PL185526B1

PL185526B1 - Nowe pochodne (R)-(-)-metylofenylooksazolidynonu oraz środek leczniczy

Info

Publication number: PL185526B1
Application number: PL96326322A
Authority: PL
Inventors: Henry Laurent; Eckhard Ottow; Gerald Kirsch; Helmut Wachtel; Herbert Schneider; Daryl Faulds; Harald Dinter
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-10-20
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 2003-05-30
Also published as: ATE201203T1; PL326322A1; RU2156243C2; CN1200115A; FI980862A7; NO981688L; WO1997015561A1; HUP9802630A2; FI980862A0; HK1015788A1; DE59606920D1; PT859766E; DK0859766T3; AU715344B2; IL117091A; KR19990064339A; SK49598A3; DE19540475A1; CN1077103C; AU4712396A

Abstract

1. NOWE POCHODNE (R)-(-)-METYLOFENYLOOKSAZOLIDYNONU O WZORZE I, W KTÓRYM R OZNACZA ETYL, PROPYL, IZOBUTYL, IZOBUTENYL, CYKLOBUTYL I CYKLOPENTYL. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne (R)-(-)-metylofenylooksazolidynonu-2, oraz środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną.

185 526

Z opisu patentowego US-PS nr 4.186.129 wiadomo, że pochodne fenylooksazolidynonu wykazują właściwości hamujące fosfodiesterazę i ponadto działają hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, antydopaminergicznie, antynocycepcyjnie i przeciwdrgawkowo. Nadto w opisie EP-0198919 podaje się, że fenylooksazolidynony w przypadku stosowania miejscowego wykazują właściwości przeciwzapalne, a w opisie EP-0270482 ujawnia się neuropsychotropową aktywność fenylooksazolidynonów.

W publikacjach tych tylko wspomina się, że rozdzielanie racematu na enancjomery może następować zwykłymi metodami, nie przedstawiwszy tych enancjomerów i nie zbadawszy ich aktywności farmakologicznej oraz nie ustaliwszy stopnia czystości otrzymanych związków. W celu obniżenia ubocznych działań środków leczniczych godne polecenia jest podawanie jednorodnej substancji czynnej, którą można stosować w małych dawkach.

Stwierdzono obecnie, że pochodne metylofenylooksazolidynonu o konfiguracji-R są szczególnie korzystne i lepiej nadają się do stosowania jako środki lecznicze niż racemat.

Wynalazek dotyczy (R)-(-)-metylofenylooksazolidynonów o wzorze I,

(I) w którym R oznacza rodnik etyl, propyl, izobutyl, izobutenyl, cyklobutyl i cyklopentyl.

Związki o wzorze I inhibitują też wytwarzanie TNF (czynnika martwicy now-OtwOrowej) i stąd też są odpowiednie do leczenia chorób, wywołanych przez zaktywowanie czynnika TNF.

Pod określeniem chorób, wywoływanych przez TNf, należy rozumieć zarówno choroby, które wywiązują się wskutek wytwarzania czynnika TNF, jak i choroby, w których przez czynnik TNF wywiera się wpływ na inne cytokininy, takie przykładowo jak 11-1 lub 1l-6.

Pod określeniem czynnika TNF należy rozumieć zarówno TNF-α jak i TNF-β. Korzystnie inhibituje się czynnik TNF-α.

Związki o wzorze I nadają się zatem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, który u istot żyjących stosuje się do leczenia i zapobiegania schorzeniom, wywołanym przez pobudzenie czynnika TNF. Schorzeniami, na które wywiera się w^rpływ drogą nadmiernej lub nieuregulowanej stymulacji-TNF, są przykładowo schorzenia uczuleniowe lub zapalne, choroby autoimmunologiczne, schorzenia płucne, schorzenia infekcyjne i schorzenia resorpcji kości, znane jako reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgów, zapalenie stawu i kości, dna, posocznica, wstrząs posoczniczy, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gramujemna, toksyczny zespół wstrząsowy, ARDS (ostry syndrom duszności), sarkoidoza płucna, astma, krzemica, charłactwo, wrzodowe zapalenie okrężnicy, choroba Crohn'a, osteoporoza, uszkodzenie narządu po reperfuzji, zapalne schorzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zimnica mózgowa, stwardnienie rozsiane, zapalenie całego mózgu, schorzenia zakażeniowe, takie jak AIDS, choroba szalonych krów, zapalne schorzenia skóry, takie jak pokrzywka, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, wyprysk kontaktowy, liszaj rumieniowaty oraz bezsmak cukrzycowy, blokada nerwów'’ np. w chorobie Parkinsona, demencja po zawałach wielokrotnych i po udarze.

Czynność związków o wzorze I w wyszczególnionych wskazaniach można wykazać na drodze odpowiednich testów farmakologicznych.

185 526

Nowe (R)-(-)-metylofenylooksazolidynony można otrzymywać z racematu drogą chromatografii na kolumnie chiralnej lub poprzez diastereoizomery z optycznie czynnymi substancjami pomocniczymi. Jako optycznie czynna substancja czynna odpowiedni jest izocyjanian (R)-1-(1 -naftylo)-etylu, który umożliwia wytwarzanie optycznie czynnego związku na łatwej drodze z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości. Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnych rozpuszczalników, takich jak toluen, benzen itp., lub ich mieszanin w obecności zasady organicznej, przykładowo trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina, w podwyższonej temperaturze bądź w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Otrzymaną mieszaninę diastereoizomerycznych allofanianów ilościowo rozdziela się na składniki drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Wyodrębnione allofaniany diastereoizomeryczne rozdziela się następnie na optycznie czynne metylofenylooksazolidynony drogą, traktowania zasadami, przykładowo alkoholanami litowcowymi, w rozpuszczalnikach polarnych. Jako rozpuszczalniki polarne są odpowiednie np. etery cykliczne i acykliczne, takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy. Celowo reakcję tę przeprowadza się w atmosferze gazu obojętnego.

Sposób wytwarzania związków o wzorze I, może m.in. polegać na tym, że ich racemat za pomocą optycznie czynnej substancji pomocniczej przeprowadza się w mieszaninę diastereoizomerów i następnie oddziela się tę optycznie czynną substancję pomocniczą, albo ich racemat chromatografije się na kolumnie chiralnej. Wytwarzanie związków o wzorze I może następować poprzez rozdzielenie (R,S)-5-(3-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2 przykładowo na drodze chromatografii i następnego odszczepienia grupy benzylowej i eteryfikacji. Odszczepienie grupy benzylowej następuje przykładowo drogą uwodornienia w obecności katalizatora, takiego jak np. pallad na odpowiednim nośniku, w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak octan etylowy. Następna eteryfikacja zachodzi w obecności zasad z reaktywną pochodną, taką jak halogenek, p-toluenosulfonian lub metanosulfonian, w rozpuszczalnikach polarnych, takich jak dwumetyloformamid lub alkohole, w temperaturze sięgającej aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako zasady odpowiednie są przykładowo związki litowcowe, takie jak wodorotlenki, węglany, alkoholany lub wodorki sodowe lub potasowe.

Jeżeli podstawnik R zawiera wiązanie podwójne, to można go w zwykły sposób zredukować do odpowiedniej pochodnej alkilowej. Przykładowo redukcja ta może następować katalitycznie za pomocą układu pallad/węgiel w rozpuszczalniku obojętnym w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyższonej.

Te sposoby według wynalazku umożliwiają wytwarzania związków o wzorze I o 99% stopniu czystości.

Na przykładzie 5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksfenylo)-5-metylcxk2azolidynonu-2 (związek 1) można wykazać, że optycznie czynny (R)-(-)-związek nieoczekiwanie stanowi związek biologicznie aktywny.

Polepszoną aktywność nowych chiralnych pochodnych metylofenyloxksazolidynxnu, w porównaniu z racematem można wykazać na szczurach za pomocą reakcji drgnień głowy (Head twitch) i drapania głowy (Grooming), charaik^<^^^t^t^ⁱ^^:znych dla inhibitorów fosfodiesterazy typu IV (PDEIV). Racemat i odpowiednie enancjomery podawano śródorzewnowo (i.p.) męskim osobnikom szczurów-Wistar i drogą obserwacji rejestrowano wystąpienie drgań głowy i drapania głowy wciągu 15-75 minut od wstrzyknięcia. Jak widać z tabeli 1, (S)-(+)enancjomer w porównaniu z racematem okazał się 4-krotnie (drgania głowy) bądź 60-krotnie (drapania głowy) słabiej aktywny, natomiast (R)-(-)-enancjomer w porównaniu z racematem był 4-krotnie silniej (drgania głowy) bądź jednakowo (drapanie głowy) aktywny.

Tabela 1

Związek	Head twitch-test MED i.p. [mg/kg]	Grooming MED i.p. [mg/kg]
(R)-(-)-1	0,39	0,1
(R,S)-1	1,56	0,1
(S)-(+)-l	6,25	6,25

185 526

MED: minimalna dawka efektywna, tj. najniższa dawka, powodująca statystycznie znaczący efekt.

Działanie enancjomerów na ośrodkowy układ nerwowy zbadano drogą sprawdzenia zdolności wypierania radioaktywnie znaczonego Rolipram’u z homogenatów mózgu in vitro (Eur. J. Pharmacol., tom. 127, 105-115 (1986)). Wartość-ICso (to stężenie, przy których występuje 50% działania hamującego) przekształcono w stałą inhibicji Kj, którą obliczono według następującego równania:

Kj = IC₅o/[1+(L/K_D)], w którym L oznacza stężenie radioaktywnego znacznika, a Kd oznacza stałą dysocjacji, którą określa się odrębnie.

Tabela 2

(R)-(-)-izomer

R	Racemat Kj [nM]	(R)-(-)-izomer Kj [nM]	(S)-(+)-izomer Kj [nM]
Etyl	0,68	0,33	20
Propyl	0,61	0,24	16
Cyklopentyl	0,57	0,34	3,0

Makrofagi i komórki mikrogleju, które wykonują funkcję makrofagów w mózgu, pośredniczą w uwalnianiu czynnika TNF-α podczas eksperymentalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia (EAE). Jeśli makrofagi pobudzi się przykładowo przez lipoposacharyd (LPS), następuje wydzielanie czynnika TNF-α in vitro i in vivo w ciągu godzin.

Szczurze makrofagi linii komórkowej (RAW 264) preinkubowano w ciągu 30 minut w obecności i w nieobecności różnych stężeń inhibitorów-PDE-IV i następnie pobudzono za pomocą LPS (10 ng/ml). Po upływie 18 godzin od pobudzenia usunięto środowisko hodowlane i zmierzono uwalnianie czynnika TNF-a za pomocą specjalnego testu-Elisa.

Test ten jest otrzymywany z różnych firm, m.in. z firmy British Biotechnology, Genzyme, i przeprowadza się go tak, jak podaje wytwórca.

Polepszoną inhibicję-TNF nowych chiralnych pochodnych metylofenylooksazolidynonu w porównaniu z racematem ukazuje na przykładzie 5-(3-propoksy-4-metoksyfenylo)-5metylooksazoliDynonu-2 - (związku 2) tabela 3:

Tabela 3

Związek	IC50 [pM]
(RS)-2	0,50
(R)-(-)-2	0,25
(S)-(+)-2	2,50

185 526

Z tabeli tej należy wnosić, że (-)-enancjomer jest dwukrotnie silniej aktywny niż racemat i 10-krotnie silniej aktywny niż (+)-enancjomer.

Ponieważ nowe związki wyróżniają się nie tylko zwiększoną aktywnością lecz też nikłymi działaniami ubocznymi i zmniejszoną toksycznością, szczególnie korzystne jest stosowanie więc optycznie czynnych (R)-(-)-metoksyfenylooksazolidynonów do wytwarzania środków leczniczych.

Środki te wytwarza się znanymi metodami, przetwarzając substancję czynną wraz z odpowiednimi substancjami nośnikowymi, pomocniczymi i dodatkowymi do postaci preparatu który nadaje się do stosowania jelitowego lub pozajelitowego. Stosowanie może następować doustnie lub podjęzykowo jako substancja stała w postaci kapsułek albo tabletek, albo jako ciecz w postaci roztworów, zawiesin, eliksirów, aerozoli lub emulsji, albo doodbytniczo w postaci czopków, albo następować w postaci ewentualnie też podskórnie, domięśniowo lub dożylnie aplikowalnych roztworów do wstrzykiwań, albo następować miejscowo lub dopochwowo. Jako substancje pomocnicze dla żądanych prepari^t^t^-w środka leczniczego nadają się znane specjalistom obojętne organiczne i nieorganiczne materiały nośnikowe, takie jak woda, żelatyna, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe itp. Ponadto mogą być ewentualnie zawarte środki konserwujące, stabilizujące, nawilżające, emulgatory lub sole do zmiany ciśnienia osmotycznego lub substancje buforowe.

Preparaty farmaceutyczne mogą występować w stałej postaci np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, alb'm/o w ciekłej postaci np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.

Jako układy nośnikowe można też stosować substancje pomocnicze, zbliżone do powierzchniowo czynnych, takie jak sole, kwasy żółciowe albo fosfolipidy zwierzęce lub roślinne, i ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki.

Do stosowania doustnego nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub nośnikiem lub spoiwem węglowodorowym, np. z laktozą, skrobią kukurydzianą lub ziemniaczaną. Stosowanie może też następować w postaci ciekłej, takiej jak sok, do którego ewentualnie dodaje się słodzik.

Związki o wzorze I stosuje się w dawkach, które są wystarczające do obniżenia wytwarzania-TNF do wartości normalnej lub mniejszej.

Dawkowanie substancji czynnej może zmieniać się zależnie od sposobu stosowania, wieku i ciężaru pacjenta, rodzaju i stopnia ciężkości leczonego schorzenia i podobnych czynników. Dawka dzienna wynosi 0,1-25 mg, korzystnie 0,5-5 mg, przy czym dawka ta może podawana jako jednorazowo aplikowana dawka pojedyncza lub jak podzielona na 2 lub więcej dawek dziennych.

Jeżeli wytwarzanie związków wyjściowych nie jest opisane, wówczas są one znane z omówionych publikacji lub można je wytwarzać analogicznie do znanych związków lub do tu opisanych sposobów.

Podane niżej przykłady objaśniają sposób według wynalazku.

Związki wyjściowe:

(R,S)-2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksypropyloamina-1

16,9 g 3-cyklopentylokst-4-metoksyacetoyenonu rozpuszcza sic w 12,5 ml cyjanku trójmetylosililu. Po dodaniu 700 g jodku cynkowego występuje efekt cieplny; po czym całość chłodzi się do temperatury 20°C i miesza w ciągu 00 minut w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 100 ml tetrahydrofuranu i w ciągu 20 minut wkrapla się do roztworu 4,4 g wodorku litowo-glinowego w 100 ml totrehydrofUrezu. Po upływie dalszych 00 minut do całości ostrożnie dodaje się 100 ml nasyconego roztworu winianu sodowopotasowego. Tworzy się brejowata masa, z której można zdekeztować warstwę tetrahydrofuranową. Brejowatą pozostałość ekstrahuje się siedmiokrotnie porcjami po 100 ml eteru etylowego, a ekstrakty wraz z warstwą tetrahydroUuΐasową odparowuje się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w 000 ml octanu etylowego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego. Połączone ekstrakty kwaśne nastawia się za pomocą 4N ługu sodowego na odczyn o wartości pH = 10 i sześciokrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru etylowego.

185 526

Te wyciągi eterowe suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się 16,4 g (R,S)-2-(3-cyk.lopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksypropyloaminę-1 o temperaturze topnienia 82 °C.

(R,S)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

Roztwór 16,4 g (R,S)-2-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksy-propyloaminy1 w 150 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 10,2 g N,N'-karbonylo-dwui.midazolu i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 500 ml octanu etylowego i roztwór ten przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się 17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloksy4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2. Temperatura topnienia 83,5°C.

(R,S)-2-(4-metoksy-3 -propoksyfenylo)-2-hydroksypropyloamina-1

Mieszaninę 30 g 4-metoksy-3-propoksyacetofenonu i 25 ml cyjanku trójmetylosililu zadaje się za pomocą 1,4 g jodku cynkowego i wciągu 4 godzin ogrzewa w temperaturze 110°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 200 ml tetrahydrofuranu, zadaje kroplami zawiesiny 8,0 g wodorku litowoglinowego w 200 ml tetrahydrofuranu i ogrzewa w stanie wrzenia w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury 4°C całość rozcieńcza się za pomocą 750 ml eteru etylowego i następnie mieszaninę tę w ciągu 45 minut ostrożnie zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego aż do wytrącenia stałego wodorku glinowego. Warstwę organiczną oddziela się, a pozostający materiał nieorganiczny przemywa się za pomocą 1000 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w dwuchlorometanie i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml 2N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Połączone kwaśne warstwy wodne doprowadza się za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do odczynu o wartości pH=10 i po nasyceniu chlorkiem sodowym powtórnie ekstrahuje octanem etylowym. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się 25,0 g (R,S)-2-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-2hydroksy-propyloaminy-1 o temperaturze topnienia 90°C.

(R,S)-5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

Roztwór 24,0 g (R,S)-2-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-2-hydroksypropyloaminy-1 w 260 ml tetrahydrofuranu w warunkach chłodzenia lodem zadaje się za pomocą 19,4 g N,N'karbonylodwuimidazolu i następnie miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 300 ml octanu etylowego, a roztwór trzykrotnie przemywa się porcjami po 50 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Następnie warstwę orgamczną przemywa się za pomocą roztworu wodorowęglanu sodowego oraz roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan-octan etylowy jako eluenta. W wyniku otrzymuje się 24,5 g (R,S)-5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2. Temperatura topnienia 71°C.

(R,S)-2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksypropyloamina-1

Mieszaninę 28 g 3-etoksy-4-metoksyacetofenonu i 25 ml cyjanku triój^ł^^ttyłosililu zadaje się za pomocą 1,4 g jodku cyckowego i ogrzewa w ciągu 4 godzin w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się za pomocą 200 ml tetrahydrofuranu, zadaje kroplami zawiesiny 8,0 g wodorku litowoglinowego w 200 ml tetrahydrofuranu i w ciągu godziny ogrzewa się w stanie wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury 4°C całość rozcieńcza się za pomocą 750 ml eteru etylowego, a mieszaninę następnie w ciągu 45 minut ostrożnie zadaje się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego aż do wytrącenia wodorotlenku glinowego. Warstwę organiczną oddziela się, a pozostający materiał nieorganiczny przemywa się za pomocą 1000 ml eteru etylowego. Połączone warstwy organiczne zatęża się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w dwuchlorometanie i czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 80 ml 2N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Połączone kwaśne warstwy wodne doprowadza się za pomocą 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego do odczynu o wartości pH=-10 i po nasyceniu chlorkiem sodowym ponownie ekstrahuje się octanem etylowym.

185 526

Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Jako pozostałość otrzymuje się 26,1 g (R,S)-2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksypropyloaminę-1 o temperaturze topnienia 88 °C.

(R,S)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

Roztwór 11,2 g (R,S)-2-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-2-hydroksypropyloaminy-l w 130 ml tetrahydrofuranu w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 9,7 g N,N’karbonylodwuimidazolu i następnie miesza wciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w 200 ml octanu etylowego, a roztwór dwukrotnie przemywa się porcjami po 50 ml 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Następnie warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym iodparowuje pod próżnią. Oleistą pozostałość 12 g oczyszcza się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan-octan etylowy jako eluenta. W wyniku otrzymuje się 9,6 g (R,S)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2. Temperatura topnienia 102°C.

Przykład 1

Wytwarzanie i rozdzielanie diastereoizomerycznych allofanianów

17,7 g (R,S)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2 rozpuszcza się w 240 ml toluenu. Po dodaniu 9 ml trietyloaminy i 12,8 g izocyjanianu (R)-1-(1naftylo)-etylu ogrzewa się roztwór reakcyjny w ciągu 17 godzin w atmosferze azotu w stanie wrzenia, po czym odparowuje się pod próżnią. Pozostałość 31,1 g chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym (Kromasil, 10 pm) za pomocą mieszaniny heksan-eter etylowy (6:4). Eluuje się 11,5 g N-[(R)-1-(i-naftylo)-etylo]-(R)-5-(3-cyklopentyloksy-4metoksyfenylo)-5-metylook.sazoiid}mono-2-karbonamidu-3 o temperaturze topnienia 124°C, [a]o = - 8 ° (CHCl 3), oraz 13,5 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(S)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooks;uolid>nLono-2-kćrbonamidu-3, w postaci oleju, [a]o = -41° (CHCb).

(R) -(-)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon

Roztwór 11,0 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(R)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynono-2-karbonamidu-3 w 230 ml tetrahydrofuranu w warunkach chłodzenia w lodzie i w atmosferze azotu zadaje się za pomocą 2,3 g etanolami potasowego i miesza w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 700 ml octanu etylowego przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt 12,3 g chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym (Kromasil, 10 pm) za pomocą mieszaniny octan etylowy-heksan (3:7). Eluuje się 6,68 g i przekrystalizowuje z układu heksan-dwuchlorometan. Wydajność: 6,23 g (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2. Temperatura topnienia 84°C. [a]o = -41° (CHCb).

(S) -(+)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

Roztwór 490 mg N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(S)-5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynono-2-karbonamidu-3 w 10 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu zadaje się za pomocą 90 mg etanolami potasowego i miesza w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 50 ml octanu etylowego przemywa się dwukrotnie porcjami po 10 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt 470 mg chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym (Kromasil, 10 pm) za pomocą mieszaniny octan etylowy-heksan (3:7). Eluuje się 260 mg krystalicznego (S)-(+)5-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2. Temperatura topnienia 80°C. [a]_D = +38° (CHCb).

Przykład 2

Wytwarzanie i rozdzielanie diastereoizomerycznych allofanianów

14,6 g (R,S)-5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2 rozpuszcza się w 200 ml toluenu. Po dodaniu 7,7 ml trietyloaminy i 10,0 g izocyjanianu (R)-1-(1-naftylo)etylu ogrzewa się roztwór reakcyjny w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odparowuje się pod próżnią pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, stałe składniki odsącza się, a roztwór zatęża się pod

185 526 próżnią. Pozostałość chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym (Kromasil, 10 jm) za pomocą mieszaniny octan etylowy-heksan (3:7). Eluuje się 10,9 g. Po przekrystalizowaniu z układu octan-heksan otrzymuje się 7,0 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(R)-5-(4metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynono-2-karbonamidu-3. Temperatura topnienia 106°C. [α]ϋ = -9° (CHCh). Dalej eluuje się 12,4 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(S)-5-(4metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolid>rnono-2-karbonamidu-3 w postaci oleju [α]ο = -43° (CHCls).

(R) -(-)-5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

W warunkach chłodzenia w lodzie roztwór 10,0 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(R)-5-(4metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolid>mono-2-karbonamidu-3 w 200 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 2,3 g etanolanu potasowego i następnie miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Po dodaniu 400 ml octanu etylowego przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt 8,3 g chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu jako eluenta. Otrzymuje się 5,3 g (R)-(-)5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2, który przekiystaHzowuje się z mieszaniny octan etylowy-heksan. Wydajność: 4,5 g. Temperatura topnienia 93°C. [a]o = -48° (CHCla).

(S) -(+)-5-(4-metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2

W warunkach chłodzenia w lodzie roztwór 13,8 g N-[(R)-1-(1-naftt^Io)-et;ylo]-(S)-5-(4metoksy-3-propoksyfenylo)-5-metyiooksazolidynono-2-karbonamidu-3 zadaje się za pomocą

4,8 g etanolanu potasowego i następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Po dodaniu 400 ml octanu etylowego przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt 16,5 g chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu jako eluenta. Otrzymuje się 8,3 g (S)-(+)-5-(4-metoksy-3propoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2. Po krystalizacji z układu heksan-octan etylowy pozostaje 6,4 g. Temperatura topnienia 94°C. [α]ο - +45° (CHCE).

Przykład 3

Wytwarzanie i rozdzielanie diastereoizomerycznych ahofanianów

5,9 g (R,S)-5-(etoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynonu-2 roupurzcza się w 90 ml toluenu. Po dodaniu 3,3 ml trójetyloaminy i 4,8 g izocyjanianu (R)-1-(1 toaftylo)tetyiu roztwór reakcyjny ogrzewa się w ciągu 25 godzin w atmosferze azotu w stanie wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odparowuje się po próżnią, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, stałe składniki odsącza się, a roztwór zatęża się pod próżnią. Pozostałość chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym (Kromasil, 10 pm) za pomocą mieszaniny octan etylowy-heksan (3:7). Eluuje się 4,55 g N-[(R)-1-(1-2aftylo)-etylo]t(R)tk-(3t etoksy-4tmetoksyfenelo)-5-metyiooksazΌiid-olono-2-karbonamidu-3. Temperatura topnienia 112°C. [α]ο = -12° (CHClj). Dalej eluuje się 4,4 g ^[^)-1-(1-^1^10)-^7101-^)-5-(3etoksy-Otmetoksyfeneio)-5-meteiooksazolidsolono-2-karbonamidut3 w postaci oleju, [a]o = -39° (CHCls).

(R)-(t)-5t(3tetoksyt4-metoksefeoylo)tk-metyiooksazolidyno2t2

W warunkach chłodzenia w lodzie roztwór 7,3 g N-[(R)-1t(1tnaftylo)-etylo]-(R)tkt(3t etoksy-4tmetoksyfeoyio)-5tmetyiooksazolidenoou-3 w 100 ml tetrahydrofuranu zadaje się za pomocą 1,8 g etanolanu potasowego i następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Po dodaniu 300 ml octanu etylowego przemywa się dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą miedzanioe octanu etylowego i heksanu jako eluenta. Otrzymuje się 3,8 g (R)-(-)-5-(3-etoksy-4metoksefenylo)tk-metylooksazolideoonu-2. Po przckrystalizowaniu z układu heksan-octan etylowy pozostaje 3,1 g. Temperatura topnienia 87°C. [a]o = -51° (CHClj).

185 526 (S)-(+')-5-(3-^c^t^c^ki^y^-^4^-^m^c^1^c^k^y^l^£^nylo)-5-me^ty^looksazolidynon-2

W warunkach chłodzenia w lodzie roztwór 10,1 g N-[(R)-1-(1-naftylo)-etylo]-(S)-5-(3etcksy-4-metoksyfenylc)-5-metylooksazolidynono-2-karbcnamidu-3 w 200 ml tetrahyDroiuranu zadaje się za pomocą 3,6 g etanolami potasowego i następnie miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 400 ml octanu etylowego przemywa się Dwukrotnie porcjami po 50 ml 2N kwasu chlorowodorowego i następnie wodą, suszy i odparowuje pod próżnią. Surowy produkt 11,5 g chromatografuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny octanu etylowego i heksanu jako eluenta.

Otrzymuje się 5,5 g (S)-(+)-5-(3-etcksy-4-metok.syfenylo)-5-metyiooksazoiiDynonu-2. Po przekrystahzowaniu z układu heksan-octan etylowy pozostaje 4,1 g. Temperatura topnienia 85°C. [α]ο = +49° (CHCl₃)

Przykład 4

Rozdzielanie Diastereoizomerów (R,S)-5-(3-benzyloksy-4-metoksy-fenyic)-5-metylocksazcliDyncnu-2 g (R,S)-5-(3-benzyloksy-4-metoksyfenylc)-5-metylocksazoliDynonu-2, wytworzonego analogicznie jak (R,S)-5-(3-cykiopentyioksy-4-metoksyfenylc)-5-metyiccksazoliDyncn-2, chromatografuje się w kolumnie Chirapher (25 pm) w urządzeniu Procrom za pomocą mieszaniny heksan-dioksan. Eluuje się 1,2 g (S)-(+)-5-(3-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylocksazcliDynonu-2 o temperaturze topnienia 116,8°C i o [a]_D = +38,9° (CHCłj) oraz 1,1 g (R)-(-)-5(3-benzylcksy-4-metoksyfenylo)-5-metylocksazohDynonu-2 o temperaturze topnienia 116,7°C i o [a]_D = +38,4° (CHCl₃).

(R)-(-)-5-(3-hydrcksy-4-metoksyfenylc)-5-metylooksazolidynon-2

1,1 g (R)-(-)-5-(3-benzyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazoiiDynonu-2 rozpuszcza się w 40 ml octanu etylowego i zadaje za pomocą 100 mg 105-owego katalizatora palladowego na nośniku węglowym. Uwodornia się aż do zakończenia wchłaniania wodoru. Po sączeniu poprzez żel krzemionkowy i odparowaniu poD próżnią otrzymuje się 750 mg (R)-(-)-5-(3hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-mety·iooksazolidynon-2 o temperaturze topnienia 141,6°C. [a]f = -28,2° (CHCI3).

(R)-(-)-5-(3-cyklobutylcksy-4-metoksyfenylc)-5-metylooksazoliDynon-2

Roztwór 80 mg (R)-(-)-5-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-5-metylcoksazclidyncnu-2 w 1 ml dwumetyloformamidu zadaje się za pomocą 25 mg wodorku sodowego (55-65%) i w ciągu 15 minut miesza w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu wkrapla się 0,04 ml bromocyklobutanu i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 110°C. Mieszaninę reakcyjną pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej zatęża się do sucha pod chłodnicą kulową. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan-octan etylowy jako eluenta.

W wyniku otrzymuje się 52 mg (R)-(-)-5-(3-cyklc)butyloksy-4-metoksyfenyio)-5-metylocksazclidynonu-2 o temperaturze topnienia 132,5°C. [a]o = -38,6° (CHCI3).

Przykład 5 (R)-(-)-5-(3-izobutenyioksy-4-metoksyfenylo)-5-metyicoksazoliDyncn-2

Roztwór 710 mg (R)-(-)-5-(3-hydroksy-4-metoksyfenylc)-5-metyiocksazoliDynonu-2 w 30 ml etanolu zadaje się kolejno za pomocą 658 mg węglanu potasowego i 0,48 ml chlorku metallilu. Po upływie 15 godzin mieszania w temperaturze 70°C sączy się i roztwór ten odparowuję się pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszcza się na Drodze chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny jako eluenta.

W wyniku otrzymuje się 620 mg oleistego (R)-(-)-5-(3-izobutenyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylc-oksazclidynonu-2. [a]o = -24,3°.

Przykład 6 (R)-(-)-5-(3-izobutyioksy-4-metoksyfenylo)-5-metyicoksazcliDyncn-2

360 mg (R)-(-)-5-(3-izobutenyloksy)-4-metoksyfenyio)-5-metyiooksazclidynonu-2 rozpuszcza się w 10 ml octanu etylowego i zadaje za pomocą 50 mg 10% katalizatora palladowego na nośniku węglowym. Uwodornia się aż Do zakończenia wchłaniania wodoru.

185 526

Po sączeniu poprzez ziemię okrzemkową i po odparowaniu pod próżnią otrzymuje się oleistą pozostałość. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym za pomocą mieszaniny heksan-aceton jako eluenta. W wyniku otrzymuje się 186 mg (R)-(-)-5-(3-izobutylxksy-4-metoksyfenylo)-5-metylxoksazxlidynonu-2 o temperaturze topnienia 93,7°C. [a]_D = -24,7°.

185 526

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne (R)-(-)-metylofenylooksazolidynonu o wzorze I, (i) w którym R oznacza etyl, propyl, izobutyl, izobutenyl, cyklobutyl i cyklopentyl.

2. Związek według zastrz. 1, którym jest (R)-(-)-5-(3-cyklopentyloksy-4-meto-ksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(4-metoksyfenylo-3-propoksy)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(3-cyklobutoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2, (r)-(-)-5 -(3 -izobutenyloksy-4-metoksyfenylo)-5 -metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5 -(3 -izobutyloksy-4-metoksyfenylo)-5 -metylooksazolidynon-2.

3. Środek leczniczy, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, (O w którym R oznacza etyl, propyl, izobutyl, izobutenyl, cyklobutyl i cyklopentyl, albo związek wybrany ze zbioru obejmującego (R)-(-)-5-(3 -cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)-5 -metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(3-etoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(4-metoksyfenylo-3-propoksy)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(3-cyklobutoksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2, (R)-(-)-5-(3-izobutenyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2 i (R)-(-)-5-(3-izobutyloksy-4-metoksyfenylo)-5-metylooksazolidynon-2.