PL172728B1

PL172728B1 - Zastepczy material kostny PL PL PL

Info

Publication number: PL172728B1
Application number: PL92295001A
Authority: PL
Inventors: Berthold Nies; Elvira Dingeldein; Helmut Wahlig
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1991-06-26
Filing date: 1992-06-24
Publication date: 1997-11-28
Also published as: AU652839B2; US6118043A; NO922511L; HUT65499A; KR930000129A; DE4121043A1; CZ281711B6; ZA924780B; ATE176161T1; RU2062622C1; CZ194692A3; CA2072244A1; JPH07171211A; IE922067A1; NO922511D0; JP2003093495A; EP0520237A3; HU9202123D0; EP0520237A2; ES2128330T3

Abstract

Zastepczy material kostny, który w porowatej matrycy zawiera zwiazek biologicznie czynny, znamienny tym, ze jako zwiazek biologicznie czynny zawiera polipeptyd o dzialaniu rekombinantowego zasadowego czynnika wzrostowego fibroblastów w ilosci 10-9-10- 3 g polipeptydu na 1 cm3 matrycy. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastępczy materiał kostny, który w porowatej matrycy zawiera związek biologicznie czynny.

Pod określeniem zastępczych materiałów kostnych należy rozumieć materiały, które służą jako implantaty do zastąpienia lub odtworzenia struktur kostnych z powodu ubytków po operacyjnym zabiegu uwarunkowanym chorobą lub nieszczęśliwym wypadkiem. Przykładowo należy wspomnieć kształtki wszczepiane, takie jak protezy kostne najróżniejszego rodzaju, elementy połączenia kości ewentualnie w postaci rdzeniowych gwoździ przestrzennych, śrub kostnych i płytek zespolenia kości, materiały wszczepiane w celu wypełnienia ubytków istoty gąbczastej kości lub jam po wyrwaniu zęba oraz w celu plastyczno-chirurgicznego leczenia wad konturu w obszarze szczęka-twarz.

W międzynarodowym zgłoszeniu WO 92/00109 mówi się o bioceramicznym układzie, że jest odpowiedni do wchłaniania bioaktywnego składnikai że m.in. składa się z hydroksyapatytu.

W polskim opisie patentowym PL-PS nr 154 957 opisuje się ceramiczne tworzywa wszczepowe, które składają się z porowatego hydroksyapatytu i dodatkowo zawierają kopolimery organiczne.

W polskim opisie patentowym PL-PS 162 742 omawia się ortopedyczne kształtki na podstawie włókien węglowych o organicznej osnowy (żywica fenolowo-formaldehydowa).

Dla procesu zagojenia za szczególnie korzystne uznaje się takie materiały wszczepiane, które wykazują wysoką bioaktywność, mianowicie na tyle, żeby one przyjmowały się w organizmie i w nim zintegrowały się. W przypadku zastępczego materiału kostnego oznacza to, że on wkrótce powinien mocno i trwale zrosnąć się z endogenną tkanką, w szczególności z kością.

Wiadomo, że dotychczas najkorzystniejsze wyniki zagojenia osiąga się praktycznie tylko za pomocą materiałów endogennych, czyli za pomocą przeszczepów kostnych. Dysponowanie przeszczepami kości jest naturalnie ograniczone. Przeszczepy autologiczne, czyli przeszczepy z tego samego osobnika są, o ile w ogóle występują w odpowiedniej postaci i ilości, możliwe do pobrania tylko drogą co najmniej jednego dodatkowego zabiegu operacyjnego, co znowu pociąga za sobą dodatkowy proces gojenia w miejscu pobrania. To samo obowiązuje zasadniczo dla przeszczepów homologicznych, czyli przeszczepów od dawców tego samego gatunku. W ich przypadku dochodzą jeszcze problemy zgodliwości (tolerancji) oraz do dziś wciąż nie w pełni wykluczone niebezpieczeństwo zakażenie wirusami, takimi jak zwłaszcza wirusy zapalenia wątroby i wirusy-HIV. Ponadto przechowywanie materiału dawcy w bankach kostnych jest kosztowne i wreszcie ze względu na czas tylko ograniczone.

Materiały wszczepiane dla zastąpienia kości, składające się z materiałów syntetycznych nie spokrewnionych z ustrojem bądź z materiałów spokrewnionych z ustrojem, mogą w zależności od charakteru i właściwości wykazywać zachowanie od bioobojętnego po bioaktywne. Wyniki gojenia się endogennych przeszczepów kości dotychczas nie mogły jednak być jeszcze osiągnięte przez żaden z syntetycznych materiałów wszczepianych.

Za podstawę wynalazku przyjęto zagadnienie dania do dyspozycji zastępczego materiału kostnego, którego aktywność biologiczna dochodziłaby możliwie blisko aktywności endogennych przeszczepów kości.

172 728

Stwierdzono, że aktywność tę osiąga zastępczy materiał kostny, który w porowatej matrycy zawiera jeden lub wiele polipeptydów, wykazujących biologiczne działanie czynników wzrostowych fibroblastów.

Nowy zastępczy materiał kostny, który w porowatej matrycy zawiera związek biologicznie czynny, zatem wyróżnia się według wynalazku tym, że jako związek biologicznie czynny zawiera polipeptyd o działaniu rekombinantowego zasadowego czynnika wzrostowego fibroblastów w ilości 10‘⁹-l0'³ g polipeptydu na 1 cm³ matrycy.

Zgodny z wynalazkiem jest zwłaszcza taki zastępczy materiał kostny, w którym porowata matryca stanowi matrycę mineralną, korzystnie na osnowie minerałów wapniowych.

Czynniki wzrostowe fibroblastów (Fibroblast Growth Factors, czyli FGF), które należą do klasy endogennych czynników wzrostowych peptydu, wykryto pierwotnie jako substancje w mózgu i w przysadce i stamtąd je wyodrębniono, a wykazywały one aktywność sprzyjającą wzrostowi fibroblastów. Czynniki FGF są znanej ako skuteczne czynniki naczyniotwórcze, które są m.in. odpowiedzialne za nowe unaczynienie w przypadku gojenia się ran. Bliższe szczegóły odnośnie czynników FGF włącznie z ich produktami przemian, ich wyodrębnianiem bądź wytwarzaniem, ich strukturą, ich aktywnościami biologicznymi i mechanizmami tychże oraz odnośnie odpowiednich zastosowań medycznych można zaczerpnąć z dotychczas powstałej, obszernej literatury fachowej. Obszerny przegląd oferuje dla przykładu A. Baird i P. Bohlen, Fibroblast Growth Factors, w: Peptide Growth Factors and their Receptors I (wydawcy: M.D. Sporn i A.B. Roberts) Springer Verlag Berlin, Heidelberg, Nowy Jork 1990.

Obok obfitości pozytywnych działań czynników FGF w najrozmaitszych obszarach wskazań donoszono też w ostatnich czasach w poszczególnych przypadkach o wpływach czynników FGF podczas tworzenia się kości, np. w Biomaterials H, 38-40 (1990). W Acta Orthop. Scand. 60, (4) 473-476 (1989) powiadomiono, że w implantatach ze zdemineralizowanej matrycy kostnej (DBM), które były obsadzone rekombinantowym ludzkim zasadowym czynnikiem FGF i zostały domięśniowo wszczepione szczurom, znaleziono podwyższony udział zmineralizowanej tkanki. Matryca DBM jest właściwie znana jako substancja przyspieszająca wzrost kości, gdyż w niej samej zawarte są jeszcze nienaruszone endogenne czynniki najróżniejszego rodzaju o aktywności sprzyjającej wzrostowi kości. Biologiczna aktywność matrycy DBM jest jednak, zależnie od pochodzenia i od wstępnego przygotowania, różna i w żaden sposób nie podlega standaryzacji na powtarzalnym poziomie. Poza tym matryca DBM jako materiał wszczepiany dla zastąpienia kości jest w praktyce nieodpowiednia z powodu brakującej wytrzymałości mechanicznej. Z opublikowanych danych nie można było żadną miarą wywnioskować, że za pomocą zastępczego materiału kostnego według wynalazku można byłoby dać do dyspozycji materiał, który mechaniczne właściwości sztucznych materiałów wszczepianych połączy z taką aktywnością biologiczną, jaką wykazują tylko przeszczepy kości.

Zastępczy materiał kostny, wykazujący porowatą matrycę, która składa się z biologicznie czynnego materiału nieorganicznego i jest zaimpregnowana związkiem biologicznie czynnym, odznacza się zwłaszcza tym, że matryca zawiera jeden lub wiele polipeptydów o działaniu czynników wzrostowych fibroblastów, wybranych ze zbioru obejmującego zasadowe czynniki wzrostowe fibroblastów, kwasowe czynniki wzrostowe fibroblastów, ich rekombinantowo wytworzone postacie, ich muteiny i ich kwasem stabilizowane postacie, w ilości odpowiadającej zawartości polipeptydu 10'⁹-10'3 g/cm3.

Jako według wynalazku odpowiednie czynniki wzrostowe można zatem uznawać nie tylko klasyczne czynniki FGF, takie jak kwasowe czynniki wzrostowe fibroblastów (acidic Fibrobiast Growth Factor, czyli aFGF) i zasadowe czynniki wzrostowe fibroblastów (Basic Fibroblast Growth Factor, czyli bFGF), lecz wszystkie peptydowe czynniki wzrostowe, które wykazują biologiczne działanie czynników FGF.

Do wąskiego kręgu czynników FGF zaliczają się natywne czynniki FGF, zwłaszcza pochodzenia bydlęcego i ludzkiego oraz rekombinantowo wytworzone czynniki FGF. Korzystnymi są w szczególności rekombinantowo wytworzony, ludzki czynnik aFGF i bFGF. Bliższe szczegóły odnośnie rekombinantowo wytworzonych bydlęcych jak i ludzkich czynników aFGF i bFGF można dla przykładu zaczerpnąć z następujących dokumentów patentowych: EP nr 228 449, EP nr 248 819, EP nr 259 953, eP nr 275 204. Do szerokiego kręgu czynników FGF zaliczają

172 728 się również muteiny, które od czynnika aFGF bądź bFGF różnią się w pewnym zakresie pod względem liczby i/lub sekwencji'aminokwasów, jednak z tym nie jest związana istotna zmiana działania. Dalszy krąg czynników'FGF obejmuje wreszcie jeszcze pokrewne peptydy a po części wyraźnie różnych sekwencja tłz^jlro^ni on#» _ »» , »» J XVI < f IMj KJŁJlUl

O Jorłi#» W1 «ΛίΧΧν tników aktywność wzmacniająca działanie czynników FGF. Jako odsyłacz literaturowy należałoby wyszczególnić następujące dokumenty patentowe: EP nr 148 922, EP nr 281 822, EP nr 288 307, EF nr 319 052, EP nr 326 907 i WO 89-12645.

Do czynników FGF w myśl wynalazku zaliczają się nadto pochodne tych peptydów, które otrzymuje się za pomocą środków stabilizujących i/lub zwiększających aktywność. Są to zwłaszcza stabilizowane względem kwasu postacie czynnika aFGF i bFGF, które jako środki stabilizujące zawierają przykładowo glukozoaminoglikany, taki jak heparyna, fragmenty heparyny, siarczan heparanu i siarczan dermatanu, albo siarczany glukanu, takie jak siarczan dekstranu i siarczan cyklodekstryny. Pochodne-FGF tego rodzaju są dla przykładu opisane w publikacjach patentowych: EP nr 251 806, EP nr 267 015, EP nr 312 208, EP nr 345 660, EP nr 406 856, EP nr 408 146, WO 89-124464, WO 90-01941 i WO 90-03797.

Szczególnie korzystnymi dla stosowania w zastępczych materiałach kostnych według wynalazku są postacie rekombinantowo wytworzonego, ludzkiego czynnika bFGF, takie jakie opisano w eP nr 248 819.

W zastępczych materiałach kostnych według wynalazku mogą czynniki FGF występować w stężeniu 10 ’⁹-10’³/ cm³. Dobór stężenia spośród podanego zakresu może być zależny od rodzaju i postaci i od aktywności czynnika FGF stosowanego w poszczególnym przypadku oraz od charakteru materiału wszczepianego w poszczególnym przypadku i od jego ewentualnie nierozłącznie istniejącej bioaktywności. Korzystnie stężenie czynnikaFGF mieści się w zakresie lO’⁶-lO'⁴/cm3

W zastępczych materiałach kostnych według wynalazku zasadniczo mogą wstępować wszystkie znane i rozpowszechnione materiały wszczepiane, o ile stanowią lub wykazują one porowatą matrycę do wchłaniania czynnika FGF. Materiały wszczepiane można podzielić na klasy mineralnych, zwłaszcza ceramicznych tworzyw, fizjologicznie akceptowalnych tworzyw metalicznych, fizjologicznie akceptowalnych tworzyw polimerycznych i tworzyw kompleksowych z dwóch lub więcej materiałów omówionego rodzaju. Tworzywa te mogą jako całość tworzyć porowatą matrycę, ewentualnie w postaci porowatych kształtek wszczepianych, albo mogą tylko określone części tworzywa występować jako materiał porowaty bądź określone obszary kształtki wszczepianej mogą stanowić porowatą matrycę. Te ostatnie dwa przypadki można przykładowo realizować w takiej postaci, że tworzywo kompleksowe lub cement kostny zawiera porowaty składnik albo implantat jest wyposażony w porowatą powłokę powierzchni lub w odpowiednio szorstkowaną powierzchnię.

Dla zastępczych materiałów kostnych według wynalazku są ze strony tworzywa korzystnymi te materiały, które mają charakter mineralny, a zwłaszcza ceramiczny. Korzystnym aspektem wynalazku jest to, że właściwie bioobojętne materiały, takie jak ceramiczne tworzywa spiekane, można dzięki obsadzeniu czynnikiem FGF biologicznie zaktywować i tak ukazują się wyraźnie lepsze właściwości wrastania i zagojenia.

¹ Korzystnymi tworzywami mineralnymi są przede wszystkim takie, które właściwie są bioaktywne. Dotyczy to zwłaszcza materiałów, które bazują na materiałach zawierających wapń, takich w szczególności jak węglan wapniowy, fosforany wapnia i układy wywodzące się z tych związków. Z grupy fosforanów wapnia jako korzystne należy wspomnieć hydroksyloapatyt, ortofóśforan trójwapniowy i fosforan czterowapniowy, który to związek można otrzymać z naturalnych kości i/lub można spiekać jako ceramikę.

Materiały wszczepiane na osnowie mineralnej jednak przeważnie zapewniają wysoką trwałość mechaniczną tylko wtedy, gdy stosuje się je jako ceramikę, czyli w postaci materiałów bądź tworzyw spiekanych w wystarczająco wysokiej temperaturze.

Zastępczy materiał kostny na osnowie ceramiki fosforanu wapniowego uchodzi za bioaktywny z powodu swego chemicznego pokrewieństwa z fazą mineralną kości naturalnych. Kości naturalne w swej fazie mineralnej składają się przeważnie z hydroksyloapatytu, fosforanu wapniowego o sumarycznym wzorze Cas/POisOH.

172 728

Hydroksyloapatyt syntetycznego lub organicznego pochodzenia, ewentualnie z naturalnego materiału kostnego, jest przeto często stosowanym surowcem do wytwarzania implantatów dla zastąpienia kości. Ceramika hydroksyloapatytowa jest w organizmie zasadniczo nie resorbująca się. Oznacza to, że obcy dla ustroju materiał pozostaje utrzymany w ciągu długiego czasu praktycznie niezmieniony, a integracja w organizmie zasadniczo następuje drogą zrośnięcia z istniejącą i nowo tworzącą się kością i drogą wrośnięcia w otaczającą tkankę.

Fosforan trójwapniowy jest w określonych okolicznościach w organizmie resorbujący się. Fosforan czterowapniowy zasadniczo nie jest bioresorbujący się.

Szczególnie korzystne właściwości wrastania wykazuje porowata ceramika z fosforanu wapnia. Bardzo korzystnymi są przy tym materiały bazujące na naturalnej kości, którą drogą różnych traktowań mineralizuje się i przeprowadza w układ ceramiczny, przy czym struktura kości powinna pozostać możliwie zachowana. Dla sposobów tych wspólne jest usuwanie organicznych składników kości i kolejno następujące wzmocnienie do postaci ceramiki na drodze spiekania w odpowiedniej temperaturze. Usuwanie udziałów organicznych następuje drogą chemicznych procesów rozpuszczania lub drogą postępowania pirolitycznego.

Bliski ceramice kostnej i szczególnie korzystny sposób jej wytwarzania można dla przykładu odszukać w dokumentach patentowych DE nr 3 727 606, DE nr 3 903 695, DE nr 4 100 897 i DE nr 4 028 683.

Implantaty z ceramiki kostnej z powodu swej znakomitej zgodności z układem porów kości naturalnej wykazują poważne zalety biologiczne w przypadku właściwości wrastania i przy gojeniu w organizmie. Szczególnie korzystną jest ceramika z istoty gąbczastej kości z powodu swej wysokoporowatej, trójwymiarowej struktury siatkowej o otwartych porach.

Kształtki z materiału ceramicznego, zwłaszcza omówionego poprzednio rodzaju, stosuje się przede wszystkim do zastąpienia nośnych struktur kostnych, które muszą wytrzymywać wysokie obciążenia mechaniczne. Przykładami na to są protezy kostne i elementy połączenia kości, takie jak rdzeniowe gwoździe przestrzenne, śruby kostne i płytki zespolenia kości.

Dokładniejsze badania kliniczne wykazały, że otwarcie występujące, mineralne powierzchnie stykowe w implantatach z ceramiki fosforanu wapniowego korzystnie pobudzają nowe tworzenie mineralnej matrycy kostnej, dzięki czemu w wyniku otrzymuje się silny wzrost implamatu. Posuniętejeszcze dalej jest to w przypadku implantatów porowatych, gdzie z powodu zwiększonej powierzchni i wskutek wrastania nowej tkanki kostnej wykształca się szczególnie intensywnie zazębiony i tym samym mechanicznie stabilny zrost. W przypadku materiałów wszczepianych z przeważnie tworzyw polimerycznych lub z materiałów bioobojętnych tworzy się zamiast tego najpierw przede wszystkim w obszarze styku tkanka łączna, co prowadzi do tylko umiarkowanie twardego zrostu.

Obecnie okazało się, że po wszczepieniu zastępcze materiały kostne według wynalazku, zasadniczo niezależnie od rodzaju tworzywa, wskutek obsadzenia czynnikiem FGF pobudzają w obszarze styku i, w zależności od tego, czy z uwagi na porowatość i/lub resorpcję są one podatne na przerastanie, pobudzają również w swym wnętrzu poważne tworzenie się na nowo mineralnej matrycy kostnej. Jest to w każdym razie wyraźnie silniejsze niż w odpowiadających implantatach nieobsadzonych. Przy tym można było w przypadku obsadzonych czynnikiem FGF, porowatych implantatów na osnowie minerałów wapniowych, zwłaszcza ceramiki fosforanu wapniowego, zaobserwować wyraźny efekt synergiczny. I tak w przedklinicznych próbach modelowych w przypadku obsadzonych czynnikiem FGF implantatów z ceramiki kostnej ujawniła się po upływie sześciu tygodni od wszczepienia całkowita inkorporacja do kości przez za- i przerastanie nowoutworzoną, przeważnie mineralizowaną matrycą kostną. Porównywalny wynik osiągano tylko z autologicznych przeszczepów kostnych, natomiast dla przykładu w przypadku nieobsadzonej ceramiki kostnej, matrycy DBM i impregnowanej matrycą DBM ceramiki kostnej można było tylko w obszarze styku z istniejącą kością stwierdzić zrost drogą utworzenia na nowo matrycy kostnej. Przyjmuje się, że przyspieszające wzrost kości działanie czynnika FGF i bioaktywność zawierających wapń tworzyw wszczepianych, takich zwłaszcza jak ceramika kostna, wzmacniają się wzajemnie i tak prowadzą do przyspieszonego zagojenia i wcielenia implantatu.

172 728

Pozytywny wpływ czynnika FGF na właściwości gojące implantatów do zastępowania kości daje się, jak już wspomniano, przenosić na praktycznie wszystkie rodzaje zastępczych materiałów kostnych i tworzyw wszczepianych, o ile te są takiego rodzaju bądź tak ukształtowane, że wykazująone porowatą matrycę do wchłaniania czynnika FGF i ponownego uwalniania do organizmu, celowo przynajmniej przede wszystkim w obszarze styku z tkanką ciała. Warunki te spełniają dla przykładu również implantaty z tworzyw metalicznych, które same w sobie są porowate, albo wykazują porowatą powłokę powierzchni, korzystnie z bioaktywnego hydroksyloapatytu, albo powierzchnię o porowatej strukturze lub przynajmniej powierzchnię szorstkowaną. To samo obowiązuje dla implantatów z tworzyw polimerycznych, innych materiałów ceramicznych lub z tworzyw kompleksowych.

Zasadniczo mogą zastępcze materiały kostne według wynalazku występować nie tylko jako kształtki wszczepione, lecz też w postaci proszku lub granulatu, w zależności od tego, czego wymaga miejsce wprowadzenia i cel zastosowania.

Jako materiały kompleksowe wchodzą w rachubę korzystnie takie, w przypadku których co najmniej jeden składnik występuje jako porowata matryca do wchłaniania czynnika fGf. Celowymi są odpowiednie zastępcze materiały kostne na osnowie tworzyw kompleksowych, w których porowata matryca mineralna występuje w postaci proszku lub granulatu i w połączeniu z fizjologicznie akceptowalnym tworzywem polimerycznym tworzy kształtkę. O materiałach kompleksowych można dowiedzieć się ze stosownej literatury fachowej, dla przykładu z dokumentów patentowych WO 90-01342 i WO 90-01955, w których omówione są tworzywa wszczepiane na osnowie cząstek fosforanu wapniowego bądź ceramiki kostnej i bioresorbowalnego polimeru.

W analogiczny sposób można podwyższyć bioaktywność cementów kostnych. Cementy kostne składają się przeważnie z układów akrylanowych, które zawierają mineralne napełniacze, przeważnie na osnowie związków wapnia. Zgodnie z wynalazkiem można np. jako składnik napełniający w cemencie kostnym stosować porowaty proszek bądź granulat hydroksyloapatytowy, obsadzony czynnikiem FGF.

Wytwarzanie zgodnych z wynalazkiem, zastępczych materiałów kostnych drogą obsadzenia danej, porowatej matrycy polipeptydami, wykazującymi działanie czynników FGF jest właściwie bezproblemowe. Celowo wychodzi się z odpowiednich ciekłych lub półciekłych preparatów czynnika FGF, przykładowo w postaci zbuforowanego roztworu wodnego, zawiesiny lub żelu, i pozostawia do całkowitego wciągnięcia w przewidzianej ilości dawkowania do porowatej matrycy zastępczego materiału kostnego. Tym samym, bądź po ewentualnie potrzebnym suszeniu, zastępczy materiał kostny nadaje się już do stosowania albo po podjęciu środków ostrożności, potrzebnych dla takich materiałów do stosowania medycznego, nadaje się do przechowywania. Na tej drodze czynnikami FGF można obsadzać porowate kształtki wszczepiane, korzystnie z ceramiki kostnej, implantaty wyposażone w porowatą powierzchnię i porowate cząstkopostaciowe składniki dla tworzyw kompleksowych i cementów kostnych.

W korzystnej postaci wykonania zgodny z wynalazkiem, zastępczy materiał kostny przed zastosowaniem występuje w postaci gotowego do użytku zestawu implantacyjnego i składa się zasadniczo z dwóch lub więcej odrębnych składników, z których jeden składnik zawiera porowatą matrycę, a drugi składnik zawiera roztwór lub zawiesinę polipeptydu o działaniu czynnika FGF. Tego rodzaju posiać wykonania jest szczególnie celowa, by skutecznie zażegnać możliwe problemy stabilności, które mogłyby wystąpić w przypadku długotrwałego przechowywania już na gotowo konfekcjonowanych zastępczych materiałów kostnych według wynalazku. Ϊ tak dla przykładu powiadomiono w literaturze fachowej, że jony wapnia, które w tych tu korzystnych tworzywach występują, mogą wywierać destabilizujący wpływ na czynniki fGf. Zastosowanie zgodnego z wynalazkiem, zastępczego materiału kostnego w postaci takiego zestawu implantacyjnego następuje w ten sposób, że na krótko przed lub podczas zabiegu chirurgicznego w celu wszczepienia obsadza się w poprzednio omówiony sposób zawieraj ącymFGF roztworem porowatą matrycę danego tworzywa wszczepianego. Szczególnie celową jest taka postać wykonania dla przypadku, gdy porowatą matrycę tworzy sama kształtka wszczepiana, przy czym jako tworzywo wchodzi w rachubę przede wszystkim mineralne, korzystnie ceramiczne tworzywo, a zwłaszcza spiekana ceramika kostna.

172 728

Zastępczy materiał kostny według wynalazku korzystnie zawiera porowatą matrycę mineralną, składającą się ze spiekanej ceramiki z istoty gąbczastej kości. Matryca ta, która także stanowi składnik zestawu implantacyjnego, występuje jako kształtka wszczepiana albo tworzy jej powierzchnię bądź powłokę jej powierzchni. Porowata matryca może też występ ować w postaci proszku lub granulatu.

Zależnie od postaci wykonania zastępczy materiał kostny według wynalazku stanowi zatem co najmniej równocenną namiastkę autologicznych i homologicznych przeszczepów kostnych, albo jest dla innych postaci namiastek kostnych poważnym udoskonaleniem pod względem właściwości gojących.

Przykład I. Wytwarzanie kształtek wszczepianych

Z półfabrykatów gąbczasto-hydroksyloapatytowej ceramiki kostnej, wytworzonych według opisu DE nr 4 028 683, sporządza się za pomocą frezy diamentowej cylindryczne kształtki o wysokości 10,00 mm i średnicy 9,55 mm.

Część tych kształtek każdorazowo impregnuje się za pomocą 100 μ roztworu, zawierającego 50 μg rekombinantowo wytworzonego ludzkiego czynnika bFGF, suszy i w temperaturze 4-6 C przechowuje do mo^ftentu wszczepienia..

Pozostałe kształtki służą celom porównawczym.

Przykład Π. Porównawcze, doświadczalne badanie na zwierzętach

Gatunek zwierzęcia: miniaturowe świnki, dorosłe, osobniki żeńskie, 6 grup, 8 implantatów na grupę Implantaty:

a) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa z czynnikiem FGF (według przykładu I)

b) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa

c) DBM

d) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa, impregnowana matrycą DBM

e) Autologiczny przeszczep istoty gąbczastej, z dokładnym pasowaniem pobrany frezą bliźniacz

f) Homologiczny przeszczep istoty gąbczastej, z dokładnym pasowaniem pobrany frezą bliźniaczą, przechowywanie w temperaturze -30°C aż do momentu wszczepienia

Miejsce wszczepienia:

Z lewej i prawej strony, w łożysko ślizgowe rzepki kłykcia kości udowej

Po upływie 6 tygodni operacyjnie pobrano kości i na drodze badania histologicznego określono nowe kościotworzenie i mineralizację.

Wynik:

a) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa z czynnikiem FGF

Nowe kościotworzenie od łoża kości aż do środka implantatu; całkowita inkorporacja

b) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa

Marginalny styk kostny z implantatem; zarastanie tylko w brzegowym obszarze implantatu

c) DBM

d) Ceramika gąbczasto-hydroksyloapatytowa, impregnowana matrycą DBM

Nowe kościotworzenie w obszarze styku łoża kości i implantatu; występuje jeszcze amorficzna matryca DBM

e) Autologiczny przeszczep istoty gąbczastej

f) Homologiczny przeszczep istoty gąbczastej

Nowe kościotworzenie od łoża kości, obejmujące około 1/3 - 1/2 implantatu; częściowa inkorporacja.

Przykład III. Zestaw implantacyjny

Porowate kształki z kostnej ceramiki gąbczasto-hydroksyloapatytowej (według przykładu I, nieobsadzone) wstawia się do odpowiednio ukształtowanego, wgłębnie formowanego elementu

172 728 opakowania, którego komory ściśle odpowiadają obrysowi (tylko nieznaczna objętość nie zajęta) tych kształtek. Te wgłębnie uformowane elementy łączy się przez zgrzewanie w warunkach sterylnych i okrywa opakowaniem osłonowym.

Roztwór mnznniJ-b-KFfrF w/Hnfnezp irvh^/nó^nnwvm ΠΠ mmplr Πλ r\r> Hodtmw

Λ. W, V ’ » k J J A A « « „ „A A A— A* J J A A A —AA A , · J Λ Λ Λ A AA AA A A A A , A , \_Z J AZ V* VZ U* W-l J . V*sacharozy (9%) liofilizuje się i liofilizatem napełnia się ampułki. Napełnienie ampułki i objętość ampułki uzgadnia się tak, żeby późniejsze obsadzenie kształtek odpowiadało 50 gg bFGF/cm³objętości blokowej.

Opakowania kształtek wszczepianych i ampułki-bFGF tworzą jednostki opakowaniowe z zestawem implantacyjnym.

Niżej omówiono kondycjonowanie na stole operacyjnym.

Roztwór czynnika-bFGF odtwarza się w buforze cytrynianowym (pH=5,0) i następnie nabiera do wyjałowionej strzykawki.

Po zdjęciu opakowania osłonowego wstrzykuje się roztwór czynnika-bFGF przez sterylne opakowanie wewnętrzne do wgłębnie uformowanego pojemnika kształtki ceramicznej. Objętość zastrzyku odmierza się tak, żeby kształtka całkowicie zanurzyła się w roztworze czynnika-bFGF.

KT z-ι z4 —, . z» «· τ ίζχ—, 1 λ—» , ,1—rt ŁJf TL/ —λ , Ί r, Ύ H z, 1 *v>i*,,lł“Tr <\,τ r—z« 4 »w τΐ r OTT »1 r

Nadiiuat lozmoiu νι^ηιluka-bi uji w*⁷ ripO łorv umutu i ouiiui/ siurż p wr otemmmiii wu.z,}'καννινφ

Kształtka ceramiczna zatrzymuje prawie tyle roztworu, ile odpowiada jej objętości porów. Obsadzoną kształtkę można wszczepiać po otwarciu opakowania pierwotnego.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 2.00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Zastępczy materiał kostny, który w porowatej matrycy zawiera związek biologicznie czynny, znamienny tym, że jako związek biologicznie czynny zawiera polipeptyd o działaniu rekombinantowego zasadowego czynnika wzrostowego fibroblastów w ilości 10’⁹-10'³ g polipeptydu na 1 cm matrycy.