PL195031B1 - Ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewaniazawierająca alginian i wodorowęglan metalu alkalicznego - Google Patents

Abstract

1. Ciekla wodna kompozycja nadajaca sie do nalewania zawierajaca a) 8-15% wagowo/objetosciowo alginianu sodu o niskim stopniu lepkosci, b) 0,1 do 8% wagowo/objetosciowo wodoroweglanu metalu alkalicznego, znamienna tym, ze ma sredni stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego alginianu sodu wyno- szacy co najmniej 0,6:1, przy czym kompozycja jest stabilna bez zastosowania czynnika zawiesza- jacego. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewania przydatna w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, zawierająca alginian sodu i wodorowęglan metalu alkalicznego.

Alginiany można wykrzyć i wydzielić z rozmaitych gatunków, w szczególności z glonów należących do rzędu Phaeophyceae i bakterii glebowych takich jak Azotobacter vinelandii i Azotobacter crococcum oraz z kilku szczepów bakterii Pseudomonas. Pospolite źródła alginianów obejmują brunatnice Laminaria digitata, Ecklonia maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophyllum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antartica, Durvillea potatorum i Laminaria hyperborea.

Alginiany są solami kwasu alginowego, który jest liniowym hetero-polisacharydem zawierającym jednostki kwasu b-D-mannuronowego (oznaczane jako jednostki M) oraz kwasu a-L-guluro-nowego (oznaczane jako jednostki G).

Kwas alginowy i alginiany mogą zawierać sekwencje homopolimerowe kwasu mannuronowego, znane jako bloki M, sekwencje homopolimerowe kwasu guluronowego, znane jako bloki G, oraz sekwencje mieszane jednostek kwasu mannuronowego i kwasu guluronowego, znane jako bloki MG albo bloki naprzemienne. Poniżej przedstawiono hipotetyczne przedstawienie struktury typowego łańcucha alginianowego:

GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGM blok M blokG blok MG blokG

Zazwyczaj alginiany będą zawierać wszystkie trzy różne bloki i każdy blok będzie zawierać od około trzech do około dwudziestu jednostek monomeru (M lub G). Rozkład bloków M, G i MG, oraz względna ilość jednostek M i G zmienia się zależnie od gatunku, z którego wydziela się alginian, a w przypadku większych roślin, od części rośliny (np. łodyga lub liść), z których wydziela się alginian.

Alginiany stosuje się również w rozmaitych innych produktach takich jak na przykład żywność, produkty dentystyczne i kosmetyki. Alginiany są szczególnie użyteczne w tych dziedzinach jako środki żelujące, zagęszczające, stabilizujące, spęczniające i nadające lepkość. Poszczególne stosowane alginiany można wybrać zgodnie z ich poszczególnymi właściwościami, które mogą zależeć od rozkładu bloków M, bloków G i bloków MG oraz względnych ilości jednostek monomerów M i G.

Zapalenie przełyku i zarzucania treści żołądkowej występuje, kiedy małe ilości soku żołądkowego, żywności i/lub kwasów żółciowych przechodzą do dolnej części przełyku i powodują zapalenie przełyku, któremu towarzyszy ból, który może objawiać się w postaci zgagi.

Jedno z rozwiązań problemu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, to podawanie preparatu, który w zetknięciu z kwasem żołądkowym wytwarza zawierającą dwutlenek węgla galaretowatą piankę lub kożuszek, które unoszą się na zawartości żołądka. Kiedy następuje zarzucanie, to ten kożuszek poprzedza zawartość żołądka w drodze do przełyku, zabezpieczając w ten sposób błony śluzowe przed dalszym podrażnieniem. Znane preparaty tego typu obejmują preparaty stałe w postaci proszku lub tabletek zawierających kwas alginowy, wodorowęglan sodu i materiały zobojętniające kwas; albo preparaty ciekłe zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu i węglan sodu, sprzedawane pod nazwą GAVISCON (TM Reckitt & Colman Products Ltd). W (naszym) opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1524740 opisano takie ciekłe preparaty.

Opis patentowy GB 2298365 A opisuje kompozycję zawierającą alginian sodu i stwierdza, że jego lepkość może być zmieniona przez obecność wodorowęglanu potasu.

Rozwiązanie według obecnego wynalazku polega na użyciu alginianu sodu o szczególnym stosunku M:G - wynoszącym co najmniej 0,6:1. Takie rozwiązanie nie jest opisane w opisie patentowym GB 2298365A. W opisie GB 2298365A nie przeprowadza się dyskusji nad faktem, że stosunek M:G jest ważny oprócz paragrafu na str. 4, w. 28-31, gdzie stwierdza się, że lepszy alginian sodu ma wysoką zawartość kwasu guluronowego. Jest to przeciwieństwem tego, co stwierdza się w obecnym rozwiązaniu. Wielkim zaskoczeniem było, ze określenie stosunku M:G jest ważne przy ustalaniu lepkości, co absolutnie nie wynika z opisu GB 2298365A. W opisie GB 2298365A nie ma sugestii, że dobroczynny skutek nalewania może oznaczać, że czynnik zawieszający nie był potrzebny.

Jakkolwiek, opis patentowy GB 2298365A, także związany jest z zapewnieniem ciekłej kompozycji o wysokiej zawartości alginianu, jego roztwór jest całkowicie różny od rozwiązania według obecnego wynalazku. Zgodnie z opisem patentowym GB 2298365A podstawowe jest zastosowanie wodorowęglanu potasu, jako źródła jonów wodorowęglanowych. Z drugiej strony, w obecnym rozwiązaniu,

PL 195 031 B1 może być użyty bardziej tradycyjny wodorowęglan sodu (jeżeli jest potrzebny) i zamiast zmieniać wodorowęglan, zmienić alginian.

Co do środka zawieszającego, to w opisie patentowym GB 2298365A opisano go jako składnik korzystny, jednak w każdym z przykładów opisu patentowego GB 2298365A występuje czynnik zawieszający stanowiący polimer akrylowy (Carbopol 974P). W opisie tym nie ma żadnego stwierdzenia, że kompozycja bez środka zawieszającego będzie odpowiednia. Ponadto, w opisie patentowym GB 229S365A nie ma żadnych sugestii, że kompozycja zawierająca alginian sodu o zdefiniowanym stosunku M:G (co najmniej 0,6:1) może mieć dobre własności nalewania i utrzymujące się własności nalewania w niskiej temperaturze - w stopniu, przy którym środki zawieszające nie są nawet potrzebne.

Aktualnym problemem przy ciekłych produktach alginianowych powyższego typu jest wielkość dawki, która musi zostać podana (do 20 ml cztery razy dziennie). Skutkiem tego są duże objętości produktów, które nie są wygodne do przenoszenia, i które zabierają mnóstwo miejsca w aptekach, hurtowniach itd.

Tak więc przedmiotem obecnego wynalazku są bardziej stężone produkty, które zmniejszają względną objętość dawki.

Z jednej strony, stwierdzono, że zaledwie podwojenie stężenia wszystkich składników w typowych kompozycjach alginianu sodu prowadzi do kompozycji, które są zbyt gęste do dozowania z butelki i mogą być nawet zbyt gęste do wygodnego przełykania.

Z drugiej strony, stwierdzono, że częściowe zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu w takich produktach zmniejszy lepkość początkową do widocznie dopuszczalnych poziomów, przy których można uzyskać możliwość nalewania. Jednak, jeśli stężenia wodorowęglanu zmniejszy się za daleko, to wytwarzanie dwutlenku węgla i w żołądku będzie nieodpowiednie, co doprowadzi do nieodpowiedniego tworzenia kożuszka.

Stwierdzono ponadto, że kompozycje mające wysokie stężenia typowych alginianów sodu i niskie stężenia wodorowęglanu sodu mają drugą poważną wadę, tj. ich właściwości nalewania są nieodwracalnie tracone jeśli temperatura składowania spadnie zbyt nisko. Konkretnie, jeśli takie kompozycje j przechowuje się w temperaturze poniżej 5°C przez 48 godzin lub więcej, to pozostaną zbyt gęste do nalewania, nawet po powrocie do temperatury pokojowej i energicznym wstrząsaniu.

Powszechnie stosuje się temperatury równe 5°C lub niższe, wtedy gdy produkty handlowe składuje się w hurtowniach przed dłuższy okres czasu albo transportuje na długich dystansach.

Inne rozwiązanie zaproponowane do leczenia zaburzeń przełyku i żołądka to stosowanie materiału, który zapewnia powłokę ochronną na śluzie lub błonie śluzowej układu żołądkowo-jelitowego.

Materiały zaproponowane jako takie środki ochronne dla śluzu albo bioadhezyjne zawierają środek zobojętniający kwas sucralfat oraz rozmaite polimery takie jak poliakrylany, poliakrylany usieciowane (na przykład Carbopol i Polycar-bophil z firmy B. F. Goodrich), karboksymetylocelulozę sodową i chitozany.

Alginiany nie zostały ogólnie przyjęte jako środki bioadhezyjne, i może być to skutkiem albo wielu różnych sposobów stosowanych do bioadhezji, albo, jak obecnie uważają niniejsi wynalazcy, stosowania źle scharakteryzowanych alginianów.

Tak więc, w odniesieniu do celu niniejszego wynalazku, uzyskania bardziej stężonych: produktów, zmniejszając przez to względną objętość dawki, istnieje zapotrzebowanie na wodną ciekłą kompozycję zdolną do nalewania zawierającą wysokie stężenie alginianu sodu i wodorowęglanu metalu alkalicznego, dającą przez to bardziej stężony produkt mający zmniejszoną względną objętość dawki.

W odniesieniu do bioadhezji alginianów istnieje dalsze zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, kiedy wchodzi z nią w styczność, co dotąd było nieosiągalne.

Obecni wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że problemy z zagęszczaniem związane z produktem zdolnym do nalewania można złagodzić stosując poszczególne postacie alginianu sodu.

Alginian sodu składa się głównie z soli sodowej kwasu alginowego, który jest mieszaniną kwasów poliuronowych złożonych z reszt kwasów D-mannuronowych i L-guluronowych, jak opisano poprzednio. Można go otrzymać z glonów należących do rzędu Phaeophyceae.

W ciekłych produktach alginianowych według dotychczasowej techniki ogólnie preferowano alginiany mające wysokie udziały reszt kwasu guluronowego. Typowo stosowano materiały mające: stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący w przybliżeniu 0,4:1 (tj. 4 reszty kwasu mannuronowego na 10 reszt kwasu guluronowego).

PL 195 031 B1

W kompozycjach opisanych wyżej do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej za ważne uważano tworzenie zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka o najwyższej wytrzymałości. Ważnym czynnikiem dla wytrzymałości kożuszka było usieciowanie alginianów przez obecność jonu wielowartościowego, poprzez włączenie węglanu wapnia do wyżej opisanej kompozycji.

Usieciowanie poprzez jon wielowartościowy występuje w największym stopniu między resztami kwasu guluronowego w łańcuchach alginianowych i z tego powodu tworzące kożuszek kompozycje opisanego wyżej typu zawierały alginiany bogate w jednostki G. Są one również znane jako alginiany „o wysokiej zawartości G”. (Podobnie alginiany bogate w jednostki M znane są jako alginiany „o wysokiej zawartości M”). Typowo alginiany o wysokiej zawartości G będą mieć stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (określaną dalej jako wartość M/G) równą 2/3 lub mniej.

Obecnie wynalazcy nieoczekiwanie stwierdzili, że opisane wyżej problemy z zagęszczaniem można złagodzić przez stosowanie alginianów sodu mających wyższe stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego niż stosowane poprzednio w ciekłych produktach.

Zatem przedmiotem wynalazku jest ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewania zawierająca:

a) 8-15% wagowo/objętościowo alginianu sodu o niskim stopniu lepkości,

b) 0,1 do 8% wagowo/objętościowo wodorowęglanu metalu alkalicznego, charakteryzująca się tym, że ma średni stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego alginianu sodu wynoszący co najmniej 0,6:1, przy czym kompozycja jest stabilna bez zastosowania czynnika zawieszającego.

Takie kompozycje korzystnie są przydatne do stosowania jako kompozycje farmaceutyczne.

Takie kompozycje są zdolne do nalewania w temperaturze pokojowej, a ponadto ta właściwość jest odzyskiwana przy ogrzaniu po długotrwałym przechowywaniu poniżej 5°C przez okres do sześciu tygodni lub więcej (chociaż potrzebne może być rozsądnie energiczne wstrząsanie).

Przez zdolność do nalewania należy rozumieć to, że kompozycje według wynalazku będą płynąć równomiernie w temperaturze pokojowej (być może po rozsądnie energicznym wstrząsaniu) tak, że dawki, na przykład, po 5 ml można odmierzać z rozsądną dokładnością. Na przykład powtarzalne dawki zaledwie po 5 ml można dozować z butelek z zakrętkami mających średnicę szyjki równą 1,5 cm, lub z elastycznych butelek plastikowych mających wylot dozujący o średnicy zaledwie 5 mm.

Wiadomo, że zwiększając w alginianie sodu zawartość reszt kwasu mannuronowego można spowodować zmniejszenie spójności kożuszków wytwarzanych przez preparaty tworzące kożuszek w zetknięciu z kwasem żołądkowym. Zatem korzystnie trzeba zachować równowagę między zwiększaniem zawartości reszt kwasu mannuronowego w alginianie sodu dla zmniejszenia problemów z zagęszczaniem, ale nie zwiększając jej do takiego stopnia, żeby w żołądku nie powstawały skuteczne kożuszki.

W kompozycjach według wynalazku przeciętny stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego w alginianie sodu wynosi korzystnie 0,7:1 do 1,3:1. Korzystnie wynosi więcej niż 0,8.

Alginian sodu stosowany w kompozycjach według wynalazku może zawierać materiały z tego samego źródła, wszystkie mające w przybliżeniu te same proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego lub, korzystnie, stanowi mieszankę materiałów mających różne proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego. Korzystnie co najmniej 50% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy niż 0,8:1.

Najkorzystniej co najmniej 70% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy niż 0,9:1.

Szczególnie korzystne są kompozycje według wynalazku, które zawierają mieszaninę alginianów sodu, w której do 80% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego od 0,9:1 do 1,2:1, i do 20% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego od 0,35:1 do 0,5:1.

Alginiany mające przeciętny stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy niż 0,6:1 można wydzielić z wielu źródeł, na przykład z Laminaria digitata, Ecklonia maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrascans, Ascophillum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antarctica, Durvillea potatorum i z liści Laminaria hyperboraa.

PL 195 031 B1

Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają alginiany sodu pochodzące z Laminaria hyperborea.

Dostawy alginianów mających przydatne stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer. Ta firma dostarcza różnych rodzajów alginianów, które różnią się m.in. ciężarem cząsteczkowym i lepkością.

Korzystnie do wytwarzania kompozycji według wynalazku stosuje się alginian sodu o niskiej lepkości. Są to rodzaje alginianu sodu, dla których lepkość 10% wag./obj. roztworu wodnego, oznaczana wiskozymetrem Brookfield RVT przy użyciu wrzeciona numer 3 z szybkością 20 obr./min. w temperaturze 20°C, znajduje się w zakresie 200-1500 cP.

Stężenie alginianu sodu w kompozycjach według wynalazku powinno być wyższe niż w typowych kompozycjach, tj. co najmniej 8% wag./obj. Korzystnie stężenie wynosi 9 do 20% wag./obj., korzystniej 10 do 15% wag./obj., i najkorzystniej 10 do 11% wag./obj., zwłaszcza około 10% wag./obj.

Zwracając uwagę na zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, nieoczekiwanie stwierdzono, że poszczególne rodzaje lub typy alginianów są zdolne do oddziaływania znacznie skuteczniej niż inne ze składnikami śluzu przewodu żołądkowo-jelitowego w celu zapewnienia powłoki adhezyjnej śluzu. Konkretniej, stwierdzono, że te rodzaje lub typy alginianu oddziałują z mucyną, glikoproteiną, która jest głównym składnikiem śliny i śluzu żołądkowo-jelitowego. Oddziaływanie tych alginianów z mucyną skutecznie wzmacnia żelopodobną strukturę mucyny, zapewniając przez to skuteczną powłokę adhezyjną śluzu.

Korzystnie w kompozycji według wynalazku, stosuje się alginian lub kwas alginowy o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1 do tworzenia powłoki ochronnej tkanki śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięty, korzystnie do stosowania przy leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, albo przy dostarczaniu składnika aktywnego o przedłużonym uwalnianiu i/lub uwalnianego docelowo.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym może być na przykład woda, korzystnie woda zdemineralizowana.

Korzystnie kompozycja według wynalazku, oprócz tworzenia powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jest również zdolna do tworzenia galaretowatej pianki lub kożuszka zawierających dwutlenek węgla, który unosi się na zawartości żołądka.

Kompozycja według wynalazku zdolna jest do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, korzystnie do stosowania przy leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, i/lub jako kompozycja o przedłużonym uwalnianiu lub uwalniana docelowo.

Korzystnie, kompozycja następnie zawiera jako środek sieciujący jon metalu wielowartościowego, zwłaszcza wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia.

W korzystnej odmianie wynalazku, kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości M, który jest skuteczny przy tworzeniu powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jak również co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości G dla uzyskania galaretowatego kożuszka lub pianki zawierających dwutlenek węgla, o wysokiej wytrzymałości.

Oddziaływanie alginianów z mucyną można pokazać reologicznie porównując moduł sprężystości podłużnej lub składową rzeczywistą modułu zespolonego (G') mucyny z wartością dla mieszaniny mucyny-alginianu.

Szczególnie korzystne powłoki przylegające do błony śluzowej można uzyskać stosując alginiany o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M. Zatem korzystne preparaty według wynalazku mogą zawierać względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości M dla uzyskania dobrej wydajności powlekania, oraz względnie dużą ilość alginianu o niskiej zawartości M (o wysokiej zawartości G) dla uzyskania dobrej wytrzymałości kożuszka, zarazem uzyskując kompozycję możliwą do nalewania. Takie preparaty mogą korzystnie zawierać od 10% do 30% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą co najmniej 1 oraz od 90% do 70% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu mającego wartość M/G wynoszącą nie większą niż 2/3.

W kompozycji zdolnej do nalewania można także osiągnąć dobrą wytrzymałość kożuszka stosując względnie małą ilość alginianu o wysokiej lepkości i wysokiej zawartości G, a także względnie dużą ilość alginianu o niskiej lepkości i wysokiej zawartości M można zastosować do osiągnięcia do6

PL 195 031 B1 brej skuteczności powlekania. Zatem następne korzystne kompozycje według wynalazku mogą zawierać od 70% do 90% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu o wartości M/G wynoszącej co najmniej 1 oraz od 30% do 10% (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) co najmniej jednego alginianu o wartości M/G wynoszącą nie więcej niż 2/3.

Kiedy stosuje się alginian o wysokiej zawartości M i alginian o wysokiej zawartości G, przy czym każdy z nich ma względnie niską lepkość, to ilości każdego alginianu (w odniesieniu do łącznej zawartości alginianów) mogą korzystnie wynosić odpowiednio od 40% do 60% i od 60% do 40%.

Ponadto, kiedy stosuje się kompozycję zawierającą alginian o wysokiej zawartości M do tworzenia skutecznej powłoki na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, to do kompozycji można wprowadzić substancje farmaceutycznie aktywne, uzyskując przez to docelowe uwalnianie i/lub przedłużone uwalnianie substancji farmaceutycznie aktywnej drogą absorpcji przez błonę śluzową żołądkowo-jelitową.

Zatem, za pomocą wynalazku można uzyskać kompozycje zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na błonie śluzowej przełyku i żołądka, a ponadto zdolne do tworzenia zawierającego dwutlenek węgla kożuszka lub pianki, które przy zarzucaniu treści żołądkowej poprzedzają w przełyku treść żołądkową. Ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, kompozycje według wynalazku są zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na przełyku zarówno przechodząc w dół przez przełyk wprost po przyjęciu, jak również kiedy przechodzą z żołądka do przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej. Kompozycje mogą również być skuteczne przy wzmacnianiu istniejącej powłoki, lub ponownym powlekaniu przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej.

Kompozycje według wynalazku, ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, które pozwalają im utworzyć skuteczną powłokę na błonie śluzowej przełyku lub żołądka, można stosować jako nośniki do docelowego uwalniania związków farmaceutycznie aktywnych. Mogą to być związki, które działają układowo i są wchłaniane do organizmu przez błonę śluzową, taką jak błona śluzowa przełyku, błona śluzowa żołądka, a w szczególności błona śluzowa jelita. Poszczególne składniki aktywne przydatne do uwalniania docelowego w żołądku obejmują, na przykład, środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, środki prokinetyczne (takie jak cisapride), carbenoxolone, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne. Inne związki, które są szczególnie przydatne do uwalniania docelowego przy pomocy kompozycji według wynalazku mogą obejmować związki korzystne przy leczeniu zaburzeń żołądkowych, takich jak na przykład związki skuteczne przy leczeniu zmian chorobowych żołądka.

Właściwości przywierania do błony śluzowej kompozycji według wynalazku czynią również te kompozycje przydatnymi do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, w szczególności do przedłużonego uwalniania składników farmaceutycznie aktywnych przez błonę śluzową żołądka. Dzięki zawarciu w kompozycjach według wynalazku składników aktywnych przydatnych do przedłużonego podawania przez błonę śluzową żołądka, utworzona przez kompozycje powłoka przywierająca do błony śluzowej (oraz zawierająca dwutlenek węgla galaretowata pianka lub kożuszek) może działać jako rezerwuar składnika aktywnego, z którego może następować przedłużone uwalnianie.

Dostawy alginianów mających przydatne do zastosowania wynalazku stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer.

Przydatną procedurą oznaczania stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego jest spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego. Taki sposób jest opisany w publikacji Hansa Grasdalena i in. (Carbohydrate Research 60 (1979) 2331). Należy zauważyć, że sposób hydrolizy wspomniany w tej publikacji można zastąpić dwuetapową hydrolizą prowadzoną przy pH 5,4, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, a następnie przy pH 3,6, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę.

Stężenie wodorowęglanu metalu alkalicznego w kompozycjach według wynalazku wynosi korzystnie 0,1 do 8% wag./obj., korzystniej 0,5 do 5% wag./obj., jeszcze korzystniej 1 do 3% wag./obj., a najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj. Wodorowęglanem metalu alkalicznego jest korzystnie wodorowęglan sodu lub potasu lub ich mieszanina. Korzystniej co najmniej 90% (najkorzystniej 100%) wodorowęglanu metalu alkalicznego stanowi wodorowęglan sodu.

Jak wspomniano wcześniej, kompozycje według wynalazku korzystnie zawierają dalej źródło dwuwartościowych lub trójwartościowych jonów metalu dla wzmocnienia kożuszka tworzonego w żołądku. Te jony metalu korzystnie stają się dostępne, kiedy kompozycje trafiają do żołądka, ale nie mogą być dostępne przedtem (ponieważ kompozycje zżelują się za wcześnie). Przydatnymi jonami metalu są jony glinu i, korzystnie, wapnia. Najkorzystniej kompozycje zawierają węglan wapnia.

PL 195 031 B1

Zatem kompozycje według wynalazku następnie zawierają korzystnie od 0,1 do 5% wag./obj. jonów wapnia, korzystniej 0,5 do 3,5% wag./obj. węglanu wapnia, najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą dalej zawierać środki konserwujące dla zapobieżenia zakażeniu, a następnie pogorszeniu jakości przez drobnoustroje. Przykłady przydatnych środków konserwujących stanowią para-hydroksybenzoesany etylu i butylu oraz ich sole, które korzystnie stosuje się łącznie.

Korzystne stężenia środków konserwujących wynoszą 0,01 do 0,5% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać jeden lub więcej z następujących składników, barwniki, środki słodzące (np. sacharyna sodowa), aromaty, albo środki regulujące pH (np. fosforan monopotasowy lub fosforan dipotasowy). Korzystnie takie składniki są obecne w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać typowe związki zobojętniające kwasy, w tym wodorotlenek glinu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek magnezu, węglan magnezu oraz trikrzemian magnezu. Korzystnie takie składniki są obecne w ilości od 1 do 15% wag./obj., korzystnie 2 do 8% wag./obj.

Kiedy kompozycje według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do przedłużonego podawania w żołądku.

Kiedy kompozycje według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako kompozycje o uwalnianiu docelowym, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do właściwego uwalniania do żołądka, na przykład środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne i/lub prokinetyczne.

Dawka kompozycji według wynalazku będzie ogólnie wynosić do 1000 mg alginianu łącznie, do czterech razy dziennie. Dla kompozycji ciekłej zawierającej 5% alginianu łącznie równa się to dawkom po 20 ml cztery razy dziennie.

Ilości wyrażone jako procenty oznaczają % wag./obj. dla składników ciekłych oraz % wag. dla składników stałych, o ile nie określono inaczej.

Wynalazek zostanie obecnie zobrazowany przez następujący przykład.

Przykład

Kompozycja zawiera

Alginian sodu LFR 5/60 RB 100 g (proporcja M:G 0,9:1, Pronova Biopolymer)

Wodorowęglan sodu 26 g

Węglan wapnia 32 g

Fosforan monopotasowy 0,6 g

Fosforan dipotasowy 5,4 g para-Hydroksybenzoesan etylu 2,0 g para-Hydroksybenzoesan butylu 0,2 g

Sacharyna sodowa 1,0 g

Aromat 0,7 g

Woda zdemineralizowana do 1 litra wytwarza się jak następuje

1. 917 ml I wody zdemineraiizowanej odmierza się do mieszalnego , i chłodź i do w przybliżeniu 20°C.

2. Dodaje się fosforan monopotasowy i fosforan dipotasowy i miesza do rozpuszczenia.

3. Do mieszaniny dodaje się środki konserwujące, węglany i środek słodzący, i, miesza przez 5 minut.

4. W okresie 3 minut dodaje się alginian, mieszając.

5. Mieszaninę miesza się przez 30 minut (przy czym po 10 minutach dodaje się aromat).

6. Podczas wytwarzania temperaturę reguluje się na poziomie 22°C (plus lub minus 6°C).

Claims (4)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewania zawierająca

   a) 8-15% wagowo/objętościowo alginianu sodu o niskim stopniu lepkości,

   b) 0,1 do 8% wagowo/objętościowo wodorowęglanu metalu alkalicznego, znamienna tym, że ma średni stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego alginianu sodu wynoszący co najmniej 0,6:1, przy czym kompozycja jest stabilna bez zastosowania czynnika zawieszającego.
2. 2. Komppozyjaweeług zzstrz. 1, z znmieenntym. żż alginiansoou ma śreeni stosuuek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego wynoszący od 0,7:1 do 1,3:1.
3. 3. Komppozyjaweeług zzatrZzl a a)b2,zznmieenntym. żż cc n ejnrmiej55% a Iginiamisou ιτιρ stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego większy niż 0,8:1.
4. 4. Oompozycja według zastrz. 1 lub zastrz. 2, znamienna tym, że:

   70 do 80% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący od 0,9:1 to 1,2:1, a

   30 do 20% alginianu sodu ma stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący od 0,35:1 do 0,5:1.