PL184930B1

PL184930B1 - Kompozycja na tabletkę do leczenia łysienia androgenicznego i sposób wytwarzania tabletki do leczenia łysienia androgenicznego

Info

Publication number: PL184930B1
Application number: PL94316854A
Authority: PL
Inventors: Gormley┴Glenn┴J.; Kaufman┴Keith┴D.; Stoner┴Elizabeth; Waldstreicher┴Joanne
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-11
Publication date: 2003-01-31
Also published as: US5760046A; WO1995010284A1; IL111293A0; HRP940673A2; MXPA99002296A; CN1096861C; BG62756B1; NO309927B1; ATE156358T1; BR9407824A; ES2105774T3; BG100510A; IL111293A; NZ275678A; HU227861B1; SK282352B6; CY2071B1; FI961632A7; CA2173457C; EP0724444B1

Abstract

1. Kompozycja na tabletke do leczenia lysienia androgenicznego, zwlaszcza ly- sienia typu meskiego, znamienna tym, ze zawiera jako substancje czynna 17ß-(N-tert- -butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on w ilosci od 0,05 do 3 mg na jednost- kowa postac dawkowana w polaczeniu z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nosnikiem i ewentualnie dodatkowo zawiera jedna lub wiecej niz jedna z typowych substancji pomocniczych wybranych ze srodków wiazacych, srodków smarnych, srod- ków rozsadzajacych i barwników. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na tabletkę do leczenia łysienia androgenicznego, zwłaszcza łysienia typu męskiego, i sposób wytwarzania tabletki do leczenia łysienia androgenicznego, zwłaszcza łysienia typu męskiego.

Pewne niepożądane objawy fizjologiczne, takie jak trądzik pospolity, łojotok, nadmierne owłosienie kobiet, łysienie androgeniczne, w tym łysienie typu żeńskiego i męskiego oraz łagodny rozrost prostaty, są wynikiem stymulacji hiperandrogenicznej spowodowanej nadmierną akumulacją testosteronu („T”) lub podobnych hormonów androgennych w układzie metabolicznym. Wczesne próby udostępnienia środka chemoterapeutyczego w celu przeciwdziałania niepożądanym rezultatom zwiększonej aktywności androgenicznej, spowodowały odkrycie kilku steroidowych antyandrogenów, które same mają niepożądaną aktywność hormonalną. Na przykład estrogeny nie tylko przeciwdziałają efektom androgenów, ale również powodują wzmocnienie cech żeńskich. Odkryto również niesteroidowe antyandrogeny, na przykład 4'-nitro-3'-trifluorometyloizobutyroanilid. Patrz Neri, et al., Endocrinol., 1972, 91(2). Jednakże produkty te, mimo że nie wykazują efektów hormonalnych, konkurują z androgenami naturalnymi o miejsca receptorowe, mając tym samym tendencję do wzmacniania cech żeńskich u mężczyzny lub w płodzie męskim u kobiety i/lub zainicjowania sprzężenia zwrotnego, powodującego zwiększoną stymulację jąder.

Głównym mediatorem aktywności androgennej w niektórych narządach docelowych, np. prostacie, jest 5a-dihydrotestosteron („DHT”), powstający lokalnie w organie docelowym przez działanie 5(x-reduktazy testostronowej. Inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej służyć mogą zapobieganiu lub osłabieniu symptomów stymulacji hiperandrogennej w tych organach. Porównaj zwłaszcza Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 4377584, przypisany firmie Merck & Co., Inc., wydany 22 marca 1983. Wiadomym jest, że istnieje drugi izoenzym 5a-reduktazy, oddziałujący z tkanką skórną, zwłaszcza skórą na głowie. Patrz, np. G. Harris, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, tom 89, str. 10787-10791 (listopad 1992). Izoenzym działający głównie w tkance skórnej generalnie nazywany jest 5a-reduktazą 1 (lub 5a-reduktazą typu 1), podczas gdy izoenzym działający głównie w tkankach prostatycznych nazywany jest 5a-reduktazą 2 (lub 5<x-redukt<ozątypu 2).

Finasteryd (17p-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on), sprzedawany przez Merck & Co., Inc., pod (R) nazwą handlową PROSCAR®, jest inhibitorem 5a-reduktazy 2 i znany jest ze swej użyteczności w leczeniu stanów nadczynności androgennej. Patrz, np. Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 4760071.

Finasteryd sprzedawany jest obecnie w Stanach Zjednoczonych i na świecie do leczenia łagodnego rozrostu prostaty. Jego użyteczność do leczenia łysienia androgenicznego i nowotworu prostaty ujawniają również następujące dokumenty: EP 0285382, opublikowany 5 października 1988 roku; EP 0285383, opublikowany 5 października 1988 roku. Patent Kanadyjski nr 1302277; oraz Patent Kanadyjski nr 1302276. Specyficzne dawki, podane przykładowo w powyższych ujawnieniach, wahają się od 5 do 2000 mg na pacjenta dziennie.

W leczeniu łysienia androgenicznego w tym zarówno łysienia typu żeńskiego, męskiego oraz innych stanów hiperandrogenicznych, pożądanym jest podawanie pacjentowi możliwie najniższej dawki związku farmaceutycznego, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapeutycznej. Zgłaszający zaskakująco niespodziewanie odkryli, że niska dzienna dawka inhibitora 5a-reduktazy 2 jest szczególnie skuteczna w leczeniu łysienia androgenicznego.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja na tabletkę do leczenia łysienia androgenicznego, zwłaszcza łysienia typu męskiego, charakteryzująca się tym, że zawiera jako substancję czynną 17p-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5a-androst-1-en-3-on (finasteryd) w ilości od 0,05 do 3 mg w jednostkowej postaci dawkowanej, w połączeniu z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i ewentualnie dodatkowo zawiera jedną lub więcej niż jedną z typowych substancji pomocniczych wybranych ze środków wiążących, środków smarnych, środków rozsadzających i barwników.

Tabletki wytwarzać można przez zmieszanie składnika czynnego z typowymi składnikami do tabletek, takimi jak fosforan wapnia, laktoza, skrobia kukurydziana lub stearynian magnezu. Ponadto, jeżeli zachodzi potrzeba lub jest to niezbędne, można do mieszaniny dodać również odpowiednie środki wiążące, smarujące, rozsadzające i barwiące. Odpowiednimi

184 930 środkami wiążącymi są skrobia, żelatyna, cukry naturalne, takie jak glukoza lub beta-laktoza, słodziki skrobiowe, naturalne i syntetyczne gumy, takie jak arabska, tragakanta lub alginian sodu, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, woski i tym podobne. Środkami smarującymi są oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Środkami rozsadzającymi są, bez ograniczenia do nich, skrobia, metyloceluloza, agar, bentonit, guma ksantanowa i tym podobne.

Korzystnie kompozycja zawiera 17β-(N-tert-butylo-karbamoilo)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on w ilości 1 mg na jednostkową postać dawkowaną.

Korzystnie kompozycja zawiera dopuszczalny farmaceutycznie nośnik wybrany z fosforanu wapnia, laktozy i skrobi kukurydzianej.

Szczególnie korzystnie kompozycja jako dopuszczalny farmaceutycznie nośnik zawiera laktozę.

Korzystnie kompozycja zawiera środek wiążący wybrany spośród skrobi, żelatyny, naturalnych cukrów, kukurydzianych środków słodzących, żywic, karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego i wosków, zwłaszcza skrobi i żelatyny.

Korzystnie kompozycja zawiera środek poślizgowy wybrany spośród oleinianu sodu, stearynianu sodu, stearynianu magnezu, benzoesanu sodu, octanu sodu i chlorku sodu, zwłaszcza stearynian magnezu.

Korzystnie kompozycja zawiera środek rozsadzający wybrany spośród skrobi, metylocelulozy, agaru, bentonitu i gumy ksantanowej, zwłaszcza skrobię.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania tabletek do leczenia łysienia androgenicznego, zwłaszcza łysienia typu męskiego, polegający na tym, że łączy się 17P-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, w ilości od 0,05 mg do 3 mg na jednostkową postać dawkowaną, z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i ewentualnie dodatkowo jedną lub więcej niż jedną z typowych substancji pomocniczych wybranych ze środków wiążących, środków smarnych, środków rozsadzających i barwników, a następnie w znany sposób formuje się tabletkę.

Korzystnie stosuje się nośnik wybrany spośród fosforanu wapnia, laktozy i skrobi kukurydzianej .

Korzystnie stosuje się środek wiążący wybrany spośród skrobi, żelatyny, naturalnych cukrów, kukurydzianych środków słodzących, żywic, karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego i wosków, zwłaszcza skrobię i żelatynę.

Korzystnie stosuje się środek poślizgowy wybrany spośród oleinianu sodu, stearynianu sodu, stearynianu magnezu, benzoesanu sodu, octanu sodu i chlorku sodu, zwłaszcza stearynian magnezu.

Korzystnie stosuje się środek rozsadzający wybrany spośród skrobi, metylocelulozy, agaru, bentonitu i gumy ksantanowej.

Syntezę finasterydu opisuje opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4760071. Inna synteza finasterydu opisana jest w Synthetic Communications, 30 (17), str. 2683-2690 (1990). ...

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek i nie należy ich traktować jako ograniczenia zakresu wynalazku, które to ograniczenia określone są w załączonych zastrzeżeniach patentowych.

Przykład I.

Wiadomym jest, że finasteryd występuje w dwu różnych krystalicznych postaciach polimorficznych, nazywanych „Forma I” i „Forma II”. Forma I jest postacią handlową finasterydu występującą w tabletce PROSCAR® a 5 mg.

Formę I finasterydu wytwarza się rozpuszczając finasteryd w lodowatym kwasie octowym (ok. 100 mg/ml) i dodając wodę ciągle mieszając, aż do momentu, gdy % wagowy wody równy jest lub przekracza 84%. Wytworzoną fazę stałą zbiera się przez filtrację i suszy pod próżnią w około 50°C. Wytworzoną Formę I charakteryzuje się krzywą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC), przy szybkości ogrzewania 20°C/min w zamkniętym tyglu, która to krzywa wykazuje endotermę mniejszą z pikiem temperaturowym około 223°C, ekstrapolowaną temperaturę podstawy piku około 223°C ze związanym ciepłem około 11 J/g oraz

184 930 przez główną endotermę topnienia z temperaturą w piku około 261 °C, ekstrapolowaną temperaturą podstawy piku około 258°C ze związanym ciepłem około 89 J/g. Proszkową dyfrakcję rentgenowską charakteryzują odległości d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 oraz 3,14. Widmo FTIR wykazuje pasma przy 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 oraz 688 cm'¹. Rozpuszczalności w wodzie i cykloheksanie w 25°C wynoszą odpowiednio 0,05+0,02 oraz 0,27+0,05 mg/g. Ponadto Forma I finasterydu może być wytworzona przez rekrystalizację z suchego (H2O<1 mg/ml) octanu etylu i octanu izopropylowego. Izolowane ciało stałe suszy się pod próżnią w ok. 50°C i wykazuje ono takie same dane charakterystyki fizycznej, jak podano powyżej.

Przykład II.

Wytwarza się Formę II finasterydu, rozpuszczając finasteryd w lodowatym kwasie octowym (ok. 100 mg/ml) i dodając wodę ciągle mieszając, aż do momentu, gdy % wagowy wody równy jest około 75%, lecz nie więcej niż 80%. Wytworzoną fazę stałą zbiera się przez filtrację i suszy pod próżnią w około 100°C. Wytworzoną Formę II charakteryzuje się krzywą DSC, przy szybkości podgrzewania 20°C/min w tyglu zamkniętym, która wykazuje pojedynczą endotermę topnienia z temperaturą piku około 261°C, ekstrapolowaną temperaturą podstawy piku około 258°C ze związanym z nią ciepłem około 89 J/g. Proszkową dyfrakcję rentgenowską charakteryzują odległości d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 oraz 3,25. Widmo FTIR wykazuje pasma przy 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 oraz 752 cm-. Ponadto Formę II finasterydu wytworzyć można przez rekrystalizację z octanu etylu, zawierającego między 2 a 30 mg/ml wody i octanu izopropylowego, zawierającego między 2 a 15 mg/ml wody. Izolowane ciało stałe suszy się pod próżnią w temperaturze 80°C i ma ono takie same dane charakterystyki fizycznej jak podane powyżej. Formę II wytworzyć również można ogrzewając Formę I do około 150°C, utrzymując w tej temperaturze około jedną godzinę i schładzając powtórnie do temperatury pokojowej. Wytworzona w ten sposób Forma II ma takie same dane charakterystyki fizycznej jak podane powyżej.

Przykład III. Test czynności

Wytwarzanie ludzkiej prostatycznej 5a-reduktazy.

Próbki tkanki ludzkiej proszkuje się stosując młyn zamrażający i homogenizuje w 40 mM fosforanie potasowym, pH 6,5, 5 mM siarczanie magnezu, 25 mM chlorku potasu, 1 mM fluorku fenylometylosulfonylowym, 1 mM dithiothreitolu (DTT) zawierającym 0,25 sacharozy, stosując homogenizator Potter-Elvehjem. Surowy osad jądrowy w postaci granuli wytwarza się przez odwirowanie homogenizatu przy 1500xg przez 15 min. Płucze się go dwa razy i zawiesza w dwu objętościach buforu. Dodaje się glicerol do zawiesiny do końcowego stężenia 20%. Zawiesinę enzymu zamraża się w próbkach w -80°C. Prostatyczne reduktazy stabilne są w trakcie przechowywania w tych warunkach przynajmniej przez 4 miesiące.

Test 5a-reduktazy.

Reakcyjna mieszanina dla 5a-reduktazy typu 2 zawiera 40 mM cytrynianu sodu, pH 5,5, 0,3 μΜ [7-³H]-testosteronu, 1 mM dithiothreitolu i 500 μΜ NADPH w końcowej objętości 100 μΕ Typowo inicjuje się test przez dodanie 50-100 μg homogenizatu prostatycznego i inkubuje w 37°C. Po 10-50 min reakcję tłumi się przez ekstrakcję z 250 μί mieszaniny 70% cykίoheksanu:30% octanu etylu, zawierającej 10 μg każdego zDHT iT. Rozdziela się warstwy wodną i organiczną przez odwirowanie przy 14000 obrotach na minutę w mikrowirówce Eppendorfa. Warstwę organiczną poddaje się HPLC z normalną fazą (10 cm kolumna Whatman partisil 5 równoważona w przepływie 1 ml/min mieszaniny 70% cykloheksan: 30% octan etylu; czasy retencji: DHT, 6,8-7,2 min; androstanodiol, 7,6-8,0 min; T, 9,1-9,7 min) Układ HPLC składa się z systemu Waters Model 680 Gradient System, wyposażonego w automatyczny pobieracz próbek, zmienny detektor UV z Applied Biosystem Model 757 oraz analizator radioaktywności Radiomatic Model A120. Przekształcenie T w DHT kontroluje się stosując przepływowy detektor radioaktywności, przez zmieszanie wypływającego z HPLC roztworu z jedną objętością Flo Scint 1 (Radiomatic). W opisanych warunkach wytwarzanie DHT jest liniowe przez przynajmniej 25 min. Jedynymi steroidami obserwowanymi z ludzkim preparatem prostatycznym są T, DHT i androstanodiol.

184 930

Badania hamowania

Rozpuszcza się związki w 100% etanolu. Wartości IC50 oznaczają stężenie inhibitora wymagane do zmniejszenia aktywności enzymu do 50% wartości próby kontrolnej. Wartości IC50 określa się stosując miareczkowanie 6-cio punktowe, gdzie stężenie inhibitora zmienia się od 0,1 do 1000 nM.

Przykład IV. Makrofotograficzna i fotograficzna globalna procedura detekcji wzrostu włosów

A. Procedura makrofotograficzna

Miejsce· Plansza identyfikacyjna

Obszar liczenia włosów

Wyposażenie· serii emulsji

Aparat fotograficzny· Obiektyw·

Lampa błyskowa· Urządzenie·

FUm: Kodak-T-max, 24 klatki, każdy o tym samym numerze

Nikon N-6000 Nikkor 60 —1 2,8 Nikon SB-21B Macroflash urządzenie rejestruj ące Procedura fotograficzna·

W tych klinicznych fotografiach jedyną dopuszczalną zmienną jest ilość włosów. Emulsja filmu, oświetlenie, obramowanie, czas ekspozycji i stosunki reprodukcji są utrzymywane stałe.

1. Obszar liczenia włosów na pacjencie przygotowuje się w sposób następujący· Tatuuje się niewielką (~- mm) kropkę na początku badania na prowadzącym skraju obszaru łysiny bezpośrednio naprzeciw łysego punktu szczytowego czaszki, stosując urządzenie tatuujące dostępne w handlu lub ręcznie (igła i tusz). Obszar o rozmiarach w przybliżeniu 6,25 A, centrowany na tatuaż na prowadzącym skraju łysiejącego obszaru obcina się na krótko (~2 mm). Ścięte włosy usuwa się z obszaru fotografowanego za pomocą taśmy klejącej. Sprężone powietrze i/lub waciki etanolowe mogą również być użyte dla ułatwienia usunięcia obciętych włosów.

2. Powiększenie· Każdy zastosowany obiektyw posiada stały stosunek reprodukcji 1·1,2. Przysłona· Każde zdjęcie wykonuje się przy f/22.

Film· Stosuje się T-Max 100 (24 klatki).

Obszar liczenia włosów pacjenta. Trzy ekspozycje (-2/3, 0 oraz +2/3 f-stop).

Przeszkolony technik umieszcza przezroczystą folię nad odbitką i stosując piórko z filcowym końcem umieszcza czarną kropkę nad każdym widocznym włosem. Zlicza się je następnie na folii z naniesioną mapą kropkową, stosując analizę obrazu za pomocą komputera.

Koduje się fotografie numerem losowym odpowiadającym miejscu badania, numerowi wizyty i numerowi przypisanemu pacjentowi, aby zapewnić brak wpływu sugestii czasu wykonywania testu na jego wynik. W Miesiącu 6, fotografie wyjściowe i z Miesiąca 6 liczy się i analizuje dane dla analizy wstępnej. W miesiącu 12, fotografie wyjściowe, z Miesiąca 6 i Miesiąca 12 liczy się i analizuje dane w sposób ostateczny.

Metodyka detekcji wzrostu włosów opisana jest również przez Olsen, E.A. i DeLong, E., J American Academy of Dermatology, tom 23, str. 470 (1990).

B. Procedura fotograficzna globalna

Miejsce·

Wyposażenie· merze serii emulsji

Aparat fotograficzny: Obiektyw·

Lampa błyskowa·

PUnsza kolorowa/identyfikator pacjenta

Fotografia globalna

Film: Kodachrome KR--64, 24 klatki, każdy o tym samym nuNikon N-6000

Nikkor 60 nm 2,8

Nikon SB-23

184 930

Procedura fotograficzna

W tych fotografiach klinicznych jedyną dopuszczalną zmienną jest wygląd całkowitej powierzchni. Wszystko, co do niej nie należy (ubranie, meble, ściany, itd.) eliminuje się z pola fotografii.

1. Wykonuje się globalne zdjęcia pacjentów przed ścięciem włosów, z głową umocowaną w ustalonej pozycji (oznaczonej przez odpowiednie urządzenie stereotaktyczne). Włosy na głowie pacjenta układa się jednolicie tak, by nie zasłaniały obszaru łysego.

2. Powiększenie: Każdy zastosowany obiektyw posiada stały stosunek reprodukcji 1:6. Przysłona: Każde zdjęcie wykonuje się przy f/11.

Film: Stosuje się Kodachrome (24 klatki).

3. Globalne fotografie pacjenta. Trzy ekspozycje przy zerowej kompensacji.

Stosując metodykę opisaną powyżej wykazano, że podawanie inhibitora 5α-reduktazy 2 finasterydu, w dawkach poniżej 5 mg/dzień na pacjenta, na przykład 1 mg/dzień lub 0,2 mg/dzień jest użyteczne w traktowaniu androgenicznego łysienia i promuje wzrost włosów u pacjentów z tym zaburzeniem.

Przykład V.

W innym teście podaje się doustnie finasteryd przez 6 tygodni mężczyznom z łysieniem typu męskiego w dawkach 0,2 mg/dzień, 1,0 mg/dzień i 5,0 mg/dzień. Wyniki testu wykazują znaczne obniżenie zawartości DHT w tkance skóry włosów u uczestników testu.

184 930

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja na tabletkę do leczenia łysienia androgenicznego, zwłaszcza łysienia typu męskiego, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną r7p-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aya-5a.-androst-1-en-3-on w ilości od 0,05 do 3 mg na jednostkową postać dawkowaną w połączeniu z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i ewentualnie dodatkowo zawiera jedną lub więcej niż jedną z typowych substancji pomocniczych wybranych ze środków wiążących, środków smarnych, środków rozsadzających i barwników.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 17β-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5(x-androsi^-1-en-3-on w ilości około 1 mg na jednostkową postać dawkowaną.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dopuszczalny farmaceutycznie nośnik wybrany z fosforanu wapnia, laktozy i skrobi kukurydzianej.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że jako dopuszczalny farmaceutycznie nośnik zawiera laktozę.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek wiążący wybrany spośród skrobi, żelatyny, naturalnych cukrów, kukurydzianych środków słodzących, żywic, karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego i wosków.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera środek wiążący wybrany spośród skrobi i żelatyny.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek poślizgowy wybrany spośród oleinianu sodu, stearynianu sodu, stearynianu magnezu, benzoesanu sodu, octanu sodu i chlorku sodu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jako środek poślizgowy zawiera stearynian magnezu.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek rozsadzający wybrany spośród skrobi, metylocelulozy, agaru, bentonitu i gumy ksantanowej.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako środek rozsadzający zawiera skrobię.
11. Sposób wytwarzania postaci tabletek do leczenia łysienia androgenicznego, znamienny tym, że łączy się 17β-(N-tert-butylokarbamoilo)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, w ilości od 0,05 mg do 3 mg na jednostkową postać dawkowaną, z typowym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem i ewentualnie dodatkowo jedną lub więcej niż jedną z typowych substancji pomocniczych wybranych ze środków wiążących, środków smarnych, środków rozsadzających i barwników, a następnie w znany sposób formuje się tabletkę.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się nośnik wybrany spośród fosforanu wapnia, laktozy i skrobi kukurydzianej.
13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się środek wiążący wybrany spośród skrobi, żelatyny, naturalnych cukrów, kukurydzianych środków słodzących, żywic, karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego i wosków.
14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się środek poślizgowy wybrany spośród oleinianu sodu, stearynianu sodu, stearynianu magnezu, benzoesanu sodu, octanu sodu i chlorku sodu.
15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się środek rozsadzający wybrany spośród skrobi, metylocelulozy, agaru, bentonitu i gumy ksantanowej.

* * *

184 930