1 (ru) * 1988-12-23 1990-08-23 Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им.Е.И.Марциновского Производные (7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амина в качестве промежуточных продуктов в синтезе 2-[(7-бромбензо-2,1,3-тиадиазол-4-сульфонил)амино]-5-бром-N-(4-хлорфенил)бензамида, обладающего антигельминтной активностью
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
KR100303523B1 (ko) * 1992-07-24 2001-11-22 린다 에스. 스티븐슨 Ampa수용체에의해중재되는시냅스반응을증진하는약제
ATE174915T1 (de) * 1994-10-31 1999-01-15 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivate mit hoher affinität zu bindungsstellen von aminosäure-rezeptoren
US5650409A (en) * 1995-06-02 1997-07-22 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoyl piperidines/pyrrolidines for enhancing synaptic response
US5736543A (en) * 1996-04-03 1998-04-07 The Regents Of The University Of California Benzoxazines for enhancing synaptic response
US5985871A (en) 1997-12-24 1999-11-16 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazine compounds for enhancing synaptic response

Also Published As

Publication number Publication date
CA2279319C (en) 2008-08-05
ATE266649T1 (de) 2004-05-15
RU2189984C2 (ru) 2002-09-27
AU737802B2 (en) 2001-08-30
DE69834590D1 (de) 2006-06-22
GB2325225A8 (en) 1999-02-17
DE69823803T2 (de) 2005-04-14
BR9807333A (pt) 2000-04-18
GB2325225A (en) 1998-11-18
IL131200A0 (en) 2001-01-28
AU6159998A (en) 1998-09-08
US6313115B1 (en) 2001-11-06
ATE326221T1 (de) 2006-06-15
ES2264078T3 (es) 2006-12-16
EP1428534B1 (en) 2006-05-17
CN1247534A (zh) 2000-03-15
JP2001512459A (ja) 2001-08-21
US6110935A (en) 2000-08-29
WO1998035950A1 (en) 1998-08-20
KR100544295B1 (ko) 2006-01-23
KR20000071082A (ko) 2000-11-25
ID22342A (id) 1999-09-30
NO993768D0 (no) 1999-08-04
GB9809221D0 (pl) 1998-07-01
PT1428534E (pt) 2006-07-31
ES2221152T3 (es) 2004-12-16
GB2325225B (en) 1999-03-03
BR9807333B1 (pt) 2011-10-18
JP4446023B2 (ja) 2010-04-07
NO993768L (no) 1999-09-23
NZ336980A (en) 2000-08-25
EP1428534A1 (en) 2004-06-16
PL335058A1 (en) 2000-03-27
HUP0002303A3 (en) 2002-09-30
DE69834590T2 (de) 2007-04-26
US20020055508A1 (en) 2002-05-09
NO318935B1 (no) 2005-05-30
CN1085206C (zh) 2002-05-22
EP0960105A1 (en) 1999-12-01
EP0960105B1 (en) 2004-05-12
PT960105E (pt) 2004-09-30
IL131200A (en) 2005-06-19
US6730677B2 (en) 2004-05-04
CZ279599A3 (cs) 2000-01-12
AU737802C (en) 2005-05-12
DK1428534T3 (da) 2006-06-12
CA2279319A1 (en) 1998-08-20
DK0960105T3 (da) 2004-08-30
DE69823803D1 (de) 2004-06-17
CZ299765B6 (cs) 2008-11-19
HUP0002303A2 (hu) 2001-04-28
TR199901941T2 (xx) 1999-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199135B1 (pl) Związki benzofurazanowe i benzotiadiazolowe i ich zastosowanie
JP5694765B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二置換アミド
JP5576277B2 (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための二環式アミド
JP2010540436A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増大するための３−置換１，２，３−トリアジン−４−オン及び３−置換１，３−ピリミジン−オン
RU2246498C2 (ru) Ацилбензоксазины для усиления синаптического ответа (ов)
JP4620349B2 (ja) グルタメートシナプシス応答向上のためのカルボニルベンゾキサジン化合物
US8507482B2 (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses
US20020055498A1 (en) Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP2012516845A (ja) グルタミン酸作動性シナプス反応を増強するための二環式アミド誘導体
MXPA99007361A (en) Benzofurazan compounds which enhance ampa receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120213