PL183619B1

PL183619B1 - Pochodne aniliny mające inhibitujący wpływ na syntazę tlenku azotu oraz lek na choroby naczyniowo-mózgowe

Info

Publication number: PL183619B1
Application number: PL95320829A
Authority: PL
Inventors: Toshio Honda; Toshihiko Makino; Toshiaki Nagafuji; Yasushi Kitoh; Nobuaki Kimura
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-12-12
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2002-06-28
Also published as: PL320829A1

Abstract

1. Pochodne anilinyo wzorzeogólnym (1),lubmożliwy stereoizomerlub aktywnaoptycznie formazwiązku,lub teżjegofarmaceutyczniedopuszczalnasól PL 183619 B1 (1) w którym R1 oznacza SR$ lub NR7R8; R^ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylowąmającą 2-6 atomów węgla; R7 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla, cyklicznągrupę alkilowąmają<^_3-8 atomówwęgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkinylowąmającą 3-6 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylowąmającą 1-6 atomów węgla, lub grupę nitrową, Rg oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla; R2 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilowąmającą 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową, lub może się łączyć z R3 z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego; R3 oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzionągrupę alkilowąmającą 1-6 atomówwęgla, lub może się łączyć zR2 zwytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicrnego;........................................................................................................................................ 15. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe, zawierający składnik aktywny i ewentualnie składniki dodatkowe, znamienny tym, żejako składnik aktywny zawiera związek reprezentowany wzorem ogólnym (1) lub możliwy stereoizomer, lub aktywnąoptycznie formę związku, lub teżjego farmaceutycznie dopuszczalną sól, (1) w którym R1 oznacza SRe lub NR7R8, R6 oznacza ewentualnie podstawionąfluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilowąmającą 1 -6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla; R7 oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkilowąmajją 1-6 atomów węgla, cyklicznągrupę alkilowąmającą3-8 atomów węgla, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkinylowąmającą3-6atomówwęgla, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkoksylowąmającą 1 -6 atomów węgla, lub grupę nitrową; Rg oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzionągrupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla;....

Description

Przedmiotem wynalazku są N-podstawione pochodne aniliny, dokładniej związki reprezentowane wzorem ogólnym (1) mające inhibitujący wpływ na syntazę tlenku azotu (NOS) w celu ograniczenia wytwarzania tlenku azotu (NO), a zatem skuteczne w przypadku patologii w chorobach naczyniowo-mózgowych, w szczególności, okluzyjnych chorobach naczyniowomózgowych, w których biorą udział NO lub metabolity NO, jak też traumatycznych uszkodzeniach mózgu, atakach, bólu głowy i innych bólach, tolerancji i uzależnieniu od morfiny, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, Szokach septycznych, chronicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości, wirusowych lub niewirusowych infekcjach i cukrzycy; przedmiotem wynalazku są także możliwe stereoizomery i aktywne optycznie formy związków, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak też środki zapobiegawcze i lecznicze zawierające je jako skuteczny składnik.

Okluzja lub niskie ciśnienie perfuzyjne w tętnicy mózgowej lub tętnicy szyjnej wskutek pewnego mechanizmu powoduje niedokrwieniowąmartwicę w tkance mózgu i stan ten nazywa się „zawałem mózgowym”. Zawał mózgowy klasyfikuje się zgrubnie jako zator mózgowy i zakrzepicę mózgową w zależności od mechanizmu.

Zator mózgowy charakteryzuje się tworzeniem skrzepów w tętnicy mózgowej wskutek oddzielania się wewnątrzsercowych skrzeplin krwi lub rzadziej skrzeplin krwi na ściankach tętnic, a zakrzepica mózgowa jest głównie oparta na sklerotycznych ubytkach tętnic mózgowych, komplikowanych przez zwiększoną lepkość krwi lub obniżone ciśnienie perfuzyjne powodujące okluzję arterii, która może rozwinąć się w niedokrwieniową martwicę tkanki mózgowej („NOKEKKAN SHOGAI”, kompilacja pod redakcją Hisao MANABE i Terno OMAE, opublikowane przez Life Science, str. 54-55, 1992).

Niezależnie od tego, czy powodem jest mózgowy zator lub zakrzepica, obserwuje się tworzenie obrzęku w niedokrwionej tkance mózgu równolegle lub przed rozwinięciem zawału. Naczyniowy obrzęk mózgu pojawia się w kilka godzin po wystąpieniu niedokrwienia mózgu i trwa przez około jeden tydzień od rozpoczęcia. Następnie obrzęk mózgu stopniowo cofa się i w zależności od powierzchni zawału, obrzęk trwaj ako obszar zawału przez j eden do trzech miesięcy. Ponieważ mózg jest pokryty sztywną czaszką obrzęk mózgu powoduje wzrost objętości mózgu. Jeśli obrzęk mózgu przekracza pewną granicę, pojawia się nagły wzrost ciśnienia w tkance i ciś

183 619 nienia wewnątrzczaszkowego, często wywołując śmiertelnąprzepuklinę i na koniec zwiększając uszkodzenie mózgu określające obszar dalszego zawału („CT, MRI JIDAI NO NOSOTCHUGAKU, PART I w dwu tomach”, Kenji INAMURA i Akio TERASHI, opublikowane przez Nihon Rinshosha, str. 231-239, 1993). Ponadto, jeśli region mózgu ulega zawałowi, utraci się funkcje wypełniane przez uszkodzony obszar, np. postrzeganie, odczuwanie i pamięć.

Tak więc leczenie obrzęku mózgu i zawału, szczególnie istotne dla jakości życia pacjenta i prognozy jego choroby jest klinicznie bardzo ważnym celem. Jeśli chodzi o obrzęk mózgu, ostatnio stosowane sposoby leczenia opierają się na hiperwentylacji, drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego i stosowania hipertonicznych roztworów, sterydów i innych; jednakże w prawie wszystkich przypadkach metody te są tylko przejściowe i nie ma większej nadziei na końcową skuteczność terapeutyczną („NOSOTCHU CHIRYO MANUAŁ”, wyd. Masakuni KAMEYAMA, opublikowane przez Igaku Shoin, str. 34-36,1991). Tak więc jest pożądane opracowanie leków działaj ących według całkowicie różnego mechanizmu niż konwencj onalna etiologiczna obserwacj a i które okażą się skuteczne w leczeniu niedokrwiennych chorób naczyniowo-mózgowych.

Obecnie dominująca teoria oparta na analizach genetycznych DNA utrzymuje, że NOS występuje w co najmniej trzech izoformach, a więc, zależnej od wapniaN-cNOS (typ 1) którajest obecna konstytutywnie w neuronach, zależnej od wapnia E-cNOS (typ 3) który jest obecna konstytutywnie w komórkach śródbłonka naczyń i pozornie niezależnej od wapnia iNOS (typ 2) która jest indukowana i syntetyzowana przez stymulacji cytokin i/lub lipopolisacharydów (LPS) w makrofagach i wielu innych komórkach (Nathan i in., FASEB J. 16,3051 -3064,1992; Nagafuji i in., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Mechanizm proponowany jako najbardziej prawdopodobnie wyjaśniający uszkodzenia tkanki mózgu towarzyszące niedokrwieniu mózgu jest ścieżką obejmującą sekwencję podwyższania zewnątrzkomórkowego poziomu kwasu glutamowego, hiperaktywacji receptorów kwasu glutamowego na post-synapsach, podwyższania wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia i aktywacji zależnych odwapnia enzymów (Siesjó, J. Cereb. BloodFlowMetab. 1,155-185,1981; Siesjó, J.Neurosurg. 60,883-908,1984; Choi, TrendsNeurosci. 11,465-469,1988; Siesjó iBengstsson, J. Cereb. BloodFlowMetab. 9,127-140,1989). Jak już wspomniano, N-cNOS jest zależna od wapnia, tak więc inhibicja nienormalnej aktywacji tego typu izoformy NOS da swój wkład do efektów neurozabezpieczających inhibitorów NOS (Dawson i in., Annals Neurol. 32, 297-311,1992).

W istocie, poziom mRNA N-cNOS i liczba neuronów zawierających N-cNOS zaczyna wzrastać zaraz po niedokrwieniu mózgu i ich czasowe zmiany zbiegają się z rozwojem zawału u szczurów (Zhang i in., Brain Res. 654, 85-95, 1994). Ponadto, w mysim modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu, procentowa inhibicja aktywności N-cNOS i procentowe zmniejszenie objętości zawału korelują ze sobą co najmniej w zakresie dawek L-NNAże zmniejszających objętość zawału (Carreau i in., Eur. J. Pharmacol. 256, 241-249, 1994). Ponadto opublikowano, że w pozbawionych N-cNOS myszy, objętość zawału obserwowana po ogniskowym niedokrwieniu mózgu jest znacząco mniejsza, niż u myszy kontrolnych (Huang i in., Science 265,1883-1885,1994).

Pojawiło się także doniesienie, które sugeruje zaangażowanie iNOS w mechanizm występowania i rozwoju niedokrwieniowych uszkodzeń mózgu. W skrócie, po 12 godzinach ogniskowego niedokrwienia mózgu u szczurów, poziom mRNA iNOS zaczął wzrastać w korze mózgowej zaatakowanej półkuli i, po 2 dniach, osiągnął maksimum towarzysząc aktywności iNOS, prawdopodobnie pochodzącej z wielojądrowych leukocytów (ladecola i in., J. Cereb. BloodFlowMetab. 15,52-59,1995; ladecola i in.,J. Cereb. BloodFlowMetab. 15,378-384,1995). Doniesiono, że gdy ester.metylowy N^G-nitro-L-argininy (L-NAME) będący jednym z inhibitorów NOS, podawano po 3 godzinach niedokrwienia z uwzględnieniem wyżej opisanych czasowych zmian, objętość zawału znacząco malała (Zhang i in., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15, 595-601, 1995).

Ponadto donoszono, że stopień występowania iNOS lub jego enzymatycznej aktywności wzrasta w astrocytach lub mikro-naczyniach mózgowych po niedokrwieniu mózgu u szczurów (Endohiin.,Neurosci. Lett. 154,125-128,1993;Endohi in.,BrainRes. 651,92-100,1994;Na

183 619 gafuji i in., w Brain Edema IX (wyd. Ito i in.), 60, str. 285-288,1994, Springer-Verlag; Toshiaki NAGAFUJIiToruMATSUI, Jikkenlgaku, 13,127-135,1995;Nagafujiiin.,Mol. Chem.Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Doniesienia te sugerują, że N-cNOS lub iNOS modą być silnie zaangażowane w mechanizm występowania i rozwoju uszkodzeń tkanki po niedokrwieniu mózgu.

Jeśli chodzi o NO, jest on co najmniej jednąz wydzielin pochodzącego ze śródbłonka czynnika rozluźniającego (EDRF) i wobec tego sądzi się, że bierze udział w regulacji napięcia naczyń krwionośnych i przepływu krwi (Moncada i in., Pharmacol. Rev. 43,109-142, 1991). W istocie donoszono, że gdy szczurom podawano wysokie dawki L-NNA, mózgowe krążenie krwi spadało w sposób zależny od dawki ze wzrostem ciśnienia krwi (Toru MATSUI i in., Jikken Igaku, 11,55-60,1993). Mózg ma mechanizm ustalania na stałym poziomie mózgowego krążenia krwi niezależnie od zmian ciśnienia krwi w podanym zakresie (nazywany zwykle „mechanizmem krwi w podanym zakresie (nazywany zwykle „mechanizmem autoregulacji”) („NOSOTCHU JIKKEN HANDBOOK” kompilacja pod redakcją Keiji SANO, opublikowane przez IPC, 247-249, 1990). Raport Matsui i in. sugeruje niewydolność tego „mechanizmu autoregulacji”. Tak więc, jeśli E-cNOS jest szczególnie inhibitowany powyżej pewnej granicy w epizodzie niedokrwienia mózgu, mózgowe krążenie krwi spadnie i ciśnienie krwi wzrośnie, pogarszając dynamikę mikrokrążenia, prowadząc ewentualnie do ekspansji niedokrwionego uszkodzenia.

Wynalazcy niniejszego odkryli uprzednio, że N^G-nitro-L-arginina (L-NNA), znana jako inhibitor NOS, wykazuje łagodzący wpływ na obrzęk mózgu i zawał w szczurzym modelu ogniskowego niedokrwienia mózgu (Nagafuji i in.,Neurosci. Lett. 147,159-162,1992; japoński opis patentowy nr 192080/1994), jak też na śmierć neuronów w modelu niedokrwienia przedomózgowiau Gerbilla (Nagafuji i in., Eur. J. Pharmacol. Env. Tox. 248,325-328,1993). Z drugiej strony, względnie wysokie dawki inhibitorów NOS okazały się całkowicie nieskuteczne wobec niedokrwieniowych uszkodzeń mózgu lub niekiedy je pogarszały (ladecola i in., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 175-192, 1994; Toshiaki NAGAFUJI i Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji i in., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157,1995). Należy zauważyć, że w istocie, wszystkie publikacje mówiące o zmianach NO lub jego metabolitów w mózgu po trwałym lub czasowym niedokrwieniu mózgu podają zgodne wyniki pokazując wzrost poziomów tych substancji (Toshiaki NAGAFUJI i Toru MATSUI, Jikken Igaku, 13, 127-135, 1995; Nagafuji i in., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Jednym z wyjaśnień faktu istnienia sprzecznych doniesień o skuteczności inhibitorów NOS w modelach niedokrwienia mózgu może być niska selektywność wykorzystywanych inhibitorów NOS dla N-cNOS lub iNOS. W istocie, żadne z istniejących inhibitorów NOS, w tym L-NNA i L-NAME nie ma wysoce selektywnego inhibitującego wpływu na specyficzne izoformy NOS (Nagafuji i in., Neuroreport 6,1541-1545,1995; Nagafuji i in., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995). Tak więc, można wnioskować, że pożądane leki niedokrwieniowych chorób naczyniowo-mózgowych powinny mieć selektywny inhibicyjny wpływ na N-cNOS lub iNOS (Nowicki i in., Eur. J. Pharmacol. 204,339-340,1991; Dawson i in., Proc. Natl, Acad. Sci. USA 88,6368-6371,1991; ladecola i in.,J. Cereb. Blood Flow Metab. 15,52-59,1995; ladecola i in., J. Cereb. Blood Flow Metab. 15,378-384,1995; Toshiaki NAGAFUJI i Toru MATSUI, Jikken Igaku 13, 127-135, 1995; Nagafuji i in., Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107-157, 1995).

Zaproponowano też, że inhibitory N-cNOS można stosować jako leki przy traumatycznych uszkodzeniach mózgu (Oury i in.,J. Biol. Chem. 268,15394-15398,1993;MacKenzieiin., Neuroreport 6,1789-1794,1995), atakach (Rigaud-Monnet i in., J. Cereb. Blood Flow Meta. 14, 581-590; 1994), bólu głowy i innych bólach (Moore i in., Br. J. Pharmacol. 102,198-202,1992; Olesen., Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), tolerancji i uzależnieniu od morfiny (Kolesnikov i in., Eur. J. Pharmacol. 221, 399-400, 1992; Cappendijk i in., Neurosci. Lett. 162, 97-100, 1993), chorobie Alzheimera (Hu i EI-FaKahany, Neuroreport 4,760-762,1993; Meda i in., Naturę 374, 647-650, 1995) i chorobie Parkinsona (Youdim i in., Advances Neurol. 60, 259-266, 1993; Schulz i in., J. Neurochem. 64, 936-939, 1995).

183 619

Przy stymulacji przez pewne typy cytokin i/lub LPS, iNOS jest indukowany w immunocytach takich jak makrofagi i komórki glejowe i inne komórki, i powstająca wielka ilość NO będzie rozszerzać naczynia krwionośne powodując niebezpieczny spadek ciśnienia krwi. Tak więc przypuszcza się, że inhibitor iNOS może być skuteczny wobec szoków septycznych (Kilboum i Griffith, J.Natl. Cancerlnst. 84,827-831,1992; Cobb i in., Crit. CareMed. 21,1261-1263,1993; Lorente i in., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993).

Ponadto zaproponowano, że inhibitory iNOS są przydatne jako leki w chronicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów i zapaleniu kości (Farrell i in., Ann. Rheum. Dis. 51,1219-1222, 1992; Hauselmann i in., FEBS Lett. 352, 361-364, 1994; Islante i in., Br. J. Pharmacol. 110, 701-706,1993), wirusowych lub niewirusowych infekcjach (Zembvitz i Vane, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 89, 2051-2055, 1992; Koprowski i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 3024-3027, 1993) i cukrzycy (Kolb i in., Life Sci. PL213-PL217, 1991).

Inhibitory NOS opisywane jako wykazujące selektywność wobec N-cNOS to N^G-cyklopropylo-L-arginina (LCPA) (Lamberte i in., Eur. J. Pharmacol. 216,131-134,1992), L-NNA(Furfme i in., Biochem. 32, 8512-8517, 1993), S-metylo-L-tiocytrulina (L-MIN) (Narayanan i Griffith, J. Med. Chem. 37,885-887,1994; Furfine i in., J. Biol. Chem. 37,885-887,1994; Furfine i in., J. Biol. Chem. 269,26677-26683,1994; WO95/09619; Narayanan i in., J. Biol. Chem. 270,11103-11110,1995;Nagafujiiin.,Neuroreport6,1541-1545,1995)iS-etylo-L-tiocytrulina (L-EIN) (Furfine i in., J. Biol. Chem. 269,26677-26683,1994; WO95/09619; Narayanan i in., J. Biol. Chem. 270, 11103-11110, 1995).

Ponadto, inhibitory opisywane jako wykazujące selektywność wobec iNOS to N^G-iminoetylo-L-omityna (L-NIO) (Mc Cali i in., Br. J. Pharmacol. 102,234-238,1991) i aminoguanidyna (AG) (Griffith i in., Br. J. Pharmacol. 110, 963-968, 1993; Hasan i in. Eur. J. Pharmacol. 249, 101-106, 1993).

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki mające selektywny inhibitujący wpływ na zależną od wapnia NOS obecną konstytutywnie w mózgu, szczególnie w neuronach (N-cNOS), lub pozornie niezależną od wapnia i indukowalnąNOS (iNOS) i przydatne jako leki w chorobach naczyniowo-mózgowych, chorobie Alzheimera, analgezji, tolerancji lub zależności od morfiny, posocznicy, chronicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości, wirusowych lub niewirusowych infekcjach, cukrzycy i chorobie Parkinsona.

W wyniku intensywnych studiów dokonanych w celu osiągnięcia zadanego celu, wynalazcy niniejszego odkryli, że N-podstawione pochodne aniliny reprezentowane wzorem ogólnym (1), stanowiące przedmiot wynalazku, lub możliwe ich stereoizomery lub aktywne optycznie formy związków, jak też ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykazują inhibitujący wpływ lub selektywność wobec N-cNOS lub iNOS znacznie lepszą niż istniejące inhibitory NOS, wykazują zatem znaczącą skuteczność jako leki w chorobach naczyniowo-mózgowych (szczególnie jako leki w okluzyjnych chorobach naczyniowo-mózgowych):

gdzie

Rj oznacza SR₆ lub NR₇R₈;

1^ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkeny Iową mającą 2-6 atomów węgla;

R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla, prostołańcuchową lub roz

183 619 gałęzioną grupę alkinylową mającą 3-6 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę nitrową

R_g oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilowąjest prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla lub grupę karboksylową lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupą nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykabonyloaminowąktórej część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę aminową

Y_t, Y₂, Y₃ i Y₄, takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1 -8 atomów węgla, lub połączone lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów Y₅ i Y₆ tworzą pierścień piperydynowy lub pirolidynowy;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1;

z wyłączeniem:

a) chlorowodorku związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ = metyl, R₄ i R₅ = Η, n = 1, m = 0, Y_rY₄ - H;

b) związku o wzorze 1, w którym R, = -SCH₃, R₂ = COOH₃, R₃ = metyl, R₄ = acetyl, R₅ = H, n = l,m = 0, Y_rY₄ = H;

c) stereoizomeru R związku o wzorze 1, w którym R , = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ = -H, R₄ = acetyl, R₅ = Η, n = 0 i m = 0, Y_ΓΥ₄ = H;

d) chlorowodorku izomeru R związku o wzorze 1, w którym Rj = NH₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = Η, n i m = 0; Y_rY₄ - H;

e) chlorowodorków izomerów R i S związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOCH₃, R₃, R₄, R₅ = Η, n i m = 0, Y_rY₄ = H;

f) związku o wzorze 1, w którym R! = =NHNO₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = Η, η = 1, m = 0, YrY₄ = H;

g) związku o wzorze 1, w którym R, = -NHNO₂, R₂ = -COOH, R₃ = H, R₄=t-butoksykarbonyl, R₅ = Η, n = 1, m = 0, Y_rY₄ = H.

Związkami pośrednimi przydatnymi w syntezie związków reprezentowanych wzorem ogólnym (1) są związki o wzorze ogólnym (21):

183 619 gdzie

R₂ oznacza atom wodoru,, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia;

R₃ oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia;

Y], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆, gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobąz wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny.

Japoński opis patentowy nr 13391/1975; Clin. Sci. Mol. Med. 53,355-364,1977; J. Chem. Eng. Data, 22, 3, 224-245, 1977; Clin. Sci. Mol. Med. 54, 673-677, 1978; J. Biochem. 94, 123-128,1983 i międzynarodowa publikacja WO94/21621 określają związki, spokrewnione ze związkami według wynalazku reprezentowanymi wzorem ogólnym (1).

Ponadto, część związków reprezentowanych wzorem ogólnym (1) przedstawiono rodzajowo w japońskich opisach patentowych Nos. 97933/1977, 99227/1977 i 158249/1987. Jednakże te opisy patentowe nie odnoszą się zupełnie do działania inhibitującego NOS związków odpowiadających związkom według wynalazku lub innym ich aspektom takim jak ich zastosowanie jako leków w chorobach mózgowo-naczyniowych, traumatycznych uszkodzeniach mózgu, atakach, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, bólu głowy i innych bólach, tolerancji lub zależności od morfiny, Szokach septycznych, chronicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości, wirusowych lub niewirusowych infekcjach i cukrzycy.

Należy też zauważyć, że międzynarodowa publikacja WO95/00505 nie opublikowana przed datą pierwszeństwa tego zgłoszenia (12 grudnia 1994), lecz opublikowana później, i J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2025-2030, 1977 przedstawiają pewne związki reprezentowane wzorem ogólnym (1), a międzynarodowa publikacja także ujawnia pewne związki w układzie rodzajowym. Związki o wzorze I znane ze stanu techniki zostały objęte wykluczeniem.

Ponadto, międzynarodowa publikacja WO95/09619 nie opublikowana przed datą pierwszeństwa tego zgłoszenie (12 grudnia 1994), lecz opublikowana później, opisuje część związków według wynalazku o wzorze ogólnym (1) w układzie rodzajowym.

Jak wykażą dalej opisane próby, związki opisane w przykładach według wynalazku wykazują doskonałe działanie inhibitujące NOS, jak też wyjątkowo wysoką selektywność wobec N-cNOS i iNOS w porównaniu ze związkami opisanymi w międzynarodowych publikacjach WO95/00505 i WO/09619.

Figura 1 jest wykresem pokazującym skuteczność związku z przykładu 96 w łagodzeniu obrzęku mózgu powstałego po 48 godzinach okluzj i lewej środkowej tętnicy mózgowej u szczura; i

Figura 2 jest wykresem pokazującym skuteczność związku z przykładu 96 w łagodzeniu zawału mózgu powstałego po 3 godzinach okluzj i lewej środkowej tętnicy mózgowej i następnych 24 godzinach reperfuzji u szczura.

Najlepszy sposób realizacji wynalazku

W niniejszym wynalazku, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butył, pentyl lub heksyl, lub tym podobne;

cyklicznągrupę alkilową mającą 3-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, lub tym podobne;

prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylowąmającą 2-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo winyl, allil, butenyl lub pentenyl, lub tym podobne;

cykliczną grupę alkilową maj ącą 3 -6 atomów węgla może reprezentować przykładowo cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, lub tym podobne;

prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkinyIową mającą 3-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo propynyl, butynyl lub pentenyl, lub tym podobne;

183 619 prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową mającą 1-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo metoksyl, etoksyl, i-propoksyl lub n-propoksyl, lub tym podobne;

grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1 -6 atomów węgla może reprezentować przykładowo metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, i-propoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl lub t-butoksykarbonyl, lub tym podobne;

grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla może reprezentować przykładowo acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl lub benzoil, lub tym podobne;

prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilotiolową mającą 1-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo grupa metylotiolowa, etylotiolowa lub propylotiolowa, lub tym podobne;

podstawnik w ewentualnie podstawionej prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupie alkilowej mającej 1 -6 atomów węgla może reprezentować przykładowo atom chlorowca, grupę hydrokarby Iową taką jak grupa fenylowa lub tym podobne;

ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla może reprezentować przykładowo metyl, etyl, 2-fluoroetyl lub n-propyl lub tym podobne;

NY₅Y₆ może reprezentować przykładowo grupa aminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, dimetyloaminowa, etylometyloaminowa, piperydynowa, acetamidowa, N-metyloacetamidowa, t-butoksykarbonyloaminowa lub N-metylo-t-butoksykarbonyloaminowa lub tym podobne;

R] oznacza korzystnie grupę alkilotiolową w której część alkilową stanowi podstawiona prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę aminową podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub grupę nitroaminową przy czym szczególnie korzystna jest grupa metylotiolowa, etylotiolowa, etyloaminowa lub nitroaminowa;

R₂ oznacza korzystnie atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, przy czym szczególnie korzystny jest atom wodoru, metyl lub etyl;

R₃ oznacza korzystnie atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, przy czym szczególnie korzystny jest atom wodoru lub metyl;

podstawnik w przypadku, gdy R₂ i R₃ łączą się ze sobąz wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia, może reprezentować przykładowo cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl;

R₄ oznacza korzystnie atom wodoru;

R₅ oznacza korzystnie atom wodoru;

m i n oznaczają korzystnie 0 jeśli podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ we wzorze ogólnym (1) sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym i jeśli podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ we wzorze ogólnym (1) sąp-podstawione w pierścieniu benzenowym, korzystnie m oznacza 1 i n oznacza 0 lub m oznacza 0 i n oznacza 1,

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczają korzystnie atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę metyloaminową grupę etyloaminową grupę dimetyloaminową lub grupę etylometyloaminową i korzystniej atom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla która może być ewentualnie podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę metyloaminową grupę etyloaminową grupę dimetyloaminową i grupę etylometyloaminową.

Związki według wynalazku reprezentowane wzorem ogólnym (1) można typowo zsyntetyzować według następujących schematów:

183 619

(10)

Pośród związków o wzorze (1), jeden reprezentowany przez wzór (6) z Rj będącym SR₆można zsyntetyzować ze związku o wzorze (3) via związek o wzorze (4).

183 619

Związek o wzorze (6), gdzie

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla lub grupa acylowa mająca 1-8 atomów węgla;

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla lub grupą alkoksykarbonyloaminową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla;

R₆ oznacza ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla lub prostołańcuchową lub rozgałęzionągrupę alkenylowąmającą2-6 atomów węgla;

Yp Y₂,_Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny;

m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1 i n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;

można zsyntetyzować w następujący sposób, jeśli tylko R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Y_b Y₂, Y₃,Y₄, m i n w poniższych wzorach (3), (4), (5) i (6) są takie same, jak zdefiniowano powyżej i X oznacza atom bromu lub jodu.

Związek reprezentowany wzorem (3) poddaje się reakcji z tiofosgenem w obecności nieorganicznej zasady takiej jak węglan wapnia lub węglan potasu, lub organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-dimetyłoaminopirydyna, korzystnie w obecności węglanu wapnia lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydyny, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak chloroform, chlorek metylenu, woda lub dimetyloformamid, korzystnie w chlorku metylenu lub mieszaninie chlorku metylenu i wody, w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej, i produkt reakcji traktuje się następnie stężonym roztworem amoniaku z wytworzeniem związku reprezentowanego wzorem (4).

Następnie związek o wzorze (4) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (5) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak acetonitryl, aceton, 1,4-dioksan, metanol lub etanol w temperaturze pomiędzy pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w acetonitrylu z ogrzewaniem mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia, z wytworzeniem związku o wzorze (6).

Alternatywnie, związek o wzorze (6), gdzie

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzionągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego; R₄ i R₅, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająprostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₃, Y], Y₂, Y₃, Y₄, X, m i n są takie same, jak zdefiniowano powyżej;

można zsyntetyzować w następujący sposób, jeśli tylko R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, Y_b Y₂, Y₃,Y₄, X, m i n w poniższych wzorach (3), (4), (5) i (6) są takie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek reprezentowany wzorem (3) poddaje się reakcji z chlorkiem benzoilu i tiocyjanianem amonu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak aceton w temperaturze pomiędzy

183 619 temperaturąpokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej, i następnie, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia wraz z 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu z wytworzeniem związku o wzorze (4).

Z kolei, związek o wzorze (4) poddaje się reakcji z kwasem nieorganicznym takim jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas azotowy z wytworzeniem czwartorzędowej soli amoniowej, którąz kolei poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (5) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak acetonitryl, aceton, 1,4-dioksan, metanol lub etanol, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w acetonitrylu z ogrzewaniem mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia z wytworzeniem związku o wzorze (6).

Spośród związków o wzorze (1), związek reprezentowany wzorem (8) z R_t będącym NR₇R₈, gdzie

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, jeśli tylko gdy R₅ oznacza atom wodoru, R₄ nie jest grupą alkilową;

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzionągrupąmającą 1-6 atomów węgla, łub grupąalkoksykarbonyloaminowąktórej część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą mającą 1-6 atomów węgla;

R₇ oznacza prostołańcuchową, rozgałęzioną lub cykliczną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkinylowąmającą3-8 atomów węgla;

R₈ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla; i

R₃, Y], Y₂, Y₃, Y₄, m i n są takie same, jak zdefiniowano powyżej;

można zsyntetyzować przy pomocy związków o wzorach (6), (4) i (3) jako substratów, jeśli tylko R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, Y₁₅ Y₂, Y₃, Y₄, X, m i n w poniższych wzorach (3), (4), (5), (6), (7), (34), (35), (36) i (37) są takie same, jak zdefiniowano powyżej, z R₆ ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla.

Związek o wzorze (8) można otrzymać przez poddanie związku o wzorze (6) reakcji z aminą o wzorze (35) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji z ogrzewaniem, korzystnie w dimetyloformamidzie w temperaturze 80°C.

Alternatywnie, związek o wzorze (8) można otrzymać przez przekształcenie związku o wzorze (4) w związek o wzorze (34) zgodnie ze sposobem C. A. Maryanoffa i in. (J. Org. Chem. 51, 1882-1884, 1986) i następnie poddanie związku (34) reakcji z aminą o wzorze (35).

Ponadto, związek o wzorze (8) można otrzymać przez ogrzewanie związku o wzorze (3) w temperaturze wrzenia wraz ze związkiem o wzorze (7) w rozpuszczalniku takim jak pirydyna.

Alternatywnie, związek o wzorze (8) można otrzymać przez poddanie związku o wzorze (3) reakcji ze związkiem o wzorze (36) zgodnie ze sposobem M.A. Possa i in. (Tetrahedron Lett. 33,5933-5936,1992) wytwarzając związek o wzorze (37) i następnie usuwając zabezpieczającą grupę t-butoksykarbonylową w warunkach przedstawionych poniżej.

Spośród związków o wzorze (1), związek reprezentowany wzorem (9) z R, będącym NHNO₂ i związek reprezentowany wzorem (10) z Rj będącym NH₂ można zsyntetyzować ze związku o wzorze (3) jako substratu, jeśli tylko R₂, R₃, R₄, R₅, Y_b Y₂, Y₃, Y₄, m i n we wzorach (3), (9) i (10) są takie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze (9) można otrzymać przez poddanie związku o wzorze (3) reakcji z N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyną lub N-nitro-S-metyloizotiomocznikiem w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak acetonitryl, etanol, metanol lub woda, korzystnie w acetonitrylu, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny

183 619 reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej, ewentualnie w obecności trietyloaminy lub kwasu octowego.

Związek o wzorze (10) można otrzymać przez redukcję związku reprezentowanego wzorem (9). Redukcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak metanol w obecności kwasu mrówkowego i czerni palladowej w temperaturze pokojowej.

Spośród związków o wzorze (1), związek w którym R₄ oznacza atom wodoru można zsyntetyzować w poniższy sposób.

Spośród związków reprezentowanych wzorami (6), (8), (9) lub (10), związki w których R₄oznacza alkoksykarbonylową grupę zabezpieczającą której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą mającą 1-6 atomów węgla, odbezpiecza się działając środkiem odbezpieczającym z wytworzeniem związków, w których R₄ oznacza atom wodoru. Odbezpieczanie można prowadzić w takich warunkach, jakie zwykle stosuje się w związku z konkretnym typem usuwanej grupy zabezpieczającej. Np. jeśli R₄ oznacza grupę t-butoksykarbonylową odbezpieczenie korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak chlorku metylenu, octan etylu, metanol, etanol, 1,4-dioksan lub woda, lub w nieobecności rozpuszczalników w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową w obecności środka odbezpieczającego takiego jak kwas trifluorooctowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas metanosulfonowy, a szczególnie korzystnie kwas trifluorooctowy w temperaturze pokojowej w warunkach bezwodnych. Należy jednak zauważyć, że takie związki, w których R₂, Yj, Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają grupę t-butoksykarbonylową przekształca się w takie związki, że każdy z podstawników wspomnianych powyżej oznacza grupę karboksylową podczas gdy związki, w których R₅ oznacza grupę t-butoksykarbonyloaminową przekształca się przez odbezpieczenie w takie związki, że R₅oznacza grupę aminową.

ΝΗ.ΗΧ

Spośród związków o wzorze (1), związki reprezentowane wzorami (12) i (13) można zsyntetyzować ze związkiem o wzorze (11) jako substratem, jeśli tylko R₇, R₈, X i n w poniższych wzorach (7), (12) i (13) są takie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek reprezentowany wzorem (12) można otrzymać przez ogrzewanie związku o wzorze (11) będącym związkiem o wzorze (9) w którym R₂, R₃, R₄, R₅, Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczająatom wodoru i m oznacza 0, w temperaturze wrzenia ze związkiem o wzorze (7) w rozpuszczalniku takim jak pirydyna.

Ponadto, związek reprezentowany wzorem (13) można otrzymać przez poddanie związku o wzorze (11) reakcji z N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyną w rozpuszczalniku takim jak pirydyna w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Związek o wzorze (3), z którego mająbyć wytwarzane związki o wzorze (1), można typowo wytwarzać według następujących schematów:

183 619

Związek o wzorze (3), gdzie

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alki Iową mającą 1-6 atomów węgla lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla;

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonyloaminową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla;

Y_bY₂,Y₃iY₄,które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodom, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grapę acylowąmaj ącą 1-8 atomów węgla lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny;

m oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1, można zsyntetyzować ze związkiem o wzorze (2) użytym jako substrat, jeśli tylko R₂, R₃, R₄, R₅, Y_b Y₂, Y₃, Y₄, min wponiższych wzorach (2) i (3) sątakie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze (2) poddaje się redukcji katalitycznej w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak etanol, metanol, octan etylu, kwas octowy lub 1,4-dioksan, korzystnie w etanolu

183 619 lub metanolu, w atmosferze wodoru w temperaturze pomiędzy temperaturąpokojowąi temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej, z palladem na węglu, niklem Raneya lub tlenkiem platyny zastosowanym jako katalizator; alternatywnie, związek o wzorze (2) poddaje się redukcji chlorkiem niklu (II) i borowodorkiem sodu, itd.; w każdym przypadku grupę nitrowąw związku o wzorze (2) redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze (3).

Te związki o wzorze (3), w których R₄ oznacza grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą mającą 1-6 atomów węgla można także otrzymać przez przekształcenie grupy aminowej reprezentowanej przez NHR₅ w tych związkach o wzorze (3), gdzie R₄ oznacza atom wodoru, w karbaminian. Jeśli R₄ oznacza grupę metoksykarbonylową powyższą reakcję wytwarzania karbaminianu, który zawiera grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupąmającą 1-6 atomów węgla, można prowadzić z chlorowęglanem metylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak chlorek metylenu, w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydyna w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową. Jeśli R₄oznacza grupę t-butoksykarbonylową reakcję można prowadzić z dwuwęglanem di-t-butylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak chlorku metylenu, dimetyloformamid lub mieszanina 1,4-dioksanu i wody w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydyna, lub nieorganicznej zasady takiej jak wodorotlenek sodu, lub wodorowęglan sodu w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Spośród związków o wzorze (3), związek reprezentowany wzorem (44), gdzie

Rę oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową mającą 1-6 atomów węgla;

Yj, Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, która może być ewentualnie podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, lub grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają prostołańcuchową grupę alkil ową mającą 1 -6 atomów węgla lub, alternatywnie, Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobąz wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny, można zsyntetyzować ze związkami o wzorach (38) i (39) jako substratami, jeśli tylko R₉ w poniższych wzorach (38), (39), (40), (41), (42), (43) i (44) jest takie samo, jak zdefiniowano powyżej, i R_n oznacza grupę aminową zabezpieczoną grupą t-butoksykarbonylową grupą ftaloilową grupą trifluoroacety Iową lub tym podobną i jeśli Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, wponiźszych wzorach (38), (41), (42), (43) i (44) są takie same, jak zdefiniowano powyżej.

Zastępując pierwszorzędową grupę hydroksylową w związku o wzorze (38) atomem bromu, można otrzymać związek o wzorze (40), (gdzie Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są takie same, jak zdefiniowano powyżej). Bromowanie można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dlareakcji, takimjak chlorek metylenu, w obecności tetrabromku węgla i trifenylofosfiny w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Ponadto, związek o wzorze (40) (gdzie Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, lub NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub, Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny) można także otrzymać przez poddanie związku o wzorze (39) (gdzie Y,, Y₂, Y₃ i Y₄ są takie same, j ak zdefiniowano wyżej) reakcji z N-bromosukcynimidem w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takimjak tetrachlorek węgla lub benzen w obecności oc,a'-azobis(izobutyronitrylu) w temperaturze wrzenia z ogrzewaniem.

Następnie, związek o wzorze (40) (gdzie Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być ewentualnie podstawiona 1-3 atomami chlorowca, lub NY₅Y₆, gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczaj ąprostołańcuchową grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla lub, alternatywnie, Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobąz wytworzeniem pierścienia pipę

183 619 rydyny lub pirolidyny) poddaje się reakcji z cyjankiem sodu lub cyjankiem potasu z wytworzeniem związku o wzorze (41). Grupę zabezpieczającą grupę aminową w powstałym związku o wzorze (41) usuwa się z wytworzeniem związku o wzorze (42), poddawanym następnie reakcji z uwodorniającym środkiem redukującym, korzystnie wodorkiem glinowo-litowym, w obecności kwasu siarkowego w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak eter lub tetrahydrofuran, korzystnie w eterze w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze wrzenia z ogrzewaniem, po czym grypę cyjanową redukuje się z wytworzeniem związku o wzorze (43). Alifatyczną grupę aminową w związku o wzorze (43) z kolei acyluje się lub przekształca w karbaminian związkiem o wzorze (28) lub (29) z wytworzeniem związku o wzorze (44). Jeśli R₉ oznacza grupę metylową acylowanie grupy aminowej można prowadzić poddając związek o wzorze (43) reakcji z środkiem acetylującym takim jak chlorek acetylu lub bezwodnik octowy w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak chlorku metylenu w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydyna w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Związki o wzorze (2), z których mająbyć wytwarzane związki o wzorze (3), można typowo wytwarzać według następujących schematów podanych na fig. 3.

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (17) (gdzie R₄ i R₅, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająprostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są takie same, jak zdefiniowano wyżej) można zsyntetyzować ze związku o wzorze (27) via związki o wzorach (14) i (15), jeśli tylko R₄, R₅, Y], Y₂, Y₃, Y₄ i n w poniższych wzorach (27), (14), (15), (16) i (17) są takie same, jak zdefiniowano powyżej i X oznacza atom chloru lub atom bromu.

Grupę karboksylową w związku o wzorze (27) redukuje się środkiem redukuj ącym/uwodorniającym, korzystnie diborowodorem, przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem związku o wzorze (14).

Następnie pierwszorzędową grupę hydroksylową w związku o wzorze (14) zastępuje się atomem chlorowca w zwykłych warunkach reakcji z wytworzeniem związku o wzorze (15). Jeśli X oznacza atom chloru, reakcję chlorowcowania można prowadzić z chlorkiem tionylu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak benzen w obecności przydatnej zasady takiej jak pirydyna w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Powstały związek o wzorze (15) z kolei poddaje się reakcji z aminą o wzorze (16) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak dimetyloformamid w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub Ν,Ν-dimetyloaminopirydyna lub nieorganicznej zasady takiej jak wodorowęglan sodu lub węglan potasu w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową z wytworzeniem związku o wzorze (17).

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (17) (gdzie R₄ i R₅ oznaczają grupę alkoksykarbonylową, której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą mającą 1-6 atomów węgla;

n oznacza 1; i

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są takie same, jak zdefiniowano powyżej) można zsyntetyzować w następujący sposób, jeśli tylko R₄, R₅, X, Y,, Y₂, Y₃, Y₄ i n w poniższych wzorach (15), (16) i (17) sątakie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze (15) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (16) w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak dimetyloformamid w obecności wodorku sodu w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową z wytworzeniem związku o wzorze (17).

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (30) (gdzie R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅ Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same

183 619 lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilowąmającą 1 -6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny;

R₉ i n sątakie same, jak zdefiniowano powyżej) można zsyntetyzować ze związków o wzorach (15) i (19) via związek o wzorze (18), jeśli tylko X, Y_b Y₂, Y₃, Y₄ i n wponiższych wzorach (15), (18), (19), (20), (28), (29) i (30) sątakie same, jak zdefiniowano powyżej.

Przez poddanie związku o wzorze (15) reakcji z amoniakiem w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak uwodniony dimetylosulfotlenek w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową, można otrzymać związek o wzorze (18) (gdzie R₅ oznacza atom wodoru).

Ponadto, poddając związek o wzorze (19) redukcyjnemu aminowaniu aminąo wzorze (20) (gdzie R₅ oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla), można otrzymać związek o wzorze (18) (gdzie R₅ jest takie samo, jak zdefiniowano powyżej).

Redukujące aminowanie można prowadzić przydatnym redukującym środkiem takim jak cyjanoboro wodorek sodu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak etanol lub metanol w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Następnie, grupę aminową w związku o wzorze (18) (gdzie R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla) acyluje się lub przekształca w karbaminian w taki sam sposób, jak opisano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (30) (gdzie R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla).

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (32) (gdzie Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny:

Rp i n sątakie same, jak zdefiniowano powyżej) można zsyntetyzować ze związków o wzorach (14) i (15) via związek o wzorze (31), jeśli tylko Rg, X, Y_b Y₂, Y₃, Y₄ i n w poniższych wzorach (14), (15), (28), (29), (31) i (32) sątakie same, jak zdefiniowano powyżej.

Związek o wzorze (31) można otrzymać albo poddając związek o wzorze (14) i ftalimid reakcji Mitsunobu lub poddając związek o wzorze (15) reakcji z ftalimidkiem potasu w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak dimetyloformamid w temperaturze pokojowej.

Następnie ftałimidową grupę zabezpieczającą w związku o wzorze (31) usuwa się w obecności hydrazyny i przekształcenie w karbaminian lub acylowanie prowadzi się w taki sam sposób, jak opisano powyżej, wytwarzając związek o wzorze (32).

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (22) (gdzie R₂ i R₃, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₁₀ jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y ], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczaj ą atom wodoru, atom chlorowca, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilowąmającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilowąmającą 1 -6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydyny lub pirolidyny;

można otrzymać poddając związek o wzorze (21)

183 619 (gdzie R₂, R₃, Y_b Y₂, Y3 i Y4 są takie same, jak zdefiniowano powyżej) reakcji przegrupowania Curtiusa i reakcji addycji różnych alkoholi o wzorze (33) (gdzie R₁₀ jest takie, jak zdefiniowano powyżej).

Reakcja przegrupowania Curtiusa i reakcje addycji różnych alkoholi można prowadzić przez poddanie związku o wzorze (21) (gdzie R₂, R₃, Y], Y₂, Y₃ i Y₄ są takie, jak zdefiniowano powyżej) reakcji z reagentem takim jak difenylofosforyloazydek w temperaturze pokojowej z utworzeniem azydku kwasu z kwasu karboksylowego i następnie poddanie azydku kwasu reakcji z alkoholem takim jak metanol, etanol lub t-butanol w temperaturze wrzenia z ogrzewaniem. Alternatywnie, reakcję można prowadzić przez poddanie związku o wzorze (21) reakcj i z reagentem takim j ak difenylofosforyloazydek w temperaturze wrzenia z ogrzewaniem z utworzeniem azydku kwasu z kwasu karboksylowego w alkoholu takim jak metanol, etanol lub t-butanol w obecności organicznej zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-dimetyloamino-pirydyna.

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (24) (gdzie Rę oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylowąmającą 1-6 atomów węgla; i

R₁₀ jest takie, jak zdefiniowano powyżej) można otrzymać przez przekształcenie grupy aminowej w związek o wzorze (23) w karbaminian w taki sposób, jak opisano wyżej i następnie przeprowadzenie estryfikacji w zwykły sposób. Estryfikację można typowo prowadzić stosując odpowiedni środek kondensujący i różne alkohole w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji w obecności organicznej zasady w temperaturze 0°C - 50°C. W przypadku wytwarzania estru t-butylowego, reakcję można prowadzić z chlorowodorkiem l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu i t-butanolem w chlorku metylenu w obecności organicznej zasady takiej j ak trietyloamina lub N,N-dimetyloaminopiiydyna w temperaturze 0°C - 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie, w przypadku wytwarzania estru metylowego, reakcję można prowadzić z trimetylosililoodiazometanem w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji takim jak metanol lub eter, który stosuje się sam lub w mieszaninie w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą pokojową.

Spośród związków o wzorze (2), związek reprezentowany wzorem (26) (gdzie Rę i R₁₀ są takie jak zdefiniowano powyżej) można otrzymać ze związku o wzorze (25) przekształcając go najpierw w 3 - lub 4-nitro-DL-fenyloglicynę zgodnie ze sposobem H. Tsunematsu i in. (Journal of biochemistry 88,1773-1783,1980) i następnie przekształcając grupę aminową w karbaminian w sposób opisany powyżej i wykonując estryfikację.

Jeśli związki według wynalazku reprezentowane wzorem ogólnym (1) zawierają asymetryczne atomy węgla w strukturze, czyste formy ich stereoizomerów i formy aktywne optycznie można otrzymać znanymi technikami, takimi jak chromatografia na kolumnie rozdzielającej optyczne izomery i krystalizacja frakcyjna.

Związki według wynalazku reprezentowane wzorem ogólnym (1) można przekształcić w dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmujące, np. sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, bromowodorowy i j odo wodorowy, sole z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy i winowy, sole metali alkalicznych takich jak sód i potas, i sole wapniowców takich jak wapń i magnez.

Związki według wynalazku lub ich sole można komponować z przydatnymi zarobkami, adiuwantami, środkami smarującymi, antyseptycznymi, dezintegrującymi, buforującymi, wiążącymi, stabilizującymi, zwilżającymi, emulgującymi, barwiącymi, smakowymi, zapachowymi, itp. z wytworzeniem tabletek, granulek, drobnych granulek, proszków, kapsułek, syropów, eliksirów, zawiesin, emulsji, płynów do iniekcji, itd. do, podawania doustnego lub pozajelitowego. Gdy leczone choroby naczyriiowo-mózgoweznajdująsię w fazie nadostrej (natychmiast po udarze), ostrej (od udaru do 2 łub 3 dni później) lub w podostrej (2 lub 3 dni do 2 tygodni po udarze), podawanie będzie miało najprawdopodobniej postać zastrzyków domięśniowych lub dożylnych. Ponadto, doustne podawanie można prowadzić w fazie przewlekłej (trzeci tydzień po udarze i później) jeśli pacjent znosi przełykanie.

183 619

Związki według wynalazku lub ich sole można podawać w dawkach zmieniających się z fizyczną budową pacjenta, jego wiekiem, stanem fizycznym, ostrością choroby, czasem od wystąpienia choroby i innymi czynnikami; typowe dzienne dawki mogą mieścić się w zakresie od 0,1 do 100 mg/osobę. Należy zauważyć, że nawet przy podawaniu takiej samej dawki stężenie w osoczu może się niekiedy wahać znacznie między pacjentami; zatem optymalną dawkę leku powinno się dokładnie określić dla pacjenta na podstawie obserwowanego stężenia leku w osoczu.

Jeśli związki według wynalazku lub ich sole komponuje się jako preparaty do wewnętrznego stosowania, jako nośniki dogodnie stosuje się laktozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobie takie jak skrobia ziemniaczana lub kukurydziana, pochodne skrobi i pospolite dodatki takie jak pochodne celulozy lub żelatyny, ze środkami smarującymi takimi jak stearynian magnezu, woski węglowe i glikol polietylenowy ewentualnie dodawane równocześnie; powstałe mieszaniny można komponować w zwykły sposób w granulki, tabletki, kapsułki lub inne postaci przydatne do wewnętrznego stosowania.

Jeśli związki według wynalazku lub ich sole komponuje się jako preparaty wodne, skuteczne ilości głównych składników można rozpuszczać w wodzie destylowanej do iniekcji, w miarę potrzeby w przeciwutleniaczami, stabilizatorami, środkami ułatwiającymi rozpuszczanie, buforującymi, konserwującymi, itd., a po powstaniu roztworów przesącza się je, wprowadza do ampułek, zatapia i sterylizuje przydatnym środkiem, takim jak para pod wysokim ciśnieniem lub ogrzewanie na sucho, z wytworzeniem płynu do zastrzykiwania.

Jeśli związki według wynalazku lub ich sole komponuje się jako preparaty liofilizowane, roztwory wodne zawierające główne składniki rozpuszczone w destylowanej wodzie do iniekcji można osuszać przez wymrożenie w zwykły sposób, ewentualnie po dodaniu zarobek ułatwiających liofilizację, takich jak cukry (np. laktoza, maltoza i sacharoza), cukrowe alkohole (np. mannitol i inozytol), glicyna i podobne.

Poniżej opisano bardziej szczegółowo wytwarzanie związków według wynalazku w odniesieniu do następujących przykładów, ale należy rozumieć, że wynalazek w żaden sposób nie ogranicza się do tych przykładów.

Ponadto, w celu wykazania przydatności wynalazku, zbadano selektywny inhibitujący wpływ związków o wzorze (1) na trzy izoformy NOS i ich łagodzący wpływ na okluzyjną chorobę naczyniowo-mózgową w modelu udaru u szczura i wyniki przedstawiono poniżej w testach.

Przykłady

Tabele 1 -26 pokazująwzory chemicznych struktur związków wytworzonych w odpowiednich przykładach.

Cytowane w tabelach skróty mają następujące znaczenie:

Bz - benzoil

Bn - benzyl

Bu - t-butyl

Boc - t-butoksyl

183 619

Tabela 1

Przykład

BocHN

Me

Przykład no₂

BocHN

Me

NH

Przykład

BocHN

Me

Przykład

Η N 2

Me

Przykład

Me

Przykład

BocHN

Et

Przykład no₂

BocHN

NH

Et

Przykład

BocHN

Et

Przykład

BocHN

Et

Przykład

BocHN

Et

Przykład

Et

Przykład

BocHN

N0₂

BocHN

NH 2

BocHN

N NH

H ²

Przykład

Przykład 24

BocHN

H.HI

N SMe

H

H£N

H-2HC1

N SMe

H

BocHN

H.HI

N SEt

H

Przykład 25

Przykład 26

Przykład 27

183 619

Tabela 2

Przykład 29

Przykład 30

BocHN

Przykład 31 Przykład 32 Przykład 33

Przykład 34 Przykład 35 Przykład 36

Przykład 37 Przykład 38 Przykład 39

Przykład 40 Przykład 41 Przykład 42

Przykład 43 Przykład 44 Przykład 45

Przykład 46 Przykład 47 Przykład 48

Przykład 49 Przykład 50 Przykład 51

Przykład 52 Przykład 53 Przykład 54

183 619

Przykład 55

Tabela 3

Przykład 58

Przykład 56

JT

BocHN^^^N^SMe H

Przykład 57

[Λΐ NH-2HC1 ¹ H

BocHN

H

Przykład 61

NHNOj

Przykład 59 Przykład 60

ΒοοΗΝ^χν^/„~ac -ra_,

H

Przykład 62 Przykład 63

Przykład 64

H

Przykład 67

Przykład 65

^Η2^Ν>ΆΆι NH. HI I* 1 U.

MeO₂C H

Przykład 68

Przykład 66

Przykład 71 Przykład 72

Przykład 70

BocHN^/γ. NH-HI t-BuO₂C H

Przykład 74

Przykład 81

183 619

Tabela 4

Przykład 85 Przykład 86

Przykład 84

Przykład 87

Przykład 88 Przykład 89

Przykład 90

BocHN

H

Przykład 91

H.2HC1

H

Przykład 94

Przykład 97

Przykład 92 Przykład 93

S-n-Bu

Przykład 95 Przykład 96

Przykład 98

Przykład 99

Przykład 101 Przykład 102

Przykład 103

Przykład 104

183 619

Tabela 5

Przykład 105

Przykład 106

Przykład 107

Przykład 111

Przykład 109

Przykład 110

Przykład 113

NH

Przykład 123

Przykład 118

Przykład 124

Przykład 119

XIF^HI

H Przykład 126

Przykład 127

183 619

Tabela 6

Cl

Przykład 132

Przykład 138a Przykład 138b Przykład 139

Przykład 140 Przykład 141 Przykład 142

146

Przykład

Przykład 147a Przykład 147b

Przykład

148

Przykład 149

Przykład 150

183 619

Tabela 7

Przykład 154 Przykład 155 Przykład 156a

Przykład 156b

Przykład 157

Przykład 158

Przykład 163 Przykład 163b

Przykład 162

Przykład 164 Przykład 165 Przykład 166

Przykład 167 Przykład 168 Przykład 169

Przykład 170

Przykład 171

Przykład 172

183 619

Tabela 8

Przykład 173

Przykład 174 Przykład 175

BocHN

Przykład 176

Przykład 178a

Przykład 180

Przykład 178b

Przykład 182 Przykład 183

Przykład 181

Przykład 188

Przykład 189

Przykład 190

BocHN

Przykład 191

Przykład 193 Przykład 194

Przykład 195

183 619

Przykład 196

Tabela 9

O

Przykład 197

Przykład 199

Me

Przykład 200

Przykład 201 Przykład 202 Przykład 203

O

Przykład 204

Przykład 205

Przykład 206

H

Przykład 209

Przykład 210

Przykład 211

Przykład 214

Przykład 215

H

Przykład 216

Przykład 217

Przykład 218

183 619

Tabela 10

Przykład 225 Przykład 226

Przykład 227

BocHN

Przykład 230

Przykład 229

Przykład 228

Przykład

231

Me Me

Przykład 232

Me Me

Przykład Ic

Przykład la

Me

Przykład 8a

Przykład Ib

Przykład 8b

Et

Przykład 15a o₂n

NHBoc

Et

Przykład 15b

183 619

Tabela 11

Przykład 251

Przykład 253

Przykład 252

BocHN

Przykład 257

Przykład 258

Przykład 259

183 619

Tabela 12

Η N 2

H.HC1

N NHNO₂

H

260

Przykład 261

Br

no₂

262

Przykład

z

265

Przykład

Przykład 264

Przykład 263

Me₇N

Boc₂N

oc

Me,N

N NHEt H

H ₂N

H.3HC1

Me,N

Przykład 266

NHEt H

Przykład 267

Boc₂N

N NH₂

H

Przykład 268

Me₂N

Boc₂N

Me,N

Przykład

SEt H

269 h₂n

H.3HC1

SEt H

Przykład 270

MeO

BocHN

H

Przykład 271

NHNO₂

F‘^HC1

Η

Przykład 272

NH.2HC1

H

Przykład 274

przykład 275

NH.2HC1

H₂fx/®<_NA_NHMe

Przykład 276 Przykład 277

Przykład 278

MeO

Me

Η N 2

H.2HC1

Boc₂N

Przykład

N NHNO₂

H 280

NH.2HC1

Η^χ/^C^N^NHNOj

H

Przykład 281

NH-n-Pr H

Przykład 279

Przykład 283 Ife

Et—N

Przykład 282 Ile Et—N

Η N 2

H.3HC1

NHEt H Przykład 285

Boc₂N

Przykład

N 2

H 286

183 619

Tabela 13

Η

Przykład 287 ^Et~^N>©1 NH.3HC1

H

Przykład 288

Przykład 290

Η N

H.2HC1

NHOMe H

Przykład 289

OMe

Przykład 293

Przykład 291

Przykład 292

OMe

Przykład 295

Przykład 296

Przykład 294

H

Przykład 299

Przykład 297

Przykład 300

Przykład 298

H

Przykład 302

Η N 2

2HC1

Przykład 301

Me, H

Przykład 303

Η N 2

H.2HC1

H ^H Me

Przykład 304

Przykład 305

Przykład 306 Przykład 307

Przykład 311

Przykład 312

Przykład 313

183 619

Tabela 14

Boc₂N

Przykład

NH

314

Boc₂N

H Przykład 315

O

NH₂

BocHN

SEt H

Przykład 316

Η N 2

.2HC1

SEt

H

Przykład

°2

O

Przykład 318

EtO

319

Przykład

EtO no₂

EtO

317

BocHN

Przykład

NOj 320

BocHN

NH

321

EtO

BocHN

H.HI

Przykład

N SEt

H 323

Przykład

EtO

. 2HC1

N SEt

H

Przykład 324

EtO

HN 2

H.2HC1

EtO

BocHN

S

N^NH₂

H 322

BocHN

Przykład EtO

Boc

N NHEt

H

Przykład 325

N NHEt

H

326

BocHN

EtO

Η N 2

.HC1

NHNO₂

Przykład O

NH

NHNO₂H

Przykład 327

O

NHCOCF₃

H

Przykład 328

O

331

O

Przykład

NHCOCFj

O

Przykład

O

Przykład 329

O

Przykład 332

NHCOCFj

330

334

Przykład

333

BnO

BocHN

N NH₂

H

BocHN

Przykład

BnO

Przykład 335

BnO

BocHN

Boc

N NHEt H

N SEt

H

Przykład 336

BnO

Η N 2

H.2HCI

N NHEt H

Η N 2

H.2HC1

N SEt

H

BocHN

Przykład 337

BnO

N NHNO₂H

Przykład 340

Przykład 338

Przykład 339

183 619

Tabela 15

BnO

H.HC1

NHNO, H

Przykład 341

Me Przykład

342

Przykład

Przykład 344

343

z

347

Przykład

346

Przykład

345

Przykład

BocHN

349

Przykład

348

Przykład

350

Przykład

BocHN

351 no₂

BocHN

NH

Przykład

Przykład 353 f·”¹

H Przykład 354

Przykład 352

Przykład 355

Przykład 356 Przykład 357

BocNH(CH_z)

Przykład 358

Przykład 359 Przykład 360 Przykład 361

Przykład 362 Przykład 363 Przykład 364

Przykład 365 Przykład 366 Przykład 367

183 619

Tabela 16

Przykład 368 Przykład 369 Przykład 370

Przykład 371 Przykład 372 Przykład 373

Przykład 374 Przykład 375 Przykład 376

Przykład 377 Przykład 378 Przykład 379

Me

I ί|Ί NH.2HC1 s:ec H

H

Przykład 382

Przykład 380

Przykład 381

Przykład 385

Przykład 383

Przykład 384

JAC

H

przykład 386

Przykład 389

Przykład 387

Przykład 308

K^H*^2HC1MeHN^AA_NANH_Et

H

Przykład 392

Przykład 390

Przykład 391

Przykład 393

Przykład 394

183 619

Tabela 17

Przykład 397

Przykład 398

Przykład 396

Przykład 400 ^Μβ°ΥΎ NH.2HC1 ^MeAA>\As_Et

Η

Przykład 401

Przykład 402

Przykład 404

T^HI

H

Me

Przykład 407

Przykład 405

Me

Przykład 408

Przykład 403

Przykład 413

Przykład 416

Przykład 417

Przykład 415

OMe

Przykład 419

Przykład 418

OMe

Przykład 420

OMe

Przykład 421

183 619

Tabela 18

Przykład 422 Przykład 423 Przykład 424

Przykład 425 Przykład 426 Przykład 427

Przykład 431 Przykład 432 Przykład 433

Przykład 434 Przykład 435

Przykład 437

3HC1

HEt H

Przykład 440

NH.3HC1

H

Przykład 438

Przykład 439

Przykład 441

Przykład 442

Η N 2

H.2HC1

NHEt H

Przykład 445

Przykład 446 Przykład 447

Przykład 448

183 619

Tabela 19

Przykład 449

Przykład 450 Przykład 451

NH.3HC1 h^^^n-^sec H Przykład 452

Przykład 453 Przykład 454

Przykład 455

Przykład 456

Przykład 457

Przykład 458

NH.3HC1

H Przykład 459

Przykład 461

Przykład 460

Przykład 464

Przykład 467

Przykład 462

Przykład 463

NH.2HC1

H

Przykład 466

H

Przykład 470

H

Przykład 468

Przykład 472

Przykład 473

Przykład 474

Przykład 475

183 619

T a b e 1 a 20

Przykład 477 Przykład 478

Przykład 481

Przykład 482 Przykład 483 Przykład 484

0 O

Przykład 485 Przykład 486 Przykład 487

Przykład 488 Przykład 489 Przykład 490

Przykład 491 Przykład 492 Przykład 493

Przykład 494 Przykład 495 Przykład 496

Przykład 497 Przykład 498 Przykład 499

Przykład 500

Przykład 502

183 619

Tabela 21

Przykład 503 Przykład 504 Przykład 505

Przykład 509 Przykład 510 Przykład 511

MeO

HNO

BocHN

Przykład 518

Me

Przykład 521

Przykład 519

Przykład 520

Przykład 524

Przykład 522

Przykład 526

Przykład 525

Przykład 527

Przykład 528

Przykład 529

183 619

Tabela 22

Przykład 530 Przykład 531 Przykład 532

Przykład 533 Przykład 534 Przykład 535

Przykład 536

Przykład 539

Przykład 540

Przykład 541

Przykład 546 Przykład 547

Przykład 552 Przykład 553

Przykład 551

Przykład 554

Przykład 555

Przykład 556

183 619

Tabela 23

BocHN

SEt

H

Przykład 557

Η N

H-2HC1

SEt

N

H 558

Boc₂N

Η N

.2HC1

Przykład

Przykład BnO

MeOOC

Me Me

NHEt H 560

Przykład BnO

MeOOC

Me

NBoc N^NHEt H

559

no₂

Me

Przykład 561

no₂

BnO

HOOC

Me Me

Przykład 563

BnO

Η N 2

Me

no₂

Przykład 562 BnO

BocHN

Me

Przykład 565

BnO

HN

Me

N0₂

Przykład 564

BnO

BocHN

Me

nh₂

BnO

BocHN

Me Me

Przykład

BnO

BocHN

Me

566

Me

Boc

NHEt H

Przykład 569

BnO

BocHN

Me Me

Przykład

N^SEt

H

572

H00C

Me

NO₂

Me OBn

Przykład 575

BocHN

Me Me OBn

Przykład 578

nh₂

HNO₂

Me ¹¹

Przykład 567

NHNOj

BnO

Η N

Me

Przykład

NHEt H

570

Przykład 568 BnO BocHN

Me Me ¹¹

Przykład 571

NH₂

BnO h_zn Me

Me

U^SEt H

MeOOC

Me

NO₂

Me OBn

Przykład 574

Przykład 573

HN

Me

N0₂MeoBn

Przykład 576

Boc

^B0CBN HO,

Me Me OBn

BocHN

Me

NHEt

Przykład 579

SEt

Η N z

Me

577

Przykład

NHEt

Me OBn ^H

Przykład 580

SEt

Η N 2

Me

Przykład 583

BocHN

Me

Przykład 582

BocHN

Me

Przykład 581

183 619

Tabela 24

Przykład 593

Przykład 591 Przykład 592

Przykład 596

Przykład 597 Przykład 598

Przykład 600 Przykład 601

Przykład 602

Przykład 603 Przykład 604

183 619

Tabela 25

Przykład 611 Przykład 612

Η ye Bn-N

. 3HC1

SEt

H

Przykład 614 ye Bn-N

Boc_zN

Boc

NHEt

Przykład 613

N

H

Przykład

N0₂

Me Me

Przykład 617

615

BocHN

Me

Me °z

Przykład

BocHN

Me Me

Przykład 620

NH_Z

618

BocHN

SEt

Me Me

Przykład 621

Przykład 616

BocHN

Boc

NHEt

Me Me ¹

Przykład 623

BzHN

N SEt H

NH.2HC1 ^e2 Ν'γ'^'γ'^-'^ΝΗΕ t Me Me ^H

Przykład 624

ΒζΗΝ^γΡ^ NBoc ^^N^NHEt

H

Przykład 622

Przykład 628

626

Przykład

629

Przykład

BzHN

oc

NHEt

H

Przykład 632

Przykład 627

Przykład 631

Przykład 633

Przykład 634

Przykład 635

Przykład 636

Przykład 637

183 619

Tabela 26

Przykład 638

NH.2HC1 ^e N^Boc ^Hz^N'sX^>^z>J^'SEt

Przykład 639

Przykład 640

MeO

2HC1

HEc

H₂N

Me ⁿ

Przykład 641 ¥^eAcN

Boc₂N

H

Przykład 644 nh₂

Przykład 645

Przykład 643

NH.2HC1

Ή

Przykład 646

BoCjN

Przykład 647

HO

NMe₂

Przykład 650

N0₂

N NHEt H

Przykład 651 Przykład 652

BocHN

Boc

NHEt

NMe₂

Przykład 653

HO

HN

H.2HC1

Przykład 656

N NHEt H

Przykład 657

BzHN

Η N z

N SEt H

Przykład 660

Przykład 661

Przykład 659

BzN

HN 2

HEt H

Przykład 662

Przykład 663

Przykład 664

Spośród związków wytworzonych w przykładach, związki reprezentowane wzorem ogólnym (1) przedstawiono w tabelach 27-48.

183 619

T a b e 1 a 27

183 619

Tabela 28

^Y2 Y t Al NH rWi ?2 /₄ I IL R₃ , % ¹ Η Y₄ γ ^kwas

kwas

HC1

1

HC1

HBr

HC1

1

HCOOH

HC1 _

CH3COOH

ΗΝΟ3,HC1

IH 1

HC1

HI

HC1

^k Liczba oznacza pozycję podstawienia w pierścieniu benzenowym. R, ** Z = ~ Wn<HCH,)rn-< r₃ r₅

m X

X

Me

X

t-BuOCO ί

X

t-Bu0C0

X

t-Bu0C0

X

t-BuOCO

X

Me

t-BuOCO 1

X

t-BuOCO

X

ε

o

O

o

O

o

O

o

O

o

0

i-l

t—1

CO a:

X

OJ (X

X

c

o

0

pozycja Z**

co

H-9

i H-9

H-9

1 H-9 ।

H-9

6-Η

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H |

* CO ><

5-H

^5-Hί

5-H

⁵-^H 1

5-H

^5-H

5-H

5-H .

5-H

04 ><

4-H

X 1

4-H 1

4-H

3-H

Yl*

\ 2-H

2-H

! 2-H I

2-H

2-H |

2-H

cT

SEt

sch₂ch₂f

OJ X U II X u OJ X u co

sch₂ch=ch₂

nhno₂

OJ X Z

nh₂

nhno₂

SMe

SEt |

SMe

Przykład nr

28

29

30

31

32

33

CO

LT) CO

36

39

41

46

51

52

183 619

kwas

1

IH

1 HC1

1

HCl

HI

HCl

1

HI

HCl

1

IH

ιΓ) cc

w

X

r₄

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO , i

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

g

rd

r-ł

0

co cc

X

*3* ί (Μ Μ Ο

Ια

A

Ρ . kwas

OJ CC

X

COOMe

COO-t-Bu

X 0 0 u

COO-t-Bu

COOMe

nzenowym

<Ν |

ρΓ

α

o

rd

0

1 be

Μ ο >Γ r-|—

. >Η

pozyc-

ja Z**

co

’ϊΤ

ścienił

><K^=d

τΓ ><

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

w pier

χ__

2Κ ρΓ

*co

5-H

1 5-H

5-H

1 H-9 i

5-H

ί 5-H

5-H

awienia

OJ

3-H

* 1

4-H

4-H ।

4-H

3-H

H-£

1 H-E

3-H

j podsti

Yl*

2-H

pozyc;

•_E

a*

nhno₂

SMe

nhno₂

NHNO3

SMe

nhno₂

SMe

nhno₂

SMe

oznacza

i ί^φ-ώ’ a i

(0

|

Przy-

kład nr

53

lO

59

O KO

5

OJ ko

KO

CO KO

69

70

75

KO

oe

* Liczi

II +

183 619

Tabela 30

183 619

kwas

1

HN0₃,HC1

hno₃,hci

1

HC1

HI

HC1

HI

HC1

1

HI

HC1

HI

HC1

^SH

Me

X

Me

X

&

Me

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

e

O

o

O

o

O

o

O

o

X Od

on CC

X

nzenowym.

2 -(CH₂)^ ³ . kwas

CM X

X

Me

X

od-o-od cn ¹ c

0

rH

r-H

rH

t—1

O

o

o Λ

jo θ H 7 \ >r

pozycja Z**

Ό·

sr

co

00

co

CO

co

00

co

00

co

CO

0) o

\ **z⁰⁴

Y₄*

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

w pier

ot

* oo ><

Η-ς

5-H

H-9

5-H

H-9

5-H

^5-H

awienia

* CM ><

3-H

X 1 co

3-H

4-H

4-OMe

j podst;

^Yl*

2-H

² ^H

2-H

pozycja Λ ^R5

nhno₂

SMe I

SEt

SMe

SEt

nhno₂

SMe

SEt

ia oznacza — (cą ),,5-(0¾)

Przykład nr

66

101

102

103

104

109

110

111

112

113

114

115

116

121

122

* Liczi ** Z =

183 619

Tabela 32

183 619

Tabela 33

183 619 tS υ £β

Η

Ε c

m Φ

ΖΙ

kwas

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

HI

HC1 1

HI

HC1

m α

X

r₄

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

Ε

o

O

o

r-ł

i-4

O

o

O

o

O

o

O

C0 α

X

Me

X

r₂

Me

Et

Me

X

C

O

rd

rH

rd

o

pozycja Z**

en

co

* ><

H-9

6-H

| 6-H

6-H

H-9

6-OMe

6-OMe |

6-C1

o 1 to

1 Υ₃*

5-H

Vj >

4-H

3-H

4-H

3-H

X 1

4-H

Yl*

2-H

2-H 1

2-H

a

SEt

nhno₂

Cl O z X z

SEt

, SEt

nhno₂

SEt

SEt 1

SEt

Przykład nr

175

176

177

184

185

186

187

192

193

194

195

201

202 1

208

209

Ο β Φ Ν C Φ

w ο

£

Φ

Ν U β Ν Ο

Φ β Φ υ '«ι Μ φ φ· υ

Φ §

Ν ϋ υ ώύ-ίΓ φ =

183 619

Tabela 35 •ε a: w KJ 3

O

kwas

l

HC1

t

I HC1 ।

l

HC1

1

HC1

t

HC1

HI

HC1

HI

in a:

X

a

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

ε

O

o

O

o

r-ł

rH

t-ł

rH

O

o

CO a:

X

1 in CM X O 1

1 CM X u 1

1 co CM X U 1

cm Ρί

COOMe

X O O O

C00H

COOMe

X

c

O

tH

r-ł

O

o

O

o

pozycja Z**

co

CO

«·

CM

co

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

H-9 '

H-9

6-H

co >

5-H i 1

5-H j

5-H

5-H ¹

5-H

5-H ί______

5-H

*cm

4-H

4-H 1

4-H

X 1

3-H

4-H

4-H 1________

4-H

X 1

Ja

2-H

3-H

2-H

χ¹

SMe

nhno₂ ¹

cJ O z X z

nhno₂

O z X z

SEt

NHEt

Przykład nr

211

212 , 1

216

217

220

221

222

223

225

226

231

232

234

236

238

o c OJ N c OJ

□ <ύ w

O o>

u <0 c

<u <0

U to M OJ c OJ

N

U u (0 c N o

183 619

Tabela 36 s

co cb

kwas

1

HC1

1

HC1 i ___________

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

UO X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

Λ

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

ε

O

0

cn a:

X

CM X

X

c

o

0

rH

t-4

rH

0

pozycja Z**

co

’Τ

o·

CO

co

CO

co

♦ :*

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

co >

5-CF₃

5-CF3

5-H

* CM

4-H

3-F

Ui 1 co

CM Φ X X 1

CM X X 1

CM d X X 1

4-OMe

Yl*

2-H

^2-H

2-H

βΓ

SEt

nhno₂

SEt

NHEt

nhno₂

nhno₂ i

NHEt

SEt i

SEt

nhno₂

NHEt

Przykład nr

244

245

246

247

255

256

258

259

260

267

269

270

271

272

274

N

O

to o

o>

u

H c CU u to 14 (U

O β (D N U (U c

Φ H id o co ;=

S g· ο γ rO '

183 619

Tabela 37

(to) -ó· (to)

183 619 (CH₂)-C-(CH₂)_mΛ

Η

183 619

Tabela 39

183 619

Tabela 40 s

Φ 3

kwas

HC1

1

HC1

1

HC1

IH

HC1

HI

HC1 ........

HC1

=H

X

t-BuOCO

X

Me

X

Me

Et

X

Me

Me 1

Me

Λ

X

t-BuOCO

X

Me

Bn

t-BuOCO

X

Me

t-BuOCO

X

Me

s

o

O

o

O

o

O

o

O

co Di

X

OJ cc

X

c

o

pozyc- | ja Z**

co

CO

co

CO

co

rr

CO

co

CO

co

4c

H-9

6-H

H-9

6-H 1

H-9

co ><

5-H

\ 5-H

5-H

: 5-H i

5-H

4c OJ ><

4-H

4-OMe

4-OMe^ I__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

4-OMe

*1*

2-H

²-^H

2-H

a?

NHEt

NH-n-Pr

SEt

NHEt

SEt

NHEt

SEt

I NHEt 1

SEt

SEt |

NHEt

SEt

Przykład nr

369

• 370

371

372

374

376

380

382

387

388

392

394

395 1

399

401

φ o

φ· u

ci φ

c: φ c φ H 3 Φ u οεφ.ο?

φ j=

S £

O V

O c: φ N C Φ

183 619

Tabela 41

(te) (to)

183 619

Tabela 42

183 619

Tabela 43

(ch, ),,-0(0¾)

183 619 (CH₂)-ę-(CH₂)

Λ Η e

σι <ΰ 3

kwas

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

HC1

ί ^SH

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO !

X

t-BuOCO

X

(X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

£

Ο

ο

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

C0 ΐΧ

X

CM (X

X

C

r4

o

r-4

r*4

^4

pozycja Ζ**

w

CO

co

CO

co

CO

><

6-H

H-9

X 1 kD

6-H

1 H-9 :

6-H

H-9

1 H-9

H-9

6-H

H-9

♦ C0 >·

5-Η

⁵-^H

5-H

^5-H

5-H

5-H 1

5-H

3-Η

3-H

4-H

X 1

4-H

^γι*

2-Me

2-H

2-Me

2-Me L·.__

2-Me

2-C1 I_____________________________________________________

2-C1

2-H

X 1 CM

2-H i 1 ।

SEt

NHEt

NMeEt

NHEt I

NHEt

NMeEt

NHEt

NMeEt

Przykład nr

525

526

528

532

533

534

535

537

538

539

540

542

543

544

545

ε

φu

U

Ή C Φ

Φ

Ν Ο Λ

Φ β Φ ω

Τ5 Ο

Ο <£0-0? φ

Ν ο Τ'

Ο C φ Ν C

183 619

Tabela 45

kwas

1

HC1

1

HC1

1

HC1

1

I

1

*5

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

a

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

t-BuOCO

X

E

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CO cc

X

Me

:h₂)^ . kwas

CM CC

X

Me

| Me

Me

iowym.

k^ 09 । co ο$-γ-α;

c

o

O

benzei

- (CH₂)

ozyca Z** ___________________________________________________________________!

co

cn

co

CO

co

5 C

I <*>

O. TI

U MO

Ό· >

X 1 kO

X 1 k0

X 1 kO

X 1 k0

X I k0

H-9

piei

ZK gT*

*co

5-H

X 1 41

5-H

Lenia w

CM >

& IŁ M O a ••4 a t

4-piperydyn

4-Cl

O 1

u 1

c a o 1

c a o 1 τ

c 0 o 1

4-OBn _

^4-H

4-H

4-H L·______

: podstawi

>

2-H

X 1 CM

2-H

c 0 o 1 CM

i 2-OBn

2-OBn

pozycję

a

SEt

NHEt

SEt 1

SEt

NHEt . _____ _

CM O Z X z

nhno₂

NHEt

SEt

SEt L_____ ___ .

NHEt

\ SEt 1..... .....

SEt

ia oznacza

Przykład nr

549

550

552

553

557

558

560

567

899

570

572

573

580

582

583

* Liczi

183 619

Tabela 46

3C ω (ΰ 3

kwas

1

HC1

u X

HC1

1

HC1

i HC1 i

HC1

1

HC1 1

uo Λ

t-BuOCO

X

O

o

*3· Λ

O 3 ca

X

t-BuOC

X

i t-BuOC 1

X

s

o

O

o

O

o

CO Λ

X

CM iX

X

Me

X

Me

1 ^Me 1

c

o

rd

O

rd

o

O

o

pozyc-

ja Ζ^Λ*

co

<3*

•M·

co

CO

co

-ff «3·

H-9

6-H

H-9 |

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

H-9

6-H

1 H-9 1

* co

5-H

1 ⁵'“ 1

δ

ynyl

Bn

CM >·

V 0

V •ή O

•p 0

3-H

4-H

3-H

3-C1

3-CJ

3-Cl

-NMe

4-H

u a. 1

U a 1

4-pic

M·

X 1

X l

X 1

OMe

•Cl

Cu 1

X I

Me

X |

X I

X l

X 1

Me

•Me

CM

1 CM

CM

1 CM

CM

t CM

1 CM

Λ

SEt

NHEt

SEt

NHEt

SEt

NHEt

SEt

1 9SS |

Przy-

kład nr

587

889

590

592

.594 |

596

598

009

O

809

610

614

616

621

CM CM

<υ w

<0 <0

O G Φ N c <D

U (V c

<υ o>

OJ u

(CH, ),,0(0¾) (0 N U <a s N

183 619

Tabela 47

183 619

Tabela 48

en rC

kwas	1	1	1	1	1	1
m cc	X	X	X	X	X	X
^R4	X	X	X	X	X	X
ε	o	o	o	o	o	o
en ac	X	X	X	X	X	X
^R2	X	X	X	X	X	X
c	o	o	o	o	o	o
\ pozycja Z**	co	CO	CO	co	CO	co
+	H-9	H-9	H-9	1 H-9	H-9	H-9
+ ^co	5-H	5-H	^5-H	5-H \| ______________1	5-H	5-H
* CM	4-NHBz	4-NHBz	4-NMeBz	4-NMeBz	X ' 1	4-H
*	2-H	2-H	3-H	3-H	2-F	2-F
c?	SEt	NHEt	SEt	NHEt	SEt	NHEt
Przykład nr	659	660	661	662	663	664

N o

w o

d>

o u 'W u Φ

C

Φ

C Φ α

Φ

O C Φ N d φ

O c^ó-eF

N O T

183 619

Przykład 1

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-metylo-l-(3-nitrofenylo)etylo)karbamowego

Przykład la

Roztwór estru t-butylowego kwasu 3-nitrofenylooctowego (1,56 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodano kroplami do mieszaniny wodorku sodu (zawartość - 60%; 631 mg) i dimetyloformamidu (45 ml) w temperaturze 0°C. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 10 minut, dodano kroplami jodek metylu (2 równoważniki, 0,9 ml) w temperaturze 0°C, mieszano przez 30 min i mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do powstałej pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 97 :3) z wytworzeniem 367 mg estru t-butylowego kwasu 2-metylo-2-(3-nitrofenylo)propionowego (wydajność 28%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (9H, s), 1,59 (6H, s), 7,46-7,69 (2H, m), 8,08-8,25 (2H, m)

Przykład Ib

Mieszaninę dimetylowego związku (1,1 g) otrzymanego w powyższej reakcji i kwasu trifluorooctowego (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=4:6) z wytworzeniem 0,87 g kwasu 2-metylo-2-(3-nitrofenylo)propionowego z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,67 (6H, s), 7,52-7,76 (2H, m), 8,12-8,29 (2H, m)

Przykład Ic

Mieszaninę kwasu 2-metylo-2-(3-nitrofenylo)propionowego (866 mg) otrzymanego w przykładzie Ib, difenylofosforyloazydku (0,89 ml), trietyloaminy (0,58 ml) i t-butanolu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w benzenie i przemyto kolejno 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, wodą nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 85 :15) z wytworzeniem 649 mg tytułowego związku (wydajność 56%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (9H, s), 1,65 (6H, s), 5,08 (1H, brs), 7-46-7,75 (2H, m), 8,07-8,28 (2H, m)

MS (m/z) 280 (M⁺)

Przykład 2

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-metylo-l-(3-aminofenylo)etylokarbamowego

Mieszaninę związku (649 mg) otrzymanego w przykładzie 1,10% palladu na węglu (300 mg) i etanolu (100 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; powstałąpozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 7 : 3) z wytworzeniem 439 mg tytułowego związku (wydajność 76%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,62 (2H, brs), 4,87 (1H, brs), 6,53-6,81 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m)

MS (m/z) 250 (M⁺)

Przykład 3

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l -metylo-1 -(3-tioureidofenylo)etylo)karbamowego Tiofosgen (0,12 ml) i roztwór związku (284 mg) otrzymanego w przykładzie 2 w chlorku metylenu (10 ml) dodano kroplami do zawiesiny węglanu wapnia (319 mg) w wodzie (5 ml) w

183 619 temperaturze pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin; następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 28% wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zobojętnieniu 2N HC1, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=6:4) z wytworzeniem 351 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 1,60 (6H, s), 5,04 (lH,brs), 6,21 (2H, brs), 7,05-7,42 (4H, m), 8,07 (1H, brs) MS (m/z) 309 (M⁺) Przykład 4

Synteza j odo wodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-metylo-l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (164 mg) otrzymanego w przykładzie 3 i acetonitrylu (15 ml) dodano jodek metylu (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: metanol = 95 : 5) z wytworzeniem 130 mg tytułowego związku (wydajność 54%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (9H, s), 1,60 (6H, s), 2,47 (3H, s), 4,93 (1H, brs), 6,77-7,29 (4H, m) Przykład 5

Synteza dichloro wodorku N-( 1 -metylo-1 -(3 -(S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)aminy

Mieszaninę związku (130 mg) otrzymanego w przykładzie 4 i kwasu trifluorooctowego (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (5 ml) i dodano roztwór chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4N, 0,29 ml) w temperaturze pokojowej, i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto octanem etylu i osuszono przez wymrożenie z wytworzeniem 100 mg tytułowego związku (wydajność 84%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,77 (6H, s), 2,70 (3H, s), 7,40-7,68 (4H, m)

MS (m/z) 223 (M⁺)

Przykład 6

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l -metylo-1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)karbamowego

Mieszaninę związku (145 mg) otrzymanego w przykładzie 2, acetonitrylu (10 ml), N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidyny (85 mg), trietyloaminy (0,08 ml) i kwasu octowego (0,03 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 1 : 1) z wytworzeniem 106 mg tytułowego związku (wydajność 54%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (9H, s), 1,62 (6H, s), 5,06 (1H, brs), 7,16-7,47 (4H, m), 9,73 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 338 (M⁺+l)

Przykład 7

Synteza chlorowodorku N-( 1 -metylo-1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 6 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 66 mg tytułowego związku (wydajność 77%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,76 (6H, s), 7,37-7,62 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 238 (M⁺+l)

183 619

Przykład 8

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)etylo)karbamowego

Przykład 8a

Stosując ester t-butylowy kwasu 3-nitrofenylooctowego jako substrat i jodek metylu (1 równoważnik) jako reagent, według procedury z przykładów 1 a i 1 b otrzymano kwas 2-(3-nitrofenylo)propionowy.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,59 (3H, d, J=7,3 Hz), 3,88 (1H, q, J=7,3 Hz), 7,49-7,68 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)

Przykład 8b

Stosując kwas 2-(3-nitrofenylo)propionowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 183 mg tytułowego związku (wydajność 67%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz), 4,68-5,06 (2H, m), 7,47-7,66 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)

MS (m/z) 266 (M⁺)

Przykład 9

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-aminofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 8 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 496 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,40-1,42 (12H, m), 3,66 (2H, brs), 4,58-4,86 (2H, m), 6,55-6,70 (3H, m), 7,08-7,14 (1H, m)

Przykład 10

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 9 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 246 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 1,43 (3H (3H, d, J=6,9 Hz), 4,67-4,79 (1H, m), 4,80-4,98 (1H, m), 6,14 (2H, brs), 7,09-7,43 (4H, m), 7,97 (1H, brs)

Przykład 11

Synteza j odo wodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenyl)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 10 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano 318 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

’Η-NMR (CDCI3) δ: 1,42-1,45 (12H, m), 2,60 (3H, s), 4,68-4,91 (2H, m), 7,03-7,37 (4H, m)

Przykład 12

Synteza dichloro wodorku N-( 1 -(3 -(S-metyloizotioureidofeny lo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 11 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 192 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

’Η-NMR (D₂O) δ: 1,67 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,70 (3H, s), 4,61 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,42-7,67 (4H, m)

MS (m/z) 209 (M⁺)

Przykład 13

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 9 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 13 mg tytułowego związku (wydajność 40%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,72-4,80 (1H, m), 4,89 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,17-7,49 (4H, m), 9,25 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 324 (M⁺+l)

183 619

Przykład 14

Synteza chlorowodorku N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 13 jako substrat, według procedury z przykładu 7 otrzymano 92 mg tytułowego związku (wydajność 84%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,66 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,58 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,38-7,61 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 224 (M⁺+l)

Przykład 15

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)propylo)karbamowego

Przykład 15a

Stosując ester t-butylowy kwasu 3-nitrofenylooctowego jako substrat i także stosując jodek etylu (1 równoważnik) jako reagent, według procedury z przykładów 1 a i 1 b otrzymano kwas 2-(3 -nitro fenylo)masłowy.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,79-1,95 (1H, m), 2,10-2,26 (1H, m), 3,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,49-7,78 (2H, m), 8,13-8,28 (2H, m)

Przykład 15b

Stosując 2-(3-nitrofenylo)kwas masłowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 1,0 g tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,73-1,84 (2H, m), 4,51-4,71 (1H, m), 4,78-4,98 (1H, m), 7,47-7,67 (2H, m), 8,10-8,13 (2H, m)

Przykład 16

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-aminofenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 15 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 701 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,68-1,85 (2H, m), 3,64 (2H, brs), 4,30-4,50 (1H, m), 4,62-4,86 (1H, m), 6,55-6,66 (3H, m), 7,07-7,13 (1H, m)

Przykład 17

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-tioureidofenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 16 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 371 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,69-1,80 (2H, m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,80-5,00 (1H, m), 6,15 (2H, brs), 7,09-7,42 (4H, m), 7,97 (1H, brs)

Przykład 18

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureidofenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 17 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano 443 mg tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 2,59 (3H, s), 4,39-4,61 (1H, m), 4,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,01-7,36 (4H, m)

Przykład 19

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -(3-(S-metyloizotioureidofenylo)propylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 18 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 267 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,91-2,16 (2H, m), 2,70 (3H, s), 4,30-4,36 (1H, m), 7,43-7,70 (4H, m)

MS (m/z) 223 (M⁺)

183 619

Przykład 20

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 16 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 406 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 1,72-1,83 (2H, m), 4,43-4,58 (1H, m), 4,84-5,01 (1H, m), 7,19-7,48 (4H, m), 9,56 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 338 (M⁺+l)

Przykład 21

Synteza chlorowodorku N-( 1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 20 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 270 mg tytułowego związku (wydajność 83%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 0,89 (3H, t, J - 7,3 Hz), 1,93-2,12 (2H, m), 4,30 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,39-7,61 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 238 (M⁺+l)

Przykład 22

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-nitrofenylometylo)karbamowego

Trietyloaminę (2,8 ml) i dwuwęglan di-t-butylu (2,3 g) dodano do roztworu chlorowodorku 3-nitrobenzyloaminy (1,5 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 2N HC1 dla ustawienia pH na 3; następnie ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną kolejno przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 6 : 4) z wytworzeniem 1,9 g tytułowego związku (wydajność 94%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 4,42 (2H, d, J=6,3 Hz), 4,92-5,10 (1H, m), 7,48-7,65 (2H, m), 8,11 -8,15 (2H, m) Przykład 23

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-aminofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 22 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,1 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,66 (2H, brs), 4,21 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,73-4,87 (1H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,07-7,13 (lH,m)

Przykład 24

Synteza estru t-butylowego kw,asu N-(3-tioureidofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 23 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 382 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (9H, s), 4,32 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,97-5,11 (1H, m), 6,22 (2H, brs), 7,12-7,27 (3H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 8,19 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 282 (M⁺+l)

Przykład 25

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-metyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 24 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano 489 mg tytułowego związku (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 2,46 (3H, s), 4,28 (2H, d, J - 5,6 Hz), 4,75-4,89 (1H, m), 6,81-6,97 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m)

FAB-MS (m/z) 296 (M⁺+l)

183 619

Przykład 26

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-metyloizotioureidofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 25 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 150 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,70 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,31-7,66 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 196 (M⁺+l)

Przykład 27

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureidofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 24 jako substrat i stosując także jodek etylu jako reagent, według procedury z przykładu 4 otrzymano 178 mg tytułowego związku (wydajność 68%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,78-4,92 (1H, m), 6,87-7,31 (4H, m)

Przykład 28

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureidofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 27 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 105 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43-7,66 (4H, m)

MS (m/z) 209 (M⁺)

Przykład 29

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-(2-fluoroetylo)izotioureidofenylometylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (500 mg) otrzymanego w przykładzie 24 i acetonitrylu (20 ml) dodano l-bromo-2-fluoroetanu (0,26 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałąpozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu - 6 :4) z wytworzenie 50 mg tytułowego związku (wydajność 9%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 3,36 (2H, zniekształcone dt, J = 22,1,5,9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,66 (2H, zniekształcone dt, J - 47,2,5,9 Hz), 4,80-4,94 (1H, m), 6,77-6,97 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m) Przykład 30

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-(2-fluoroetylo)izotioureidofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 29 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 36 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 3,61 (2H, zniekształcone dt, J = 25,4,5,3 Hz), 4,24 (2H, s), 4,82 (2H, zniekształcone dt, J = 46,5, 5,3 Hz), 7,41-7,71 (4H, m)

Przykład 31

Synteza bromowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-(2-propenylo)izotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 24 jako substrat i stosując także bromek allilu jako reagent, według procedury z przykładu 4 otrzymano 118 mg tytułowego związku (wydajność 34%).

Ή-NMR (CDCI3)

183 619

5: 1,46 (9Η, s), 3,85 (2Η, d, J - 6,6 Hz), 4,30 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,93-5,05 (IH, m), 5,28 (IH, d, J = 9,9 Hz), 5,44 (IH, d, J = 16,8 Hz), 5,83-5,98 (IH, m), 7,03-7,36 (4H, m)

MS (m/z) 321 (M⁺).

Przykład 32

Synteza dichlorowodorkuN-(3-(S-(2-propenylo)izotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 31 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 73 mg tytułowego związku (wydajność 85%).

’H-NMR (D₂O)

5:3,91 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,24 (2H, s), 5,36 (IH, d, J= 10,2 Hz), 5,44 (IH, d, J - 16,8 Hz), 5,93-6,08 (IH, m), 7,42-7,66 (4H, m)

MS (m/z) 221 (M⁺)

Przykład 33

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3 -(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 23 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 201 mg tytułowego związku (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (9H, s), 4,33 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,86-5,00 (IH, m), 6,55 (IH, brs), 7,17-7,47 (4H, m), 9,03 (IH, brs)

FAB-MS (m/z) 310 (M⁺+l)

Przykład 34

Synteza N-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)aminy

Mieszaninę związku (230 mg) otrzymanego w przykładzie 33, chlorku metylenu (3 ml) i kwasu trifluorooctowego (1,15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano 25% wodny roztwór amoniaku, i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chloroformem. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono bezwodnym siarczanem sodu, i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, metanol) z wytworzeniem 117 mg tytułowego związku (wydajność 75%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 4,14 (2H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,45 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,56 (IH, s)

Przykład 35

Synteza mrówczanu estru t-butylowego kwasu N-(3-guanidyno)fenylometylo)karbamowego

Roztwór związku (190 mg) otrzymanego w przykładzie 33 w 4,4% kwasu mrówkowego-metanolu (10 ml) dodano kroplami do zawiesiny czerni palladowej (200 mg) w 4,4% kwasu mrówkowego-metanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform : metanol = 8 : 2) z wytworzeniem 71 mg tytułowego związku (wydajność 37%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (9H, s), 4,22 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,59-5,76 (IH, m), 7,05-7,36 (4H, m), 9,72 (IH, brs)

FAB-MS (m/z) 265 (M⁺+l)

Przykład 36

Synteza dichlorowodorku N-(3-guanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 35 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 57 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

’Η-NMR (D₂O) δ: 4,22 (2H, s), 7,35-7,60 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 165 (M⁺+l)

183 619

Przykład 37

Synteza N-(3-(S-nitrofenylometylo)dimetyloaminy

Roztwór m-nitro-<x-bromotoluenu (3,2 g) w dimetyloformamidzie (50 ml) dodano kroplami do roztworu chlorowodorku dimetyloaminy (1,45 g) i trietyloaminy (4,36 ml) w dimetyloformamidzie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godziną i następnie jej temperaturę podniesiono do 50°C i mieszano w niej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 2 : 1) z wytworzeniem 2,56 g tytułowego związku (wydajność 96%).

’Η-NMR (CDC1₃)

6:2,26 (6H, s), 3,15 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7,9,7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,9Hz), 8,19 (1H, s)

Przykład 38

Synteza N-(3-aminofenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 37 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,6 g tytułowego związku (wydajność 99%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 2,24 (6H, s), 3,37 (2H, s), 3,45 (2H,brs), 6,58 (1H, d, J = 6,6Hz), 6,66-6,69 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,6, 6,6 Hz)

Przykład 39

Synteza octanu N-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 38 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 0,11 g tytułowego związku (wydajność 42%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) ’ δ: 2,13 (3H, s), 2,16 (6H, s), 3,37 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,22-7,30 (3H, m), 8,26-8,80 (1H, m)

MS (m/z) 191 (M+-46)

Przykład 40

Synteza N-(3 -tioureidofenylometylo)dimetyloaminy

Chlorek benzoilu (0,18 ml) dodano do roztworu tiocyjaninu amonu (0,12 g) w acetonie (7 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 minut. Z kolei dodano roztwór związku (0,21 g) otrzymanego w przykładzie 38 w acetonie (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut i następnie dodano wodę z wytworzeniem żółtego osadu, który odsączono. Do odzyskanego produktu dodano 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 35% HC1, następnie zalkalizowano słabo 28% wodnym roztworem amoniaku, i zatężono do 20 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad odsączono i przesącz ekstrahowano chloroformem; warstwę organiczną was osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform : metanol = 5 : 1) w wytworzeniem 0,1 g tytułowego związku (wydajność 35%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,22 (6H, s), 3,49 (2H, s), 6,72 (2H, brs), 7,15-7,36 (4H, m), 9,12 (1H, brs)

MS (m/z) 209 (M⁺)

Przykład 41

Synteza monochlorowodorku monoazotanu N-(3-(S-metyloizotioureidofenylometylo)dimetyloaminy

Do mieszaniny związku (42,7 mg) otrzymanego w przykładzie 40 i tetrahydrofiiranu (2 ml), dodano 60% kwas azotowy (0,1 ml) i powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnie

183 619 niem z wytworzeniem azotanu, który poddano takiej samej reakcji, jak w przykładzie 4; pozostałość rozpuszczono w etanolu (1 ml) i dodano roztwór chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4N, 1 ml) w temperaturze pokojowej; następnie, mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto octanem etylu i osuszono przez wymrożenie z wytworzeniem 46,9 mg tytułowego związku (wydajność 71%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,34 (6H, s), 2,42 (3H, s), 3,54 (2H, s), 4,45 (3H, br), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,9, 7,6 Hz), 7,69 (1H, s)

MS (m/z) 223 (M⁺)

Przykład 42

Synteza N-(3-nitrofenylometylo)metyloaminy

Do mieszaniny cyjanoborowodorku sodu (2,52 g), trietyloaminy (18,7 ml), chlorowodorku metyloaminy (5,42 g) i metanolu (660 ml), dodano kroplami m-nitrobenzaldehyd (10,10 g) w czasie 20 minut w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Odczyn pH mieszaniny reakcyjnej ustawiono na 2 dodatkiem 10% HC1 i metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto chloroformem i dodano do warstwy wodnej 10% wodny roztwór wodorotlenku potasu dla ustawienia pH na 12, i mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform : metanol = 95 : 5) z wytworzeniem 3,0 g tytułowego związku (wydajność 27%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,52 (1H, brs), 2,47 (3H, s), 3,87 (2H, s), 7,50 (1H, dd, J= 7,8,7,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,20 (1H, d, J - 7,8 Hz), 8,44 (1H, s)

Przykład 43

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-nitrofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 42 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano 4,1 g tytułowego związku (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 2,87 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,49-7,56 (2H, m), 8,11-8,15 (2H, m) Przykład 44

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-aminofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 43 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 2,96 g tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (9H, s), 2,80 (3H, s), 3,40 (2H, br), 4,33 (2H, s), 6,44-6,64 (3H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz)

FAB-MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 45

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-tioureidofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 44 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 2,21 g tytułowego związku (wydajność 86%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,84 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,36 (2H, brs), 7,10-7,18 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 8,56 (1H, s)

FAB-MS (m/z) 296 (M⁺+l)

Przykład 46

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureidofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 45 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 0,27 g tytułowego związku (wydajność 69%).

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,81 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,55 (1H, brs), 6,78-6,82 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 H)

FAB-MS (m/z) 324 (M⁺+l)

Przykład 47

Synteza dichlorowodorku N-(3 -(S-etyloizotioureidofenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 46 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 85,5 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,78 (3H, s), 3,27 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,37 (2H, s), 7,47-7,51 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz)

Przykład 48

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-nitrofenylometylo)karbamowego

Stosując chlorowodorek N-(4-nitrofenyloetylo)aminy jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 2,72-3,02 (2H, m), 3,19-3,50 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (2H, d, J = 9,0 Hz)

FAB-MS (m/z) 267 (M⁺+l)

Przykład 49

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-aminofenyloetyło)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 48 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 2,62-2,69 (2H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,57 (2H, brs), 4,56-4,72 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz)

MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 50

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-tioureidofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 49 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,39 (9H, s), 2,57-2,71 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 6,70-6,84 (1H, m), 7,13 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,59 (1H, s)

MS (m/z) 295 (M⁺)

Przykład 51

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(4-(S-metyloizotioureidofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 50 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 2,71 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 4,80-4,92 (1H, m), 6,75-7,08 (2H, m), 7,18-7,27 (4H, m)

MS (m/z) 309 (M⁺)

Przykład 52

Synteza dichlorowodorku N-(4-(S-metyloizotioureidofenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 51 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,71 (3H, s), 3,08 (2H, t, J - 7,3 Hz), 3,30-3,36 (2H, m), 7,35-7,52 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 210 (M⁺+l)

183 619

Przykład 53

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-(N'-nitroguanidyno)feny lornety lo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 49 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 35%).

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,38 (9H, s), 2,66-2,72 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 6,82 (1H, brs), 7,20 (4H, s), 8,13 (1H, brs), 9,52 (1H, s)

FAB-MS (m/z) 324 (M⁺+l)

Przykład 54

Synteza N-(4-(N'-nitroguanidyno)fenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 53 jako substrat, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 5 i produkt oczyszczono metodą zasadowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, chlorek metylenu : metanol = 95 : 5) i rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru dietylowego z wytworzeniem związku tytułowego (wydajność 57%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,60-2,65 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=6,9 Hz), 5,75 (2H, br), 7,20 (4H, s), 8,27-8,30 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 224 (M⁺+l)

Przykład 55

Synteza 3-(2-bromoetylo)nitrobenzenu

Tetrabromek węgla (2,48 g) i trifenylofosfinę (2,35 g) dodano do mieszaniny alkoholu 3-nitrofenetylowego (1,0 g) i chlorku metylenu (20 ml) z chłodzeniem lodem i mieszano przez 30 minut z chłodzeniem lodem. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=4:1) z wytworzeniem 1,58 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 3,29 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 7,48-7,61 (2H, m), 8,08-8,10 (2H, m)

MS (m/z) 230 (M⁺)

Przykład 56

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-nitrofenyloetylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (1,58 g) otrzymanego w przykładzie 55 i dimetylosulfotlenku (30 ml) dodano 28% wodny roztwór amoniaku (15 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Nieprzereagowany 28% wodny roztwór amoniaku oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano dwuwęglan di-t-butylu (6,5 g) i trietyloaminę (1,3 ml) do otrzymanej pozostałości. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N HC1 i wodą; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 4 : 1) z wytworzeniem 1,22 g tytułowego związku (wydajność 77%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,91-2,97 (2H, m), 3,41-3,46 (2H, m), 4,98-5,13 (1H, m), 7,45-7,58 (2H, m), 8,05-8,08 (2H, m)

MS (m/z) 266 (M⁺)

Przykład 57

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-aminofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 56 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 69%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,34-3,48 (2H, m), 4,48-4,60 (1H, m), 6,53-6,60 (3H, m), 7,80 (1H, t, J = 7,6 Hz)

MS (m/z) 236 (M⁺)

183 619

Przykład 58

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-tioureidofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 57 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy (wydajność 82%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (9H, s), 2,76-2,81 (2H, m), 3,35-3,49 (2H, m), 4,53-4,68 (1H, m), 6,46 (2H, brs), 7,02-7,35 (4H, m), 8,09 (1H, brs)

MS (m/z) 295 (M⁺)

Przykład 59

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-metyloizotioureidofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 58 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (9H, s), 2,76 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,35-3,38 (2H, m), 4,75-4,87 (1H, m), 7,15-7,19 (3H, m), 7,30-7,38 (1H, m), 7,72 (2H, br)

MS (m/z) 309 (M⁺)

Przykład 60

Synteza dichloro wodorku N-(3-(S-metyloizotioureidofenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 59 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (D₂O) δ: 2,72 (3H, s), 3,05-3,11 (2H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,31-7,59 (4H, m)

MS (m/z) 209 (M⁺)

Przykład 61

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-nitroguanidyno)fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 57 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 59%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (9H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,38-3,43 (2H, m), 4,91-5,03 (1H, m), 7,11-7,36 (4H, m), 9,76 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 324 (M⁺+l)

Przykład 62

Synteza chlorowodorku N-(3-(N'-nitroguanidyno)fenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 61 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 44%).

‘H-NMR (D₂O)

6: 3,04 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,26-7,55 (4H, m)

Przykład 63

Synteza kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3 -(4-nitrofenylo)propionowego

2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (12,3 ml) i dwuwęglan di-t-butylu (6,36 g) dodano do mieszaniny 4-nitrofenyloalaniny (5,35 g), 1,4-dioksanu (80 ml) i wody (40 ml) z chłodzeniem lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N HC1 i wodą; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu z wytworzeniem związku tytułowego z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 3,06-3,25 (2H, m), 4,01-4,78 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz)

MS (m/z) 310 (M⁺)

183 619

Przykład 64

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-nitrofenylo)propionowego

Do mieszaniny związku (1,15 g) otrzymanego w przykładzie 63, eteru dietylowego (6 ml) i metanolu (14 ml), dodano roztwór trimetylosililodiazometanu w n-heksanie (2,0 M, 7,4 ml) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór reakcyjny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku tytułowego z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (9H, s), 3,08-3,31 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,38-4,78 (1H, m), 4,95-5,42 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,0 Hz)

MS (m/z) 324 (M⁺)

Przykład 65

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-aminofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 64 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (9H, s), 2,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,61 (2H, brs), 3,68 (3H, s), 4,40-4,58 (1H, m), 5,04-5,08 (1H, m), 6,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz)

MS (m/z) 294 (M⁺)

Przykład 66

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-tioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 65 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy (wydajność 73%).

Ή-NMR (CDCI3)

6:1,41 (9H, s), 2,97-3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,56-4,60 (1H, m), 5,11 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,28 (2H, brs), 7,18 (2H, d, J = 5,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 5,9 Hz), 8,36 (1H, s)

FAB-MS (m/z) 354 (M⁺+l)

Przykład 67

Synteza jodowodorku estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-(S-metyloizotioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 66 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 2,64 (3H, s), 2,99-3,17 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,48-4,53 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,25-6,53 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 368 (M⁺+l)

Przykład 68

Synteza dichlorowodorku estru metylowego kwasu 2-amino-3-(4-(S-metyloizotioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 67 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,70 (3H, s), 3,28-3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,45-4,52 (1H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 268 (M⁺+l)

Przykład 69

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 65 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 74%).

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 3,00-3,20 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,50-4,36 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,28 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 382 (M⁺+l)

Przykład 70

Synteza estru metylowego kwasu 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidyno)fenyl0)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 69 jako substrat, według procedury z przykładu 54 otrzymano związek tytułowy (wydajność 65%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,80-2,91 (1H, m), 3,07-3,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,70-3,82 (1H, m), 7,24-7,34 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 282 (M⁺+l)

Przykład 71

Synteza estru t-butylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-nitrofenylo)propionowego

Do mieszaniny związku (6,9 g) otrzymanego w przykładzie 63 i chlorku metylenu (70 ml) dodano t-butanol (20 ml), N,N-dimetyloaminopirydynę (2,63 g) i chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (4,9 g) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N HC1 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 3:1) z wytworzeniem 7,64 g tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,417 (9H, s), 1,419 (9H, s), 3,08-3,30 (2H, m), 4,45-4,53 (1H, m), 5,02-5,11 (1H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 367 (M⁺+l)

Przykład 72

Synteza estru t-butylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-amino)fenylopropionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 71 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 84%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (18H, s), 2,51-2,80 (2H, m), 3,88-3,94 (1H, m), 4,58-4,80 (2H, m), 6,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,9 Hz)

FAB-MS (m/z) 337 (M⁺+l)

Przykład 73

Synteza estru t-butylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-tioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 72 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 1,42 (9H, s), 2,96-3,14 (2H, m), 4,22-4,46 (lH,m), 5,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,40 (2H, brs), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,70 (1H, brs)

FAB-MS (m/z) 396 (M⁺+l)

Przykład 74

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-(S-metyloizotioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 73 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619 δ: 1,42 (18Η, s), 2,76 (3Η, s), 2,99-3,16 (2H, m), 4,42-4,45 (1H, m), 5,07 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,26 (4H, s), 8,55 (2H, br)

FAB-MS (m/z) 410 (M⁺+l)

Przykład 75

Synteza dichlorowodorku kwasu 2-amino-3-(4-(S-metyloizotioureido)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 74 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 91%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,69 (3H, s), 3,23-3,36 (2H, m), 4,21-4,26 (1H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz)

MS (m/z) 253 (M⁺)

Przykład 76

Synteza estru t-butylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 72 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 67%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (9H, s), 1,39 (9H, s), 2,80-2,98 (2H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,19-7,26 (4H, m), 8,14 (1H, brs), 9,49 (1H, s)

FAB-MS (m/z) 424 (M⁺+l)

Przykład 77

Synteza chlorowodorku kwasu 2-amino-3-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 76 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘Η-NMR (DMSO-d₆+D₂O)

6: 3,05-3,22 (2H, m), 4,12-4,17 (1H, m), 7,25-7,33 (4H, m) FAB-MS (m/z) 268 (M⁺+l) Przykład 78

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-aminofenylo)octowego

Do mieszaniny kwasu 4-nitrofenylooctowego (2,0 g), benzenu (40 ml) i N-bromosukcynimidu (3,3 g), dodano 2,2'-azobis (2-metylopropionitryl) (0,16 g) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno 2N HO i wodą; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu: kwas octowy = 57:25: 1) z wytworzeniem kwasu 2-bromo-2-(4-nitrofenylo)octowego. Powstały bromozwiązek zmieszano z 28% wodnym roztworem ampniaku (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; do otrzymanej pozostałości dodano IN wodny roztwór wodorotlenku sodu (20 ml), 1,4-dioksan (10 ml) i dwuwęglan di-t-butylu (7,2 g) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem i powstałąpozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (20 ml) i eteru dietylowego (10 ml); dodawano roztwór trimetylosililodiazometanu (2,0 M) w n-heksanie do zakończenia pienienia mieszaniny reakcyjnej; mieszaninę reakcyjnązatężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu + 3 : 1) z wytworzeniem estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-nitrofenylo)octowego. Powstały ester metylowy przetworzono jak w przykładzie 2 z wytworzeniem 0,77 g tytułowego związku (wydajność 25%).

‘Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 3,68 (3H, s), 3.75 (2H, brs), 5,16 (1H, d, J=6,9 Hz), 5,45-5,56 (1H, m), 6,60 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,6 Hz) MS (m/z) 280 (M⁺)

183 619

Przykład 79

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-tioureidofenylo)octowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 78 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy (wydajność 43%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 3,73 (3H, s), 5,25-5,38 (1H, m), 5,73-(5,90 (1H, m), 6,41 (2H, brs), 7,23 (2H, d, >8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,70 (1H, brs)

MS (m/z) 339 (M⁺)

Przykład 80

Synteza j odo wodorku estru metalowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-(S-metyloizotioureidofenylo)octowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 79 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 52%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,70 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,30-5,34 (1H, m), 5,73-5,77 (1H, m), 7,27 (2H, d, >8,3 Hz), 7,38-7,60 (4H, m) MS (m/z) 353 (M⁺)

Przykład 81

Synteza dichlorowodorku estru metylowego kwasu 2-amino-2-(4-(S-metyloizotioureidofenylo)octowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 80 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,71 (3H, s), 3,85 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,52 (2H, d, >8,6 Hz), 7,64 (2H, d, J=8,6 Hz)

MS (m/z) 253 (M⁺)

Przykład 82

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-aminofenylometylo)karbamowego

Wodorotlenek sodu (1,77 g) dodano do mieszaniny N-(4-aminofenylometylo)aminy (3,0 g) i wody (30 ml) z chłodzeniem lodem i mieszano przez 5 minut z chłodzeniem lodem; następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano dwuwęglanem di-t-butylu (4,88 g) chłodzeniem lodem i mieszano przez 10 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały w czasie reakcji osad odsączono z wytworzeniem 5,83 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 3,64 (2H, brs), 4,18 (2H, d, J=5,5 Hz), 6,64 (2H, d, >8,5 Hz), 7,07 (2H, d, >8,5 Hz)

Przykład 83

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-(N'-cyklopropyloguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Związek (0,946 g) otrzymany w przykładzie 82 dodano do mieszaniny jodowodorku N-cyklopropylo-S-metyloizotiomocznika (1,0 g) i pirydyny (10 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 2: 1) z wytworzeniem 0,131 g tytułowego związku (wydajność 12%).

Ή-NMR (CD3OD) δ: 0,61-0,65 (2H, m), 0,76-0,86 (2H, m), 1,44 (9H, s), 2,72-(2,86 (1H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 7,23-7,34 (4H, m)

Przykład 84

Synteza N-(4-(N'-cyklopropyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 83 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano związek tytułowy (wydajność 53%).

Ή-NMR (CD3OD)

183 619 δ: 0,58-0,65 (2Η, m), 0,73-0,86 (2Η, m), 2,72-2,88 (1H, m), 3,76 (2H, s), 7,30 (2H, d, >8,6 Hz), 7,35 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 85

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)karbamo wego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 82 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 56%).

Ή-NMR (CD₃OD) δ: 1,44 (9H, s), 4,22 (2H, s), 7,27 (2H, d, >8,5 Hz), 7,34 (2H, d, >8,5 Hz)

Przykład 86

Synteza N-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 85 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano związek tytułowy (wydajność 75%).

Ή-NMR (CD₃OD) δ: 4,12 (2H, s), 7,41 (2H, d, >8,6 Hz), 7,49 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 87

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-cyklopropyloguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 23 jako substrat, według procedury z przykładu 83 otrzymano związek tytułowy (wydajność 8,8%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0,62-0,76 (2H, m), 0,80-0,95 (2H, m), 1,46 (9H, s), 2,73 (2,92 (1H, m), 4,30 (2H, d, >5,5 Hz). 4,93-5,07 (1H, m), 6,52 (1H, brs), 7,12-7,39 (4H, m), 7,98 (1H, brs)

Przykład 88

Synteza N-(3-(N'-cyklopropyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 87 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano związek tytułowy (wydajność 51%).

Ή-NMR (CD3OD) δ: 0,61-0,69 (2H, m), 0,80-0,87 (2H, m). 2,72-2,90 (1H, m), 3,77 (2H, s), 7,13-7,35 (4H, m)

Przykład 89

Synteza N-(3-(N'-cyklopropyloguanidynometylo)fenylo-N'-nitroguanidyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 34 jako substrat, według procedury z przykładu 83 otrzymano związek tytułowy (wydajność 22%).

Ή-NMR (CD3OD) δ: 0,57-0,62 (2H, m), 0,78-0,84 (2H, m), 2,52-2,68 (1H, m), 4,86 (2H, s), 7,18-7,40 (4H, m)

Przykład 90

Synteza N-(3-(N'-nitroguanidynometylo)fenylo)-N'-nitroguanidyny stosując związek otrzymany w przykładzie 34 jako substrat i stosując także N-metylo-N'-nitro-N-nitrozoguanidynę jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 83 z wytworzeniem związku tytułowego (wydajność 25%).

Ή-NMR (CD3OD) δ: 4,50 (2H, s), 7,20-7,22 (1H, m), 7,32-7,43 (3H, m)

Przykład 91

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-n-propyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 24 jako substrat i stosując także jodek n-propylu jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 227 mg tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,04 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 1,68-1,81 (2H, m), 3,10 (2H, t, >7,3 Hz), 4,31 (2H, d, >5,6 Hz), 4,84-4,98 (1H, m), 6,98-7,35 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 324 (M⁺+l)

183 619

Przykład 92

Synteza dochlorowodorku N-(3-(S-n-propyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 91 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 173 mg tytułowego związku ('wydajność 83%).

‘H-NMR (D₂O)

Ó: l,05(3H, t, >7,3 Hz), 1,73-1,87 (2H, m), 3,22 (2H, t, J=7,3 Hz), 4,25 (2H, s), 7,43-7,66 (4H, m)

FAB-MS (M/S) 224 (M⁺+l)

Przykład 93

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-n-butyloizotioureido)fenyłometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 24 jako substrat i stosując także jodek n-butylu jako reagnet, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 220 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 0,94 (3H, t, >7,3 Hz), 1,39-1,53 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,64-1,75 (2H, m), 3,14 (2H, t, >7,3 Hz), 4,31 (2H, d, >5,6 Hz), 4,82-4,98 (1H, m), 7,02-7,36 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 338 (M⁺+l)

Przykład 94

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-n-butyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 93 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 194 mg tytułowego związku (wydajność 96%) ‘H-NMR (D₂O) δ: 0,93 (3H, t, >7,3 Hz), 1:40-1,53 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 3,23 (2H, t, >7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 7,43-7,65 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 238 (M⁺+l)

Przykład 95

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-metylo-l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 3 jako substrat i stosując także jodek etylu jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 110 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 9H, s), 1,37 (3H, t, >7,3 Hz), 1,60 (6H, s), 3,04 (2H, q, >7,3 Hz), 4,92 (1H, brs), 6,77-7,28 (4H, m)

MS (m/z) 337 (M⁺)

Przykład 96

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -metylo-1 -(3-(S-etyloizotioureido)-fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 95 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 72 mg tytułowego związku (wydajność 71%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 7,37-7,68 (4H, m)

MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 97

Synteza N-(4-nitrofenyloetylo)dimetyloaminy

Stosując bromek p-nitrofenetylu jako substrat i stosując także wodorowęglan sodu jako zasadę, według procedury z przykładu 37 otrzymano 2,3 g tytułowego związku (wydajność 54%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 2,30 (6H, s), 2,56 (2H, t, >7,3 Hz), 2,89 (2H, t, >7,3 Hz), 7,37 (2H, d, >8,9 Hz), 8,14 (2H, d, >8,9 Hz),

MS (m/z) 194 (M⁺)

183 619

Przykład 98

Synteza dichlorowodorku N-(4-aminofenyłoetylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 97 jako substrat i po dodaniu roztworu chlorowodoru (4N) w 1,4-dioksanie, według procedury z przykładu 2 otrzymano 2,37 g tytułowego związku (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,27 (6H, s), 2,55 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,80 (2H, t, >6,9 Hz), 7,23 (2H, d, >8,3 Hz), 7,31 (2H, d, >8,3 Hz),

MS (m/z) 164 (M⁺)

Przykład 99

Synteza N-(4-(N'-nitroguanidyno)fenyloetylo)dimetyloaminy

Stosuj ąc związek otrzymany w przykładzie 98 j ako substrat i po rozpuszczeniu go w układzie rozpuszczalników złożonym z acetonitrylu i metanolu, według procedury z przykładu 6 otrzymano 45 mg tytułowego związku (wydajność 30%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,28 (6H, s), 2,43-2,49 (2H, m), 2,64-2,69 (2H, m), 6,61 (2H, d, >8,2 Hz), 6,98 (2H, d, >8,2 Hz)

MS (m/z) 219 (M⁺-32)

Przykład 100

Synteza N-(4-tioureido) fenyloetylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 98 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 1,46 g tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3)

S: 2,29 (6H, s), 2,54 (2H, t, >6,9 Hz), 2,80 (2H, t, >6,9 Hz), 6,04 (2H, brs), 7,15 (2H, d, >8,6 Hz), 7,28 (2H, d, >8,6 Hz), 7,85 (1H, brs)

MS (m/z) 223 (M⁺)

Przykład 101

Synteza monochlorowodorku monoazotanu N-(4-(S-metyloizotioureido)fenyloetylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 100 jako substrat, według procedury z przykładu 41 otrzymano 0,18 g tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,68 (3H, s), 2,86 (6H, s), 2,99-3,05 (2H, m), 3,17-3,44 (2H, m), 7,31 (2H, d, >8,3 Hz), 7,43 (2H, d, >8,3 Hz), 9,27 (1H, brs), 9,69 (1H, brs), 11,22 (1H, brs)

MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 102

Synteza monochlorowodorku monoazotanu N-(4-(S-etylotioureido)fenyloetylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 100 jako substrat i stosując także jodek etylu jako reagent, według procedury z przykładu 41 otrzymano 107 mg tytułowego związku (wydajność 48%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 2,27 (6H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 2,64-2,85 (2H, m), 2,89 (2H, q, >7,3 Hz), 6,74 (2H, d, >7,9 Hz), 7,07 (2H, d, >7,9 Hz)

MS (m/z) 251 (M⁺)

Przykład 103

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 50 jako substrat i stosując także jodek etylu jako reagent, według procedury z przykładu 29 otrzymano związek tytułowy (wydajność 85%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 1,38 (9H, s), 2,58-2,65 (2H, m), 2,90 (2H, q, >7,3 Hz), 3,06-3,15 (2H, m), 6,21-6,58 (1H, brs), 6,68-6,84 (2H, m), 7,05 (2H, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 323 (M⁺)

183 619

Przykład 104

Synteza dichlorowodorek N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 103 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 93%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, J-7,3 Hz), 3,02-3,10 (2H, m) 3,18-3,34 (4H, m), 7,36 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz)

FAB-MS (m/z) 224 (M⁺+l)

Przykład 105

Synteza N-( 1 -(3 -nitrofenylo)etylo)metyloaminy

Stosując 3' -nitroacetofenon jako substrat, według procedury z przykładu 42 otrzymano 4,14 g tytułowego związku (wydajność 80%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,38 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,32 (3H, s), 3,79 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,51 (1H, dd, J=7,8,7,8 Hz), 7,69-7,74 (1H, m), 8,03-8,14 (1H, m), 8,17-8,26 (1H, m)

Przykład 106

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 105 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 1,55 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,64 (3H, s), 5,34 (5,71 (1H, m), 7,43-7,69 (2H, m), 8,07-8,20 (2H, m)

Przykład 107

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l-(3-aminofenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 106 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 86%).

‘H-NMR (CDC1₃)

6:1,44 (3H, d, J=6,9Hz), 1,49 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,53(3,75 (2H, m), 5,37-5,59 (1H, m),

6,55-6,87 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,2,7,6 Hz)

Przykład 108

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-tioureido)fenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 107 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,39-1,55 (12H, m), 2,61 (3H, s), 5,30-5,50 (1H, m), 6,32 (2H, brs), 7,11-7,22 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J=8,2,7,9 Hz), 8,72 (1H, brs)

MS (m/z) 309 (M⁺)

Przykład 109

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 108 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,44-1,53 (12H, m), 2,61 (3H, s), 2,77 (3H, s), 5,26-5,57 (1H, m), 7,14-7,57 (4H, m), 8,51 (2H, br)

Przykład 110

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 109 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (D₂O)

6:1,71 (3H, d, J=6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 2,72 (3H, s), 4,45 (1H, q, J=6,8 Hz), 7,34-7,84 (4H, m)

MS (m/z) 223 (M⁺)

100

183 619

Przykład 111

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(l -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 108 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,43-1,61 (12H, m), 2,62 (3H, s), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 5,29-5,56 (1H, m), 7,16-7,28 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m), 8,17 (2H, br)

Przykład 112

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 111 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >7,3 Hz), 1,70 (3H, d, >6,8 Hz), 2,63 (3H, s), 3,25 (2H, q, >7,3 Hz), 4,44 (1H, q, >6,8 Hz), 7,40-7,74 (4H, m)

MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 113

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 107 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 61%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43-1,48 (12H, m), 2,56 (3H, s), 3,52-3,82 (1H, m), 6,52-6,68 (3H, m), 7,10 (1H, dd, >8,2, 7,6 Hz)

Przykład 114

Synteza N-(l -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 113 jako substrat, według procedury z przykładu 55 otrzymano związek tytułowy (wydajność 29%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (3H, d, >6,8 Hz), 2,31 (3H, s), 3,54 (1H, q, >6,8 Hz), 6,49-6,73 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,8,7,3 Hz)

MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 115

Synteza jodoworku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-metyloizotioureido)fenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 45 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano związek tytułowy (wydajność 56%).

Ή-NMR (CDC1₃) ‘ δ: 1,47 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,81 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,79-6,83 (2H, m), 6,90 (1H, d, >7,6 Hz), 7,25 (1H, dd, >8,6, 7,6 Hz)

Przykład 116

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-metyloizotioureido)fenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 115 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 56%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,70 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,40-7,71 (4H, m)

Przykład 117

Synteza N-(2-metoksy-5-nitrofenylometylo)ftalimidu

Ftalimidek potasu (836 mg) dodano do roztworu bromku 2-metoksy-5-nitrobenzyl (1,01 g) w dimetyloformamidzie (41 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 2N HC1 i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu; następnie, warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu

183 619

101 sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość przemyto kolejno octanem etylu i heksanem z wytworzeniem 1,2 g tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,97 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,26 (IH. d, J=9,3 Hz), 7,82-7,93 (4H, m), 7,99 (IH, d, >2,9 Hz), 8,40 (IH, dd, >9,3, 2,9 Hz)

Przykład 118

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-nitrofenylometylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (357 mg) otrzymanego w przykładzie 117 i metanol (10 ml), dodano monohydrat hydrazyny (0,06 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono dodatkiem 2N HCl i przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zalkalizowano dodatkiem 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu; następnie, warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu powstałej pozostałości w dimetyloformamidzie (10 ml), dodano dwuwęglan di-tbutylu (274 mg) i trietyloaminę (0,17 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 2N HCl i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu; następnie warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 1 :1) z wytworzeniem 62 mg tytułowego związku (wydajność 20%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 3,96 (3H, s), 4,23-4,40 (2H, m), 4,80-5,09 (IH, m), 6,92 (IH, d, >9,3 Hz), 8,16-8,20 (2H, m)

Przykład 119

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-metoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 118 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%)

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 3,34 (2H, br), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, d, >5,9 Hz), 4,80-5,19 (IH, m), 6,57 (IH, dd, >8,6, 3,0 Hz), 6,64-6,82 (2H, m)

Przykład 120

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-tioureido)fenylometylo)karbamowego Do mieszaniny związku (52 mg) otrzymanego w przykładzie 119 i N,N-dimetyloaminopirydyny (53 mg) w chlorku metylenu (5 ml), dodano kroplami tiofosgen (0,02 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 28% wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po zobojętnieniu 2N HCl, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu i warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, octan etylu) z wytworzeniem 58 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 3,86 (3H, s), 4,27 (2H, d, >6,3 Hz), 4,90-5,05 (IH, m), 5,95 (2H, brs), 6,88 (IH, d, >8,6 Hz), 7,09-7,16 (2H, m), 7,66 (IH, brs)

Przykład 121

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksy)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 129 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 90%).

Ή-NMR (CDC1₃)

102

183 619 δ: 1,38 (3Η, t, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,30 (2H, q, >7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,18-4,31 (2H, m), 5,00-5,15 (1H, m), 6,89 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,14-7,26 (2H, m)

MS (m/z) 339 (M⁺)

Przykład 122

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)metylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 121 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O)

Ó: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,95 (3H, s), 4,22 (2H, s), 7,22 (1H, d, >8,9 Hz), 7,35 (1H, d, >2,6 Hz), 7,44 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz)

MS (m/z) 178 (M⁺- 61)

Przykład 123

Synteza N-(3 -nitrofenylometylo)acetamidu

Bezwodnik octowy (0,08 ml) dodano kroplami do roztworu chlorowodorku 3-nitrobenzyloaminy (139 mg) i trietyloaminy (0,22 ml) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N HC1 i przeprowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenu; następnie warstwę organicznąprzemyto kolejno wodąi nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) z wytworzeniem 102 mg tytułowego związku (wydajność 71%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,03 (3H, s), 4,51 (2H, d, >5,8 Hz), 6,43-6,86 (1H, m), 7,48 (1H, dd, >7,8,6,8 Hz), 7,63 (1H, d, >7,8 Hz), 8,07-8,11 (1H, m)

Przykład 124

Synteza N-(3-aminofenylometylo)acetamidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 123 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 69%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,97 (3H, s), 3,70 (2H, brs), 4,28 (2H, d, >5,9 Hz), 6,00-6,28 (1H, m), 6,48-6,68 (3H, m), 7,00-7,14 (lH,m)

Przykład 125

Synteza N-(3-tioureido)fenylometylo)acetamidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 124 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,98 (3H, s), 4,33 (2H, d, >5,8 Hz), 6,94 (2H, brs), 7,00-7,14 (1H, m), 7,20-7,37 (3H, m), 7,71-7,91 (1H, m), 9,49 (1H, brs)

Przykład 126

Synteza jodowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)acetamidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 124 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 67%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 1,89 (3H, s), 3,31 (2H, q, >7,3 Hz), 4,30 (2H, d, >5,9 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d, >7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, >7,6,7,6 Hz), 8,30-8,50 (1H, m), 9,33 (2H, br)

MS (m/z) 251 (M⁺)

Przykład 127

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metylo-3-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Roztwór chlorku 2-metylo-3-nitrobenzylu (1,07 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) dodano kroplami do roztworu iminodikarboksylanu di-t-butylu (1,38 g) i wodorku sodu (zawartość,

183 619

103

60%; 0,30 g) w dimetyloformamidzie (30 ml) w temperaturze 0° C. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, temperaturę mieszaniny podniesiono do 80°C i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości wodę, i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 10 : 1) z -wytworzeniem 1,49 g tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,37-4,41 (2H, m), 7,30 (1H, dd, >8,1, 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, >8,0 Hz)7,69 (1H, d, >8,1 Hz)

Przykład 128

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-amino-2-metylofenylometyIo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 127 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,11 (3H, s), 3,62 (2H, brs), 4,29 (2H, d, >5,3 Hz), 4,55-4,78 (1H, m), 6,63-6,71 (2H, m), 6,99 (1H, dd, >7,9,7,6 Hz)

MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 129

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-3-tioureido)fenylometylo)karbamowego Stosując związek otrzymany w przykładzie 128 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 88%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,27 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,71-4,94 (1H, m), 5,83 (2H, br), 7,15-7,30 (5H, m), 7,71 (1H, brs)

Przykład 130

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 129 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, >7,8 Hz), 1,47 ((9H, s), 2,32 (3H, s), 3,27 (2H, q, >7,8 Hz), 4,36 (2H, d, >5,7 Hz), 4,66-4,86 (1H, m), 7,19-7,37 (3H, m)

Przykład 131

Synteza dichlorowodorkuN-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylo)metylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 130 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 66%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >7,6 Hz), 2,29 (3H, s), 3,25 (2H, q, >7,6 Hz), 4,31 (2H, s), 7,37-7,54 (3H, m) MS (m/z) 223 (M⁺)

Przykład 132

Synteza (2-chloro-3-nitrofenylo)metanol

Kompleks borowodór-tetrahydrofuran (1,0 M, 20 ml) dodano kroplami do roztworu kwasu 2-chloro-3-nitrobenzoesowy (5,0 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) w atmosferze azotu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą ekstrahowano octanem etylu: warstwę organicznąprzemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 5 : 2) z wytworzeniem 3,5 g tytułowego związku (wydajność 84%).

Ή-NMR (CDCI3)

104

183 619 δ: 2,04 (1Η, t, >5,9 Hz), 4,88 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,45 (1H, dd, >7,9, 7,9 Hz), 7,72-7,82 (2H, m)

Przykład 133

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-3-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Mieszaninę związku (1,01 g) otrzymanego w przykładzie 132 i chlorku tionylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; powstałą pozostałość rozpuszczono w dimetyloformamidzie (25 ml) i dodano kroplami do roztworu wodorku sodu (zawartość, 60%; 0,24 g) i iminodikarboksylanu di-t-butylu (1,29 g) w dimetyloformamidzie (25 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i mieszano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 2N HC1 i przeprowadzono ekstrakcję octanem etylu; następnie warstwę organicznąprzemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 5 : 1) z wytworzeniem 1,70 g tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,97 (2H, s), 7,32-7,42 (2H, m), 7,66-7,72 (1H, m) Przykład 134

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-amino-2-chlorofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 133 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 67%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,10 (2H, brs), 4,86 (2H, s), 6,53-6,66 (2H, m), 7,06 (1H, dd, >8,3, 7,8 Hz)

MS (m/z) 356 (M⁺)

Przykład 135

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-3-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 134 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,47 (9H, s), 4,90 (2H, s) 6,35 (2H, brs), 7,11 -7,13 (1H, m), 7,31 -7,43 (2H, m), 8,05 (1H, brs)

Przykład 136

Synteza jodowodorku estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-3-(S-etyloizotioureido)fenylo)metylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 135 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 38%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,34 (2H, q, >7,3 Hz), 4,92 (2H, s), 7,22-7,356 (3H,m) Przykład 137

Synteza dichlorowodorkuN-(2-chloro-3-(S-etyloizotioureido)fenylo)metylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 136 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 97%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,44 (3H, t, >7,3 Hz), 3,26 (2H, q, >7,3 Hz), 4,42 (2H, s), 7,53-7,70 (3H, m)

MS (m/z) 243 (M⁺)

Przykład 138

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)cykloheksylo)karbamowego

183 619

105

Przykład 138a

Stosując ester t-butylowy kwasu 3-nitrofenylooctowy jako substrat i stosując także 1,5-dibromopentan (1 równoważnik) jako reagent, według procedury z przykładów 1 a i Ib otrzymano kwas 1 -(3-nitrofenylo)cykloheksanekarboksylowy.

‘H-NMR (CDC1₃)

6: 1,19-1,86 (8H, m), 2,49-2,54 (2H, m), 7,49-7,81 (2H, m), 8,10-8,33 (2H, m)

Przykład 138b

Stosując kwas l-(3-nitrofenylo)cykloheksanokarboksylowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 110 mg tytułowego związku (wydajność 28%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (9H, s), 1,52-1,82 (8H, m), 2,21-2,25 (2H, m), 4,94 (1H, brs), 7,46-7,77 (2H, m), 8,06-8,29 (2H, m)

Przykład 139

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-aminofenylo)cykloheksylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 138 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 877 mg tytułowego związku (wydajność 65%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,38 (9H, s), 1,48-1,78 (8H, m), 2,08-2,30 (2H, m), 3,59 (2H, brs), 4,75 (1H, brs), 6,52-6,82 (3H, m), 7,06-7,12 (1H, m)

Przykład 140

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(3 -tioureido)fenylo)cykloheksylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 139 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 224 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,50-1,81 (8H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 4,93 (1H, brs), 6,21 (2H, brs), 7,03-7,42 (4H, m), 8,03 (1H, brs)

Przykład 141

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 140 jako substrat i stosując także jodek metylu jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 85 mg tytułowego związku (wydajność 70%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H,s), 1,49-1,83 (8H, m), 2,15-2,20 (2H,m), 2,46 (3H, s), 4,55 (1H, brs), 4,81 (1H, brs), 6,75-7,26 (4H, m)

Przykład 142

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 141 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 74 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,43-2,02 (8H, m), 2,48-2,52 (2H, m), 2,69 (3H, s), 7,44-7,78 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 264 (M⁺+l)

Przykład 143

Synteza N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)karbamowego estru t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 140 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 108 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,34-1,39 (3H,m), 1,37 (9H,s), l,49-l,82(8H,m),2,15-2,20(2H,m),2,92-3,20(2H,m), 4,52 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,75-7,28 (4H, m)

106

183 619

Przykład 144

Synteza dichlorowodorkuN-(l-(3-S-etyloizotioureido)fenylo)-cykloheksylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 143 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 79 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

’Η-NMR (D₂O)

Ó: 1,32-2,08 (8H, m), 1,41 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,47-2,52 (2H, m), 3,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,43-7,74 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 278 (M⁺+l)

Przykład 145

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-S-n-propyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 140 jako substrat, według procedury z przykładu 91 otrzymano 78 mg tytułowego związku (wydajność 69%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 1,49-1,82 (10H, m), 2,15-2,20 (2H, m), 2,90-3,14 (2H, m), 4,52 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,73-7,28 (4H, m)

Przykład 146

Synteza dichlorowodorkuN-(l-(3-(S-n-propyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 145 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 64 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,04 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,39-2,05 (10H, m), 2,47-2,52 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,43-7,74 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 292 (M⁺+l)

Przykład 147

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)cyklopentylo)karbamowego

Przykład 147a

Stosując ester t-butylowy kwasu 3-nitrofenylooctowego jako substrat i stosując także 1,4-dibromobutan (1 równoważnik) jako reagnet, według procedury z przykładów la i lb otrzymano kwas l-(3-nitrofenylo)cyklopentanokarboksylowy.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,78-2,05 (6H, m), 2,68-2,74 (2H, m), 7,46-7,74 (2H, m), 8,10-8,25 (2H, m)

Przykład 147b

Stosując kwas l-(3-nitrofenylo)cyklopentanokarboksylowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 211 mg tytułowego związku (wydajność 54%).

^!H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (9H, s), 1,86-2,23 (8H, m), 4,97 (1H, brs), 7,45-7,78 (2H, m), 8,06-8,27 (2H, m)

Przykład 148

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-aminofenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 147 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,81 g tytułowego związku (wydajność 96%)

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (9H, s), 1,72-2,18 (8H, m), 3,60 (2H, brs), 4,83 (1H, brs), 6,51-7,11 (4H, m)

Przykład 149

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-tioureido)fenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 148 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 296 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,33 (9H, s), 1,84-2,21 (8H, m), 4,91 (1H, brs), 6,24 (2H, brs), 6,87-7,40 (4H, m), 7,90 (1H, brs)

183 619

107

Przykład 150

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cyklopentyl)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 149 jako substrat i stosując także jodek metylu jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 82 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 1,80-2,18 (8H, m), 2,47 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 4,84 (1H, brs), 6,78-7,27 (4H, m)

Przykład 151

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -(3 -(S-metyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 150 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 72 mg tytułowego związku (wydajność 95%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,87-1,97 (4H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 2,70 (3H, s), 7,39-7,67 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 250 (M⁺+l)

Przykład 152

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 149 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 97 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,26-1,39 (12H, m), 1,80-2,30 (8H, m), 2,95-3,20 (2H, m), 4,55 (1H, brs), 4,86 (1H, brs), 6,77-7,24 (4H, m)

Przykład 153

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 152 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 79 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 1,88-1,98 (4H, m), 2,30-2,35 (4H, m), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 7,39-7,68 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 264 (M⁺+l)

Przykład 154

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-n-propyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 149 jako substrat, według procedury z przykładu 91 otrzymano 94 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,03 (3H, t, >7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,70-2,17 (10H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 4,54 (1H, brs), 4,85 (1H, brs), 6,76-7,25 (4H, m)

Przykład 155

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -(3 -(S-n-propyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 154 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 83 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,04 (3H, t, >7,3 Hz), 1,73-1,97 (6H, m), 2,29-2,35 (4H, m), 3,20 (2H, t, >7,3 Hz), 7,40-7,64 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 278 (M⁺+l)

Przykład 156

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)cyklobutylo)karbamowego

108

183 619

Przykład 156a

Stosując ester t-butylowy kwasu 3-nitrofenylooctowego jako substrat i stosując także 1,3-dibromopropan (1 równoważnik) jako reagent, według procedury z przykładów la i lb otrzymano kwas l-(3-nitrofenylo)cyklobutanokarboksylowy.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,86-2,27 (2H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,88-2,97 (2H, m), 7,48-7,64 (2H, m), 8,10-8,17 (2H, m)

Przykład 156b

Stosując kwas 1 -(3-nitrofenylo)cyklobutanokarboksylowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 2,0 g tytułowego związku (wydajność 89%).

‘Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 1,85-2,26 (2H, m), 2,46-2,62 (4H, m), 5,28 (1H, brs), 7,51-8,28 (4H, m)

Przykład 157

Synteza N-(l-l-(3-aminofenylo)cyklobutylo)karbamowego estru t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 156 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,2 g tytułowego związku (wydajność 62%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 1,72-2,12 (2H, m), 2,48-2,53 (4H, m), 3,64 (2H, brs), 4,99 (1H, brs), 6,54-7,15 (4H, m)

Przykład 158

Synteza N-(l-(3-tioureido)fenylo)cyklobutylo)karbamowego estru t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 157 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 302 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 1,80-2,24 (2H, m), 2,37-2,59 (4H, m), 5,24 (1H, brs), 6,34 (2H, brs), 7,04-7,45 (4H, m), 8,24 (1H, s)

Przykład 159

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cyklobutylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 158 jako substrat i stosując także jodek metylu jako reagent, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 29 z wytworzeniem 150 mg tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,76-2,20 (2H, m), 2,46-2,72 (7H, m), 4,56 (1H, brs), 5,07 (1H, brs), 6,78-7,25 (4H, m)

Przykład 160

Synteza N-(l -(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cyklobutyl)aminy dichlorowodorku

Stosując związek otrzymany w przykładzie 159 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 110 mg tytułowego związku (wydajność 86%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,88-2,29 (2H, m), 2,60-2,84 (7H, m), 7,42-7,69 (4H, m)

Przykład 161

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(3 -(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklobutyl)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 158 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 150 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,26-1,43 (12H, m), 1,79-2,16 (2H, m), 2,48-2,54 (4H, m), 2,90-3,14 (2H, m), 4,54 (1H, brs), 5,07 (1H, brs), 6,78-7,24 (4H, m)

183 619

109

Przykład 162

Synteza dichlorowodorku N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklobutylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 161 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 100 mg tytułowego związku (wydajność 83%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 1,94-2,23 (2H, m), 2,60-2,84 (4H, m), 3,24 (2H, q, J=7,3 Hz), 7,42-7,69 (4H, m)

Przykład 163

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-nitrofenylo)cyklopropylo)karbamowego

Przykład 163a

Stosując kwasu 3-nitrofenylooctowego estru t-butylowego jako substrat i stosując także 1,2-dibromoetano (1 równoważniki) jako reagent, według procedury z przykładów 1 a i 1 b otrzymano kwas l-(3-nitrofenylo)cyklopropanokarboksylowy.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (2H, dd, >7,3,4,3 Hz), 3,56 (2H, dd, >7,3,4,3 Hz), 7,46-7,71 (2H, m), 8,13-8,21 (2H, m)

Przykład 163b

Stosując kwas l-(3-nitrofenylo)cyklopropanokarboksylowyjako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 162 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,31-1,45 (13H, m), 5,34 (1H, brs), 7,43-7,48 (2H, m), 8,03-8,08 (2H, m)

Przykład 164

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-aminofenylo)cyklopropylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 163 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 18,7 mg tytułowego związku (wydajność 2%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,18-1,28 (4H, m), 1,43 (9H, s), 3,61 (2H, brs), 5,24 (1H, brs), 6,49-6,61 (2H, m), 7,03-7,09 (2H, m)

Przykład 165

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(3 -tioureido)fenylo)cyklopropylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 164 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 20 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,24-1,35 (4H, m), 1,43 (9H, s), 5,31 (1H, brs), 6,21 (2H, brs), 7,03-7,37 (4H, m), 8,10 (1H, brs)

Przykład 166

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopropylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 165 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 20 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,21-1,25 (4H, m), 1,35 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,95-3,10 (2H, m), 5,29 (1H, brs), 6,73-6,88 (2H, m), 7,18-7,27 (2H, m)

Przykład 167

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopropylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 166 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 21 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,31-1,49 (7H, m) 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 7,39-7,44 (2H, m), 7,59-7,61 (2H, m)

110

183 619

Przykład 168

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cykloheksylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 139 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 63 mg tytułowego związku (wydajność 32%).

Ή-NMR (CDC1₃)

Ó: 1,35 (9H, s), 1,51-1,86 (8H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 4,95 (1H, brs), 7,15-7,47 (4H, m), 9,66 (1H, brs)

Przykład 169

Synteza chlorowodorku N-(l-(3-(N-nitroguanidyno)fenylo)cykloheksylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 168 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 51 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43-2,07 (8H, m), 2,48-2,53 (2H, m), 7,37-7,62 (4H, m)

Przykład 170

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 148 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 121 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (9H, s), 1,87-2,24 (8H, m), 4,94 (1H, brs), 7,14-7,45 (4H, m), 9,67 (1H, brs)

Przykład 171

Synteza chlorowodorku N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cyklopentylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 170 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 78 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (p₂O) δ: 1,90-1,97 (4H, m), 2,29-2,32 (4H, m), 7,37-7,61 (4H, m)

Przykład 172

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N-nitroguanidyno)fenylo)cyklobutylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 157 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 106 mg tytułowego związku (wydajność 53%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (9H, s), 1,87-2,28 (2H, m), 2,38-2,63 (4H, m), 5,26 (1H, brs), 7,15-7,48 (4H, m), 9,69 (1H, brs)

Przykład 173

Synteza chlorowodorku N-(l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cyklobutylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 172 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 72 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,90-2,28 (2H, m), 2,59-2,84 (4H, m), 7,38-7,63 (4H, m)

Przykład 174

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 10 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 71 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,34-1,44(15H, m), 2,90-3,12 (2H,m), 4,42-4,54 (1H, m), 4,76 (1H, brs), 6,82-7,29 (4H, m)

Przykład 175

Synteza dichlorowodorku N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 174 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 53 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

183 619

111 ‘H-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,6 Hz), 1,67 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,25 (2H, q, >7,6 Hz), 4,60 (1H, q, >6,9 Hz), 7,42-7,67 (4H, m)

Przykład 176

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 17 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 820 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

'H-NMR (CDC1₃) δ: 0,88 (3H, t, J-7,3 Hz), 1,30-1,50 (12H, m), 1,72-1,78 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 4,40-4,58 (2H, m), 4,78 (1H, brs), 6,80-6,94 (2H, m), 7,22-7,28 (2H, m)

Przykład 177. SyntezadichlorowodorkuN-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)propylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 176 jako substart, według procedury z przykładu 5 otrzymano 653 mg tytułowego związku (wydajność 82%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 0,89 (3H, t, >7,3 Hz), 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 1,94-2,13 (2H, m), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 4,33 (1H, t, >7,3 Hz), 7,44-7,68 (4H, m)

Przykład 178

Synteza 2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propanolu

Przykład 178a

Stosując ester difenylometylowy kwasu 4-nitrofenylooctowego jako substrat i stosując także jodek metylu (2 równoważniki) jako reagent, według procedury z przykładów la i lb otrzymano kwas 2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propionowy.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,65 (6H, s), 7,57 (2H, d, >8,9 Hz), 8,20 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 178b

Stosując kwas 2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propionowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano 172 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (6H, s), 3,69 (2H, s), 7,56 (2H, d, >8,9 Hz), 8,18 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 179

Synteza N-(2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propylo)ftalimidu

Roztwór związku (152 mg) otrzymanego w przykładzie 178 w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano kroplami do mieszaniny trifenylofosfiny (484 mg), azodikarboksylanu dietylu (0,29 ml) i bezwodnego tetrahydrofuranu (20 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami roztwór ftalimidu (272 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) w temperaturze 0°C, mieszano przez 10 minut i mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=8:2) z wytworzeniem 439 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (6H, s), 3,84 (2H, s), 7,72 (2H, d, >8,9 Hz), 7,75-7,83 (4H, m), 8,17 (2H, d, >8,9 Hz) Przykład 180

Synteza N-(2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propylo)aminy

Do mieszaniny związku (152 mg) otrzymanego w przykładzie 179, metanolu (10 ml) i chloroformu (10 ml) dodano monohydrat hydrazyny (0,05 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem; następnie dodano 2N HC1, mieszaninę przemyto octanem etylu. Następnie warstwę wodną zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osu112

183 619 szono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 71 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDCl₃) δ: 1,36 (6H, s), 2,87 (2H, s), 7,52 (2H, d, >8,9 Hz), 8,18 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 181

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-2-(4-nitrofenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 180 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano 77 mg tytułowego związku (wydajność 86%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,37 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,36 (2H, d, >6,3 Hz), 4,30-4,40 (1H, m), 7,53 (2H, d, >8,9

Hz), 8,18 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 182

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-aminofenylo)-2-metylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 181 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 796 mg tytułowego związku (wydajność 65%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (6H, s), 1,40 (9H, s), 3,26 (2H, d, >5,9 Hz), 3,60 (2H,brs), 4,20-4,38 (1H, m), 6,66 (2H, d, >8,6 Hz), 7,12 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 183

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-2-(4-tioureido)fenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 182 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 240 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,32 (6H, s), 1,38 (9H, s), 3,30 (2H, d, >6,3 Hz), 4,38-4,50 (1H, m), 6,20 (2H, brs), 7,20 (2H, d, >8,3 Hz), 7,42 (2H, d, >8,3 Hz), 8,19 (1H, brs)

Przykład 184

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)-2-metylopropylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 183 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 120 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (6H, s), 1,34-1,40 (12H, m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,29 (2H, d, >6,3 Hz), 4,20 (1H, brs), 4,40-4,60 (1H, m), 6,80-6,95 (2H, m), 7,28 (2H, d, >7,6 Hz)

Przykład 185

Synteza dichlorowodorkuN-(2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)-2-metylopropylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 184 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 110 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,39-1,46 (9H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 7,40 (2H, d, >8,6 Hz), 7,63 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 186

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 182 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 163 mg tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (6H, s), 1,39 (9H, s), 3,32 (2H, d, >6,3 Hz), 4,18-4,28 (1H, m), 7,29 (2H, d, >8,3

Hz), 7,48 (2H, d, >8,3 Hz), 9,85 (1H, brs)

Przykład 187

Synteza chlorowodorku N-(2-metylo-2-(4-(N^/-nitroguanidyno)fenylo)propylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 186 jako substrat według procedury z przykładu 5 otrzymano 90 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

183 619

113 ‘H-NMR (D₂0) δ: 1,45 (6H, s), 3,27 (2H, s), 7,38 (2H, d, >8,6 Hz), 7,58 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 188

Synteza N-(l, 1 -dimetylo-2-(4-nitrofenylo)etylo)aminy

Roztwór fenterminy (1,0 g) w chloroformie (20 ml) dodano kroplami do kwasu siarkowego (3,57 ml) w temperaturze 0°C; następnie dodano kroplami dymiący kwas azotowy (gęstość = 1,52; 2,8 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, zalkalizowano wodą i 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym roztworem siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform : metanol = 9 :1) z wytworzeniem 367 mg tytułowego związku (wydajność 28%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,15 (6H, s), 2,78 (2H, s), 7,37 (2H, d, >8,6 Hz), 8,16 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 189

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l, 1 -dimetylo-2-(4-nitrofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 188 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano 473 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,15 (2H, s), 4,24 (lH,brs), 7,31 (2H, d, >8,6 Hz), 8,07 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 190

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(2-(4-aminofenylo)-1,1 -dimetyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 189 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 350 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,24 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,84 (2H, s), 3,58 (2H, brs), 4,27 (1H, brs), 6,61 (2H, d, >8,2 Hz), 6,94 (2H, d, >8,2 Hz)

Przykład 191

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l,l-dimetylo-2-(4-tioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 190 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 152 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (6H, s), 1,47 (9H, s), 3,02 (2H, s), 4,26 (1H, brs), 6,06 (2H, brs, 7,14 (2H, d, >8,3 Hz), 7,23 (2H, d, >8,3 Hz), 7,85 (1H, brs)

Przykład 192

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l,l-dimetylo-2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 191 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 150 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (6H, s), 1,37 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,92 (2H, s), 2,98-3,18 (2H, m), 4,25 (1H, brs), 4,49 (1H, brs), 6,78-6,90 (2H, m), 7,09 (2H, d, >7,9 Hz)

Przykład 193

Synteza dichlorowodorku N-( 1,1 -dimetylo-2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 192 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 140 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,37 (6H, s), 1,41 (3H, t, >7,6 Hz), 3,02 (2H, s), 3,23 (2H, q, >7,6 Hz), 7,37 (2H, d, >8,3 Hz), 7,44 (2H, d, >8,3 Hz)

114

183 619

Przykład 194

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l,l-dimetylo-2-(4-(N^/-nitroguanidyno)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 190 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 70 mg tytułowego związku (wydajność 43%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,28 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,05 (2H, s), 4,30 (1H, brs), 7,23 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (2H, d, >8,6 Hz), 9,73 (1H, brs)

Przykład 195

Synteza chlorowodorku N-( 1,1 -dimetylo-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 194 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 56 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,37 (6H, s), 3,00 (2H, s), 7,34-7,44 (4H, m)

Przykład 196

Synteza 4-metoksy-3 -nitrofeny lo)metanol

Stosując kwas 4-metoksy-3-nitrobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano 5,4 g tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,87 (1H, t, >5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 4,69 (2H, d, >5,9 Hz), 7,08 (1H, d, >8,6 Hz), 7,55 (1H, dd, >8,6, 2,3 Hz), 7,85 (1H, d, >2,3 Hz)

Przykład 197

Synteza N-(4-metoksy-3-nitrofenylometylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 196 jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano 2,74 g tytułowego związku (wydajność 59%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,03 (1H, d, >8,8 Hz), 7,65 (1H, dd, >8,8,2,4 Hz), 7,70-7,75 (2H, m), 7,84 -7,89 (2H, m), 7,92 (1H, d, >2,4 Hz)

Przykład 198

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-metoksy-3-nitrofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 197 jako substrat, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 118 z 2wytworzeniem 1,47 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,95 (3H, s) 4,29 (2H, d, >5,4 Hz), 4,93 (1H, br), 7,05 (1H, d, >8,8 Hz), 7,49 (1H, dd, >8,8, 2,4 Hz), 7,77 (1H, d, >2,4 Hz)

Przykład 199

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-amino-4-metoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 198 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,24 g tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 3,79 (2H, br), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, d, >5,6 Hz), 4,71 (1H, br), 6,60-6,65 (2H, m), 6,72 (1H, d, >8,3 Hz)

Przykład 200

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-metoksy-3-tioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosuj ąc związek otrzymany w przykładzie 199 j ako substrat, reakcję przeprowadzono j ak w przykładzie 120 z wytworzeniem 605 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (DMSO-d_ć) δ: 1,39 (9H, s), 3,79 (3H, s), 4,03 (1H, d, >5,9 Hz), 6,92-7,03 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,30 (2H, br), 7,61 (1H, s), 8,96 (1H, s)

183 619

115

Przykład 201

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)-4-metoksy)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 200 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 591 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

Ή-NMR (CDC1₃)

6: 1,39 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,30 (2H, q, >7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 4,25 (2H, d, >5,6 Hz), 4,93 (1H, br), 6,93 (1H, d, >8,4 Hz), 7,22-7,30 (3H, m)

Przykład 202

Synteza dichlorowodorkuN-(3-(S-etyloizotioureido)-4-metoksy)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 201 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 102 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 3,29 (2H, q, >7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, >8,6 Hz), 7,44 (1H, d, >2,0 Hz), 7,56 (1H, dd, >8,6, 2,0 Hz), 8,45 (3H, br), 9,53 (1H, br), H,28(lH,br)

Przykład 203

Synteza 4-chloro-3 -nitrofenylo)metanolu

Stosując kwas 4-chloro-3-nitrobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano 1,53 g tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,96 (1H, t, >5,4 Hz), 4,78 (2H, d, >5,4 Hz), 7,48-7,57 (2H, m), 7,90 (1H, s)

Przykład 204

Synteza N-(4-chloro-3-nitrofenylometylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 203 jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano 1,65 g tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 4,87 (2H, s), 7,50 (1H, d, >8,3 Hz), 7,60 (1H, dd, >8,3, 2,0 Hz), 7,73-7,80 (2H, m), 7,83-7,91 (2H, m), 7,93 (1H, d, >2,0 Hz)

Przykład 205

Synteza N-(4-chloro-3-nitrofenylometylo)karbamowego estru t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 204 jako substrat, według procedury z przykładu 118 otrzymano 626 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 4,33-4,37 (2H, m), 5,01 (lH,br), 7,41-7,54 (2H, m), 7,79 (1H, d, >1,5 Hz)

Przykład 206

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-amino-4-chlorofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 205 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 376 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 4,18-4,22 (2H, m), 4,79 (1H, br), 6,59 (1H, dd, >8,3,1,5 Hz), 6,69 (1H, d, >1,5 Hz), 7,17 (1H, d, >8,3 Hz)

Przykład 207

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-chloro-3-tioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 206 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 100 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 4,28 (2H, d, >5,9 Hz), 5,26 (1H, br), 6,49 (2H, br), 7,14 (1H, dd, >8,3,1,5 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 8,15 (1H, br)

116

183 619

Przykład 208

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(4-chloro-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 207 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 113 mg tytułowego związku (wydajność 75%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 3,20 (2H, q, >7,3 Hz), 4,28 (2H, d, >6,3 Hz), 4,94 (IH, br), 7,10-7,14 (2H, m), 7,40 (IH, d, >9,3 Hz)

Przykład 209

Synteza dichlorowodorku N-(4-chloro-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 208 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 97 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 3,32 (2H, q, >7,3 Hz), 4,01-4,08 (2H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,71 (IH, d, >8,3 Hz), 8,61 (3H, br), 9,41 (2H, br), 11,90 (IH, br)

Przykład 210

Synteza estru metylowego kwasu 2-(3 -aminofenylo)-2-t-butoksykarbonyloaminooctowego

Stosując kwas 3-nitrofenylooctowy jako substrat, według procedury z przykładu 78 otrzymano 2,09 g tytułowego związku (wydajność 27%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 3,81 (3H, s), 5,20 (IH, d, >7,3 Hz), 5,51-5,66 (IH, m), 6,61-6,74 (3H, m), 7,09-7,15 (IH, m)

MS (m/z) 280 (M⁺)

Przykład 211

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)octowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 210 jako substrat, według procedury z przykładu 40 otrzymano kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-2-(3-tioureido)octowy. Powstały związek rozpuszczono w mieszaninie metanolu (10 ml) i eteru dietylowego (5 ml) i dodano roztwór trimetylosililodiazometanu (2,0 M) w n-heksanie w temperaturze pokojowej aż do zaniku piany. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodąkołumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=3 :1) z wytworzeniem 0,15 g tytułowego związku (wydajność 21%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 2,44 (3H, s), 3,71 (3H, s), 4,61 (2H, brs), 5,27 (IH, d, >7,6 Hz), 5,56-5,67 (IH, m), 6,86-6,92 (2H, m), 7,02 (IH, d, >7,9 Hz), 7,24-7,37 (IH, m)

FAB-MS (m/z) 354 (M⁺+ 1)

Przykład 212

Synteza dichlorowodorku estru metylowego kwasu 2-amino-2-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)octowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 211 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 123 mg tytułowego związku (wydajność 90%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,70 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,37 (IH, s), 7,30-7,57 (3H, m), 7,65-7,71 (IH, m)

FAB-MS (m/z) 254 (M⁺+l)

Przykład 212

183 619

117

FAB-MS (m/z) 254 (M⁺+l)

Przykład 213

Synteza 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(3-nitrofenylo)propionowego kwasu

Stosując 3-nitrofenyloalaninę jako substrat, według procedury z przykładu 63 otrzymano 2,54 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H,s),3,01-3,22(lH,m),3,25-3,45(lH,m),4,60-4,73(lH,m),5,02-5,ll (lH,m), 7,45-7,56 (2H, m), 8,07-8,14 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 311 (M⁺+l)

Przykład 214

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(3-nitrofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 213 jako substrat, według procedury z przykładu 64 otrzymano 2,7 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (9H, s), 3,12 (1H, dd, J=13,9,6,3 Hz), 3,30 (1H, dd, J=13,9,5,6 Hz), 3,76 (3H, s), 4,57-4,68 (1H, m), 5,10-5,17 (1H, m), 7,46-7,53 (2H, m), 7,99-8,04 (1H, m), 8,08-8,17 (1H, m)

Przykład 215

Synteza estru metylowego kwasu 3-(3-aminofenylo)-2-t-butoksykarbonyloaminopropionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 214 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,84 g tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,90-3,02 (2H, m), 3,62 (2H, brs), 3,71(3H, s), 4,47-4,61(lH, m), 4,92-5,00 (1H, m), 6,45-6,58 (3H, m), 7,04-7,10 (1H, m)

Przykład 216

Synteza estru metylowego kwasu 2-t-butoksykarbonyloamino-3-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 215 jako substrat, według procedury z przykładu 211 otrzymano 0,10 g tytułowego związku (wydajność 4%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 2,46 (3H, s), 2,85-2,93 (1H, m), 3,08-3,15 (1H, m), 3,73 (3H, s), 4,57=4,69 (2H, m), 4,98-5,01 (1H, m), 6,72-6,80 (3H, m), 7,19-7,27 (1H, m)

Przykład 217

Synteza dichlorowodorku estru metylowego kwasu 2-amino-3-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 216 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 33 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,69 (3H, s), 3,30 (1H, dd, J=14,5, 7,3 Hz), 3,40 (1H, dd, J=14,5,6,3 Hz), 3,84 (3H, s), 4,45-4,50 (1H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 7,54-7,59 (1H, m)

Przykład 218

Synteza estru metylowego kwasu 3-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-nitrofenylo)propionowego

Stosując 3-fenylobursztynian monometylu jako substrat, według procedury z przykładu 1 c otrzymano 4,2 g tytułowego związku (wydajność 40%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 3,53-3,68 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,00-4,12 (1H, m), 4,85-4,95 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8,6 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,6 Hz)

118

183 619

Przykład 219

Synteza estru metylowego kwasu 2-(4-aminofenylo)-3-t-butoksykarbonyloaminopropionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 218 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 3,1 g tytułowego związku (wydajność 81%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (9H, s), 3,47-3,82 (5H, m), 3,72 (3H, s), 4,87-4,95 (1H, m), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,09 (2H, d, >8,5 Hz)

Przykład 220

Synteza estru metylowego kwasu 3-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 219 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 0,86 g tytułowego związku (wydajność 68%).

’Η-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 3,39-3,89 (3H, m), 3,66 (3H, s), 4,80-4,92 (1H, m), 6,23 (2H, d, >8,3 Hz), 7,03 (2H, d, >8,3 Hz)

Przykład 221

Synteza chlorowodorku estru metylowego kwasu 3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 220, jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 348 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 3,44 (1H, dd, >13,2,6,9 Hz), 3,63-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,22-4,28 (1H, m), 7,48 (2H, d, >8,9 Hz), 7,53 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 222

Synteza kwasu 3-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Mieszaninę związku (0,42 g) otrzymanego w przykładzie 220, 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,6 ml) i metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 5% wodny roztwór kwasu cytrynowego i octanu etylu. Warstwę organicznąprzemyto wodą, osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, metanol: chlorek metylenu = 5 : 95) z wytworzeniem 0,34 g tytułowego związku (wydajność 84%).

’Η-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (9H, s), 3,05-3,18 (1H, m), 3,32-3,41 (3H, m), 3,52-3,58 (1H, m), 6,50 (2H, d, >8,6 Hz), 6,88 (2H, d, >8,6 Hz)

Przykład 223

Synteza chlorowodorku kwasu‘3-amino-2-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 222 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 287 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

’Η-NMR (D₂O)

Ó: 3,40 (1H, dd, >13,2,6,9 Hz), 3,67 (1H, dd, >13,2,7,9 Hz), 4,18 (1H, dd, >7,9,6,9 Hz), 7,48 (2H, d, >8,9 Hz), 7,55 (2H, d, >8,9 Hz)

Przykład 224

Synteza estru metylowego kwasu 3-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-tioureidofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 219 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 1,10 g tytułowego związku (wydajność 94%).

’Η-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (9H, s), 3,38-3,70 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,82-(3,97 (1H, m), 5,04-5,16 (1H, m), 6,57 (2H, brs), 7,22 (2H, d, >8,3 Hz), 7,30 (2H, d, >8,3 Hz), 9,00 (1H, brs)

MS (m/z) 353 (M⁺)

183 619

119

Przykład 225

Synteza estru metylowego kwasu 3-t-butoksykarbonyloamino-2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 224 jako substrat i stosując także jodek etylu jako reagent, według procedury z przykładu 29 otrzymano 0,55 g tytułowego związku (wydajność 96%).

^łH-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,92-3,08 (2H, m), 3,40-3,72 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,78-3,90 (1H, m), 4,67 (1H, br), 4,90-5,06 (1H, m), 6,78 (2H, d, >7,9 Hz), 7,17 (2H, d, >7,9 Hz)

FAB-MS (m/z) 382 (M⁺+l)

Przykład 226

Synteza dichlorowodorku estru metylowego kwasu 3-amino-2-(4-(S-etyloizotioureido)fenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 225 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 0,199 g tytułowego związku (wydajność 83%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 3,44 (1H, dd, >13,2,6,9 Hz), 3,69-3,74 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,21-4,27 (1H, m), 7,44 (2H, d, >8,9 Hz), 7,52 (2H, d, >8,9 Hz)

FAB-MS (m/z) 282 (M⁺+l)

Przykład 227

Synteza N-(2-nitrofenylometylo)ftalimidu

Stosując bromek 2-nitrofenylometylu jako substrat, według procedury z przykładu 117 otrzymano 6,24 g tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 5,31 (2H, s), 7,25-7,27 (1H, m), 7,45 (1H, t, >7,6 Hz), 7,55 (1H, t, >7,6 Hz), 7,75-7,94 (4H, m), 8,11 (1H, d, >7,9 Hz)

MS (m/z) 282 (M⁺)

Przykład 228

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-nitrofenylometylo)-karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 227 jako substrat, według procedury z przykładu 118 otrzymano 7,59 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 4,57 (2H, d, >6,6 Hz), 5,30-5,43 (1H, m), 7,38-7,50 (1H, m), 7,62-7,64 (2H, m), 8,05 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 229

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-aminofenylometylo)-karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 228 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 4,54 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 4,18 (2H, d, >6,4 Hz), 6,40-6,79 (1H, m), 6,85-7,23 (2H, m), 7,80 (1H, d, >8,0 Hz)

MS (m/z) 222 (M⁺)

Przykład 230

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-tioreidofenylornetylo)-karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 229 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 525 mg tytułowego związku (wydajność 26%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40 (9H, s), 4,26 (2H, d, >5,9 Hz), 5,38-5,57 (1H, m), 6,42 (2H, brs), 7,28-7,38 (4H, m), 9,27 (1H, brs)

MS (m/z) 281 (M⁺)

120

183 619

Przykład 231

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(2-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 230 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 0,60 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,88-3,06 (2H, m), 4,15 (2H, d, >4,4 Hz), 4,80 (2H, brs), 5,25-5,38 (1H, m), 6,80 (1H, d, >7,8 Hz), 6,98 (1H, t, >7,8 Hz), 7,13-7,34 (2H, m)

MS (m/z) 309 (M⁺)

Przykład 232

Synteza dichlorowodorku N-(2-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 231 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 451 mg tytułowego związku (wydajność 86%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,40 (3H, t, >7,3 Hz), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,47-7,64 (4H, m)

FAB-MS (m/z) 210 (M⁺+l)

Przykład 233

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N^,-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)fenylo)cykloheksylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (100 mg) otrzymanego w przykładzie 139, N-etylo-N'-t-butoksykarbonylotiomocznika (85 mg) i dimetyloformamidu (5 ml) dodano chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (79 mg) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin.

Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu; warstwę organiczną osuszono następnie bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: metanol = 98 :2) z wytworzeniem 156 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,00-1,08 (3H, m), 1,27-1,82 (8H, m), 1,53 (9H, s), 1,62 (9H, s), 2,07-2,30 (2H, m), 3,32-3,48 (2H, m), 4,84 (1H, brs), 6,98-7,40 (4H, m), 8,02 (1H, s)

Przykład 234

Synteza dichlorowodorku N-(l-(3-(N'-etylo)guanidyno)fenylo)cykloheksylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 233 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 85 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,3 Hz), 1,31-1,64 (4H, m), 1,64-1,86 (2H, m), 1,90-2,06 (2H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 7,30-7,77 (4H, m)

Przykład 235

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo-guanidyno)fenylo)cyklopentylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 148 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 160 mg tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: l,00-l,20(3H, m), 1,34 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,72-(1,92 (4H, m), 1,93-2,10 (2H, m), 2,12-2,35 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,82 (1H, brs), 6,90-7,20 (4H, m), 8,02 (1H, s)

Przykład 236

Synteza dichlorowodorku N-( 1 -(3 -(N'-etylo)guanidyno)fenylo)-cyklopentylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 235 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 88 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

Ή-NMR (D₂O)

183 619

121 δ: 1,23 (3Η, t, >7,3 Hz), 1,82-2,06 (4H, m), 2,22-2,40 (4H, m), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 7,34-7,61 (4H, m)

Przykład 237

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo-guanidyno)fenylo)cyklobutylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 157 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 171 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,00-1,21 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,65-1,98 (1H, m), 2,01-2,22 (1H, m), 2,26-2,60 (4H, m), 3,35-3,50 (2H, m), 5,17 (1H, brs), 6,95-7,20 (4H, m), 8,01 (1H, s)

Przykład 238

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(N'-etylo)guanidyno)fenylo)-cyklobutylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 237 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 85 mg tytułowego związku (wydajność 73%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 1,94-2,04 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 2,60-2,84 (4H, m), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 7,35-7,63 (4H, m)

Przykład 239

Synteza (3 -nitro-5 -trifluoromety lofenylo)metanolu

Stosując kwas 3 -nitro-5-trifluorometylobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano 4,6 g tytułowego związku (wydajność 98%) ‘H-NMR (CDCI3) δ: 2,21 (1H, t, >5,6 Hz), 4,92 (2H, d, >5,6 Hz), 7,99 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,44 (1H, s)

Przykład 240

Synteza 3 -bromoety lo-5 -trifluorometylonitrobenzenu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 239 jako substrat, według procedury z przykładu 55 otrzymano 7,72 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 4,58 (2H, s), 7,99 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,46 (1H, s)

Przykład 241

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-nitro-5-trifluorometylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 240 jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano 2,6 g tytułowego związku (wydajność 59%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,51 (18H, s), 4,92 (2H, s), 7,93 (1H, s), 8,41 (2H, s)

Przykład 242

Synteza estru di-t-butylowego kwasuN-(3-amino-5-trifluorometylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 241 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 2,19 g tytułowego związku (wydajność 99%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (18H, s), 4,71 (2H, s), 6,76-6,90 (3H, m)

Przykład 243

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-tioureido-5-trifluorometylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 242 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 1,02 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (18H, s), 4,82 (2H, s), 6,26 (2H, brs), 7,45-7,50 (3H, m), 8,32 (1H, s)

122

183 619

Przykład 244

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)-5-trifluorometylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 243 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 99 mg tytułowego związku (wydajność 59%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2,90-3,12 (2H, m), 4,78 (2H, s), 7,00-7,22 (3H, m)

Przykład 245

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)-5-trifluorometylo)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 244 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 81 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 3,26 (2H, q, >7,3 Hz), 4,33 (2H, s), 7,72 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,89 (1H, s)

Przykład 246

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-nitroguanidyno)-5-trifluorometylo-fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 242 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 17,2 mg tytułowego związku (wydajność 5,6%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 4,84 (2H, s), 7,50-7,60 (3H, m), 9,79 (1H, s)

Przykład 247

Synteza chlorowodorku N-(3-(N'-nitroguanidyno)-5-trifluorometylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 246 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 81 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 4,29 (2H, s), 7,68-7,78 (3H, m)

Przykład 248

Synteza N-(3 -fluoro-4-metylofenylo)ftalimidu

Mieszaninę 3-fluoro-4-metyloaniliny (12,5 g), bezwodnika ftalowego (17,8 g), trietyloaminy (27,9 ml) i chloroformu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 dni i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno 2N HC1 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu; warstwę organiczną osuszono następnie bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Z kolei do otrzymanej pozostałości dodano chloroform i substancję nierozpuszczalną odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: metanol = 98 :2) z wytworzeniem 18,7 g tytułowego związku (wydajność 73%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,33 (3H, s), 7,14 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,28-7,34 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 7,94-7,98 (2H, m)

Przykład 249

Synteza N-(4-bromoetylo-3-fluorofenylo)ftalimidu

Mieszaninę związku (1,0 g) otrzymanego w przykładzie 248, N-bromosukcynimidu (698 mg), a, a' -azobis (izobutyronitrylu) (ilość katalityczna) i tetrachlorku węgla (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałąpozostałość oczyszczono metodąkolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=8:2) z wytworzeniem 605 mg tytułowego związku (wydajność 46%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 4,55 (2H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,50-7,56 (1H, m), 7,80-7,84 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)

183 619

123

Przykład 250

Synteza N-(4-cyj anometylo-3 -fluorofenylo)ftalimidu

Do roztworu cyjanku sodu (99 mg) w dimetylosulfotlenku (5 ml), dodano kroplami roztwór związku (605 mg) otrzymanego w przykładzie 249 w dimetylosulfotlenku (10 ml) w temperaturze 60°C i mieszano w temperaturze 60°C przez 40 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu-eterem dietylowym (1:1); następnie warstwę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 6:4) z wytworzeniem 164 mg tytułowego związku (wydajność 32%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,83 (2H, s), 7,33-7,41 (2H, m), 7,57-7,63 (1H, m), 7,81-7,84 (2H, m), 7,96-8,00 (2H, m)

Przykład 251

Synteza 4-cyj anometylo-3 -fluoroaniliny

Do roztworu związku (164 mg) otrzymanego w przykładzie 250 w metanolu (5 ml), dodano monohydrat hydrazyny (0,057 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, (eluent, n-heksan: octan etylu = 6 : 4) z wytworzeniem 67 mg tytułowego związku (wydajność 76%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,62 (2H, s), 3,84 (2H, brs), 6,37-6,47 (2H, m), 7,09-7,16 (1H, m)

Przykład 252

Synteza 4-(2-aminoetylo)-3-fluoroaniliny

Do zawiesiny wodorku glinowo-litowego (76 mg) w eterze dietylowym (5 ml), dodano stężony kwas siarkowy (0,053 ml) z chłodzeniem lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Z kolei dodano kroplami roztwór związku (100 mg) otrzymanego w przykładzie 251 w eterze dietylowym (15 ml), w temperaturze pokojowej i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano z chłodzeniem lodem wodę (1 ml) i 2 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 ml) i mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym; warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 110 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 2,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,70 (2H, brs), 6,34-6,42 (2H, m), 6,91-6,98 (lH,m)

Przykład 253

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-amino-2-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Do roztworu związku (110 mg) otrzymanego w przykładzie 252 w chlorku metylenu (10 ml) dodano z chłodzeniem lodem dwuwęglan di-t-butylu (113 mg) i mieszano przez 1 godzinę z chłodzeniem lodem. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 6 : 4) z wytworzeniem 51 mg tytułowego związku (wydajność 39%)

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 2,70 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,22-3,38 (2H, m) 3,70 (2H, brs), 4,58 (1H, brs), 6,34-6,40 (2H, m), 6,90-6,96 (1H, m)

Przykład 254

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-fluoro-4-tioureido)-fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 253 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 172 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,30-3,44 (2H, m), 4,63 (1H, brs), 6,19 (2H, brs), 6,95-6,99 (2H, m), 7,20-7,35 (1H, m), 8,10 (1H, brs)

124

183 619

Przykład 255

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-2-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 254 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 151 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,78 (2H, t, >6,9 Hz), 2,92-3,15 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 4,58 (1H, brs), 6,60-6,70 (2H, m), 7,07-7,13 (1H, m)

Przykład 256

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-2-fluorofenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 255 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 141 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,09 (2H, t, >7,3 Hz), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 3,29 (2H, t, >7,3

Hz), 7,19-7,24 (2H, m), 7,45-7,52 (1H, m)

Przykład 257

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N^/-t-butoksykarbonylo-N*’-etylo-guanidyno)-2-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 253 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 167 mg tytułowego związku (wydajność 76%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,70-2,86 (2H, m), 3,22-3,48 (4H, m), 5,94 (1H, brs), 6,50-7,22 (3H, m), 8,02 (1H, s)

Przykład 258

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(N'-etylo)guanidyno)-2-fluorofenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 257 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 75 mg tytułowego związku (wydajność 67%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,3 Hz), 3,07 (2H, t, >7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,11-7,45 (3H, m)

Przykład 259

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-fluoro-4-(N'- nitroguanidyno) fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 253 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 65 mg tytułowego związku (wydajność 48%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 2,87 (2H, t, >6,6 Hz), 3,30-3,46 (2H, m), 4,69 (1H, brs), 7,00-7,12 (2H, m), 7,28-7,40 (1H, m), 9,84 (1H, s)

Przykład 260

Synteza chlorowodorku N-(2-(2-fluoro-4-(N'-nitroguanidyno)-fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 259 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 28 mg tytułowego związku (wydajność 57%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 3,07 (2H, t, >7,3 Hz), 3,30 (2H, t, >7,3 Hz), 7,15-7,45 (3H, m)

Przykład 261

Synteza alkoholu 2-fluoro-5-nitrobenzylowego

Stosując kwas 2-fluoro-5-nitrobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,10(lH, t, >5,9 Hz), 4,86 (2H, d, >5,9 Hz), 7,16-7,24 (1H, m), 8,15-8,25 (1H, m), 8,40-8,47 (1H, m)

183 619

125

Przykład 262

Synteza bromku 2-fluoro-5-nitrobenzylu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 261 jako substrat, według procedury z przykładu 55 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃)

Ó: 4,53 (2H, s), 7,22-7,30 (1H, m), 8,18-8,27 (1H, m), 8,40-8,47 (1H, m)

MS (m/z) 234 (M⁺)

Przykład 263

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-fluoro-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 262 jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,50 (18H, s), 4,91 (2H, s), 7,15-7,22 (1H, m), 8,12-8,21 (2H, m)

Przykład 264

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-dimetyloamino-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Mieszaninę związku (1,0 g) otrzymanego w przykładzie 263, chlorowodorku dimetyloaminy (485 mg), trietyloaminy (0,8 ml) i dimetyloformamidu (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę i 2N HC1; po ekstrakcji octanem etylu warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 3 :1) z wytworzeniem 1,1 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (18H, s), 2,78 (6H, s), 4,78 (2H, s), 6,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,95-8,02 (2H, m)

Przykład 265

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-dimetyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 264 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%),

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (18H, s), 2,58 (6H, s), 3,48 (2H, brs), 4,85 (2H, s), 6,43-6,54 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8,3 Hz)

MS (m/z) 365 (M⁺+l)

Przykład 266

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo)guanidyno)-2-dimetyloaminofenylometylo)iminodikarboksyłowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 265 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 73%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,08-1,12 (3H, m), 1,43 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,68 (6H, s), 3,10-3,48 (2H, m), 4,85 (2H, s), 6,84-7,12 (3H,m)

MS (m/z) 535 (M⁺)

Przykład 267

Synteza trichlorowodorku N-(2-dimetyloamino-5-(N'-etylo)-guanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 266 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 67%).

Ή-NMR (D₂O)

126

183 619 δ: 1,24 (3Η, t, >7,3 Hz), 3,24 (6H, s), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 4,41 (2H, s), 7,49-7,58 (2H, m), 7,82 (1H, d, >8,9 Hz)

MS (m/z) 235 (M⁺)

Przykład 268

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-dimetyloamino-5-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 265 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s), 2,68 (6H, s), 4,84 (2H, s), 6,22 (2H,brs), 6,92-7,00 (1H, m), 7,04-7,16 (2H, m), 8,25 (1H, brs) MS (m/z) 424 (M⁺)

Przykład 269

Synteza estru di-t-butylowego kwasuN-(2-dimetyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 268 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,42 (18H, s), 2,63 (6H, s), 2,83-3,13 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,69-7,06 (3H, m)

MS (m/z) 452 (M⁺)

Przykład 270

Synteza trichlorowodorkuN-(2-dimetyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 269 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 67%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >7,3 Hz), 3,27 (2H, q, >7,3 Hz), 3,33 (6H, s), 4,48 (2H, s), 7,66 (1H, d, >2,3 Hz), 7,72 (1H, dd, >8,6, 2,3 Hz), 7,97 (1H, d, >8,6 Hz)

MS (M/z) 252 (M⁺)

Przykład 271

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Mieszaninę związku (130 mg) otrzymanego w przykładzie 119, trietyloaminy (0,09 ml), S-metylo-N-nitroizotiomocznika (84 mg), acetonitrylu (3 ml) i metanolu (1 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: octan etylu = 1:1) z wytworzeniem 57,2 mg tytułowego związku (wydajność 33%)

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, d, >5,9 Hz), 5,20 (1H, brs), 6,91 (1H, d, >9,3 Hz), 7,19-7,28 (2H, m), 9,28 (1H, brs)

Przykład 272

Synteza chlorowodorku N-(2-metoksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 271 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 41 mg tytułowego związku (wydajność 90%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 3,95 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,18 (1H, d, >8,9 Hz), 7,34 (1H, d, >2,6 Hz), 7,41 (1H, dd, >8,9,2,6 Hz)

Przykład 273

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo)guanidyno)-2-metoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 119 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 61%).

183 619

127 ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,00-1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,30-3,50 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,28 (2H, brs), 5,00 (1H, brs), 6,80-7,20 (3H, m)

Przykład 274

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(N'-etylo)guanidyno)-2-metoksy)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 273 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 3,29 (2H, q, >7,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, >8,9 Hz), 7,28 (1H, d, >2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz)

MS (m/z) 222 (M⁺)

Przykład 275

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-(N'-metylo)-guanidyno)fenylometylo)karbamowego

Związek otrzymano w przykładzie 121 rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę powstałej pozostałości (150 mg), chlorowodorku metyloaminy (33 mg), trietyloaminy (0,13 ml) i dimetyloformamidu (6 ml) mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform : metanol = 6 : 1) z wytworzeniem 106,1 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (9H, s), 2,96 (3H, d, >3,9 Hz), 3,83 (3H, s), 4,20 (2H, d, >5,9 Hz), 5,50 (1H, brs), 6,85 (1H, d, >9,3 Hz), 7,00-7,20 (2H, m), 9,54 (1H, brs)

MS (m/z) 308 (M⁺)

Przykład 276

Synteza dichlorowodorkuN-(2-metoksy-5(N'-metyloguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 275 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 55%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 2,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, >8,9 Hz), 7,28 (1H, d, >2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz)

MS (m/z) 208 (M⁺)

Przykład 277

Synteza kwasu N-(3 -(t-butoksykarbonyloaminometylo)-4-metoksyfenylo)amidinosulfonowego

Do mieszaniny związku (327 mg) otrzymanego w przykładzie 120, dihydratu ,molibdenianu sodu (25 mg), metanolu (10 ml) i wody (10 ml), dodano kroplami wodny roztwór nadtlenku wodoru (0,3 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, i metanol odestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałązawiesinę odsączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 335 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40 (9H, s), 3,83 (3H, s), 4,12 (2H, d, >5,9 Hz), 7,03-7,19 (3H, m), 8,98 (1H, brs), 9,50 (1H, brs), 11,30 (1H, brs)

Przykład 278

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-(N'-n-propyloguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Do roztworu związku (160 mg) otrzymanego w przykładzie 277 w acetonitrylu (5 ml), dodano kroplami n-propylaminę (0,05 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości do

128

183 619 dano 2N wodny roztwór wodorotkenku sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą zasadowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 1 :2) z wytworzeniem 160 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 0,93 (3H, t, >7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 1,49-1,59 (2H, m), 3,15 (2H, t, >7,3 Hz), 3,80 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 4,92 (1H, brs), 6,75-6,86 (3H, m)

MS (m/z) 336 (M⁺)

Przykład 279

Synteza dichlorowodrkuN-(2-metoksy-5-(N'-n-propyloguanidyno)-fenylometylo)aminy Stosując związek otrzymany w przykładzie 278 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 0,93 (3H, t, >7,3 Hz), 1,55-1,68 (2H, m), 3,22 (2H, t, >7,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,17 (2H, s), 7,16 (1H, d, >8,6 Hz), 7,28 (1H, d, >2,6 Hz), 7,38 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz) MS (m/z) 236 (M⁺) Przykład 280

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-dimetyloamino-5-(N'-nitrtoguanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 265 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 52%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (18 H, s), 2,71 (6H, s), 4,86 (2H, s), 7,02-7,16 (3H, m), 9,82 (1H, brs) Przykład 281

Synteza dichlorowodorku N-(2-dimetyloamino-5-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)aminy Stosując związek otrzymany w przykładzie 280 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 3,13 (6H, s), 4,38 (2H, s), 7,51-7,55 (2H, m), 7,73 (1H, dd, >7,9,1,3 Hz) Przykład 282

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-etylo-N-metyloamino)-5-nitro)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także etylometyloaminę jako reagnet, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 42%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,18 (3H, t, >7,2 Hz), 1,45 (18H, s), 2,81 (3H, s), 3,05 (2H, q, >7,2 Hz), 4,82 (2H, s), 7,06 (1H, d, >8,2 Hz), 8,04-8,15 (2Ń, m)

Przykład 283

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-(N-etylo-N-metyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 282 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 58%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,04 (3H, t, >7,0 Hz), 1,42 (18H, s), 2,56 (3H, s), 2,79 (2H, q, >7,0 Hz), 3,55 (2H, brs), 4,84 (2H, s), 6,43-6,56 (3H, m)

MS (m/z) 379 (M⁺)

Przykład 284

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-(N-etylo-N-metyloaminofenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 283 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 77%).

183 619

129

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,09 (3H, t, >7,2 Hz), 1,29-2,66 (21H, m), 2,65 (3H, s), 2,86 (2H, q, >7,2 Hz), 3,30-3,50 (2H, m), 4,84 (2H, s), 6,80-7,11 (3H, m)

MS (m/z) 549 (M⁺)

Przykład 285

Synteza trichlorowodorkuN-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-(N-etylo-N-metyloamino)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 284 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,15-1,26 (6H, m), 3,21 (3H, s), 3,26-3,38 (2H, m), 3,54-(3,65 (2H, m), 4,39 (2H, s), 7,35-7,57 (2H, m), 7,75 (1H, d, >8,6 Hz)

Przykład 286

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-etylo-N-metyloamino)-5-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 283 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 77%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,14 (3H, t, >7,1 Hz), 1,45 (18H, s), 2,66 (3H, s), 2,89 (2H, q, >7,1 Hz), 4,83 (2H, s), 6,15 (2H, brs), 6,94-7,14 (3H, m), 8,00 (1H, brs)

MS (m/z) 439 (M⁺+l)

Przykład 287

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-(N-etylo-N-metyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 286 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 66%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,04 (3H, t, >7,2 Hz), 1,31-1,45 (21H, m), 2,61 (3H, s), 2,83 (2H, q, >7,2 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 4,47 (1H, brs), 4,86 (2H, s), 6,60-6,85 (2H, m), 7,05 (1H, d, >8,2 Hz)

MS (m/z) 466 (M⁺)

Przykład 288

Synteza trichlrowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-(N-etylo-N-metyloamino)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 287 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (3H, t, >7,3 Hz), 3,27 (2H, q, >7,3 Hz), 3,37 (3H, s), 3,72 (2H, q, >7,3 Hz), 4,51 (2H, s), 7,69 (1H, d, >2,3 Hz), 7,74 (1H, dd, >8,6,2,3 Hz), 7,94 (1H, d, >8,6 Hz)

MS (m/z) 266 (M⁺)

Przykład 289

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (280 mg) otrzymanego w przykładzie 51, wodorowęglanu sodu (87 mg) i chlorku metylenu (5 ml), dodano dwuwęglan di-t-butylu (227 mg) i mieszano w temperaturze pokoj owej przez 15 godzin; następnie dodano chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 3 : 1) z wytworzeniem 303 mg tytułowego związku (wydajność, 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,26-1,56 (18H, m), 2,40 (3H, s), 2,77-2,80 (2H, m), 3,35-3,38 (2H, m), 4,69 (1H, brs), 7,20 (4H, s), 11,28 (1H, brs)

130

183 619

Przykład 290

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N-metoksyguanidyno)fenylo)etyło)karbamowego

Do mieszaniny związku (190 mg) otrzymanego w przykładzie 289, trietyloaminy (0,14 ml), chlorowodorku O-metylohydroksyalaminy (84 mg) i acetonitrylu (5 ml), dodano roztwór azotanu srebra (90 mg) w acetonitrylu (2 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: octan etylu = 3 :1) z wytworzeniem 75 mg związku tytułowego (wydajność, 38%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,72 (2H, t, >6,9 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,53 (IH, brs), 7,08 (2H, d, >8,5 Hz), 7,40 (2H, d, >8,5 Hz), 7,85 (IH, brs), 8,88 (IH, brs)

MS (m/z) 408 (M⁺)

Przykład 291

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(N'-metoksyguanidyno)fenylo)-etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 290 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 3,04 (2H, t, >7,2 Hz), 3,29 (2H, t, >7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 7,30 (2H, d, >8,6 Hz), 7,42 (2H, d, >8,6 Hz)

MS (m/z) 208 (M⁺)

Przykład 292

Synteza (2,6-dimetoksy-3-nitrofenylo)metanolu

Stosując kwas 2,6-dimetoksy-3-nitrobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano związek tytułowy (wydajność 39%).

Ή-NMR (CDC1₃)

6: 3,98 (6H, s), 4,79 (2H, s), 6,75 (IH, d, >9,2 Hz), 7,99 (IH, d, >9,2 Hz)

Przykład 293

Synteza bromku 2,6-dimetoksy-3-nitrobenzylu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 292 jako substrat, według procedury z przykładu 55 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 4,00 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,62 (2H, s), 6,74 (IH, d, >9,2 Hz), 8,02 (IH, d, >9,2 Hz)

MS (m/z) 276 (M⁺)

Przykład 294

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2,6-dimetoksy-3-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 293 jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

Ή-NMR (CDC1₃)

6:1,44-1,48 (18H, m), 3,86 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,94 (2H, s), 6,68 (IH, d, >9,2 Hz), 7,93 (IH, d, >9,2 Hz)

Przykład 295

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-amino-2,6-dimetoksyfenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 294 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 45%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (18H, s), 3,50 (2H,brs), 3,70 (6H, s), 4,91 (2H, s), 6,56 (IH, d, >8,3 Hz), 6,63 (IH, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 382 (M⁺)

183 619

131

Przykład 296

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2,6-dimetoksy-3-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 295 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 46%).

Ή-NMR (CDC1₃)

8: 1,44 (18H, s), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 6,66 (1H, d, >8,9 Hz), 7,12 (1H, d, >8,9 Hz), 7,63 (1H, brs)

MS (m/z) 441 (M⁺)

Przykład 297

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2,6-dimetoksy-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 296 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,35-1,51 (21H, m), 3,00-3,12 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,58 (1H, brs), 4,91 (2H, s), 6,58 (1H, d, >8,9 Hz), 6,75-6,78 (1H, m)

MS (m/z) 469 (M⁺)

Przykład 298

Synteza dichlorowodorkuN-(2,6-dimetoksy-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 297 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >7,3 Hz), 3,34 (2H, q, >7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 3,66 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,01 (1H, d, >8,9 Hz), 7,42 (1H, d, >8,9 Hz)

MS (m/z) 269 (M⁺)

Przykład 299

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo-guanidyno)fenylo)-1 -metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 2 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,11-1,60 (27H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 5,00 (2H, s), 7,00-7,34 (4H, m)

MS (m/z) 420 (M⁺)

Przykład 300

Synteza dichlorowodorkyu N-(l-(3-(N'-etylo)guanidyno)fenylo)-l-metyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 299 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 1,77 (6H, s), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 7,36-7,68 (4H, m)

MS (m/z) 220 (M⁺)

Przykład 301

Synteza kwasu N-(3 -(di-(t-butoksykarbonylo)aminometylo)fenylo)-amidynosulfonowego

Stosując ester di-t-butylowy kwasu N-(3-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,42 (18H, s), 4,71 (2H, s), 7,15-7,24 (3H, m), 7,43-7,49 (1H, m), 9,61 (1H, brs), 11,50 (1H, brs)

132

183 619

Przykład 302

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N', N'-dimetyloguanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 301 jako substrat i stosując także chlorowodorek dimetyloaminy i trietyloaminę jako reagnety, według procedury z przykładu 278 otrzymano związek tytułowy (wydajność 50%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s), 2,98 (6H, s), 4,73 (2H, s), 6,75-6,87 (3H, m), 7,16-7,19 (1H, m)

MS (m/z) 392 (M⁺)

Przykład 303

Synsteza dichlorowodorku N-(3-(N', Ν'- dimetyloguanidyno) fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 302 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 96%).

δ: 3,14 (6H, s), 4,19 (2H, s), 7,31-7,57 (4H, m)

NS (m/z) 192 (M⁺)

Przykład 304

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-etylo-N'-metyloguanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stsosując związek otrzymany w przykładzie 301 jako substrat i stosując także etylometyloaminę jako reagnet, według procedury z przykładu 278 otrzymano związek tytułowy (wydajność 27%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 2,95 (3H, s), 3,38 (2H, q, >7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,75-7,19 (4H,m)

MS (m/z) 406 (M^T)

Przykład 305

Synteza dichloroworodku N-(3-(N'-etylo-N'-metyloguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 304 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,28 (3H, t, >7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 3,53 (2H, q, >7,3 Hz), 4,23 (2H, s), 7,30-7,70 (4H, m)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 306

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-N'-(2-propynylo)-guanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 301 jako substrat i stosując także propargiloaminę jako reagnet, według procedury z przykładu 278 otrzymano związek tytułowy (wydajność 55%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (18H, s), 2,26 (1H, s), 4,04 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,78-6,90 (3H, m), 7,21 (1H, dd, >7,6,7,6 Hz)

MS (m/z) 402 (M⁺)

Przykład 307

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N^,-(2-propynylo)guanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 306 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,81 (1H, t, >2,6 Hz), 4,15 (2H, d, >2,6 Hz), 4,24 (2H, s), 7,28-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, >7,9 Hz), 7,58 (1H, dd, >7,9, 7,9 Hz)

MS (m/z) 202 (M⁺)

183 619

133

Przykład 308

Synteza N-(2-nitrofenyloetylo)ftalimidu

Stosując alkohol 2-nitrofenetylowy jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano związek tytułowy (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,31 (2H, t, >6,9 Hz), 4,10 (2H, t, >6,9 Hz), 7,28-7,50 (3H, m), 7,68-7,74 (2H, m), 7,77-7,84 (2H, m), 7,96-8,20 (1H, m)

Przykład 309

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-nitrofenyloetylo)karbamowego

Stosując związek (2,18 g) otrzymanego w przykładzie 308 jako substrat, według procedury z przykładu 180 otrzymano 2-nitrofenyloetyloaminę. Dwuwarstwową mieszaninę złożoną z powstałej aminy, dwuwęglanu di-t-butylu (1,77 g), chlorku metylenu (120 ml) i 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 3 :1) z wytworzeniem 1,95 g tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 3,09 (2H, t, >6,6 Hz), 3,46 (2H, dt, >6,6,6,6 Hz), 4,70 (1H, brs), 7,34-7,43 (2H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,91-7,97 (1H, m)

MS (m/z) 266 (M⁺)

Przykład 310

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-aminofenyloetylo)-karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 309 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, >6,9 Hz), 3,28 (2H, dt, >6,9 6,9 Hz), 3,93 (2H, brs), 4,87 (1H, brs), 6,64-6,74 (2H, m), 6,96-7,09 (2H, m)

MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 311

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-tioureidofenyloetylo)-karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 310 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (9H, s), 2,80 (2H, t, >6,9 Hz), 3,32 (2H, dt, >6,9,6,9 Hz), 4,80 (1H, brs), 6,28 (2H, brs), 7,20-7,28 (4H, m)

MS (m/z) 295 (M⁺)

Przykład 312

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(S-etyloizotioureido)-fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 311 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: l,33-l,40(3H,m), 1,39(9H, s), 2,69(2H,t, J=6,3 Hz), 3,00-3,20(2H,m), 3,32 (2H, dt, >6,3, 6,3 Hz), 4,56 (2H, brs), 5,27 (1H, brs), 6,80-6,88 (1H, m), 6,95-7,05 (1H, m), 7,12-7,24 (2H, m)

MS (m/z) 323 (M⁺)

Przykład 313

Synteza dichlorowodorku N-(2-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)-aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 312 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 81%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,35-1,50 (3H, m), 2,99 (2H, t, >7,3 Hz), 3,20-3,33 (4H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,44-7,60 (3H, m)

134

183 619

Przykład 314

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-fluorofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s), 3,50 (2H, brs), 4,78 (2H, s), 6,47-6,54 (2H, m), 6,77-6,85 (1H, m)

Przykład 315

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-fluoro-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 314 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 4,84 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 7,09-7,14 (3H, m), 8,06 (1H, brs)

Przykład 316

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-fluorofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 315 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 53%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,33-1,39 (3H, m), 1,45 (9H, s), 3,00-3,17 (2H, m), 4,32 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,49 (1H, brs), 4,85 (1H, brs), 6,71-7,01 (4H, m)

MS (m/z) 327 (M⁺)

Przykład 317

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(S-etyloizotioureido)-2-fluoro)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 316 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,20-3,28 (2H, m), 4,29 (2H, s), 7,39-7,53 (3H, m)

MS (m/z) 227 (M⁺)

Przykład 318

Synteza N-(2-hydroksy-5-nitrofenylometylo)ftalimidu

Do roztworu związku (937 mg) otrzymanego w przykładzie 117 w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml), dodano kroplami roztwór tribromku boru w chlorku metylenu (1,0 M 9 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze azotu i mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą ekstrahowano chloroform. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu = 1:1) z wytworzeniem 743 mg tytułowego związku (wydajność 83%).

‘H-NMR (CDC1₃)

Ó: 4,84 (2H, s), 6,99 (1H, d, >9,2 Hz), 7,85-7,92 (4H, m), 7,95 (1H, dd, J=9,2,2,6 Hz), 8,06 (1H, dd, >9,2, 2,6 Hz), 11,4 (1H, s)

MS (m/z) 298 (M⁺)

Przykład 319

Synteza N-(2-etoksy-5-nitrofenylometylo)ftalimidu

Do mieszaniny wodorku sodu (zawartość, 60%; 36 mg) i bezwodnego dimetyloformamidu (5 ml), dodano kolejno kroplami roztwór związku (224 mg) otrzymanego w przykładzie 318 w bezwodnym dimetyloformamidzie (3 ml) i jodek etylu (0,072 ml) w temperatyurze 0°C w atmosferze azotu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem; następnie do otrzymanej pozo

183 619

135 stałości dodano octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 1: 1) z wytworzeniem 213 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (3H, t, J=7,3 Hz), 4,17 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,93 (2H, s), 6,90 (1H, d, >9,2 Hz), 7,74-7,91 (4H, m), 8,05 (1H, d, >2,6 Hz), 8,17 (1H, dd, >9,2, 2,6 Hz)

MS (m/z) 326 (M⁺)

Przykład 320

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-etoksy-5-nitrofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 319 jako substrat, według procedury z przykładu 309 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%)

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (9H, s), 1,49 (3H, t, >7,3 Hz), 4,17 (2H, q, >7,3 Hz), 4,36 (2H, d, >5,9 Hz), 4,98 (1H, brs), 6,86-6,91 (1H, m), 8,14-8,17 (2H, m)

Przykład 321

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-etoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 320 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 75%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,38 (3H, t, >6,9 Hz), 1,44 (9H, s), 3,41 (2H, brs), 3,97 (2H, q, >6,9 Hz), 4,23 (2H, d, >5,9 Hz), 5,00 (1H, brs), 6,55 (1H, dd, >8,6,3,0 Hz), 6,66-6,69 (2H, m)

Przykład 322

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-etoksy-5-tioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 321 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (3H, t, >7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,07 (2H, q, >7,3 Hz), 4,28 (2H, d, >6,3 Hz), 5,03 (1H, brs), 6,04 (2H, brs), 6,85 (1H, d, >8,6 Hz), 7,07-7,16 (2H, m), 7,85 (1H, brs)

MS (m/z) 325 (M⁺)

Przykład 323

Synteza jodoworku estru t-butylowego kwasu N-(2-etoksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 322 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 90%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,38 (6H, t, >7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,22 (2H, q, >7,6 Hz), 4,07 (2H, q, >7,6 Hz), 4,28-4,29 (2H, m), 5,02 (1H, brs), 6,84 (1H, d, >8,6 Hz), 7,06-7,10 (2H, m)

MS (m/z) 353 (M⁺)

Przykład 324

Synteza dichlorowodorkuN-(2-etoksy-5(S-etyloizotioureido)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 323 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytyułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >6,9 Hz), 1,43 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,15-3,30 (2H, m), 4,16-4,31 (4H, m), 7,20 (1H, d, >8,9 Hz), 7,34 (1H, d, >2,6 Hz), 7,42 (1H, dd, >8,9,2,6 Hz)

MS (m/z) 253 (M⁺)

136

183 619

Przykład 325

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etylo)guanidyno)-2-etoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 321 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 90%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,06 (3H, t, >7,3 Hz), 1,40-1,47 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,33-3,43 (2H, m), 4,06 (2H, q, >7,3 Hz), 4,16 (2H, d, >5,9 Hz), 4,97 (1H, brs), 6,83 (1H, d, >8,3 Hz), 7,04-7,12 (2H, m)

Przykład 326

Synteza dichlorowodorku N-(2-etoksy-5-(N'-etyloguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 325 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (3H, t, >6,9 Hz), 3,29 (2H, q, >7,3 Hz), 4,17-4,28 (4H, m), 7,16 (1H, d, >8,9 Hz), 7,29 (1H, d, >2,6 Hz), 7,36 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz)

MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 327

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-etoksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 321 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: l,44(9H,s), 1,44-1,48(3H,m),4,05-4,11 (2H,m),4,30(2H,d,>3,0Hz),5,08(lH,brs), 6,88-6,93 (1H, m), 7,16-7,27 (2H, m), 9,63 (1H, brs)

MS (m/z) 353 (M⁺)

Przykład 328

Synteza chlorowodorku N-(2-etoksy-5-(N'-nitroguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 327 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 95%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >6,9 Hz), 4,19-4,29 (4H, m)7,17 (1H, d, >8,6 Hz), 7,34 (1H, d, >2,6 Hz), 7,39 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz)

Przykład 329

Synteza N-(5-amino-2-metoksyfenylometylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 117 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,36 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,52-6,59 (2H, m), 6,70 (1H, d, >2,3 Hz), 7,68-7,76 (2H, m), 7,82-7,90 (2H, m)

Przykład 330

Synteza N-(2-metosky-5-(N'-trifluoroacetoksyamino)fenylometylo)ftalimidu

Do roztworu związku (150 mg) otrzymanego w przykładzie 329 i pirydyny (0,13 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (5 ml), dodano kropalmi bezwodnik trifluorooctowy (0,165 ml) w temperaturze pokojowej i mieszano w tempearturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztwortem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość przemyto chloroformem z wytworzeniem 176 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,86 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,87 (1H, d, >8,9 Hz), 7,17 (1H, d, >2,3 Hz), 7,66 (1H, dd, >8,9, 2,3 Hz), 7,71-7,74 (2H, m), 7,83-7,87 (2H, m)

MS (m/z) 378 (M⁺)

183 619

137

Przykład 331

Synteza N-(2-hydroksy-5-(N'-trifluoroacetoksyamino)fenylometylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 330 jako substrat, według procedury z przykładu 318 otrzymano związek tytułowy (wydajność 93%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,71 (2H, s), 6,84 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,52 (1H, dd, >8,9,2,3 Hz), 7,86-7,97 (4H, m), 9,88 (1H, s), 10,88 (1H, s)

MS (m/z) 364 (M⁺)

Przykład 332

Synteza N-(2-benzyloksy-5-(N'-trifluoroacetoksyamino)fenylometylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 331 jako substrat i stosując także odpowiednio węglan potasu i bromek benzylu jako zasadę i reagent, według procedury z przykładu 319 otrzymano związek tytułowy (wydajność 53%).

Ή-NMr (DMSO-d₆) δ: 4,80 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,00-7,18 (2H, m), 7,27-7,52 (5H, m), 7,68 (1H, dd, >8,9,2,6 Hz), 7,85-7,98 (4H, m), 10,99 (1H, brs)

MS (m/z) 454 (M⁺)

Przykład 333

Synteza N-(5 -amino-2-benzyloxfenylometylo)aminy

Stosując związek (684 mg) otrzymany w przykładzie 332 jako substrat, według procedury z przykładu 180 otrzymano N-(3-aminometylo-4-benzyloksyfenylo)-2,2,2-(trifluoroacetamid). Do roztworu powstałej aminy w 6% metanolu w wodzie (10,6 ml), dodano węglan potasu (265 mg) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano do otrzymanej pozostałości octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując w ten sposób 339 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,79 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,54 (1H, dd, >8,6,3,0 Hz), 6,65 (1H, d, >3,0 Hz), 6,76 (1H, d, >8,6 Hz), 7,30-7,43 (5H, m)

MS (m/z) 228 (M⁺)

Przykład 334

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(5-amino-2-benzyloksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 333 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano związek tytułowy (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 4,26 (2H, d, >5,9 Hz), 4,98 (1H, brs), 5,01 (2H, s), 6,55 (1H, dd, >8,3,2,6 Hz), 6,67 (1H, d, >2,6 Hz), 6,76 (1H, d, >8,3 Hz), 7,31-7,40 (5H, m)

MS (m/z) 328 (M⁺)

Przykład 335

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-benzyloksy-5-tioureido)-fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 334 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 81%).

Ή-NMr (DMSO-d₆) δ: 1,40 (9H, s), 4,17 (2H, d, >5,9 Hz), 5,13 (2H, s), 7,00 (1H, d, >8,6 Hz), 7,07 (1H, d, >2,3 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 7,26-7,50 (4H, m), 9,51 (1H, brs)

Przykład 336

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-benzyloksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 335 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 93%).

138

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 3,00-3,07 (2H, m), 4,32 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,50 (1H, brs), 4,97 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 6,72-6,90 (3H, m), 7,32-7,42 (5H, m)

MS (m/z) 415 (M⁺)

Przykład 337

Synteza dichlorowodorkuN-(2-benzyloksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 336 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,23 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,24 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,24-7,60 (8H, m)

Przykład 338

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-benzyloksy-5-(N' -t-butoksykarbonylo-N-etyloguanidyno)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 334 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,07 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,44 ((H, s), 1,53 (9H, s), 3,36-3,41 (2H, m), 4,33 (2H, d, J=5,6 Hz), 4,98 (1H, brs), 5,10 (2H, s), 6,92 (1H, d, J=8,6Hz), 7,01-7,19 (2H,m), 7,30-7,45 (5H,m)

Przykład 339

Synteza dichlorowodorkuN-(2-benzyloksy-5-(N'-etylo)guanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 338 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,29 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,22 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,20-7,58 (8H, m)

MS (m/z) 298 (M⁺)

Przykład 340

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-benzyloksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylometyło)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 334 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,40 (9H, s), 4,19 (2H, d, J=4,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,02-7,20 (4H, m), 7,28-7,51 (5H, m), 8,30 (1H, s)

Przykład 341

Synteza chlorowodorku N-[2-benzyloksy-5-(N'-nitroguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 340 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 32%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 4,22 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,20-7,24 (1H, m), 7,32-7,39 (2H, m), 7,40-7,57 (5H, m) Przykład 342

Synteza estru difenylometylowego kwasu 2-metoksy-5-nitrofenylooctowego

Stosując kwas 2-metoksyfenylooctowy (5,00 g) jako substrat, według procedury z przykładu 188 otrzymano kwas 2-metoksy-5-nitrofenylooctowy. Do roztworu powstałego nitrozwiązku w chlorku metylenu (140 ml) dodawano roztwór difenylodiazometanu w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej, aż mieszanina reakcyjna stała się purpurowa, a następnie dodawano kwas octowy, aż do zaniku purpurowego zabarwienia mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 3 : 1) z wytworzeniem 2,34 g tytułowego związku (wydajność 21%).

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619

139 δ: 3,73 (3Η, s), 3,77 (2Η, s), 6,88 (1H, d, >8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,20-7,39 (10H, m), 8,12 (1H, d, >2,6 Hz), 8,20 (1H, dd, >8,6, 2,6 Hz)

Przykład 343

Synteza estru difenylonetylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-nitrofenylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 342 jako substrat i stosując także jodek metylu (1 równoważnik) jako reagnet, według procedury z przykładu la otrzymano związek tytułowy (wydajność 46%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,55 (3H, d, >7,3 Hz), 3,63 (3H, s), 4,08 (1H, q, >7,3 Hz), 6,84 (1H, d, >8,9 Hz), 6,91 (1H, s), 7,15-7,38 (10H, m), 8,12 (1H, d, >2,6 Hz), 8,19 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz)

Przykład 344

Synteza estru difenylometylowego kwasu 2-(2-metoksy-5-nitrofenylo)-2-metylopropionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 343 jako susbstrat, według procedury z przykładu 343 otrzymano związek tytułowy (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDC1₃)

6:1,60 (6H, s), 3,26 (3H, s), 6,73 (1H, d, >8,9 Hz), 6,94 (1H, s), 7,12-7,31 (10H, m), 8,19 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, >2,6 Hz)

Przykład 345

Synteza kwasu 2-(2-metoksy-5-nitrofenylo)-2-metylo)propionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 344 jako substrat, według procedury z przykładu lb otrzymano związek tytułowy (wydajność 88%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,60 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,95 (1H, d, >9,2 Hz), 8,18-8,23 (2H, m)

MS (m/z) 239 (M⁺)

Przykład 346

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-metoksy-5-nitrofenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 345 jako substrat, według procedury z przzykładu Ic otrzymano związek tytułowy (wydajność 40%).

Ή-NMR (CD Cl³) δ: 1,33 (9H, brs), 1,70 (6H, s), 3,95 (3H, s), 5,06 (1H, brs), 6,94 (1H, d, >8,9 Hz), 8,15 (1H, dd, >8,9, 2,6 Hz), 8,26 (1H, d, >2,6 Hz)

Przykład 347

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(5-amino-2-metoksyfenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 346 jako susbstrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (9H, brs), 1,65 (6H, s), 3,77 (3H, s), 5,21 (1H, brs), 6,54 (1H, dd, >8,6, 3,0 Hz), 6,70-6,74 (2H, m)

MS (m/z) 280 (M⁺)

Przykład 348

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-metoksy-5-tioureido)fenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 347 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,66 (6H, s), 3,85 (3H, s), 5,08 (1H, brs), 6,14 (2H, brs), 6,90 (1H, d, >8,9 Hz), 7,07 (1H, dd, >8,9, 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, >2,0 Hz), 7,80 (1H, brs)

MS (m/z) 339 (M⁺)

140

183 619

Przykład 349

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)-1 -metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 348 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 1,36 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,66 (6H, s), 3,03 (2H, q, J=7,6 Hz), 3,81 (3H, s), 5,16 (1H, brs), 6,80-6,91 (3H,m)

MS (m/z) 367 (M⁺)

Przykład 350

Synteza N-(l-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)-l-metyloetylo)aminy

Stosując związek (111 mg) otrzymanego w przykładzie 349jako substrat, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 5 i powstałą pozostałość oczyszczono metodą zasadowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : chloroform = 1 : 3) z wytworzeniem 24,9 mg tytułowego związku (wydajność 42%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34-1,41 (3H,m), 1,51 (6H,s),3,01-3,15(2H,m),3,85(3H,s),4,50(lH,brs),6,69-6,92 (3H, m)

MS (m/z) 267 (M⁺)

Przykład 351

Synteza N,N'-di-(t-butoksykarbonylo)-N-(3-nitrofenylometylo)-hydrazyny

Do roztworu trifenylofosfiny (2,06 g) w tetrahydrofhranie (20 ml) dodano kroplami roztwór azodikarboksylanu di-t-butyłu (1,80 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) z chłodzeniem lodem i mieszano przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami roztwór alkoholu m-nitrobenzylowego (1,0 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 63 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 1 : 1) z wytworzeniem 2,25 g tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 1,49 (9H, s), 4,72 (2H, s), 6,30 (1H, brs), 7,51 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,15 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,16 (1H, s)

Przykład 352

Synteza N-(3-aminofenylometylo)-N,N'-di-(t-butoksykarbonylo)-hydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 351 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 985 mg tytułowego związku (wydajność 62%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 1,48 ((H, s), 4,56 (2H, s), 6,25 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J=6,9Hz), 6,65 (1H, d, J=6,9 Hz), 6,81-6,98 (2H, m)

Przykład 353

Synteza N,N'-di-(t-butoksykarbonylo)-N-(3-tioureido)fenylometylo)hydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 352 jako susbstrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 173 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,60 (2H, s), 6,44 (1H, brs), 6,57 (2H, brts), 7,08-7,21 (2H, m), 7,26-7,40 (2H, m), 8,27 (1H, m)

Przykład 354

Synteza jodoworkuN,N'-di-(t-butoksykarbonylo)-N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)hydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 353 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otryzmano 143 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619

141 δ: 1,41 (3H,t,J=7,3Hz), l,44(9H,s), 1,48 (9H,s), 3,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,40 (1H, brs), 7,23-7,41 (4H, m)

Przykład 355

Synteza trichlorowodorku 3-(S-etyloizotioureido)fenylometylohydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 354 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 62 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 4,08 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,41 (1H, s), 7,42 (1H, d, >7,6 Hz), 7,53 (1H, t, J=7,6 Hz), 9,26 (1H, brs), 9,61(1 H, brs), 11,51 (1H, brs)

MS (m/z) 224 (M⁺)

Przykład 356

Synteza N,N'-di-(t-butoksykarbonylo)-N-(3-(N'-nitroguanidyno)-fenylometylo)hydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 352 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 22 mg tytułowego związku (wydajność 18%).

‘H-NMR (CDC1₃)

6: 1,32 (9H, s), 1,48 (9H, s), 4,62 (2H, s), 6,48 (1H, brs), 7,15-7,25 (2H, m), 7,38 (1H, t, >7,3 Hz), 7,49 (1H, s) 9,54 (1H, brs)

MS (m/z) 224 (M⁺-200)

Przykład 357

Synteza dichloro wodorku 3-(N'-nitroguanidyno)fenylometylohydrazyny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 356 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 15 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3,75(2H, s), 7,08-7,40 (6H, m), 8,26 (2H, brs)

MS (m/z) 208 (M⁺-16)

Przykład 358

Synteza estru t-butyłowego kwasu N-(4-nitrofenylo)propylo)-karbamowego

Stosując kwas 4-(4-nitrofenylo)butylowy jako substrat, według procedury z przykładu Ic otrzymano 400 mg tytułowego związku (wydajność 30%).

‘H-NMR (CDCI3)

6:1,44 (9H, s), 1,84 (2H, kwintet, >7,3 Hz), 2,75 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,10-3,26 (2H, m), 4,57 (1H, brs), 7,34 (2H, d, >8,8 Hz), 8,15 (2H, d, >8,8 Hz)

MS (m/z) 281 (M⁺+l)

Przykład 359

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-aminofenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 358 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 170 mg tytułowego związku (wydajność 48%) ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (9H, s), 1,75 (2H, kwintet, >7,3 Hz), 2,53 (2H, t, >7,3 Hz), 3,04-3,18 (2H, m), 3,53 (2H, brs), 4,48 (1H, brs), 6,62 (2H, d, >8,3 Hz), 6,95 (2H, d, >8,3 Hz)

Przykład 360

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-(N'-nitroguanidyno)-fenylo)propylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 359 jako substrat, według proceduiy z przykładu 6 otrzymano 42 mg tytułowego związku (wydajność 37%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H, s), 1,82 (2H, kwintet, >7,3 Hz), 2,70 (2H, t, >7,3 Hz), 3,16 (2H, dt, >7,3,7,3 Hz), 4,54 (1H, brs), 7,24 (2H, d, >8,3 Hz), 7,31 (2H, d, >8,3 Hz), 9,60 (1H, brs)

Przykład 361

Synteza N-(4-(N'-nitroguanidyno)fenylo)propylo)aminy chlorowodorku

Stosując związek otrzymany w przykładzie 360 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 35,5 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆)

142

183 619 δ: 1,94 (2Η, kwintet, >7,5 Hz), 2,67 (2H, t, >7,5 Hz), 2,74-(2,86 (2H, m), 7,20 (2H, d, >8,6 Hz), 7,26 (2H, d, >8,6 Hz), 8,16 (IH, brs), 9,58 (IH, s)

MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 362

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-nitrofenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując bromek m-nitrobenzylu jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano 11,7 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 4,86 (2H, s), 7,49 (IH, dd, >7,9,7,5 Hz), 7,65 (IH, d, >7,5 Hz), 8,13 (IH, d, >7,9 Hz), 8,19 (IH, s)

Przykład 363

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-aminofenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 362 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 5,45 g tytułowego związku (wydajność 41%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s), 3,60 (2H, brs), 4,68 (2H, s), 6,53-6,58 (IH, m), 6,60 (IH, s), 6,66 (IH, d, >7,6 Hz), 7,07 (IH, dd, >7,9, 7,6 Hz)

Przykład 364

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 363 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 2,1 g tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s), 4,78 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 7,10-7,42 (4H, m), 7,96 (IH, brs)

Przykład 365

Synteza j odo worku estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(S-metyloizotioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 364 jako substrat, według procedury z przykładu 4 otrzymano 1,81 g tytułowego związku (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 2,46 (3H, s), 4,49 (IH, brs), 4,75 (2H, s), 6,76-6,88 (2H, m), 6,95 (IH, d, >7,6 Hz), 7,20-7,28 (IH, m)

Przykład 366

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-metyloguanidyno)-fenylometylo)iminodikarboksylowego

Mieszaninę związku (158 mg) otrzymanego w przykładzie 365, chlorowodorku metyloaminy, (31 mg), trietyloaminy (156 mg) i dimetyloformamidu (3 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość oczyszczono metodą zasadowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, chlorek metylenu: metanol = 20:1) z wytworzeniem 60 mg tytułowego związku (wydajność 72%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s), 2,85 (3H, s), 4,73 (2H, s), 6,81 (IH, d, >7,9 Hz), 6,85 (IH, s), 6,89 (IH, d, >7,6 Hz), 7,21 (IH, dd, >7,9,7,6 Hz)

Przykład 367

Synteza dichlorowodorku N-^-fNf-metylojguanidynojfenylometylojaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 366 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 49 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 2,84 (3H, d, >4,3 Hz), 4,03 (2H, s), 7,22 (IH, d, >7,3 Hz), 7,44-7,51 (IH, m), 7,69-7,86 (2H, m), (2H, m), 9,82 (IH, brs)

MS (m/z) 178 (M⁺)

183 619

143

Przykład 368

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-etyloguanidyno)-fenylometyło)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 365 jako substrat i stosując także chlorowodorek etyloaminy jako reagent, według procedury z przykładu 366 otrzymano 59 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,19 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,80 (1H, d, >7,9 Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (1H, d, >7,5 Hz), 7,21 (1H, dd, >7,9, 7,5 Hz)

Przykład 369

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etyloguanidyno)feny lornety loaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 368 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 28,6 mg tytułowego związku (wydajność 71%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16 (3H, t, >6,9 Hz), 3,26-3,38 (2H, m), 4,03 (2H, d, >5,6 Hz), 7,21 (1H, d, >7,6 Hz), 7,36 (1H, d, >7,9 Hz), 7,39 (1H, s), 7,48 (1H, dd, >7,9,7,6 Hz), 7,77 (1H, brs), 7,96-8,02 (1H, m), 8,47 (2H, brs), 9,92 (1H, brs)

MS (m/z) 192 (M⁺)

Przykład 370

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-n-propyloguanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 365 jako substrat i stosując także n-propyloaminę jako reagnet, według procedury z przykładu 366 otrzymano 15 mg tytułowego związku (wydajność 64%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0,96 (3H, t, >7,6 Hz), 1,45 (18H, s), 1,54-1,66 (2H, m), 3,15 (2H, t, >7,3 Hz), 4,73 (2H, s), 6,84-6,97 (3H, m), 7,21 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 371

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-n-propyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 370 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 10,7 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 0,92 (3H, t, >7,3 Hz), 1,50-1,62 (2H, m), 3,20 (2H, dt, >6,6,6,3 Hz), 4,04 (2H, d, >5,6 Hz), 7,23 (1H, d, >7,9 Hz),

7,34 (1H, s), 7,35 (1H, d, >7,6 Hz), 7,48 (1H, dd, >7,9, 7,6 Hz), 7,67-7,73 (1H, m), 7,90-7,96 (1H, m), 9,73 (1H, brs)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 372

Synteza N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)dimetyloaminy

Do roztworu związku (43,5 mg) otrzymanego w przykładzie 40 w acetonitrylu (5 ml), dodano roztwór chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4N, 0,1 ml) i jodek etylu (50 mg) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałąpozostałość oczyszczono metodą zasadowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, chlorek metylenu: metanol = 5:1) z wytworzeniem 9,2 mg tytułowego związku (wydajność 19%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,23 (3H, t, >7,3 Hz), 2,14 (6H, s), 2,89 (2H, q, >7,3 Hz), 3,31 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,60-6,64 (2H, m), 6,84 (1H, d, >7,3 Hz), 7,16 (1H, dd, >7,6, 7,3 Hz)

Przykład 373

Synteza N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etylo)guanidyno)fenylometylo)dimetylóaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 38 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 104 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

144

183 619 ‘H-NMR (CDC1₃)

8: 1,05-1,10 (3H, m), 1,51 (9H, s), 2,25 (6H, s), 3,39-3,42 (4H, m), 7,16-7,33 (4H, m)

MS (m/z) 320 (M⁺)

Przykład 374

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etylo)guanidyno)fenylometylo)-dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 373 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 48,2 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, >6,8 Hz), 2,70 (3H, d, >5,0 Hz), 3,29 (2H, q, >6,8 Hz), 4,27 (2H, d, >4,9 Hz), 7,28 (1H, d, j=7,6 Hz), 7,42-7,56 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 8,00-8,08 (1H, m), 9,92 (1H, s), 10,92 (1H, brs)

MS (m/z) 220 (M⁺)

Przykład 375

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N*’-etylo)guanidyno)fenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 44 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 107 mg tytułowego związku (wydajność 69%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,06-1,18 (3H, m), 1,48 (18H, s), 2,83 (3H, s), 3,38 (2H, q, >7,0 Hz), 4,42 (2H, s), 7,06-7,34 (4H, m), 10,58 (1H, brs)

Przykład 376

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etylo)guanidyno)fenylometylo)-metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 375 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 57,6 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16 (3H, t, >6,9 Hz), 2,55 (3H, t, >5,3 Hz), 3,25-3,35 (2H, m), 4,12 (2H, t, >5,3 Hz), 7,25 (1H, d, >7,9 Hz), 7,40 (1H, d, >7,9 Hz), 7,41 (1H, brs), 7,49 (1H, t, >7,9 Hz), 7,75 (1H, brs), 7,94 (1H, t, >5,3 Hz), 9,22 (1H, brs), 9,78 (1H, brs)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 377

Synteza N-(3 -nitrofenylometylo)benzy lornety loaminy

Do roztworu związku (630 mg) otrzymanego w przykładzie 42 i trietyloaminy (768 mg) w acetonitrylu (20 ml), dodano kroplami bromek benzylu (778 mg) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i, po dodaniu wody, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=4:1) z wytworzeniem 925 mg tytułowego związku (wydaj ność 95%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,21 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,26-7,40 (5H, m) 7,48 (1H, dd, >8,3,7,6 Hz), 7,70 (1H, d, >7,6 Hz), 8,10 (1H, d, >8,3 Hz), 8,24 (1H, s)

Przykład 378

Synteza N-(3-aminofenylometylo)benzylometyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 377jako substrat i stosując także odpowiednio 5% pallad na węglu i octan etylu jako katalizator i rozpuszczalnik, reakcję przeprowadzono jak w przykładzie 2 z wytworzeniem 487 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,18 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,51 (2H, s), 3,64 (2H, brs), 6,58 (1H, d, >8,6 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,75 (1H, d, >7,6 Hz), 7,10 (1H, dd, >8,6, 7,6 Hz), 7,21-7,39 (5H, m)

183 619

145

Przykład 379

Synteza N-(3 -tioureido)fenylometylo)benzylometyloaininy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 378 jako substrat, według procedury z przykładu 40 otrzymano 153 mg tytułowego związku (wydajność 32%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,19 (3H, s), 3,54 (4H, s), 6,15 (2H, brs), 6,60 (s, 1H), 6,75-6,79 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,26-7,36 (6H, m), 8,01-8,18 (1H, brs)

Przykład 380

Synteza dichlorowodorkuN-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)benzylometyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 379 jako substrat, według procedury z przykładu 372 otrzymano N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)benzylometyloaminę. Do tego związku dodano roztwór chlorowodorku w 1,4-dioksanie (4 N, 0,1 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 9,3 mg tytułowego związku (wydajność 6%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34 (3Ht, J=7,3 Hz), 2,54 (3H, d, >3,6 Hz), 3,30-3,40 (2H, m), 4,20-4,31 (2H, m), 4,38-4,49 (2H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,55-7,68 (5H, m), 9,43 (1H, brs), 9,72 (1H, brs), 11,24 (1H, brs), 11,66 (1H, brs)

Przykład 381

Synteza N^-fN-t-butoksykarbonylo-N^-etyloguanidynojfenylometylojbenzylometyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 378 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 96 mg tytułowego związku (wydajność 62%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,01-1,18 (3H, m), 1,52 (9H, s), 2,18 (3H, s), 3,36-3,41 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,54 (2H, s), 4,17 (1H, brs), 7,08 (1H, brs), 7,26-7,35 (9H, m), 10,70 (1H, brs)

Przykład 382

Synteza dichloro wodorku N-(3 -(Ν'-ety loguanidyno)fenylometylo)-benzylometyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 381 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 133 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16 (3H, t, >6,9 Hz), 2,56 (3H, s), 3,27-3,33 (2H, m), 4,17-4,27 (2H, m), 4,36-4,47 (2H, m), 7,29 (1H, d, >6,9 Hz), 7,48-7,60 (8H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 7,93-7,99 (2H, m), 9,75 (1H, brs), 10,87 (1H, brs)

MS (m/z) 296 (M⁺)

Przykład 383

Synteza N-(3 -nitrofenylometylo)etyloaminy

Stosując m-nitrobenzaldehyd jako substrat i stosując także chlorowodorek etyloaminy jako reagent, według procedury z przykładu 42 otrzymano 2,8 g tytułowego związku (wydajność 47%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,15 (3H, t, >7,3 Hz), 2,69 (2H, q, >7,3 Hz), 3,91 (2H, s), 7,49(1H, dd, >7,9, 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, >7,6 Hz), 8,11 (1H, d, >7,9 Hz), 8,21 (1H, s)

Przykład 384

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-nitrofenylometylo)etylokarbamonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 383 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano 1,94 g tytułowego związku (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,11 (3H, t, >7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 3,20-3,40 (2H, m), 4,50 (2H, s), 7,50 (1H, t, >8,3 Hz), 7,55-7,60 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,12 (1H, d, >7,6 Hz)

Przykład 385

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-aminofenylometylo)-etylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 384 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 890 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃)

146

183 619 δ: 1,06 (3Η, t, >6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,13-3,26 (2H, m), 3,64 (2H, s), 4,34 (2H, s), 6,55-6,65 (3H, m), 7,09 (1H, t, J=7,9 Hz)

Przykład 386

Synteza estru 7-butylowego kwasu N-(3-tioureido)fenylometylo)-etylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 385 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 460 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,09 (3H, t, >6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 3,22-3,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 6,09 (2H, brs), 7,11 (1H, s), 7,12 (1H, d, >5,9 Hz), 7,19 (1H, d, >7,6 Hz), 7,39 (1H, dd, >7,6,5,9 Hz), 7,92 (1H, brs)

Przykład 387

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)etylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 386 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 155 mg tytułowego związku (wydajność 49%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,06 (3H, t, >6,9 Hz), 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,97-3,12 (2H, m), 3,12-3,37 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,48 (1H, brs), 6,75-6,86 (2H, m), 6,90 (1H, d, >7,3 Hz), 7,25 (1H, dd, >7,9, 7,3 Hz)

Przykład 388

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)etyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 387 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 162 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,26 (3H, t, >6,9 Hz), 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 2,90-3,01 (2H, m), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 7,35 (1H, d, >6,9 Hz), 7,50-7,66 (3H, m), 9,53 (2H, brs), 9,75 (1H, brs), 11,79 (1H, brs) MS (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 389

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-nitrofenylometylo)metylokaibamowego

Do metyloaminy (jak 40% roztworu MeOH, 50 ml) dodano bromek 5-nitro-2-benzylu (1,04 g) z chłodzeniem lodem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość przetworzono jak w przykładzie 22 z wytworzeniem związku tytułowego (wydajność 39%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,44 (2H, s), 6,92 (1H, d, >9,2 Hz), 7,90-8,19 (2H, m)

Przykład 390

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-metoksyfenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 389 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 436 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 2,84 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,47-6,53 (1H, m), 6,56 (1H, dd, >8,6,2,3 Hz), 6,70 (1H, d, >8,6 Hz)

Przykład 391

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-N'-butoksykarbonylo-N-t-etyloguanidyno)-2-metoksyfenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 390 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 75 mg tytułowego związku (wydajność 65%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,06 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,87 (3H, s), 3,38 (2H, kwintet, >7,3 Hz), 3,84 (3H, s),4,42 (2H, s), 6,86 (1H, d, >8,6 Hz), 6,97 (1H, s), 7,02-7,13 (1H, m), 10,47 (lH,brs)

183 619

147

Przykład 392

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(N'-etyloguamdyno)-2-metoksy)-fenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 391 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 42,6 mg tytułowego związku (wydajność 91%)

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, >6,9 Hz), 2,52-2,58 (3H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,05-4,17 (2H, m), 7,15 (1H, d, >8,3 Hz), 7,27 (1H, d, >8,9 Hz), 7,36 (1H, s), 7,42-7,61 (1H, m), 7,66-7,81 (1H, m), 9,05 (1H, brs), 9,60 (ΪΗ, brs)

MS (m/z) 236 (M⁺)

Przykład 393

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-5-tioureido)fenylornetylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 390 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 223 mg tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,41 (2H, s), 5,98 (2H, brs), 6,88 (1H, d, >8,6 Hz), 7,01 (1H, s), 7,05-7,15 (1H, m), 7,71 (1H, s)

Przykład 394

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksy)fenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 393 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 217 mg tytułowego związku (wydajność 66%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 2,84 (3H, s), 2,92-3,10 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,73-6,81 (3H, m)

Przykład 395

Synteza dichlorowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksy)-fenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 394 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 207,8 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,33 (3H, ζ >7,3 Hz), 2,52-2,59 (3H, m), 3,22-3,36 (2H, m), 3,89 (3Ή s), 4,034,18 (2H, m), 7,20 (1H, d, >8,6 Hz), 7,37 (1H, d, >8,6 Hz), 7,47 (1H, s), 9,08 (2H, brs), 9,57 (1H, brs), 11,45 (1H, bis)

MS (m/z) 253 (M⁺)

Przykład 396

Synteza N-(2-metoksy-5-nitrofenylometylo)dimetyloaminy

Stosując bromek 5-nitro-2-benzylu jako substrat, według procedury z przykładu 37 otrzymano 3,4 g tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,29 (6H, s), 3,47 (2H, s), 3,94 (3H, s), 6,92 (1H, d, >8,9 Hz), 8,17 (1H, dd, >8,9,3,0 Hz), 8,23 (1H, d, >3,0 Hz)

Przykład 397

Synteza N-(5 -amino-5 -2-metoksy fenylometylo)dimety loaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 396 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,05 g tytułowego związku (wydajność 37%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,26 (6H, s), 3,39 (4H, s), 3,76 (3H, s), 6,58 (1H, dd, >8,6, 3,0 Hz), 6,71 (1H, d, >8,6 Hz), 6,72 (1H, d, >3,0 Hz).

Przykład 398

Synteza N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-metoksyfenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 397 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 44 mg tytułowego związku (wydajność 45%).

148

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,02-1,15 (3H, m), 1,53 (9H, s), 2,35 (6H, s), 3,39-3,48 (2H, m), 3,49 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,87 (1H, d, >8,3 Hz), 7,05-7,26 (2H, s)

Przykład 399

Synteza dichlorowodorku N-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-metokst)-fenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 398 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 44 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, J=6,9 Hz), 2,73 (6H, d, J=5,0Hz), 3,29 (2H, kwintet, >6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,25 (2H, d, >5,0 Hz), 7,18 (1H, d, >8,9 Hz), 7,31 (1H, dd, >8,9, 1,9 Hz), 7,44 (1H, d, >1,9 Hz), 7,60 (1H, brs), 7,78-7,99 (1H, m), 9,65 (1H, brs), 10,41 (1H, brs)

MS (m/z) 250 (M⁺)

Przykład 400

Synteza N-(2-metoksy-5-tioureido)fenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 397 jako substrat, według procedury z przykładu 40 otrzymano 410 mg tytułowego związku (wydajność 62%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,26 (6H, s), 3,43 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,00 (2H, brs), 6,88 (1H, d, >8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz), 7,23 (1H, d, >2,6 Hz), 7,77 (1H, brs)

Przykład 401

Synteza dichlorowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksy)-fenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 400 jako substrat, według procedury z przykładu 380 otrzymano 69,5 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 2,73 (6H, d, >5,0Hz), 3,28-3,42 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,26 (2H, d, >5,0 Hz), 7,24 (1H, d, >8,6 Hz), 7,38-7,44 (1H, m), 7,57-7,60 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 9,65 (1H, brs), 10,61 (1H, brs), 11,58 (1H, brs)

MS (m/z) 267 (M⁺)

Przykład 402

Synteza N-(3 -nitrofeny lornety lo)benzyloaminy

Do roztworu bromku m-nitrobenzy lu (1,0 g) i diizopropyloety loaminy (1,19 g) w metanolu (50 ml) dodano kroplami bromek benzylu (495 mg) z chłodzeniem lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni i po dodaniu wody ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=4:1) z wytworzeniem 555 mg tytułowego związku (wydajność 50%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,83 (2H, s), 3,91 (2H, s), 7,23-7,38 (5H, m), 7,49 (1H, t, >7,9 Hz), 7,70 (1H, d, >7,9 Hz), 8,07-8,14 (1H, m), 8,21 (1H, s)

Przykład 403

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-aminofenylometylo)-benzylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 402jako substrat, dokonano przetwarzania jak w przykładzie 22 i powstały związek poddano z kolei tej samej reakcji jak w przykładzie 2 z wytworzeniem 517 mg tytułowego związku (wydajność 73%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 3,65 (2H, brs), 4,25-4,43 (4H, m), 6,50-6,63 (3H, m), 7,11 (1H, t, >7,9 Hz), 7,20-7,40 (5H, m)

183 619

149

Przykład 404

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-tioureidofenylometylo)-benzylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 403 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 223 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 4,41 (4H, brs), 6,16 (2H, brs), 7,02-7,23 (5H, m), 7,26-7,41 (4H, m), 8,29 (1H, brs)

Przykład 405

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)benzylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 404 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 205 mg tytułowego związku (wydajność 66%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,49 (9H, s), 3,00-3,12 (2H, m), 4,25-4,48 (4H, m), 6,75-6,90 (2H, m), 7,18-7,38 (7H,m)

Przykład 406

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)benzyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 405 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 176 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (3H, t, J=6,9 Hz), 3,30-3,42 (2H, m), 4,17-4,26 (4H, m), 7,38-7,65 (9H, m), 9,46 (1H, brs), 9,78 (1H, brs), 10,02 (1H, brs) 11,80 (1H, brs)

MS (m/z) 299 (M⁺)

Przykład 407

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-3-nitrofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując bromek 2-metylo-3-nitrobenzylu jako substrat, według procedury z przykładu 389 otrzymano 900 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,47(9H, s), 2,38 (3H, s), 2,83 (3H, s), 4,51 (2H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,65-7,69 (1H, m)

Przykład 408

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3 -amino-2-metylo)fenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 407 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 805 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,73 (3H, s), 3,62 (2H, brs), 4,44 (2H, s), 6,59 (1H, >7,6 Hz),

6,64 (1H, d, >7,6 Hz), 6,99 (1H, t, >7,6 Hz)

Przykład 409

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metylo-3-tioureidofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 408 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 225 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (9H, s), 2,23 (3H, s), 2,84 (3H, s), 4,46 (2H, s), 5,79 (2H, brs), 7,17 (1H, dd, >6,9,

6,6 Hz), 7,23-7,32 (2H, m), 7,56 (1H, brs)

Przykład 410

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 409 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 114 mg tytułowego związku (wydajność 76%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,39 (3H, t, >7,6 Hz), 1,47 (9H, s), 2,07 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,02-3,18 (2H, m), 4,35 (1H, brs), 4,45 (2H, s), 6,75 (1H, d, >7,3 Hz), 6,82 (1H, d, >7,6 Hz), 7,11 (1H, dd, >7,6,7,3 Hz)

150

183 619

Przykład 411

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 410 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 128 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34 (3H, t, >6,9 Hz), 2,27 (3H, s), 2,60-2,65 (3H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 4,20-4,27 (2H, m), 7,31 (1H, d, >7,6 Hz), 7,41 (1H, dd, >7,6,7,3 Hz), 7,60 (1H, d, >7,3 Hz), 9,23 (2H, brs), 9,45-9,60 (1H, m), 11,46 (1H, brs)

MS (m/z) 238 (M⁺+l)

Przykład 412

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-metylo)fenylometylo)metylokarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 408 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 43 mg tytułowego związku (wydajność 53%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,01-1,18 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,18 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,38-3,42 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,05-7,26 (3H, m), 10,56 (1H, brs)

Przykład 413

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)metyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 412 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 30,5 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, >7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,63 (3H, t, >5,0 Hz), 3,22-3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t, >5,6 Hz), 7,26 (1H, d, >7,6 Hz), 7,35(1H, dd, >7,6,7,3 Hz), 7,45 (1H, brs), 7,52 (1H, d, >7,3 Hz), 7,61-7,72 (1H, m), 9,21 (2H, brs), 9,55 (1H, brs)

MS (m/z) 20 (M⁺)

Przykład 414

Synteza N-(2-metylo-3-tioureido)fenylometylo)dimetyloaminy

Stosując N-(3-amino-2-metylofenylometylo)dimetyloaminy jako substrat, według procedury z przykładu 40 otrzymano 355 mg tytułowego związku (wydajność 56%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,25 (6H, s), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 5,81 (2H, brs), 7,14-7,32 (3H, m), 7,53-,7,72 (1H, m)

Przykład 415

Synteza dichlorowodorku N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 414 jako substrat, według procedury z przykładu 380 otrzymano 108 mg tytułowego związku (wydajność 83%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 2,31 (ŚH, s), 2,77 (6H, d, >4,0 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 4,40 (2H, d, >5,3 Hz), 7,35-7,46 (2H, m), 7,72 (1H, d, >6,9 Hz), 9,56 (1H, brs), 10,66 (1H, brs), 11,49 (1H, brs)

MS (m/z) 252 (M⁺+l)

Przykład 416

Synteza-N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)dimetyloaminy

Stosując N-(3-amino-2-metylofenylometylo)dimetyloaminy jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 46 mg tytułowego związku (wydajność 45%).

¹H-NMR-(CDC1₃) β: 1,00-1,08 (3H, m), 1,52 (9H, s), 2,26 (9H, s), 3,33-3,43(2H, m), 3,42 (2H, s), 4,30 (1H, brs), 7,02-7,20 (3H, m), 10,57 (1H, brs)

183 619

151

Przykład 417

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N^/-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)dimetyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 416 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 37,3 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, >7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 2,77 (6H, d, >4,0 Hz), 3,23-3,35 (2H, m), 4,38 (2H, d, >5,3 Hz), 7,29 (1H, d, >7,6 Hz), 7,37 (1H, dd, >7,9, 7,6 Hz), 7,53 (1H, brs), 7,64 (1H, d, >7,9 Hz), 7,70-7,86 (1H, m), 9,67 (1H, brs), 10,7 (1H, brs)

MS (m/z) 435 (M⁺+l)

Przykład 418

Synteza alkoholu 2-metoksy-3-nitrobenzylowego

Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-metoksy-3-nitrobenzoesowego (4,82 g), borowodorku litu (298 mg), boranu trimetylu (0,27 ml) i bezwodnego tetreahydrofuranu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do otrzymanej pozostałości dodano etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu = 1:1) z wytworzeniem 3,18 g tytułowego związku (wydajność 76%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,08 (1H, t, >5,6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,81 (2H, d, >5,6 Hz), 7,23 (1H, t, >7,9 Hz), 7,69 (1H, d, >7,9 Hz), 7,79 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 419

Synteza bromku 2-metoksy-3-nitrobenzylu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 418 jako substrat, według procedury z przykładu 55 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 4,03 (3H, s), 4,57 (2H, s), 7,21 (1H, t, >7,9 Hz), 7,65 (1H, dd, >7,9,1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, >7,9, 1,6 Hz)

Przykład 420

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-3-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 419 jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 64%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (18H, s), 3,92 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,19 (1H, t, >7,9 Hz), 7,41 (1H, d, >7,9 Hz), 7,74 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 421

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-amino-2-metoksyfenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 420 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (18H, s), 3,75 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,54 (1H, d, >7,3 Hz), 6,64 (1H, d, >7,3 Hz), 6,87 (1H, t, >7,3 Hz)

Przykład 422

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-3-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 421 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 3,83 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,29 (2H, brs), 7,11-7,20 (3H, m), 7,88 (1H, brs)

152

183 619

Przykład 423

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 422 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 86%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (3H, t, J=6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 3,08-3,18 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,31-4,32 (2H, m), 4,54 (2H, brs), 4,98 (1H, brs), 6,80-7,01 (3H, m)

Przykład 424

Synteza dichlorowodorkuN-(2-(S-etyloizotioureido)-2-metoksy)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 423 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,27 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,28 (2H, s), 7,35 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,9,2,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J=7,9,2,0 Hz)

Przykład 425

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N-etyloguanidyno)-metoksyfenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 421 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 50%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (27H, s), 1,48-1,58 (3H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,00-7,25 (3H, m)

Przykład 426

Synteza dichlorowodorku N-(3 -(Ν'-ety loguanidyno)-2-metoksyfeny lornety lo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 425 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 93%).

'H-NMR(D₂O) δ: 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,34 (2H, q, J=7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,29 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,39-7,49 (2H, m)

Przykład 427

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-metylo-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując bromek 3-metylo-5-nitrobenzylu jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (18H, s), 2,44 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,44 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,98 (1H, s)

Przykład 428

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-3 -metylofenylornetylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 427 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 2,23 (3H, s), 3,56 (2H, brs), 4,65 (2H, s), 6,39 (1H, s), 6,41 (1H, s), 6,49 (1H, s)

Przykład 429

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-metylo-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 428 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619

153 δ: 1,48 (18Η, s), 2,34 (3Η, s), 4,74 (2H, s), 6,10 (2H, brs), 6,91 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,84 (1H, brs)

Przykład 430

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-3-metylofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 429 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H, s), 2,30 (3H, s), 2,95-3,10 (2H, m), 4,24 (2H, d, >5,6 Hz), 4,49 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 6,64 (2H, s), 6,76 (1H, s)

Przykład 431

Synteza dichlorowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-3-metylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 430 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%)

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 2,40 (3H, s), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 4,20 (2H, s), 7,23 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,37 (1H, s)

Przykład 432

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etyloguanidyno)-3-metylofenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 428 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 64%)

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,01-1,15 (3H,m), 1,47 (27H, s), 2,32 (3H, s), 3,34-3,45-(2H,m),4,72 (2H, s), 6,82-7,00 (3H,m)

Przykład 433

Synteza dichlorowodorokuN-(5-(N'-etyloguanidyno)-3-metoksyfenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 432 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 2,3 8 (3H, s), 3,32 (2H, q, >7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, s) (7,26 (1H, s)

Przykład 434

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-benzyloamino-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także benzyloaminę jako reagent, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71 %).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 4,45-4,48 (2H, m), 4,75 (2H, s), 6,42-6,55 (1H, m), 7,13-7,39 (5H, m), 7,97-8,09 (1H, m), 8,17-8,23 (1H, m)

Przykład 435

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-benzyloamifenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 434 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 32%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s), 4,31 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,43 (1H, d, >8,3 Hz), 6,52 (1H, d, >8,3 Hz), 6,68 (1H, s), 7,19-7,40 (5H, m)

154

183 619

Przykład 436

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-benzyloamino-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 435 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 32%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s), 4,39 (2H, d, >5,6 Hz), 4,70 (2H, s), 5,91 (2H, brs), 6,10 (1H, t, >5,6 Hz), 6,50 (1H, d, >8,6 Hz), 6,90-6,94 (1H, m), 7,13-7,14 (1H, m), 7,25-7,34 (5H, m), 7,55 (lH,brs)

Przykład 437

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-benzylamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 436 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 48%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 3,00 (2H, q, >7,3 Hz), 4,25 (2H, d, >6,3 Hz), 4,3Ó (2H, s), 4,83 (lH,brs), 5,16 (1H,brs), 6,50-6,54 (1H, m), 6,60-6,75 (2H, m), 7,20-7,39 (5H, m)

Przykład 438

Synteza trichlorowodorkuN-(2-benzylamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 437 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,40 (3H, t, >7,3 Hz), 3,20 (2H, q, >7,3 Hz), 4,21 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,88 (1H, d, >8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz), 7,26 (1H, d, >2,6 Hz)

Przykład 439

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-benzyloamino-5-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etyloguanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 435 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 54%).

Ή-NMR (CDCI3) δ 1,04 (3H, t, >7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 1,52 (9H, s), 3,30-3,41 (2H, m), 4,38 (2H, d, >4,6 Hz), 4,53 (1H, brs), 4,69 (2H, s), 5,87 (1H, brs), 6,51 (1H, d, >8,6 Hz), 6,86-6,94 (1H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,32-7,35 (5H, m)

Przykład 440

Synteza trichlorowodorku N-(2-benzyloamino-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 439 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,19 (3H, t, >7,3 Hz), 3,28 (2H, q, >7,3 Hz), 4,16 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,90 (1H, d, >8,6 Hz), 7,16-7,24 (2H, m), 7,32-7,48 (5H, m)

Przykład 441

Synteza kwasu N-(2-(2-t-butoksykarbonyloaminoetylo)fenylo)-amidynosulfonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 331 jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano związek tytułowy (wydajność 86%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,36 (9H, s), 2,64 (2H, t, >6,9 Hz), 3,16 (2H, dt, >5,3, 6,9 Hz), 6,72 (1H, t, >5,3 Hz), 7,12-7,20 (1H, m), 7,28-7,40 (3H, m), 9,48 (1H, brs), 11,29 (1H, brs)

Przykład 442

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(N'-etyloguanidyno)-fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 441 jako substrat i stosując także chlorowodorek etyloaminy jako reagent, według procedury z przykładu 302 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619

155

b. 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,3 Hz) 3,28-3,37 (4H, m), 3,99 (2H, brs), 5,89 (IH, brs), 6,91-7,03 (2H, m), 7,13-7,19 (2H, m)

Przykład 443

Synteza dichlorowodorku N-(2-(N'-etyloguanidyno)fenyloetylo)-aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 442 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 90%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 3,01 (2H, t, >7,6 Hz), 3,19-3,37 (4H, m), 7,32-7,50 (4H, m)

Przykład 444

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N-etyloguanidyno)-2-fluorofenylometylo)-iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 314 jako substrat, według prodcedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,03-1,08 (3H, m), 1,47 (27H, s), 3,15-3,22 (2H, m), 4,83 (2H, s), 6,99-7,15 (3H, m)

Przykład 445

Synteza dichlorowodorku N-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-fluorofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 444 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytyłowy (wydajność 90%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 3,31 (2H, q, >7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,28-7,46 (3H, m)

Przykład 446

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metyloamino-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także chlorowodorek metyloaminy jako reagent, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,50 (18H, s), 2,92 (3H, d, >4,9 Hz), 4,68 (2H, s), 6,50 (IH, d, >9,3 Hz), 6,72 (IH, brs), 8,08-8,15 (2H,m)

Przykład 447

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-metyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 446 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 61%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (18H, s), 2,78 (3H, s), 3,60 (2H, brs), 4,63 (2H, s), 6,45-6,68 (3H, m)

MS(m/z) 351 (M⁺)

Przykład 448

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-^-CNT-t-butoksykarbonylo-Nf-etyloguanidyno)-2-metyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 447 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 47%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,05 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47-1,53 (27H, m), 2,84 (3H, s), 3,35-3,39 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,30 (IH, brs), 6,55 (IH, d, >8,6 Hz), 6,99-7,07 (2H, m), 10,39 (IH, brs)

Przykład 449

Synteza trichlorowodorkuN-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-metyloaminofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 448 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,25 (3H, t, >7,3 Hz), 3,10 (3H, s), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 4,36 (2H, s), 7,50-7,51 (3H, m)

156

183 619

MS (m/z) 221 (M⁺)

Przykład 450

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metyloamino-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 447 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 61%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 2,84 (3H, d, >3,5 Hz), 4,63 (2H, s), 5,50 (2H, brs), 6,50 (1H, d, >8,6 Hz), 7,04 (1H, dd, >8,6, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, >2,7 Hz), 7,99 (1H, brs)

MS (m/z) 410 (M⁺)

Przykład 451

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 450 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 61%) ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,31 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 2,82 (3H, s), 3,01 (2H, q, >7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 6,55 (1H, d, >7,6 Hz), 6,81-6,88 (2H, m)

MS (m/z) 438 (M⁺)

Przykład 452

Synteza trichlorowodorkuN-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metyloaminofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 451 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 3,04 (3H, s), 3,25 (2H, q, >7,3 Hz), 4,32 (2H, s), 7,40 (1H, d, >8,6 Hz), 7,49-7,55 (2H, m)

MS (m/z) 238 (M⁺)

Przykład 453

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-etyloamino-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także etyloaminy chlorowodorku jako reagent, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 52%) ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 1,50 (18H, s), 3,14-3,34 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,52 (1H, d, >8,0 Hz), 6,65 (1H, brs), 8,05-8,25 (2H, m)

MS (m/z) 395 (M⁺)

Przykład 454

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-etyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 453 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,25 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (18H, s), 3,07 (2H, q, >7,3 Hz), 3,55 (2H, brs), 4,64 (2H, s), 6,46-6,67 (3H, m)

MS (m/z) 365 (M⁺)

Przykład 455

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-etyloaminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 454 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 50%).

‘H-NMR (CDC1₃)

183 619

157 δ: 1,30 (3Η, t, >7,2 Hz), 1,43-1,53 (30H, m), 3,11-3,17 (2H, m), 3,34-3,40 (2H, m), 4,45 (1H, brs), 4,64 (2H, s), 5,29 (1H, brs), 6,55 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,98 (1H, dd, >8,5, 2,7 Hz), 7,07 (1H, d, >2,7 Hz)

Przykład 456

Synteza trichlorowodorku N-(2-etyloamino-5-(N'-etyloguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 455 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 3,34 (2H, q, >7,3 Hz), 3,48 (2H, q, >7,3 Hz), 4,44 (2H, s), 7,50-7,52 (3H, m)

MS (m/z) 235 (M⁺)

Przykład 457

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-etyloamino-5-tioureidofenylornetylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 454 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 55%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 3,14 (2H, q, >7,3 Hz), 4,64 (2H, s), 5,90 (2H,brs), 6,56 (1H, d, >8,6 Hz), 6,98-7,12 (2H, m), 7,55 (1H, brs)

MS (m/z) 424 (M⁺)

Przykład 458

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-etyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 457 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 60%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, >7,3 Hz), 1,34 (3H, t, >7,3 Hz), 1,47 (18H, s), 3,01 (2H, q, >7,3 Hz), 3,12 (2H, q, >7,3 Hz), 4,66 (1H, d, >8,3 Hz), 6,55 (1H, d, >8,3 Hz), 6,79 (1H, dd, >8,3, 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, >2,4 Hz)

Przykład 459

MS (m/z) 453 (M⁺+l)

Synteza trichlorowodorku N-(2-etyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 458 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 63%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,31 (3H, t, >7,3 Hz), 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 3,32-3,42 (2H, m), 4,28 (2H, s), 7,30-7,49 (3H, m)

MS (m/z) 252 (M⁺)

Przykład 460

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-etylo-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując 3-chlorometylo-4-etylonitrobenzenjako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 72%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, >7,4 Hz), 1,49 (18H, s), 2,76 (2H, q, >7,4 Hz), 4,88 (2H, s), 7,33 (1H, d, >8,3 Hz), 7,99-8,10 (2H, m)

Przykład 461

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-etylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 460 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDC1₃)

158

183 619 δ: 1,16 (3Η, t, >7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,54 (2H, q, >7,3 Hz), 4,77 (2H, brs), 6,45-6,60 (2H, m), 6,95 (1H, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 350 (M⁺)

Przykład 462

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-etylo-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 461 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

‘H-NMR (CDC1₃)

6:1,23 (3H, t, >7,5 Hz), 1,47 (18H, s), 2,65 (2H, q, >7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,11 (2H, brs), 7,00 (1H, d, >1,8 Hz), 7,04 (1H, dd, >8,0,1,8 Hz), 7,23 (1H, d, >8,0 Hz), 7,99 (1H, brs)

Przykład 463

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-etylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 462 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 76%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, >7,3 Hz), 1,28-1,34 (3H, m), 1,43 (18H, s), 2,61 (2H, q, >7,3 Hz), 3,00-3,10 (2H, m), 4,80 (2H, s), 6,67-7,10 (3H, m)

MS (m/z) 437 (M⁺)

Przykład 464

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(S-etyloizotioureido)-2-etylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 463 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 77%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,4 Hz), 1,42 (3H, t, >7,4 Hz), 2,74 (2H, q, >7,4 Hz), 3,25 (2H, q, >7,4 Hz), 4,29 (2H, s), 7,34-7,41 (2H, m), 7,52 (1H, d, >8,2 Hz),

MZ (m/z) 237 (M⁺)

Przykład 465

Synteza N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'^!’-etyloguanidyno)-2-etylofenylometylo)iminodikarboksylowego estru di-t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 461 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,08 (3H, t, >7,3 Hz), 1,26 (3H, t, >7,5 Hz), 1,43-1,69 (27H, m), 2,66 (2H, q, >7,3 Hz), 3,39 (2H, q, >7,5 Hz), 4,81 (2H, s), 6,96-7,27 (3H, m), 10,61 (1H, brs),

Przykład 466

Synteza dichlorowodorkuN-(2-etylo-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 465 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,19-1,25 (6H, m), 2,74 (2H, q, >7,5 Hz), 3,10 (2H, q, >7,3 Hz), 4,27 (2H, s), 7,29-7,34 (2H, m), 7.45 (1H, d, >7,9 Hz)

MS (m/z) 221 (M⁺+l)

Przykład 467

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metylo-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując 3-chlorometylo-4-metylonitrobenzen jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano związek tytułowy (wydajność 37%).

‘H-NMR (CDCI3)

6: 1,49 (18H, s), 2,42 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,27-7,32 (1H, m), 7,99-8,03 (2H, m)

183 619

159

Przykład 468

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-metylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 467 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s), 2,18 (3H, s), 3,51 (2H, brs),m 4,71 (2H, s), 6,47-6,52 (2H, m), 6,85 (1H, d, >8,1 Hz)

Przykład 469

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metylo-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 468 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 99%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (18H, s), 2,30 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,04 (2H, brs), 6,95-7,01 (2H, m), 7,24 (1H, d, >7,3 Hz), 7,83 (1H, brs)

MS (m/z) 396 (M⁺+l)

Przykład 470

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 469 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 87%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 1,44 (18H, s), 2,25 (3H, s), 2,95-3,05 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,63-6,75 (2H, m), 7,05 (1H, d, >7,9 Hz)

MS (m/z) 424 (M⁺+l)

Przykład 471

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 470 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 3,25 (2H, q, >7,3 Hz), 4,28 (2H, s), 7,31 -7,50 (3H, m)

MS (m/z) 223 (M⁺)

Przykład 472

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 471 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 55%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,07 (3H, t, >7,0 Hz), 1,44-1,53 (27H, m), 2,30 (3H, s), 3,31-3,45 (2H, m), 4,65 (1H, brs), 4,75 (2H, s), 6,95-7,20 (3H, m)

MS (m/z) 507 (M⁺+l)

Przykład 473

Synteza dichlorowodorkuN-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 472 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 85%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,4 Hz), 2,71 (3H, s), 3,31 (2H, q, >7,4 Hz), 4,24 (2H, s), 7,24-7,29 (2H, m), 7,39-7,44 (1H, m)

MS (m/z) 206 (M⁺)

160

183 619

Przykład 474

Synteza N-(3-metoksy-4-metylofenylo)ftalimidu

Stosując 3-metoksy-4-metyloanilinę jako substrat, według procedury z przykładu 248 otrzymano 1,55 g tytułowego związku (wydajność 14%)

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,82-6,95 (2H, m), 7,21-7,30 (1H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m)

Przykład 475

Synteza N-(4-bromometylo-3-metoksyfenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 474 jako substrat, według procedury z przykładu 249 otrzymano 80 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,93 (3H, s), 4,58 (2H, s), 6,96-7,10 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 7,79-7,82 (2H, m), 7,95-7,98 (2H, m)

Przykład 476

Synteza N-(4-cyj anometylo-3 -metoksyfenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 475 jako substrat, według procedury z przykładu 250 otrzymano 26 mg tytułowego związku (wydajność 42%).

Ή-NMR (CDC1₃₎ δ: 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 7,01-7,14 (2H, m), 7,48-7,53 (1H, m), 7,80-7,83 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)

Przykład 477

Synteza 4-cyj anometylo-3 -metoksyaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 476 jako substrat, według procedury z przykładu 251 otrzymano 640 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,55 (2H, s), 3,75 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 6,18-6,35 (2H, m), 7,00-7,14 (1H, m)

Przykład 478

Synteza 4-(2-aminoetylo)-3 -metoksyaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 477 jako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 608 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,68 (2H, brs), 2,64 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,84 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,61 (2H, brs), 3,76 (3H, s), 6,18-6,26 (2H, m), 6,84-6,95 (1H, m)

Przykład 479

Synteza N-(2-(4-amino-2-metoksyfenylo)etylo)karbamowego estru t-butylowego kwasu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 478 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 253 mg tytułowego związku (wydajność 31%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,68 (2H, t, >6,9 Hz), 3,20-3,35 (2H, m), 3,62 (2H, brs), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, brs), 6,20-6,25 (2H, m), 6,82-6,92 (1H, m)

Przykład 480

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-metoksy-4-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 479 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 70 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,42 (9H, s), 2,79 (2H, t, >6,9 Hz), 3,25-3,40 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,60 (1H, brs), 6,12 (2H, brs), 6,71-6,79 (2H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,93 (1H, s)

183 619

161

Przykład 481

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-)S-etyloizotioureido)-2-(metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 480 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 50 mg tytułowego związku (wydajność 66%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 2,75 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,95-3,20 (2H, m), 3,20-3,38 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,54 (1H, brs), 4,61 (1H, brs), 6,38-6,60 (2H, m), 7,00-7,05 (1H, m)

Przykład 482

Synteza dichlorowodorkuN-2-(4-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 481 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 45 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,19-3,28 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,95-7,00 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m)

Przykład 483

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 479 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 118 mg tytułowego związku (wydajność 95%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, >7,3 Hz), 1,43 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, >6,6 Hz), 3,32-3,44 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,62 (1H, brs), 6,56-6,90 (2H, m), 7,30-7,80 (1H, m), 8,02 (1H, brs)

Przykład 484

Synteza dichlorowodorkuN-(2-(4-(N'-etyloguanidyno)-2-metoksyfenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 483 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 72 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,3 Hz), 3,01 (2H, t, >6,9 Hz), 3,22-3,61 (4H, m), 3,87 (3H, s), 6,89-6,96 (2H, m), 7,30-7,33 (1H, m)

Przykład 485

Synteza N-(2-metoksy-4-metylofenylo)ftalimidu

Stosując 2-metoksy-4-metyloanilinę jako substrat, według procedury z przykładu 248 otrzymano 4,46 g tytułowego związku (wydajność 11 %).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 2,41 (3H, s), 3,77 (3H, s), 6,86-6,90 (2H, m), 7,11-7,14 (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 7,89-7,95 (2H, m)

Przykład 486

Synteza N-(4-bromometylo-2-metoksyfenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 485 jako substrat, według procedury z przykładu 249 otrzymano 4,46 g tytułowego związku (wydajność 76%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 3,82 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,08-7,24 (3H, m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,93-7,96 (2H, m)

Przykład 487

Synteza N-(4-cyjanometylo-2-metoksyfenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 486 jako substrat, według procedury z przykładu 250 otrzymano 2,0 g tytułowego związku (wydajność 50%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 3,83 (5H, s), 7,02-7,29 (3H, m), 7,77-7,81 (2H, m), 7,93-7,96 (2H, m)

162

183 619

Przykład 488

Synteza 4-cyjanometylo-2-metoksyaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 487 jako substrat, według procedury z przykładu 251 otrzymano 844 mg tytułowego związku (wydajność 77%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 3,65 (2H, s), 3,70-3,95 (5H, m), 6,65-6,72 (3H, m)

Przykład 489

Synteza 4-(2-aminoetylo)-2-metoksyaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 488 jako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 230 mg tytułowego związku (wydajność 62%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (2H, brs), 2,65 (2H, t, J=6,9 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,69 (2H, brs), 3,84 (3H, s), 6,61-6,72 (3H,m)

Przykład 490

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-amino-3-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 489 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 95 mg tytułowego związku (wydajność 25%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,69 (2H, t, >6,9 Hz), 3,28-3,44 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,54 (1H, brs), 6,59-6,72 (3H, m)

Przykład 491

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(3-metoksy-4-tioureidofenyl)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 490 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 38 mg tytułowego związku (wydajność 73%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, >7,3 Hz), 3,30-3,44 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 6,07 (2H, brs), 6,80-6,83 (2H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,62 (1H, brs)

Przykład 492

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(S-etylotioureido)-3-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 491 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 25 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,38 (3H, t, >7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,75 (2H, t, >6,9 Hz), 2,88-3,14 (2H, m), 3,30-3,42 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,52 (1H, brs), 6,72-6,76 (2H, m), 7,26 (1H, s)

Przykład 493

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-3-metoksyfenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 492 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 19 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 3,05 (2H, t, >7,3 Hz), 3,18-3,34 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,02 (1H, d, >7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,30 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 494

Synteza 4-(2-aminoetylo)-2-chloroaniliny

Stosując 2-chloro-4-cyjanometyloanilinęjako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 614 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (2H, brs), 2,61 (2H, t, >6,9 Hz), 2,90 (2H, t, >6,9 Hz), 3,96 (2H, brs), 6,96-7,09 (3H, m)

183 619

163

Przykład 495

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-amino-3-chlorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 494 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 912 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (9H, s), 2,66 (2H, t, >6,9 Hz), 3,20-3,40 (2H, m), 3,97 (2H, brs), 4,54 (1H, brs), 6, 69-7, 07 (3H, m)

Przykład 496

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(3-chloro-4-tioureido-fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 495 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 114 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 2,79 (2H, t, >6,9 Hz), 3,33-3,40 (2H, m), 4,68 (1H, brs), 6,24 (2H, brs),

7, 15-7,18 (1H, m), 7,34-7,39(2H, m), 7,93(1H, brs)

Przykład 497

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(3-chloro-4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 496 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 118 mg tytułowego związku (wydajność 95%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: l,40(3H,t,J=7,3Hz), l,44(9H,s),2,73(2H,t,>6,9Hz),2,96-3,20(2H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 4,52 (1H, brs), 6,92-7,04 (2H, m), 7,22 (1H, s)

Przykład 498

Synteza dichlorowodorkuN-(2-(3-chloro-4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 497 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 95 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,44 (3H, t, >7,3 Hz), 3,07 (2H, t, >7,3 Hz), 3,22-3,35 (4H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,62 (1H, s)

Przykład 499

Synteza N-(2-fluoro-4-metylofenylo)ftalimidu

Stosując 2-fluoro-4-metyloanilinę jako substrat, według procedury z przykładu 248 otrzymano 8,8 g tytułowego związku (wydajność 22%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,42 (3H, s), 7,06-7,26 (3H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 7,94-7,97 (2H, m)

Przykład 500

Synteza N-(4-bromometylo-2-fluorofenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 499 jako substrat, według procedury z przykładu 249 otrzymano 6,0 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 4,49 (2H, s), 7,30-7,38 (3H, m), 7,80-7,83 (2H, m), 7,96-7,99 (2H, m)

Przykład 501

Synteza N-(4-cyjanometylo-2-fluorofenylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 500 jako substrat, według procedury z przykładu 250 otrzymano 2,0 g tytułowego związku (wydajność 40%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 3,84 (2H, s), 7,27-7, 47 (3H, m), 7, 79-7, 84 (2H, m), 7,96-8,00 (2H, m)

Przykład 502

Synteza 4-cyjanometylo-2-fluoroaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 501 jako substrat, według procedury z przykładu 251 otrzymano 290 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (CDC1₃)

164

183 619 δ: 3,62 (2Η, s), 3,78 (2Η, brs), 6,72-6,97 (3H, m)

Przykład 503

Synteza 4-(2-aminoetylo)-2-fluoroaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 502 jako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 290 mg tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,21 (2H, brs), 2,62 (2H, t, >6,9 Hz), 2,90 (2H, t, >6,9 Hz), 3,64 (2H, brs), 6, 67-6, 85 (3H, m)

Przykład 504

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-amino-3-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 503 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 290 mg tytułowego związku (wydajność 65%).

Ή-NMR (CDCI3)

1,44 (9H, s), 2,67 (2H, t, >6,9 Hz), 2, 65-2, 75 (2H, m), 3,64 (2H, brs), 4,53 (1H, brs), 6,68-6,84 (3H, m)

Przykład 505

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(3 -fluoro-4-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 504 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 88 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,43 (9H, s), 2,80 (2H, t, >6,9 Hz), 3,33-3,40 (2H, m), 4,62 (1H, brs), 6,15 (2H, brs), 7, 03-7,06 (2H, m), 7,29-7, 35 (1H, m), 7,74(1H, brs)

Przykład 506

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-3-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 505 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 79 mg tytułowego związku (wydajność 83%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, >7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 2,74 (2H, t, >6,9 Hz), 2,95-3,20 (2H, m), 3,28-3,44 (2H, m), 4,53(1H, brs), 6,85-7,00 (3H, m)

Przykład 507

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-3-fluorofenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 506 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 44 mg tytułowego związku (wydajność 64%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, >7,3 Hz), 3,07 (2H, t, >7,3 Hz), 3 20-3,34 (4H, m), 7,25-7,45m (3H, m) Przykład 508

Synteza 2-(5 -metoksy-2-nitrofenylo)etyloaminy

Do roztworu 2-(3-metoksyfenylo)etyloaminy (1,51 g) w chloroformie (30 ml), kolejno dodano kroplami z chłodzeniem lodem dymiący kwas azotowy (gęstość = 1,52; 0,84 ml) i kwas siarkowy (1,07 ml) i mieszano z chłodzeniem lodem przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu, które ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organicznąprzemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: metanol = 9:1) z wytworzeniem 400 mg tytułowego związku (wydajność 21%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,51 (2H, brs), 3,00-3,20 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,81 -6,84 (2H, m), 8,04-8,08 (1H, m)

Przykład 509

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(2-(5-metoksy-2-nitrofenylo) etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 508 jako substrat, według procedury z przykładu 22 otrzymano 448 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

183 619

165

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (9H, s), 3,14 (2H, ζ J=6,9 Hz), 3,42-3,50 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,73 (1H, brs), 6,82-6,86 (2H, m), 8,05- 8,08 (1H, m)

Przykład 510

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-amino-5-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 509 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 300 mg tytułowego związku (wydajność 75%)

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,45 (9H, s), 2,70 (2H, t, >6,9 Hz), 3,27-3,35 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,82 (1H, brs), 6,62-6,64 (3H, m)

Przykład 511

Synteząestru t-butylowego kwasu N-(2-(5-metoksy-2-tioureido)-fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 510 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 170 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 2,76 (2H, t, >6,9 Hz), 3,28-3,40 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,82 (1H, brs), 6,32 (2H, brs), 6, 78-6, 81 (2H, m), 7,15-7,27 (1H, m), 8,03 (1H, brs)

Przykład 512

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-(S-etyloizotioureido)-5-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 511 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 54 mg tytułowego związku (wydajność 82%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,37 (3H, t, >7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 2,67 (2H, t, >6,6 Hz), 3,00-3,20 (2H, m), 3,28-3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,30 (1H, brs), 6,70-6,81 (3H, m)

Przykład 513

Synteza dichlorowodorku N-(2-(2-(S-etyloizotioureido)-5-metoksyfenyło)etylo aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 512 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 52 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,40-1,50 (3H, m), 2,94 (2H, t, >7,6 Hz), 3,19-3,25 (4H, m), 3,87 (3H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,30-7,34 (1H, m)

Przykład 514

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(5-metoksy-2-(N'-nitroguanidyno)fenyło)etyło)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 510 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 59 mg tytułowego związku (wydajność 57%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (9H, s), 2,77 (2H, t, >6,3 Hz), 3,30-3,37 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,78 (1H, brs), 6,79-6, 85 (2H, m), 7,19- 7,22 (1H, m)

Przykład 515

Synteza chlorowodorku N-(2-(5-metoksy-2-(N'-nitroguanidyno)-fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 514 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 45 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 2,97 (2H, t, >7,9 Hz), 3,22 (2H, t, >7,9 Hz), 3,87 (3H, s), 7,00-7,06 (2H, m), 7,31 -7,34 (1H, m)

Przykład 516

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo-guanidyno)-5-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 510 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 112 mg tytułowego związku (wydajność 90%).

166

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0,96-1,18 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,70-2,72 (2H, m), 3,28-3,41 (4H, m), 3,79(3H, s), 4,67 (1H, brs), 6,70-6,82 (2H, m), 7,02-7,20 (1H, m), 8,02 (1H, brs)

Przykład 517

Synteza dichlorowodorku N-(2-(2-(N'-etylo)guanidyno)-5-metoksyfenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 516 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 70 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,96 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,20-3,34 (4H, m), 3,87 (3H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m)

Przykład 518

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-hydroksyetylo-2-metylo-fenylo)karbamowego

Wodorek glinowo-litowy (5,02 g) umieszczono w zawiesinie w tetrahydrofuranie (300 ml). Do zawiesiny dodano powoli kwas 4-amino-3-metylobenzoesowy (10,53 g) w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po dodaniu octanu etylu i wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut i następnie dodano Celite i bezwodny siarczan sodu. Powstałą mieszaninę reakcyjną przesączono i filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego produktu. Następnie do surowego produktu kolejno dodano wodę, wodorotlenek sodu (3,07 g) i dwuwęglan di-t-butylu (15,2 g), które mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i po przemyciu raz wodą warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu =5:1) z wytworzeniem 7,658 g tytułowego związku (wydajność 46%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,77 lH,d, J=9,0 Hz), 7,22-7,13 (2H,m), 6,27 (1H, brs), 4,59 (2H,s), 2,25 (3H,s), 1,79 (1H, brs), 1,52 (9H, s)

Przykład 519

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-bromometylo-2-metylofenylo)karbamowego Związek (1,035 g) otrzymanego w przykładzie 518 rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i do roztworu kolejno dodano z chłodzeniem lodem trifenylofosfinę (1,38 g) i tetrabromek węgla (1,74 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut z chłodzeniem lodem, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu - 5:1) z wytworzeniem 476,6 mg tytułowego związku (wydajność 36%).

Ή-NMR (CDCI₃) δ: 7,84 (1H, d, >8,1 Hz), 7,29-7,15 (2H, m), 6,28(1 H, brs), 4,46 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,52 (9H, s)

Przykład 520

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(4-cyjanometylo-2-metylo-fenylo)karbamowego

Związek (155,1 mg) otrzymanego w przykładzie 519 rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (5 ml). Do roztworu dodano cyjanek sodu (127 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C z mieszaniem przez 10 minut. Do powstałej mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i warstwę organicznąprzemyto dwukrotnie wodą osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu =3:1) z wytworzeniem 77,7 mg tytułowego związku (wydajność 61%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,17-7,08 (2H, m), 6,28(lH,brs), 3,67 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,52 (9H, s)

183 619

167

Przykład 521

Synteza 4-cyjanometylo-2-metyloaniliny

Związek (1,16 g) otrzymany w przykładzie 520 rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml); do roztworu dodano kwas trifluorooctowy (4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, który ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu =3:1) z wytworzeniem 480,5 mg tytułowego związku (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,06-6, 93 (2H, m), 6,65 (1H, d, >8,1 Hz), 3,67 (2H, brs), 3,61 (2H, s), 2,16 (3H, s)

Przykład 522

Synteza 4-(2-aminoetylo)-2-metyloaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 521 jako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 486,5 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 6,93-6,83 (2H, m), 6,62 (1H, d, >8,3 Hz), 3,52 (2H, brs), 2,90(2H, t, >6,8 Hz), 2, 62 (2H, t, >6,8 Hz), 2,15 (3H, s), 1,69 (2H, brs)

Przykład 523

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(2-(4-amino-3-metylo)fenylo)etylo karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 522 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 477,4 mg tytułowego związku (wydajność 59%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 6,91-6,83 (2H, m), 6,62 (1H, d, >7,8 Hz), 4,52 (1H, brs), 3,53 (2H, brs), 3,31 (2H, dt, >5,4, 7,3 Hz), 2,66 (2H, t, >7,3 Hz), 2,15 (3H, s), 1,44 (9H, s)

Przykład 524

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2 -(3 -metylo-4-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 523 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 82,7 mg tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,84 (1H, brs), 7,20-7,04 (3H, m), 6,00 (2H, brs), 4,62 (1H, brs), 3,36 (2H, dt, >6,3,6,6 Hz), 2,77 (2H, t, >6, 6 Hz), 2,29 (3H, s), 1,43 (9H, s)

Przykład 525

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-3-(metylofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 524 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 82,4 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,00 (1H, s), 6,96 (1H, d, >8,0 Hz), 6,75 (1H, d, >8,0 Hz), 4,52 (1H, brs), 4,37 (1H, brs), 3,34 (2H, dt, >6,3,6,6 Hz), 3,20-2,95 (2H, m), 2,71(2H, t, >6,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,38 (3H, t, >7,3 Hz)

Przykład 526

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-3-(metylofenylo) etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 525 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 75,5 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,55 (1H, brs), 9,50 (2H, brs), 8,23 (3H, brs), 7,28 (1H, s), 7,20 (2H, s), 3,45-3,23 (2H, m), 3, 15-2, 87 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,30 (3H, t, >7,1 Hz)

168

183 619

Przykład 527

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksy-karbonylo-N'-etyloguanidyno)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 49 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 74,4 mg tytułowego związku (wydajność 10%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,03-1,16 (3H,m), 1,43 (9H,s), 1,51 (9H, s), 2,76-2,82 (2H,m), 3,27-3,46 (4H,m), 4,62 (1H, brs), 6,98- 7,28 (5H, m)

MS (m/z) 406 (M⁺)

Przykład 528

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(N'-etyloguanidyno)fenylo)etylo) aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 527 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 44,6 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,21(3H, t, >7,3 Hz), 3,03 (2H, t, >7,3 Hz), 3,25-3,35 (4H, m), 7,29 (2H, d, >8,6 Hz), 7,40 (2H, d, >8,6 Hz)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 529

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N- (3-amino-2-metylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 127 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 4,4 g tytułowego związku (wydajność 80%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (18H, s), 2,03 (3H, s), 3,45(2H, brs), 4,74 (2H, s), 6,43-6,98 (3H, m)

MS (m/z) 336 (M⁺)

Przykład 530

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-metylo-3-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 529 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 1,896 g tytułowego związku (wydajność 86%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 2,25 (3H, s), 4,80 (2H, s), 5,83 (2H, brs), 7,15 (2H, d, >7,6Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 7,80 (1H, s)

Przykład 531

Synteza kwasuN-(3-(di-(t-butoksykarbonylo)aminometylo)-2-metylofenylo)amidinosulfonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 530 jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano 1,96 g tytułowego związku (wydajność 92%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 2,22 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,13-7, 24 (2H, m), 7,28-7,36 (1H, m)

Przykład 532

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(Ν'-etyloguanidyno)-2-metyl ofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 531 jako substrat i stosując także chlorowodorek etyloaminy jako reagent, według procedury z przykładu 278 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (3H, t, >7,2 Hz), 1,43 (18H, s), 2,09 (3H, s), 3,24(2H, q, >7,2 Hz), 3,89 (2H, brs), 4,76 (2H, s), 6,72-6,79 (2H, m), 7,02-7,10 (1H, m), 7,28 (1H, s)

MS (m/z) 406 (M⁺)

183 619

169

Przykład 533

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etylo)guanidyno)-2-metylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 532 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,29 (2H, s), 7,32-7,46 (3H, m)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 534

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(3-(N'-etylo-N'-metyloguanidyno)-2-(metylofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 531 jako substrat, według procedury z przykładu 304 otrzymano 77,6 mg tytułowego związku (wydajność 27%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,19 (3H, t, >6,9 Hz), 1,43 (18H, s), 2,08 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,41 (2H, q, >6,9 Hz), 4,77 (2H, s), 6,73 (2H, t, >7, 6 Hz), 7,05 (1H, t, >7,6 Hz)

MS (m/z) 420 (M+)

Przykład 535

Synteza dichlorowodorku N-(3 -(Ν'-etylo-N'-metyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 534 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 42,7 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,28 (3H, t, >7,3 Hz), 2,27 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,52 (2H, q, >7,3 Hz), 4,30 (2H, s), 7,34 (1H, dd, >7, 6, 2,0 Hz), 7,41-7,48 (2H, m)

MS (m/z) 220 (M⁺)

Przykład 536

Synteza kwasu N-(2-chloro-3-(di-(t-butoksykarbonylo)aminometylofenylo)amidynosulfonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 135 jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano 0,68 g tytułowego związku (wydajność 97%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,45 (18H, s), 4,90 (2H, s), 7,22-7,29 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m)

Przykład 537

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-3-(N'-etylo-guanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 536 jako substrat, według procedury z przykładu 442 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,20 (3H, t, >7,3 Hz), 1,45 (18H, s), 3,28(2H, q, >7,3 Hz), 4,89(2H, s), 6,77 (1H, d, >7,7 Hz), 6,87 (1H, d, >7,7 Hz), 7,13 (1H, t, >7,7 Hz)

MS (m/z) 426 (M⁺)

Przykład 538

Synteza dichlorowodorku N-(2-chloro-3 -(N'-etyloguanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 537 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 4,39 (2H, s), 7,51-7,62 (3H, m)

MS (m/z) 226 (M⁺)

Przykład 539

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-3 -(N'-etylo-N'-metylo-guanidyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 536 jako substrat, według procedury z przykładu 304 otrzymano 0,12 g tytułowego związku (wydajność 38%).

170

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,21 (3H, t, >6,9 Hz), 1,44 (18H, s), 2,98 (3H, s), 3,43 (2H, q, >6,9 Hz), 3,85 (1H, brs), 4,88 (2H, s), 6,75(1H, d, >7,6 Hz), 6,84 (1H, d, >7,6 Hz), 7,11(1H, t, >7,6 Hz)

MS (m/z) 440 (M⁺)

Przykład 540

Synteza dichlorowodorku N-(2-chloro-3-(N'-etylo-N'-metyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 539 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 76,2 mg tytułowego związku (wydajność 90%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,28 (3H, t, >7,3 Hz), 3,16 (3H, s), 3,53 (2H, q, >7,3 Hz), 4,40 (2H, s), 7,51-7,60 (3H, m)

MS (m/z) 240 (M⁺)

Przykład 541

Synteza kwasu N-(3 -(t-butoksykarbonyloaminoetylo)fenylo)amidynosulfonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 58 jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano 1,99 g tytułowego związku (wydajność 80%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,35 (9H, s), 2,74 (2H, t, >6,9 Hz), 3,12-3,33 (2H, m), 6,74 (1H, brs), 7,10-7,20 (3H, m), 7,39 (1H, t, >7,6Hz), 9,08 (1H, brs), 9,63 (1H, s), 11,45 (1H, s)

Przykład 542

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-etyloguanidyno)-fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 541 jako substrat, według procedury z przykładu 442 otrzymano 0,415 g tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,16-1,21 (3H, m), 1,46 (9H, s), 2,68-2,81 (2H, m), 3,22-3,47 (4H, m), 4,95 (2H, brs), 5,35 (1H, brs), 6,81-6,85 (3H, m), 7,15-7,22 (1H, m)

MS (m/z) 306 (M⁺)

Przykład 543

Synteza dichlorowodorku N-(3-(N'-etyloguanidyno)fenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 542 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 0,356 g tytułowego związku (wydajność 94%).

¹H-NMR(D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 3,03 (2H, t, >7,3 Hz), 3,26-3,36 (4H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, >8,3 Hz), 7,47 (1H, d, >8, 6 Hz)

MS (m/z) 206 (M⁺)

Przykład 544

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-etylo-N'-metylo-guanidyno)fenyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 541 jako substrat, według procedury z przykładu 304 otrzymano 126,5 mg tytułowego związku (wydajność 27%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: l,17(3H,t, J-6,9Hz), l,40(9H,s),2,70(2H,t,>6,9Hz),2,93(3H,s),3,33-3,41 (4H,m), 3,86 (2H, br), 4,74 (1H, brs), 6,65-6,78 (3H, m), 7,16 (1H, t, >7,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 321 (M⁺+ 1)

Przykład 545

Synteza dichlorowodorku N-(3 -(N'-etylo-N'-metyloguanidyno)-fenyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 544 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 106 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,26 (3H, t, >7,3 Hz), 3,03 (2H, t, >7,3 Hz), 3,13 (3H, s), 3,30 (2H, t, >7,3 Hz), 3,50 (2H, q, >7,3 Hz), 7,21-7,23 (2H, m), 7,31 (1H, d, >7,9 Hz, 7,48 (1H, t, >8,2 Hz)

MS (m/z) 220 (M⁺+l)

183 619

171

Przykład 546

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-nitro-2-piperydynofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także piperydynę jako reagent w nieobecności rozpuszczalnika, według procedury z przykładu 264 otrzymano 1,524 g tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDCł₃) δ: 1,45 (18H, s), 1,60-1,79 (6H, m), 2,91-2,95 (4H, m), 4,82 (2H, s), 7,O4(1H, d, J=8,6 Hz), 8,00 (IH, d, >2,3 Hz), 8,09 (IH, dd, >8,6,2,3 Hz)

FAB-MS (m/z) 436 (M⁺ + 1)

Przykład 547

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-piperydynofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 546 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano 1,01 g tytułowego związku (wydajność 72%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41(18H, s), 1,43-1,72 (6H, m), 2,65-2,73 (4H, m), 3,45 (2H, br), 4,84 (2H, s), 6,44(1H, d, >2,6 Hz), 6,52 (IH, dd, >8,3,2,6 Hz), 6,89 (IH, d, >8,3 Hz)

FAB-MS (m/z) 406 (M⁺+ 1)

Przykład 548

Synteza estru di-t-butyłowego kwasu N-(2-piperydyno-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 547 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 0,59 g tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s), 1,56-1,79 (6H, m), 2,78-2,83 (4H, m), 4,83 (2H, s), 5,99 (2H, brs), 6,93-6,94 (IH, m), 7,05-7,06 (2H, m), 7,72 (IH, brs)

MS (m/z) 464 (M⁺).

Przykład 549

Synteza estru di-t-butyłowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-piperydynofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 548 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 0,271 g tytułowego związku (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (3H, t, >7,3 Hz), 1,41(18H, s), 1,48-1,73 (6H, m), 2,67-2,85 (4H, m), 2,92-3,13 (2H, m), 4,82 (IH, br), 4,86 (2H, s), 6,62-6,78(2H, m), 7,00 (IH, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 492 (M⁺)

Przykład 550

Synteza trichlorowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-piperydynofenylometylo) aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 549 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 128,4 mg tytułowego związku (wydajność 58%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 1,67-1 85 (2H, m), 1,94-2,11 (4H, m), 3,24 (2H, q, >7,3 Hz), 3,40-3,69 (4H, m), 4,42 (2H, s), 7,56-7,68 (2H, m), 7, 78-7, 92 (IH, m)

MS (m/z) 292 (M⁺)

Przykład 551

Synteza kwasu N-(3-(di-(t-butoksykarbonylo)aminometylo)-4-piperydynofenylo)amidinosulfonowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 548 jako substrat, według procedury z przykładu 277 otrzymano 152 mg tytułowego związku (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDC1₃)

172

183 619 δ: 1,42 (18Η, s), 1,50-1,73 (6Η, m), 2,67-2,85 (4H, m), 4,83 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, d, >8,6 Hz), 7,22-7,32 (1H, m)

Przykład 552

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-piperydyno)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 551 jako substrat, według procedury z przykładu 442 otrzymano 0,11 g tytułowego związku (wydajność 53%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,17 (3H, t, >7,3 Hz), 1,40 (18H, s), 1,47-1,75 (6H, m), 2,68-2,83 (4H, m), 3,21(2H, q, >7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,97 (1H, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 475 (M⁺)

Przykład 553

Synteza trichlorowodorkuN-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-piperydynofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 552 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 76,7 mg tytułowego związku (wydajność 87%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,69-1,81 (2H, m), 1,97-2,09 (4H, m), 3,34 (2H, q, >7,3 Hz), 3,51(4H, t, J=5,6 Hz), 4,39 (2H, s), 7,48 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,53 (1H, dd, >8,9,2,3 Hz), 7,77 (1H, d, >8,9 Hz)

FAB-MS (m/z) 276 (M⁺+l)

Przykład 554

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N- (2-chloro-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując bromek 2-chloro-5-nitrobenzylu jako substrat, według procedury z przykładu 127 otrzymano 3,5 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,49 (9H, s), 1,50 (9H, s),4,95 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J=5,6,3,2 Hz), 8,02-8,13 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 387(M⁺+1)

Przykład 555

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-chlorofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 554jako substrat i stosując także nikiel Raneya jako katalizator, według procedury z przykładu 2 otrzymano 3,17 g tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 3,69 (2H, brs), 4,82 (2H, s), 6,47 (1H, s), 6,49-6,52 (1H, m), 7,08 (1H, d, >7,6 Hz)

MS (m/z) 356 (M⁺)

Przykład 556

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-chloro-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 555 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 0,45 g tytułowego związku (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,48 (18H, s), 4,87 (2H, s), 6,12 (2H, brs), 7,04 (1H, s), 7,09 (1H, d, >8,6 Hz),7,41 (1H, d, >8,6 Hz), 8,03 (1H, brs)

MS (m/z) 415 (M⁺)

Przykład 557

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-chloro-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 556 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 0,37 g tytułowego związku (wydajność 99%).

183 619

173 ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 4,12 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,35 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,00 (1H, brs), 6,68-6, 83 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,21-7,33 (1H, m)

FAB-MS (m/z) 343 (M⁺+l)

Przykład 558

Synteza dichlorowodorku N-(2-chloro-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo) aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 557 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 198,3 mg tytułowego związku (wydajność 59%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,42 (3H, t, J=7,3 Hz), 3,25 (2H, q, >7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 7,47 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz), 7,55 (1H, d, >2,6 Hz), 7,71 (1H, d, >8,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 244 (M⁺+l)

Przykład 559

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo)guanidyno)-2-chlorofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 555 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 0,159 g tytułowego związku (wydajność 52%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,07-1,40 (3H, m), 1,46 (18H, s), 1,48 (9H, s), 3,38- 3,43 (2H, m), 4,87 (2H, s), 6,75-6,98 (1H, m), 7,28-7,42 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 527 (M⁺+l)

Przykład 560

Synteza dichlorowodorku N-(2-chloro-5-(N'-etylo)guanidyno)-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 559 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 62,2 mg tytułowego związku (wydajność 69%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,23(3H, t, >7,3 Hz), 3,33 (2H, q, >7,3 Hz), 4,35(2H, s), 7,38 (1H, dd, >8,6,2,6 Hz), 7,45 (1H, d, >2,6 Hz), 7,64 (1H, d, >8,6 Hz)

FAB-MS (m/z) 277 (M⁺+l)

Przykład 561

Synteza estru metylowego kwasu 2- (2-benzyloksyfenylo) -2-metylopropionowego

Stosując ester metylowy kwasu 2-benzyloksyfenylooctowego jako substrat i stosując także t-butanolan potasu jako zasadę, według procedury z przykładu la otrzymano ester metylowy kwasu 2-(2-(benzyloksyfenylo)propionowego. Stosując diisopropyloamidek litu jako zasadę, powstały ester metylowy kwasu 2-(2-benzyloksyfenylo) propionowego potraktowano następnie jak w przykładzie la z wytworzeniem 4,72 g tytułowego związku (wydajność 70%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 3,42 (3H, s), 5,07 (2H, s), 6,91 (1H, dd, >7,3,1,2 Hz), 6,99 (1H, dd, >7,3, 1,2 Hz), 7,21 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,33 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,35-7,40 (5H, m)

Przykład 562

Synteza estru metylowego kwasu 2- (2-benzyloksy-5-nitrofenylo)-2-metylopropionowego Do mieszaniny kwasu siarkowego (0,27 ml) i azotowego (0,34 ml), dodano kroplami roztwór związku (1,0 g) otrzymanego w przykładzie 561 w kwasie octowym (30 ml) w temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 45°C przez 4 godziny, wylano do lodowatej wody i do mieszaniny dodano octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu =9:1) z wytworzeniem 530 mg tytułowego związku (wydajność 46%).

Ή-NMR (CDC1₃)

174

183 619 δ: 1,60 (6Η, s), 3,42 (3Η, s), 5,29 (2H, s), 6,99 (1H, d, >9,2 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 8,16 (1H, dd, >9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, >3,1 Hz)

Przykład 563

Synteza kwasu 2-(2-benzyloksy-5-nitrofenylo)-2-metylopropionowego

Do związku (1,54 g) otrzymanego w przykładzie 562 w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku litu (1,0 M, 47 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia 100°C przez 12 godzin i następnie dodano 2N HC1 i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem 1,355 g tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,60 (6H, s), 5,02 (2H, s), 6,91 (1H, d, >9,2 Hz), 7,30-7,37 (5H, m), 8,16 (1H, dd, >9,2, 3,1 Hz), 8,25 (1H, d, >3,1Hz)

Przykład 564

Synteza N-( 1 -(2-benzyloksy-5-nitrofenylo)-1 -metyloetylo)aminy

Do mieszaniny związku (1,6 g) otrzymanego w przykładzie 563, chlorku metylenu (20 ml) i trietyloaminy (0,92 ml), dodano difenylofosforyloazydek (1,37 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokoj owej przez 10 godzin i dodano 2N HC1 i chloroform. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do powstałej pozostałości dodano wodę (16 ml) i 1,4-dioksanie (32 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny i 2N HC1 i dodano chloroform. Po dodaniu 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i chloroformu do warstwy wodnej, warstwę organiczna przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu z wytworzeniem 1,09 g tytułowego związku (wydajność 75%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,58 (6H, s), 2,01 (2H, brs), 5,25 (2H, s), 7,03 (1H, d, >9,2 Hz), 7,37-7,45 (5H, m), 8,13 (1H, dd, >9,2, 3,1 Hz), 8,35 (1H, d, >3,1 Hz)

Przykład 565

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-5-nitrofenylo)-l-metyloetyło)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 564jako substrat i stosując także węglan potasu jako zasady, według procedury z przykładu 63 otrzymano 828 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 1,71 (6H, s), 5,07 (1H, brs), 5,18 (2H, s), 7,00 (1H, d, >9,2 Hz), 7,35-7,48 (5H, m), 8,1 3(1H, dd, >9,2, 3,1 Hż), 8,29 (1H, d, >3,1 Hz)

Przykład 566

Synteza estru t-butylowego kwasuN-(l-(5-amino-2-benzylofenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Do mieszaniny związku (100 mg) otrzymanego w przykładzie 565, heksahydratu chlorku niklu (II) (123 mg) i metanolu (6 ml), dodano borowodorek sodu (39 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut; następnie dodano 2N HC 1 i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chloroform. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałąpozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu =3:2) z wytworzeniem 87 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H,s), l,66(6H,s),2,80(2H,br),4,99(2H, s),5,27(lH,brs),6,54(lH,dd,>8,6, 2,4 Hz), 6,74 (1H, d, >2,4 Hz), 6,78 (1H, d, >8,6 Hz), 7,29-7, 49 (5H, m)

183 619

175

Przykład 567

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylo)-1 -metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 566 jako substrat, według procedury z przykładu 6 otrzymano 110 mg tytułowego związku (wydajność 89%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (9H, s), 1,69 (6H, s), 5,11 (2H, s), 7,01 (1H, d, >8,5 Hz), 7,18 (1H, dd, >8,5,2,4 Hz), 7,31(1H, d, >2,4 Hz), 7,34-7,46 (5H, m), 9,35 (1H, brs)

Przykład 568

Synteza N- (1- (2-benzyloksy-5-(N'-nitroguanidyno)fenylo)-l-metylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 567 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano 47,4 mg tytułowego związku (wydajność 58%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,58 (6H, s), 5,16 (2H, s), 7,01 (1H, d, >8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, >8,5 Hz, 2,4 Hz), 7,34 (1H, d, >2,4 Hz), 7,35-7,46 (5H, m)

Przykład 569

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l -(2-benzyloksy-5-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etyloguanidyno)fenylo)-1 -metyloetylojkarbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 566 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 106 mg tytułowego związku (wydajność 72%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,09 (3H, t, >7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,53 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,34-3,46 (2H, m), 4,80 (1H, brs), 5,07 (2H, s), 5,14 (1H, brs), 6,94 (1H, d, >8,6 Hz), 7,02-7, 07 (1H, m), 7,22 (lH,s), 7,32-7,50 (5H, m), 10,53 (1H, br)

Przykład 570

Synteza N-( 1 -(2-benzyloksy-5 -(Ν'-etyloguanidyno)fenylo)-1 -metyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 569 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano 58 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,16 (3H, t, >7,3 Hz), 1,51 (6H, s), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 3,69 (2H, br), 5,09 (2H, s), 6,75 (1H, dd, >8,5 2,4 Hz), 6,89 (1H, d, >8,5 Hz), 6,95 (1H, d, >2,4 Hz), 7,29-7,47 (5H, m)

Przykład 571

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-5-tioureido)fenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 566 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 114 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (9H, s), 1,67 (6H, s), 5,09 (2H, s), 6,16 (2H, brs), 6,95 (1H, d, >8,6 Hz), 7,05 (1H, dd, >8,6, 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, >2,4 Hz), 7,36-7,46(5H, m), 7,80 (1H, brs)

Przykład 572

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylo)-1 -metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 571 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 105,5 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,32-1,37 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,67 (6H, s), 3,03 (2H, q, >7,3 Hz), 5,04 (2H, s), 5,22 (1H, brs), 6,78 (1H, dd, >8,6,2,4 Hz), 6,90 (1H, d, >8,6 Hz), 6,95 (1H, d, >2,4 Hz), 7,31-7,50 (5H, m)

Przykład 573

Synteza N-(l -(2-benzylo-5-(S-etyloizotioureido)fenylo)-l-metyloetylo) aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 572 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano 51 mg tytułowego związku (wydajność 63%).

176

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,32 (3H, t, >7,3 Hz), 1,68 (6H, s), 2,97 (2H, q, >7,3 Hz), 5,15 (2H, s), 5,63 (4H, br), 6,67 (1H, d, >8,5Hz), 6,77-6, 82 (2H, m), 7,32-7,42(5H, m)

Przykład 574

Synteza estru metylowego kwasu 2-(2-benzyloksy-3-nitrofenylo)-2-metylopropionowego

Według procedury z przykładu 562 otrzymano 140 mg tytułowego związku (wydajność 12%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,57 (6H, s), 3,38 (3H, s), 4,84 (2H, s), 7,20 (1H, t, >7,9 Hz), 7,31-7,45 (5H, m), 7,58 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,75 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz)

Przykład 575

Synteza kwasu 2-(2-benzyloksy-3-nitrofenylo)-2-metyłopropionowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 574 jako substrat, według procedury z przykładu 563 otrzymano 370 mg tytułowego związku (wydajność 86%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,54 (6H, s), 4,83 (2H, s), 7,19 (1H, t, >7,9 Hz), 7,29-7,41 (5H, m), 7,57(1H, dd, >7,9, 1,2 Hz), 7,76 (1H, dd, >7,9,1,2 Hz)

Przykład 576

Synteza N-(l -(2-benzyloksy-3-nitrofenylo)-1 -metyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 575 jako substrat, według procedury z przykładu 564 otrzymano 268 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,52 (6H, s), 2,03 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,14 (1H, t, >7,9 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 7,68 (1H, dd, >3,7,1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, >3,7,1,8 Hz)

Przykład 577

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-3-nitrofenylo) -1-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 576 jako substrat, według procedury z przykładu 565 otrzymano 329 mg tytułowego związku (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,37 (9H, s), 1,69 (6H, s), 4,86 (2H, s), 5,03 (1H, brs), 7,18 (1H, t, >7,9Hz), 7,33-7,46 (3H, m), 7, 50-7, 66 (2H, m), 7,67 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, >7,9 l,81iz)

Przykład 578

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-amino-2-benzyloksyfenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 577 jako substrat, według procedury z przykładu 566 otrzymano 244 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: l,35(9H,s), 1,72(6H,s),3,67(2H,s),4,96(2H,s),5,34(lH,br),6,69(lH,dd,>7,9,1,8 Hz), 6,82 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 6,90 (1H, t, >7,9Hz), 7,30-7,46 (3H, m), 7,51 -7,55 (2H, m)

Przykład 579

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(2-benzyloksy-3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)fenylo)-1 -metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 578 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 82,4 mg tytułowego związku (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,03-1,14 (3H, m), 1,37 (9H, s), 1,20-1,60 (9H, m), 1,69 (6H, s), 3,15-3,43 (2H, m), 4,81-5,16 (3H, m), 6,97-7,23 (3H, m), 7,30-7,42 (3H, m), 7,45-7,53 (2H, m)

Przykład 580

Synteza N- (1- (2-benzyloksy-3-(N'-etylo)guanidyno)fenylo)-l-metyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 579 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano 46,5 mg tytułowego związku (wydajność 92%).

Ή-NMR (CDC1₃)

183 619

177 δ: 1,12 (3Η, t, >7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 3,19 (2H, q, >7,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,86 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 6,97 (1H, t, >7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,25-7,46 (3H, m), 7,47-7,49 (2H,m)

Przykład 581

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-3-tioureido)fenylo)-l-metyloetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 578 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 94 mg tytułowego związku (wydajność 99,6%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,34 (9H, s), 1,65 (6H, s), 4,92 (2H, s), 5,13 (1H, s), 6,38 (2H, brs), 7,11(1H, t, >7,9 Hz), 7,17-7,21(1H, m), 7,30-7,44 (4H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 8,37 (1H, s)

Przykład 582

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-benzyloksy-3-(S-etyloizotioureido)fenylo)-1 -metyłoetylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 581 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 98 mg tytułowego związku (wydajność 98%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,28 (3H, t, >7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 1,68 (6H, s), 3,00-3,07 (2H, m), 4,52 (2H, brs), 4,99 (2H, s), 5,17 (1H, brs), 6,80-6,85 (1H, m), 7,01 (1H, t, >7,9 Hz), 7,11 (1H, dd, >7,9, 1,8 Hz), 7,27-7,42 (3H, m), 7,49-7,54 (2H, m)

Przykład 583

Synteza N-(l-(2-benzyloksy-3-(S-etyloizotioureido)fenylo)-l-metyloetylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 582 jako substrat, według procedury z przykładu 34 otrzymano 72 mg tytułowego związku (wydajność 95%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,30 (3H, t, >7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 2,12 (2H, brs), 2,96-3,08 (2H, m), 4,60 (1H, brs), 5,10 (2H, s), 6,79-6,87 (1H, m), 7,00 (1H, t, >7,9 Hz), 7,10 (1H, dd, >7,9,1,8 Hz), 7,28-7,41(5H, m), 7,47 (1H, dd, >7,9, 1,8 Hz)

Przykład 584

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-nitro-2-pirolidyn-l-ylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także pirolidynę jako reagent, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (18H, s), 1,95-2,05 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 4,87 (2H, s), 6,70-6,80 (1H, m), 7,95-8,03 (2H, m)

Przykład 585

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-pirolidyn-l-ylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 584 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 98%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (18H, s), 1,84-1,88 (4H, m), 2,89-2,93 (4H, m), 4,50 (2H, brs), 4,81 (2H, s), 6,45-6,53 (2H, m), 6,88 (1H, d, >8,3 Hz)

MS (m/z) 392 (M⁺+l)

Przykład 586

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-pirolidyn-l-ylo)-5-tioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 585 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

‘H-NMR (CDCI3)

178

183 619 δ: 1,44 (18Η, s), 1,94-1,97 (4Η, m), 3,12-3,16 (4H, m), 4,78(2H, s), 5,94(2H, brs), 6,91-7,00 (3H, m), 7,66 (1H, brs)

MS (m/z) 450 (M⁺)

Przykład 587

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-(pirolidyn-l-ylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 586 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 1,41(18H, s), 1,87-1,90 (4H, m), 2,90-3,10 (4H, m), 4,39-4,69 (2H, m), 4,81(2H, s), 6,62-6,82 (2H, m), 6,95 (1H, d, >8,1 Hz)

Przykład 588

Synteza trichlorowodorku N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-pirolidyn-l -ylo)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 587 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 63%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,5 Hz), 2,07-2,29 (4H, m), 3,25 (2H, q, >7,5 Hz), 3,60-3,83 (4H, m), 4,46 (2H, s), 7,60-7,82 (3H, m)

MS (m/z) 278 (M⁺)

Przykład 589

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbony-lo-N-etyloguanidyno)-2-pirolidyn-l-ylo)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 585 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,06 (3H, t, >7,3 Hz), 1,48 (18H, s), 1,59 (9H, s), 1,93-2,03 (4H, m), 3,00-3,10 (4H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 4,58 (1H, brs), 4,79 (2H, s), 6,90-6,95 (3H, m), 10,49 (1H, brs)

Przykład 590

Synteza trichlorowodorku N-(5-(N'-etylo)guanidyno)-2-pirolidyn-1 -ylo)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 589 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 91%).

¹H-NMR(D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,3 Hz), 2,29-2,31 (4H, m), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 3,84-4,00 (4H, m), 4,45 (2H, s), 7,51-7,78 (3H, m)

Przykład 591

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-3-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 490 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 12 mg tytułowego związku (wydajność 16%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,05-1,20 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,78 (2H, t, >6,9 Hz), 3,32-3,47 (4H, m), 3,84 (3H, s), 4,57 (1H, brs), 6,74-6,92 (3H, m)

Przykład 592

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(N'-etyloguanidyno)-3-metoksyfenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 591 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 8 mg tytułowego związku (wydajność 94%).

H-NMR(D₂O) δ: 1,20 (3H, t, >7,3 Hz), 3,03 (2H, t, >7,3 Hz), 3,24-3,33 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,99 (1H, d, >7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 7,27 (1H, d, >7,9 Hz)

183 619

179

Przykład 593

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etyloguanidyno)-3-chlorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 495 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 27 mg tytułowego związku (wydajność 17%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: l,27(3H,t,J=7,3Hz), 1,44 (9H,s), l,47(9H,s),2,75(2H,t, J=6,9Hz), 3,30-3,50 (4H,m), 4,53 (1H, brs), 7,00-7,30 (3H, m)

Przykład 594

Synteza dichlorowodorku N-(2-(3-chloro-4-(N'-etyloguanidyno)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 593 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 17 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 3,04 (2H, t, >7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,33-7,44 (2H, m), 7,56 (1H, s)

Przykład 595

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-3-fluorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 504 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 90 mg tytułowego związku (wydajność 54%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,10-1,32 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,48 (9H, s), 2,77 (2H, t, >6,9 Hz), 3,35-3,46 (4H, m), 4,55 (1H, brs), 6,90-7,00 (3H, m)

Przykład 596

Synteza dichlorowodorku N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-Netyloguanidyno)-3-fluorofenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 595 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 53 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 3,04 (2H, t, >7,3 Hz), 3,27-3,36 (4H, m), 7,19-7,41 (3H, m)

Przykład 597

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N^/-t-butoksykarbonylo-N-etyloguanidyno)fenylo)etylo) karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 9 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 280 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,02-1,20 (3H,m), 1,42 (12H, brs), 1,51 (9H, s), 3,38-3,43 (2H, m), 4,64-4,90 (2H, m), 6,90-7,20 (4H, m)

Przykład 598

Synteza dichlorowodorku N-(l-(3-(N'-etyloguanidyno)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 597 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 54 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, >7,3 Hz), 1,65 (3H, d, >6,9 Hz), 3,32 (2H, q, >7,3 Hz), 4,57 (1H, q, >6,9 Hz), 7,34-7,60 (4H, m)

Przykład 599

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-3-metylofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 523 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 43,5 mg tytułowego związku (wydajność 39%).

Ή-NMR (CDCI3)

180

183 619 δ: 10,5 (1Η, brs), 7,18-7,00 (3H, m), 4,57 (1H, brs), 4,40 (1H, brs), 3,36 (2H, dt, J=5,4,6,4 Hz), 2,76 (2H, t, J-6,4 Hz), 2,23 (3H, s), 1,52 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,03-1,19 (3H, m)

Przykład 600

Synteza N-(2-(4-(N'-etylo)guanidyno -3-metylofenylo)etylo)aminy dichlorowodorku

Stosując związek otrzymany w przykładzie 599 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 28,3 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,54 (1H, s), 8,00-8,25 (4H, m), 7, 80 (1H, brs), 7,50 (2H,brs), 7,23 (lH,s), 7,20-7,12 (2H, m), 3,34-3,17 (2H, m), 3, 18-2,82 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,11 (3H, t, J=7,l Hz) Przykład 601

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-chloro-4-hydroksyetylofenylo)karbamowego

Wodę dodano do alkoholu 4-amino-2-chlorobenzylowego (1,0125 g) i po dodaniu wodorotlenku sodu (283 mg) i dwuwęglanu di-t-butylu (1,543 g) w temperaturze pokojowej, mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i warstwę organiczną przemyto raz wodą osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu =3:1) z wytworzeniem 1,0576 g tytułowego związku (wydajność 64%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,1,8,3 Hz), 6,55 (1H, s), 4,71 (2H, s), 2,01 (1H, brs), 1,52 (9H, s)

Przykład 602

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-chloro-4-cyjanometylofenylo)karbamowego

Związek (555,3 mg) otrzymanego w przykładzie 601 rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml); do roztworu kolejno dodano z chłodzeniem lodem trifenylofosfmę (735 mg) i tetrabromek węgla (930 mg) i mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Z kolei rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniej szonym ciśnieniem i powstałąpozostałość rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (5 ml); do roztworu dodano cyjanek potasu (117,8 mg), ogrzewano w temperaturze 50°C i mieszano przez 10 minut. Do powstałej mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i organiczną warstwę przemyto dwukrotnie wodą, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan: octan etylu=3 :1) z wytworzeniem 89,6 mg tytułowego związku (wydajność 16%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,66 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J=2,2, 8,6Hz), 6,53 (1H, brs), 3,78 (2H, s), 1,52 (9H, s)

Przykład 603

Synteza 3 -chloro-4-cyj anometyloaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 602 jako substrat, według procedury z przykładu 521 otrzymano 184,7 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,21(1H, d, J=8,1 Hz), 6,73 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J=2,5,8,3 Hz), 3,80 (2Hbrs), 3,71 (2H, s)

Przykład 604

Synteza 4-(2-aminoetylo)-3 -chloroaniliny

Stosując związek otrzymany w przykładzie 603 jako substrat, według procedury z przykładu 252 otrzymano 189 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,00 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,4, 8,3 Hz), 3,64 (2H, brs), 2,98-2,87 (2H, m), 2,83-2,71 (2H, m), 1,24 (2H, brs)

183 619

181

Przykład 605

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-amino-2-chlorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 604 jako substrat, według procedury z przykładu 253 otrzymano 208,3 mg tytułowego związku (wydajność 64%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 6,98 (1H, d, 1=8,1 Hz), 6,70 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,52 (1H, dd, >2,4, 8,1 Hz), 4, 55 (1H, brs), 3, 64 (2H, brs, 3,32 (2H, dt, >6,6, 6,6 Hz), 2,81 (2H, t, >6,6 Hz), 1,43 (9H,s)

Przykład 606

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-chloro-4-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 605 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 78,9 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 8,42 (1H, brs), 7,38-7,20 (2H, m), 7,17-7,04 (lH,m), 6,30 (2H, brs), 4, 69 (lH,brs), 3,38 (2H, dt, >6,6, 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, >6,6 Hz), 1,42 (9H,s)

Przykład 607

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(2-chloro-4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 606 jako substrat, według procedury z przykładu 27 otrzymano 66,7 mg tytułowego związku (wydajność 78%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 7,15 (1H, d, >8,3 Hz), 6,96 (1H, d, >2,2 Hz), 6,77(1H, dd, >2,2, 8,3 Hz), 4,58 (1H, brs), 4,28 (2H,brs), 3,36 (2H, dt, >6,6,6,6 Hz), 3,01 (2H, q, >7,3 Hz), 2,88 (2H, t, >6,6 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36 (3H, t, >7,3 Hz)

Przykład 608

Synteza dichlorowodorku N-(2-(2-chloro-4-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 607 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 65,3 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 11,88 (1H, brs), 9,58 (2H, brs), 8,32 (3H, brs), 7,53 (1H, d, >8,1 Hz), 7,52 (1H, d, >2,2 Hz), 4,10-3,60 (2H, m), 3,35 (2H, q, >7,3 Hz), 3,14-2, 93 (2H, m), 1,30 (3H, t, >7,3 Hz)

Przykład 609

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-(4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-chlorofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 605 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 71,5 mg tytułowego związku (wydajność 52%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 10,70 (1H, brs), 7,25-6,72 (4H, m), 4,58 (lH,brs), 3,47-3,27 (4H, m), 2,91 (2H, t, >6,4 Hz), 1,49 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,19 (3H, t, >7,3 Hz)

Przykład 610

Synteza dichlorowodorku N-(2-(2-chloro-4-(N'-etyloguanidyno)-fenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 609 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 51,7 mg tytułowego związku (wydajność 100%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,98 (lH,s), 8,35 (3H, brs), 8,11 (1H, brs ), 7,83 (2H, brs), 7,44 (1H, d, >8,3 Hz), 7,35(1H, d, >2,2 Hz, 7,18(1H, dd, >2,2, 8,3 Hz), 5,00-3,50 (2H, m), 3,36-3,15 (2H, m), 3,10-2,90 (2H, m), 1.13 (3H, t, >7,1 Hz)

Przykład 611

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-benzylu-N-metylo-amino)-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 263 jako substrat i stosując także N-metylobenzylaminę jako reagent, według procedury z przykładu 264 otrzymano związek tytułowy (wydajność 56%).

182

183 619

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s), 2,73 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,93 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,9Hz), 7,26-7,33 (5H, m), 8,03-8,09 (2H, m)

Przykład 612

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(5-amino-2-(N-benzylo-N-metyloamino)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 611 jako substrat, według procedury z przykładu 566 otrzymano związek tytułowy (wydajność 91%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,43 (18H, s), 2,48 (3H,s), 3,50 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,98 (2H, s), 6,45-6,47 (1H, m), 6,52-6,56 (1H, m), 6,98 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,40 (5H, m)

Przykład 613

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-benzylu-N-metylo-amino)-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 612 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s), 2,59 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,03 (2H, brs), 6,98-7,00 (1H, m), 7,03-7,08 (1H, m), 7,16 (1H, d, >8,3 Hz), 7,26-7,37 (5H,m), 7,80 (1H, brs)

Przykład 614

Synteza trichlorowodorku N-(2-(N-benzyło-N-metyloamino)-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy

Stosuj ąc związek otrzymany w przykładzie 613 j ako substrat, dokonano przetwarzania j ak w przykładzie 95 i powstały związek przetworzonej ak w przykładzie 5 z wytworzeniem związku tytułowego (wydajność 95%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,41 (3H, t, >7,3 Hz), 3,12 (3H, s), 3,23 (2H, q, >7,3 Hz), 3,94 (2H, s), 4,46 (2H, s), 7,20-7,23 (2H, m), 7,34-7,46 (4H, m), 7,58(1H, dd, >8,9,2,6 Hz), 7,76 (1H, d, >8,9 Hz)

Przykład 615

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-benzylo-N-metyloamino)-5-(N'-t-butoksykarbonylo-N^-etyloguanidynojfenylometylo) iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 612 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 58%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,05-1,11 (3H, m), 1,45 (18H, s), 1,53 (9H, s), 2,58 (3H, s), 3,32-3,45 (2H, m), 4,01(2H, s), 4,97 (2H, s), 6,92-7,17 (3H, m), 7,26-7,39 (5H, m)

Przykład 616

Synteza trichlorowodorku N-(2-(N-benzylo-N-metyloamino)-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylojaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 615 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 89%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,23 (3H, t, >7,6 Hz), 3,23 (3H, s), 3,33 (2H, q, >7,6 Hz), 3,82 (2H, s), 4,54 (2H, s), 7,18-7,25 (3H, m), 7,34-7,48 (3H, m), 7,53 (1H, dd, >8,9, 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, >8,9 Hz)

Przykład 617

Synteza N-( 1 -(2-metylo-3 -nitrofenylo)etylo)ftalimidu

Stosując l-(2-metylo-3-nitrofenylo)etanol jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano związek tytułowy (wydajność 52%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,81 (3H, d, >7,3 Hz), 2,31 (3H, s), 5,69 (1H, q, >7,3 Hz), 7,48 (1H, dd, >7,9,7,9 Hz), 7,75 (1H, d, >7,9 Hz), 7,84 (4H, s), 7,97 (1H, d, >7,9 Hz)

183 619

183

Przykład 618

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-metylo-3-nitrofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 617 jako substrat, według procedury z przykładu 309 otrzymano związek tytułowy (wydajność 85%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40 (9H, s), 1,41 (3H, d, J=6,3Hz), 2,46 (3H, s), 4,83 (lH,brs), 4,98-5,14 (IH, m), 7,31 (IH, dd, >7,9, 7,9 Hz), 7,53 (IH, d, J=7,9 Hz), 7,61 (IH, d, >7,9 Hz)

Przykład 619

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-amino-2-metylofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 618 jako substrat, według procedury z przykładu 566 otrzymano związek tytułowy (wydajność 70%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,41 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,14 (3H, s), 3,61 (2H, brs), 4,74 (1H, brs), 4,98-5,15 (IH, m), 6,62 (IH, d, >7,9 Hz), 6,74 (IH, d, >7,9 Hz), 7,02 (IH, dd, >7,9, 7,9 Hz)

Przykład 620

Synteza estru t-butylowego kwasu N-( 1 -(2-metylo-3-tioureidofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 619 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (3H, d, >6,3 Hz), 1,41 (9H, s), 2,33 (3H, s), 4,89 (IH, brs), 4,90-5,03 (IH, m), 7,15(1H, d, >7,6 Hz), 7,24-7,34 (2H, m), 7,71 (IH, brs)

Przykład 621

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 620 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,36-1,45(3H, m), 1,40 (3H, d, >7,3 Hz), 1,42 (9H, s), 2,16 (3H, s), 3,02-3,18 (2H, m), 4,36 (IH, brs), 4,75 (lH,brs), 4,93-5,08(lH, m), 6,73 (IH, d, >7,6 Hz), 6,98 (IH, d, >7,6 Hz), 7,13 (IH, dd, >7,6, 7,6 Hz)

Przykład 622

Synteza dichlorowodorku N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylo) etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 621 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 92%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H,t,>7,3 Hz), 1,62 (3H,d, >6,9 Hz), 2,29 (3H,s), 3,24-3,28 (2H,m) 4,88(lH,q, >6,9Hz), 7,37 (IH, dd, >7,9,1,3 Hz), 7,50(lH, dd, >7,9,7,9 Hz), 7,60 (IH, dd, >7,9,1,3 Hz)

Przykład 623

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(3-(N'-t-butoksykarbonylo)-N-etyloguanidyno)-2-metylofenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 619 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 38%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,00-1,20 (3H, m), 1,40 (3H, d, >7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,54 (9H, s), 2,29 3H, s), 3,36-3,45 (2H, m), 4,80 (IH, brs), 4,90-5,10 (IH, m), 7,10-7,30 (2H, m)

Przykład 624

Synteza dichlorowodorku N-(l -(3-(N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylo)etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 623 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 92%).

Ή-NMR (D₂O)

184

183 619 δ: 1,22 (3Η, t, >7,3 Hz), 1,62 (3H, d, >6,6 Hz), 2,28 (3H, s), 3,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,87 (1H, q, J=6,6 Hz), 7,34(1H, dd, >7,6,1,3 Hz), 7,45 (1H, dd, >7,6,7,6 Hz), 7,53 (1H, dd, >7,6, 1,3 Hz)

Przykład 625

Synteza N-benzoilo-4-tioureidobenzyloaminy

Stosując 4-amino-N-benzoilobenzyloaminę jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 143,5 mg tytułowego związku (wydajność 76%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,44 (2H, d, >5,9 Hz), 7,20-7,38 (5H, m), 7,40-7,58 (4H, m), 7,89 (1H, d, >6,6 Hz), 9,03 (1H, t, >5,9 Hz), 9,64 (1H, s)

Przykład 626

Synteza N-benzoilo-4-(S-etyloizotioureido)benzyloaminy

Do mieszaniny N-benzoilo-4-tioureidobenzyloaminy(139,l mg)iacetonitrylu(lOml), dodano jodek etylu (0,5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, który ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chloroform: metanol = 20:1) z wytworzeniem 134,8 mg tytułowego związku (wydajność 88%).

'H-NMR (CDC1₃) δ: 1,36 (3H, t, >6,9 Hz), 2,67 (1H, brs), 2,90-3,11 (2H,m),4,46 (lH,brs), 4,60 (2H, d, >5,6 Hz), 6,25-6,41 (1H, m), 6,91 (2H, brd, >8,3 Hz), 7,29 (2H, d, >8,3 Hz), 7,38-7,53 (3H, m), 7,75-7,83 (3H, m), 7,79 (2H, d, >6,6 Hz)

Przykład 627

Synteza N-benzoilo-4-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)benzyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 625 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 180,8 mg tytułowego związku (wydajność 66%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,10-1,21 (3H, m), 1,47 (9H, s), 3,32-3,48 (2H, m), 4,62 (2H, d, >5,9 Hz), 6,62 (lH,brs), 7,11 (2H, brs), 7,25-7,60 (6H, m), 7,78-7,88 (2H, m), 10,70 (1H, brs)

Przykład 628

Synteza N-benzoilo-3-(N'-etylo)guanidyno)benzyloaminy

Mieszaninę związku (180,8 mg) otrzymanego w przykładzie 627 i kwasu trifiuorooctowego (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i, po dodaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 46,1 mg tytułowego związku (wydajność 34%).

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,06 (3H, t, 7,3 Hz), 3,11 (2H, q, >7,3 Hz), 4,40 (2H, d, >6,5 Hz), 5,30 (2H, brs), 6,73 (2H, d, >8,3 Hz), 7,14 (2H, d, >8,3 Hz), 7,43-7,58 (3H, m), 7,86-7,96 (2H, m), 8,96 (1H, t, >6,5 Hz)

Przykład 629

Synteza 3-amino-N-benzoilobenzyloaminy

Stosując N-benzoilo-3-nitrobenzyloaminę jako substrat, według procedury z przykładu 566 otrzymano 985 mg tytułowego związku (wydajność 86%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 3,69 (2H, s), 4,55 (2H, d, >5,3 Hz), 6,39 (1H, brs), 6,57-6,60 (1H, m), 6,67 (1H, s), 6,72 (1H, d, >7,7 Hz), 7,13 (1H, t, >7,9 Hz), 7,37-7,54 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,78 (1H, d, >8,3Hz)

183 619

185

Przykład 630

Synteza N-benzoilo-3-tioureidobenzylaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 629 jako substrat, według procedury z przykładu 3 otrzymano 147 mg tytułowego związku (wydajność 58%).

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 4,48 (2H, d, >5,9 Hz), 7,08 (1H, d, >7,6 Hz), 7,22-7,57 (8H, m), 7,90 (2H, d, >6,6 Hz), 8, 98 (1H, brs), 9,68 (1H, s)

Przykład 631

Synteza N-benzoilo-3-(S-etyloizotioureido)benzyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 630 jako substrat, według procedury z przykładu 626 otrzymano 39,0 mg tytułowego związku (wydajność 93%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,35 (3H, t, >7,3 Hz), 3,00(2H, q, >7,3 Hz), 4,52 (1H, brs), 4,59 (2H, d, >5,6 Hz), 6,50 (1H, brs), 6,85 (1H, d, >8,1 Hz), 6,90 (1H, s), 7,O1(1H, d, >7,6 Hz), 7,27 (1H, dd, >8,1,7,6 Hz), 7,38-7,50 (3H, m), 7,76-7,79 (2H, m)

Przykład 632

Synteza N-benzoilo-3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)benzyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 629 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 57 mg tytułowego związku (wydajność 59%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,03-1,20 (3H,m), 1,47 (9H,s), 3,30-3,42 (2H,m), 4,61 (2H,d,J=5,6Hz),4,88(lH,brs), 6,91 (1H, brs), 6,92-7,20 (4H, m), 7,26-7,55 (5H, m), 7,82 (2H, d, >6,9 Hz)

Przykład 633

Synteza monochlorowodorku N-benzoilo-3-(N'-etyloguanidyno)benzyloaminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 632 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 31,7 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,14 (3H, t, >6,9 Hz), 3,21-3,38 (2H, m), 4,50 (2H, d, >5,6 Hz), 7,10 (1H, d, >6,9 Hz), 7,19 (lH,s), 7,24 (1H, d, >7,9 Hz), 7,34-7,71 (5H, m), 7,75-7,79 (3H, m), 9,04 (1H, brs), 9,46-9,59 (1H, m)

Przykład 634

Synteza l-(2-metoksy-5-nitrofenylo)etanolu

Do roztworu 2-metoksy-5-nitrobenzaldehydu (450 mg) w toluenie (30 ml) dodano kroplami z chłodzeniem lodem roztwór trimetyloglinu w heksanie (3,0 ml). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, którą ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, n-heksan : octan etylu =2:1) z wytworzeniem 385 mg tytułowego związku (wydajność 79%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,51 (3H, d, >6,3 Hz), 2,25 (1H, d, >3,3 Hz), 3,96 (3H, s), 5,12-5,23 (1H, m), 6,93 (1H, d, >9,2 Hz), 8,18 (1H, dd, >9,2,2,6 Hz), 8,35 (1H, d, >2,6 Hz)

Przykład 635

Synteza N-(( 1 -(2-metoksy-5-nitrofenylo))etylo)ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 634 jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano 358 mg tytułowego związku (wydajność 57%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,87 (3H, d, >7,3 Hz), 3,87 (3H, s), 5,82 (1H, q, >7,3 Hz), 6,89 (1H, d, >9,2 Hz), 7,70 (2H, dd, >5,3, 3,0 Hz), 7,81(2H, dd, >5,3, 3,0 Hz), 8,21(1H, dd, >9,2, 2,7 Hz), 8,54 (1H, d, >2,7 Hz)

186

183 619

Przykład 636

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(5-amino-2-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 635 jako substrat, według procedury z przykładu 309 otrzymano ester t-butylowy kwasu N-((l-(2-metoksy-5-nitrofenylo)etylo)karbamowego. Powstały nitrozwiązek poddano tej samej reakcji jak w przykładzie 2 z wytworzeniem 165 mg tytułowego związku (wydajność 58%).

’Η-NMR (CDC1₃) δ: 1,39 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,42 (9H,s), 3,40 (2H, brs), 3,79 (3H, s), 4,78-4,90 (1H, m), 5,28-5,41 (lH,m), 6,52-6,60 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=8,4 Hz)

Przykład 637

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(2-metoksy-5-tioureido)fenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 636 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano 110 mg tytułowego związku (wydajność 90%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,38 (3H, d, >6,9 Hz), 1,41 (9H, s), 3,87 (3H, s), 4,90-5,01 (lH,m), 5,02-5,09 (1H, m), 5,91 (2H, brs), 6,88 (1H, d, >8,3 Hz), 7,05-7,17 (2H, m), 7,58 (1H, s)

Przykład 638

Synteza jodowodorku estru t-butylowego kwasu N-(l-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 637 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano 129 mg tytułowego związku (wydajność 81%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,36 (3H, t, >7,3 Hz), 1,39 (3H, d, >6,9 Hz), 1,42 (9H, s), 3,02 (2H, q, >7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 4,82-4,95 (1H, m), 5,10-5,28 (1H, m), 6,73-7,01 (3H, m)

Przykład 639

Synteza dichlorowodorku N-(l-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo) etylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 638 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 112,6 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,33 (3H, t, >7,3 Hz), 1,52 (3H, d, >6, 6 Hz), 3,22-3,40 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,5O-4,71(1H, m), 7,18(1H, d, >8,6 Hz), 7,31(1H, d, >8,6 Hz), 7,49 (1H, s), 8,55 (2H, brs), 9,18 (1H, brs), 9,74 (1H, brs), 11,56 (1H, brs)

Przykład 640

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(l-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etylo-guanidyno)-2-metoksyfenylo)etylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 636 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano 66 mg tytułowego związku (wydajność 62%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,06 (3H, t, >6,9 Hz), 1,38 (3H, d, >7,0 Hz), 1,42 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,31-3,46 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,53 (1H, brs), 4,90-5,03 (1H, m), 5,07 (1H, brs), 6,86(1H, d, >8,9 Hz), 7,02-7,12 (2H, m), 10,50 (1H, brs)

Przykład 641

Synteza dichlorowodorku N-(l-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-metoksyfenylo)etylo) aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 640 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano 58,8 mg tytułowego związku z wydajnością ilościową.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, t, >6,9 Hz), 1,49 (3H, d, >6,8 Hz), 3,28 (2H, dq, >6,0,6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 4,52-4,65 (1H, m), 7,14 (1H, d, >8,6 Hz), 7,18-7,26 (lH,m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,43-7,58 (2H, m), 7,66-7,78 (1H, m), 8,36 (2H, brs), 9,59 (1H, brs)

183 619

187

Przykład 642

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-nitrofenylometylo)iminodikarboksylowego

Do mieszaniny związku (540 mg) otrzymanego w przykładzie 446, węglanu potasu (1,96 g) i acetonitrylu (30 ml), acetyl chlorku (890 mg) dodano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu, który przemyto wodą osuszono siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent, chlorku metylenu: octan etylu - 5 :1) z wytworzeniem 330 mg tytułowego związku (wydajność 55%).

‘H-NMR (CDC1₃) δ: 1,50 (18H, s), 1,84 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,79 (2H,s), 7,33 (1H, d, J=8,4Hz), 8,12 (1H, d, >2,3 Hz), 8,19 (1H, dd, >8,4, 2,3 Hz)

Przykład 643

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-aminofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 642 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 96%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (18H, s), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,77 (2H, brs), 4,64 (1H, d, >17,2 Hz), 4,65 (1H, d, >17,2 Hz), 6,45 (1H, d, >2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, >8,3, 2,3 Hz), 6,86 (1H, d, >8,3 Hz)

Przykład 644

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-tioureidofenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 643 jako substrat, według procedury z przykładu 120 otrzymano związek tytułowy (wydajność 80%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (18H, s), 1,83 (3H, s), 3,19 (3H, s), 4,70 (1H, d, >17,2 Hz), 4,71 (1H, d, >17,2 Hz), 6,26 (2H, brs), 7,14-7,26 (3H, m), 8,32 (1H, brs)

Przykład 645

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-acetylo-N-metylo-amino)-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)iminodikarboksylowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 644 jako substrat, według procedury z przykładu 95 otrzymano związek tytułowy (wydajność 83%).

‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, t, >6,9 Hz), 1,45 (18H, s), 1,82 (3H, s), 2,90-3,15 (2H, m), 3,18 (3H,s), 4,53 (2H, brs), 4,69 (1H, d, >17,2 Hz), 4,70 (1H, d, >17,2 Hz), 6,76 (1H, brs), 6,79- 6,92 (1H, m), 7,04 (1H, d, >7,9 Hz)

Przykład 646.

Synteza dichlorowodorku N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminy.

Stosując związek otrzymany w przykładzie 645 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 53%).

‘H-NMR (D₂O) δ: 1,43 (3H, t, >7,6 Hz), 2,37 (3H„s), 3,26 (2H, q, >7,6 Hz), 3,44 (3H, s), 4,12 (1H, d, >14,2 Hz), 4,14 (1H, d, >14,2 Hz), 7,50-7,60 (3H, m)

Przykład 647

Synteza estru di-t-butylowego kwasu N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-(N'-t-butoksykarbonylo-N^-etylojguanidynojfenylometylojiminodikarboksylowego .

Stosując związek otrzymany w przykładzie 643 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 69%).

‘H-NMR (CDCI3) .

188

183 619 δ: 1,19 (3Η, t, >7,4 Hz), 1,47 (27H, s), 1,82 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,30-3,44 (2H, m), 4,70 (1H, d, >16,8 Hz), 4,71 (1H, d, >16,8 Hz), 6,85-7,05 (2H, m), 7,08 (1H, d, >7,6 Hz)

Przykład 648

Synteza dichlorowodorku N-(2-(N-acetylo-N-metyloamino)-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 647 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 27%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,24 (3H, t, >7,6 Hz), 2,36 (3H, s), 3,34 (2H, q, >7,6 Hz), 3,42 (3H, s), 4,09 (1H, d, >14,2 Hz), 4,12 (1H, d, >14,2 Hz), 7,43-7,53 (3H, m)

Przykład 649

Synteza kwasu 2-dimetyloamino-3-nitrobenzoesowego

Stosując kwas 2-bromo-3-nitrobenzoesowy jako substrat, według procedury z przykładu 264 otrzymano 4,8 g tytułowego związku (wydajność 96%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,99 (6H, s), 7,56 (1H, dd, >7,9, 7,9 Hz), 7,91 1H, dd, >7,9, 1,7 Hz), 8,60 (1H, dd, >7,9,1,7 Hz)

FAB-MS (m/z) 211 (M⁺+l)

Przykład 650

Synteza 2-dimetyloamino-3 -nitrofenylo)metanolu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 650 jako substrat, według procedury z przykładu 132 otrzymano 4,23 g tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,80 (6H, s), 3,16-3,28 (1H, m), 4,80 (2H, d, >4,4 Hz), 7,19 (1H, dd, >7,8; 7,8 Hz), 7,53-7,61 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 197 (M⁺+l)

Przykład 651

Synteza N- (2-dimetyloamino-3-nitrofenylometylo) ftalimidu

Stosując związek otrzymany w przykładzie 650 jako substrat, według procedury z przykładu 179 otrzymano 4,4 g tytułowego związku (wydajność 63%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 2,84 (6H, s), 4,99 (2H, s), 7,09 (1H, dd, >7,9,7,9 Hz), 7,31 (1H, d, >7,9 Hz), 7,53 (1H, d, >7,9 Hz), 7,74-7,79 (2H, m) 7,87-7,91 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 325 (M⁺)

Przykład 652

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(2-dimetyloamino-3-nitrofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 651 jako substrat, według procedury z przykładu 309 otrzymano 3,74 g tytułowego związku (wydajność 94%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,46 (9H, s), 2,77 (6H, s), 4,42 (2H, d, >5,6 Hz), 5,02 (1H, brs), 7,15 (1H, dd, >7,9,7,9 Hz), 7,52 (2H, d, >7,9 Hz)

FAB-MS (m/z) 295(M⁺)

Przykład 653

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(3-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-etyloguanidyno)-2-dimetyloaminofenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 652 jako substrat, według procedury z przykładu 233 otrzymano związek tytułowy (wydajność 71%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,06-1,25 (3H, m), 1,46 (9H, s), 1,51 (9H,s), 2,78 (6H, s), 3,32-3,48 (2H, m), 4,28-4,43 (2H, m), 4,67-5,33 (2H, m), 6,55-6,68 (1H, m), 6,94(1 H, dd, >7,6,7,6 Hz), 7,05-7,23 (2H, m)

FAB-MS (m/z) 436 (M⁺+l)

183 619

189

Przykład 654

Synteza trichlorowodorku N-(3-(N'-etyloguanidyno)-2-dimetyloaminofenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 653 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy z wydajnością ilościową.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,22 (3H, t, J=7,3 Hz, 2,90 (3H, s), 2,91 (3H, s), 3,33 (2H, q, J=7,3Hz), 4,32 (2H, s), 7,37-7,58 ( 3H, m)

Przykład 655

Synteza estru t-butylowego kwasu N-(5-(N'-t-butoksykarbonylo-N*-etyloguanidyno)-2-hydroksyfenylometylo)karbamowego

Stosując związek otrzymany w przykładzie 338 jako substrat, według procedury z przykładu 2 otrzymano związek tytułowy (wydajność 74%).

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,06 (3H, t, >7,3 Hz), 1,46 (9H,s), 1,52 (9H,s), 3,32-3,40 (2H,m), 4,19 (2H,d, >6,9 Hz), 5,22-5,30 (1H, m), 6,88-7,08 (3H, m)

Przykład 656

Synteza dichlorowodorku N-(5 -(N'-etylo)giianidyno)-2-hydroksy-fenylometylo)aminy

Stosując związek otrzymany w przykładzie 655 jako substrat, według procedury z przykładu 5 otrzymano związek tytułowy (wydajność 77%).

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,21 (3H, t, >7,3 Hz), 3,29 (2H, q, >7,3 Hz), 4,17 (2H, s), 7,02-7,04 (1H, m), 7,22-7,26 (2H, m)

Przykłady testowe

Przykład testowy 1

Związki według wynalazku oceniono ze względu na ich inhibitujący wpływ na obecnie znane trzy izoformy NOS w porównaniu z istniejącymi inhibitorami NOS.

Użyto następujących inhibitorów NOS jako kontrolnych związków:

L-NNA,

L - CPA,

L-MIN,

L-EIN,

L-NAME,

N^g - amino-L-arginina (1-AA),

L-NIO,

N^g - monometylo-L-arginina (L-NMMA)

Próbki surowych enzymów izoform NOS wytworzono w następujących procedurach (Nagafuji i in., Neuroreport 6,1541 - 1545,1995).

Próbkę surowego enzymu N-cNOS wytworzono w następującej procedurze. Normalne nie potraktowane samce szczurów Sprague Dawley (SD) (masa ciała 300 - 400 g) odgłowiono; pobrano natychmiast całe mózgi z każdego zwierzęcia i korę mózgową oddzielono na lodzie. Następnie dodano 5 objętości 50 mM Tris-HCl zawierającego 1 mM DTT (pH 7,4) i mieszaninę homogenizowano przez 3 minuty i odwirowano przy 1000 x g przez 10 minut. Powstały supematant odwirowano następnie przy 100000 x g przez 60 minut i rozpuszczalną cytosolową frakcję otrzymanego na koniec supematantu użyto jako próbkę surowego enzymu N-cNOS.

Próbkę surowego enzymu E-cNOS wytworzono w następującej procedurze. Komórki śródbłonka tętnicy płucnej krowy (CPAE) hodowano w pożywce MEM zawierającej 20% FBS. Kilka dni później, komórki odłączono od kolby stosując 0,25% roztwór trypsyny zawierający 1 mM EDTA i po dodaniu odpowiedniej ilości FBS, odwirowano przy 1000 obrotów na minutę przez 10 minut. Do wytrącających się komórek dodano odpowiednią ilość wolnego od Ca i Mg bufora fosforanowego (pH 7,4) i odwirowano je przy 1000 obrotach na minutę przez 10 minut. Ten sam krok powtórzono w celu przemycia komórek które, po dodaniu 50 mM Tris-HCI (pH

190

183 619

7,4) zawierającego 1% Triton X-100 i 1 mM DTT, pozostawiono na lodzie na 1 godzinę. Z kolei mieszaninę homogenizowano przez 3 minuty i trzymano w lodzie przez 30 minut z rzadkim mieszaniem. Na koniec mieszaninę odwirowano przy 100000 x g przez 60 minut i powstały supematant użyto jako próbki surowego enzymu E-cNOS.

Próbkę surowego enzymu iNOS wytworzono w następującej procedurze. Szczury otrzymały dootrzewnowe LPS (10 mg/kg) i 6 godzin później, dokonano perfuzji przezsercowej fizjologiczną solanką zawierającą 10 U/ml heparyny; następnie pobrano płuca. Z kolei dodano 5 objętości 50 mM Tris-HCl zawierającego 1 mM DTT (pH 7,4) i mieszaninę homogenizowano przez 3 minuty, następnie odwirowano homogenat przy 1000 x g przez 10 minut. Powstały supernatant odwirowano przy 100000 x g przez 60 minut i rozpuszczalnącytosolowąfrakcję na koniec otrzymano supematantu użyto jako próbkę surowego enzymu iNOS.

Sposób mierzenia aktywności NOS był zasadniczo ten sam, jaki opisali już wynalazcy niniejszego, i polegał na określeniu z wydajnością ilościową konwersji substratu L-[³H]argininy w produkt reakcji, L-[³H]cytrulinę (NagafUji i in., w Brain Edema IX (wyd. Ito i in.) 60, str. 285 288, 1994; Nagafuji i in., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995).

Roztwór reakcyjny zawierał 100nML-[³H]argininy,wytworzonąpróbkę surowego enzymu NOS (10 - 30 gg/ml białka), l,25mMCaCl₂ ImMEDTA, 10gg/mlkalmoduliny, ImM NADPH, lOOpmtetrahydrobiopteryny, lOpmFAD, lOgmFMNi50mMTris-HCl(pH7,4), do których dodawano jeden związek według wynalazku lub jeden kontrolny.

Reakcję rozpoczęto dodatkiem L-[³H]argininy i po inkubacji w temperaturze 37°C przez 10 minut reakcję zakończono dodatkiem 2 ml 50 mM Tris HC1 (pH 5,5) zawierającym 1 mM EDTA i umieszczono mieszaninę na łodzie. Roztwór reakcyjny przepuszczono przez kolumnę z żywicąkationowymienną(Dowex AG50WX-8, postać Na⁺, 3,2 ml) w celu oddzielenia produktu reakcji L-[³H] cytruliny odnieprzereagowanego resztowego substratu L-[³H]argininy. Eluat połączono z innym eluatem z przepuszczania wskazanej ilości destylowanej wody przez kolumnę i umieszczono w minifiolce w celu odzyskania L-[³H]cytruliny. Następnie dodano płyn scyntylacyjny i obecną radioaktywność zmierzono licznikiem scyntylacji w cieczy w celu określenia ilości L-[³H]cytruliny.

Aktywność N-cNOS lub E-cNOS określono przez odjęcie aktywności wykrytej pod nieobecność CaCl₂ i kalmoduliny od aktywności wykrytej w obecności CaCl₂ i kalmoduliny. Aktywność iNOS wykrywano pod nieobecność CaCl₂ i kalmoduliny. Stężenie białka każdej próbki surowego enzymu określono zestawem do mikrotestu Biorad Co. Każdy eksperyment prowadzono podwójnie.

Tabele 49, 50 i 51 podają średnie wartości IC₅₀ (stężenie wystarczające do inhibicji 50% aktywności) wszystkich testowanych związków wobec każdej izoformy NOS, otrzymane w jednym do czterech niezależnych eksperymentach. Tabele podają także stosunki wartości IC₅₀ jako indeksu selektywności.

Tabela 49

Moc i selektywność inhibicyjną testowanych związków wobec trzech izoform NOS

Przykład nr lub związek kontrolny	wartość IC₅₀, nM	wartość IC50, nM
N-cNOS (Typl)	E-cNOS (Typ 3)	iNOS (Typ 2)	E-cNOS/ N-cNOS	iNOS/ N-cNOS	E-cNOS/ iNOS
1	2	3	4	5	6	7
96	2,1	198,3	28,6	94,4	13,6	6,9
122	3,8	3525,3	24649,9	6486,8	0,1
175	4,0	199,8	n.o.	50,0	n.o.	n.o.
270	4,3	3586,1	4528,7	834,0	1053,2	0,8
131	4,5	481,1	78,2	106,9	17,4	6,2

183 619

191 dalszy ciąg tabeli 49

1	2	3	4	5	6	7
324	4,8	2305,6	8728,2	480,3	1818,4	0,3
171	5,0	29,2	n.o.	5,8	n.o.	n.o.
104	5,2	117,8	86,5	22,7	16,6	1,4
28	5,5	n.o.	32,7	n.o.	5,9	n.o.
L-MIN	5,7	152,0	247,6	26,7	43,4	0,6
14	5,9	n.o.	3681,3	n.o.	623,9	n.o.
21	5,9	n.o.	2606,2	n.o.	441,7	n.o.
411	5,9	341,3	n.o.	57,8	n.o.	n.o.
452	6,4	3631,7	6963,2	567,5	1088,0	0,5
137	7,1	484,6	n.o.	68,3	n.o.	n.o.
7	7,6	42,4	2123,2	5,6	279,4	0,02
162	7,9	575,7	n.o.	72,9	n.o.	n.o.
173	8,2	24,1	n.o.	2,9	n.o.	n.o.
L-EIN	8,4	732,2	6780,8	87,2	804,9	0,1
458	8,4	4101,1	n.o.	488,2	n.o.	n.o.
47	8,8	72,9	n.o.	8,3	n.o.	n.o.
112	10,8	407,6	n.o.	37,7	n.o.	n.o.
177	11,6	510	n.o.	44,0	n.o.	n.o.
317	12,2	238,6	n.o.	19,6	n.o.	n.o.
167	13,3	365,8	n.o.	27,5	n.o.	n.o.
169	14,0	41,5	n.o.	3,0	n.o.	n.o.
12	14,2	538,5	239,3	37,9	16,9	2,3
L-NNA	16,9	68,2	3464,3	4,0	205,0	0,02
288	19,9	1263,8	n.o.	63,5	n.o.	n.o.
26	20,9	430,5	1345,9	20,6	64,4	0,3
376	21,3	338,6	n.o.	15,9	n.o.	n.o.
153	22,2	422,8	n.o.	19,0	n.o.	n.o.
528	22,8	436,2	n.o.	19,1	n.o.	n.o.
5	23,4	429,2	448,7	18,3	19,2	1,0
372	23,6	359,9	n.o.	15,3	n.o.	n.o.
538	24,4	2543,3	305,9	104,2	12,5	8,3

Uwaga: Symbol „n.o.“ oznacza nie określone.

Tabela 50

Przykład nr lub związek kontrolny	wartość IC50, nM	wartość IC₅o, nM
N-cNOS (Typl)	E-cNOS (Typ 3)	iNOS (Typ 2)	E-cNOS/ N-cNOS	iNOS/ N-cNOS	E-cNOS/ iNOS
1	2	3	4	5	6	7
L-CPA	27,3	986,6	7153,9	36,1	262,0	0,1
52	35,2	483,5	2760,6	13,7	78,4	0,2

192

183 619 dalszy ciąg tabeli 50

1	2	3	4	5	6	7
298	36,4	4141,6	n.o.	113,8	n.o.	n.o.
160	36,6	477,2	n.o.	13,0	n.o.	n.o.
144	37,5	898,2	n.o.	24,0	n.o.	n.o.
151	37,6	262,3	n.o.	7,0	n.o.	n.o.
482	39,7	1992,1	n.o.	50,2	n.o.	n.o.
438	41,3	6946	n.o.	168,2	n.o.	n.o.
142	44,0	662,6	n.o.	15,1	n.o.	n.o.
337	44,8	5201,8	15473,6	116,1	345,4	0,3
355	46,0	662,5	n.o.	14,4	n.o.	n.o.
533	46,1	3771,3	n.o.	81,8	n.o.	n.o.
305	53,9	1706,9	n.o.	31,7	n.o.	n.o.
236	56,8	325,2	n.o.	5,7	n.o.	n.o.
226	57,9	1436,8	n.o.	24,8	n.o.	n.o.
110	58,1	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.
238	63,9	1164,3	n.o.	18,2	n.o.	n.o.
54	67,0	n.o.	5023,4	n.o.	75,0	n.o.
300	69,8	492,0	n.o.	7,0	n.o.	n.o.
258	72,7	1085,8	n.o.	14,9	n.o.	n.o.
374	77,2	1288,8	n.o	16,7	n.o.	n.o.
L-NAME	79,4	923,0	13533,1	11,6	170,4	0,1
19	88,4	n.o.	2404,4	n.o.	27,2	n.o.
234	88,8	1167,2	n.o.	13,1	n.o.	n.o.
543	95,0	3120,6	n.o.	32,8	n.o.	n.o.
267	99,6	50081,6	4788,8	502,8	48,1	10,5
350	105,7	15842,9	58397,6	149,9	552,5	0,3
281	107,9	1620,2	n.o.	15,0	n.o.	n.o.
39	116,4	n.o.	22856,0	n.o.	196,4	n.o.
41	121,0	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.
193	127,8	1541,9	n.o.	12,1	n.o.	n.o.
L-AA	152,5	167,0	1281,0	1,1	8,4	0,1
341	160,2	n.o.	5,5	n.o.	n.o.
30	162,6	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.
60	170,6	n.o.	6745,3	n.o.	39,5	n.o.
367	193,4	3707,3	n.o.	19,2	n.o.	n.o.
285	198,9	7305,4	n.o.	36,7	n.o.	n.o.

Uwaga: Symbol „n.o.“ oznacza nie określone.

183 619

193

Tabela 51

Przykład nr lub związek kontrolny	wartość IC50, nM	wartość IC50, nM
N-cNOS (Typi)	E-cNOS (Typ 3)	iNOS (Typ 2)	E-cNOS/ N-cNOS	iNOS/ N-cNOS	E-cNOS/ iNOS
L-NIO	277,0	1226,3	457,8	4,4	1,7	2,7
339	280,5	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.	n.o.
34	280,8	n.o.	6760,8	n.o.	24,1	n.o.
185	298,6	3165,1	n.o.	10,6	n.o.	n.o.
L-NMMA	337,8	489,9	3480,9	1,5	10,3	0,1

Uwaga: Symbol ,41.0.“ oznacza nie określone.

Z tabel 49, 50 i 51 wynikają następujące wnioski:

1. Związki z przykładów 28,96,104,122,131 171,175,270 i 324 są silniejsze w inhibicji N-cNOS niż L-MIN, która wykazała najsilniejszą aktywność inhibicyjną N-cNOS spośród istniejących inhibitorów NOS;

2. Z punktu widzenia selektywności wobec N-cNOS w porównaniu z E-cNOS, związki z przykładów 96,122,131,175,267,270,298,324,337,350,438,452,458,466,473, 538 i 560 mająbardziej selektywny inhibitujący wpływ na N-cNOS niż L-EIN, która wykazywała najwyższy selektywny inhibitujący wpływ na N-cNOS w istniejących inhibitorach NOS;

3. Związki z przykładów 12, 28, 96, 104 i 131 są silniejsze w inhibitowaniu iNOS niż L-MIN, którą wykazywała najsilniejszą aktywność inhibicyjnąiNOS spośród istniejących inhibitorów NOS;

4. Z punktu widzenia selektywności wobec iNOS w porównaniu z E-cNOS, związki z przykładów 96,131,267 i 538 mająbardziej selektywny inhibitujący wpływna iNOS niż L-NIO, która wykazywała najwyższy selektywny inhibitujący wpływ na iNOS spośród istniejących inhibitorów NOS.

Przykład testowy 2

Przeprowadzono doświadczenie w celu określenia skuteczności związku według wynalazku stosując szczurzy model ogniskowego niedokrwienia mózgu. Takie modele wytworzono przez okluzję lewej środkowej tętnicy mózgowej (MCA) zgodnie ze sposobem już opisywanym przez wynalazców niniejszego (Nagafuji i in.,Neurosci.Lett. 147,159-162,1992;Nagafujiiin., w Brain EdemalX (wyd. Ito i in.) 60, str. 285 - 288,1994, Springer - Verlag; Nagafhji i in., Neuroreport 6, 1541 - 1545, 1995).

do 9-tygodniowe stare samce szczurów SD wdychały 2% halotan (70% N₂O i 30% O₂) w celu indukowania anestezji, następnie 1% halotan w celu jej zachowania, i wprowadzono im polietylenowy kateter w prawą żyłę udową w celu podawania leku. Każdego z tak znieczulonych szczurów umieszczono w bocznej pozycji na ławeczce operacyjnej. Dokonano nacięcia skóry pomiędzy lewym zewnętrznym otworem słuchowym i bocznym kątem oka i nacięcia wzdłuż przedniego brzegu mięśnia skroniowego do łuku jarzmowego, ekstrahując później mięsień skroniowy bipolarnym koagulatorem. Pod chirurgicznym mikroskopem zidentyfikowano trzecie odgałęzienie trójdzielnego nerwu w dolnej części kości skroniowej jako biegnące do wnętrza mięśnia skroniowego i wykonano mały otwór o średnicy około 3 mm przy pomocy wiertła dentystycznego, zanurzonego uprzednio w lodowatej fizjologicznej solance, w miejscu pomiędzy owalnym otworem, z którego wychodziło zidentyfikowane trzecie odgałęzienie, i otworem oczodołu. Cienką warstwę kości usunięto mikrohaczykiem i uchwytem mikroigły.

Następnie, oponę twardą i pajęczynówkę delikatnie przecięto igłą (27G) i wprowadzono mikro-hak i odgałęzienie MCA zamknięto miniuchwytem w części bliższej tętnicy soczewkowato-prążkowej (LSA).

194

183 619

W modelach trwałej okluzji, oba odgałęzienia MCA i LSA odcięto wypalając bipolarnym koagulatorem. W modelach czasowej okluzji, przeprowadzono tylko okluzję miniuchwytem i uchwyt usunięto pod chirurgicznym mikroskopem, aby umożliwić reperfuzję.

Zaraz po okluzji MCA, wstrzyknięto kontrolny rozpuszczalnik (0,9% fizjologiczna solanka, 10 gl/godzinę) lub związek z przykładu 96 (0,12-3,6 gg/kg) przez prawą żyłę udową. Następnie do katetera dołączono osmotyczną pompę (Alzet) i ukryto pod skórą każdego szczura, i rozpoczęto ciągłąinfiizję rozpuszczalnika lub testowanego związku (0,01 -0,3 gg/kg/minutę). Na koniec do wyciętej jamy wprowadzono żelowąpianę, którą zanurzono w zawierającej antybiotyk fizjologicznej solance, ranę zaszyto i wszystkie zwierzęta umieszczono w swoich klatkach.

Zawartość wody w mózgu, która była wskaźnikiem tworzenia obrzęku mózgu, mierzono metodąmokro-suchą (Nagafujiiin.,Neurosci.Lett. 147,159-162,1992) w następujący sposób. 48 godzin po okluzji MCA, szczury odgłowiono i obie półkule mózgowe ekstrahowano z każdego zwierzęcia w czasie 60 s; masę na mokro tkanki mózgowej każdej półkuli zmierzono w równowadze chemicznej w czasie 90 s. Następnie półkule osuszono w piecu w temperaturze 105°C przez 3 dni i zmierzono ich masy na sucho.

Zawartość wody w mózgu określono następującym wzorem: (masa na mokro - masa na sucho) / (masa na mokro) x 100 (%). Procentową zawartość wody po stronie udaru (lewa półkula) do zawartości wody po stronie przeciwnej (prawa półkula) pokazano na fig. 1.

W doświadczeniach określających działanie zmniejszające objętości zawału mózgu, szczury odgłowiano po 3 godzinach okluzj i MCA i 24 godzinach reperfuzji i całe mózgi ekstrahowano;

następnie wykonano 6 wieńcowych przekrojów w 2 mm odstępach od płatu czołowego (Nagafuji i in., Neuroreport 6, 1541 - 1545,1995). Odcinki zanurzono w roztworze 2% chlorowodorku 2,3,5-trifenylotetrazoliowym (TTC) w fizjologicznej solance w temperaturze 37°C na 30 minut i wykonano fotografie obu stron każdego odcinka. Zdjęcia odczytano skanerem i określono pole zawału w każdym odcinku na komputerze zgodnie z następującym równaniem: pole zawału w półkuli z udarem = (normalne pole w przeciwnej półkuli) - (normalne pole w półkuli z udarem) stosując oprogramowanie do analizy obrazu (NIH Image), aby uniknąć przeceniania pola zawału wskutek tworzenia obrzęku.

Objętość zawału obliczono jako łączną sumę objętości indywidualnych ognisk, określonych wzorem (pole zawału) x (1 mm) i wyniki pokazano na fig. 2.

Wszystkie dane doświadczalne wyrażono jako średnią ± błąd standardowy, z liczbą zwierząt w każdej grupie wskazaną w nawiasach. Dla celów statystycznej analizy przeprowadzono parametryczny wielokrotny porównawczy test Dunnetta i przypadek o czynniku ryzyka (wartość p) mniejszym niż 0,05 uważano za „statystycznie znaczący“.

Jak pokazano na fig. 1, procent zawartości wody w półkuli z udarem w porównaniu z przeciwną półkulą w grupie kontrolnej wzrósł do około 103,8% po 48 godzinach od okluzji MCA, wyraźnie wskazuj ąc na powstawanie obrzęku. Ten wzrost procentowej zawartości wody zmniej szał się w sposób zależny od dawki dzięki podawaniu związku z przykładu 96; w grupie otrzymującej ciągłą infuzję związku w ilości 0,3 gg/kg/minutę po dożylnym zastrzyku 3,6 gg/kg, procent zawartości wody spadł do około 102,1%, co było statystycznie znaczące (p< 0,01). Absolutna zawartość wody w przeciwnej półkuli grupy kontrolnej wynosiła 79,29±0,06%.

Jak pokazano na fig. 2, szeroki zawał w grzbietowym prążkowiu i korze mózgowej w lewej półkuli o ocenianej wielkości około 104,2 mm³ zaobserwowano po 3 godzinach okluzj i MCA i 24 godzinach reperfiizji. Zawał ten można było łagodzić w sposób zależny od dawki metodą podawania związku z przykładu 96; w grupie otrzymującej ciągłą infuzję 0,3 gg/kg/minutę po dożylnym zastrzyku 3,6 gg/kg, objętość zawału spadła o około 79,7%, co było statystycznie znaczące (p< 0,01).

Te dane doświadczalne sugerują że związki według wynalazku, w tym związek z przykładu 96, są korzystnie skuteczne i przydatne do celów leczenia chorób naczyniowo-mózgowych.

183 619 195

Zastosowania praktyczne

Związki według wynalazku wykazują silniejszą aktywność inhibicji N-cNOS lub iNOS niż istniejące inhibitory NOS lub wykazują szczególnie wysoką selektywność działania inhibicyjnego wobec N-cNOS lub iNOS spośród trzech izoform NOS; zatem związki są przydatne jako leki patologii w chorobach naczyniowo-mózgowych, w szczególności, okluzyjnych chorobach naczyniowo-mózgowych, jak też traumatycznych uszkodzeniach mózgu, atakach, bólu głowy i innych bólach, tolerancji i uzależnieniu od morfiny, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, szokach septycznych, chronicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapaleniu kości, wirusowych lub niewirusowych infekcjach i cukrzycy.

183 619

Procentowa zawartość wody w półkuli mózgowej z udarem do zawartości wody w przeciwnej półkuli mózgowej /%/

Łagodzący wpływ związku z—przykładu 96 na obrzęk mózgu po 48 godzinach okluzji MCA u szczura

105

104

103

102

101

vi>

Solanka fizjologiczna^'^'?

V V x * *

Przykład 96

183 619

Fig > 2

Łagodzący wpływ związku z przykładu 96 na zawał mózgu po 3 godzinach okluzji MCA i 24 godzinach reperfuzji u szczura objętość zawału

Solanka fizjologiczna

Przykład 96

183 619

FIG.3

3)(R,CO)jO<n)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne aniliny o wzorze ogólnym (1), lub możliwy stereoizomer lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól:

(1) w którym

Ri oznacza SR^ lub NR₇R₈;

R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkinylową mającą 3-6 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksylową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę nitrową;

R₈ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbony Iową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla, lub grupą nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilową stanowi prostołańcuchową, lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykabonyloaminową której część alkilowa stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę aminową

Yi, Y₂, Y₃ i Y₄, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla,

183 619 grupę acylową mającą 1 -8 atomów węgla, lub połączone Y₅ i Y₆ tworząpierścień piperydynowy lub pirolidynowy;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1;

z wyłączeniem:

a) chlorowodorku związku o wzorze 1, w którym R_t = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ = metyl, R₄ i R₅ = H, n= l,m = 0, Yj-Y₄ = H;

b) związku o wzorze 1, w którym Rj = -SCH₃, R₂=COOH₃, R₃ = metyl, R₄ = acetyl, R₅ = H, n=l,m = 0, Y_rY₄ = H;

c) stereoizomeru R związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ = -H, R₄ = acetyl, R₅ = Η, n = 0 i m = 0, Yj-Y₄ = H;

d) chlorowodorku izomeru R związku o wzorze 1, w którym R, = NH₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = Η, n i m = 0;

e) chlorowodorków izomerów R i S związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOCH₃, R₃, R₄, R₅ = Η, n i m = 0, Y_rY₄ = H;

f) związku o wzorze 1, w którym R] = =NHNO₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = Η, η - 1, m = 0, ΥγΥ₄ = Η;

g) związku o wzorze 1, w którym R! - -NHNO₂, R₂ - -COOH, R₃ = H, R₄=t-butoksykarbonyl, R₅ = Η, n = 1, m = 0, Y_rY₄ - H.
2. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

R] oznacza SR^, gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilową stanowi prostołańcuchową, lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową, lub może się łączyć z R₃ tworząc 3- do 8-członowy pierścień karbocykliczny;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ tworząc 3 - do 8-członowy pierścień karbocykliczny;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilową stanowi prostołańcuchową, lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupą nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową, lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla;

Υ1Λ2Λ3 i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę 0 lub 1.
3. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

Rj oznacza SR^ gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkeny Iową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

183 619

R₄ i R₅ oznaczają atomy wodoru;

Y_1; Y₂, Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acyIową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę 0 lub 1.
4. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_]5 Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową

R₂ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

YnY₂,Y₃iY₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
5. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową;

R₂ i R₃ oznaczają atom wodoru;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
6. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową;

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆,

183 619 które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
7. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_1; Y₂, Y₃ i Y₄ są p-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową;

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczająatom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
8. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

Rj oznacza NR₇R₈, gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3 atomy węgla, lub grupę nitrową i R_g oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cyklicznągrupąalkilowąmąjącą3-8 atomów węgla lub grupąnitrową

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

Y ], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczaj ą atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę 0 lub 1.
9. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R_t oznacza NR₇R₈, gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3 atomy węgla, lub grupę nitrową i R₈ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

183 619

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchowa lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę amidynowąktóra może być podstawiona na atomie azotu cyklicznągrupąalkilowąmającą3-8 atomów węgla lub grupąnitrową;

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

Y], Y₂, Y₃ i Y₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub ewentualnie podstawioną cykliczną grupę alkilową mającą 3-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę 0 lub 1.
10. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

R] oznacza grupę nitroaminową lub etyloaminową;

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

YpY_2łY₃iY₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę 0 lub 1.
11. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R) oznacza grupę nitroaminową lub etyloaminową;

R₂ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, łub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;,

Y_bY₂,Y₃iY₄, które mogą być takie same lub różne, oznaczaj ą atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilowąo 1 -6 atomach węgla ewentualnie podstawioną 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅ Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobąz wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

183 619 n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
12. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R_t oznacza grupę nitroaminową lub etyloaminową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

YbY₂,Y₃i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
13. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ sąp-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę nitroaminową lub etyloaminową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczająatom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
14. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę nitroaminową lub etyloaminową

R₂ i R₃ oznaczają atom wodoru;

R₄ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą tworząc pierścień piperydynowy lub pirolidynowy;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
15. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe, zawierający składnik aktywny i ewentualnie składniki dodatkowe, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek reprezentowany wzorem ogólnym (1) lub możliwy stereoizomer, lub aktywną optycznie formę związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalną sól,

183 619

(1) w którym

R_t oznacza SR^ lub NR₇R₈;

R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomówwęgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkinylowąmającą3-6 atomówwęgla, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkoksyIową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę nitrową;

R₈ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupą nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloaminową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę aminową

Yi, Y₂, Y₃ i Y₄, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub połączone Y₅ i Y₆ tworząpierścień piperydynowy lub pirolidynowy;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1;

z wyłączeniem:

a) chlorowodorku związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ = metyl, R₄ i R₅ = Η, n = 1, m = 0, Y_rY₄ = H;

b) związku o wzorze 1, w którym R, = -SCH₃, R₂ = COOH₃, R₃ = metyl, R₄ = acetyl, R₅ = H, n = 1, m = 0, Y_rY₄ = H;

183 619

c) stereoizomeru R związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOH, R₃ - -H, R₄ acetyl, R₅ = Η, n = 0 i m = 0, Yj-Y₄ = H;

d) chlorowodorku izomeru R związku o wzorze 1, w którym R] = NH₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = H, nim = 0, Y_rY₄ = H;

e) chlorowodorków izomerów R i S związku o wzorze 1, w którym Rj = -NH₂, R₂ = -COOCH₃, R₃, R₄, R₅ = Η, n i m = 0, Y_rY₄ = H;

f) związku o wzorze 1, w którym Rj = =NHNO₂, R₂ = -COOH, R₃, R₄, R₅ = Η, η = 1, m = 0,

ΥγΥ₄ = Η;

g) związku o wzorze 1, w którym Rj = -NHNO₂, R₂ = -COOH, R₃ = H, R₄ = t-butoksykarbonyl, R₅ = Η, n = 1, m = 0, Y_rY₄ = H,
16. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe zawierający składnik aktywny i ewentualny składnik dodatkowy, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek będący N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylometylo)aminą lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
17. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub jego możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że:

Rj oznacza SR^, gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla lub grupę karboksylową, lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla, lub grupę nitrową;

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

Yj, Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
18. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub jmożliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że:

Rj oznacza SR₆, gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Yj, Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
19. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y j, Y₂, Y₃ i Y₄ sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową

183 619

R₂ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
20. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ są m-podstawione;

R] oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową

R₂ i R₃ oznaczają atom wodoru;

R₄ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₅ oznacza prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
21. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Yj, Y₂, Y₃ i Y₄ sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R, oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n i m oznaczają 0.
22. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ sąp-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R] oznacza grupę metylotiolową lub etylotiolową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza 1; i m oznacza 0.
23. Pochodna aniliny o wzorze, ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że.

R] oznacza NHR₇ gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3 atomy węgla, lub grupę nitrową

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla lub grupę karboksylową lub może sięłączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową lub roz

183 619 gałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupą nitrową

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla,

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczająatom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
24. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y ], Y₂, Y₃ i Y₄ sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym;

R₁ oznacza NHR₇ gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupę nitrową

R₂ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, lub grupę karboksylową lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₃ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę amidynowąktóra może być podstawiona na atomie azotu cyklicznągrupąalkilowąmającą3-8 atomów węgla lub grupąnitrową

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y], Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
25. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że

R, oznacza grupę nitroaminową

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
26. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ sąm-podstawione wpierścieniu benzenowym;

Ri oznacza grupę nitroaminową

R₂ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rózga 1-6 atomów węglą lub może się łączyć z R₃ z wytworzeniem 3 karbocyklicznego;

R₃ oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkil· lub może się łączyć z R₂ z wytworzeniem 3- do 8-członowego p

R₄ i R₅ oznaczają atom wodoru;

Yj, Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczająatom wodoru; i n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.

;zioną grupę alkilową mającą do 8-członowego pierścienia vąmającą 1-6 atomów węgla, ościenia karbocyklicżnego;
27. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y j, Y₂, Y₃ i Y₄ sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę nitroaminową

183 619

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub etylową;

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową;

R₄ i R₅ oznaczająatom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczająatom wodoru; i n i m oznaczają 0.
28. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niż Y ], Y₂, Y₃ i Y₄ sąp-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę nitroaminową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową, lub etylową;

R₃ oznacza atom wodoru lub grupę metylową;

R₄ i R₅ oznaczająatom wodoru;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczają atom wodoru;

n oznacza 1; i m oznacza 0.
29. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że podstawniki inne niżY],Y₂, Y₃iY₄ sąm-podstawione w pierścieniu benzenowym;

Rj oznacza grupę nitroaminową;

R₂ i R₃ oznaczają atom wodoru;

R₄ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄ oznaczająatom wodoru;

n oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1; i m oznacza 0.
30. Pochodna aniliny według zastrz. 1, który wybiera się z grupy obejmującej

N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)-l-metylo)etylo)aminę;

N-(l-metylo-l-(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)aminę;

N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)etylo)aminę;

N-( 1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)etylo)aminę;

N-(l-(3-(N^/-nitroguanidyno)fenylo)propylo)aminę;

N-(3-(S-metyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(3-(S -ety loizotioureidojfeny lometylojmety loaminę;

N-(4-(S-metyloizotioureido)fenyloetylo)aminę;

N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)-1 -metylo)etylo)aminę;

N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)dimetyloaminę;

N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)aminę;

N-(3-(S-metyloizotioureido)fenyloetylo)metyloaminę;

N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)metyloaminę;

N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopentylo)aminę;

N-( 1 -(3 -(N'-nitroguanidyno)fenylo)cyklopentylo)aminę;

N-(l-(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)aminę;

N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cykloheksylo)aminę;

N-( 1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cykloheksylo)aminę;

N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)etylo)aminę;

N-( 1 -(3-(N'-nitroguanidyno)fenylo)cyklobutylo)aminę;

N-( 1 -(3-(S-metyloizotioureido)fenylo)cyklobutylo)aminę;

N-( 1 -(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklobutylo)aminę;

N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)cyklopropylo)aminę;

N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylometylo)aminę;

N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)aminę;

183 619

N-(2-chloro-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(l-(3-(S-etyloizotioureido)fenylo)propyló)aminę;

N-(2-dimetyloamino-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminę;

N-(2-dimetyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(5-(S-etyloizotioureido)-2-(N-etylo-N-metyloamino)fenylometylo)aminę;

N-(2,6-dimetoksy-3-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(2-etoksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(2-benzyloksy-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(l-(5-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)-l-metyloetylo)aminę;

N-(3-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminę;

N-(3-(S-etyloizotioureido)-2-metylofenylometylo)metyloaminę;

N-(2-benzyloamino-5-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-fluorofenylometylo)aminę;

N-(5-(S-etyloizotiouredo)-2-metyloaminofenylometylo)aminę;

N-(2-etyloamino-(S-etyloizotioureido)fenylometylo)aminę;

N-(2-etylo-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminę;

N-(5-(N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)aminę;

N-(2-(4-(S-etyloizotioureido)-2-metoksyfenylo)aminę;

N-(3-(N'-etyloguanidyno)-2-metylofenylometylo)aminę;

N-(2-chloro-3-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminę; i N-(2-chloro-5-(N'-etyloguanidyno)fenylometylo)aminę;

lub możliwe optycznie aktywne formy związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
31. Pochodna aniliny według zastrz. 1, którym jest N-(4-(S-metyloizotioureido)fenyloetylojamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
32. Pochodna aniliny według zastrz. 1, którym jest N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylojamina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
33. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe, zawierający składnik aktywny i ewentualnie składniki dodatkowe, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek, którym jest N-(4-(S-metyloizotioureido)-fenyloetylo)amina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
34. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe, zawierający składnik aktywny i ewentualnie składniki dodatkowe, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek, którym jest N-(4-(S-etyloizotioureido)fenyloetylo)amina lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
35. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1, lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, znamienny tym, że

Rj oznacza SR^, gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną fluorem prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ i R₃ które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilowa stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomówwęgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupą nitrową;

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonylową której część alkilowa jest prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupą alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y_]5 Y₂, Y₃ i Y₄, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla, która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być

183 619 takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1 -8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobąz wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego; i n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
36. Pochodna aniliny o wzorze ogólnym (1) według zastrz. 1 lub możliwy stereoizomer, lub aktywna optycznie forma związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym

R] oznacza NR₇R₈, gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla lub grupę nitrową i R₈ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ i R₃ które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyIową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cyklicznągrupąalkilowąmającą3-8 atomów węgla, lub grupę nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, prostołańcuchową grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową maj ącą 1 -6 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego;

n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
37. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe według zastrz. 15, znamienny tym, że jako skuteczny składnik zawiera związek o wzorze ogólnym (1) lub możliwy stereoizomer, lub aktywną optycznie formę związku, lub też jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdzie

Rj oznacza SR₆, gdzie R₆ oznacza ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkenylową mającą 2-6 atomów węgla;

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobąz wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonylową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1 -6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1 -8 atomów węgla, grupę amidynową która może być podstawiona na atomie azotu cykliczną grupą alkilową mającą 3-8 atomów węgla, lub grupę nitrową

R₅ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub grupę alkoksykarbonylowąktórej część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla;

Y₁₅ Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1 -3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylową mającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego; i n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.
38. Lek na choroby naczyniowo-mózgowe według zastrz. 15, znamienny tym, że jako skuteczny składnik zawiera związek o wzorze ogólnym (1), w którym:

183 619

Rj oznacza NR₇R₈, gdzie R₇ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, cykliczną grupę alkilową mającą 3-8 atomów węgla, lub grupę nitrową i R_g oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla;

R₂ i R₃, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, lub R₂ i R₃ mogą być połączone ze sobą z wytworzeniem 3- do 8-członowego pierścienia karbocyklicznego;

R₄ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyIową której część alkilową stanowi prostołańcuchową lub rozgałęziona grupa alkilowa mająca 1-6 atomów węgla, grupę amidynowąktóra może być podstawiona na atomie azotu cyklicznągrupąalkilowąmającą3-8 atomówwęgla, lub grupę nitrową

R₅ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 -6 atomów węgla;

Y_b Y₂, Y₃ i Y₄, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla która może być podstawiona 1-3 atomami chlorowca, grupę NY₅Y₆ gdzie Y₅ i Y₆, które mogąbyć takie same lub różne, oznaczająatom wodoru, prostołańcuchowągrupę alkilową mającą 1-6 atomów węgla, grupę acylowąmającą 1-8 atomów węgla, lub Y₅ i Y₆ mogąbyć połączone ze sobą z wytworzeniem pierścienia piperydynowego lub pirolidynowego; i n i m oznaczają liczbę całkowitą 0 lub 1.

* * *