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ES2907746T3 - Compuestos de amida y uso de los mismos - Google Patents

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ES2907746T3
ES2907746T3 ES18745107T ES18745107T ES2907746T3 ES 2907746 T3 ES2907746 T3 ES 2907746T3 ES 18745107 T ES18745107 T ES 18745107T ES 18745107 T ES18745107 T ES 18745107T ES 2907746 T3 ES2907746 T3 ES 2907746T3
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ES
Spain
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phenyl
benzamido
amino
oxadiazol
methyl
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Active
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ES18745107T
Other languages
English (en)
Inventor
Cheng-Ho Chung
Shi-Liang Tseng
Yung-Ning Yang
Yen-Fu Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alphala Co Ltd
Original Assignee
Alphala Co Ltd
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es **(Ver fórmula)** R2 es -CH2CH2CO2R5 o -CH2CH2SO3H; L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, X es NH u O; y Z es C o N, en la que R3 es alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres restos halo y estando cada uno del arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6 y halo; R4 representa de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y cicloalquilo C3-10; R5 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-6 sustituido con halógeno; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo C1- 10, estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, alcoxi C1-6 y arilo y estando cada uno de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con de uno a dos restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de amida y uso de los mismos
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° de serie 62/449.620, presentada el 24 de enero de 2017, que se incorpora por la presente por referencia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como antagonistas o como agonistas inversos del receptor de glucagón, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y los usos de los compuestos o las composiciones.
Antecedentes
La diabetes es un problema de salud pública principal y afecta a millones de personas en el mundo. Las dos hormonas principales, insulina y glucagón, que regulan la homeostasis del azúcar en sangre, desempeñan papeles importantes en la diabetes. El glucagón es secretado por las células alfa pancreáticas y pueden estimular la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Por otra parte, es posible que la señalización del glucagón afecte también al metabolismo de los lípidos, la ingesta de alimentos, el sistema cardiovascular y la masa de tejido adiposo. El antagonismo de la señalización de glucagón se ha buscado durante mucho tiempo como una terapia potencial para la diabetes. Muchas de estas se realizaron interfiriendo en la unión de receptor-ligando. El receptor de glucagón es un receptor acoplado a proteína G de clase B y se expresa principalmente en el hígado y menos en otros tejidos. El antagonismo del receptor de glucagón por moléculas pequeñas reduce los mensajeros secundarios corriente abajo, que incluyen cAMP y los iones de calcio, los cuales conducen a la expresión de los gentes gluconeogénicos y la consiguiente elevación del azúcar en sangre. Los ratones con receptor de glucagón -/- exhiben resistencia a obesidad inducida por dieta y a diabetes inducida por estreptozotocina. Actualmente diversos antagonistas del receptor de glucagón de moléculas pequeñas han entrado en ensayos clínicos y han mostrado una reducción de azúcar en sangre significativa en comparación con el placebo. El antagonismo del receptor de glucagón puede tener un beneficio en la enfermedad cardiovascular mediante la protección de los cardiomiocitos. En un modelo de ratón con receptor de glucagón inactivado, los animales mostraron una tasa de supervivencia más alta y una insuficiencia cardíaca más baja después de infarto de miocardio.
Existe la necesidad de desarrollar nuevos moduladores del receptor de glucagón que tengan menos efectos secundarios y menos perjudiciales para su uso terapéutico.
La presente invención se refiere determinados compuestos de amida como moduladores del receptor de glucagón para su uso para tratar trastornos asociados con glucagón. Inesperadamente, estos compuestos, que actúan como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón, producen una mayor eficacia en la modulación del receptor de glucagón para reducir el nivel glucémico, en comparación con agentes terapéuticos conocidos.
Un aspecto de esta invención se dirige a los compuestos de fórmula (I) a continuación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000002_0001
En esta fórmula, Ri es
Figure imgf000002_0002
o
Figure imgf000003_0001
R2 es -CH2CH2CO2R5 o -CH2CH2SO3H; L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, X es NH u O; y Z es C o N, en la que R3 es alquilo C1-6, arilo o heteroarilo, estando el alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con de uno a tres restos halo y estando cada uno del arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, arilo, alquilo C1-6 sustituido con halo, alcoxi C1-6 y halo; R4 representa de uno a tres restos seleccionados entre H, halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con halógeno y cicloalquilo C3-10; R5 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-6 sustituido con halógeno; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo C1-10, estando el alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre halo, hidroxilo, alcoxi C1-6 y arilo y estando cada uno de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con de uno a dos restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo.
El término "alquilo" en el presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, que contiene 1­ 20 (por ejemplo, 1-10 y 1-6) átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, i-butilo y f-butilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, saturado y parcialmente insaturado, que tiene 3-12 (por ejemplo, 3-10 y 3-8) átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, P y S). Los ejemplos incluyen piperazinilo, imidazolidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, dihidrotiadiazolilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidropuranilo y tetrahidrofuranoílo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.
El término "halo" se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo. El término "amino" se refiere a un radical derivado de amina, que está sin sustituir o mono/disustituido con alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y antracenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, O, N, P y S). Los ejemplos incluyen triazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridilo, furilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y benzotiazolilo.
Los alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y heteroarilo mencionados en el presente documento incluyen restos tanto sustituidos como sin sustituir. Los posibles sustituyentes de cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, alcoxi C10-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonilo C1-C10, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxi, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los posibles sustituyentes de alquilo incluyen todos los sustituyentes mencionados anteriormente excepto alquilo C1-C10. El cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo además pueden estar condensados entre sí.
Además de los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos, cuando proceda, también están cubiertos por esta invención. Se puede formar una sal entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un compuesto. Los ejemplos de anión adecuado incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumurato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato y maleato. También se puede formar una sal entre un catión y un grupo cargado negativamente. Los ejemplos de un catión adecuado incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión de amonio tal como ion tetrametilamonio. Una sal incluye además aquellos átomos que contienen nitrógeno cuaternario. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un compuesto activo y un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolvente farmacéuticamente aceptable incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
Otro aspecto de esta invención es una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el glucagón, tales como un trastorno metabólico asociado con el glucagón (por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II).
La composición farmacéutica contiene uno de los compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también abarca el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos (por ejemplo, un trastorno metabólico) asociado con el glucagón.
Una composición para administración oral puede ser una forma de dosificación por vía oral aceptable que incluye cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de comprimidos, los vehículos normalmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden habitualmente. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones o emulsiones acuosas se administran por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase oleosa en combinación con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Las formas de dosificación oral sólidas se pueden preparar por técnicas de secado por pulverización; estrategia de extrusión en caliente, micronización y tecnologías de nano molienda.
Se puede preparar un aerosol nasal o una composición para inhalación de acuerdo con técnica bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, dicha composición se puede preparar en forma de una solución en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica. Una composición que tiene un compuesto activo también se puede administrar en forma de supositorios para administración rectal.
El vehículo en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el principio activo de la composición (y, preferentemente, capaz de estabilizar el principio activo ) y no ser perjudicial para el sujeto que se va a tratar. Se pueden usar uno o más agentes solubilizantes como excipientes farmacéuticos para suministrar un compuesto activo. Los ejemplos de otros vehículos incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato sódico y amarillo n.° 10 de D&C.
Todavía dentro del alcance de la presente invención está un compuesto para su uso en un método para tratar trastornos (por ejemplo, un trastorno metabólico) asociado con el glucagón.
El método incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos anteriormente o una composición farmacéutica que contiene uno o más de ellos, se pueden administrar a un sujeto por vía oral, parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se utiliza en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
El término "tratar" se refiere a la aplicación o administración del compuesto a un sujeto con el fin de curar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar o afectar a la enfermedad, el síntoma o la predisposición. "Una cantidad eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto que se necesita para conferir el efecto deseado al sujeto. Las cantidades eficaces varían, tal como reconocen los expertos en la técnica, dependiendo de la vía de administración, la utilización de excipiente y la posibilidad del uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes activos.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción a continuación. Otras características, objetivos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Descripción detallada
A continuación se divulgan con detalle los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000005_0001
en la que cada una de las variables Ri, R2, L y Z se definen como en la sección SUMARIO.
En una realización, cada uno de los compuestos de fórmula (I) tiene R1 que es
Figure imgf000005_0002
Habitualmente, R2 es -CH2CH2CO2R5; L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, X es NH; y Z es C. Por ejemplo, R1 es
Figure imgf000005_0003
; L es -CH(R6)-X-, X es NH u O; y Z es C. L también puede ser -X-CH(R6)-, X es NH u O. Debe advertirse que, en esta realización, R3 puede ser alquilo C1-6, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido; y R6 habitualmente es alquilo C1-6.
Un compuesto de fórmula (I) a modo de ejemplo tiene R1 que es
Figure imgf000005_0004
; R2 es -CH2CH2CO2R5; L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-; y Z es C, en la que R3 es alquilo C1-6, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido, R5 es H o alquilo C1-6, R6 es alquilo C1-6 y X es NH.
En otra realización, cada uno de los compuestos de fórmula (I) tiene R1 que es
o
R4 habitualmente es H. De nuevo, R2 puede ser -CH2CH2CO2R5; L puede ser -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, X es NH y R6 es alquilo Ci_e; y Z puede ser C o N. En esta realización, un compuesto de fórmula (I) a modo de ejemplo tiene Ri que es
Figure imgf000006_0001
R2 es -CH2CH2CO2R5; L es -X-CH(Re)- o -CH(Re)-X-; y Z es C, en la cual R4 es H, R5 es H o alquilo Ci-e, Re es alquilo Ci-e y X es NH. En la presente realización, otro compuesto de fórmula (I) a modo de ejemplo tiene Ri que es
Figure imgf000006_0002
; R2 es -CH2CH2CO2R5; L es -X-CH(Re)- o -CH(Re)-X-; y Z es N, en la cual R4 es H, R5 es H o alquilo Ci-e, Re es alquilo Ci_e y X es NH.
En las realizaciones anteriormente mencionadas, R3 puede ser alquilo Ci-e, arilo o heteroarilo de e miembros, estando el alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con de uno a tres restos halo y estando cada uno del arilo y el heteroarilo de e miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, F y Cl.
En las realizaciones anteriormente mencionadas, Re puede ser alquilo Ci-e o cicloalquilo C3-io, estando el alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en flúor, hidroxilo, metoxi y fenilo.
En referencia a la variable L en la fórmula (I), el carbono unido tanto a X como a Re puede tener una configuración estereoisomérica de R o S y dichos compuestos pueden tener un exceso enantiomérico del 90 % o más (por ejemplo, > 95 % y > 99 %).
También está dentro de esta invención una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con glucagón, tales como un trastorno metabólico asociado con el glucagón (por ejemplo, diabetes tipo I y diabetes tipo II), conteniendo la composición uno de los compuestos de fórmula (I) expuestos anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
También está cubierto por esta invención un compuesto para su uso en un método para tratar trastornos asociados con el glucagón, incluyendo el método la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente invención, el sujeto mencionado anteriormente puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
En la presente invención, las enfermedades, afecciones o trastornos asociados con el glucagón pueden ser, por ejemplo, hiperglucemia, diabetes tipo II, síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa, glucosuria, nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, hiperinsulinemia, síndrome de resistencia a la insulina, cataratas, obesidad, dislididemia, hipertensión e infarto de miocardio. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos y los compuestos o la sal farmacéuticamente aceptables de los mismos de la presente invención de la presente invención se pueden aplicar a cualquier otro de las enfermedades, afecciones o trastornos asociados con la ruta de señalización del glucagón. En un aspecto de la presente invención, las enfermedades, afecciones o trastornos asociados con el glucagón son hiperglicemia, diabetes tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina y obesidad. En otro aspecto de la presente invención, las enfermedades, afecciones y trastornos asociados con el glucagón son diabetes tipo II.
En una realización de la presente invención, el compuesto puede ser uno cualquiera de los seleccionados entre el grupo que consiste en los compuestos i - i a ^ 2 , compuestos 2-i a 2-48, compuestos 3-i a 3-i5, compuestos 4-i a 4-30, compuestos 5-i a 5-8, compuestos e-i a e-2 y compuestos 7-i a 7-4 enumerados en las tablas i a 7 a continuación. En un aspecto de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede ser uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en el compuesto i-2, compuesto i-38, compuesto i -39, compuesto i-4 i, compuesto i-43, compuesto i-45, compuesto i-47, compuesto i-49, compuesto 2-i8, compuesto 2-i9, compuesto 2-27, compuesto 2-28 y compuestos 4-27 a 4-30.
Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula (I) se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2a ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4a ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (2a ed., John Wiley and Sons 2009); P. Roszkowski, J. K. Maurin, Z. Czarnocki "Enantioselective synthesis of (R)-(-)-praziquantel (PZQ)" Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419; y L. Hu, S. Magesh, L. Chen, T. Lewis, B. Munoz, L. Wang "Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators", documento WO2013/067036.
Los compuestos de fórmula (I) así preparados se pueden analizar inicialmente usando ensayos in vitro, por ejemplo, el ensayo de inhibición de cAMP de glucagón y el ensayo de unión de I125-glucagón, ambos descritos en el EJEMPLO 6 a continuación, para su potencia de unión al receptor de glucagón e inhibición de cAMP corriente abajo. Posteriormente se pueden evaluar usando ensayos in vivo conocidos en el ámbito. Los compuestos seleccionados se pueden ensayar también para verificar su eficacia en modelos de eficacia y de efectos adversos relacionados con la enfermedad. Basándose en los resultados, se puede determinar una intervalo de dosificación y una vía de administración apropiados.
Sin abundar en más detalles, se cree que un experto en la técnica puede, basándose en la descripción anterior, utilizar la presente invención en su extensión más completa. Los ejemplos específicos siguientes, es decir, los EJEMPLOS 1-7, se deben interpretar por lo tanto como únicamente ilustrativos, y no limitantes, del resto de la divulgación en modo alguno en absoluto.
Entre los ejemplos específicos, los EJEMPLOS 1-5 exponen los procedimientos para preparar determinados productos intermedios y 172 compuestos de fórmula (I) a modo de ejemplo, así como los datos analíticos para los compuestos así preparados; y los EJEMPLOS 6 y 7 exponen los protocolos para probar estos compuestos.
A continuación se describen los procedimientos usados para sintetizar los 172 compuestos a modo de ejemplo descritos anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida usados estaban disponibles en el mercado y se usaron tal como se suministraron. Las reacciones que requerían condiciones anhidras se llevaron a cabo en cristalería secada al fuego y enfriada en atmósfera de argón o de nitrógeno. A menos que se indique otra cosa, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón o de nitrógeno y se controlaron por cromatografía analítica de capa fina realizada sobre placas con respaldo de vidrio (5 cm_10 cm) precubiertas con gel de sílice 60 F254 como las suministradas por Merck. La visualización de los cromatogramas resultantes se realizó observando bajo una lámpara ultravioleta (A = 254 nm), seguido de inmersión en una solución en nBuOH de ninhidrina (0,3 % p/v) que contenía ácido acético (3 % v/v) o solución en etanol de ácido fosfomolíbdico (2,5 % p/v) y carbonización con pistola de calor. Los disolventes para las reacciones se secaron en atmósfera de argón o nitrógeno antes de su uso como sigue: el THF, tolueno y DCM se secaron mediante la columna de tamiz molecular seco de 5 A (LC technology solution Inc) y el DMF a partir de hidruro o anhídrido de calcio disponible en el mercado. La cromatografía ultrarrápida se usó de manera rutinaria para la purificación y separación de las mezclas de producto usando columnas ultrarrápidas RediSep Rf Silica Gel Disposable, Gold® 20-40/40-60 micrómetros de gel de sílice y columnas de fase inversa RediSep Rf Gold® C18 reutilizables, de 20-40 micrómetros, suministradas por RediSep. Los sistemas eluyentes se proporcionan en concentraciones de volumen/volumen. Los espectros de 13C y 1H RMN se registraron en un aparato Bruker AVIII (400 MHz). Se usó cloroformo-d o dimetilsulfóxido-d6 y CD3OD como disolvente y TMS (80,00 ppm) como referencia interna. Los valores de los desplazamientos químicos se indican en ppm con respecto al TMS en unidades delta (8). Las multiplicidades se registran como s (singlete), s a (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes), m (multiplete). Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz. Los espectros de masas por electropulverización (ESMS) se registraron usando un espectrómetro de masas Thermo LTQ XL. Los datos de los espectros se registraron como valores m/z.
EJEMPLO 1: Síntesis de los compuestos mostrados en la tabla 1 a continuación
Se siguieron los esquemas siguientes para sintetizar los compuestos 1-1 a 1-62.
Esquema I
Figure imgf000008_0001
Etapa I: Reacción de Grignard
Figure imgf000008_0002
Una solución de 4-formilbenzoato de metilo (9,84 g, 60,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió cloruro de butilmagnesio 2 M (30 ml) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio el 4-(1-hidroxipentil)benzoato de metilo I-1. Aceite incoloro, rendimiento (4,80 g, 36 %).
Etapa II: Formación de hidrazina
Figure imgf000008_0003
A una solución de 4-(1-hidroxipentil)benzoato de metilo (4,80 g, 21,59 mmol) en EtOH absoluto (30 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (2,50 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 60 ml de H2O, se filtró, se lavó con H2O (2 x 50 ml) y EtOH (2 x 40 ml) para proporcionar el compuesto del título 1-2 en forma de un sólido de color blanquecino (3,83 g, 80 %).
Etapa III: Amidación
A una solución de I-2, ácido benzoico (0,67 g, 5,5 mmol), EDCI(1,44 g, 7,5 mmol) y HOBt (1,15 g, 7,5 mmol) en 20 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se volvió a concentrar al vacío para dar el producto sólido de color blanco 1-3 (1,04 g, 64 %).
Etapa IV: Anulaciones
Figure imgf000009_0001
Los compuestos 1-3 (1,04 g, 3,2 mmol), TsCl (0,91 g, 4,8 mmol) y TEA (1,5 ml, 9,6 mmol) se mezclaron en ACN (20 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. Esta solución de reacción se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:Hex = 30:100) proporcionó el producto sólido de color blanco I-4 (0,80 g, 81 %).
Etapa V: Oxidación
Figure imgf000009_0002
El producto en bruto se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió clorocromiato de piridinio (0,30 g, 1,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se filtró con celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EA:hexano = 10:100). El producto en forma de un compuesto sólido de color blanco I-5 (0,30 g, 100 %).
Etapa VI: Aminación reductora
Figure imgf000009_0003
A una solución de I-5 (0,17 g, 0,58 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió 4-aminobenzoato de etilo (0,09 g, 0,53 mmol) y decaborano (0,04 g, 0,32 mmol) en agitación durante una noche. La reacción se controla por TLC. Una vez que el material de partida se consume, se extrae después con EtOAc y H2O, se seca con Na2SO4 y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA:hexano = 20:100 para proporcionar 0,36 g del sólido de color blanco 1-6.
Etapa VII: Hidrólisis
Figure imgf000010_0001
El compuesto 1-6 (0,45 g, 1,0 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml), seguido de la adición de LiOH (ac.) 2 M, 20 ml. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el sólido de color blanco 1-7 en bruto (0,42 g, 100 %).
Etapa VIII: Amidación
Figure imgf000010_0002
A una solución del compuesto 1-7 (426 mg, 1 mmol), clorhidrato de éster etílico de S-alanina (230 mg, 1.5 mmol), EDCI (288 mg, 1,5 mmol), Et3N (304 mg, 3 mmol) y HOBt (229 mg, 1.5 mmol) en THF seco (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Esta se volvió a concentrar al vacío para dar un residuo. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex = 60:100) proporcionó el producto oleoso incoloro 1-8.
Etapa IX: Hidrólisis
Figure imgf000010_0003
El compuesto 1-8 (0,52 g, 1 mmol) se disolvió en THF (20 ml), seguido de la adición de 20 ml de LiOH (ac.) 2 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el producto oleoso de color pardo 1-9 (0,21 g, 43 %, rendimiento en dos etapas).
Compuesto 1-1
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000011_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 812,11 (s a, 1H), 8,04-8,13 (m, 4H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,0 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 1-2.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000011_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,09-8,16 (m, 4H), 7,52-7,57 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,48-4,65 (m, 1H), 4,28 (s a, 1H), 3,64-3,71 (m, 5H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,08-2,21 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-3.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000011_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,09-8,15 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56-7,68 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,34-3,42 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,09-1,19 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513. HPLC: 99,6 %
Compuesto 1-4.
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000011_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,95-8,04 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,63-6,77 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,30 (s a, 1H), 3,30 (s a, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 477.
Compuesto 1-5.
Ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000012_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 67,95-8,16 (m, 5H), 7,56-7,70 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,64 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,63-1,88 (m, 2H), 1,36-1,59 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-6.
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000012_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,62 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,59 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 1,64-1,87 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
Compuesto 1-7.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000012_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,11 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58-7,69 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63-1,88 (m, 2H), 1,28-1,50 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Compuesto 1-8.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,96-8,04 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,50-4,58 (m, 1H), 3,21-3,46 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75-1,88 (m, 1H), 1,61-1,74 (m, 1H), 1,22-1,54 (m, 2H), 0,83-1,01 (m, 3H). MS (M+1): 477.
Compuesto 1-9.
Ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000013_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,96-8,05 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54-4,63 (m, 1H), 3,22-3,47 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,34-1,56 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
Compuesto 1-10.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000013_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,08-8,13 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47-7,56 (m, 5H), 7,43 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 6,52-6,60 (m, 1H), 6,46 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2H), 4,39-4,46 (m, 1H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 1H), 1,45-1,71 (m, 2H), 1,18-1,32 (m, 3H), 0,83-0,97 (m, 6H). MS (M+1): 527. Compuesto 1-11.
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000013_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,08-8,15 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 5H), 7,48­ 7,51 (m, 2H), 6,51-6,74 (m, 3H), 4,33-4,45 (m, 1H), 3,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,22-1,44 (m, 1H), 1,07-1,19 (m, 1H), 0,71-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-12.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000014_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51-4,57 (m, 1H), 3,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,62-1,81 (m, 2H), 1,44-1,57 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,88-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 479.
Compuesto 1-13
Ácido 2-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)etano-1-sulfónico
Figure imgf000014_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,02-8,13 (m, 5H), 7,59-7,66 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43-4,59 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78-1,92 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,22-1,46 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 535.
Compuesto 1-14
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000014_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,13 (s a, 1H), 7,87-8,11 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,40-6,87 (m, 3H), 4,42-4,63 (m, 1H), 3,35-3,49 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61-1,94 (m, 2H), 1,16-1,54 (m, 4H), 0,74-0,98 (m, 3H). MS (M+1): 491.
Compuesto 1-15.
3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000014_0004
1H RMN (400 MHz, acetona^): 88,77-8,83 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H), 8,03-8,13 (m, 3H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,06 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51-3,63 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,80-1,99 (m, 2H), 1,30-1,62 (m, 4H), 1,14-1,24 (m, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 528. Pureza: 98,3 %
Compuesto 1-16.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000015_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,79-8,82 (m, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96-8,09 (m, 4H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,23-3,43 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,61-1,78 (m, 1H), 1,22-1,47 (m, 4H), 0,82-0,91 (m, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 1-17.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000015_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13-8,23 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,96-8,02 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,48 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 6,64-6,73 (m, 1H), 6,51-6,62 (m, 2H), 4,23-4,35 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 531.
Compuesto 1-18.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000015_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13-8,23 (m, 2H), 8,06 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,62-6,73 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,22-4,34 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC: 100,0 %
Compuesto 1-19.
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000015_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,00 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39-4,56 (m, 1H), 4,03 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,44 2,49 (m, 2H), 1,62-1,89 (m, 2H), 1,22-1,45 (s, 10H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 507. Compuesto 1-20.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)feml)pentN)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000016_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,40-4,55 (m, 1H), 3,36-3,24 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75-1,89 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,40 (m, 10H), 1,21-1,35 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 479. Compuesto 1-21.
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)feml)-2-metNbutN)ammo)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000016_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,95-8,03 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,45-6,69 (m, 3H), 4,26-4,46 (m, 1H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,45-2,52 (m, 2H), 1,73-1,91 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 5H), 0,67-1,02 (m, 6H). MS (M+1): 507.
Compuesto 1-22.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)feml)-2-metNbutN)ammo)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000016_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,97 (s a, 1H), 7,88-7,94 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,50-6,70 (m, 3H), 4,25-4,45 (m, 1H), 3,22-3,42 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,71-1,92 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,17 (m, 2H), 0,65-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 479.
Compuesto 1-23.
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000017_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,99 (t, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,96-2,09 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 493. Compuesto 1-24.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)feml)-2-metNpropN)amino)benzaiTiido)propanoico
Figure imgf000017_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,96 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,40 (s, 8H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 465.
Compuesto 1-25.
3-(4-((1-(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000017_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,04 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 7H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,64-6,74 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 4,21-4,35 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 3,86 (s, 4H), 3,34-3,42 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 5H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 4H). MS (M+1): 543.
Compuesto 1-26.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico.
Figure imgf000018_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,01-8,08 (m, 7H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 515. Compuesto 1-27.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000018_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,24 (m, 2H), 7,95-8,06 (m, 3H), 7,58-7,68 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 6,70-6,83 (m, 1H), 6,48-6,61 (m, 2H), 4,48-4,66 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,35-3,38 (m, 2H), 2,46-2,51 (m, 2H), 1,59-1,86 (m, 2H), 1,39-1,59 (m, 1H), 1,11-1,29 (m, 3H), 0,83-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 545.
Compuesto 1-28.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico.
Figure imgf000018_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,14 (s a, 1H), 8,17 (s a, 2H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,99 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39-7,56 (m, 4H), 6,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,48-4,68 (m, 1H), 3,33 (s a, 2H), 2,42 (s a, 2H), 1,62-1,84 (m, 2H), 1,42-1,61 (m, 1H), 0,84-1,06 (m, 6H). MS (M+1): 517.
Compuesto 1-29.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo.
Figure imgf000018_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,14-8,20 (m, 2H), 7,97-8,07 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 7,44-7,51 (m, 4H), 6,55-6,71 (m, 3H), 4,29-4,49 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,46-2,51 (m, 2H), 1,59-1,95 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 1H), 1,08-1,19 (m, 3H), 0,75-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 545.
Compuesto 1-30.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico.
Figure imgf000019_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 812,13 (s a, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,95-8,07 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 7,44-7,52 (m, 4H), 6,47-6,81 (m, 3H), 4,24-4,50 (m, 1H), 3,24-3,43 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 1H), 1,24-1,43 (m, 1H), 1,03-1,20 (m, 1H), 0,72-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 517.
Compuesto 1-31.
3-(4-((2-metiM-(4-(5-(tnfluorometN)-1,3,4-oxadiazol-2-N)feml)butN)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000019_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56-7,42 (m, 4H), 6,60 (s a, 1H), 6,49-6,37 (m, 2H), 4,62-4,45 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 4,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,92-1,77 (m, 1H), 1,49 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 1,32-1,16 (m, 4H), 0,98-0,83 (m, 6H). MS (M+1): 519.
Compuesto 1-32.
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000019_0003
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,04-7,97 (m, 2H), 7,51-7,40 (m, 4H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,45-6,36 (m, 2H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,62-1,40 (m, 1H), 1,29-1,12 (m, 1H), 0,96-0,80 (m, 6H). MS (M+1): 591.
Compuesto 1-33.
3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000019_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,96-8,07 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,52 (c, 1H), 4,03 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,64-1,91 (m, 2H), 1,21-1,50 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 1-34.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000020_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,97-8,04 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 2H), 6,53-6,72 (m, 3H), 4,29-4,52 (m, 1H), 4,00-4,06 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 1,21­ 1,92 (m, 3H), 1,08-1,19 (m, 3H), 0,64-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 518.
Compuesto 1-35.
3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000020_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,93-8,08 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,47-6,76 (m, 3H), 4,31-4,49 (m, 1H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 2,46-2,48 (m, 2H), 1,21-1,90 (m, 3H), 1,14 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 0,79-1,02 (m, 6H). MS (M+1): 518.
Compuesto 1-36.
Ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000020_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,90-8,08 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,64-6,71 (m, 3H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 2H), 1,04-1,91 (m, 3H), 0,80-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 491.
Compuesto 1-37.
Ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000021_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 7,90-8,08 (m, 3H), 7,62 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,48-6,64 (m, 3H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,36-3,41 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 1,11-1,93 (m, 3H), 0,62-1,04 (m, 6H). MS (M+1): 491.
Compuesto 1-38.
3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000021_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,78-8,86 (dt, 1H), 8,23-8,28 (d, 1H), 8,06 (m, J = 8,3 Hz, 4H), 7,64 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 4,53 (c, 1H), 3,38 (c, 2H), 1,66-1,90 (m, 2H), 1,37-1,50 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,87 (t, 3H). MS (M+1): 514.
Compuesto 1-39.
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoato de (S)-etilo
Figure imgf000021_0003
1H RMN (DMSO-d6): 88,08-8,15 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56-7,67 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,53-6,73 (m, 3H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,43­ 2,50 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,10-1,17 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513. Compuesto 1-40.
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000021_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,09-8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96-8,03 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (m, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34-3,47 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 1,97-2,12 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513. Compuesto 1-41.
Ácido (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoico
Figure imgf000022_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,09-8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57-7,67 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,48-6,75 (m, 3H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,27-3,42 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-2,14 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,75-0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 1-42.
Ácido (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoico
Figure imgf000022_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,08-8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57-7,67 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,46-6,76 (m, 3H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-2,13 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 1-43.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000022_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,79-8,82 (m, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 7,99-8,09 (m, 4H), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44-4,59 (m, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 1,62-1,92 (m, 2H), 1,23-1,46 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81-0,89 (m, 3H). MS (M+1): 528.
Compuesto 1-44.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000022_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,70-8,91 (m, 1H), 8,17-8,34 (m, 1H), 7,92-8,13 (m, 4H), 7,58-7,75 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42-6,84 (m, 3H), 4,42-4,64 (m, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,37-2,60 (m, 2H), 1,24-1,93 (m, 6H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79-0,94 (m, 3H). MS (M+1): 528.
Compuesto 1-45
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000023_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,81 (dt, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,18-8,32 (m, 1H), 8,02-8,14 (m, 3H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,56-7,71 (m, 3H), 7,42-7,56 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,43-6,62 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43-4,61 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 3H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,83 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 1,62-1,77 (m, 1H), 1,39­ 1,51 (m, 1H), 1,19-1,39 (m, 3H), 0,78-0,96 (m, 3H).
Compuesto 1-46.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000023_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,70-8,82 (m, 1H), 8,19-8,32 (m, 1H), 8,02-8,13 (m, 3H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,58-7,70 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44-6,87 (m, 3H), 4,42-4,60 (m, 1H), 3,32-3,46 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19-1,92 (m, 6H), 0,78-0,94 (m, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 1-47.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000023_0003
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,14-8,08 (m, 2H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57-7,48 (m, 5H), 7,43 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 2H), 6,62-6,53 (m, 1H), 6,51-6,42 (m, 2H), 4,54-4,27 (m, 2H), 4,14-4,05 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,86 (dt, J = 4,2, 6,2 Hz, 1H), 1,64-1,44 (m, 3H), 1,30-1,17 (m, 4H), 0,98-0,86 (m, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 1-48.
3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000023_0004
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,12-8,09 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 5H), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 2H), 6,56 (s a, 1H), 6,49-6,41 (m, 2H), 4,50-4,29 (m, 2H), 4,10 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 1,85 (dd, J = 2,9, 6,4 Hz, 1H), 1,60-1,44 (m, 1H), 1,35-1,18 (m, 4H), 0,98-0,88 (m, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 1-49.
Ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000024_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,09 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 2H), 7,53-7,45 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 2H), 6,73-6,63 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 2H), 4,42-4,28 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,65-1,43 (m, 1H), 1,29-1,17 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 6H). MS (M+1): 499. Compuesto 1-50.
Ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000024_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,11-8,06 (m, 2H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 2H), 6,72 (s a, 1H), 6,42 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 2H), 4,41-4,25 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,63-1,42 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 1H), 0,96-0,83 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-51.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000024_0003
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,07-8,00 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 6,59 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,48-6,37 (m, 2H), 4,52­ 4,36 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66-3,56 (m, 2H), 2,59-2,51 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 2,7, 6,0 Hz, 2H), 1,46-1,27 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,92-0,84 (m, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 1-52.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,09-7,97 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 6,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,47-6,38 (m, 2H), 4,50­ 4,36 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,44-1,27 (m, 4H), 1,26-1,17 (m, 3H), 0,91-0,81 (m, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 1-53.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000025_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,08-7,97 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 1,7, 8,6 Hz, 4H), 6,66 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,47-6,37 (m, 2H), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,66-3,50 (m, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,46-1,27 (m, 4H), 0,91­ 0,80 (m, 3H), MS (M+1): 491.
Compuesto 1-54.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000025_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,08-7,93 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 4H), 6,82-6,64 (m, 1H), 6,44-6,37 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 2,57 (c, J = 5,5 Hz, 2H), 1,92-1,68 (m, 2H), 1,42-1,24 (m, 4H), 0,86 (dt, J = 1,7, 7,0 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
Compuesto 1-55.
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000025_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,05-7,99 (m, 3H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 505.
Compuesto 1-56.
(R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000026_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,94-8,07 (m, 3H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, 2H), 6,65-6,73 (m, 1H), 6,52­ 6,60 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 3H), 1,14 (s, 4H), 1,00-1,06 (m, 3H), 0,77-0,86 (m, 3H). MS (M+1): 505.
Compuesto 1-57.
Ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000026_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,98­ 2,11 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 477.
Compuesto 1-58.
Ácido (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000026_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,00-8,07 (m, 2H), 7,95-7,99 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 2H), 6,64­ 6,72 (m, 1H), 6,51-6,58 (m, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 2,39-2,46 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 1H), 1,00-1,08 (m, 3H), 0,76­ 0,84 (m, 2H). MS (M+1): 477.
Compuesto 1-59.
(S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000026_0004
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,14-8,03 (m, 4H), 7,56-7,40 (m, 7H), 6,60 (s, 1H), 6,49-6,42 (m, 2H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,10 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67-3,57 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,79-1,56 (m, 3H), 1,27-1,16 (m, 3H), 0,97 (dd, J = 6,1, 18,3 Hz, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 1-60.
(R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000027_0001
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,15-8,00 (m, 4H), 7,55-7,42 (m, 7H), 6,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,51-6,42 (m, 2H), 4,54­ 4,39 (m, 2H), 4,10 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,62 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 1,80-1,57 (m, 3H), 1,25-1,17 (m, 3H), 0,96 (dd, J = 5,9, 18,1 Hz, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 1-61.
Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000027_0002
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,13-7,97 (m, 4H), 7,55-7,38 (m, 7H), 6,83 (dd, J = 5,4, 14,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,42 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,76-1,51 (m, 3H), 0,98-0,88 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-62.
Ácido (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000027_0003
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 88,05 (dddd, J = 1,7, 3,9, 6,0, 19,7 Hz, 4H), 7,55-7,40 (m, 7H), 6,77 (dt, J = 5,6, 11,4 Hz, 1H), 6,50-6,38 (m, 2H), 4,48-4,42 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 3H), 0,99-0,89 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-63.
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000027_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,09-8,14 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57-7,67 (m, 5H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,29-3,45 (m, 2H), 1,99-2,12 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 1-64.
Ácido (S)-2-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)etano-1-sulfónico
Figure imgf000028_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,09-8,14 (m, 2H), 8,00-8,08 (m, 3H), 7,58-7,66 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 521.
EJEMPLO 2: Síntesis de los compuestos mostrados en la tabla 2 a continuación
Se siguió el esquema siguiente para sintetizar los compuestos 2-1 a 2-48.
Esquema II
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Una solución de 4-formilbenzonitrilo (7,27 g, 55,5 mmol), (SH+Herc-butanosulfinamida (8,06 g, 66,5 mmol) y CS2CO3 (21,68 g, 66,5 mmol) se mezclaron en DCM (200 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. Esta solución de reacción se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el producto sólido de color blanco II-1 (13,6 g, 100 %).
Figure imgf000030_0001
Una solución del compuesto II-1 (6,80 g, 29,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió cloruro de sec-butilmagnesio 1,2 M (25 ml) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto II-2. Sólido incoloro, rendimiento (7,2 g, 85 %).
Figure imgf000030_0002
El compuesto II-2 (2,00 g, 6,84 mmol) se suspendió en HCl 2 M en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación, el exceso de HCl se neutralizó mediante la adición gota a gota de NaHCO3(ac.) hasta un pH = 10. Después, se extrajo con EA y agua. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto en bruto II-3.
Figure imgf000030_0003
Se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (1,0 ml, 6,84 mmol) a una solución de la anilina (1,30 g, 6,84 mmol), trietilamina (1.0 ml, 6.84 mmol) en CH2Ch. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. Después de evaporar los disolventes a presión reducida, la mezcla resultante se lavó con agua y EA, se secó la capa orgánica sobre MgSO4. Dio el producto II-4 en bruto.
Figure imgf000030_0004
Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,66 g, 23,94 mmol) y carbonato sódico (1,50 g, 13,68 mmol) a una solución de II-4 (1,94 g, 6,84 mmol) en etanol (20 ml), se calentaron a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto en bruto II-5 (aceite incoloro) que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000031_0001
A una solución de ácido benzoico (0,84 g, 6,84 mmol), HOBt (1,26 g, 8,21 mmol) y EDCI (1,44 g, 7,53 mmol) en DMF a temperatura ambiente durante 30 min. Añadir una solución de benzamidina (300 mg, 2,20 mmol, 1,00 equiv.) en DMF (abs, 2 ml) a la mezcla de reacción durante 10 min a temperatura ambiente, después calentar a reflujo 3 h. Cuando el material de partida se hubo agotado, se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Esta se volvió a concentrar al vacío para dar un residuo. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex = 10:90) proporcionó el producto sólido de color blanco II-6 (1,8 g, 65 %). Rendimiento = 1,80/2,7593 = 65 %
Figure imgf000031_0002
II-6 (1,80 g, 4,46 mmol) se disolvió en dioxano (30 ml), seguido de la adición de HCl(ac.) 6 M, 30 ml. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc y agua. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (aceite de color amarillo) II-7 (1,4 g, 100 %).
Figure imgf000031_0003
Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,5 mmol), BINAP (0,62 g, 1 mmol), carbonato de cesio (2,91 g, 8,92 mmol), 4-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de etilo (1,60 g, 5,35 mmol) y R-ANU-NH2 (1,40 g, 4,46 mmol) en 30 ml de tolueno se purgaron con nitrógeno durante 30 min. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar a través de Celite lavando con EtOAc. La mezcla se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener la mezcla en bruto. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex= 8:92) proporcionó el producto sólido de color blanco II-8 (1,1 g, 54 %).
Figure imgf000031_0004
II-8 (0,5 g, 1,09 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml), seguido de la adición de LiOH(ac.) 2 M, 20 ml. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 h. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío ara dar el producto en bruto II-9 (0,43 g, 89 %).
Figure imgf000032_0001
A una solución de II-9 (1,0 g, 2,34 mmol), HCl del éster etílico de beta-alanina (0,54 g, 3,51 mmol), EDCI (0,67 g, 3,51 mmol), Et3N (0,71 g, 7,02 mmol) y HOBt (0,54 g, 3,51 mmol) en 30 ml de THF seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Esta se volvió a concentrar al vacío para dar un residuo. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex = 30:70) proporcionó el producto sólido de color blanco II-10 (0,9 g, 73 %).
Figure imgf000032_0002
El compuesto II-10 (0,6 g, 1,14 mmol) se disolvió en THF (20 ml) seguido de la adición de LiOH(ac.) 2 M, 20 ml. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:Hex = 45:50) proporcionó el producto sólido de color blanco II-11 (0,3 g, 53 %).
Figure imgf000032_0003
Una solución de II-11 (1,9 g, 10 mmol), BINAP (3,1 g, 5 mmol), 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de bencilo (4,36 g, 12 mmol) y Cs2CO3 (6,57 g, 20 mmol) en 70 ml de Tol se purgó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió Pd(OAc)2 (0,57 g, 2,5 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó en un baño de aceite a 80 °C durante una noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar a través de Celite lavando con EtOAc. La mezcla orgánica se lavó con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener la mezcla en bruto. Purificación del residuo oleoso en bruto mediane cromatografía en columna de 40 g con EA al 10 % en hexano para proporcionar el 11-12 (2,6 g, 65 %).
Figure imgf000033_0001
11-12 (2,6 g, 6,5 mmol) se disolvió en 50 ml de MeOH, seguido de la adición de Pd/C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se controló por TLC. El catalizador se eliminó mediante celite y se concentró al vacío para dar el producto en bruto 11-13 (2 g, 99 %).
Figure imgf000033_0002
A una solución de 11-13 (2,0 g, 6,5 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de ferc-butilo (1,76 g, 10 mmol), EDCI (2,5 g, 13 mmol), DIPEA (2,5 g, 13 mmol) y HOBt (2,0 g, 13 mmol) en THF seco (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se volvió a concentrar al vacío para dar un producto en bruto II-14 (1,97 g , 70 %).
Figure imgf000033_0003
Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,1 g, 15,8 mmol) y carbonato sódico (0,96 g, 9 mmol) a una solución de 11-14 (1,97 g, 4,5 mmol) en etanol (20 ml), se calentaron a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto en bruto II-15 (aceite incoloro) que se llevó a la etapa siguiente sin más purificación.
Figure imgf000033_0004
A una solución de II-15 (1,94 g, 4,5 mmol) en THF seco 20 ml se le añadió gota a gota TFAA (1,03 g, 4,9 mmol). La solución de color amarillo claro se agitó a TA en atmósfera inerte durante 2 h. La mezcla de reacción se condensó al vacío. El producto en bruto se lavó con EtOAc (100 ml) para proporcionar 11-16 (1,68 g, 2 etapas, 68 %).
Figure imgf000034_0001
A una solución de 11-16 (1,1 g, 2 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (1,5 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre DCM y H2O. Secado (MgSO4) y concentración para dar el producto 11-17 (0,6 g, 61 %).
Figure imgf000034_0002
11-17 (0,5 g, 1 mmol) se disolvió en 10 ml de EtOH y SOCh (1 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se repartió entre EA y H2O. Secado (MgSO4) y concentración para dar el producto 11-18 (0,45 g, 87 %).
Compuesto 2-1
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000034_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,2 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,61 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 493.
Compuesto 2-2
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,38 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 465. Compuesto 2-3.
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)feml)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000035_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,58 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,13 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 507.
Compuesto 2-4.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)feml)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000035_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 4H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,44 (m, 1H), 3,35 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,33-1,28 (m, 4H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 479.
Compuesto 2-5.
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000035_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 87,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,45-4,37 (m, 2H), 4,11 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,74-1,59 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 507.
Compuesto 2-6.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000036_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54-4,49 (m, 1H), 3,35 (c, J = 6.8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,50-1,47 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 479.
Compuesto 2-7.
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000036_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 88,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,38-1,33 (m, 4H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 527
Compuesto 2-8.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000036_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03-7,98 (m, 3H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,35 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,84-1,82 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 1H), 1,42-1,27 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-9.
3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000036_0004
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 88,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61-7,49 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,47-4,40 (m, 2H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,76-1,62 (m, 3H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-10.
Ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000037_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03-8,01 (m, 3H), 7,75-7,58 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,54 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,35 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 1H), 0,96 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 499
Compuesto 2-11.
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000037_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,54 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 2-12.
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000037_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,06 (m, 2H), 7,99-7,96 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,35 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,41-3,37 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 491
Compuesto 2-13.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000038_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,11-8,06 (m, 2H), 7,99-7,97 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,6 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,48 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,36­ 1,23 (m, 3H), 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 505.
Compuesto 2-14.
Ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000038_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,10-8,08 (m, 1H), 8,07-7,97 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 4,9, 3,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,54 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 505
Compuesto 2-15.
Ácido 3-(4-((ciclopentil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000038_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01-7,98 (m, 3H), 7,73-7,59 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3. 36 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,64-1,41 (m, 5H), 1,26-1,21 (m, 2H). MS (M+1): 511.
Compuesto 2-16.
3-(4-((ciclohexil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000038_0004
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63-7,49 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,56 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 5,4 Hz, 2H), 3. 64 (c, J = 6,3 Hz, 2H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 4H), 1,27-1,06 (m, 8H). MS (M+1): 553
Compuesto 2-17.
Ácido 3-(4-((cidohexil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000039_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02-7,95 (m, 3H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,66 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01-2,00 (s a, 1H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 1H), 1,22-0,97 (m, 5H). MS (M+1): 525.
Compuesto 2-18.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000039_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,13-8,23 (m, 2H), 7,94-8,09 (m, 3H), 7,62-7,79 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,58-6,72 (m, 3H), 4,27-4,45 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40-2,55 (m, 2H), 1,76-1,93 (m, 1H), 1,04-1,73 (m, 5H), 0,76-0,97 (m, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-19.
Ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000039_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,89-8,10 (m, 3H), 7,61-7,80 (m, 3H), 7,40-7,61 (m, 4H), 6,58-6,68 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,76-1,95 (m, 1H), 1,12-1,66 (m, 2H), 0,75-1,03 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-20.
3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000040_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,12-8,22 (m, 2H), 7,92-8,08 (m, 3H), 7,69-7,79 (m, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,56-6,70 (m, 3H), 4,26-4,49 (m, 1H), 3,94-4,13 (m, 2H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 1,57-1,89 (m, 1H), 1,06-1,49 (m, 2H), 0,75-0,97 (m, 6H). MS (M+1): 527. Compuesto 2-21.
Ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000040_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,09-8,24 (m, 2H), 7,92-8,07 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2H), 6,51-6,68 (m, 3H), 4,32 (m, 1H), 3,31-3,42 (m, 2H), 2,35-2,47 (m, 2H), 1,75-1,92 (m, 1H), 1,05-1,47 (m, 2H), 0,76-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-22.
(R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000040_0003
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,12-8,24 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 3H), 7,60-7,79 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,53 (m, 2H), 6,51-6,68 (m, 3H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,34-3,45 (m, 2H), 2,39-2,55 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 513. Compuesto 2-23.
Ácido (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000040_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,26 (m, 2H), 7,90-8,07 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47-6,67 (m, 3H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96-2,12 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 2-24.
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000041_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,22-8,19 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,65-3,61 (m, 2H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 531 Compuesto 2-25.
Ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000041_0002
Sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,46-7,43 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 6,54 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,241 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,75-2,71 (m, 2H), 1,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,31-1,26 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,29 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503 Compuesto 2-26.
Ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000041_0003
Sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,02-7,96 (m, 3H), 7,75-7,71 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 2-27.
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000042_0001
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,13-8,22 (m, 2H), 7,93-8,07 (m, 3H), 7,62-7,78 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56-6,69 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,10-1,19 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 513. Compuesto 2-28.
Ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000042_0002
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,15-8,21 (m, 2H), 7,93-8,05 (m, 3H), 7,61-7,76 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56-6,68 (m, 3H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,24-3,42 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,98­ 2,09 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 2-29.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000042_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,05 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 7,43-7,60 (m, 4H), 6,49-6,64 (m, 2H), 4,24-4,47 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 2H), 3,55 (td, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 2,58 (td, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 1,14-1,99 (m, 6H), 0,75-1,09 (m, 6H). MS (M+1): 519.
Compuesto 2-30
Ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000042_0004
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,94-8,11 (m, 2H), 7,36-7,60 (m, 4H), 6,46-6,66 (m, 2H), 4,23-4,49 (m, 1H), 3,54 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 2,57 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 1,10-2,01 (m, 3H), 0,71-1,06 (m, 6H). MS (M+1): 491.
Compuesto 2-31
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000043_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,62-3,60 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499. Compuesto 2-32
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000043_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 2H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 4H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
Compuesto 2-33
(S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000043_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,04-7,98 (m, 3H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45-3,35 (m, 2H), 2,49-2,46 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,49-1,22 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3 H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-34
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000043_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,46-1,27 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-35
(R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000044_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,04-7,97 (m, 3H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,47-1,23 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-36
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000044_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68,17 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,47-1,26 (m, 4H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-37.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)enzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000044_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,69 (ddd, J = 1,0, 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,46-1,24 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 528.
Compuesto 2-38
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000045_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,84 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 2-39.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000045_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,82 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 1,7, 7,7 Hz, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,70 (ddd, J = 1,0, 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 2,52-2,46 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 528.
Compuesto 2-40.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000045_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,84 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,48-1,24 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 2-41.
(S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000045_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12-8,23 (m, 2H), 7,96-8,07 (m, 3H), 7,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 1,66-1,82 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-42.
(R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000046_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12-8,21 (m, 2H), 7,96-8,07 (m, 3H), 7,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H),
2,44-2,49 (m, 2H), 1,62-1,83 (m, 2H), 1,43-1,57 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
Compuesto 2-43.
Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000046_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,11-8,22 (m, 2H), 7,95-8,08 (m, 3H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,50-4,58 (m, 1H), 3,34­ 3,41 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-44.
Ácido (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000046_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12-8,21 (m, 2H), 7,94-8,07 (m, 3H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 3,34­ 3,41 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 1H), 0,94-0,99 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 2-45.
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000047_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,93-8,05 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44-4,55 (m, 1H), 4,03 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 1H), 1,22-1,46 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 2-46.
(R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000047_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,93-8,05 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44-4,55 (m, 1H), 4,03 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,22-1,45 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
Compuesto 2-47.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000047_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,99 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,43-4,56 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,23-1,46 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
Compuesto 2-48.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000047_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,99 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,43-4,56 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,22-1,45 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
Compuesto 2-49
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo
Figure imgf000049_0001
Una solución de 4-formilbenzoato de metilo (9,84 g, 60,0 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió cloruro de butilmagnesio 2 M (30 ml) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 4-(1-hidroxipentil)benzoato de metilo III-1. Aceite incoloro, rendimiento (4,80 g, 36 %).
Etapa II: Reacción de oxidación.
Figure imgf000049_0002
A una solución de 4-(1-hidroxipentil)benzoato de metilo III-1 (4,45 g, 20,0 mmol) en DCM absoluto (100 ml) se le añadió PCC (6,04 g, 28,0 mmol) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró mediante celite para eliminar el PCC residual. Después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EA:hex = 10:90) dio el compuesto III-2, sólido de color blanco, rendimiento (4,10 g, 93 %).
Etapa III: Reacción de aminación reductiva.
Figure imgf000049_0003
A una solución del compuesto III-2 (1,10 g, 5 mmol), 4-aminobenzoato de bencilo (1,05 g, 4,6 mmol) y decaborano (0,34 g, 2,75 mmol) en 20 ml de metanol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex= 35:65) proporcionó el producto oleoso incoloro III-3 (1,90 g, 88 %).
Etapa IV: Reacción de desprotección.
Figure imgf000049_0004
El compuesto III-3 (1,90 g, 4,40 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) seguido de la adición de Pd/C y un globo de H2. La reacción se dejó continuar durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con Mg2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el producto sólido de color blanco 111-4 (0,8 g, 53 %). Etapa V: Reacción de amidación.
Figure imgf000050_0001
Una solución de III-4 (2,34 g, 6,85 mmol), benzohidrazida (7,7 g, 7,53 mmol), EDCI (2,0 g, 10,28 mmol) y HOBt (1,58 g, 10,28 mmol) se preparó en 30 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se volvió a concentrar al vacío para dar el producto sólido de color blanco lIl-5 (1,0 g, 93 %).
Etapa VI: Reacción de anulación.
Figure imgf000050_0002
Los compuestos III-5 (1,0 g, 2,2 mmol), TsCl (0,62 g, 3,3 mmol) y TEA (1,0 ml, 6,51 mmol) se mezclaron en ACN (30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta solución de reacción se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex = 40:60) proporcionó el producto oleoso incoloro 111-6 (0,70 g, 73 %).
Etapa VII: Reacción de hidrólisis.
Figure imgf000050_0003
El compuesto 111-6 (0,70 g, 1,58 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) seguido de la adición de LiOH(ac.) 2 M, 20 ml. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para dar (sólido de color blanco) el producto en bruto 111-7 (0,74 g, 108 %).
Etapa VIII: Reacción de amidación.
Figure imgf000051_0001
A una solución del compuesto 111-7 (0,36 g, 0,84 mmol), clorhidrato del éster etílico de S-alanina (0,19 g, 1,27 mmol), EDCI (0,24 g, 1,27 mmol), Et3N (0,26 g, 2,54 mmol) y HOBt (0,19 g, 1,27 mmol) en 30 ml de THF seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Esta se volvió a concentrar al vacío para dar un residuo. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex= 60:40) proporcionó el producto sólido de color blanco 111-8 (0,30 g, 68 %).
Etapa IX: Reacción de hidrólisis.
Figure imgf000051_0002
El compuesto III-8 (0,20 g, 0,38 mmol) se disolvió en THF (20 ml) seguido de la adición de LiOH (ac.) 2 M, 20 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y se añadió HCl(ac.) hasta un pH de 4~5. La mezcla cpd. se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación del residuo oleoso en bruto por cromatografía en columna (EA:hex = 90:10) proporcionó el producto sólido de color blanco 111-9 (0,17 g, 89 %).
Compuesto 3-1.
Ácido 3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000051_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,42 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02-8,07 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,46-4,53 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 1,65-1,91 (m, 2H), 1,20-1,48 (m, 4H), 0,82-0,90 (m, 3H). MS (M+1): 499.
Compuesto 3-2.
Ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000052_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 4H), 7,55­ 7,63 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,40­ 3,45 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 3-3.
3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,37-8,51 (m, 1H), 8,02-8,06 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 4H), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98-7,12 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,41-4,59 (m, 1H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76-1,93 (m, 1H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,20-1,47 (m, 4H), 1,15 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
Compuesto 3-4.
3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,36-8,52 (m, 1H), 7,99-8,11 (m, 2H), 7,67-7,83 (m, 4H), 7,53-7,64 (m, 3H), 7,35­ 7,49 (m, 2H), 6,89-7,02 (m, 1H), 6,64-6,80 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), 3,43-3,48 (m, 3H), 2,51­ 2,56 (m, 2H), 1,97-2,10 (m, 1H), 1,15 (s, 3H), 1,01-1,06 (m, 3H), 0,78-0,82 (m, 3H). MS (M+1): 513.
Compuesto 3-5.
3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000052_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,45 (s, 1H), 8,02-8,07 (m, 2H), 7,70-7,77 (m, 4H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 6,83-7,04 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 2H), 4,26-4,52 (m, 1H), 4,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,73-1,92 (m, 1H), 1,03-1,46 (m, 5H), 0,65-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 527.
Compuesto 3-6.
Ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanoico
Figure imgf000053_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 812,19 (s a, 1H), 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,02-8,07 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 4H), 7,55­ 7,63 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2H), 6,84-7,02 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 2H), 4,28-4,47 (m, 1H), 3,37-3,50 (m, 2H), 2,46-2,52 (m, 2H), 1,02-1,93 (m, 3H), 0,66-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 499.
Compuesto 3-7.
3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000053_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07-8,13 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 4H), 6,82-7,04 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2H), 4,26-4,48 (m, 1H), 4,04 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42-3,49 (m, 2H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,02-1,45 (m, 5H), 0,66-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 545.
Compuesto 3-8.
Ácido 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoico
Figure imgf000053_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,19 (s a, 1H), 8,43 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,67-7,81 (m, 4H), 7,37-7,50 (m, 4H), 6,84-7,02 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 4,29-4,44 (m, 1H), 3,37-3,48 (m, 2H), 2,43­ 2,54 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,21-1,41 (m, 1H), 1,03-1,21 (m, 1H), 0,64-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 517.
Compuesto 3-9.
3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo 1
Figure imgf000053_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,38-8,50 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 12,0, 8,6 Hz, 4H), 7,38-7,50 (m, 4H), 6,90-7,03 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,04 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95-2,12 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 531.
Compuesto 3-10.
Ácido 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanoico
Figure imgf000054_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 811,78-12,54 (m, 1H), 8,42 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05-8,16 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 4H), 7,39-7,50 (m, 4H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. Compuesto 3-11.
Ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000054_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76-7,61 (m, 7H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,45-3,43 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 3-12.
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoato de (S)-etilo
Figure imgf000054_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,40-8,50 (m, 1H), 7,97-8,12 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 4H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71-6,98 (m, 3H), 4,21-4,34 (m, 1H), 4,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99-2,11 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
Compuesto 3-13.
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoato de (R)-etilo
Figure imgf000055_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,45 (s, 1H), 7,99-8,10 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 4H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65-7,03 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 4,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99-2,12 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
Compuesto 3-14.
Ácido (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoico
Figure imgf000055_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 4H), 7,55­ 7,65 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65-7,04 (m, 3H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,38-3,51 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 1,97-2,13 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
Compuesto 3-15.
Ácido (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoico 1
Figure imgf000055_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98-8,11 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 4H), 7,53­ 7,66 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65-7,02 (m, 3H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,39-3,50 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 1,98-2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
EJEMPLO 4: Síntesis de los compuestos mostrados en las tablas 4 y 5 a continuación
Se siguió el esquema siguiente para sintetizar los compuestos 4-1 a 4-30 y 5-1 a 5-8.
Esquema IV
Figure imgf000056_0001
A una solución de 4-bromobenzaldehído (37,0 g, 200,0 mmol), (S)-(+)-ferc-butanosulfinamida (29,0 g, 240,0 mmol) y CS2CO3 (78,1 g, 240 mmol) en 370 ml de THF a temperatura ambiente durante una noche. Esta solución de reacción se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar (S,E)-N-(4-bromobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida en forma de un sólido de color blanco.(54,72 g, 95 %)
Figure imgf000056_0002
Una solución de (S,E)-N-(4-bromobenciliden)-2-metilpropan-2-sulfmamida (28,8 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió cloruro de n-butilmagnesio (65 ml, 2 M en THF) y dimetil cinc (12,5 ml, 1,2 M en tol) gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre con sulfato de magnesio, se succionó y se concentró. Purificación por cromatografía sobre gel de sílice con EA al 20 % en hexano para obtener (S)-N-((S)-1-(4-bromofenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (23,8 g, 69 %).
Figure imgf000057_0001
La mezcla de reacción de benzo[d]oxazol (2,0 g, 16,5 mmol), (S)-N-((S)-1-(4-bromofenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (4,77 g, 13,7 mmol), pd(OAc)2 (0,31 g, 1,37 mmol), Cu(OAc)2 (0,51 g, 2,75 mmol) y K2CO3 (27,5 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con EA al 15 % en hexano para dar (S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,84 g, 72 %).
Figure imgf000057_0002
La (S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (3,84 g, 10 mmol) se suspendió en HCl 2 M en MeOH (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación, el exceso de HCl se neutralizó mediante la adición gota a gota de NaHCO3(ac.) hasta un pH = 10. Después, se extrajo con EA y agua. La capa orgánica combinada se secó con MgSO4 anhidro y se concentró para dar (S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentan-1-amina (2,74 g, 98 %)
Figure imgf000057_0003
Una solución de (S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentan-1-amina (2,74 g, 9,8 mmol), 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de etilo (3,5 g, 11,7 mmol), BINAP (3 g, 4,9 mmol) y Cs2CO3 (6,37 g, 19,5 mmol) en 100 ml de tolueno se purgó con nitrógeno durante 30 min. Se añadió Pd(OAc)2 (0,55 g, 2,4 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó a 90 °C durante una noche. Se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EA al 15 % en hexanos para obtener (S)-4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzoato de etilo (3 g, 72 %).
Después de un procedimiento general de reacción de hidrólisis para proporcionar compuestos ácidos, después amidación con éster etílico de beta-alanina para obtener los compuestos de éster etílico y más hidrólisis a ácido como compuestos análogos a SAR.
Compuesto 4-1.
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000058_0001
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,64 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 486. Compuesto 4-2.
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000058_0002
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,21 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,47-4,41 (m, 2H), 4,12 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,64 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 4H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,9 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 4-3.
Ácido 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000058_0003
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12 (s a, 1H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
Compuesto 4-4.
Ácido 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92-6,85 (m, 2H), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,62-6,56 (m, 2H), 5,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70-3,67 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12-0,99 (m, 2H), 0,71-0,54 (m, 4H), 0,12 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503.
Compuesto 4-5.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000059_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95-8,04 (m, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 6,52-6,73 (m, 3H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44-2,50 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 486.
Compuesto 4-6.
(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000059_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,53-6,73 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,44-2,49 (m, 3H), 2,00-2,12 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 486.
Compuesto 4-7.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000059_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,53-6,73 (m, 3H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,00-2,12 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
Compuesto 4-8.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000060_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71-7,84 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 6,52-6,73 (m, 3H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,32-3,44 (m, 2H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,99-2,13 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
Compuesto 4-9.
(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000060_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 4,41-4,57 (m, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43-2,56 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,78-0,93 (m, 3H).
MS (M+1): 500.
Compuesto 4-10.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000060_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,34-7,45 (m, 2H), 6,50-6,80 (m, 3H), 4,41-4,58 (m, 1H), 3,34-3,45 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,20-1,93 (m, 6H), 0,81-0,91 (m, 3H). MS (M+1): 472.
Compuesto 4-11.
(R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000061_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93-8,02 (m, 1H), 7,71-7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 4,23-4,37 (m, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 2,13-2,34 (m, 1H), 1,87-2,04 (m, 1H), 1,35-1,72 (m, 5H), 1,18-1,33 (m, 2H), 1,10-1,16 (m, 3H). MS (M+1): 512.
Compuesto 4-12.
Ácido (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-N)feml)(ddopentN)metN)ammo)benzamido)propanoico
Figure imgf000061_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 6,50-6,83 (m, 3H), 4,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,33-3,45 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,87-2,03 (m, 1H), 1,36-1,73 (m, 5H), 1,16-1,35 (m, 2H). MS (M+1): 484.
Compuesto 4-13.
(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000061_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95-8,03 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 4,49-4,64 (m, 1H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 1,39-1,84 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
Compuesto 4-14.
Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000062_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72-7,83 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,45 (m, 2H), 6,51-6,80 (m, 3H), 4,48-4,65 (m, 1H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43-1,86 (m, 4H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 472.
Compuesto 4-15.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000062_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,45-4,56 (m, 1H), 4,03 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500. HPLC 95 %.
Compuesto 4-16.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000062_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97-8,04 (m, 1H), 7,68-7,83 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34-7,45 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,44-4,54 (m, 1H), 3,38 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,77-1,89 (m, 1H), 1,64-1,75 (m, 1H), 1,22-1,46 (m, 4H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 472. HPLC 96 %.
Compuesto 4-17.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000063_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,99 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (t,
Figure imgf000063_0002
2H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,44 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,52-4,64 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 1,65-1,82 (m, 2H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 500. HPLC 95 %.
Compuesto 4-18.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico.
Figure imgf000063_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71-7,82 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,51-4,62 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,65-1,83 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H). MS (M+1): 472. HPLC 96 %.
Compuesto 4-19.
3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000063_0004
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 7,97-8,05 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,49-6,73 (m, 3H), 4,26-4,50 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 1,77-1,91 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 1H), 1,22-1,44 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,70-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 500. HPLC 94 %.
Compuesto 4-20.
Ácido 3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000064_0001
1H RMN (DMSO-da): 88,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,93-8,01 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,31-7,45 (m, 2H), 6,53-6,70 (m, 3H), 4,30-4,47 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80-1,89 (m, 1H), 1,66 (s a, 1H), 1,24-1,45 (m, 1H), 0,71-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 472. HPLC 94 %
Compuesto 4-21.
3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000064_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,97-8,03 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 6,54-6,73 (m, 3H), 4,30-4,46 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44-2,49 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 1H), 1,59-1,72 (m, 1H), 1,24-1,45 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,73-0,98 (m, 6H). MS (M+1): 500. HPLC 95 %.
Compuesto 4-22.
Ácido 3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000064_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,93-8,01 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,33-7,46 (m, 2H), 6,50-6,72 (m, 3H), 4,28-4,47 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79-1,89 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H), 1,22-1,46 (m, 1H), 0,71-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 472. HPLC 99 %.
Compuesto 4-23.
(S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000065_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35-3,42 (m, 2H), 2,45-2,49 (m, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 1H), 1,37­ 1,68 (m, 5H), 1,19-1,32 (m, 2H), 1,11-1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (M+1): 512. HPLC 96 %.
Compuesto 4-24.
Ácido (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(cidopentil)metil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000065_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33-3,40 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,16-2,28 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,36-1,68 (m, 5H), 1,16­ 1,33 (m, 2H). MS (M+1): 484. HPLC 99 %.
Compuesto 4-25.
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000065_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95-8,06 (m, 4H), 7,47-7,56 (m, 5H), 7,41-7,47 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,45-2,50 (m, 2H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 502. HPLC 98 %.
Compuesto 4-26.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000066_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 12,1 (s a, 1H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93-8,07 (m, 4H), 7,39-7,60 (m, 6H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,28-3,37 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,00­ 2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 474. HPLC 99 %.
Compuesto 4-27.
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo
Figure imgf000066_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08-8,18 (m, 2H), 7,99-8,06 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79-4,90 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,37­ 3,44 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,12-1,16 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 98 %.
Compuesto 4-28.
Ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico
Figure imgf000066_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812,09 (s a, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,16 (m, 2H), 7,98-8,07 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 4H), 7,40-7,48 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (s a, 1H), 3,34-3,42 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,03-2,17 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 475. HPLC 99 %.
Compuesto 4-29.
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo
Figure imgf000067_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,39 (s, 1H), 8,07-8,20 (m, 3H), 7,72-7,82 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,33­ 7,45 (m, 2H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99-4,07 (m, 2H), 3,41 (c, J = 6,7 Hz, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 487. HPLC 98 %.
Compuesto 4-30.
Ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico
Figure imgf000067_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,69-7,83 (m, 3H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7,34-7,44 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,37 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-2,16 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 459. HPLC 97 %.
Compuesto 5-1.
(S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000067_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,04-8,16 (m, 4H), 8,00 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 3H), 7,46-7,54 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55-4,62 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,66-1,82 (m, 2H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H). MS (M+1): 527. HPLC 98 %.
Compuesto 5-2.
Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000068_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 88,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56-7,62 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,55-4,63 (m, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,65-1,83 (m, 2H), 1,45-1,57 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 499. HPLC 95 %.
Compuesto 5-3.
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000068_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,05-8,09 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,55-7,65 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,02 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 6,5 Hz, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513. HPLC 99 %.
Compuesto 5-4.
Ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000068_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 5H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485. HPLC 99 %.
Compuesto 5-5.
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000069_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,96-8,15 (m, 5H), 7,46-7,68 (m, 7H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54-6,76 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36-3,44 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 2H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,55-1,73 (m, 1H), 1,22-1,48 (m, 1H), 1,09-1,17 (m, 3H), 0,70-0,98 (m, 6H). MS (M+1): 527. HPLC 95 %.
Compuesto 5-6.
Ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000069_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,96-8,17 (m, 5H), 7,41-7,68 (m, 7H), 6,49-6,74 (m, 3H), 4,29-4,50 (m, 1H), 3,33 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27-2,35 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 1H), 1,06-1,44 (m, 2H), 0,72-0,98 (m, 6H). MS (M+1): 499. HPLC 97 %.
Compuesto 5-7.
(S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000069_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 87,97-8,18 (m, 5H), 7,45-7,69 (m, 7H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,52 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,38-3,43 (m, 2H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,65-1,90 (m, 2H), 1,23­ 1,47 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 527. HPLC 96 %.
Compuesto 5-8.
Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico
Figure imgf000070_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 87,94-8,18 (m, 5H), 7,43-7,69 (m, 7H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,45-6,59 (m, 2H), 4,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,29-3,39 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63-1,90 (m, 2H), 1,20-1,48 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 499. HPLC 97 %.
EJEMPLO 5: Síntesis de los compuestos mostrados en las tablas 6 y 7 a continuación
Se siguieron los esquemas siguientes para sintetizar los compuestos 6-1,6-2 y 7-1 a 7-4.
Esquema V
Figure imgf000070_0002
La mezcla de reacción de benzoazoles (16,5 mmol), 4-bromobenzaldehído (13,7 mmol), Pd(OAc)2 (1,37 mmol), Cu(OAc)2 (2,75 mmol) y K2CO3 (27,5 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante una noche. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 4-(benzo[d]oxazol-2-il)benzaldehído (2,50 g, 85 %).
Una solución de 4-(benzo[d]oxazol-2-il)benzaldehído (2,50 g, 14 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 10 ml) y dimetil cinc (4,2 mmol) gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol (2,58 g, 69 %).
A un matraz de fondo redondo se le añadió 4-hidroxibenzoato de etilo (1,66 g, 10 mmol), 1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol (2,40 g, 9 mmol), trin-butilfosfina (2,02 g, 10 mmol) y THF (10 ml). Se añadió ADDP (2,52, 10 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción durante el transcurso de 3 min a temperatura ambiente. En total, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se secó al vacío, después se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 15 % en hexanos) para dar 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzoato de etilo (2,24 g, 60 %).
A una solución de 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzoato de etilo (2,10 g, 5 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió LiOH ac. 2,5 M (10 ml). La mezcla se calentó a 80 °C, se agitó durante 5 h y se enfrió a ta. Después de la adición de HCl ac. 1 M, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, después se obtuvo en ácido en forma de un cristal de color blanco (1,78 g, 92 %).
Se disolvió ácido 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzoico (1,78 g, 4,6 mmol) en THF (50 ml) y HOBt (1,40 g, 9,2 mmol), EDCI (1,76 g, 9,2 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato (1,41 g, 9,2 mmol) y DIPeA (1,92 g, 9,2 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se extrajo con acetato de etilo, salmuera y se secó, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 15 % en hexanos para proporcionar el 3-(4-(1-(4-(benzo [d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoato de etilo (1,43 g, 64 %)
Se disolvió 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoato de etilo (1,43 g, 2,94 mmol) en THF (20 ml), seguido de la adición de LiOH 0,24 g en 10 ml de H2O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Después de la adición de HCl ac. 2 M, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó al vacío para obtener ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoico (1,21 g, 90 %).
Compuesto 6-1.
3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000071_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02-8,09 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,42-7,48 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,03 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38­ 3,46 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,16 (dc, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 98 %.
Compuesto 6-2.
Ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoico
Figure imgf000071_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01-8,08 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,42-7,47 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 2H), 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,39-3,43 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 475. HPLC 98 %.
Esquema VI
Figure imgf000072_0001
A un matraz se le añadió 4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenol (2,27 g, 10 mmol), 4-(1-hidroxi-2-metilpropil)benzoato de metilo (2,08 g, 10 mmol), tri-nbutilfosfina (2,02 g, 10 mmol) y THF (10 ml). Se añadió ADDP (2,52, 10 mmol) gota a gota a la mezcla de reacción durante el transcurso de 3 min a temperatura ambiente. En total, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se secó al vacío, después se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc al 15 % en hexanos para dar 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzoato de metilo (2,34 g, 56 %).
A una solución de 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzoato de metilo (2,34 g, 5,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió LiOH ac. 2,5 M (10 ml). La mezcla se calentó a 80 °C, se agitó durante 5 h y se enfrió a ta. Después de la adición de HCl ac. 1 M, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, después se obtuvo en ácido en forma de un cristal de color blanco (2,03 g, 90 %).
Se disolvió ácido 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzoico (2,03 g, 5,04 mmol) en THF (50 ml) y HOBt (1,40 g, 9,2 mmol), EDCI (1,76 g, 9,2 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato (1,41 g, 9,2 mmol) y DIPeA (1,92 g, 9,2 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se extrajo con acetato de etilo, salmuera y se secó, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 15 % en hexanos para proporcionar el 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo (1,72 g, 68 %).
Se disolvió éster etílico (1,72 g, 3,42 mmol) en THF (20 ml), seguido de la adición de LiOH, 0,24 g en 10 ml de H2O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló por TLC. Cuando se completó la reacción, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. Después de la adición de HCl ac.
2 M, la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó, se filtró y se evaporó al vacío para obtener ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoico (1,40 g, 87 %). Compuesto 7-1.
3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000072_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,49 (s, 1H), 7,98-8,08 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 487. HPLC 96 %.
Compuesto 7-2.
Ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoico
Figure imgf000073_0001
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,48 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,98-8,08 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,41-3,48 (m, 2H), 2,45­ 2,49 (m, 2H), 2,07-2,22 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 459. HPLC 94 %. Compuesto 7-3.
3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo
Figure imgf000073_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35-7,56 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,41-3,52 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 99 %.
Compuesto 7-4.
Ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoico
Figure imgf000073_0003
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,19 (s a, 1H), 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 5,23 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,41-3,50 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84-0,89 (m, 3H). MS (M+1): 475. HPLC 97 %.
En los EJEMPLOS 1-5, los procedimientos sintetizados detallados de algunos compuestos no se repiten de otra vez si los procedimientos sintetizados de los mismos son similares a los de los compuestos anteriores.
EJEMPLO 6: Evaluación de los compuestos de fórmula (I) en ensayos in vitro
Los compuestos preparados en los EJEMPLOS 1-5 se ensayaron en dos ensayos in vitro descritos a continuación. Los resultados se muestran en las tablas 1-7 mostradas a continuación.
Ensayo de inhibición de cAMP de glucagón
El cAMP mensajero secundario corriente abajo inducido por glucagón se detectó mediante el kit Cisbio cAMP Dynamic 2. Cada uno de los compuestos de ensayo se preparó en forma de una solución en sulfóxido de dimetilo (DMSO) a la concentración de 10 mM. Para evaluar la potencia de los compuestos para inhibir la producción de cAMP, se trataron células de CHO-K1 o de hepatocitos primarios humanos sobreexpresados con receptor de glucagón (GCGR) con compuestos con una dilución en serie. Las células se resuspendieron en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) que contenía albúmina de suero bovino al 0,1 % (p/v) y 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 800 nM y se sembraron en una placa blanca de 384 pocillos de bajo volumen. Los compuestos diluidos se añadieron después a la placa para una preincubación de 30 minutos donde la concentración final de DMSO era del 1 %. Las células se estimularon con glucagón a la concentración equivalente a la CE50 (un indicio de la concentración de un fármaco que proporciona la mitad de la respuesta máxima) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, se añadieron un tampón de lisis que contenía anticuerpo cAMP y un aceptor de fluorescencia en cada pocillo durante otros 60 minutos de incubación. Los resultados se registraron mediante Molecular Devices SpectraMax Paradigm con los cartuchos de detección HTRF y el valor CI50 de cada compuesto para inhibir la producción de cAMP se calculó con regresión no lineal basándose en la cantidad de producción de cAMP.
Ensayo de unión de i125-glucagón
Se evaluó la afinidad de unión de cada compuesto mediante un ensayo de competición con I125-glucagón. Las fracciones de membrana del GCGR se obtuvieron a partir de células de CHO-K1 sobreexpresadas con GCGR en forma de un lote de concentración 1 mg/ml. Para evaluar la CI50 de la unión de los compuestos al GCGR, las fracciones de membrana del GCGR se trataron con compuestos con una dilución en serie. Las fracciones de membrana se diluyeron a 7,5 microgramos por pocillo en un tampón de ensayo de 70 microlitros que contenía Tris 50 mM pH 7,4 y albúmina de suero bovino al 0,5 % (p/v) y se añadió a una placa de 96 pocillos. Las fracciones de membrana se mezclaron después con 10 microlitros de los compuestos diluidos. Después de 5 minutos de preincubación, se añadieron 20 microlitros de glucagón marcado con I125 (Perkin Elmer) en cada pocillo hasta la concentración final de 0,0625 nM. Las mezclas de ensayo se incubaron a 25 °C durante 30 minutos y después se transfirieron sobre la placa Millipore MultiScreen GF/B recubierta con polietilenimina al 0,5 % (p/v). La placa de filtro se lavó con tampón de lavado que contenía Tris 50 mM pH 7,4, 2 veces, 300 microlitros cada vez. El isótopo residual se detectó mediante un contador Hidex CHAMELEON V micro-beta y el valor CI50 de cada compuesto de unión a GCGR se calculó con regresión no lineal.
En las tablas 1-7 a continuación se muestran las estructuras y las actividades in vitro de los 172 compuestos de fórmula (I) a modo de ejemplo. Se encontró que los 172 compuestos se unen al receptor de glucagón e inhiben el nivel de cAMP de glucagón corriente abajo en diversos grados como se indica por sus valores CI50 (siendo CI50 la concentración de un inhibidor donde la respuesta o unión se reduce a la mitad) incluidos en las tablas a continuación.
Figure imgf000074_0001
continuación
Figure imgf000075_0001
continuación
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
continuación
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
Tabla 3
Figure imgf000078_0002
Tabla 4
Figure imgf000079_0001
Tabla 5
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0001
Tabla 7
Figure imgf000080_0002
EJEMPLO 7: Comparación de la potencia de los compuestos de fórmula (I) con un compuesto estructuralmente cercano
Se seleccionaron cuatro compuestos de ensayo para comparar su potencia in vitro con un compuesto conocido estructuralmente cercano. La estructura del compuesto conocido se muestra en la tabla 8 a continuación.
Un ensayo funcional con detección de cAMP mensajero secundario por métodos de HTRF muestra la señalización corriente abajo para GCGR después del tratamiento con los compuestos ensayados. El ensayo por HTRF de cAMP se realizó siguiendo las instrucciones del fabricante. Hepatocitos primarios humanos, preincubados con los compuestos de ensayo a diferentes concentraciones, se estimularon con glucagón recombinante y se determinaron los valores de CI50 mediante la regresión no lineal basándose en la cantidad de producción de cAMP.
Los resultados obtenidos a partir de este estudio se muestran en la tabla a continuación.
Tabla 8. Com esto conocido.
Figure imgf000081_0001
Estos resultados muestran que cuatro compuestos de fórmula (I) exhibieron potencia mucho mayor en la inhibición de la producción de cAMP en hepatocitos humanos, en comparación con un compuesto estructuralmente cercano conocido en la técnica.
OTRAS REALIZACIONES
Todas las características divulgadas en esta memoria descriptiva se pueden combinar en cualquier combinación.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000082_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
R1 es
Figure imgf000082_0002
R2 es -CH2CH2CO2R5 o -CH2CH2SO3H;
L es -X-CH(Ra)- o -CH(Ra)-X-, X es NH u O; y
Z es C o N,
en la que R3 es alquilo Ci-a, arilo o heteroarilo, estando el alquilo Ci-a opcionalmente sustituido con de uno a tres restos halo y estando cada uno del arilo y el heteroarilo opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo Ci-a, cicloalquilo C3-10, arilo, alquilo Ci-a sustituido con halo, alcoxi C1-a y halo; R4 representa de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en H, halo, hidroxilo, ciano, amino, alquilo C1-a, alcoxi C1-a, alquilo C1-a sustituido con halógeno y cicloalquilo C3-10; R5 es H, alquilo C1-a, cicloalquilo C3-10 o alquilo C1-a sustituido con halógeno; y Ra es alquilo C1-a, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo C1-10, estando el grupo alquilo C1-a opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxilo, alcoxi C1-a y arilo y estando cada uno de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo C1-10 opcionalmente sustituido con de uno a dos restos seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-a, alcoxi C1-a y halo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde R3 es alquilo C1-a, arilo o heteroarilo de a miembros, estando el alquilo C1-a opcionalmente sustituido con de uno a tres restos halo y estando cada uno del arilo y el heteroarilo de a miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados entre el grupo que consiste en metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ferc-butilo, F y Cl.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o 2, en donde Ra es alquilo C1-a o cicloalquilo C3-10, estando el alquilo C1-a opcionalmente sustituido con de uno a tres restos seleccionados del grupo que consiste en flúor, hidroxilo, metoxi y fenilo.
4. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es
Figure imgf000082_0003
5. El compuesto o sal de la reivindicación 4, en donde L es -CH(Ra)-X- o -X-CH(Ra)-, X es NH u O, en donde Ra opcionalmente es alquilo C1-a.
a. El compuesto o sal de la reivindicación 4 o 5, en donde R3 es alquilo C-a, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Ri es
Figure imgf000083_0001
R3 es alquilo C1-6, fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido; L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, R6 es alquilo C1-6; y Z es C.
8. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es
o
Figure imgf000083_0002
en donde R4 opcionalmente es H.
9. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en donde
L es -CH(R6)-X, en donde X opcionalmente es NH y Z opcionalmente es N-; o
L es -X-CH(R6)- y Z es C;
en donde, R6 opcionalmente es alquilo C1-6.
10. El compuesto o sal de la reivindicación 8 o 9, en donde R1 es
o
Figure imgf000083_0003
R4 es H; y L es -X-CH(R6)- o -CH(R6)-X-, R6 es alquilo C1-6.
11. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en: ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico; 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-iTietilbutil)aiTiino)benzaiTiido)propanoico;
ácido 2-(4-((1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)etan-1-sulfónico;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)feml)pentil)aiTiino)benzaiTiido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)feml)-2-metilbutil)ammo)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)feml)-2-metilpropil)ammo)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico; 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-metil butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metil butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico; 3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoato de (S)-etilo;
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoato de (R)-etilo;
ácido (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
(R) -3-(4-((l-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-((l-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
3-(4-(((lR)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
(R) -3-(4-((l-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-((l-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo; (R) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico; (S) -3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
(R) -3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo; ácido (S)-2-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)etan-1-sulfónico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(ferc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((3-metil-1-(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-((ciclopentil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((ciclohexil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((ciclohexil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(((1R)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(R) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (R)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-((1-(4-(5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico; 3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
(S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(R) -3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(R) -3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (R)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
(R) -3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; (R) -3-(4-((l-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo; ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico; ácido (R)-3-(4-((l-(4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo; ácido 3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)pentil)benzamido)propanoato de etilo;
3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoato de etilo;
3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)butil)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilbutil)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo; ácido 3-(4-(1-((4-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2-metilpropil)benzamido)propanoico; ácido 3-(4-(2-metil-1-((4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)amino)propil)benzamido)propanoico;
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoato de (S)-etilo;
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoato de (R)-etilo; ácido (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino)propil)benzamido)propanoico;
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
ácido 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
(R)-3-(4-((l-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
ácido (R)-3-(4-((l-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
(R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(cidopentil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino)benzamido)propanoico;
(R) -3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
(S) -3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(((1S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(((1R)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico;
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico;
(S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((3-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoico;
3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoato de etilo y
ácido 3-(4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)propanoico.
12. El compuesto o sal de la reivindicación 11, que es uno cualquiera seleccionado entre el grupo que consiste en:
3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de metilo;
3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoato de (S)-etilo;
ácido (S)-3-(4-(2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((1-(4-(5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido 3-(4-(((1S)-2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(4-((2-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)propil)amino)benzamido)propanoico;
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo;
ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico;
(S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoato de etilo y
ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)nicotinamido)propanoico.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método para reducir el nivel glucémico en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto o sal.
15. Compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método para tratar trastornos asociados con el glucagón, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de dicho compuesto o sal.
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