PL198877B1 - Sposób ekstrahowania materiału z substratu - Google Patents

Abstract

1. Sposób ekstrahowania materia lu z sub- stratu, gdzie substrat poddaje si e dzia laniu p lynu nadkrytycznego, w którym omawiany ma- teria l jest w znacznym stopniu rozpuszczalny lecz omawiany substrat nie jest, przy czym powtarzalnie moduluje si e ci snienie omawiane- go p lynu nadkrytycznego mi edzy dwoma lub wi ecej poziomami ci snienia, znamienny tym, ze modulacj e ci snienia prowadzi si e pomi edzy granicznymi poziomami ci snienia, dla których wzgl edna ró znica mi edzy poziomami najwy z- szym i najni zszym g esto sci omawianego p lynu nadkrytycznego przy tych poziomach ci snienia, okre slona wzorem: % ? ? = 100 ? ? ? wys nis wys * ? ? ? ? ? ? ? ? - jest nie wi eksza ni z 5%. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób ekstrahowania materiału z substratu z zastosowaniem płynów nadkrytycznych. W szczególności, wynalazek dotyczy metody usuwania rozpuszczalnych kompozycji z materiałów. Niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie przy usuwaniu pozostałości produkcyjnych takich jak smary z form do wytwarzania kapsułek, przy ekstrakcji pożądanego materiału, pozostałości rozpuszczalników oraz zanieczyszczeń z pojemników i preparatów chemicznych i farmaceutycznych, a także w ułatwianiu przenoszenia produktów i produktów ubocznych reakcji z porów katalizatora do fazy zwartej, co prowadzi do utrzymania aktywności katalizatora i poprawy szybkości reakcji.

Procedury ekstrakcji stosuje się do przenoszenia substancji rozpuszczonej z fazy stałej lub ciekłej do fazy gazowej, ciekłej lub nadkrytycznej. Stosowanie w przemyśle rozpuszczalników do ekstrakcji jest powszechne. Jednakże dobrze wiadomo, że ekstrakcja rozpuszczalnikami ma szereg wad, do których należą problemy związane z ochroną środowiska i zdrowia dotyczące wielu rozpuszczalników, zanieczyszczenie traktowanego materiału pozostałościami samego rozpuszczalnika a także ze znacznymi/wysokimi kosztami związanymi z tradycyjnymi procesami ekstrakcji-destylacji.

Procedury ekstrakcji z użyciem płynów nadkrytycznych (PNK) zamiast rozpuszczalników organicznych stają się coraz bardziej powszechne. Płyn, którego temperatura i ciśnienie są jednocześnie wyższe niż jego temperatura i ciśnienie krytyczne, jest płynem nadkrytycznym. Zaskakującą rozpuszczalność ciał stałych w PNK odnotowano po raz pierwszy pod koniec XIX wieku (Hannay i Hogarth, Proc. Roy. Soc., London A29, 324 (1879)). Rzeczywista rozpuszczalność nielotnych substancji w PNK moż e być nawet 10⁶ razy wy ż sza od wyliczonej dla tej samej temperatury i ciś nienia przy zał ożeniu właściwości gazu doskonałego.

Najczęściej stosowany PNK, ditlenek węgla (CO2, Tkr=304,1 K, Pkr=7,38 MPa) jest w warunkach normalnych gazem. W stanie nadkrytycznym w umiarkowanej temperaturze jest zasadniczo sprężonym płynem o wysokiej gęstości. Jest on stosunkowo nieszkodliwy, niedrogi i niereaktywny w najczęściej stosowanych warunkach procesów. Inne PNK mogą mieć wyższe Tkr i Pkr i mogą nie być nieszkodliwe. W przeciwieństwie do cieczy, gęstość, zdolność rozpuszczania lub selektywność PNK może być łatwo zmieniona przez stosunkowo małe zmiany ciśnienia lub przez dodatek małej ilości rozpuszczalnika organicznego. Zmiana gęstości CO2 (z ciśnieniem w 35°C oznaczonym za pomocą równania stanu opracowanego specjalnie dla CO2) nie rośnie liniowo ze wzrostem ciśnienia. Niewielkie zmiany ciśnienia mogą powodować duże zmiany gęstości, gdy pracuje się w pobliżu punktu krytycznego, na przykład przy 8,3 MPa, gdzie ściśliwość CO2 jest wysoka. Stosunkowo duże zmiany ciśnienia mogą powodować stosunkowo niewielkie zmiany gęstości przy pracy pod wyższymi ciśnieniami, na przykład 70 MPa, gdzie ściśliwość CO2 jest niska.

Ze względu na naturę gazową, PNK charakteryzuje także wyższa dyfuzyjność i niższe napięcie międzyfazowe niż cieczy, ma on również zdolność do swobodnego wnikania w matrycę taką jak pory w katalizatorze bez zmiany fazy. PNK taki jak CO2 moż e być również wyprowadzany z ekstraktora, nie dając pozostałości i nie wymagając suszenia.

W PNK mogą być przeprowadzone przy temperaturach i ciśnieniach stosowanych zazwyczaj w przemyś le liczne gazy inne niż CO2. Należą do nich, bez ograniczenia, węglowodory (np. metan, etan, propan, butan, pentan, heksan, etylen i propylen), węglowodory fluorowcowane oraz związki nieorganiczne (np. amoniak, ditlenek węgla, heksafluorek siarki, chlorowodór, siarkowodór, tlenek azotawy i ditlenek siarki). PNK użyto do ekstrakcji licznych związków, w tym węglowodorów alifatycznych i aromatycznych, estrów organicznych kwasów nieorganicznych, związków krzemoorganicznych i metaloorganicznych.

PNK znalazł szczególne miejsce w zakresie oczyszczania. Patent USA nr 5267455, włączony tu jako odnośnik, omawia liczne prace obejmujące użycie PNK do usuwania tak różnych materiałów jak pozostałości oleju i tetrachlorku węgla z metali do plam z odzieży. PNK były także stosowane jako środki ekstrahujące do odasfaltowywania olejów smarnych, do otrzymywania olejów jadalnych i do odkofeinowania kawy (Zosel, patent USA nr 3806619.

Doniesiono, że PNK okazał się użyteczny w innych zastosowaniach ekstrakcyjnych, w tym do powtórnego rozpuszczenia zaadsorbowanego materiału (patenty USA nr 4061566), tworzenia porowatych polimerów, usuwania pozostałości rozpuszczalników z wyrobów utworzonych przez ściskanie, takich jak tabletki (patent USA nr 5287632), oczyszczania monomeru i frakcjonowania różnych polimerów.

Ewentualną wadą takich PNK jak CO2 jest ich zazwyczaj ograniczona zdolność rozpuszczania wielu

PL 198 877 B1 związków polarnych i o wysokiej masie cząsteczkowej. Dlatego są one często stosowane do oczyszczania materiałów lub selektywnej ekstrakcji.

PNK mogą być także stosowane do krystalizacji (patrz np. patenty USA nr 5360478 i 5389263) a takż e do mikronizacji substancji rozpuszczonych w roztworach organicznych (patrz np. patent USA nr 5833891). Substancje rozpuszczone mogą być także mikronizowane przez szybkie rozprężenie roztworu w PNK do ciśnienia przy którym substancja rozpuszczana już nie jest rozpuszczalna.

Użycie PNK jako środowiska reakcji obejmuje zastosowania do chemicznego odkładania produktu reakcji na substratach (patrz np. patent USA nr 4970093), utleniania związków organicznych w wodzie (Modeli, patent USA nr 4338199) i utrzymywania aktywnoś ci katalizatora (patenty USA nr 4721826 i 5725756). Na przykład, Tiltsher i in. (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 20:892, 1981) donoszą, że aktywność katalizatora porowatego może być przywrócona przez podwyższenie ciśnienia lub temperatury do poziomu, przy którym odłożone skoksowane związki zostają powtórnie rozpuszczone w nadkrytycznej mieszaninie reakcyjnej. Jednakże, ogólnie biorąc, reaktywacja i dezaktywacja katalizatora z użyciem PNK musi jeszcze zostać przyswojona na szerszą skalę w przemyśle, być może z powodu niskiej w porównaniu z innymi stosowanymi w tym celu procesami przemysłowymi aktywności katalizatora lub z powodu nieutrzymywania przez katalizator aktywności na odpowiednio wysokim poziomie przez dostatecznie długi czas. Zgłaszający przypuszczają, że w dalszym ciągu występują ograniczenia dyfuzji reagentów, produktów i materiału dezaktywującego katalizator, co ogranicza użyteczność tych technik.

Zasadnicze omówienie licznych zastosowań PNK znajduje się w tekście „Supercritical Fluid Extraction Marka Mc Hugha i Vala Krukonisa (Butterworth-Heinmann 1994).

Chociaż PNK wykazują wiele korzyści w porównaniu z rozpuszczalnikami organicznymi, niektórzy badacze zauważyli wady procesów konwencjonalnej ekstrakcji płynem nadkrytycznym (EPN). Problemem związanym z PNK jest mała szybkość przenoszenia masy substancji rozpuszczonej w przestrzeni ograniczonej do zwartej fazy nadkrytycznej. Szybkość ekstrakcji substancji rozpuszczonej zależy od szybkości jej rozpuszczania, rozpuszczalności i szybkości przenoszenia masy do zwartej fazy rozpuszczalnika. Pomimo wyższej dyfuzyjności niż w przypadku w cieczy, PNK wykazuje wciąż ograniczoną zdolność do szybkiego przenoszenia ekstrahowanego materiału z przestrzeni ograniczonych do zwartej fazy nadkrytycznej. Brak dokładnego mieszania między płynem w fazie zwartej i płynem w przestrzeniach ograniczonych ogranicza przenoszenie masy zasadniczo do szybkości dyfuzji substancji rozpuszczonej(ych). Zazwyczaj szybkości rozpuszczania i przenoszenia masy można zwiększyć przez dokładne mieszanie fazy zwartej z fazą substancji rozpuszczonej, na przykład za pomocą wirnika; stopień zwiększenia szybkości przenoszenia masy jest jednak ograniczony, gdy substancja rozpuszczona znajduje się w przestrzeniach ograniczonych takich jak mikropory, szczeliny, prawie zamknięte zbiorniki lub zamknięte zbiorniki, gdzie ma miejsce słabe mieszanie. W takich przypadkach międzyfazowe przenoszenie masy między płynem w ograniczonych przestrzeniach i płynem w fazie zwartej jest często etapem ograniczającym szybkość.

W różnych zastosowaniach w przemysłach farmaceutycznym, chemicznym lub innym występują problemy związane ze słabym mieszaniem między płynem lub mieszaniną płynów w ograniczonej przestrzeni w ciele stałym a płynem lub mieszaniną płynów w fazie zwartej. Problemy te mogą być tak poważne, że mogą zmniejszać skuteczność procesów, wyraźnie podnoszą ich koszty, lub dla ominięcia tych ograniczeń wymagają stosowania sposobów alternatywnych, mniej przyjaznych dla środowiska.

Szczególnym problemem zauważonym w farmacji jest obecność rozpuszczalnych zanieczyszczeń w substancji leku i preparatach do podawania. Na przykład, w porowatej matrycy preparatów znajduje się często resztkowe ilości rozpuszczalników organicznych i smarów stosowanych w procesach formulacji. Rozpuszczalniki takie mogą zmniejszać szybkość rozpuszczania przez wypełnienie mikrokanałów i spowodowanie, że substancja aktywna leku staje się niedostępna dla płynów żołądkowo-jelitowych.

Rozpuszczalne zanieczyszczenia można także znaleźć w samej substancji aktywnej leku. Podobnie wiadomo, że twarde kapsułki żelatynowe używane do przechowywania proszków farmaceutycznych, które mają być podane pacjentowi przez inhalację po przekłuciu kapsułki, często uwalniają farmaceutyczny proszek w sposób nierównomierny. Ostatnio odkryto, że nierównomierne uwalnianie jest spowodowane smarem i/lub kompozycjami plastyfikatora, które odkładają się na wewnętrznych powierzchniach kapsułek podczas ich wytwarzania (smary stosuje się aby umożliwić usuwanie utworzonej powłoki kapsułki z jej formy, zaś plastyfikatory są niekiedy stosowane dla poprawy elastyczności kapsułki). Jedna z firm zaproponowała, aby kapsułki, zazwyczaj sprzedawane jako całość, w celu

PL 198 877 B1 zapobieżenia przyklejania się leku do wnętrza kapsułki były otwierane i poddane działaniu rozpuszczalnika, który rozpuszcza smar (patrz patent USA nr 5641510). Sposób taki ma jednak szereg wad, do których należą: wymóg, aby dwie połówki powłoki były oddzielane podczas ekstrakcji i suszenia kapsułek, możliwość zanieczyszczenia resztkowym rozpuszczalnikiem organicznym oraz konieczność suszenia powłok kapsułki po traktowaniu rozpuszczalnikiem. Metody ekstrakcji prowadzące do usunięcia smaru z formy ze złożonych kapsułek, takich jak je dostarcza producent, są bardziej pożądane niż metody wymagające rozłożenia kapsułek przed poddaniem ich ekstrakcji; jednakże przenoszenie masy smaru z wnętrza kapsułek do masy rozpuszczalnika przez ciasną przestrzeń między wylotem z kapsuł ki i korpusem przy stosowaniu tradycyjnych metod ekstrakcji jest ograniczone.

Niemożność wyekstrahowania pożądanego materiału, resztkowego rozpuszczalnika lub innych rozpuszczalnych zanieczyszczeń z ograniczonych przestrzeni w ciele stałym może także stanowić istotny problem w innych dziedzinach chemii.

Dobrze wiadomo z chemii, że aktywność katalizatora spada w miarę przebiegu reakcji katalitycznych. Spadek aktywności jest zazwyczaj związany z: (1) zmniejszeniem liczby miejsc aktywnych na wewnętrznej lub zewnętrznej powierzchni katalizatora spowodowanym przede wszystkim zatruciem katalizatora związkami wprowadzanymi do układu reakcyjnego; (2) starzeniem spowodowanym przez zmiany strukturalne katalitycznie aktywnej powierzchni (np. przez spiekanie, rekrystalizację i tym podobne); (3) odkładaniem słabo lotnych substancji na zewnętrznej lub wewnętrznej powierzchni katalizatora (tzw. „koksowanie”) powodowanym przez wprowadzenie do układu reakcyjnego lub przez niepożądane reakcje równoległe bądź reakcje wtórne w środowisku katalizatora. Głównymi metodami stosowanymi do reaktywowania katalizatorów są kalcynowanie i ekstrakcja rozpuszczalnikiem. Wadą obydwu tych metod są niekorzystne zjawiska; na przykład kalcynowanie powoduje dezaktywację katalizatora przez starzenie się, podczas gdy ekstrakcja rozpuszczalnikiem wprowadza do układu reakcyjnego obce substancje. Szczególne problemy stwarza koksowanie katalizatorów kwaśnych (koksowanie jest zazwyczaj powodowane przez reakcje uboczne prowadzące głównie do katalizowanej kwasem polimeryzacji i cyklizacji olefin dającej w efekcie wielopierścieniowe związki o wyższej masie cząsteczkowej ulegające ekstensywnemu odwodornieniu, aromatyzacji i dalszej polimeryzacji). W związku z tym pożądane byłyby metody skutecznego i ciągłego usuwania z porów katalizatora materiału koksującego katalizator.

Problemem interdyscyplinarnym jest problem zanieczyszczeń znajdujących się w szczelinach obiektów o porowatych powierzchniach, wąskich prześwitach, lub mogących pęcznieć. Usunięcie zanieczyszczenia ze szczelin jest trudne, gdyż jest ono zabezpieczone przed zewnętrznymi czynnikami czyszczącymi (takimi jak rozpuszczalniki, próżnia i in.) przez samą szczelinę.

Wetmore i in. w patencie USA nr 5514220 stwierdzają, że czyszczenie materiałów porowatych i materiałów o ciasnych prześwitach między sąsiadującymi elementami, takich jak żyroskopy, akcelerometry, przełączniki termiczne, pierścieniowe uszczelnienia zaworów, połączenia elektromechaniczne, zbiorniki polimerowe, obiektywy specjalnych kamer, elementy lasera optycznego i porowate materiały ceramiczne, można ułatwić przez zwiększenie lub skokowe podniesienie ciśnienia PNK do poziomu wyższego o co najmniej 10,3 MPa od początkowego ciśnienia PNK. Duże pulsacje ciśnienia zastosowane przez Wetmore i in. powodują względną różnicę między poziomami najwyższym i najniższym gęstości płynu %Δ ρ = wys * 100 w zakresie 45 do 72%.

wys

Twys

Zakres ten jest typowy dla stosowanych w innych procesach z pulsacjami ciśnienia lub, alternatywnie, z wahaniami ciśnienia. Celem takich dużych wahań ciśnienia i gęstości płynu jest usunięcie dużej części substancji rozpuszczonej w roztworze z materiału stałego do fazy zwartej w każdym cyklu pulsacji ciśnienia. Do zakończenia procesu ekstrakcji obejmującego zanieczyszczenia potrzeba w związku z tym niewielu takich pulsacji; tak dużym spadkom ciśnienia mogą jednak towarzyszyć duże spadki temperatury, zwłaszcza przy stosowaniu płynów takich jak CO2, o stosunkowo wysokim współczynniku Joule'a-Thompsona. W przeciwieństwie do procesów takich jak konwencjonalna adsorpcja pod zmiennym ciśnieniem (patent USA nr 3594983), w których stosuje się gazy nienadkrytyczne, o niskiej gęstości, gdzie okresowe i stosunkowo duże spadki ciśnienia i gęstości mogą być uzyskane w stosunkowo krótkim okresie czasu, spadków takich nie można łatwo osiągnąć dla PNK. Z powodu stosunkowo dużo wyższej gęstości PNK, usunięcie dużej części płynu z naczynia ekstrakcyjnego będzie zazwyczaj wymagało dłuższego czasu. Co więcej, z powodu wyższego współczynnika Joule'a-Thompsona dla takich płynów jak CO₂, znaczne oziębienie i inne problemy procesowe

PL 198 877 B1 będą ograniczać możliwość jednoczesnego szybkiego obniżania ciśnienia i szybkiego ponownego ogrzania reaktora do temperatury procesu.

Innym zastosowaniem czyszczenia z pulsacją ciśnienia za pomocą PNK jest produkcja polietylenu, gdzie szybkie, duże spadki ciśnienia stosuje się do usuwania polietylenu odłożonego na powierzchniach do wymiany ciepła reaktora (McHuhg i Krukonis, 1994, str. 191). Podobnie, stosunkowo duże wahania ciśnienia stosuje się do powtórnego rozpuszczenia substancji zaadsorbowanych w PNK (patent USA nr 5599381) i do usuwania minerałów i węglowodorów z pęknięć w osadach podpowierzchniowych (patenty USA nr 4163580 i nr 4059308).

W zgł oszeniu WO 99/18939 dowiedziono, ż e niepożądane materiał y, zwł aszcza smar do formy dla kapsułek, można przy użyciu PNK usuwać również z przestrzeni ograniczonej powierzchniami wewnętrznymi kapsułek żelatynowych, nawet jeśli obie części powłoki kapsułki są połączone, tworząc element jednoczęściowy. W tym zgłoszeniu patentowym opisane są metody traktowania kapsułek stosowanych do przechowywania preparatów farmaceutycznych w kapsułkach (dotyczące preparatów substancję aktywną i, ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub wypełniacz). Kapsułki mogą być wykonane z różnych materiałów, w tym z żelatyny, celulozy i modyfikowanej celulozy, skrobi i modyfikowanych skrobi oraz tworzyw sztucznych. Lek jest podawany za pomocą urzą dzeń do inhalacji suchego proszku, które przekłuwają kapsułki umożliwiając pacjentowi wdychanie leku. PNK taki jak CO2 ma specyficzne powinowactwo do materiału lipidowego takiego jak smary stosowane do uwalniania kapsułki z formy i w związku z tym szczególnie nadaje się dla takiego zastosowania. CO2 nie zmienia także barwy, wyglądu ani fizycznych właściwości kapsułek. Zmniejszenie ilości smaru w kapsuł ce ma na celu zmniejszenie zatrzymania substancji aktywnej leku w kapsułce i poprawę powtarzalności ilości wdychanego leku.

Podczas, gdy duże wahania ciśnienia/gęstości usprawniają ekstrakcję, to okazało się, że stwarzają one problemy procesowe. Duże wahania ciśnienia/gęstości często powodują znaczne oziębienie PNK i zbiornika do ekstrakcji. Problem chłodzenia może okazać się szczególnie istotny przy większych zbiornikach, a w szczególności przy użyciu płynów takich jak CO2, które mają stosunkowo wysoki współczynnik Joule'a-Thompsona. Chłodzenie może niekorzystnie wpływać na reakcje endotermiczne, powoduje niejednorodność temperatury w zbiorniku i kondensację lub niepożądane wytrącanie ekstrahowanego materiału. Duże pulsacje ciśnienia mogą także powodować zasadnicze zmiany gęstości płynu, zdolności rozpuszczania, temperatury i szybkości reakcji (szybkości reakcji mogą zmniejszać się bądź przez oziębienie, bądź przez zmiany w gęstości PNK). Powtarzane chłodzenie i ogrzewanie połączone z powtarzanymi dużymi spadkami ciśnienia mogą prowadzić do zmęczenia naczynia ciśnieniowego. Ponieważ duże wahania ciśnienia/gęstości zwykle wymagają długiego czasu do wprowadzenia, może także mieć miejsce dezaktywacja katalizatora. Co więcej, gdy stosuje się duże spadki ciśnienia, ekstrakcja nie zachodzi stale pod ciśnieniem przy którym zdolność rozpuszczania jest wysoka, co zmniejsza skuteczność ekstrakcji.

Adiabatyczne spadki temperatury dla CO2 można na przykład oszacować za pomocą opublikowanych danych dla współczynnika Joul'a-Thompsona μ = I — I gdzie H oznacza entalpię, T oznaÓP cza temperaturę a P oznacza ciśnienie, przedstawionych w podręczniku Perry'ego [Perry i Green, Perry's Chemical Enginering Handbook, wyd. szóste, str. 3-109, 1984). Stwierdzono, że przy 50°C spadek ciśnienia od 10,1 MPa do poziomów powodujących zmianę gęstości ί ρ _{w s} _ ρ _ni_s λ —^wys-— * 100 o 60% powoduje spadek temperatury o 18,3°C. W tym przypadku ' Twys %Δ ρ = wys potencjalny spadek temperatury jest stosunkowo duży i szybkie powtórne ogrzanie wysokociśnieniowego zbiornika z powrotem do temperatury panującej bezpośrednio przez rozpoczęciem obniżania ciśnienia może okazać się niemożliwe. Powtarzanie takich wahań ciśnienia jak w procesach z pulsacjami i wahaniami ciśnienia może nawet prowadzić do obniżenia temperatury zbiornika poniżej punktu krytycznego a następnie może tworzyć się ciekły CO2.

Ścianki dużych zbiorników wysokociśnieniowych są zazwyczaj grube i wykonane ze stali kwasoodpornej. Ponieważ stal kwasoodporna odznacza się niskim przewodnictwem cieplnym, często nie ogrzewa się jej zewnętrznie, a płyny zazwyczaj ogrzewa się do temperatury procesu przed wprowadzeniem do zbiornika. W związku z tym duży spadek temperatury jest często trudny do ominięcia, a duża część zbiornika w pobliżu zaworu wylotowego lub rozprężającego może stać się zbyt zimna.

PL 198 877 B1

Jest to szczególnie istotne w przypadku materiałów wrażliwych na duże wahania temperatury i/lub ciśnienia. Okazało się, że duże wahania ciśnienia/gęstości prowadzą do uszkodzenia, degradacji lub rozpadu materiałów wrażliwych na powtarzające się duże zmiany temperatury, ciśnienia lub gęstości płynu. Nawet jeśli materiały nie są wrażliwe na duże wahania ciśnienia i/lub temperatury, tworzy to rejon nierównomierności temperatury w zbiorniku, co może powodować nierównomierność w zdolności rozpuszczającej płynu. Traktowany materiał może w związku z tym nie być w sposób równomierny uwalniany od materiału rozpuszczalnego, a wydajność ekstrakcji będzie nierównomierna. Materiał zawierający ciekłe substancje takie jak woda lub inny materiał polarny, który krzepnie w obszarze oziębionym, może również blokować dostęp do materiału rozpuszczalnego.

Nawet przy braku spadku temperatury, duża zmiana gęstości może przynieść niekorzystne efekty. Na przykład, w 40°C rozpuszczalność kwasu benzoesowego spada od około 0,45% do 0,009% gdy gęstość CO2 jest zmniejszona o 60%, od 0,75 g/ml do 0,3 g/ml (McHugh i Krukonis, str. 369). Tak duży spadek rozpuszczalności może powodować wytrącanie substancji rozpuszczonej.

Stosowanie dużych wahań ciśnienia i gęstości do utrzymania aktywności katalitycznej jest niemożliwe, gdyż duże zmiany w gęstości płynu jako środek do usuwania związków koksujących nie mogłyby zachodzić dostatecznie szybko by sprostać potrzebom szybkiego usuwania produktów ubocznych z matrycy katalizatora zanim ulegną one przekształceniu w niepożądany materiał nierozpuszczalny. Zmiany takie mogłyby także powodować duże, niepożądane zróżnicowanie szybkości i selektywności reakcji.

Powyższe przykłady wskazują, że procesy z wahaniami ciśnienia i z pulsacjami ciśnienia, które były początkowo opracowane dla zastosowań bez użycia PNK, zazwyczaj nie są odpowiednie do zastosowań z użyciem płynów takich jak CO2, który jest PNK z wyboru. We wcześniejszych zgłoszeniach dotyczących zastosowań innych niż PNK, takich jak adsorpcja pod zmiennym ciśnieniem, nie można było stosować metody modulacji ciśnienia ze stosunkowo małymi zmianami ciśnienia i gęstości, ponieważ zastosowania te, aby były skuteczne, wymagają stosunkowo dużych zmian ciśnienia i gęstości.

Potrzebny jest w związku z tym proces, który poprawia międzyfazową wymianę masy między płynami w ograniczonych przestrzeniach i PNK w fazie zwartej tak, aby zapewnić skuteczną ekstrakcję zanieczyszczeń znajdujących się w takich ograniczonych miejscach bez ograniczeń dotychczasowego stanu techniki. Korzystnie taka ekstrakcja powinna zachodzić przy stosunkowo małej zmianie gęstości PNK; niewielkim oziębieniu zbiornika; bez istotnych zmian szybkości reakcji; przy małym wytrącaniu ekstraktu, reagentów lub produktów lub bez wytrącania; bez znaczącego rozpadu, zgniecenia lub degradacji wrażliwego materiału; oraz przy co najwyżej minimalnym zmęczeniu zbiornika ciśnieniowego, w którym jest prowadzona ekstrakcja. Korzystnie proces powinien być prowadzony w sposób ciągły w pobliżu najwyższego ciśnienia, przy którym zdolność rozpuszczająca PNK i stężenie substancji rozpuszczonej w PNK mają największe wartości.

Zgodnie z wynalazkiem sposób ekstrahowania materiału z substratu, gdzie substrat poddaje się działaniu płynu nadkrytycznego, w którym omawiany materiał jest w znacznym stopniu rozpuszczalny lecz omawiany substrat nie jest, przy czym powtarzalnie moduluje się ciśnienie omawianego płynu nadkrytycznego między dwoma lub więcej poziomami ciśnienia, charakteryzuje się tym, że modulację ciśnienia prowadzi się pomiędzy granicznymi poziomami ciśnienia, dla których względna różnica między poziomami najwyższym i najniższym gęstości omawianego płynu nadkrytycznego przy tych poziomach ciśnienia, określona wzorem:

%Δρ wys ^{- ρ} nis *100 wys jest nie większa niż 5%.

W jednej z odmian wynalazku jako substrat stosuje się katalizator reakcji katalitycznej, a jako materiał ekstrahowany stosuje się półprodukt reakcji katalitycznej redukujący aktywność tego katalizatora. Korzystnie, proces prowadzi się w temperaturze w zakresie od 1 do 1,1 razy temperatura krytyczna płynu w stopniach Kelvina. Modulację ciśnienia prowadzi się co najmniej 5 razy, korzystniej co najmniej 20 razy, albo co najmniej 50 razy.

Modulację ciśnienia powtarza się do usunięcia z omawianego substratu ponad 50% materiału, korzystnie do usunięcia ponad 75% materiału.

PL 198 877 B1

W sposobie wedł ug wynalazku korzystnie stosuje się pł yn nadkrytyczny, który jest dwutlenkiem węgla lub go zawiera, oraz substrat, który jest wrażliwy na duże zmiany ciśnienia, temperatury lub gęstości.

Substrat może być wybrany z grupy pojemników obejmującej: fiolki, butelki, słoiki, kolby, cylindry, kapsułki, strzykawki, igły, pudełka, tubki, bębny lub worki.

Substrat może być korzystnie wybrany z grupy materiałów o porowatej strukturze obejmującej: proszki, adsorbenty i absorbenty.

W korzystnej odmianie wynalazku materiał rozpuszczalny w płynie nadkrytycznym ekstrahuje się z jednej lub więcej wnęk na substracie, przy czym jedna lub więcej wnęk jest zamknięta lub niemal zamknięta. Stosuje się wówczas płyn nadkrytyczny, który zawiera dwutlenek węgla.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku korzystnie stosuje się górną granicę ciśnienia wymienionych dwu lub więcej poziomów ciśnienia wynoszącą do 10 razy ciśnienie krytyczne płynu nadkrytycznego.

Gdy jako płyn nadkrytyczny stosuje się CO2, ustala się temperaturę z zakresu 31 do 80°C i zakres stosowanego ciśnienia od 7,4 MPa do 70 MPa.

W korzystnej odmianie wynalazku jako substrat stosuje się kapsuł ki z ż elatyny, celulozy, modyfikowanej skrobi komórkowej, modyfikowanej skrobi lub tworzywa sztucznego stosowane do przechowywania suchych, sproszkowanych preparatów, przy czym kapsułka ma na swojej powierzchni materiał ekstrahowany płynem nadkrytycznym, oraz wystawia się kapsułki na działanie płynu nadkrytycznego, w którym omawiany materiał ekstrahowany płynem nadkrytycznym jest w znacznym stopniu ekstrahowalny lecz omawiana kapsułka nie jest. Jako materiał ekstrahowalny płynem nadkrytycznym ekstrahuje się smar z formy do kapsułki, lub materiał plastyfikujący z kapsułki. Prowadzi się ekstrakcję kapsułki, która składa się z korpusu kapsułki i kołpaka kapsułki ściśle pasującego do omawianego korpusu tak, że gdy omawiany kołpak kapsułki jest nałożony na omawiany korpus kapsułki, powierzchnia omawianego kołpaka kapsułki i korpusu kapsułki określa zamkniętą pustą przestrzeń. Kapsułkę wystawia się w jednej z odmian wynalazku na działanie płynu nadkrytycznego w stanie złożonym.

W korzystnym wariancie wynalazku prowadzi się ekstrakcję kapsułki, której zamknięta pusta przestrzeń zawiera materiał farmaceutyczny lub odżywczy, a korzystnie prowadzi się ekstrakcję kapsułki zawierającej jako materiał farmaceutyczny bromek ipratropium.

W innej odmianie wynalazku kapsułkę wystawia się na działanie płynu nadkrytycznego w stanie rozłożonym. Niniejszy wynalazek dotyczy procesu, dzięki któremu materiał wewnątrz przestrzeni ograniczonej może być solubilizowany i w sposób wydajny przenoszony do fazy zwartej płynu przez zastosowanie rozpuszczalników PNK w oryginalny i przemyślany sposób. W procesie tym dla usunięcia materiałów stosuje się powtarzalne modulowanie ciśnienia/gęstości PNK między poziomem wyższym i poziomem niższym w stosunkowo wąskim zakresie gęstości płynu, połączone z odpowiednią częstotliwością modulacji. Niniejsza metoda zapewnia większe szybkości ekstrakcji i lepszą kontrolę szybkości usuwania materiałów do ekstrahującego płynu bez ograniczeń poprzedniego stanu techniki. Nieoczekiwanie stwierdzono, że niniejsza metoda może być ponad 7-krotnie skuteczniejsza niż tradycyjna EPN przy ekstrahowaniu materiału takiego jak rozpuszczalniki lub polimery z ograniczonych przestrzeni takich jak zamknięte butelki, które wcześniej nie poddawały się ekstrakcji metodami tradycyjnymi. Bardziej nieoczekiwanie, metoda okazała się skuteczna przy ekstrahowaniu stosunkowo dużych ilości materiału i w związku z tym może być użyta również w zastosowaniach obejmujących nie tylko ekstrakcję zanieczyszczeń jak przy czyszczeniu, ale także w ekstrakcji dużych ilości rozpuszczonego materiału. Przedstawiono to w nowym zastosowaniu PNK do ekstrakcji dużych ilości materiału z takich substratów jak pojemniki takie jak butelki, bębny i strzykawki, które są w znacznym stopniu odporne na ekstrakcję PNK pod stałym ciśnieniem i które poprzednio nie były brane pod uwagę przy innych technikach ekstrakcyjnych, takich jak procesy z pulsacją ciśnienia i wahaniem ciśnienia. Według tego wynalazku, materiał taki ekstrahuje się korzystnie stosując stosunkowo małe modulacje ciśnienia i gęstoś ci pł ynu. Tak wyją tkowe zastosowania w połączeniu z zastosowaniami do poprawy przebiegu reakcji katalitycznych stwarzają szerokie możliwości rozszerzenia zakresu zastosowań PNK.

Poprzedni badacze nie przewidzieli wpływu modulacji ciśnienia o stosunkowo małym zakresie na intensyfikację wymiany masy po części, ponieważ nie było oczywiste, że stosunkowo małe, lecz powtarzane zmiany gęstości płynu mogą mieć istotny wpływ na wymianę masy. Nieoczekiwanie nasze prace doświadczalne i modelowe obecnie wykazały, że modulacja ciśnienia może być nawet bardziej skuteczna w usuwaniu materiału rozpuszczalnego z matryc niż ekstrakcja z pulsacją ciśnienia i wahaniami

PL 198 877 B1 ciśnienia, bez ryzyka licznych ograniczeń związanych z dotychczasowym stanem techniki. Co więcej, podczas gdy nie ma doniesień o jakichkolwiek zastosowaniach procesów z pulsacją ciśnienia i wahaniami ciś nienia do zwię kszania szybkości reakcji katalitycznych i cią g ł ego podtrzymywania aktywności katalizatora, niniejszy wynalazek znakomicie nadaje się do takich zastosowań.

Nie mając zamiaru ograniczania się jakąkolwiek teorią, zakłada się, że intensyfikacje i ulepszenia które zapewniają niniejsze procesy są wynikiem lepszego przepływu konwekcyjnego materiału ekstrahowanego z matrycy za każdym razem gdy ciśnienie zostaje zmniejszone i lepszego przepływu konwekcyjnego PNK zawierającego mniej materiału rozpuszczonego za każdym razem gdy ciśnienie zostaje zwiększone. Takie powtarzające się przepływy konwekcyjne mogą powodować mieszanie i turbulencje PNK w ograniczonej matrycy i w ten sposób zwiększać szybkość ekstrakcji materiału z substratu. Modulacje o wysokiej częstotliwości mogą powodować rozprzestrzenianie efektów mieszania w ograniczonej matrycy, zwiększając przez to również skuteczność ekstrakcji. W związku z tym uważa się, że można w sposób odczuwalny oddziaływać na szybkość ekstrakcji związków rozpuszczonych w fazie PNK znajdującej się wewnątrz ograniczonej matrycy raczej wywołując przepływ konwekcyjny do i z matrycy niż polegając wyłącznie na przeważnie powolnym przepływie dyfuzyjnym jako środku przenoszenia substancji rozpuszczonej z PNK w matrycy do zwartej fazy PNK.

Stwierdzono, że znaczny przepływ konwekcyjny może występować przy stosowaniu stosunkowo małych modulacji ciśnienia o stosunkowo dużych częstotliwościach, którym odpowiadają stosunkowo małe zmiany gęstości płynu, podczas gdy właściwości fizyczne płynu i zbiornika zmieniają się w fazie modulacji ciś nienia w niewielkim stopniu. Wykorzystując ś ciś liwość i dyfuzyjność PNK podobne jak dla gazu i zdolność rozpuszczania podobną jak dla cieczy, niniejszy wynalazek stwarza możliwości wtłoczenia fazy zwartej PNK do przestrzeni ograniczonych przez zastosowanie stosunkowo małego wzrostu ciśnienia i wymuszenia wypływu małego ułamka zawartości przestrzeni ograniczonych do fazy zwartej przez zastosowanie stosunkowo małego zmniejszenia ciśnienia. Powtarzana modulacja ciśnienia umożliwia powtarzalne mieszanie zawartości ubogiej w substancję rozpuszczoną fazy zwartej i bogatej w substancję rozpuszczoną fazy z przestrzeni ograniczonej, zwiększając przez to skuteczność ekstrakcji.

Stwierdzono, że zastosowanie stosunkowo małych modulacji ciśnienia/gęstości przy stosunkowo wysokiej częstotliwości zapewnia większą elastyczność prowadzenia procesu i może prowadzić do wysokich wydajności ekstrakcji bez zagrożenia licznymi problemami związanymi z dużymi wahaniami ciśnienia. Przez regulację wielkości i częstotliwości stosunkowo małych zmian ciśnienia/gęstości można osiągnąć wysoką skuteczność ekstrakcji. Dzięki stosowaniu niniejszego wynalazku można uzyskać taką samą lub nawet lepszą skuteczność ekstrakcji niż jest to możliwe przy dużych pulsacjach ciśnienia. Niniejszy wynalazek można rozszerzyć na układy reakcyjne obejmujące porowate katalizatory. Przy zastosowaniu do układów reakcyjnych możliwe jest obejście różnorodnych problemów związanych z koksowaniem katalizatora i nieodpowiednimi szybkościami reakcji.

Wielkość modulacji gęstości płynu determinuje wielkość fluktuacji zdolności rozpuszczającej i wł a ś ciwoś ci fizycznych pł ynu, szybkoś ci reakcji i efekty chł odzenia adiabatycznego. W przeciwień stwie do znanych technik, w niniejszym wynalazku gęstość i właściwości fizyczne płynu procesowego nie ulegają znacznym zmianom podczas modulacji ciśnienia. Siłą napędową wymiany masy w tym wynalazku jest stosunkowo mała zmiana gęstości. W przeciwieństwie do pulsacji ciśnienia lub czyszczenia ciśnieniowego, utrzymuje się małą zmianę gęstości płynu i ilość płynu usuwanego z matrycy jest w związku z tym stosunkowo mała w każdym okresie modulacji ciśnienia. Ponieważ zmiany gęstości są stosunkowo małe w porównaniu ze znanym stanem techniki, mogą one być dokonywane ze stosunkowo wyższą częstotliwością i zawsze w pobliżu najwyższej gęstości, gdzie zdolność do rozpuszczania jest największa. Możliwość regulacji i zwiększania częstotliwości modulacji gęstości może stworzyć możliwość osiągnięcia jeszcze większej skuteczności przy ekstrakcji materiału rozpuszczalnego z nierozpuszczalnej matrycy niż jest to możliwe w procesach z wahaniami ciśnienia i pulsacjami ciśnienia.

Stwierdzono, że modulacje ciśnienia wywołujące względne różnice gęstości płynu między najwyższym poziomem i najniższym poziomem gęstości nie większe niż około 5% mogą być wystarczające do uzyskania znacznej poprawy skuteczności ekstrakcji w porównaniu z tradycyjnym EPN pod zasadniczo stałym ciśnieniem. Na przykład stwierdzono, że w 50°C spadek ciśnienia ze 10,1 MPa do poziomów dających względną różnicę gęstości 5% spowoduje w warunkach adiabatycznych spadek temperatury tylko o 0,9°C. Można to porównać ze spadkiem o 18,3°C przy zastosowaniu zmiany gęstości o 60%. Niniejszym wynalazkiem jest w związku z tym proces, w którym ciśnienie jest

PL 198 877 B1 modulowane bez zagrożenia dużymi spadkami lub wahaniami temperatury i związanymi z tym niedogodnościami.

Niniejszy wynalazek zapewnia elastyczność regulowania częstotliwości modulacji, czasu ekstrakcji oraz skuteczności ekstrakcji bez istotnego wpływania na właściwości płynu. Niniejszy wynalazek nie wywołuje dużych zmian temperatury podczas obniżania ciśnienia i w związku z tym nie powoduje uszkodzenia materiału wrażliwego termicznie.

Jeden aspekt niniejszego wynalazku obejmuje praktyczny proces usuwania materiału z wnętrza zamkniętych lub niemal zamkniętych matryc takich jak kapsułki z twardej żelatyny, fiolki, butelki, strzykawki i bębny. W warunkach, w jakich są prowadzone tradycyjne procesy, skuteczność ekstrakcji z takich matryc jest często limitowana przez powolną dyfuzję ekstrahowanego materiału przez ograniczone kanały lub pory matrycy. W tym aspekcie niniejszego wynalazku wykorzystuje się w nowy sposób PNK, w zalecanym rozwiązaniu CO2, do poprawy przenoszenia ekstrahowanego materiału z wnętrza takich matryc do zwartej fazy nadkrytycznej. Do korzyści z użycia nietoksycznych PNK takich jak CO2 w miejsce rozpuszczalników organicznych należy przyjazność dla środowiska. PNK takie jak CO2 zapewniają ponadto wysoką ściśliwość i dyfuzyjność w szerokim zakresie ciśnień, co umożliwia łatwą penetrację do małych szczelin i przejścia bez zmiany fazy. Odzyskiwanie ekstrahowanego materiału z CO2 można przeprowadzić po prostu rozprężając go do stanu gazowego pod niskim ciśnieniem i pozwalając by nastąpiła kondensacja lub wytrącenie ekstrahowanego materiału.

Rozwiązanie zgodnie z niniejszym wynalazkiem przedstawia także sposób utrzymywania aktywności katalizatorów, których aktywność może ulegać zmniejszeniu przez przekształcenie rozpuszczalnych w PNK produktów ubocznych reakcji katalizowanej przez katalizator.

Przedmiot wynalazku w korzystnych przykładach wykonania został zilustrowany na rysunku, na którym fig. 1, jest schematem aparatu do tradycyjnej ekstrakcji płynem nadkrytycznym, fig. 2 jest wykresem przewidzianego matematycznie przebiegu zawartości smaru w kapsułce w czasie dla różnych sposobów fluktuacji ciśnienia, fig. 3 jest wykresem czasowych zmian ciśnienia w doświadczeniu z modulacją ciśnienia w zakresie ciśnień 15,9-18,6 MPa.

Niniejszy wynalazek pokonuje wiele problemów związanych z dotychczas stosowanymi procesami ekstrakcji i utrzymywania aktywności katalizatora. Wynalazek umożliwia regulację szybkości ekstrakcji, szybkości reakcji i in. przez celowy dobór wielkości modulacji ciśnienia i szybkości zmian ciśnienia. Skuteczność ekstrakcji może być ponad 7-krotnie większa od tradycyjnej EPN.

Stwierdzono, że do regulowania ilości płynu przenoszonego do fazy zwartej i ilości zwartej fazy PKN wtłaczanej do fazy matrycy można stosować wielkość modulacji ciśnienia/gęstości a także szybkość zmian ciśnienia/gęstości. W razie potrzeby dla zapewnienia odpowiedniego czasu transportu ekstrahowalnego materiału do i z fazy płynu w matrycy można wykorzystać czas pozostawania w punktach wysokich i/lub niskich ciśnienia/gęstości. Szybkości ekstrakcji lub reakcji można regulować przez dobór odpowiednich wielkości, częstotliwości i czasów zatrzymania dla tych modulacji.

Opisany obecnie proces sprzyja przenoszeniu pożądanych produktów reakcji z porów katalizatora z zastąpieniem przez zwartą fazę reakcji nadkrytycznej w etapie wzrostu ciśnienia. Takie działanie sprzyja przebiegowi reakcji w kierunku prowadzącym do pożądanych produktów i może poprawić selektywność reakcji. Proces można więc stosować z korzyścią niezależnie od tego, czy reakcja katalityczna wytwarza materiał dezaktywujący, czy nie.

Realizacja niniejszego wynalazku zapewnia również przenoszenie substancji do i z matryc, które zwykle nie są dostatecznie dostępne dla płynu, rozszerzając użyteczność EPN i reakcji w PNK na zastosowania uprzednio nie przewidywane dla stosowania PNK. Zgłoszenie takiej realizacji ma na celu spowodowanie, by zastosowanie PNK stało się jeszcze bardziej atrakcyjne i by w ten sposób zwiększyła się możliwość użycia ich w różnych zastosowaniach w procesach takich jak ekstrakcja materiałów rozpuszczalnych z kapsułek, fiolek, strzykawek, zamkniętych naczyń itp.

Zastrzeżony proces według niniejszego wynalazku może znaleźć zastosowanie i być prowadzony w warunkach bliskich krytycznym i nadkrytycznym, gdzie temperatura jest w zakresie około 0,8 do około 2 Tkr (gdzie Tkr jest temperaturą krytyczną płynu w K), a ciśnienie jest w zakresie około 0,5 do około 30 Pkr (gdzie Pkr jest ciśnieniem krytycznym płynu). Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w zakresie temperatur około 1,0 do około 1,1 Tkr, a ciśnień w zakresie około 1 do około 10 Pkr. W przypadku ekstrakcji przy użyciu CO2 zaleca się warunki: około 31 do 80°C i 7,4 do 70 MPa. Procesy można prowadzić izotermicznie lub nie. Zazwyczaj niższy poziom ciśnienia nie powinien pociągać za sobą gęstości PNK o więcej niż 5% niższej od gęstości płynu przy wyższym poziomie ciśnienia.

PL 198 877 B1

Liczba modulacji ciśnienia/gęstości stosowanych w opisywanych procesach na ogół zależy od konkretnego zastosowania. Wymagane są co najmniej dwie modulacje ciśnienia/gęstości. Sposób regulacji ciśnienia/gęstości może być ręczny lub automatyczny. Zalecana jest automatyczna regulacja ciśnienia „on/off”. Profil przebiegu ciśnienia może przypominać sinusoidę, falę kwadratową lub inny profil. Amplituda i częstotliwość modulacji ciśnienia/gęstości mogą nie być stałe w czasie szarży. Częstotliwość zwiększania i zmniejszania ciśnienia podczas każdego cyklu opisanych procesów również zależy od zastosowania. Czas utrzymywania przy wyższych i niższych ciśnieniach/gęstościach może w ciągu procesu ulegać zmianie.

W opisanych procesach można stosować dowolny odpowiedni PNK, w tym, bez ograniczania się do nich, tlenek azotawy, heksafluorek siarki, trifluorometan, tetrafluorometan, etan, etylen, propan, propanol, izopropanol, propylen, butan, butanol, izobutan, izobuten, heksan, cykloheksan, benzen, toluen, oksylen, amoniak, wodę oraz ich mieszaniny. Zalecanym PNK jest CO2. Przez „płyn nadkrytyczny” (PNK) rozumie się substancję lub mieszaninę substancji powyżej jej temperatury krytycznej i ciśnienia krytycznego. Określenie „płyn nadkrytyczny” stosuje się tu również w odniesieniu do płynu, który znalazł zastosowanie w warunkach bliskich krytycznym lub nadkrytycznych.

Ewentualny skład mieszaniny reakcyjnej PNK będzie zależeć od konkretnych reagentów, produktów i produktów pośrednich. Do każdego z PNK mogą również być dodane w celu zmodyfikowania ich właściwości jako rozpuszczalników rozpuszczalniki organiczne jako modyfikatory, w tym, bez ograniczania się do nich, etanol, metanol, aceton, propanol, izopropanol, dichlorometan, octan etylu, dimetylosulfotlenek i ich mieszaniny. Modyfikatory organiczne stosuje się korzystnie w stosunkowo niskich stężeniach (0-20%). Podobnie, do PNK dla modyfikacji jego właściwości ekstrakcyjnych lub transportowych mogą również być dodawane w różnych proporcjach lekkie gazy, takie jak N2, O2, He, powietrze, H2, CH4 i ich mieszaniny. Metody określania tych parametrów są znane osobom będącym specjalistami w tej dziedzinie.

Niniejszy wynalazek jest przeznaczony dla szerokiego kręgu potencjalnych zastosowań zarówno w przemyśle farmaceutycznym jak i w przemyśle chemicznym w ogóle.

W przemyś le farmaceutycznym i w przemysł ach chemicznych wynalazek moż e zostać uż yty w róż nych zastosowaniach, w tym w ekstrakcji:

(1) smaru z form do kapsułek z kapsułek z twardej żelatyny (np. okazało się, że opisana metoda zmniejsza zatrzymanie leku i powtarzalność zatrzymania leku), a także innego materiału z zamkniętych kapsułek o twardej powłoce (w tym rozpuszczalników lub innych materiałów rozpuszczalnych);

(2) materiału z otwartych, zamkniętych lub niemal zamkniętych fiolek farmaceutycznych (np. pojemników połączonych ze swoim otoczeniem przez stosunkowo ciasne kanały. Rozpuszczalniki mogą być ekstrahowane z fiolek zawierających lekarstwo w postaci roztworu z pozostawieniem leku w postaci proszku - może to być szczególnie atrakcyjne w przypadku, gdy mikrodawek leku nie można w sposób powtarzalny odmierzać do fiolki w postaci stałej). Zastosowanie zgłoszonego obecnie procesu jest również szczególnie atrakcyjne w odniesieniu do leków o silnym działaniu, których nie można skutecznie formułować w tabletki lub inne preparaty z powodu ich małej masy w preparacie. Małe ilości leku mogą być odmierzane do pojemników w postaci roztworu, a następnie stosując zgłoszony proces można ekstrahować rozpuszczalnik w celu pozostawienia rzeczywiście czystego, stałego lub ciekłego leku;

(3) materiałów rozpuszczalnych takich jak związki organiczne z porowatej matrycy (np. usunięcie może pozostawić lek o niskiej biodostępności subtelnie zdyspergowany w porowatej matrycy i przez to zwię kszyć szybkość jego rozpuszczania);

(4) substancji leczniczych lub chemicznych z produktów naturalnych i syntetycznych, które normalnie nie są skutecznie ekstrahowane za pomocą PNK w tradycyjnej EPN;

(5) materiałów z otwartych, zamkniętych lub niemal zamkniętych bębnów, butelek, strzykawek i innych pojemników (ekstrahowalny materiał z takich pojemników moż e obejmować zanieczyszczenia, rozpuszczalniki i inne niebezpieczne materiały, takie jak materiał radioaktywny i osad). Niniejszy wynalazek okazał się skuteczny przy ekstrakcji stosunkowo dużych ilości materiału i w związku z tym może być użyty w zastosowaniach dotyczących nie tylko ekstrakcji zanieczyszczeń jak przy zastosowaniu do czyszczenia, ale także ekstrakcji dużych ilości materiału rozpuszczalnego. Przedstawiono to w nowym zastosowaniu PNK do ekstrakcji duż ych iloś ci materiał u z takich substratów jak pojemniki, na przykład butelki, bębny i strzykawki, które są w dużym stopniu odporne na ekstrakcję za pomocą PNK pod stałym ciśnieniem i które wcześniej nie były przedmiotem innych metod ekstrakcji, takich jak pulsacja ciśnienia i wahania ciśnienia. Według niniejszego wynalazku, materiał taki korzystnie ekstrahuje

PL 198 877 B1 się stosując stosunkowo małe modulacje ciśnienia i gęstości płynu. Można to wykorzystać do ekstrakcji rozpuszczalnika z wewnętrznej powierzchni pojemnika z pozostawieniem pożądanej powłoki lub pozostałości na tej powierzchni. Wprowadzając materiał do PNK, metodę tę można również zastosować do dodania pewnych pożądanych substancji do zawartości pojemnika. Jeśli pojemnik nie ma kanału przepływowego, przez który PNK może wejść w kontakt z zawartością pojemnika i jeśli jest pożądane, żeby pojemnik nie uległ zmiażdżeniu przy wystawieniu na działanie PNK, w celu umożliwienia dostępu PNK do zawartości bez uszkodzenia pojemnika można w nim wywiercić jeden lub więcej małych otworków. Ten aspekt wynalazku jest szczególnie atrakcyjny dla ekstrakcji z dużych pojemników; oraz (6) substancji rozpuszczalnych z materiału o strukturze rurek, zwłaszcza o mikroskopijnych średnicach.

Wszystkie one w sposób istotny wpływają korzystnie na jakość i ekonomikę produktu.

Ujawniony sposób może również być użyty do ekstrakcji materiału stosowanego do ułatwienia pakowania lub innych operacji w trakcie wytwarzania zawartości, lecz który sam jest niepożądany w produkcie końcowym.

Szczególnie użytecznym zastosowaniem niniejszego wynalazku jest zmniejszanie koksowania katalizatora. Przez okresowe i częste usuwanie małych części zawartości porów (w tym porów o rozmiarach nanometrycznych, które zwykle w dużym stopniu przyczyniają się do aktywności katalizatora) w katalizatorze z fazy płynnej katalizatora do zwartej fazy płynnej, stężenie prekursorów koksowania w katalizatorze może być utrzymywane na dostatecznie niskim poziomie, aby zapobiec dezaktywacji katalizatora. Alternatywnie, zgłoszony obecnie proces można użyć do wtłoczenia jednego lub więcej reagentów do porów katalizatora podczas wzrostu ciśnienia, poprawiając przez to szybkości reakcji. Takie alternatywne rozwiązanie można zastosować na przykład w procedurach alkilacji z użyciem ciekłych katalizatorów kwaśnych, takich jak kwas siarkowy i kwas fluorowodorowy (użycie stałego katalizatora w procesie stwarza możliwość utrzymania stałej aktywności katalizatora i przez to uniknięcia zanieczyszczających środowisko kwaśnych katalizatorów).

Przechodząc do ilustracji, na fig. 1 przedstawiono jednostkę konwencjonalnej EPN oznaczoną zasadniczo jako 16. Dla jednostki 16 charakterystyczne jest posiadanie trzech głównych sekcji: sekcji zasilania 17, sekcji ekstrakcji 18 oraz sekcji odzyskiwania ekstraktu i pomiaru przepływu 19. W typowej operacji, znaną ilość przeznaczonego do ekstrakcji materiału 11 wprowadza się do zbiornika do ekstrakcji 9. Zbiornik do ekstrakcji 9 umieszcza się następnie w piecu izotermicznym 10. Z butli z CO2 1 pompuje się następnie ze stałą szybkością pompą 3, (którą jest korzystnie pompa napędzana powietrzem lub pompa dozująca zaopatrzona w chłodzoną głowicę) przez przewód syfonowy 2 i zawór odcinający 4, ciekły CO2. Zawór odcinający odpływ 12 pozostaje początkowo zamknięty, do momentu, w którym ciśnienie w zbiorniku do ekstrakcji osiągnie żądane ciśnienie ekstrakcji. Do gazu wchodzącego do zbiornika do ekstrakcji 9 można dodawać z pojemnika 5 za pomocą pompy 6 przez zawór 7 czynnik pomocniczy. Po osiągnięciu wymaganego ciśnienia otwiera się zawór odcinający odpływ 12 i ustala przepływ przez ogrzewany zawór dozujący 13 i przepływomierz lub licznik 15. Następnie bądź utrzymuje się ciśnienie stałe przy tym poziomie ciśnienia, bądź powoduje się jego ciągłe oscylowanie między dwoma poziomami ciśnienia przy stosunkowo stałej częstości modulacji.

Przy stosowaniu niniejszego wynalazku ciśnienie/gęstość można modulować między poziomami zmieniając tylko ciśnienie wlotowe powietrza do pompy przy utrzymywaniu w przybliżeniu stałej szybkości wypływu CO2. Modulację ciśnienia można uzyskać na innej drodze, w tym (1) w sposób powtarzalny zmniejszając wydatek pompy przy utrzymywaniu względnie stałej szybkości wypływu do osiągnięcia niższego poziomu ciśnienia i następnie zwiększając wydatek pompy w celu spowodowania wzrostu ciśnienia; i (2) w sposób powtarzalny zamykając zawór 12 pozwalając na wzrost ciśnienia i następnie otwierając go dla umożliwienia szybkości wypływu większej niż wydatek pompy.

W następstwie rozprężenia przez zawór dozujący 13, jest odprowadzany na zewnątrz w pobliżu ciśnienia atmosferycznego. Ekstrakt może być odzyskiwany w zbiorniku 14, na przykład przez zastosowanie wymrażacza stanowiącego fiolkę zanurzoną w lodzie lub suchym lodzie. Przy końcu okresu ekstrakcji umożliwia się powolne obniżenie ciśnienia do ciśnienia atmosferycznego. Pozostałość w zbiorniku waży się i przygotowuje do analizy, jeśli taka jest wykonywana. Jak zauważy specjalista, możliwe są odstępstwa od opisanej procedury doświadczalnej, w tym możliwość utrzymywania stałego ciśnienia przez pewien czas przed jego redukcją, to znaczy zastosowania okresu zatrzymania. CO2 może zostać rozprężony do ciśnienia wyższego niż atmosferyczne i może ewentualnie być zawrócony do procesu.

PL 198 877 B1

Aparaty do EPN są dostępne w handlu w wielu firmach, w tym ISCO, Inc. (Lincoln, NE) i Applied Separations (Allentown, PA).

Przechodząc obecnie do fig. 2, jest na nim przedstawiony wykres sporządzony na podstawie modelu przenoszenia masy, obrazujący przewidywane zmiany stężenia smaru ze standardowych kompletnych kapsułek żelatynowych, które umieszczono w nadkrytycznym CO2. Sprawdzono pięć przypadków, gdzie: 5: proces niemal pod stałym ciśnieniem, gdzie mają miejsce powolne i małe zmiany ciśnienia wokół 17,24 MPa (tradycyjna ENK); 4: proces niemal pod stałym ciśnieniem, gdzie mają miejsce fluktuacje 0,70 MPa w zakresie 17,20-17,27 MPa o okresie 4 sekund (ciśnienie bliskie stałemu, wysoka częstotliwość); 3: mają miejsce fluktuacje 1,4 MPa w zakresie 16,5-17,9 MPa o okresie 4 sekund (mał a modulacja ciś nienia, wysoka czę stotliwość); 1: ma miejsce fluktuacja 1,4 MPa w zakresie 16,5-17,9 MPa o okresie 40 sekund (mała modulacja ciśnienia, niska częstotliwość); i 2: ma miejsce wahanie ciśnienia lub pulsacja 9,7 MPa w zakresie 17,2 do 7,5 MPa o okresie 15 minut. Długi okres wahania lub pulsacji ciśnienia wynika z dużej ilości płynu upuszczanego z naczynia w ciągu każdego okresu i ewentualnie z czasu koniecznego do ponownego ogrzania zbiornika do temperatury ekstrakcji.

Jak pokazano na fig. 2, przewidywana zmiana stężenia smaru w fazie CO2 kapsułki początkowo zwiększa się z czasem we wszystkich przypadkach, prawdopodobnie z powodu większej szybkości ekstrakcji smaru z powierzchni kapsułki niż wyprowadzanie z kapsułki. We wszystkich przypadkach powierzchnia kapsułki jest całkowicie uwolniona od frakcji jej rozpuszczalnego smaru po około 45 minutach. Figura 3 wykazuje, że model przewiduje, że istotne są zarówno wielkość modulacji ciśnienia jak częstotliwość modulacji. Najmniej skutecznym procesem przy usuwaniu smaru z kapsułek jest proces tradycyjny (5 - ciśnienie niemal stałe), podczas gdy najskuteczniejszym badanym procesem był 3, w którym są stosowane modulacje ciśnienia 1,4 MPa, odpowiadające 1,6% względnej różnicy gęstości między poziomem wyższym i poziomem niższym i krótki, 4 sekundowy okres modulacji (stosunkowo mała zmiana ciśnienia, wysoka częstotliwość). Proces z wahaniem ciśnienia z wahaniem ciśnienia 9,7 MPa, odpowiadającym względnej różnicy gęstości 66%, z 15 minutowym okresem, okazał się również bardziej skuteczny niż tradycyjny proces 25. Minimalne zmiany ciśnienia 0,07 MPa odpowiadające względnym zmianom gęstości około 0,1%, połączone z krótkim okresem fluktuacji (4 sekundy) mogą dać znacznie wyższą skuteczność ekstrakcji niż tradycyjny proces 25. W warunkach 23 maksymalne stężenie smaru w fazie CO2 w kapsułce miało według obliczeń wynosić 12 ppm, a kapsułka miała według obliczeń być całkowicie opróżniona z jej ekstrahowalnego smaru po 50 minutach. Porównuje się to ze 105 minutami dla 22, 225 minutami dla 21, 285 minutami dla 24 i około 800 minutami dla 25. Okazało się więc, że przy stosunkowo małych fluktuacjach ciśnienia (1,4 MPa) i stąd stosunkowo małych fluktuacjach gęstości, osiągnięto większe skuteczności ekstrakcji niż przy większych spadkach ciśnienia, bez niepożądanych skutków dużych spadków ciśnienia.

W celu potwierdzenia modelu wymiany masy i przedstawionego obecnie procesu, przeprowadzono szereg doświadczeń.

P r z y k ł a d 1. Zmiany ciś nienia w czasie przy modulacji ciś nienia

Figura 3 przedstawia typowy przykład zmian ciśnienia w czasie przy modulacji ciśnienia w granicach 15,9-18,6 MPa, gdy nie stosuje się czasu zatrzymania przy końcowym wysokim ciśnieniu i końcowym niskim ciśnieniu. Gęstość CO2 jest w zakresie 0,8270-0,8553 g/ml. W tym doświadczeniu przeprowadzono 77 okresów modulacji ciśnienia w ciągu 1 godziny, uzyskując średni okres modulacji 47 sekund.

P r z y k ł a d 2. Ekstrakcja płynem nadkrytycznym smaru z kapsułek żelatynowych: porównanie modulacji niskociśnieniowej i stałego ciśnienia.

Smar ekstrahowano z kapsułek żelatynowych pod stałym ciśnieniem lub stosując proces z modulacją ciśnienia. Kapsułki umieszczono w 100 ml zlewce a następnie wprowadzono do 1 l zbiornika wysokociśnieniowego. Od spodu do szczytu naczynia skierowano przepływ dwutlenku węgla. Do każdej próby użyto sześciu kapsułek. Nienapełnione, złożone kapsułki w celu usunięcia smaru poddano działaniu PNK pod stałym ciśnieniem 17,2 MPa lub pod ciśnieniem modulowanym w zakresie 16,2-18,3 MPa, w temperaturze 35°C. Prowadzono dynamiczną ekstrakcję w ciągu dwóch godzin przy szybkoś ci przepływu CO2 około 5 normalnych litrów na minutę (NLM). Szybkość wypływu ze zbiornika jest nieco większa lub mniejsza od 5 l/min zależnie od tego, czy ciśnienie jest odpowiednio wyższe lub niższe od 17,2 MPa. Nie stosowano czasu zatrzymania. Następnie kapsułki napełniono proszkiem zawierającym mieszaninę jednowodnego bromku ipratropium i jednowodnej α-laktozy. Proszkiem w kapsułce lekko wstrząśnięto imitując obracanie, któremu kapsułki są poddawane od czasu wyprodukowania do

PL 198 877 B1 momentu dotarcia do pacjenta. Wstrząsanie służy do kontaktowania proszku z powierzchnią wewnętrzną kapsułki.

Oznaczono średnie zatrzymanie leku w każdej partii kapsułek w wyniku symulowanych cykli inhalacji. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

T a b e l a 1

Ekstrakcja płynem nadkrytycznym smaru do wyjmowania z formy ze złożonych kapsułek z twardej żelatyny

Numer próby	Traktowanie	Δ Ρ (%)*	Zatrzymanie leku w kapsułce po symulowanej inhalacji (μ9)	Odchylenie standardowe (μ9)
1	żadne	n. d.	5,0	0,8
2	stałe ciśnienie	0	4,4	1,2
3	modulacja ciśnienia	2,5	4,0	0, 6

*poziom fluktuacji gęstości płynu nadkrytycznego przy zastosowanym ciśnieniu ι ρ _- Ρ · wys nis ^ρ162 %Δ ρ = * 100 = %Δρ = I ^Ρ183 wys ^ρ183 * 100

Wyniki z tabeli 1 wskazują jednoznacznie, że kapsułki poddane działaniu EPN z zastosowaniem techniki modulacji niskociśnieniowej zatrzymują mniej wodzianu bromku ipratropium niż zarówno kapsułki niepoddane ekstrakcji jak kapsułki poddane EPN pod stałym ciśnieniem. Odchylenie standardowe zatrzymania leku również okazało się niższe dla kapsułek ekstrahowanych w procesie z modulacją ciśnienia. Proces z modulacją ciśnienia/gęstości jest więc bardziej skuteczny przy ekstrakcji smaru z kapsułek niż proces pod stałym ciśnieniem.

P r z y k ł a d 3. Ekstrakcja materiału o dużej tendencji do zatrzymania z kapsułek z twardej żelatyny: porównanie modulacji niskociśnieniowej i stałego ciśnienia

W badaniu tym użyto partię kapsułek, która wykazała zatrzymanie dużych ilości leku w cyklach symulowanej inhalacji. Kapsułki te poza smarem z formy zawierają na wewnętrznych ściankach substancję plastyfikującą i wykazują bardzo zmienne zatrzymanie. Kapsułki poddano ekstrakcji w stanie złożonym, tzn. z kołpakiem połączonym z korpusem kapsułki.

Znaną ilość kapsułek wprowadzono najpierw do 30 ml zbiornika. Następnie kapsułki ekstrahowano w 65°C przez 2 godziny stosując szybkość przepływu CO2 około 5 l/min pod przy stałym ciśnieniu 55,2 MPa lub przy modulacji ciśnienia w zakresie 483-621 MPa odpowiadającym %Δ ρ = I -F⁶²¹—F⁴⁸³ I* 100 = 5,1%, gdzie Δρ oznacza względną różnicę między najwyższą V ^Ρ 621 J gęstością i najniższą gęstością. Okres modulacji ciśnienia wynosił około 45 sekund. CO2 był wprowadzany od dołu zbiornika i kontaktował się bezpośrednio z kapsułkami.

Poddane ekstrakcji i nietraktowane kapsułki napełniono około 5 mg opisanego wcześniej proszku leku: bromek ipratropium-laktoza. Następnie do korpusu napełnionej kapsułki przyłączano kołpak. Po lekkim potrząśnięciu kapsułką otwierano ją i jej zawartość wysypywano trzymając kołpak i korpus otwartymi końcami w dół między dwoma palcami odpowiednio prawej i lewej ręki i energicznie pukając 4 razy w krawędź pojemnika górną stroną dłoni w celu wysypania mieszaniny leku. Następnie oznaczono masę proszku po pukaniu. Porównanie jej z masą przed pukaniem dało masę zatrzymanego proszku. Próba okazała się dobrym wskaźnikiem stopnia zatrzymania, które kapsułka wykazałaby w cyklach symulowanej inhalacji.

W każdej próbie użyto pięciu (5) kapsułek. Tabela 2 przedstawia wyniki tego badania. Kapsułki nietraktowane zatrzymują 31,3% proszku leku. Kapsułki traktowane przez EPN przy stałym ciśnieniu zatrzymują 29,7% proszku leku. Kapsułki traktowane przez EPN przy zastosowaniu techniki modulacji ciśnienia zachowują 12,4% proszku leku. Wskazuje to, że ekstrakcja przy stałym ciśnieniu nie jest skuteczna przy usuwaniu jakichkolwiek znaczących ilości materiału odpowiedzialnego za zatrzymanie sproszkowanego leku z wnętrza kapsułki, wykazując silne ograniczenie przenoszenia masy ekstrahowalnego materiału z wnętrza kapsułki do fazy zwartej CO2 na zewnątrz kapsułki. Wyniki te wskazują również, że metoda modulacji ciśnienia omija takie ograniczenia i jest bardziej skuteczna przy usuwaniu

PL 198 877 B1 takiego materiału z kapsułek niż tradycyjny proces przy stałym ciśnieniu. Co ważniejsze, odchylenie standardowe zatrzymania w kapsułce jest o wiele mniejsze dla kapsułek poddanych ekstrakcji z zastosowaniem metody modulacji ciśnienia niż dla kapsułek nietraktowanych lub kapsułek poddanych ekstrakcji przy stałym ciśnieniu. Proces z modulacją ciśnienia doprowadza wszystkie kapsułki do podobnego stanu niskiego zatrzymania.

T a b e l a 2

Zatrzymanie proszku leku w kapsułkach nietraktowanych, kapsułkach traktowanych EPN w tradycyjnym EPN i kapsułkach traktowanych EPN z modulacją ciśnienia

Kapsułki nietraktowane
	kapsułka 1	kapsułka 2	kapsułka 3	kapsułka 4	kapsułka 5
Masa mieszanki proszku w napełnionej kapsułce (g)	0,0049	0,0048	0,0051	0,0054	0,0050
Masa mieszanki proszku w opróżnionej kapsułce (g)	0,0017	0,0023	0,0012	0,0011	0,0015
Różnica masy (g)	0,0032	0,0025	0,0039	0,0043	0,0035
% Usuniętej mieszanki proszku	65,3	52,1	76,5	79,6	70,0	Średnio	Odchylenie standardowe	Zakres
% Pozostałej mieszanki proszku	34,7	47,9	23,5	20,4	30,0	31,3	10,8	27,5
Kapsułki traktowane przy stałym ciśnieniu
	kapsułka 1	kapsułka 2	kapsułka 3	kapsułka 4	kapsułka 5
Masa mieszanki proszku w napełnionej kapsułce (g)	0,0050	0,0049	0,0051	0,0053	0,0050
Masa mieszanki proszku w opróżnionej kapsułce (g)	0,0011	0,0013	0,0019	0,0013	0,0019
Ubytek ciężaru (g)	0,0039	0,0036	0,0032	0,0040	0,0031
% Ubytku mieszanki proszku usunięto	78,0	73,5	62,7	75,5	62,0	Średnio	Odchylenie standardowe	Zakres
% Pozostałej mieszanki proszku	22,0	26,5	37,2	24,5	38,0	29,7	7,4	16,0
Kapsułki traktowane przez modulację ciśnienia
	kapsułka 1	kapsułka 2	kapsułka 3	kapsułka 4	kapsułka 5
Masa mieszanki proszku w napełnionej kapsułce (g)	0,0054	0,0053	0,0050	0,0051	0,0051
Masa mieszanki proszku w opróżnionej kapsułce (g)	0,0005	0,0007	0,0008	0,0005	0,0007
Ubytek ciężaru (g)	0,0049	0,0046	0,0042	0,0046	0,0044
% Ubytku mieszanki proszku	90,7	86,8	84,0	90,2	86,3	Średnio	Odchylenie standardowe	Zakres
% Pozostałej mieszanki proszku	9,3	13,2	16,0	9,8	13,7	12,4	2,8	6,7

PL 198 877 B1

P r z y k ł a d 4. Porównanie tradycyjnej i z małą modulacją ciśnienia ekstrakcji płynem nadkrytycznym większych ilości materiału rozpuszczalnego ze złożonych kapsułek z twardej żelatyny

W celu wykazania w kolejny sposób, że smar zostaje rzeczywiście wyekstrahowany z kapsułek, materiał smarujący dodano do kapsułki z twardej żelatyny i korpus kapsułki połączono z jej kołpakiem. Smar ten jest częściowo rozpuszczalny w CO2 (część ekstrahowalna stanowi 73,3% masy smaru). Zamkniętą kapsułkę wprowadzono następnie do 1,3 ml szklanej fiolki o długości 1,62 cala i średnicy wewnętrznej 1/4 cala. Otwartą fiolkę załadowano do 32 ml zbiornika wysokociśnieniowego i od dołu do góry zbiornika pompowano CO2.

Kapsułki poddawano ekstrakcji przy stałym ciśnieniu 172 MPa lub modulowano ciśnienie w zakresie 16,5-17,9 MPa przez 2 godziny przy T = 35°C i szybkości przepływu CO2 około 5 l/min. Z różnicy masy między kapsułką przed ekstrakcją i kapsułką po ekstrakcji obliczano skuteczność ekstrakcji. Tabela 3 wskazuje, że mała modulacja ciśnienia 1,4 MPa, równoważna modulacji gęstości %Δρ=1,6% wystarcza do uzyskania o wiele większej skuteczności ekstrakcji niż konwencjonalna EPN.

T a b e l a 3

Ekstrakcja płynem nadkrytycznym większych ilości smaru z uprzednio zamkniętych kapsułek z twardej żelatyny - porównanie tradycyjnej i z małą modulacją ciś nienia

Próba	Masa smaru przed ekstrakcją (mg)	ΔP (MPa)	A p * (±%)	Okres modulacji ciśnienia (sekundy)	Masa pozostałego smaru (mg)	Ułamkowa ilość smaru wyekstrahowanego (%)	Rozpuszczalna część smaru usuniętego (%)
1	56,2	0	0	nie dotyczy	52,4	6,8	9,3
2	56,1	1,4	1,6	8	39,2	30,1	41,1

Dla tej samej ilości CO2 metoda małej modulacji ciśnienia umożliwia ekstrakcję ponad 4 razy więcej smaru niż tradycyjna EPN. Mała ilość smaru wyekstrahowanego przez tradycyjną EPN wskazuje na silne ograniczenia dyfuzji. O wiele większa ilość wyekstrahowana metodą modulacji ciśnienia/gęstości wskazuje, że ograniczenia zostały ominięte.

P r z y k ł a d 5. Ekstrakcja płynem nadkrytycznym smaru w zamkniętej kapslem fiolce szklanej

Celem tego przykładu jest wykazanie, że niniejszy wynalazek można zastosować do ekstrahowania materiału z ograniczonych przestrzeni takich jak fiolki, butelki, słoiki, kolby, cylindry, strzykawki, igły, pudełka, tubki, bębny, worki, zawory i inne substraty, w których dostęp do stosunkowo dużych objętości substratu jest ograniczony i gdzie modulacja ciśnienia mogłaby zwiększyć skuteczność ekstrakcji.

Znaną ilość materiału smarującego wlewano do 1,3 ml zamkniętej kapslem fiolki o długości 4,11 cm i średnicy wewnętrznej 0,53 cm. Kapsel z tworzywa przebito pośrodku 500 μm igłą dla stworzenia wąskiego kanału dla penetracji CO2 do fiolki bez naruszenia fiolki. Należy zauważyć, że zależnie od typu fiolki i kapsla, nawet przy braku małego otworka CO2 może przenikać do wnętrza fiolki bez jej naruszenia. Smar ekstrahowano przy stałym ciśnieniu 17,2 MPa lub stosując metodę modulacji ciśnienia w zakresie 15,4-19,0 MPa. Temperatura wynosiła 35°C, a szybkość przepływu wynosiła około 5 l/min. Tabela 4A przedstawia wyniki ekstrakcji 0,3 g smaru z fiolek.

T a b e l a 4A

Ekstrakcja płynem nadkrytycznym smaru z fiolek zamkniętych kapslem - porównanie tradycyjnej i z małą modulacją ciś nienia

Próba	ΔΡ (%)	Czas dynamicznej ekstrakcji (h)	Okres modulacji ciśnienia (s)	Zatrzymanie przy niższym i wyższym poziomie ciśnienia (tak/nie)	Wyekstrahowany cały smar (%)	Usunięty ekstrahowalny smar (%)
1	0	2	nie dotyczy	nie dotyczy	3,3	4,5
2	4,3	4,3	76	tak	16,6	22,6
3	4,3	4,3	13	nie	20,0	27,3

Jak widać w tabeli 4A w próbie 1, w której w okresie dynamicznej ekstrakcji utrzymywano stałe ciśnienie, wyekstrahowano mało smaru. W próbie 2, w której ciśnienie modulowano w granicach 3,6 MPa (15,4-19,0 MPa), co odpowiada 4,3% względnej różnicy gęstości między najwyższą gęstością

PL 198 877 B1 i najniższą gęstością, wyekstrahowano niemal 17%. Widać stąd, że małe zmiany gęstości wystarczają do wyraźnego zwiększenia skuteczności ekstrakcji, i że małe zmiany gęstości połączone ze stosunkowo dużą częstotliwością modulacji wystarczają do pokonania oporu mieszania między fazą CO2 we fiolce i fazą zwartą CO2.

W próbie 2 testowano 76 sekundowy okres modulacji ciś nienia, obejmują cy 1-2 minutowe czasy zatrzymania przy niższym i wyższym ciśnieniu. Taką próbę testową porównano z próbą 3 z 13 sekundowym okresem modulacji ciśnienia bez czasów zatrzymania przy niższym i wyższym ciśnieniu. Jak można zauważyć, zwiększenia częstotliwości modulacji ciśnienia przez wyeliminowanie czasów zatrzymania dało nieco wyższą skuteczność ekstrakcji (20%).

W celu sprawdzenia, czy wielkość próbki smaru we fiolce miała wpływ na ekstrakcję, w jeszcze innym doświadczeniu 0,3 g smaru rozdzielono między 4 fiolki, które zawierały odpowiednio 0,12, 0,06, 0,06 i 0,06 i ekstrahowano stosując proces według niniejszego wynalazku z małymi modulacjami ciśnienia/gęstości. Ciśnienie modulowano w zakresie 15,7-18,7 MPa. Tabela 4B przedstawia wyniki tego doświadczenia.

T a b e l a 4B

Ekstrakcja płynem nadkrytycznym smaru z fiolek zamkniętych kapslem - porównanie tradycyjnej i z małą modulacją ciś nienia

Próba	Δρ* (%)	Czas dynamicznej ekstrakcji (h)	Okres modulacji ciśnienia (s)	Zatrzymanie przy niższym i wyższym poziomie ciśnienia (tak/nie)	Wyekstrahowany cały smar (%)	Usunięty ekstrahowany smar (%)
1	3,6	6	37	nie dotyczy	66,7	91,3

*poziom fluktuacji gęstości płynu nadkrytycznego przy zastosowanym ciśnieniu

Tabela 4B wskazuje, że może zostać usunięty niemal cały ekstrahowalny smar, jeśli zapewni się dostateczny czas. Pozostałość smaru w 3 fiolkach zawierających przed ekstrakcją 0,06 g smaru zawierała po ekstrakcji suchą pozostałość, co wskazuje, że rozpuszczalna część smaru została z tych fiolek wyekstrahowana niemal całkowicie. Pozostałość we fiolce 4, która zawierała przed ekstrakcją 0,12 g smaru, po ekstrakcji była jeszcze lepka, co wskazuje, że dla zakończenia ekstrakcji byłoby potrzeba więcej czasu. Ogólna wydajność ekstrakcji dla czterech fiolek wynosi 91,3%.

P r z y k ł a d 6. EPN rozpuszczalnika (etanolu) z zamknię tych kapslem szklanych fiolek

Przykład ten służy również do wykazania, że niniejszy wynalazek można zastosować do ekstrakcji materiału z ograniczonych przestrzeni takich jak fiolki, butelki, słoiki, kolby, cylindry, strzykawki, igły, pudełka, tubki, bębny, worki, zawory i inne substraty, w których dostęp do stosunkowo dużych objętości substratu jest ograniczony i gdzie modulacja ciśnienia mogłaby zwiększyć skuteczność ekstrakcji.

Znaną ilość etanolu wlewano do 1,3 ml zamkniętej kapslem fiolki. Kapsel z tworzywa sztucznego przekłuto pośrodku za pomocą 500 μm igły. Fiolkę następnie umieszczono w 30 ml zbiorniku ze stali kwasoodpornej. Rozpuszczalnik ekstrahowano w 35°C przez 1 godzinę stosując szybkość przepływu CO2 około 2,25 l/min przy stałym ciśnieniu 17,2 MPa lub przez modulowanie ciśnienia w zakresie P=18,6-15,9 MPa odpowiadającym %Δ ρ = I —^Pl59 I* 100 = 3,3% Tabela 5 przedstawia

V ^p159 J wyniki ekstrakcji. Wyniki wskazują, że proces z modulacją ciśnienia jest przy ekstrakcji rozpuszczalnika około 5 razy bardziej skuteczny niż tradycyjna EPN.

T a b e l a 5

EPN etanolu z fiolki zamkniętej kapslem

Masa etanolu (g)	0,78	0,79
EPN sposób ekstrakcji	tradycyjna	modulacja ciśnienia
Δ p (%)	0	3,3
Okres modulacji (s)	nie dotyczy	58
Masa wyekstrahowanego rozpuszczalnika (g)	0,14	0,71
% wyekstrahowanego rozpuszczalnika	17,9	89,9

PL 198 877 B1

P r z y k ł a d 7. EPN etanolu z hydromatrycy w fiolce zamkniętej kapslem

Przykład ten służy do wykazania, że niniejszy wynalazek można zastosować do ekstrakcji rozpuszczalnego materiału z materiału porowatego, takiego jak proszki adsorbenta i katalizatory. W próbie tej etanol jest ekstrahowany z nierozpuszczalnej w CO2 matrycy proszkowej. Hydromatrycę, znaną również jako ziemia okrzemkowa, wprowadzono do 1,3 ml. Do hydromatrycy dodano etanol. Hydromatryca zaabsorbowała większość etanolu. Mieszaninę wprowadzono do zamkniętej kapslem 1,3 ml fiolki. Kapsel przekłuto 500 μm igłą. Następnie fiolkę umieszczono w 30 ml naczyniu ze stali kwaso-odpornej. Rozpuszczalnik ekstrahowano przy 35°C stosując szybkość przepływu CO2 około 2,75 l/min przy stałym ciśnieniu 10,3 MPa przez 1 godzinę lub przez modulowanie ciśnienia w zakresie P=9,0-11,7 MPa odpowiadającym %Δρ = I | * 100 = 12,9% przez 45 minut.

V ^ρ117 J

Tabela 6 podaje wyniki ekstrakcji. Mimo krótszego czasu ekstrakcji, proces z modulacją ciśnienia jest wciąż 5 razy bardziej skuteczny przy ekstrahowaniu rozpuszczalnika niż tradycyjny proces EPN.

T a b e l a 6

EPN etanolu z hydromatrycy w fiolce zamkniętej kapslem

Masa hydromatrycy (mg)	150,0	150,0
Masa etanolu + hydromatrycy (mg)	624,7	621,2
Masa etanolu (mg)	474,7	471,2
EPN sposób ekstrakcji	tradycyjna	modulacja ciśnienia
Δρ (%)	0	12,9
Okres modulacji (s)	nie dotyczy	90
Masa wyekstrahowanego rozpuszczalnika (mg)	3,5	17,7

P r z y k ł a d 8. EPN materiału polimerycznego z fiolki zamkniętej kapslem

Przykład ten służy do wykazania, że proces z modulacją ciśnienia można zastosować do ekstrakcji materiału polimerycznego z ograniczonych przestrzeni. Małą ilość glikolu polietylenowego (PEG) o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 wprowadzono za pomocą pipety do 1 ml fiolki zamkniętej kapslem. Kapsel przekłuto 500 μm igłą. Poziom polimeru znajdował się około 0,53 cm nad dnem fiolki. Następnie polimer ekstrahowano przy stałym ciśnieniu 16,5 MPa lub stosując modulacje ciśnienia w zakresie 15,9-17,2 MPa odpowiadającym %Δ ρ = I^P172—^ρ-¹⁵⁹- I* 100 = 1,8%. Temperatura

V ρ 172 ^IJ i czas ekstrakcji w obu szarżach wynosiły odpowiednio 35°C i 58 minut .

Tabela 7 przedstawia wyniki tych badań. Mimo małej modulacji ciśnienia i gęstości, metoda modulacji jest w zasadniczy sposób skuteczniejsza przy usuwaniu PEG 200 z zamkniętej kapslem fiolki niż tradycyjna EPN. Skuteczność ekstrakcji jest blisko 7-krotnie większa od skuteczności EPN. Okazuje się, że możliwość szybkiego modulowania ciśnienia zapewnia bardzo wysokie skuteczności ekstrakcji w porównaniu z tradycyjną EPN.

T a b e l a 7

EPN PEG 200 z fiolki zamkniętej kapslem

Masa PEG 200 (mg)	119,4	111,7
Sposób ekstrakcji EPN	tradycyjna	modulacja ciśnienia
Δρ (%)	0	1,8
Okres modulacji (s)	nie dotyczy	8
Masa wyekstrahowanego PEG 200 (mg)	1,0	7,7

P r z y k ł a d 9. Wpływ dużych spadków temperatury na trwałość kapsułek

Około 100000 kapsułek z twardej żelatyny znajdujących się w siedmiu bawełnianych workach ładowano kolejno do osiemdziesięciolitrowych zbiorników ze stali kwasoodpornej. Celem było ekstrahowanie kapsułek nadkrytycznym CO2 przez modulowanie ciśnienia w zakresie 17,2-10,3 MPa. Prze18

PL 198 877 B1 grzany CO2 wpompowywano do zbiornika przez jego wierzchołek. Redukcje ciśnienia prowadzono okresowo wypuszczając CO2 u dołu naczynia. Nieodpowiednia regulacja ciśnienia i brak możliwości skutecznego dogrzewania zbiornika po spadku ciśnienia powodowały, że ciśnienie spadało poniżej 10,3 MPa i temperatura w dolnej części zbiornika, w pobliżu zaworu rozprężającego, znacznie się obniżała do zakresu bliskiego krzepnięciu. Znaczna część kapsułek w dolnej części zbiornika, w pobliżu zaworu, przez który przeprowadzano rozprężanie CO2, była połamana lub uszkodzona w inny sposób. Niemal 61% kapsułek znajdujących się w trzech dolnych workach było uszkodzonych. W czterech górnych workach było uszkodzonych tylko 17% kapsułek. Wydaje się, że brak możliwości regulacji temperatury w jednym końcu zbiornika spowodował znaczne uszkodzenie wrażliwych termicznie kapsułek.

Claims (25)

1. Sposób ekstrahowania materiału z substratu, gdzie substrat poddaje się działaniu płynu nadkrytycznego, w którym omawiany materiał jest w znacznym stopniu rozpuszczalny lecz omawiany substrat nie jest, przy czym powtarzalnie moduluje się ciśnienie omawianego płynu nadkrytycznego między dwoma lub więcej poziomami ciśnienia, znamienny tym, że modulację ciśnienia prowadzi się pomiędzy granicznymi poziomami ciśnienia, dla których względna różnica między poziomami najwyższym i najniższym gęstości omawianego płynu nadkrytycznego przy tych poziomach ciśnienia, określona wzorem:

%Δρ wys ^{- ρ} nis * 100 wys jest nie większa niż 5%.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat stosuje się katalizator reakcji katalitycznej, a jako materiał ekstrahowany stosuje się półprodukt reakcji katalitycznej redukujący aktywność tego katalizatora.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że prowadzi się go w temperaturze w zakresie od 1 do 1,1 razy temperatura krytyczna płynu w stopniach Kelvina.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że modulację ciśnienia prowadzi się co najmniej 5 razy.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że modulację ciśnienia prowadzi się co najmniej 20 razy.

6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że modulację ciśnienia prowadzi się co najmniej 50 razy.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że modulację ciśnienia powtarza się do usunięcia z omawianego substratu ponad 50% materiału.

8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że modulację ciśnienia powtarza się do usunięcia z omawianego substratu ponad 75% materiału.

9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, stosuje się płyn nadkrytyczny, który jest dwutlenkiem węgla lub go zawiera.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substrat, który jest wrażliwy na duże zmiany ciśnienia, temperatury lub gęstości.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał rozpuszczalny w płynie nadkrytycznym ekstrahuje się z jednej lub więcej wnęk na substracie.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że substrat wybiera się z grupy pojemników obejmującej: fiolki, butelki, słoiki, kolby, cylindry, kapsułki, strzykawki, igły, pudełka, tubki, bębny lub worki.

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substrat wybiera się z grupy materiałów o porowatej strukturze obejmującej: proszki, adsorbenty i absorbenty.

14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się substrat, w którym jedna lub więcej wnęk jest zamknięta lub niemal zamknięta.

15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się płyn nadkrytyczny, który zawiera dwutlenek węgla.

PL 198 877 B1

16. Sposób według zastrz. 1 albo 11, znamienny tym, że stosuje się górną granicę ciśnienia wymienionych dwu lub więcej poziomów ciśnienia wynoszącą do 10 razy ciśnienie krytyczne płynu nadkrytycznego.

17. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako płyn nadkrytyczny stosuje się CO2, przy czym ustala się temperaturę z zakresu 31 do 80°C i zakres stosowanego ciśnienia od 7,4 MPa do 70 MPa.

18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substrat stosuje się kapsułki z żelatyny, celulozy, modyfikowanej skrobi komórkowej, modyfikowanej skrobi lub tworzywa sztucznego stosowane do przechowywania suchych, sproszkowanych preparatów, przy czym kapsułka ma na swojej powierzchni materiał ekstrahowany płynem nadkrytycznym, oraz wystawia się kapsułki na działanie płynu nadkrytycznego, w którym omawiany materiał ekstrahowany płynem nadkrytycznym jest w znacznym stopniu ekstrahowalny lecz omawiana kapsułka nie jest.

19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako materiał ekstrahowalny płynem nadkrytycznym ekstrahuje się smar z formy do kapsułki.

20. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że jako materiał ekstrahowalny płynem nadkrytycznym ekstrahuje się materiał plastyfikujący z kapsułki.

21. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że prowadzi się ekstrakcję kapsułki, która składa się z korpusu kapsułki i kołpaka kapsułki ściśle pasującego do omawianego korpusu tak, że gdy omawiany kołpak kapsułki jest nałożony na omawiany korpus kapsułki, powierzchnia omawianego kołpaka kapsułki i korpusu kapsułki określa zamkniętą pustą przestrzeń.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że kapsułkę wystawia się na działanie płynu nadkrytycznego w stanie złożonym.

23. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że prowadzi się ekstrakcję kapsułki, której zamknięta pusta przestrzeń zawiera materiał farmaceutyczny lub odżywczy.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że prowadzi się ekstrakcję kapsułki zawierającej jako materiał farmaceutyczny bromek ipratropium.

25. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że kapsułkę wystawia się na działanie płynu nadkrytycznego w stanie rozłożonym.