PROCEDIMIENTOS PARA LA EXTRACCIÓN Y REACCIÓN USANDO FLUIDOS SUPERCRITICOS FONDO DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para mejorar la tasa de transferencia de masa hacia fluidos densos y, en particular, fluidos supercriticos . Más particularmente, la presente invención tiene aplicación en el retiro de residuos de manufactura, tales como lubricantes de moldes para cápsulas, en la extracción de material deseado, solventes residuales, y contaminantes de contenedores y preparaciones químicos y farmacéuticos, y en la aceleración de la transferencia de productos de reacción y productos colaterales de poros de catalizadores a una fase de volumen, manteniendo de esta manera la actividad del catalizador y mejorando los Índices de reacción. 2. Fondo del estado de la técnica Procedimientos de extracción se usan para transferir solutos de una fase sólida o líquida a una fase gaseosa, líquida o supercrítica . Se hace uso extensivo de extracción de solventes en la industria. Sin embargo es bien conocido de conformidad con el estado de la técnica que la extracción de solventes sufre de una serie de desventajas incluyendo consideraciones ambientales y de salud relacionadas con muchos solventes, contaminación
residual del material mismo tratado con el solvente, así como costos intensivos y/o altos frecuentemente relacionados con procedimientos convencionales de extracción y destilación. Procedimientos de extracción utilizando fluidos supercríticos (SFCs) en lugar de solventes orgánicos han estado ganando popularidad. Un fluido cuya temperatura y presión son simultáneamente mayores que su temperatura y presión crítica, es supercrítico. La solubilidad sorprendente de sólidos en SCFs se notó por primera vez a finales de los años 1800 (Hannay y Hogarth, Proc. Roy. Soc., Londres A29, 324 (1879)). La solubilidad real de solutos no volátiles en SCFs puede estar tanto como 10d veces mayor que se calcularía suponiendo el comportamiento de un gas ideal a la misma temperatura y presión. El SCF que se encuentra con más frecuencia, bióxido de carbono (C02, Tc=304.1 K, Pc=73.8 bar), es un gas ba^o condiciones ambientales. En an estado supercrítico es esencialmente un fluido comprimido, de alta densidad a una temperatura templada. Es relativamente inofensivo, económico y no reactivo bajo la mayoría de las condiciones de operación. Otros SCFs pueden tener Tc y Pc más altas y pueden ser no inofensivos. Contrario a los líquidos, la densidad, la fuerza disolvente la selectividad de un SCF pueden modificarse fácilmente con cambios relativamente
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pequeños en la presión o mediante adición de pequeñas cantidades de un solvente orgánico. El cambio de la densidad de C02 (con una presión a 35°C determinada usando una ecuación de estado desarrollada específicamente para C02) no incrementa de manera lineal con el aumento de la presión. Pequeños cambios en la presión pueden causar grandes cambios en la densidad cuando se opera cerca del punto crítico, por ejemplo a 83 bar, donde la compresibilidad de C02 es alta. Cambios relativamente grandes en la presión pueden causar cambios relativamente pequeños de densidad cuando se opera a presiones altas, en particular a 700 bar, donde la compresibilidad de C02 es baja . Debido a sus propiedades gaseosas, un SCF se caracteriza también por una mayor capacidad de difusión y una tensión de interfase menor que los líquidos, y tiene una capacidad de penetrar libremente a una matriz tal como los poros de un catalizador, sin cambiar de fase. Un SCF tal como C02 puede retirarse mediante ventilación de un extractor sin dejar residuos y sin necesidad de secado. Una gran cantidad de gases diferentes de C02 pueden ser convertidos a SCFs a temperaturas y presiones usados comúnmente por la industria, incluyendo, sin limitaciones, hidrocarburos (por ejemplo, metano, etano, propano, butano, pentano, hexano, etileno y propileno) ,
hidrocarburos halogenados, y compuestos inorgánicos (por ejemplo, amoniaco, bióxido de carbono, hexafluoruro sulfúrico, hidrocloruro, hidrosulfuro, óxido de nitrógeno y bióxido sulfúrico) . SCFs se han usado para extraer una gran cantidad de compuestos incluyendo hidrocarburos alifáticos y aromáticos, esteres orgánicos de ácidos inorgánicos, compuestos organosilíceos y organometálicos. SCFs han encontrado un nicho particular en la limpieza de entidades. El patente de EE.UU. No. 5,267,455 que se incorpora en esta mediante referencia, discute una cantidad de referencias que manifiestan el uso de SCFs para retirar materiales tan diversos como residuos de aceite y de tetracloruro de carbono desde metales, hasta del suelo, hasta de prendas. SCFs se han usado también como agentes de extracción para desasfaltar aceites lubricantes, para obtener aceites comestibles y para descafeinar café (Zosel, U.S. Patent No. 3,806,619). Se ha reportado que SCFs son ventajosos en otras aplicaciones de extracción, incluyendo para disolver nuevamente material adsorbido (U.S. Patent No. 4,061,566), para la formación de polímeros porosos, el retiro de solventes residuales de artículos formados mediante compresión, tales como comprimidos (U.S. Patent No. 5,287,632), la purificación de monómeros y el fraccionamiento de varios polímeros. Una posible desventaja
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de SCFs tales como C02 es que generalmente tienen poder de disolución limitado para muchos compuestos polares y de alto peso molecular. Por esta razón, se usan frecuentemente para la purificación de materiales o extracción selectiva. SCFs se usan también para la cristalización
(véase, por ejemplo, U.S. Patentes No. 5,360,478 y 5,389,263) así como para la micronización de solutos en soluciones orgánicas (véase por ejemplo, U.S. patente No. 5,833,891). Solutos pueden micronizarse también expandiendo rápidamente una solución de SCF descendiéndola a una presión donde el soluto ya no es soluble. El uso de SCFs como medios reactivos incluye aplicaciones de depósitos químicos de un producto reactivo sobre substratos (véase, por ejemplo, U.S. patente No. 4,970,093), la oxidación de material orgánico en agua (Modell, U.S. Patente No. 4,338,199), y el mantenimiento de la actividad de un catalizador (US Patentes Nos. 4,721,826 y 5,725,756). Por ejemplo, Tiltsher et al. (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 20:892, 1981) reportan que la actividad de un catalizador poroso puede restaurarse elevanto la presión o la temperatura a un nivel donde los compuestos coquefacientes depositados se vuelven a disolver en una mezcla reactiva supercrítica . Sin embargo, todo en todo, la reactivación y desactivación de catalizadores usando SCFs aún está por adoptarse ampliamente en la industria,
posiblemente debido o bien a una actividad catalítica baja en comparación con procedimientos industriales alternos en uso, o porque la actividad catalítica no se mantiene en un nivel razonablemente alto por suficiente tiempo. Usuarios han expresado la hipótesis que limitaciones en la difusión de reactivos, productos y material de desactivación de catalizadores están aún presentes, limitando de esta manera la utilidad de esas técnicas. Una discusión substanciosa de muchas aplicaciones a las cuales SCFs se han sometidos se ofrece en el texto Supercritical Fluid Extraction por Mark McHugh y Val Krukonis (Butterworth-Heinemann 1994). Mientras SCFs ofrecen muchas ventajas sobre solventes orgánicos, algunos investigadores han notado desventajas en los procedimientos convencionales de la extracción con fluidos supercríticos (SFE) . Un problema relacionado con SCFs es la tasa baja de transferencia de masa en una espacio limitado a una fase supercrítica de volumen. La tasa de extracción de solutos depende de la tasa de disolución del soluto, la solubilidad, y la tasa de transferencia de masa a la fase de volumen del solvente. A pesar de tener una capacidad de difusión mayor que los líquidos, SCFs aún muestran una capacidad limitada de transferir rápidamente material extraído de espacios limitados a una fase de volumen supercrítica. Insuficiencia
de mezclarse a fondo entre el líquido en la fase de volumen y el fluido en el espacio limitado, limita la transferencia de masa esencialmente a la tasa de difusión del o de los soluto(s). Normalmente, tasas de disolución y de transferencia de masa pueden mejorarse mezclando a fondo entre una fase de volumen y una fase soluta por medios como un impelente; sin embargo, el grado de mejoría en las tasas de transferencia de masa es limitado cuando el soluto reside en un espacio confinado tal como microporos, intersticios, contenedores casi cerrados o contenedores cerrados donde ocurre poca actividad de mezclar. En estos casos, la transferencia de interfase de masa entre fluidos en espacios confinados y el fluido en la fase de volumen es frecuentemente un paso que limita la tasa. Una gama de aplicaciones en la industria farmacéutica, química y otras sufre de problemas relacionados con le mezcla lenta entre un fluido o una mezcla de fluidos en un espacio sólido confinado, y un fluido o una mezcla de fluidos en una fase de volumen. Estos problemas pueden estar tan serios que pueden reducir la eficiencia del procedimiento, incrementando de manera importante el costo del procedimiento, o exigiendo el uso de procedimientos alternos, menos amigables hacia el medio ambiente, para vencer estas limitaciones. Un problema en particular que se ha identificado
en la tecnología farmacéutica es la presencia de impurezas solubles en substancias medicinales y preparaciones de vehículos. Por ejemplo, cantidades residuales de solventes orgánicos y lubricantes usados en procedimientos de preparación se encuentran frecuentemente en matrices porosas. Tales solventes pueden obstaculizar la tasa de disolución llenando los microcanales y provocando que el medicamento activo no sea accesible para los fluidos gastrointestinales. Impurezas solubles pueden encontrarse también en el mismo medicamento activo. De forma semejante, se sabe que cápsulas de gelatina dura usadas para almacenar polvos farmacéuticos que deben ser administrados a un paciente mediante inhalación en cuanto la cápsula se perfore, ofrecen frecuentemente una liberación no uniforme del polvo farmacéutico. Se ha descubierto recientemente que la liberación no uniforme se debe a compuestos de lubricación y/o de plastificación que se encuentran depositados en las superficies internas de las cápsulas durante la preparación de las cápsulas (siendo que los lubricantes se usan para permitir el retiro de la cascara de la cápsula formada de su clavija de moldeo - a veces se usan plastificadores especiales para mejorar la elasticidad de la cápsula) . Un grupo ha propuesto que las cápsulas, vendidas convencionalmente como unidades ensamladas, se abarn y se
expongan a un solvente que disuelve el lubricante para evitar que el medicamento se peque en el interior de la cápsula (véase U.S. patente No. 5,641,510). Semejante técnica, sin embargo, puede sufrir de una serie de desventajas incluyendo: el requerimiento que ambas mitades de la cascara se separen al extraer y secar las cápsulas, posible contaminación con solvente orgánico residual, y la necesidad de secar la cascara de la cápsula después del tratamiento con el solvente. Procedimientos para la extracción que permiten el retiro del lubricante del molde de la cápsula ensamblada, tal como ofrecido por el fabricante, son más deseados que procedimientos que requieren que las cápsulas se desensamblen previamente a su extracción; sin embargo, transferencia masiva de lubricantes desde el interior de la cápsula al solvente de volumen a través del espacio estrecho entre la tapa de la cápsula y el cuerpo de la cápsula es limitado cuando se usan procedimientos convencionales de extracción. La incapacidad de extraer material deseado, solventes residuales, u otras impurezas solubles de espacios confinados sólidos pueden también plantear un problema importante en otras áreas de la tecnología química . Es bien conocido en la tecnología química que la pérdida de actividad catalítica sucede conforme reacciones
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catalíticas avanzan. Pérdida de actividad se relaciona generalmente con: (1) una reducción en la cantidad de puntos activos en una superficie interna o externa del catalizador debido en primer lugar al envenenamiento dek catalizador con el compuesto que se transforma en el sistema reactivo; (2) envejecimiento causado por cambios estructurales en la superficie catalíticamente activa (por ejemplo, mediante sinterización, recristalización y similares); (3) depósito de substancias moderadamente volátiles en la superficie externa o interna del catalizador (así llamado "coquización") causado o bien por transferencia del sistema reactivo o por reacciones paralelas indeseadas o reacciones secundarias en el ambiente catalítico. Los procedimientos principales en uso para la reactivación de catalizadores son calcinación y extracción de solventes. Ambos procedimientos, sin embargo, sufren de efectos adversos; por ejemplo, calcinación causa la desactivación del catalizador a través de envejecimiento, mientras la extracción de solventes introduce sustancias foráneas al sistema reactivo. Coquización del catalizador ácido es particularmente problemática, (coquización es causada típicamente por reacciones colaterales que involucran principalemente polimerización catalizada por ácidos y ciclización de olefinas que producen compuestos polinucleares de alto peso
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molecular que sufren dehidrogenación extensiva, aromatización y polimerización adicional) . Procedimientos para retirar material de coquización catalítica eficientemente y de manera continua de los poros del catalizador serían por lo tanto deseados. Un problema interdisciplinario es el problema de la contaminación que se encuentra en los intersticios de objetos que muestran superficies porosas, claros estrechos o que pueden hincharse de otra forma. El retiro de contaminación de intersticios es dificil ya que el contaminante es protegido de agentes de limpieza externos (tales como solventes, vacío, etc.) por el intersticio mismo . El U.S. atente No. 5,514,220 para Wetmore et al. enseña que la limpieza de materiales porosas y materiales que muestran claros estrechos entre componentes contiguos, tales como giroscopios, acelerómetros, interruptores térmicos, juntas de válvulas nucleares, ensambles electromecánicos, contenedores de polímeros, lentes especiales de camera, componentes de óptica láser y cerámica porosa, puede mejorarse incrementando o produciendo picos en la presión del SCF a niveles de por lo menos 103 bar mayor que la presión inicial del SCF. Las grandes pulsaciones de presión utilizadas por Wetmore et al. dan como resultado una diferencia relativa entre los Pl kiglt A» %Ap 100 Aig? Jthijth
niveles mayores y menores de densidad del fluido en el rango de 45% a 72%. Este rango es típico para los que se usan en otros procedimientos de pulsación de presión o alternamente de oscilación de presión. Oscilaciones tan grandes en la presión y la densidad de fluidos están diseñados para extraer una parte grande del soluto en soluciones del material sólido y a la fase de volumen dentro de cada período de pulsación de presión. Por lo tanto se requieren en general pocas pulsaciones para completar un procedimiento de extracción involucrando contaminantes; sin embargo, caídas tan grandes en presión pueden venir acompañadas para caídas grandes en temperatura, particularmente si se usan fluidos tales como C02 que pueden mostrar un coeficiente Joule-Thompson relativamente alto. Contrariamente a procedimientos tales como adsorción por oscilación de presión convencional (US patente No. 3,594,983) que involucran gases no supercríticos de baja densidad, donde caídas periódicas y relativamente grandes en presión y densidad pueden llevarse a cabo en un período de tiempo relativamente corto, caídas semejantes no pueden lograrse fácilmente con SCFs. Debido a la densidad relativamente mucho más alta de los SCFs, retirar una parte grande de fluidos de un recipiente de extracción requerirá normalemente un tiempo más largo. Además, debido a que el coeficiente Joule-Thompson más alto
de fluidos tales como C02, graves problemas de procedimiento de enfriamiento y de otra índole limitarán la capacidad de reducir la presión rápidamente y recalentar simultáneamente el recipiente a temperaturas de procedimiento. Otra aplicación de limpieza mediante pulsación de presión con SCFs se da en la producción de polietileno, donde se usan grandes caídas rápidas para arrancar polietileno depositado en superficies de transferencia de calor del reactor (McHugh y Krukonis, 1994, p.191). Oscilaciones relativamente grandes de presión se usan de manera semejante para disolver de nuevo sustancias adsorbidas en SCFs (US patente No. 5,599,381), y para extraer minerales y hidrocarburos de grietas en depósitos debajo de la superficie (US Patentes Nos. 4,163,580 y 4, 059,308) . La solicitud de patente de EE.UU. No. 09/157,267 co-pendiente, cuya contraparte internacional se ha publicado como WO 99/18939, una aplicación asignada de manera común, muestra que materiales indeseados, en particular lubricantes de moldes para cápsulas, pueden retirarse también desde dentro de una cavidad delimitada por superficies internas de cápsulas de gelatina, usando SCFs aún cuando los componentes de la cascara de la cápsula están unidos entre sí para formar un elemento de la
cápsula. En esa solicitud de patente se describen procedimientos para el tratamiento de cápsulas usadas para almacenar prepraciones farmacéuticas (refiriéndose a preparaciones que contienen por lo menos una medicina y, opcionalmente, un vehículo o excipiente farmacéuticamente compatible) en cápsulas. Cápsulas pueden prepararse de una gran cantidad de materiales incluyendo gelatina, Cellulon, celulosa modificada, almidón y almidones modificados y plásticos. La sustancia se entrega mediante dispositivos de inhalación de polvo seco que perforan la cápsula para facilitar al paciente la inhalación de la sustancia. Un SCF tal como C02 tiene una afinidad particular para materiales lípidos tales como los lubricantes usados para despegar la cápsula del molde, y por lo tanto es particularmente ventajoso para semejante aplicación. C02 no modofica el color, la apariencia o las propiedades físicas de las cápsulas. Reducción en la cantidad de lubricante en la cápsula es revelado para reducir la retención del producto de sustancia en la cápsula y mejorar la repetibilidad de la cantidad de sustancia inhalada. Mientras grandes oscilaciones en la presión/densidad mejoran la extracción, se ha encontrado que semejante oscilaciones dan como resultado problemas de procedimiento. Grandes oscilaciones de presión/densidad frecuentemente dan como resultado un grave enfriamiento de
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recipientes mayores, y particularmente con el uso de fluidos tales como C02 que muestran coeficientes Joule- Thompson relativamente altos. Enfriamiento puede afectar adversamente las reacciones endotérmicas, causar disparidad en la temperatura dentro de un recipiente y causar condensación o precipitación indeseada del material extraído. Grandes pulsaciones de presión pueden inducir también cambios sustanciosos en la densidad de fluido, el poder de disolución, la temperatura y las tasas de reacción (las tasas de reacción pueden decrecer debido o bien al enfriamiento o a cambios en la densidad del SCF) . Enfriamiento y calentamiento repetidos en combinación con repetidas grandes caídas de presión pueden conducir a fatiga en el recipiente a presión. Como oscilaciones grandes de presión/densidad requieren típicamente un tiempo prolongado para implantarse, también puede ocurrir una desactivación del catalizador. Además, cuando se usan grandes caídas de presión, la extracción no ocurre de manera constante a la presión cuando la fuerza disolvente es alta, reduciendo de esta forma la eficiencia. Por ejemplo, caídas adiabáticas de temperatura para C02 puede estimarse usando datos publicados para el coeficiente Joule-Thompson ft = ¡ -— donde H denota la entalpia, T la temperatura y P la presión, mostrado en el manual de Perry (Perry and Green, Perry' s Chemical
Engineering Handbook, Sexta Edición, p. 3-109, 1984). Se encuentra que a 50°C, una caída de presión de 101 bar a como resultado un cambio en la densidad
de 60%, resulta en una caída de temperatura de 18.3°C. En este caso, la caída potencial en temperatura es relativamente grande y puede ser imposible de recalentar un recipiente de alta presión con rapidez a la temperatura que rigió justamente antes de iniciar la caída de presión. Repetir tales oscilaciones de presión como en procedimientos de pulsación y oscilación de presión puede hacer que la temperatura del recipiente eventualmente caiga por debajo del punto crítico y se puede formar entonces C02 líquido. Las paredes de un recipiente de alta presión grande generalmente son gruesos y se fabrican de acero inoxidable. Como acero inoxidable muestra baja conductividad térmica, frecuentemente no se calienta externamente, y los fluidos normalmente se precalientan a la temperatura de procedimiento previo a entrar al recipiente. Una caída grande de temperatura por lo tanto es difícil de recuperar, y una sección grande del recipiente cerca de la salida o de la válvula de expansión puede volverse excesivamente fria. Materiales sensibles a grandes oscilaciones de temperatura y/o presión pueden verse afectados por esto en particular. Se ha observado que
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- f í ii t~J oscilaciones grandes en presión/densidad conducen a daños, degradación o colapso de materiales sensitivos a grandes repetidos cambios en la te?f¡peratura, la presión o la densidad del fluido. Aún si los materiales no son sensibles a grandes oscilacioneslft-?te presión y/o temperatura, esto genera regiones de falta de uniformidad en la temperatura del recipiente que puede resultar en falta de uniformidad en la fuerza disolvente del fluido. El material tratado puede de esta forma fallar de agotar uniformemente su material soluble, y la eficiencia de extracción no será uniforme. Materiales que contienen sustancias líquidas tales como agua u otro material polar que se congela en la región enfriada podría también bloquear el acceso a material soluble. Aún en ausencia de caídas de temperatura, un cambio grande en la densidad puede tener efectos negativos. Particularmente, a 40°C, la solubilidad del ácido benzoico cae de aproximadamente 0.45% a 0.009% conforme la densidad de C02 se reduce un 60%, de 0.75 g/mL a 0.3 g/Ml (McHugh y Krukonis, p.369). Caídas tan grandes en solubilidad pueden causar el soluto disuelto a precipitar. Utilización de oscilaciones grandes de presión y densidad para mantener una actividad catalítica no es posible porque grandes cambios en la densidad de fluidos como método para erradicar compuestos de coquización no
podrían ocurrir con la suficiente velocidad para responder a la necesidad de extraer rápidamente materiales de productos secundarios de la matriz catalítica antes de que pudiera ocurrir la transformación en material indeseado, insoluble. Cambios tales también llevan a una variabilidad grande, indeseada de tasas reactivas y de selectividad. Los ejemplos precedentes sugieren que procedimientos de oscilación de presión y de pulsación de presión, que se desarrollaron originalmente para aplicaciones diferentes de SCF, generalmente no son adecuadas para aplicaciones involucrando fluidos tales como C02, que es el SCF de preferencia. Aplicaciones del estado de la técnica previo, tales como adsorción por oscilación de presión, involucrando sustancias diferentes a SCFs, no podían usar una técnica de modulación de presión con cambios relativamente pequeños de presión y densidad porque esas aplicaciones necesitaban cambios relativamente grandes de presión y densidad para ser efectivos. Existe por lo tanto un requerimientos para un procedimiento que mejora la transferencia masiva de interfase entre fluidos en espacios confinados y SCFs en una fase de volumen tal, que hace posible la extracción eficiente de contaminantes que se encuentran en lugares confinados sin las limitaciones del estado de la técnica previo. Preferentemente, tales extracciones deberían
ocurrir con un cambio relativamente pequeño en la densidad del SCF; poco enfriamiento del recipiente; sin cambio significativo en las tasas reactivas; poca o ninguna precipitación de los extractos, reactivos o productos; sin fractura, colapso o degradación significantes de materiales sensibles; y fatiga mínima o ninguna del recipiente de presión en el cual se lleva a cabo la extracción. Preferentemente, el procedimiento operaría de forma continua cerca de la presión máxima donde la fuerza disolvente del SCF y la concentración del soluto en el SCF pueden estar en su nivel máximo. LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un procedimiento mediante el cual material en el interior de un espacio confinado puede se disuelto y transferido eficientemente a una fase de volumen fluida utilizando solventes de SCF de una manera original y sensata. El procedimiento utiliza modulaciones repetidas de presión/densidad de SCF entre un nivel superior y un nivel inferior dentro de un rango relativamente estrecho de densidad de fluido, combinadas con una frecuencia adecuada de modulaciones para retirar materiales. El presente método permite tasas de extracción más altas y mejor control sobre las tasas de retiro de materiales hacia el fluido de extracción sin las limitaciones del estado de la técnica previo.
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Sorprendentemente, se ha visto que el presente método puede ser más que 7 veces más eficiente que SFE convencional en la extracción de materiales tales como solventes o polímeros de espacios confinados tales como botellas cerradas que previamente no eran sujetos a la extracción por procedimientos convencionales. Más sorprendentemente, se observa que el método es eficiente para extraer materiales en cantidades relativamente grandes y se puede usar por lo tanto no solamente en aplicaciones que involucran la extracción de contaminantes como en aplicaciones de limpieza, sino también en la extracción de cantidades de volumen de material soluble. Esto se demuestra mediante la aplicación novedosa de SCFs en la extracción de material de volumen de substratos tales como contenedores, tales como botellas, tambos y jeringas, que en gran medida son inaccesibles para la extracción con SCFs a presión constante y que previamente no eran objeto de otras técnicas de extracción tales como procedimientos de pulsación de presión o de oscilación de presión. De conformidad con esta invención, material semejante se extrae preferentemente utilizando relativamente pequeñas modulaciones en la presión y la densidad de fluido. Semejantes aplicaciones abren amplios caminos para expandir el uso de SCFs en adición a las aplicaciones de mejorar reacciones catalíticas.
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La efectividad de modulaciones de presión de relativamente pequeñas magnitudes para mejorar la transferencia masiva no se había visualizado por *1 investigadores anteriore% en parte porque no era obvio que cambios relativamente pequeños pero repetidos en la densidad del fluido pueden tener efectos notables sobre la transferencia de masa. Sorprendentemente, nuestros ensayos experimentales y de modelo han demostrado ahora que la modulación de presión puede ser aún más eficiente que la extracción por pulsación de presión y la oscilación de presión para retirar material soluble de matrices sin incurrir en la gran cantidad de limitaciones relacionadas con el estado de la técnica previo. Lo que es más, mientras procedimientos de pulsación de presión y de oscilación de presión no se han señalado como útiles de manera alguna para mejorar las tasas de reacciones catalíticas y el mantenimiento de una actividad catalítica continua, la presente invención es adecuada de manera única para semejantes aplicaciones. Mientras no se desea verse limitado por teoría alguna, se ha hecho la hipótesis que los incrementos y las mejoras ofrecidos por el procedimiento presente resultan de un flujo de convección saliente mejorado del material extraído de la matriz cada vez que se reduce la presión, y un flujo de convección mejorado del SCF con menor contenido
de material soluto cada vez que la presión se incrementa. Tal flujo de convección repetido puede causar mezclas y turbulencias dentro del SCF en una matriz confinada, y de esta forma incrementar la tasa de extracción del material del substrato. Modulaciones de alta frecuencia pueden posiblemente también causar la propagación de efectos de mezclas dentro de una matriz confinada, e incrementar de esta forma también la eficiencia de extracción. Se tiene por lo tanto la creencia que es posible de afectar de forma notable la tasa de extracción de compuestos disueltos en una fase de SCF presente en el interior de una matriz confinada causando un flujo de convección hacia adentro y hacia fuera de la matriz, en mayor grado que confiando exclusivamente en el flujo de difusión, lento la mayoría de las veces, como medio para transferir un soluto del SCF en la matriz a la fase de volumen del SCF. Se ha determinado que flujo de convección sustancioso puede ocurrir usando modulaciones de presión relativamente pequeñas a una frecuencia relativamente alta en conexión con cambios relativamente pequeños en la densidad del fluido, donde las propiedades físicas del fluido y del recipiente se afectan poco durante la fase de modulación de presión. Tomando ventaja de la compresibilidad y capacidad de difusión comparable a gases, y la fuerza disolvente comparable a líquidos de los SCFs,
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existe un medio ofrecido por la presente invención para forzar una fase de volumen de SCF hacia espacios confinados utilizando relativamente pequeños incrementos de presión y de forzar una pequeña partí»' del contenido de espacios confinados hace una fase de volumen usando una reducción relativamente pequeña de presión. Modulaciones de presión repetidas ofrecen un medio para mezclar repetidamente la fase de volumen baja en contenido de solutos y la fase confinada rica en solutos, incrementando de tal forma la eficiencia de extracción. Se ha encontrado que el uso de modulaciones relativamente pequeñas de presión/densidad a una frecuencia relativamente alta permite una mayor flexibilidad para el procedimiento y puede proporcionar altas eficiencias de extracción sin incurrir en la gran cantidad de problemas relacionadas con grandes oscilaciones de presión. Una alta eficiencia de extracción puede lograrse mediante el control de la magnitud y frecuencia de cambios relativamente pequeños en presión/densidad. Mediante el uso de la presente invención es posible lograr la misma o aún una eficiencia de extracción mejor que es posible con grandes pulsaciones de presión. La presente invención puede extenderse a sistemas reactivos que involucran catalizadores porosos. Cuando se aplica a sistemas reactivos, es posible resolver una variedad de problemas
relacionados con la coquización de catalizadores y tasas reactivas inadecuadas. La magnitud de modulación en la densidad del fluido determina la magnitud de las fluctuaciones en la fuerza disolvente y de las propiedades físicas, tasa de reacción y efecto de enfriamiento adiabático. Contrariamente al estado de la técnica previo, en esta invención, la densidad y las propiedades físicas del fluido de procedimiento no sufren cambios de consideración durante la modulación de presión. Lo que impulsa en primera línea la transferencia de masa en esta invención son cambios relativamente pequeños de la densidad. Contrariamente a pulsación de presión o limpieza a presión, el cambio en la densidad del fluido se mantiene siempre relativamente pequeño, y la cantidad de fluido retirado de la matriz por lo tanto es relativamente pequeña dentro de cualquier período de modulación de presión. Porque los cambios en la densidad son relativamente pequeños comparados con el estado de la técnica previo, pueden ejecutarse con una frecuencia relativamente más alta y siempre cerca de la más alta densidad, donde la fuerza disolvente es mayor. La posibilidad de controlar e incrementar la frecuencia de la modulación de densidad puede ofrecer una oportunidad de ser posiblemente aún más efectivo para extraer material soluble de una matriz
insoluble que es posible con procedimientos de oscilación de presión y pulsación de presión. Se ha determinado que modulaciones de presión que imparten diferencias relativas en la densidad de fluido entre el nivel mayor de densidad y el nivel inferior de densidad de no más de aproximadamente 5%, pueden ser suficientes para lograr un incremento grande en la eficiencia de extracción en comparación con SFE convencional a una presión sustancialmente constante. Dependiendo de las características del fluido, del soluto, de la matriz de la cual se extrae, del sistema y del procedimiento bajo consideración, pueden usarse diferencias en densidad de hasta 30%. Una diferencia de densidad relativa de 30% equivale a una fluctuación de densidad del fluido de aproximadamente ±15% alrededor de la densidad promedia de fluido y fuerza disolvente. Está muy por debajo de las diferencias relativas usadas rutinariamente según el estado de la técnica previo y puede usarse por lo tanto con mucho menos efecto sobre las propiedades del fluido. En particular, se ha encontrado que a 50°C, una caída de la presión de 101 bar a los niveles que resultan en una diferencia relativa en densidad de 5% a 30%, respectivamente, darán como resultado una caída de temperatura adiabática de solamente 0.9°C y 6.8°C respectivamente. Esto en comparación con caídas de 18.3°C
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cuando se usan cambios en la densidad de 60%. La presente invención es por lo tanto también un procedimiento, en el cual la presión se modula sirjt 'incurrir en grandes caídas u oscilaciones de temperatura y las desventajas relacionadas con estas. Esta invención ofrece flexibilidad en el control de la frecuencia de modulación, del tiempo de extracción así como la eficiencia de extracción sin afectar seriamente las propiedades del fluido. La presente invención no provoca grandes cambios de temperatura durante la reducción de presión, y por lo tanto no provoca que material térmicamente sensible sea dañado. Un aspecto de la presente invención consiste en un procedimiento práctico para el retiro de material del interior de matrices cerradas o casi cerradas tales como cápsulas de gelatina dura, frascos, botellas, jeringas y tambos. Bajo condiciones de procedimiento convencionales, la eficiencia de extracción de semejantes matrices frecuentemente está limitada por la difusión lenta del material extraído por canales restringidos o poros de la matriz. Es este aspecto de la presente invención se hace uso de los SCFs, en una ejecución preferida C02, de una manera novedosa para incrementar el transporte de material extraído del interior de semejantes matrices a una fase de volumen supercrítica. Las ventajas de usar SCFs no tóxicos
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tales como C02 en lugar de solventes orgánicos incluyen consideraciones del ambiente medio. SCFs tales como C02 ofrecen además una alta compresibilidad y capacidad de difusión sobre un rango amplio de presiones que permite la fácil penetración hacia intersticios pequeños y pasajes sin cambio de fase. Recuperación de material extraído del C02 puede lograrse también simplemente expandiéndolo a un estado gaseoso de baja presión y dejando que la condensación o precipitación del material extraído suceda. En una ejecución de esta invención se manifiesta un método para la extracción de materiales de un substrato comprendiendo los pasos de: (a) exposición del substrato a un SCF en el cual el material mencionado es sustancialmente soluble pero el substrato no lo es; (b) modular repetidas veces la presión del SCF mencionado entre dos o más niveles de presión, siendo que la diferencia relativa entre los niveles máximo y mínimo de densidad durante la modulación es menor a aproximadamente 30%. Preferentemente se repite la modulación por lo menos 5 veces, más preferentemente más de 20 veces, y aún más preferentemente más de 50 veces. De manera más preferente, la diferencia entre los niveles máximo y mínimo de densidad es inferior a aproximadamente 5%. En otra ejecución de la presente invención se manifiesta un método para la extracción de materiales de un
substrato tal como material poroso, microtubos, frascos, jeringas, botellas y tambos comprendiendo los pasos: (a) exposición del substrato a un í SCF en el cual uno o más de los materiales mencionados son sustancialmente solubles pero el substrato no lo es; (b) modular repetidas veces la presión del SCF mencionado entre dos o más niveles de presión, siendo que la densidad no cambia por más que aproximadamente 30%. Preferentemente, la diferencia entre los niveles máximo y mínimo de densidad es inferior a aproximadamente 5% y la modulación se repite por lo menos 5 veces, más preferentemente más de 20 veces, y aún más preferentemente más de 50 veces. En aún otra ejecución de la presente invención se manifiesta un método para el tratamiento de cápsulas de gelatina dura, celulosa o plástico usadas para el almacenamiento de preparaciones farmacéuticas secas en polvo, siendo que la cápsula tiene material soluble en SCF en sus superficies internas comprendiendo los pasos: (a) exposición de la cápsula a un SCF en el cual el material soluble en SCF mencionado es sustancialmente soluble pero la cápsula no lo es; (b) modular repetidas veces la presión del SCF mencionado entre dos o más niveles de presión, siendo que la densidad no cambia por más que aproximadamente 30%. Preferentemente, la diferencia entre los niveles máximo y mínimo de densidad es inferior a
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aproximadamente 5% y la modulación se repite por lo menos 5 veces, más preferentemente más de 20 veces, y aún más preferentemente más de 50 veces . Y aún otra realización de la presente invención comprende un método para mantener la actividad de catalizadores cuya actividad puede reducirse por los productos de transformación de productos secundarios solubles en SCF de la reacción catalizada por el catalizador, comprendiendo los pasos: (a) exposición del catalizador a un SCF en el cual los productos secundarios solubles en SCF mencionados son sustancialmente solubles pero el catalizador y su soporte no lo son; (b) modular repetidas veces la presión del SCF mencionado entre dos o más niveles de presión, siendo que la densidad no cambia por más que aproximadamente 30%. Preferentemente, la diferencia entre los niveles máximo y mínimo de densidad es inferior a aproximadamente 5%. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIG. 1 es un diagrama esquemático de un dispositivo de extracción por fluidos supercríticos convencional; FIG. 2 es una gráfica de una evolución matemáticamente pronosticada del contenido de lubricantes en una cápsula a través del tiempo para varias modalidades de fluctuación de presión;
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FIG. 3 es una gráfica de la variación de presión sobre tiempo en un ensayo de modulación de presión en el rango de presión de 159 a 186 bar. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención supera muchos de los problemas relacionados con procedimientos de extracción y mantenimiento de la actividad de catalizadores del estado de la técnica previo. La presente invención ofrece control de las tasas de extracción, tasas de reacción, etc., mediante la selección deliberada de la magnitud de modulaciones de presión y la tasa del cambio de presión. Eficiencia de extracción puede ser más de 7 veces la de SFE convencional . Se ha observado que la magnitud de la modulación de presión/densidad, igual que la tasa de cambio en presión/densidad, pueden ser usadas para controlar la cantidad de fluido transferido a una fase de volumen y la cantidad de fase de volumen de SCF forzada hacia una fase de matriz. Tiempo se sustentación en puntos de presión alta y/o baja puede usarse donde requerido para dejar el suficiente tiempo para la transferencia de material capaz de ser extraído hacia adentro y afuera de la fase de matriz del fluido. Tasas de extracción o de reacción pueden ser controladas mediante la selección de magnitud, frecuencias y tiempos de sustentación adecuadas para estas
modulaciones . El procedimiento descrito presentemente promueve la transferencia de productos deseados de una reacción de los poros de un catalizador, para ser reemplazado por una fase de reacción de volumen supercrítica durante la fase de incremento de presión. Semejante acción favorece la reacción en la dirección que rinde los productos deseados, y puede mejorar la selectivad reactiva. Por lo tanto, el procedimiento puede usarse de forma ventajosa sin importar si las reacciones catalíticas producen material desactivante o no. Una ejecución de la presente invención permite además transferir sustancias hacia y desde matrices que normalmente no son accesados eficientemente por un fluido, extendiendo de esta manera la utilidad de SFE y de las reacciones en SCF a aplicaciones que previamente no eran susceptibles a procedimientos con SCF. La aplicación de tal ejecución sirve para hacer el uso de SCFs aún más atractivo y de esta forma incrementa su potencial para el uso en una variedad de aplicaciones de procedimientos, tales como la extracción de materiales solubles de cápsulas, frascos, jeringas, recipientes cerrados, etc. El procedimiento manifestado de la presente invención puede hallar aplicación y llevarse a cabo en condiciones casi críticas y supercríticas, donde la
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í temperatura está en el rango de aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 2 Tc (donde Tc es la temperatura crítica en K del fluido) , y la presión está en el rango de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30 Pc (donde Pc es la presión crítica del fluido) . Preferentemente, la extracción se lleva a cabo dentro de un rango de temperatura de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 1.1 Tc, y a una presión en el rango de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 Pc. En el caso de extracción con C02, condiciones de aproximadamente 31 a 80°C y 74 hasta 700 bar son preferidas. Los procedimientos pueden llevarse a cabo o bien de manera isotérmica, o no. Típicamente, el nivel de presión inferior no debería inducir una densidad del SCF que es más de aproximadamente 30% por debajo de la del fluido en el nivel máximo de presión. Más preferentemente, la diferencia relativa entre el nivel de densidad superior y el nivel de densidad inferior no debe ser más del 5%. La cantidad de modulaciones de presión/densidad utilizadas en los procedimientos descritos generalmente depende de la aplicación específica. Se requiere un mínimo de dos modulaciones de presión/densidad. El método de control de la presión/densidad puede ser de tipo manual o automático. Control automático de encendido y apagado es preferido. El perfil de presión puede ser de la forma de
una curva sinusoidal, una curva cuadrada, u otro perfil. Amplitud y frecuencia de la modulación de presión/densidad puede ser no constante durante una corrida. La frecuencia de presurización y desp$esurización durante cualquier ciclo de los procedimientos *t escritos depende también de la aplicación. Tiempo de sustentación a la presión/densidad mayor o inferior pueden cambiar durante el procedimiento. Cualquier SCF adecuado puede usarse el los procedimientos descritos, incluyendo, pero no limitado a, óxido de nitrógeno, hexafluoruro sulfúrico, trifluorometano, tetrafluorometano, etano, etileno, propano, propanol, isopropanol, propileno, butano, butanol, isobutano, isobuteno, hexano, ciciohexano, benceno,' tolueno, o-xileno, amoniaco, agua, y mezclas de estas. Un SCF preferido es C02. "Fluido supercrítico" (SCF) se refiere a una sustancia o una mezcla de sustancias por encima de su temperatura crítica y su presión crítica. El término "fluido supercrítico" se usa en esta también para denotar un fluido que ha encontrado aplicación en condiciones casi críticas o supercríticas . La composición opcional de una mezcla reactiva de SCF depende de los reagentes, productos e intermedios específicos. Modificadores de solventes orgánicos pueden añadirse también a cualquiera de los SCFs para modificar sus propiedades de disolución, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, etanol, metanol, acetona, propanol, isopropanol, diclorometano, acetato de etilo, dimetiisulfóxido, y sus mezclas. Modificadores orgánicos se usan preferentemente en concentraciones relativamente bajas (0 a 20%). De manera similar, gases ligeros como N2, 02, He, aire, H2, CH4 y sus mezclas pueden agregarse en diferentes proporciones al SCF para modificar sus propiedades de extracción o de transporte. Procedimientos para determinar estos parámetros son conocidos por las personas de conocimientos normales en el estado de la técnica. Esta invención se dirige hacía una gama amplia de aplicaciones potenciales tanto de la industria farmacéutica como también la industria química en general. En las industrias farmacéuticas y químicas, la invención puede usarse para una variedad de aplicaciones, incluyendo la extracción de: (1) Lubricante de moldes para cápsulas de cápsulas de gelatina dura (por ejemplo, el método descrito ha demostrado que reduce la retención de la medicina y repetibilidad de retención de medicina) , así como otro material de cápsulas de casco duro (incluyendo solventes u otro material soluble) ; (2) material de frascos farmacéuticos abiertos, cerrados o casi cerrados (por ejemplo, contenedores que se comunican con su ambiente a través de canales relativamente
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restringidos. Solventes pueden extraerse de frasco que contienen medicinas en solución para dejar un polvo medicinal - esto puede ser particularmente atractivo en el caso donde dosificaciones muy pequeñas de medicina no puede introducirse de manera repetible en un frasco en su estado sólido) . Uso del procedimiento manifestado presentemente también es particularmente atractivo con relación a sustancias activas de alta potencia que no se pueden formar de manera efectiva en comprimidos u otras preparaciones debido a su pequeña masa dentro de la preparación. Pequeñas cantidades de medicina pueden introducirse en forma de una solución a los contenedores, y el solvente puede extraerse posteriormente usando el procedimiento manifestado para dejar un residuo de medicina casi pura sólida o líquida; (3) materiales solubles tales como materiales orgánicos de una matriz porosa (por ejemplo, el retiro puede dejar una medicina de baja disponibilidad biológica finamente dispersada en una matriz porosa e incrementar con esto la tasa de disolución) ; (4) sustancias medicinales o químicas de productos naturales y sintéticos que normalmente no se extraen eficientemente con SCFs por SFE convencional; (5) materiales de tambos, botellas, jeringas y otros contenedores abiertos, cerrados y casi cerrados (material que se pueda extraer de tales contenedores puede
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incluir contaminantes, solventes, y otros materiales peligrosos tales como material radioactivo y residuos) . Se observa que la presente invención es eficiente para extraer material en cantidades relativamente grandes y puede usarse por lo tanto también en aplicaciones donde se trata no solamente de la extracción de contaminantes tales como por ejemplo aplicaciones de limpieza, sino también en la extracción de cantidades de volumen de material soluble. Esto se demuestra por la aplicación novedosa de SCFs para la extracción de material de volumen de substratos tales como contenedores, tales como botellas, tambos y jeringas, que en gran medida son inaccesibles para la extracción con SCFs a presión constante y que previamente no eran objeto de otras técnicas de extracción tales como procedimientos de pulsación de presión o de oscilación de presión. De conformidad con esta invención, material semejante se extrae preferentemente utilizando relativamente pequeñas modulaciones en la presión y ia densidad de fluido. Se puede usar para extraer un solvente de una superficie interna de un contenedor para dejar un recubrimiento deseado o un residuo sobre la superficie interna. Mediante la incorporación de material al SCF, este método puede usarse igualmente para agregar algunas sustancias deseadas al contenido del contenedor. Si el contenedor no tiene canales de flujo a través de los cuales el SCF puede estar
en contacto con el contenido del contenedor, y si se desea que el contenedor no sea quebrado al exponerse al SCF, es posible perforar uno o var?ps agujeros pequeños en el contenedor para permitir el acceso del SCF al contenido sin dañar el contenedor. Este aspecto de la invención es particularmente atractivo para la extracción de contenedores grandes; y (6) sustancias solubles de material de tuberías, particularmente del tipo de microdiámetro . Todas ellas podrán tener un impacto sustancialmente positivo sobre la calidad y la economía del producto. El procedimiento manifestado presentemente puede usarse también para extraer material usado para posibilitar el embalaje u otras operaciones en la producción de contenido, que, sin embargo, no es deseado en sí mismo como producto final. Una aplicación particularmente ventajosa de la presente invención es para reducir la coquización de catalizadores. Retirando periódicamente y frecuentemente una pequeña parte del contenido de los poros (incluyendo los poros pequeños de magnitudes nano que normalmente contribuyen de manera importante a la actividad del catalizador) de un catalizador de la fase de fluido de catalizador a la fase de fluido de volumen, la concentración de predecesores de la coquización en el
catalizador puede mantenerse en un nivel lo suficientemente bajo para prevenir la desactivación del catalizador. De manera alterna, el procedimie-3-teó presentemente manifestado puede usarse para forzar uno o más reagentes hacia el interior de los poros del catalizador durante la formación de presión, mejorando de esta manera las tasas reactivas. Semejante realización alterna puede usarse, por ejemplo, en procedimientos de alquilación que usan catalizadores ácidos líquidos tales como ácido sulfúrico y ácido hidrofluórico (uso de una catalizador sólido en combinación con el procedimiento ofrece los medios para mantener una actividad catalítica constante y evitar de esta forma el uso de catalizadores ácidos contaminantes). Referente a las ilustraciones, en la Fig.1 se muestra una unidad convencional de SFE designada por 16. La unidad 16 puede caracterizarse como comprendiendo tres secciones principales: La sección 17 de alimentación, la sección 18 de extracción, y la sección 19 de la recuperación del extracto y medición de flujo. En una operación típica, una cantidad conocida de material 11 por ser extraída se carga en el recipiente 9 de extracción. El recipiente 9 de extracción se coloca a continuación en un horno 10 isotérmico. C02 líquido del cilindro 1 de C02 se bombea a continuación por el tubo 2 de sifón del cilindro 1 de C02 a una tasa constante a través de la bomba 3 (que
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preferentemente es una bomba impulsada por aire o una bomba de medición equipada con una cabeza enfriada) , y la válvula 4 de cierre. La válvula 1¿ *' de cierre del efluyente se mantiene inicialmente cerrada hasta que la presión en el recipiente 9 de extracción alcanza la presión de extracción deseada. Se puede agregar aditivo al gas que entra el recipiente 9 de extracción desde el contenedor 5 de aditivo, mediante la bomba 6 y la válvula 7. En cuanto se alcanza la presión deseada, se abre la válvula 12 de efluyente y se establece la válvula 13 de medición calentada y el medidor de flujo o totalizador 15. Entonces o bien se mantiene la presión constante en este nivel de presión, o se hace oscilar continuamente entre dos niveles de presión con una frecuencia de modulación de presión relativamente constante. En la aplicación de la presente invención, la presión/densidad puede modularse entre niveles, simplemente cambiando la presión del aire de admisión a la bomba, manteniendo al mismo tiempo la tasa de flujo del C02 efluyente aproximadamente constante. Las modulaciones de presión pueden llevarse a cabo utilizando otros medios, incluyendo (1) reducir repetidamente la tasa de flujo de la bomba manteniendo al mismo tiempo la tasa de flujo efluyente relativamente constante hasta que la presión alcance el nivel inferior e incrementar a continuación la
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tasa de flujo de la bomba para causar un incremento de presión; y ( 2 ) cerrando repetidas veces la válvula 12 para dejar que la presión incremente y abrirla a continuación para que se establezca una ^sa de flujo efluyente que es mayor que la tasa de flujo de la bomba. A continuación de la expansión a través de la válvula 13 de medición, C02 se deja escapar a una presión casi atmosférica. El extracto puede recuperarse en el recipiente 14, por ejemplo, utilizando una trampa fría consistiendo de un frasco sumergido en hielo o hielo seco. Al final del período de extracción, típicamente se permite que la presión se reduzca lentamente a niveles atmosféricos. El residuo en el recipiente se pesa a continuación y se prepara para el análisis en caso de ser aplicable. Como se reconociera por cualquier persona con conocimientos ordinarios del estado de la técnica, las variaciones descritas en el procedimiento experimental son posibles, incluyendo la posibilidad de mantener la presión constante durante algún tiempo antes de reducir la presión, es decir, usando un período de sustentación. C02 puede expulsarse a una presión mayor que el nivel atmosférico, y puede de forma alterna reciclarse hacia el procedimiento. Unidades de SFE son comercialmente disponibles de una cantidad de empresas incluyendo ISCO, Inc. (Lincoln, NE) y Applied Separations (Allentown, PA) .
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Con referenc a a la Fig. 2, se muestra una gráfica generada en base a un modelo de transferencia de masa, que muestra la evolución predicha de la concentración de lubricantes de cápsulas de gelatina convencionales ensambladas que se colocan en C02 supercrítico. Cinco casos examinados fueron: 25: Un procedimiento a presión casi constante donde cambios lentos y pequeños alrededor de 172.4 bar ocurren (SFE convencional); 24: una presión casi constante donde fluctuaciones de 0.7 bar ocurren en un rango de 172.0 a 172.7 con un período de 4 segundos (presión casi constante, alta frecuencia); 23: una fluctuación de presión de 14 bar ocurre en el rango de 165 a 179 bar con un período de 4 segundos (modulación de presión pequeña, alta frecuencia); 21: una fluctuación de presión de 14 bar ocurre en el rango de 165 a 179 bar con un período de 40 segundos (modulaciones pequeñas de presión, frecuencia baja); y 22: una oscilación o pulsación de 97 bar ocurre en el rango de 172 a 75 bar con un período de 15 minutos. El período largo de oscilación o pulsación da cuenta de la cantidad grande de fluido extraído del recipiente dentro de cualquier período y posiblemente por el tiempo requerido para recalentar el recipiente a temperatura de extracción. Como se muestra en Fig. 2 la evolución predicha de concentración de lubricantes en la fase de C02 de cápsula
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inicialmente incrementa con el tiempo en todos los casos, supuestamente porque hay una tasa mayor de extracción de lubricante de la superficie d la cápsula que salida hacia fuera de la cápsula. En tod s los casos, la superficie de la cápsula se libera completamente de sus fracciones de lubricante soluble después de aproximadamente 45 minutos. Fig. 3 muestra que el modelo predice que tanto la modulación de la magnitud de la presión como la frecuencia de la modulación son importantes. El procedimiento menos efectivo para retirar lubricante de las cápsulas es el convencional (25 - presión casi constante) , mientras que el procedimiento más efectivo ensayado era 23 donde se usó una modulación de presión de 14 bar, correspondiente a una diferencia relativa en densidad entre el nivel superior y el nivel inferior de 1.6% y un período de modulación corto, de 4 segundos (cambio relativamente pequeño de presión, alta frecuencia) . Un procedimiento de oscilación con una oscilación de presión de 97 bar, correspondiente a una diferencia relativa en densidad de 66%, con un período de 15 minutos se ha observado también como más efectivo que el procedimiento convencional 25. Cambios mínimos en la presión de 0.7 bar, correspondiente a un cambio relativo en densidad de aproximadamente 0.1%, combinado con un período corto de fluctuación (4 segundos) puede proporcionar eficiencia de extracción significativamente mayor que el
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procedimiento convencional 25. Bajo las condiciones de 23, la concentración máxima de lubricante en la fase de cápsula de C02 se calculó en solamente 12 ppm, y se calculó que la cápsula se habría limpiado completamente de su contenido de lubricantes susceptibles a ser extraídos después de 50 minutos. Esto se compara con 105 minutos para 22, 225 minutos para 21, 285 minutos para 24 y aproximadamente 800 minutos para 25. Consecuentemente, se ha encontrado que fluctuaciones relativamente pequeñas de presión (14) bar, y por lo tanto relativamente pequeñas fluctuaciones de densidad, logran eficiencias de extracción mayores que grandes caídas de presión, sin los efectos indeseables de las grandes caídas de presión. Con el fin de validar el modelo de transferencia de masa y el procedimiento presentemente manifestado, se hicieron varios ensayos. Ejemplo 1. Variación de tiempo de presión en la modulación de presión FIG 3 muestra un ejemplo típico de variación de tiempo de presión en la modulación de presión en el rango de 159 a 186 bar donde no se usa tiempo de sustentación al extremo alto de presión o bajo de presión. La densidad de C02 está en el rango de 0.8270 a 0.8553 g/mL. En este ensayo, 77 períodos de modulación de presión se ejecutaron en 1 hora, dando un período de modulación promedio de 47
segundos . Ejemplo 2. Extracción por fluidos supercriticos de lubricante de una cápsula de gelatina: modulación de baja presión vs. presión constante Se extrajo lubricante de una cápsula de gelatina o bien a presión constante o usando un procedimiento de modulación de presión. Las cápsulas se colocaron en una cubeta de 100 ml y se insertaron a continuación en un recipiente de alta presión de 1 L. Flujo de bióxido de carbono se dirigió del fondo del recipiente al techo del recipiente. Se usaron seis cápsulas en cada corrida de ensayo. Se trataron cápsulas ensambladas sin llenar para retirar el lubricante con SCF o bien a una presión constante de 172 bar o con una presión siendo modulada en el rango de 162 a 183 bar, a una temperatura de 35°C. Se usó un tiempo de extracción dinámica de dos horas con una tasa de flujo de C02 de aproximadamente 5 litros estándar por minuto (SLM) . Flujo efluyente saliendo del recipiente es ligeramente mayor o ligeramente menor que 5 SLM dependiendo si la presión es mayor o menor que 172 bar respectivamente. No se usó tiempo de sustentación. Las cápsulas se llenaron a continuación con un polvo conteniendo una mezcla de monohidrato de bromuro de ipratropio y monohidrato de a-lactosa. El polvo en la cápsula se sacudió ligeramente para imitar los movimientos
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que sufren las cápsulas durante el momento de fabricación hasta el momento en que llegan al paciente. Estas sacudidas sirven para poner el .jpalvo en contacto con la superficie interior de las cápsulas. Se determinó la retención promedio de la medicina en cada lote de cápsulas siguiendo ciclos de inhalación simulada. Los resultados se muestran en la tabla 1. Tabla 1. Extracción por fluido supercritico de lubricante de liberación de molde de cápsulas de gelatina dura
nivel de fluctuación de la densidad del fluido superc itico a las presiones usadas. ?. > A* -A,. *10ü = %v l83 .42 '100 A,, P... Los resultados de la tabla 1 indican claramente que las cápsulas tratadas con SFE usando la técnica de la modulación baja de presión retienen menos monohidrato de bromuro de ipratropio, tanto de las cápsulas sin extracción como de las cápsulas tratadas con SFE a presión constante. Se observó también que la desviación estándar para la retención de medicina es menor para las cápsulas tratadas con el procedimiento de extracción por modulación de presión. Consecuentemente, el procedimiento de modulación de presión/densidad es más eficiente que el procedimiento de presión constante para extraer lubricante de cápsulas.
Ejemplo 3. Extracción de material altamente retentivo de cápsulas de gelatina dura: modulación baja de presión vs . presión constante En este estudio, se usó un lote de cápsulas que mostró que retiene una gran cantidad de material de medicina en un ciclo de inhalación simulada. Estas cápsulas contienen un material altamente retentivo de plastificador en adición al lubricante de molde en sus paredes internas y muestran una retención altamente variable. Las cápsulas se sometieron a extracción en su estado ensamblado, es decir, con la tapa de la cápsula metida en el cuerpo de la cápsula . Una cantidad conocida de cápsulas se vertieron primeramente en un recipiente de 30mL. Las cápsulas se sometieron posteriormente a extracción a 65°C durante 2 horas usando una tasa de flujo de C02 de aproximadamente 5 SLM bien a presión constante de 552 bar o mediante modulación de la presión en el rango de 483 a 621 correspondiendo a %?/>= A--- _. 'loo = 5.1%, donde ?p es la P diferencia relativa entre la densidad máxima y la densidad mínima. El período de modulación era de aproximadamente 45 segundos . El C02 fluyó a través del fondo del recipiente y estaba directamente en contacto con las cápsulas. Cápsulas sometidas a extracción y sin tratar se llenaron con aproximadamente 5 mg de polvo medicinal de
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bromuro de ipratropio y lactosa previamente descrito. La tapa se emparejó entonces con el cuerpo de la cápsula llena. Después se sacudir la cápsula levemente, se abrió y su contenido se vació tenieptía la tapa y el cuerpo de la cápsula entre dos dedos de la mano derecha y la mano izquierda respectivamente con los extremos abiertos hacia abajo, golpeando vigorosamente el filo de un contenedor con la parte superior de las palmas de la mano 4 veces para vaciar la mezcla de medicina. Se determinó la masa del polvo después de golpear. Comparación con la masa antes de golpear da la masa del polvo retenido. Se ha mostrado que este ensayo da una buena indicación del nivel de retención que la cápsula mostraría en ciclos de inhalación simulada. Se usaron cinco (5) cápsulas en cada ensayo. La tabla 2 muestra los resultados de este estudio. Cápsulas sin tratamiento retienen el 31.3% del polvo medicinal. Cápsulas tratadas con SFE a presión constante retienen el 29.7% del polvo medicinal. Cápsulas tratadas con SFE utilizando la técnica de modulación de presión retienen un 12.4% del polvo medicinal. Esto demuestra que la extracción a presión constante no es efectiva para retirar cualquier cantidad significativa del material responsable de la retención de polvo medicinal del interior de la cápsula, indicando fuertes limitaciones en la transferencia de masa del interior de cápsulas hacia la fase de volumen de C02
afuera de la cápsula. Estos resultado demuestran además que la técnica de modulación de presión supera tales limitaciones y es mucho más efectiva para retirar semejante material de las cápsula que el procedimiento convencional a presión constante. De manera más importante, la desviación estándar en retención de cápsula a cápsula es mucho más baja para las cápsulas expuestas a extracción utilizando el método de la técnica de modulación de presión, que cápsulas sin tratamiento o cápsulas sometidas a extracción a presión constante. El procedimiento de modulación de presión lleva a todas las cápsulas a un estado similar de baja retención. Tabla 2. Retención de Polvo Medicinal en cápsulas sin tratar, cápsulas tratados con SFE por SFE convencional y cápsulas tratados con SFE por modulación de resión
Ejemplo 4. Extracción por fluidos supercriticos convencional vs . modulación de presión de cantidades de volumen de un material soluble de cápsulas de gelatina dura ensambladas . Con el fin de demostrar aún más que lubricante se extrae realmente de las cápsulas, se agregó material lubricante a una cápsula de gelatina dura, y el cuerpo de la cápsula se unió a la tapa de la cápsula. El lubricante es parcialmente soluble en CO; (la parte sujeta a extracción es 73.3% de la masa del lubricante). La cápsula pre-cerrada se colocó a continuación en un frasco de vidrio de 1.62" de longitud y " de diámetro interior, de 1.3 mL . El frasco abierto se cargó entonces un recipiente de alta presión de 32 ml y C02 se bombeo a través del recipiente desde el fondo hacia la tapa. Las cápsulas se expuso a extracción a una presión de 172 bar o la presión se moduló en el rango de 165 a 179
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bar durante 2 horas a T = 35°C y una tasa de flujo de C02 de aproximadamente 5 SLM. La eficiencia de extracción se calculó en base a la diferencia de masa entre la cápsula antes de la extracción y la cápsula después de la extracción. La tabla 3 muestra que una pequeña modulación de presión de 14 bar, equivalente a una modulación de densidad de %?p=1.6%, es suficiente para obtener una eficiencia de extracción mucho mayor que SFE convencional. Tabla 3. Extracción por fluidos supercriticos de cantidades de volumen de lubricante de cápsulas de gelatina dura pre- cerradas - convencional vs . modulaciones pequeñas de presión
Para la misma cantidad de C02, la técnica de la pequeña modulación de presión permite una extracción de más de 4 veces más lubricante que SFE convencional. La pequeña cantidad de lubricante extraído mediante SFE convencional señala fuertes limitantes a la difusión. La cantidad mucho mayor extraído mediante la técnica de modulación de presión/densidad señala que esas limitaciones de la difusión son superadas. Ejemplo 5. Extracción por fluido supercritico de lubricante en frasco de vidrio tapado Este ejemplo sirve para demostrar que la presente invención puede usarse para extraer material de espacios
confinados tales como frascos, botellas, jarras, matraces, cilindros, jeringas, agujas, cajas, tubos, tambos, bolsas, válvulas y otros substratos, donde el acceso a un volumen relativamente grande de substrato es restringido, y donde la modulación de presión podría incrementar la eficiencia de la extracción. Una cantidad conocida de material lubricante se vertió en un frasco tapado de vidrio de 1.62 pulgadas de longitud, W de diámetro interior, 1.3 mL. La tapa de plástico se perforó en su centro con una aguja de 500µm para procurar un canal restringido para que C02 penetre al frasco sin romper el frasco. Nótese que dependiendo del tipo de frasco y tapa, aún en ausencia de un pequeño agujero, C02 puede penetrar el interior del frasco sin romper el frasco. Se extrajo lubricante o bien a una presión constante de 172 bar o usando el método de modulación de presión en el rango de 154 a 190 bar. La temperatura era 35°C y la tasa de flujo de C02 era aproximadamente 5 SLM. La tabla 4A muestra los resultados de extracción de 0.3g de lubricante de los frascos.
Tabla 4A. Extracción por fluidos supercriticos de lubricantes de frascos tapados - convencional vs . modulaciones pequeñas de presión
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Como puede verse de la tabla 4a, se extrajo poco lubricante en la corrida 1 donde la presión se mantuvo constante durante el período de extracción dinámica. Casi 17% se extrajeron en la corrida 2 donde la presión se moduló dentro de 36 bar (154 a 190 bar), correspondiente a una diferencia relativa de densidad de 4.3% entre la densidad mayor y la densidad menor. Se observa de esta manera que pequeños cambios en la densidad son suficientes para incrementar la eficiencia de extracción significativamente, demostrando que cambios pequeños en la densidad combinados con una frecuencia de modulación relativamente alta es suficiente para superar la resistencia a mezclarse entre la fase de C02 en el frasco en el C02 de la fase de volumen. En la corrida 2 se probó un período de modulación de presión de 76 segundos, incluyendo tiempos de sustentación de 1 a 2 minutos a las presiones superiores e inferiores. Tal corrida de ensayo se comparó con la corrida 3 con un período de modulación de presión de 13 segundos sin tiempos de sustentación a las presiones inferiores e
superiores. Como se puede observar, un incremento en la frecuencia de la modulación de presión mediante la eliminación de los jiempos de sustentación dio una eficiencia de extracción ligeramente mayor (20%). Para determinar si el tamaño de la muestra de lubricante en el frasco afectaba la extracción, en aún otro ensayo, 0.3 g de lubricante se distribuyeron entre 4 frascos conteniendo 0.12, 0.06, 0.06 y 0.06 g respectivamente y se extrajo utilizando el procedimiento de modulaciones pequeñas de presión/densidad de la presente invención. La presión se moduló en el rango de 157 a 187 bar. La tabla 4B muestra los resultados de este ensayo. Tabla 4B. Extracción por fluidos supercriticos de frascos ta ados - convencional vs . modulaciones e ueñas de resión
*mvel de fluctuación de densidad de fluido supercritico a las presiones aplicadas La tabla 4B indica que casi todo el lubricante susceptible a extracción puede retirarse si se deja suficiente tiempo. El residuo de lubricante en los tres frascos conteniendo 0.06 g de lubricante previo a su extracción contenían un residuo seco después de su extracción, indicando que la parte soluble del lubricante había sido extraído casi completamente de esos frascos. El residuo en el frasco 4, que contenía 0.12 g de lubricante
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previo a su extracción estaba aún viscoso después de la extracción, indicando que se hubiera necesitado más tiempo para completar la extracción. El rendimiento total para los cuatro frascos es de 91.3%. Ejemplo 6. SFE de un solvente (etanol) de frascos de vidrio tapados Este ejemplo también sirve para demostrar que la presente invención puede usarse para extraer material de espacios confinados, tales como frascos, botellas, jarras, matraces, cilindros, jeringas, agujas, cajas, tubos, tambos, bolsas, válvulas y otros substratos donde el acceso a un volumen relativamente grande de substrato es restringido, y donde la modulación de presión podría incrementar la eficiencia de la extracción. Una cantidad conocida de etanol se vertió en un frasco tapado de 1.3 mL. La tapa de plástico se perfora en su centro con una aguja de 500µm. El frasco se coloca a continuación en un recipiente de acero inoxidable de 30 mL. Se extrae el solvente a 35°C durante 1 hora usando una tasa de flujo de C02 de aproximadamente 2.25 SLM, bien a presión constante de 172 bar o a una presión modulada en el rango de P=186 a 159 bar correspondiente a = 3.3%. La Tabla 5 indica los resultados de la extracción. Los resultados indican que el procedimiento de modulación de presión es aproximadamente 5 veces más eficiente que la
extracción del solvente mediante SFE convencional Tabla 5. SFE de etanol de un f asco ta ado
Ejemplo 7. SFE de etanol de harina fósil en un frasco tapado Este ejemplo sirve para demostrar que la presente invención puede usarse para extraer material soluble de material poroso tal como polvos adsorbentes y catalizadores. En este estudio, se extrae etanol de una matriz de polvo insoluble en C02. Harina fósil, conocida también como tierra de diatomeas, se cargó a 1.3 mL . Etanol se agregó posteriormente a la harina fósil. La harina fósil absorbió la mayor parte del etanol. La mezcla se cargó a continuación a un frasco tapado de 1.3 mL. La tapa se perforó con una aguja de 500µm. El frasco se colocó a continuación en un recipiente de acero inoxidable de 30mL. El solvente se extrajo a 35°C usando una tasa de flujo de C02 de aproximadamente 2.75 SLM bien a presión constante de 103 bar durante 1 hora o por modulación de presión en un rango de P=90-117 bar correspondiente I?P - \ PI" ~ PM I *?oo I p ) 12.9% durante 45 minutos. La tabla 6 presenta los resultados de la
extracción. A pesar de un tiempo de extracción más corto, el procedimiento de modulación de presión es aún aproximadamente 5 veces más eficiente al extraer el solvente que el procedimiento de SFE convencional. Tabla 6. SFE de etanol de harina fósil en un frasco ta ado
Ejemplo 8. SFE de un material polimero de un frasco tapado Este ejemplo sirve para demostrar que el procedimiento de modulación de presión puede usarse para extraer material polímero de espacios confinados. Una pequeña cantidad de polietilenglicol (PEG) con un peso molecular promedio de 200 se introdujo mediante pipeta en un frasco de 1 mL. La tapa se perforó con una aguja de 500 µm. El nivel del polímero de aproximadamente W por encima del fondo del frasco. El polímero se extrajo a continuación o bien a una presión constante de 165 bar o usando la técnica de modulación de presión en el rango de 159 a 172 bar, correspondiente a ??= •loo = 1.8%. Temperatura y tiempo de extracción eran 35°C y 58 minutos respectivamente
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en ambas corridas. La tabla 7 muestra los resultados de este estudio. A pesar de modulaciones de presión y densidad pequeñas, la técnica de modulación es sustancialmente más eficiente para retirar PEG 200 de un frasco tapado que SFE convencional. La eficiencia de extracción es casi 7 veces mayor que la de SFE convencional. La posibilidad de modular rápidamente la presión parece permitir una eficiencia de extracción muy alta en comparación con SFE convencional. Tabla 7. SFE de PEG 200 de un frasco tapado
Ejemplo 9. Efectos de grandes caidas de temperatura sobre la integridad de la cápsula Aproximadamente 100,000 cápsulas de gelatina dura contenidas en siete bolsas de algodón se cargaron sucesivamente a un recipiente cilindrico de acero inoxidable de ochenta litros. El objetivo era extraer las cápsulas con C02 supercrítico modulando la presión en el rango de 172 a 103 bar. C02 precalentado se bombeó en el recipiente a través de la tapa del recipiente. La reducción de presión se llevó a cabo sacando C02 periódicamente del fondo del recipiente. Control inadecuado de la presión y la
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incapacidad de recalentar el recipiente eficientemente siguiendo la caída de presión hicieron que la presión cayó por debajo de 103 bar y que la temperatura en el fondo del recipiente , cerca de la válvula de expansión, decreciera sustancialmente a cerca del rango de congelamiento. Una gran parte de las cápsulas en el fondo del recipiente, cerca de la ubicación de la válvula a través de la cual se llevó a cabo la expansión de C02, estaban fracturadas o dañadas de otra forma. Cerca del 61% de las cápsulas colocadas en las tres bolsas más bajas estaban dañadas. Solamente el 17% de las cápsulas en las cuatro bolsas superiores estaban dañadas. Se observó de tal manera que la incapacidad de controlar la temperatura en una posición del recipiente causó daño extensivo a las cápsulas térmicamente sensibles. Mientras la invención ha sido descrita con respecto a ejecuciones preferidas, los conocedores del estado de la técnica reconocerán fácilmente que es posible hacer varios cambios y/o modificaciones a la invención sin desviarse del espíritu y la gama de la invención tal como se define en las reivindicaciones anexas.