PL194696B1 - Kompozycja w stałej postaci dawkowania zawierająca alginiany - Google Patents

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna w sta lej postaci dawkowania zawieraj aca alginiany, znamienna tym, ze zawiera: i) od 10% do 30%, korzystnie 15% do 25%, zw laszcza 20% lacznie dwóch lub wi ecej alginia- nów, z których od 10% do 90% stanowi alginian sodowy o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynosz acym co najmniej 1, do tworzenia pow loki ochronnej na tkance sluzowej zo ladkowo-jelitowej, kiedy zostaje z ni a zetkni eta oraz od 90% do 10% stanowi algi- nian sodowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) nie wi ek- szym ni z 2/3, i ii) wodorow eglan metalu alkalicznego. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja w stałej postaci dawkowania zawierająca alginiany mająca zastosowanie w leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego.

Alginiany można wykryć i wydzielić z rozmaitych gatunków, w szczególności z glonów należących do rzędu Phaeophyceae bakterii glebowych takich jak Azotobacter vinelandii i Azotobacter crococcum oraz z kilku szczepów bakterii Pseudomonas. Pospolite źródła alginianów obejmują brunatnice Laminaria digitata, Ecklonia maxima, Macrocystis pyrifera, Lessonia nigrescens, Ascophyllum nodosum, Laminaria japonica, Durvillea antartica, Durvillea potatorum i Laminaria hyperborea.

Alginiany są solami kwasu alginowego, który jest liniowym hetero-polisacharydem zawierającym jednostki kwasu b-D-mannuronowego (oznaczane jako jednostki M) oraz kwasu a-L-guluronowego (oznaczane jako jednostki G).

Kwas alginowy i alginiany mogą zawierać sekwencje homopolimerowe kwasu mannuronowego, znane jako bloki M, sekwencje homopolimerowe kwasu guluronowego, znane jako bloki G, oraz sekwencje mieszane jednostek kwasu mannuronowego i kwasu guluronowego, znane jako bloki MG albo bloki naprzemienne. Poniżej przedstawiono hipotetyczne przedstawienie struktury typowego łańcucha alginianowego:

GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGM blok M blok G blok MG blok G

Zazwyczaj alginiany będą zawierać wszystkie trzy różne bloki i każdy blok będzie zawierać od około trzech do około dwudziestu jednostek monomeru (M lub G). Rozkład bloków M, G i MG, oraz względna ilość jednostek M i G zmienia się zależnie od gatunku, z którego wydziela się alginian, a w przypadku większych roślin, od części rośliny (np. łodyga lub liść), z których wydziela się alginian.

Alginiany stosuje się również w rozmaitych innych produktach takich jak na przykład żywność, produkty dentystyczne i kosmetyki. Alginiany są szczególnie użyteczne w tych dziedzinach jako środki żelujące, zagęszczające, stabilizujące, spęczniające i nadające lepkość. Poszczególne stosowane alginiany można wybrać zgodnie z ich poszczególnymi właściwościami, które mogą zależeć od rozkładu bloków M, bloków G i bloków MG oraz względnych ilości jednostek monomerów M i G.

Zapalenie przełyku z zarzucania treści żołądkowej występuje, kiedy małe ilości soku żołądkowego, żywności i/lub kwasów żółciowych przechodzą do dolnej części przełyku i powodują zapalenie przełyku, któremu towarzyszy ból, który może objawiać się w postaci zgagi.

Jedno z rozwiązań problemu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej to podawanie preparatu, który w zetknięciu z kwasem żołądkowym wytwarza zawierającą dwutlenek węgla galaretowatą piankę lub kożuszek, które unoszą się na zawartości żołądka. Kiedy następuje zarzucanie, to ten kożuszek poprzedza zawartość żołądka w drodze do przełyku, zabezpieczając w ten sposób błony śluzowe przed dalszym podrażnieniem. Znane preparaty tego typu obejmują preparaty stałe w postaci proszku lub tabletek zawierających kwas alginowy, wodorowęglan sodu i materiały zobojętniające kwas; albo preparaty ciekłe zawierające alginian sodu, wodorowęglan sodu i węglan sodu, sprzedawane pod nazwą GAVISCON (TM Reckitt & Colman Products Ltd). W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1524740 opisano takie ciekłe preparaty.

Aktualnym problemem przy ciekłych produktach alginianowych powyższego typu jest wielkość dawki, która musi zostać podana (do 20 ml cztery razy dziennie). Skutkiem tego są duże objętości produktów, które nie są wygodne do przenoszenia, i które zabierają mnóstwo miejsca w aptekach, hurtowniach itd.

Tak więc przedmiotem obecnego wynalazku są bardziej stężone produkty, które zmniejszają względną objętość dawki.

Z jednej strony, stwierdzono, że zaledwie podwojenie stężenia wszystkich składników w typowych kompozycjach alginianu sodu prowadzi do kompozycji, które są zbyt gęste do dozowania z butelki i mogą być nawet zbyt gęste do wygodnego przełykania.

Z drugiej strony, stwierdzono, że częściowe zmniejszenie stężenia wodorowęglanu sodu w takich produktach zmniejszy lepkość początkową do widocznie dopuszczalnych poziomów, przy których można uzyskać możliwość nalewania. Jednak, jeśli stężenia wodorowęglanu zmniejszy się za daleko,

PL 194 696 B1 to wytwarzanie dwutlenku węgla w żołądku będzie nieodpowiednie, co doprowadzi do nieodpowiedniego tworzenia kożuszka.

Stwierdzono ponadto, że kompozycje mające wysokie stężenia typowych alginianów sodu i niskie stężenia wodorowęglanu sodu mają drugą poważną wadę, tj. ich właściwości nalewania są nieodwracalnie tracone, jeśli temperatura składowania spadnie zbyt nisko. Konkretnie, jeśli takie kompozycje przechowuje się w temperaturze poniżej 5°C przez 48 godzin lub więcej, to pozostaną zbyt gęste do nalewania, nawet po powrocie do temperatury pokojowej i energicznym wstrząsaniu. Powszechnie stosuje się temperatury równe 5°C lub niższe, wtedy, gdy produkty handlowe składuje się w hurtowniach przed dłuższy okres czasu albo transportuje na długich dystansach.

Inne rozwiązanie zaproponowane do leczenia zaburzeń przełyku i żołądka to stosowanie materiału, który zapewnia powłokę ochronną na śluzie lub błonie śluzowej układu żołądkowo-jelitowego.

Materiały zaproponowane jako takie środki ochronne dla śluzu albo bioadhezyjne zawierają środek zobojętniający kwas sucralfat oraz rozmaite polimery takie jak poliakrylany, poliakrylany usieciowane (na przykład Carbopol i Polycarbophil z firmy B.F.Goodrich), karboksymetylocelulozę sodową i chitozany.

Alginiany nie zostały ogólnie przyjęte jako środki bioadhezyjne, i może być to skutkiem albo wielu różnych sposobów stosowanych do bioadhezji, albo jak uważają obecni wynalazcy, stosowania źle scharakteryzowanych alginianów.

Tak więc, w odniesieniu do celu obecnego wynalazku, uzyskania bardziej stężonych produktów, istnieje zapotrzebowanie na wodną ciekłą kompozycję zdolną do nalewania zawierającą wysokie stężenie alginianu sodu i wodorowęglanu metalu alkalicznego, dającą przez to bardziej stężony produkt mający zmniejszoną względną objętość dawki.

W odniesieniu do bioadhezji alginianów istnieje dalsze zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, kiedy wchodzi z nią w styczność, co dotąd było nieosiągalne.

Alginian sodu składa się głównie z soli sodowej kwasu alginowego, który jest mieszaniną kwasów poliuronowych złożonych z reszt kwasów D-mannuronowych i L-guluronowych, jak opisano poprzednio. Można go otrzymać z glonów należących do rzędu Phaeophyceae.

W ciekłych produktach alginianowych według dotychczasowego stanu techniki ogólnie preferowano alginiany mające wysokie udziały reszt kwasu guluronowego. Typowo stosowano materiały mające stosunek reszt kwasu mannuronowego do guluronowego wynoszący w przybliżeniu 0,4:1 (tj. 4 reszty kwasu mannuronowego na 10 reszt kwasu guluronowego).

W kompozycjach opisanych wyżej do leczenia zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej za ważne uważano tworzenie zawierającej dwutlenek węgla galaretowatej pianki lub kożuszka o najwyższej wytrzymałości. Ważnym czynnikiem dla wytrzymałości kożuszka było usieciowanie alginianów przez obecność jonu wielowartościowego, poprzez włączenie węglanu wapnia do wyżej opisanej kompozycji.

Usieciowanie poprzez jon wielowartościowy występuje w największym stopniu między resztami kwasu guluronowego w łańcuchach alginianowych i z tego powodu tworzące kożuszek kompozycje opisanego wyżej typu zawierały alginiany bogate w jednostki G. Są one również znane jako alginiany „o wysokiej zawartości G”. (Podobnie alginiany bogate w jednostki M znane są jako alginiany „o wysokiej zawartości M”). Typowo alginiany o wysokiej zawartości G będą mieć stosunek reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (określaną dalej jako wartość M/G) równą 2/3 lub mniej.

Zgodnie z wynalazkiem zapewnia się kompozycję w stałej jednostkowej postaci dawkowania, zawierającą:

i) od 10 do 30% (korzystnie 15% do 25%, 20%) łącznie dwóchlub więcej alginianów.

z których od 10% do 90% stanowi alginian sodowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięta oraz od 90% do 10% stanowi alginian sodowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym nie więcej niż 2/3, w celu uzyskania zawierającego dwutlenek węgla galaretowatego kożuszka lub pianki o wysokiej wytrzymałości, i ii) wodorowęglan metalu alkalicznego.

Alginian sodu stosowany w kompozycji według wynalazku może zawierać materiały z tego samego źródła, wszystkie mające w przybliżeniu te same proporcje reszt kwasu mannuronowego do

PL 194 696 B1 guluronowego lub, korzystnie, stanowi mieszankę materiałów mających różne proporcje reszt kwasu mannuronowego do guluronowego.

Korzystnie kompozycje według wynalazku zawierają alginiany sodu pochodzące z Laminaria hyperborea.

Dostawy alginianów mających przydatne stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer. Ta firma dostarcza różnych rodzajów alginianów, które różnią się m.in. ciężarem cząsteczkowym i lepkością.

Stężenie alginianu sodu w kompozycjach według wynalazku powinno być wyższe niż w typowych kompozycjach. Korzystnie 10 do 20% wag./obj., korzystniej 10 do 15% wag./obj., i najkorzystniej 10 do 11% wag./obj., zwłaszcza około 10% wag./obj.

Zwracając teraz uwagę na zapotrzebowanie na alginian lub kwas alginowy do tworzenia skutecznej powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądka i jelit, obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że poszczególne rodzaje lub typy alginianów są zdolne do oddziaływania znacznie skuteczniej niż inne ze składnikami śluzu przewodu żołądkowo-jelitowego w celu zapewnienia powłoki adhezyjnej śluzu. Konkretniej, stwierdzono, że te rodzaje lub typy alginianu oddziałują z mucyną, glikoproteiną, która jest głównym składnikiem śliny i śluzu żołądkowo-jelitowego. Oddziaływanie tych alginianów z mucyną skutecznie wzmacnia żelopodobną strukturę mucyny, zapewniając przez to skuteczną powłokę adhezyjną śluzu.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Nośnikiem farmaceutycznie dopuszczalnym może być na przykład woda, korzystnie woda zdemineralizowana.

Korzystnie kompozycja według tego aspektu wynalazku, oprócz tworzenia powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jest również zdolna do tworzenia galaretowatej pianki lub kożuszka zawierających dwutlenek węgla, który unosi się na zawartości żołądka.

Zgodnie z tym, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może tworzyć powłokę ochronną na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, korzystnie do stosowania przy leczeniu zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej, nieżytu żołądka, niestrawności lub owrzodzenia trawiennego, i/lub jako kompozycja o przedłużonym uwalnianiu lub uwalniana docelowo.

Korzystnie, kompozycja następnie zawiera jako środek sieciujący jon metalu wielowartościowego, zwłaszcza wapnia lub glinu, najkorzystniej wapnia.

W korzystnej odmianie tego aspektu wynalazku, kompozycja według wynalazku zawiera, co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości M, który jest skuteczny przy tworzeniu powłoki ochronnej na błonie śluzowej żołądkowo-jelitowej, jak również co najmniej jeden alginian o wysokiej zawartości G dla uzyskania galaretowatego kożuszka lub pianki zawierających dwutlenek węgla, o wysokiej wytrzymałości

Zatem, za pomocą wynalazku można uzyskać kompozycje zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na błonie śluzowej przełyku i żołądka, a ponadto zdolne do tworzenia zawierającego dwutlenek węgla kożuszka lub pianki, które przy zarzucaniu treści żołądkowej poprzedzają w przełyku treść żołądkową. Ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, kompozycje według wynalazku są zdolne do tworzenia powłoki ochronnej na przełyku zarówno przechodząc w dół przez przełyk wprost po przyjęciu, jak również, kiedy przechodzą z żołądka do przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej. Kompozycje mogą również być skuteczne przy wzmacnianiu istniejącej powłoki, lub ponownym powlekaniu przełyku przy zarzucaniu treści żołądkowej.

Kompozycje według wynalazku, ze względu na swoje właściwości przywierania do błony śluzowej, które pozwalają im utworzyć skuteczną powłokę na błonie śluzowej przełyku lub żołądka, można stosować jako nośniki do docelowego uwalniania związków farmaceutycznie aktywnych. Mogą to być związki, które działają układowo i są wchłaniane do organizmu przez błonę śluzową, taką jak błona śluzowa przełyku, błona śluzowa żołądka, a w szczególności błona śluzowa jelita. Poszczególne składniki aktywne przydatne do uwalniania docelowego w żołądku obejmują, na przykład, środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, środki prokinetyczne (takie jak cisapride), carbenoxolone, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne. Inne związki, które są szczególnie przydatne do uwalniania docelowego przy pomocy kompozycji według wynalazku mogą obejmować związki korzystne przy leczeniu zaburzeń żołądkowych, takich jak na przykład związki skuteczne przy leczeniu zmian chorobowych żołądka.

Właściwości przywierania do błony śluzowej kompozycji według wynalazku czynią również te kompozycje przydatnymi do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, w szczególności

PL 194 696 B1 do przedłużonego uwalniania składników farmaceutycznie aktywnych przez błonę śluzową żołądka.

Dzięki zawarciu w kompozycjach według wynalazku składników aktywnych przydatnych do przedłużonego podawania przez błonę śluzową żołądka, utworzona przez kompozycję powłoka przywierająca do błony śluzowej (oraz zawierająca dwutlenek węgla galaretowata pianka lub kożuszek) może działać jako rezerwuar składnika aktywnego, z którego może następować przedłużone uwalnianie.

Dostawy alginianów mających przydatne do zastosowania wynalazku stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego można otrzymać, na przykład, z Pronova Biopolymer.

Przydatną procedurą oznaczania stosunki reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego jest spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego. Taki sposób jest opisany w publikacji Hansa Grasdalena i in. (Carbohydrate Research 68 (1979) 2331). Należy zauważyć, że sposób hydrolizy wspomniany w tej publikacji można zastąpić dwuetapową hydrolizą prowadzoną przy pH 5,4, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę, a następnie przy pH 3,8, w temperaturze 100°C przez 1 godzinę.

Stężenie wodorowęglanu metalu alkalicznego w kompozycjach według wynalazku wynosi korzystnie 0,1 do 8% wag./obj., korzystniej 0,5 do 5% wag./obj., jeszcze korzystniej 1 do 3% wag./obj., a najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj. Wodorowęglanem metalu alkalicznego jest korzystnie wodorowęglan sodu lub potasu lub ich mieszanina. Korzystniej, co najmniej 90% (najkorzystniej 100%) wodorowęglanu metalu alkalicznego stanowi wodorowęglan sodu.

Jak wspomniano wcześniej, kompozycje według wynalazku korzystnie zawierają dalej źródło dwuwartościowych lub trójwartościowych jonów metalu dla wzmocnienia kożuszka tworzonego w żołądku. Te jony metalu korzystnie stają się dostępne, kiedy kompozycje trafiają do żołądka, ale nie mogą być dostępne przedtem (ponieważ kompozycje zżelują się za wcześnie). Przydatnymi jonami metalu są jony glinu i, korzystnie, wapnia. Najkorzystniej kompozycje zawierają węglan wapnia.

Zatem kompozycje według wynalazku następnie zawierają korzystnie od 0,1 do 5% wag./obj. jonów wapnia, korzystniej 0,5 do 3,5% wag./obj. węglanu wapnia, najkorzystniej 1,5 do 3% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą dalej zawierać środki konserwujące dla zapobieżenia zakażeniu, a następnie pogorszeniu jakości przez drobnoustroje. Przykłady przydatnych środków konserwujących stanowią para-hydroksybenzoesany etylu i butylu oraz ich sole, które korzystnie stosuje się łącznie.

Korzystne stężenia środków konserwujących wynoszą 0,01 do 0,5% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać jeden lub więcej z następujących składników, barwniki, środki słodzące (np. sacharyna sodowa), aromaty, albo środki regulujące pH (np. fosforan monopotasowy lub fosforan dipotasowy). Korzystnie takie składniki są obecne w ilości równej 0,01 do 1% wag./obj.

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać typowe związki zobojętniające kwasy, w tym wodorotlenek glinu, węglan wapnia, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek magnezu, węglan magnezu oraz trikrzemian magnezu. Korzystnie takie składniki są obecne w ilości od 1 do 15% wag./obj., korzystnie 2 do 8% wag./obj.

Kiedy kompozycje według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako kompozycje o przedłużonym uwalnianiu, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do przedłużonego podawania w żołądku.

Kiedy kompozycje według wynalazku są przeznaczone do stosowania jako kompozycje o uwalnianiu docelowym, to będą one zawierać również składniki aktywne przydatne do właściwego uwalniania do żołądka, na przykład środki przeciw drobnoustrojom działające miejscowo, antagonistów H2, carbenoxolon, sucralfat, miejscowe środki znieczulające, inhibitory pompy protonowej lub środki antycholinergiczne i/lub prokinetyczne.

Dawka kompozycji według wynalazku będzie ogólnie wynosić do 1000 mg alginianu łącznie, do czterech razy dziennie. Dla kompozycji w postaci tabletki, tabletka może dogodnie zawierać 500 mg alginianu łącznie, zaś dawkowanie będzie dogodnie stanowić jedną lub dwie tabletki, do czterech razy dziennie.

Ilości wyrażone jako procenty oznaczają % wag./obj. dla składników ciekłych oraz % wag. dla składników stałych, o ile nie określono inaczej.

P r z y k ł a d

W konwencjonalny sposób przygotowano tabletkę zawierającą: i) alginian sodu SF60L (zawartość M-56%) 2% w/w

PL 194 696 B1 ii) alginian sodu LFR 5/60 (zawartość M-36%) 18% w/w iii) wodorowęglan sodu 8% w/w iv) wodorotlenek magnezu 15% w/w razem z barwnikami, środkami słodzącymi, aromatami i żelami regulującymi pH oraz konwencjonalnymi wypełniaczami.

Claims (1)

1. Kompozycja farmaceutyczna w stałej postaci dawkowania zawierająca alginiany, znamienna tym, że zawiera:

   i) od 10% do 30%, korzystnie 15% do 25%, zwłaszcza 20% łącznie dwóch lub więcej alginianów, z których od 10% do 90% stanowi alginian sodowy o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) wynoszącym co najmniej 1, do tworzenia powłoki ochronnej na tkance śluzowej żołądkowo-jelitowej, kiedy zostaje z nią zetknięta oraz od 90% do 10% stanowi alginian sodowy, o stosunku reszt kwasu mannuronowego do reszt kwasu guluronowego (M/G) nie większym niż 2/3, i ii) wodorowęglan metalu alkalicznego.