PL186795B1

PL186795B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający danofloksacynę

Info

Publication number: PL186795B1
Application number: PL96328001A
Authority: PL
Inventors: Wayne A. Boettner; Peter C. Canning
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-11-13
Publication date: 2004-02-27
Also published as: RS49523B; HRP960607B1; MX9805026A; IS4755A; NO982842D0; DK0868183T3; OA10697A; EP0868183B1; CN1104899C; YU69096A; CO4480098A1; CZ293747B6; IL124454A; CA2239352C; PE25798A1; GT199600098A; DE69618987T2; SK80798A3; CN1205636A; EP0868183A1

Abstract

1 . Preparat farmaceutyczny zawierajacy danofloksacyne lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól jako substancje czynna o dzialaniu przeciwbakteryjnym, znamienny tym, ze stanowi roztwór wodny zawierajacy te substancje czynna w ilosci okolo 60 - 200 mg/ml oraz tlenek magnezu lub chlorek magnezu albo tlenek cynku lub octan cynku w miesza- ninie ze wspólrozpuszczalnikiem, przy czym te zwiazki i ten wspólrozpuszczalnik sa obecne w ilosci wystarczajacej dla polepszenia tolerancji w miejscu wstrzykniecia. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający danofloksacynę lub jej farmacetycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną o działaniu przeciwbakteryjnym, nadający się do wstrzykiwania istotom żywym.

Ogólnie wiadomo, że przy wstrzykiwaniu kwasy chinolonokarboksylowe mają tendencję do uszkadzania tkanek w miejscu wstrzyknięcia. Jedną z metod łagodzenia tego problemu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5235054, w którym opisano wprowadzanie do pewnych kwasów chinolonokarboksylowych 3-karboksyaldehydowego ugrupowania prolekowego w miejsce grupy 3-karboksylowej.

W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4018889 i 4126680 ujawniono wysokodawkowe wodne roztwory do wstrzyknięć, zawierające antybiotyk tetracyklinę we wspólrozpuszczalnikach, w 2-pirolidonie oraz odpowiednio kaprolaktamie lub 2-piperydonie. W tych opisach patentowych wspomniano również o dodawaniu jonów magnezu do roztworów wodnych w celu zwiększenia ich fizycznej trwałości przez zminimalizowanie wytrącania się osadu z roztworu dzięki wytworzeniu chelatów magnez-tetracyklina.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5084276 ujawniono środki farmaceutyczne zawierające pochodną kwasu chinolonokarboksylowego o działaniu przeciwbakteryjnym, a także substancje przeciwdziałające podrażnieniu żył, korzystnie dekstran, albuminę surowicy krwi ludzkiej i poliwinylopirolidon, zwłaszcza w postaci preparatów do wlewu dożylnego zawierających temafloksacynę w ilości 0,5-4 mg/ml.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest polepszenie tolerancji w miejscu wstrzyknięcia wodnych roztworów danofloksacyny do wstrzyknięć przez włączenie pewnych związków metali. Sądzi się, że związki metali tworzą kompleksy z danofloksacyną, zwiększając w ten sposób jej rozpuszczalność w wodzie. Sądzi się poza tym, że wynikiem zwiększonej rozpuszczalności w wodzie jest polepszona tolerancja w miejscu wstrzyknięcia.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera danofloksacynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną o działaniu przeciwbakteryjnym, a cechą tego

186 795 preparatu jest to, że stanowi wodny roztwór zawierający tę substancję czynną w ilości około 60 - 200 mg/ml oraz tlenek magnezu lub chlorek magnezu albo tlenek cynku lub octan cynku w mieszaninie ze współrozpuszczalnikiem, przy czym te związki i ten współrozpuszczalnik są obecne w ilości wystarczającej dla polepszenia tolerancji w miejscu wstrzyknięcia.

Preparat według wynalazku korzystnie zawiera tlenek magnezu lub chlorek magnezu wraz ze współrozpuszczalnikiem.

Jako współrozpuszczalnik preparat ten korzystnie zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej 2-pirolidon, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i N-metylopirolidon, każdy z nich ewentualnie razem z poliwinylopirolidonem.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera dodatkowo przeciwutleniacz w celu zwiększenia trwałości.

W szczególności jako przeciwutleniacz preparat ten zawiera formaldehydosulfoksylan sodu.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera dodatkowo składniki doprowadzające wartość pH roztworu do około 5 -9,5.

Korzystnie preparat według wynalazku ma wartość pH około 6,5 - 9,0.

Preparat farmaceutyczny według wynalazku stosuje się w leczeniu infekcji bakteryjnych u pacjenta, polegającym na wstrzykiwaniu temu pacjentowi tego preparatu w postaci wodnego roztworu substancji czynnej.

Danofloksacyna to kwas 1-cyklopropylo-6-fluoro-7-{(1S,4S)-5-metylo-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]-hept-2-ylo}-4-okso-3-chinohnokart>oksylowy, ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4861779.

Odpowiednimi związkami magnezu do stosowania zgodnie z wynalazkiem są tlenek magnezu i chlorek magnezu. Związek magnezu stosuje się w ilości wystarczającej dla zwiększenia tolerancji w miejscu wstrzyknięcia. Stosunek molowy magnezu do danofloksacyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli (zwanych dalej „substancją czynną”) zwykle wynosi od około 0,25 do około 2, a korzystnie od około 0,8 do 1,2, np. około 1.

Związkiem cynku do stosowania zgodnie z wynalazkiem jest tlenek cynku i octan cynku. Stosunek molowy cynku do substancji czynnej wynosi od około 0,3 do około 0,7, a korzystnie około 0,5.

Przez współrozpuszczalnik rozumie się farmaceutycznie dopuszczalną ciecz, którą można dodać do preparatu do wstrzyknięć. Stwierdzono, że związek cynku musi być podawany ze współrozpuszczalnikiem, aby skutecznie polepszał tolerancję w miejscu wstrzyknięcia. Ilość współrozpuszczalnika i związku cynku jest taka, by uzyskać poprawę tolerancji w miejscu wstrzyknięcia. Małe ilości, np. 1-3% wagowych współrozpuszczalnika w przeliczeniu na związek cynku, mogą zwiększać tolerancję w miejscu wstrzyknięcia. Jednakże dla uzyskania optymalnej tolerancji w miejscu wstrzyknięcia zwykle stosuje się większe ilości, około 30 do 50% wagowych współrozpuszczalnika.

Stwierdzono, że współrozpuszczalnik stosowany w połączeniu ze związkiem magnezu zwiększa fizyczną trwałość roztworu do wstrzyknięć zawierającego związek magnezu. Ilość stosowanego współrozpuszczalnika wynosi 0 - 50% wagowych, zwykle od około 15 do 45% wagowych, w przeliczeniu na związek magnezu.

Przykłady współrozpuszczalników to co najmniej jeden rozpuszczalnik z grupy obejmującej 2-pirolidon, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i N-metylopirolidon. Glikol polietylenowy może mieć masę cząsteczkową około 200 - 400, korzystnie około 300.

Dla zwiększenia tolerancji tkanek, preparat farmaceutyczny może zawierać poliwinylopirolidon (PWP) o masie cząsteczkowej około 5000 - 100000 (K-12 do K-30) w stężeniu od około 1 do 10%, np. około 5% wagowych.

Trwałość wodnych kompozycji według wynalazku zwiększa się dzięki użyciu przeciwutleniaczy w ilości około 0,01 - 1,0% wagowych. Przykłady odpowiednich przeciwutleniaczy to co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej pirosiarczyn sodu, siarczyn sodu, formaldehydosulfoksylan sodu, formaldehydosulfoksylan sodu z kwasem etylenodiaminotetraoctowym (EDTA), tiosiarczan sodu, acetylocysteina, tiogliceryna, butylowany hydroksyanizol (BHA), butylowany hydroksytoluen (BHT), α-tokoferol, monoetanoloamina, trietanoloamina,

186 795 kwas cytrynowy, kwas winowy, EDTA, EDTA z kwasem cytrynowym, EDTA z BHA, EDTA z pirosiarczynem sodu i trietanoloamina z BHA.

W celu uzyskania fizycznie trwałych roztworów wartość pH wodnych preparatów według wynalazku doprowadza się do wartości około 5 - 9,5, korzystnie 6,5 - 9,0, a najkorzystniej 7,5. Odpowiednimi składnikami do nastawiania wartości pH są zasady i kwasy, takie jak odpowiednio wodorotlenek sodu lub monoetanoloamina oraz chlorowodór lub kwas mlekowy.

Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole danofloksacyny z kwasami obejmują sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, metanosulfonowy, cynamonowy, fumarowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, piwalinowy, stearynowy i sulfonowy. Sole te wytwarza się znanymi sposobami, przez podziałanie na roztwór lub zawiesinę danofloksacyny w przybliżeniu 1 równoważnikiem chemicznym farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu.

Roztwory według wynalazku łatwo wytwarza się przez zmieszanie współrozpuszczalnika, jeśli jest obecny, z PWP, jeśli jest obecny, i wodą, do rozpuszczenia PWP. Roztwór korzystnie ogrzewa się, np. do 50°C, i dodaje się związku magnezu lub cynku. Po dodaniu substancji czynnej i po dodatkowym mieszaniu powstaje zazwyczaj roztwór. Podczas mieszania roztwór może być utrzymywany w nieznacznie podwyższonej temperaturze. Jeśli jest to konieczne, albo przed dodaniem, albo po dodaniu substancji czynnej ustala się wartość pH przez dodanie zasady lub kwasu i dodaje się resztę wody z wytworzeniem roztworu. Na ogół roztwory wytwarza się przy ograniczonym dostępie tlenu dla zminimalizowania chemicznego rozkładu składników w roztworze.

Stwierdzono, że dostępność biologiczna i aktywność przeciwbakteryjna in vivo preparatu farmaceutycznego według wynalazku są porównywalne z odpowiednimi właściwościami znanych preparatów.

Farmaceutyczne roztwory według wynalazku dogodnie wstrzykuje się pacjentom, np. bydłu, podskórnie.

Dawki substancji czynnej różnią się w zależności od sposobu podawania, wieku i wagi pacjenta, nasilenia infekcji itp. i zwykle wynoszą od około 1 do l0 mg/kg/dzień. Preparaty według wynalazku w postaci wodnych roztworów zawierają substancję czynną w ilości od około 25 do 300 mg/ml, korzystnie około 60 - 200, np. 180 mg/ml.

Do oceny tolerancji w miejscu wstrzyknięcia preparatu farmaceutycznego według wynalazku stosowano następującą znaną procedurę. Cielętom o wadze 200-300 kg wstrzykiwano podskórnie preparat farmaceutyczny według wynalazku, stosując dawki wyrażone w mg/kg lub objętościowo. Każdy preparat podawano minimum w trzech różnych miejscach. Podskórne zastrzyki wykonywano w obszarze szyi. Bezpośrednio po zastrzyku cielęta obserwowano, szukając oznak nietolerancji (czyli bolesności). W celu wykrycia opuchlizny miejsca wstrzyknięcia badano wizualnie i palpacyjnie w 24 godziny po zastrzyku, a potem raz w tygodniu w ciągu 28 dni. W 28 dniu po zastrzyku cielęta uśmiercano. Dla ułatwienia badania miejsca wstrzyknięcia wypreparowywano i chłodzono przez noc. Podskórne obszary usuwano nie naruszając skóry i mięśni pod nimi. Miejsca wstrzyknięcia badano na uszkodzenia widoczne gołym okiem, a ich charakter i rozmiary oceniano zgodnie z uznanymi wytycznymi.

Stan miejsc wstrzyknięcia podskórnego uznawano za zadowalający, jeśli nie zaobserwowano martwicy lub wystąpił niewielki obszar martwiczy łatwo usuwalny z miejsca wstrzyknięcia. Stan miejsc wstrzyknięcia uznawano za niedopuszczalny, jeśli występowała wyraźna martwica powięzi i/lub mięśnia.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Ogólnie, podczas wytwarzania preparatów przedstawionych w przykładach zmniejszano dostęp tlenu do preparatów, np. przez przepuszczanie azotu przez roztwór i/lub przez napełnianie azotem przestrzeni naczynia nad roztworem. Preparaty pakowano w fiolki, przy czym przestrzeń nad roztworem wypełniano azotem.

186 795

Przykład 1

Wytworzono następujący preparat:

	g/100 ml
Danofloksacyna	6,00
2-pirolidon	40,02
Poliwinylopirolidon (PWP)	5,01
MgO	0,68
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	0,20
HCl	do pH 7,8
Woda	do 100 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i wodę w ilościach koniecznych do wytworzenia 200 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano doń formaldehydosulfoksylanu sodu i rozpuszczono go, a następnie dodano tlenku magnezu. Powstałą zawiesinę podzielono na dwie porcje. Do jednej porcji zawiesiny o masie 94,04 g dodano danofloksacyny. Preparat utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano go przez około 1 godzinę. Był to mętny roztwór o złotym zabarwieniu i zawierał pewną ilość zdyspergowanej substancji. W celu wytworzenia roztworu preparat ochłodzono do temperatury pokojowej i wartość pH doprowadzono do 7,8 z użyciem HCl. Po 2 godzinach mieszania wartość pH roztworu wynosiła 8,0.

Roztwór zawierał 60 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii danofloksacyny wynosiła 1000 mg/g.

Przykład 2

	g/500 ml
Mesylan danofloksacyny	40,1
2-pirolidon	198,2
Poliwinylopirolidon (PWP)	24,8
MgO	3,3
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	1,0
HCl	1,6
Woda	do 500 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i większość w ilościach koniecznych do wytworzenia 2000 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano doń formaldehydosulfoksylanu sodu i rozpuszczono go, a następnie dodano tlenku magnezu. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i zachowano do przyszłego wykorzystania. Mieszaninę tę ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny i oddzielono porcję 500 g. Porcję tę ogrzano do około 50°C i dodano mesylanu danofloksacyny. Po utrzymywaniu preparatu w temperaturze około 50°C i mieszaniu go przez około 1 godzinę, nabrał on zabarwienia żółtego i zawierał niewielką ilość zdyspergowanej substancji. Po ochłodzeniu preparatu do temperatury pokojowej wartość pH doprowadzono do 8,3 z użyciem HCl i preparat mieszano przez około 22 godziny. W rezultacie powstał roztwór, do którego dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 500 ml. Wytworzony preparat miał wartość pH 8,3 i zawierał 60 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 748 mg/g.

186 795

Przykład 3

	g/600 ml
Mesylan danofloksacyny	48,5
2-pirolidon	240,0
Poliwinylopirolidon (PWP)	30,1
MgO	4,0
HCl	2,1
Woda	do 600 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i większość wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu. Do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę, w wyniku czego powstała mętna zawiesina o złotym zabarwieniu, zawierająca liczne drobne cząstki. Zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i pozostawiono ją na noc. W celu wytworzenia roztworu wartość pH doprowadzono do 8,2 z użyciem HCl i mieszano preparat przez około 20 godzin. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 600 ml. Wytworzony preparat miał pH 8,4.

Roztwór zawierał 60 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 742 mg/g.

Przykład 4

	g/50 ml
Mesylan danofloksacyny	16,11
2-pirolidon	16,99
Poliwinylopirolidon (PWP)	2,51
MgO	1,35
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	0,10
HCl	1,49
Woda	do 50 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i wodę w ilościach koniecznych do wytworzenia 100 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu, a następnie formaldehydosulfoksylanu sodu i mesylanu danofloksacyny. Powstałą zawiesinę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę, w wyniku czego powstał jasnobrązowy preparat zawierający znaczną ilość zdyspergowanej substancji. Preparat podzielono i połowę preparatu ochłodzono do temperatury pokojowej. Wartość pH doprowadzono do 8,2 z użyciem HCl i preparat mieszano przez noc, w wyniku czego otrzymano przejrzysty, żółty roztwór. Objętość roztworu wynosiła około 50 ml, a pH 8,2.

Roztwór zawierał 240 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 745 mg/g.

Przykład 5

	g/50 ml
1	2
Mesylan danofloksacyny	20,14
2-pirolidon	14,53
Poliwinylopirolidon (PWP)	2,51

186 795 ciąg dalszy

1	2
MgO	1,68
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	0,10
HCl	0,76
Woda	do 50 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i wodę w ilościach koniecznych do wytworzenia 100 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu, a następnie formaldehydosulfoksylanu sodu i mesylanu danofloksacyny. Powstałą zawiesinę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę, w wyniku czego powstał jasnobrązowy preparat zawierający znaczną ilość zdyspergowanej substancji. Preparat podzielono i połowę preparatu ochłodzono do temperatury pokojowej. Wartość pH doprowadzono do 8,3 z użyciem HCl i roztwór mieszano przez noc, w wyniku czego otrzymano żółtą, opalizującą zawiesinę. Dodano do niej wody, w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 50 ml. Wytworzony preparat miał pH 8,3.

Preparat odwirowano i ciecz znad osadu przesączono przez filtr o porach 0,22 pm. Przefiltrowany roztwór zawierał 298 mg/ml danofloksacyny.

Przykład 6

	g/1000 ml
Mesylan danofloksacyny	242,0
2-pirolidon	400,0
Poliwinylopirolidon (PWP)	50,1
MgO	20,2
HCl	18,0
Woda	do 1000 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu. Do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę, w wyniku czego powstał ciemnobrązowy preparat zawierający niewielką ilość zdyspergowanej substancji. Preparat ochłodzono do temperatury pokojowej i wartość pH doprowadzono do 8,2 z użyciem HCl. Po całonocnym mieszaniu otrzymano ciemnobrązowy roztwór. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1000 ml. Wytworzony roztwór miał pH 8,4 i zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 745 mg/g.

Przykład 7

	g/300 ml
Mesylan danofloksacyny	72,4
2-pirolidon	120,0
Poliwinylopirolidon (PWP)	15,0
MgO	6,1
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	0,6
HCl	2,4
Woda	do 300 ml

186 795

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu. Do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę. Następnie dodano formaldehydosulfoksylanu sodu i roztwór utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano przez niecałe 20 minut. Po ochłodzeniu preparatu do temperatury pokojowej wartość pH doprowadzono do 8,1 z użyciem HCl. Po całonocnym mieszaniu preparat miał złote zabarwienie i zawierał niewielką ilość zdyspergowanej substancji. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 300 ml. Wytworzony preparat o pH 8,4 przesączono przez bibułę filtracyjną, usuwając niewielką ilość zdyspergowanej substancji.

Wytworzony roztwór zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 745 mg/g.

Przykład 8

	g/300 ml
Mesylan danofloksacyny	72,5
Poliwinylopirolidon (PWP)	15,0
MgO	3,0
NaOH	1,6
Woda	do 300 ml

Zmieszano PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano tlenku magnezu, a następnie do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę, w wyniku czego uzyskano ciemnobrązowy roztwór. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wartość pH doprowadzono do 8,0 z użyciem HCl. Po całonocnym mieszaniu otrzymano preparat w postaci ciemnobrązowego roztworu. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 300 ml. Wytworzony preparat miał pH 8,0.

Roztwór zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 745 mg/g.

Przykład 9

	g/300 ml
Mesylan danofloksacyny	72,8
Poliwinylopirolidon (PWP)	15,0
MgO	6,0
Kwas mlekowy	6,8
Woda	do 300 ml

Zmieszano PWP z częścią wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Dodano tlenku magnezu, a następnie do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny. Preparat przez pewien czas mieszano, po czym wartość pH doprowadzono do 8,1 z użyciem kwasu mlekowego. Do preparatu dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 300 ml. Po całonocnym mieszaniu preparat miał postać przejrzystego, jasnobrązowego roztworu. Wytworzony preparat miał pH 8,1.

Roztwór zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 742 mg/g.

186 795

Przykład 10

	g/300 ml
Mesylan danofloksacyny	71,9
2-pirolidon	118,5
Poliwinylopirolidon (PWP)	14,9
ZnO	6,0
NaOH	3,7
Woda	do 300 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i wodę w ilościach koniecznych do wytworzenia 400 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku cynku. Do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszając przez około 1 godzinę. Preparat podzielono na części i ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wartość pH doprowadzono do 8,0 z użyciem NaOH. Następnie dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 300 ml. Wytworzony preparat o pH 8,0 przesączono przez bibułę filtracyjną, usuwając niewielką ilość zdyspergowanej substancji, w wyniku czego otrzymano przejrzysty, brązowy roztwór.

Roztwór zawierał 178 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 742 mg/g.

Przykład 11

	g/300 ml
Mesylan danofloksacyny	72,8
2-pirolidon	120,1
Octan cynku	13,7
NaOH	7,3
Woda	do 300 ml

Zmieszano 2-pirolidon i część wody i roztwór ogrzano do około 50°C. Po dodaniu octanu cynku i danofloksacyny mieszaninę ogrzano do około 50°C, utrzymywano w tej temperaturze i mieszano przez około 1 godzinę. Powstały ciemnobrązowy preparat zawierający małą ilość zdyspergowanej substancji ochłodzono do temperatury pokojowej, czemu towarzyszyło zwiększenie ilości zdyspergowanej substancji. Wartość pH doprowadzono do 7,7 z użyciem NaOH, a następnie dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 300 ml. Po całonocnym mieszaniu preparat miał postać roztworu o pH 7,7.

Przykład 12

	g/564 ml
Mesylan danofloksacyny	133,8
2-pirolidon	225,7
Poliwinylopirolidon (PWP)	28,3
MgO	11,4
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	1,1
HCl	27,5
Woda	do 564 ml

186 795

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody w ilościach koniecznych do wytworzenia 1000 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C i dodano tlenku magnezu. Do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano przez około 1 godzinę w celu wytworzenia zawiesiny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, wartość pH doprowadzono do 5,9 z użyciem HCl. Po około jednogodzinnym mieszaniu, preparat miał postać przejrzystego, brązowego roztworu. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1000 ml, przy czym wartość pH wynosiła 5,8. W przybliżeniu 563 ml preparatu ogrzano do około 50°C, dodano formaldehydosulfoksylanu sodu i rozpuszczono go w trakcie mieszania. Preparat utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszano go przez około 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytworzony preparat miał postać przejrzystego, żółtego roztworu o pH 5,8.

Roztwór zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 759 mg/g.

Przykład 13

	g/694 ml
Mesylan danofloksacyny	164,3
2-pirolidon	277,1
Poliwinylopirolidon (PWP)	34,7
MgO	14,0
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	1,4
HCl	0,7
NaOH	0,3
Woda	do 694 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody w ilościach koniecznych do wytworzenia 1000 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano tlenku magnezu, a następnie do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano przez około 1 godzinę w celu wytworzenia zawiesiny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wartość pH wynosiła 8,5. Po całonocnym mieszaniu wartość pH wynosiła 8,8, a w preparacie pozostała niewielka ilość zdyspergowanych cząstek. Następnie dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1000 ml, przy czym wartość pH wynosiła 8,2. W przybliżeniu 693 ml preparatu ogrzano do około 50°C, dodano formaldehydosulfoksylanu sodu i rozpuszczono go w trakcie mieszania. Preparat utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszano go przez około 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytworzony preparat miał postać przejrzystego, żółtego roztworu o pH 8,8.

Przykład 14

	g/704 ml
Mesylan danofloksacyny	166,9
2-pirolidon	176,2
Poliwinylopirolidon (PWP)	52,9
MgO	14,2
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	1,4
HCl	17,0
Woda	do 704 ml

186 795

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody w ilościach koniecznych do wytworzenia 1000 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano tlenku magnezu, a następnie do powstałej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano ją przez około 1 godzinę w celu wytworzenia zawiesiny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wartość pH doprowadzono do 8,0 z użyciem części HCl. Po całonocnym mieszaniu wartość pH wynosiła 8,5. Wartość pH doprowadzono do 8,0 z użyciem dodatkowej ilości HCl, po czym preparat mieszano przez około 2 godziny, w wyniku czego otrzymano przejrzysty, brązowy roztwór. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1000 ml i pH 8,2. W przybliżeniu 703 ml preparatu ogrzano do około 50°C, dodano formaldehydosulfoksylanu sodu i rozpuszczono go w trakcie mieszania. Preparat utrzymywano w temperaturze około 50°C, mieszano go przez około 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Wytworzony preparat miał postać przejrzystego, żółtego roztworu, zawierającego 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 759 mg/g.

Przykład 15

	g/1000 ml
Mesylan danofloksacyny	237,6
2-pirolidon	400,0
Poliwinylopirolidon (PWP)	50,1
Octan cynku	40,8
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	2,0
NaOH	28,3
Woda	do 1000 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Do roztworu dodano SFS i rozpuszczono go w trakcie mieszania. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano część octanu cynku, a następnie mesylanu danofloksacyny, po czym mieszaninę utrzymywano w temperaturze około 50°C i mieszano ją przez około 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do zawiesiny dodano wodorotlenku sodu w kilku porcjach. Po dodaniu ostatniej porcji wartość pH wynosiła 8,0. Następnie dodano pozostałą część cynku, ogrzano preparat do około 50°C i utrzymywano go w tej temperaturze, mieszając przez około 1 godzinę. Następnie preparat ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania objętości 1000 ml, w wyniku czego otrzymano przejrzysty, żółty roztwór o pH 8,0. Roztwór zawierał 180 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 759 mg/g.

Przykład 16

	g/250 ml
Mesylan danofloksacyny	59,3
2-pirolidon	100,2
Poliwinylopirolidon (PWP)	12,5
Chlorek magnezu	11,9
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	0,5
NaOH	6,5
Woda	do 250 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Do roztworu dodano SFS i rozpuszczono go w trakcie mieszania. Dodano chlorku magnezu

186 795 i mesylanu danofloksacyny. Wartość pH doprowadzono do 8,1 z użyciem NaOH. Po całonocnym mieszaniu dodano wody w ilości wystarczającej do uzyskania 250 ml ciemnożółtego roztworu o pH 7,8.

Przykład 17

	g/1000 ml
Mesylan danofloksacyny	237,3
Glikol propylenowy	250,0
Poliwinylopirolidon (PWP)	50,1
MgO	20,1
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	3,1
HCl	17,7
Woda	do 1000 ml

Zmieszano glikol propylenowy, PWP i część wody i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano tlenku magnezu, a następnie do otrzymanej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny, po czym zawiesinę mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze około 50°C, w wyniku czego powstał brązowy preparat zawierający zdyspergowaną substancję. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wartość pH doprowadzono do 7,9 z użyciem HCl. Preparat mieszano przez całą noc. Po dodatkowym mieszaniu preparat miał zabarwienie bursztynowe i zawierał pewną ilość zdyspergowanej substancji. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania 1000 ml roztworu o pH 8,0.

Przykład 18

	g/1500 ml
Mesylan danofloksacyny	237,2
Glikol polietylenowy 300 (PEG)	251,5
Poliwinylopirolidon (PWP)	50,1
MgO	20,2
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	3,1
HCl	51,9
Woda	do 1500 ml

Zmieszano PEG, PWP i część wody w ilościach koniecznych do wytworzenia 1000 ml preparatu zawierającego 25% PEG i 5% PWP, po czym całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Roztwór ogrzano do około 50°C, dodano tlenku magnezu, a następnie do otrzymanej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny, po czym mieszaninę mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze około 50°C, w wyniku czego powstał jasnobrązowy preparat zawierający znaczną ilość zdyspergowanej substancji. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej preparat miał konsystencję półstałą i pH 7,9. Następnie dodano około 500 ml wody, wartość pH doprowadzono do 6,2 z użyciem HCl i preparat mieszano przez całą noc. Po dodatkowym mieszaniu powstał jasnobursztynowy roztwór o pH 5,5, zawierający niewiele dużych zdyspergowanych cząstek. Po dodaniu NaOH do uzyskania pH 6,1 preparat miał zabarwienie bursztynowe i zawierał pewną ilość zdyspergowanej substancji. Dodano do niego wody w ilości wystarczającej do uzyskania 1500 ml roztworu o pH 6,2. Roztwór zawierał 120 mg/ml danoflok186 795 sacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 759 mg/g.

Przykład 19

	g/4000 ml
Mesylan danofloksacyny	949
2-pirolidon	800
Poliwinylopirolidon (PWP)	200
MgO	81
HCl	174
Płynny fenol	11
Formaldehydosulfoksylan sodu (SFS)	10
Woda	do 4000 ml

Zmieszano 2-pirolidon, PWP i część wody w ilościach koniecznych do wytworzenia 4000 ml preparatu i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Do roztworu dodano większość HCl, a następnie tlenku magnezu. Po dodaniu mesylanu danofloksacyny powstał ciemnobrązowy roztwór zawierający /dyspergowaną substancję. Po całonocnym mieszaniu dodano pozostałą część HCl i wartość pH doprowadzono do 7,5. Otrzymano ciemnobrązowy preparat zawierający niewielką ilość zdyspergowanej substancji. Następnie dodano ciekłego fenolu, SFS i wody w ilości wystarczającej do wytworzenia 4000 ml roztworu o pH 7,5.

Przykład 20

	g/206 ml
Mesylan danofloksacyny	59,53
N-metylopirolidon	70,19
Glikol propylenowy	30,06
MgO	9,97
HCl	4,13
Woda	do 206 ml

Zmieszano część wody, część N-metylopirolidonu i PWP i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Do roztworu dodano część HCl, a następnie tlenku magnezu. Do otrzymanej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i zawiesinę mieszano przez całą noc. Jasnobursztynowo-złoty roztwór, zawierający niewiele zdyspergowanych cząstek, przechowywano przez dodatkowe 36 godzin. Wartość pH preparatu wynosiła 8,0. Po dodaniu pozostałej części HCl i wody wartość pH wynosiła 7,5.

Roztwór zawierał 175 mg/ml danofloksacyny, przy czym zawartość danofloksacyny w użytej partii mesylanu danofloksacyny wynosiła 759 mg/g.

Przykład 21

	g/200 ml
1	2
Mesylan danofloksacyny	47,49
N-metylopirolidon	20,01

186 795 ciąg dalszy

1	2
Glikol propylenowy	30,01
Poliwinylopirolidon (PWP)	10,03
MgO	4,09
HCl	7,44
Woda	do 200 ml

Zmieszano część wody, N-metylopirolidon i PWP i całość mieszano do rozpuszczenia PWP. Do roztworu dodano część HCl, a następnie tlenku magnezu. Do otrzymanej zawiesiny dodano mesylanu danofloksacyny i mieszaninę mieszano przez całą noc. Jasnozłoty roztwór, zawierający niewiele zdyspergowanych cząstek, przechowywano przez dodatkowe 36 godzin. Po dodaniu glikolu propylenowego wartość pH preparatu wynosiła 7,9. Po dodaniu pozostałej części HCl i wody wartość pH wynosiła 7,6.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny zawierający danofloksacynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól jako substancję czynną o działaniu przeciwbakteryjnym, znamienny tym, że stanowi roztwór wodny zawierający tę substancję czynną w ilości około 60 - 200 mg/ml oraz tlenek magnezu lub chlorek magnezu albo tlenek cynku lub octan cynku w mieszaninie ze współrozpuszczalnikiem, przy czym te związki i ten współrozpuszczalnik są obecne w ilości wystarczającej dla polepszenia tolerancji w miejscu wstrzyknięcia.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera tlenek magnezu lub chlorek magnezu wraz ze współrozpuszczalnikiem.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako współrozpuszczalnik zawiera co najmniej jeden rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej 2-pirolidon, glikol propylenowy, glikol polietylenowy i N-metylo-pirolidon, każdy z nich ewentualnie razem z poliwinylopirolidonem.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera dodatkowo przeciwutleniacz.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że jako przeciwutleniacz zawiera formaldehydosulfoksylan sodu.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera dodatkowo składniki doprowadzające wartość pH roztworu do około 5 - 9,5.
7. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma wartość pH około 6,5 - 9,0.

* * *