[go: up one dir, main page]

PL170567B1 - Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL170567B1
PL170567B1 PL92300711A PL30071192A PL170567B1 PL 170567 B1 PL170567 B1 PL 170567B1 PL 92300711 A PL92300711 A PL 92300711A PL 30071192 A PL30071192 A PL 30071192A PL 170567 B1 PL170567 B1 PL 170567B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
PL92300711A
Other languages
English (en)
Inventor
Anabella Villalobos
Arthur Adam Nagel
Yuhpyng Liang Chen
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of PL170567B1 publication Critical patent/PL170567B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorz e 2 wzór 2 w którym kazdy z R1 i R2 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, (C1 -C6 alkoksyl, benzyloksyl, fenoksyl, hydroksyl, fenyl, benzyl, atom chlorow- ca, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, COR5 , -CONHR5 , -NR5 R6 , -NR5COR6 , -OCONR5 R6 , -NHCONR5 , przy czym kazdy z R5 i R6 wybrany jest niezaleznie z grupy o b e jm u ja atom wodoru, (C 1 -C6)alikil, fenyl lub benzyl, przy czym grapy fenylowe w wymienionej g ru p ie fenylowej lub benzylowej moga byc ewentualnie podsta- wione i lub 2 podstawnikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, (C1-C4 )alkil, trifluorometyl, (C1 -C4 )alkoksyl, grupe cy- janowa, grupe nitrowa i hydroksyl, albo tez NR5R6 tworza razem 4-8-czlonowy p i erscien, w którym jednym z atomów pierscieniowych jest atom azotu, a pozostale sa atomami wegla, tlenu lub azotu, badz tez NR5COR6 tworzy 4-8-czlonowy pierscien laktamowy, (C1 -C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, SOp CHz -fe- nyl lub SOp (C1 -C6)alikil, gdzie p równe jest 0, 1 lub 2, p i r y d y l o m e t o s y l lub tienylometoksyl, 2-oksazolil, 2-tiazolil oraz benzenosulfonamid, przy czym grupy fenylowe w wymienionych grupach fenoksykwych, benzyloksylowych, fenylo wych, benzylowych i benzenosulfonamidowych, grupy pirydylowe i tienylowe w wymienionych grupach pirydylometoksylowych lub tienylometoksylowych, a takze grupy oksazolilowe i tiazolilowe w wymienionych grupach 2-oksazolilowych lub 2-tiazolilowych, moga byc ewentualnie podstawione 1 lub dwoma podstawnikami wybranymi niezaleznie z grupy obejmujacej atom chlorowca, (C1 -C4 )alkil, trifluorometyl, (C1 -C4 )al- koksyl, grupe cyjanowa, grupe nitrowa i hydroksyl, albo tez R1 i R2 , jesli przylaczone sa do sasiednich atomów wegla, a X oznacza atom wodoru lub siarki albo grupe NR4 , w której R4 oznacza atom wodoru lub (C1 -C4 )alkil, moga tworzyc wraz z atomami wegla, do których sa p r z y l a c z one, grupe o wzorze 3 lub o wzorze 4, gdzie J oznacza atom tlenu lub siarki albo grupe -NR4 , "a" równe jest 1 lub 2, R3 oznacza atom wodoru albo (C1 -C6)alikil, a Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3 , C(CH3 )2 , -CH=CH- lub (CH2 )1 , gdzie 1 oznacza liczbe calkowita od 1 do 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupe -CH=CH-, -N=N- lub NR4 , gdzie R4 oznacza atom wodoru albo (C 1 -C 4)alkil, m oznacza liczbe calkowita od 1 do 3, kazdy z R7 i R8 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, (C1 -C6)alkil, (C1 -C 6)alkok- sykarbonyl, (C1 -C6)alikilokarbonyl i (C1-C6 )alkoksyl, z tym ze grupa (C1 -C6)alkoksylowa nie jest przylaczona do atomu wegla sasiadujacego z atomem azotu, L oznacza fenylo-(C1 -C6)alkil, pirydylometyl lub grupe o wzorze 5, w którym b jest liczb a calkowita od 1 do 4, R13 i R1 4 sa wybrane niezaleznie sposród atomu wodoru, (C1 -C4 )al- kilu, atomu chlorowca i grupy fenylowej, E i F sa wybrane niezaleznie z-CH- i atomu azotu, a G oznacza tlen, siarke lub grupe o wzorze NR4 , w którym R4 ma wyzej podane znacze ni e, pod warunkiem, z e Y oznacza -C ( CH2)3-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru albo jego farmaceutycznie do- puszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze (a) poddaje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R1 , R2 , X, m, R7 i R8 maja wyz e j p odane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o wzorze WL, w którym W oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu, a L ma wyzej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przeksztalca sie uzyskany w ten sposób zwiazek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które są inhibitorami cholinoesterazy i są przydatne w poprawianiu pamięci u pacjentów chorych na otępienie i chorobę Alzheimera.
Choroba Alzheimera związana jest ze zwyrodnieniem neuronów cholinergicznych w podstawie przedmózgowia, które odgrywają podstawową rolę w funkcjach rozpoznawania, w tym w pamięci; Becker i inni, Drug Development Research, 12, 163-195 (1988). Na skutek takiego zwyrodnienia u pacjentów cierpiących na tę chorobę zachodzi znaczne zmniejszenie syntezy acetylocholiny, aktywności acetylotransferazy cholinowej, aktywności acetylocholinoesterazy i przyswajania choliny.
Wiadomo, że inhibitory acetylocholinoesterazy skutecznie zwiększają aktywność cholinergiczną i są przydatne w poprawianiu pamięci u osób z chorobą Alzheimera. Inhibitując enzym, acetylocholmoesterazę, związki te zwiększają poziom acetylocholiny neurotransmiterowej w mózgu i w efekcie poprawiają pamięć. Becker i inni, supra, donieśli, że zmiany w zachowaniu się po inhibitowaniu cholinoesterazy wydają się współgrać z przewidzianymi pikami poziomu acetylocholiny w mózgu. Opisują oni również skuteczność trzech znanych inhibitorów acetylocholinoesterazy, fizostygminy, metrifonianu i tetrahydroaminokrydyny.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 0 229 391 dotyczy pochodnych piperydyny o wzorze R1-X-A-R2 Europejskie zgłoszenie patentowe EP A 296 560 dotyczy pierścieniowej aminy o wzorze 1
170 567
Q-K (CH2)q wzór 1
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 2
w którym każdy z R1 i R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (Ci-C6)alkoksyl, benzyloksyl, fenoksyl, hydroksyl, fenyl, benzyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, COR5, -CONHR, -NRR, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCONR5, przy czym każdy z R51 R6 wybrany jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, (Ci-C6)alkil, fenyl lub benzyl, przy czym grupy fenylowe w wymienionej grupie fenylowej lub benzylowej mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, (Ci-C4)alkil, trifluorometyl, (Ci-C4)alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też NRR tworzą razem 4-8-członowy pierścień, w którym jednym z atomów pierścieniowych jest atom azotu, a pozostałe są atomami węgla, tlenu lub azotu, bądź tez NR5COR6 tworzy 4-8-członowy pierścień laktamowy, (Ci-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, SOpCH-fenyl lub SOp (Ci-C6)alkil, gdzie p równe jest 0, 1 lub 2, pirydylometoksyl lub tienylometoksyl, 2-oksazolil, 2-tiazolil oraz benzenosulfonamid, przy czym grupy fenylowe w wymienionych grupach fenoksylowych, benzyloksylowych, fenylowych, benzylowych i benzenosulfonamidowych, grupy pirydylowe i tienylowe w wymienionych grupach pirydylometoksylowych lub tienylometoksylowych, a także grupy oksazolilowe i tiazolilowe w wymienionych grupach 2-oksazolilowych lub 2-tiazolilowych, mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, (Ci-C4)alkil, trifluorometyl, (Ci-C4)alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też Ri i R2, jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, a X oznacza atom wodoru lub siarki albo grupę NR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)alkil, mogą tworzyć wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, grupę o wzorze 3 lub o wzorze 4
170 567
gdzie J oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę -NR4, a równe jest 1 lub 2, R3 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, a Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CHlub (CH2)t, gdzie 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH=CH-, -N=N- lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub (CrC4)alkil, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, każdy z R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C]-C6)alkoksykarbonyl, (C1-C6)alkilokarbonyl i (Ci-Cfi)alkoksyl, z tym że grupa (C1-C6)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, L oznacza fenylo-(C1-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5
w którym b jest bczbą całkowitą od 1 do 4, R131 R14 są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca i grupy fenylowej, E i F są wybrane niezależnie z -CH-1 atomu azotu, a G oznacza tlen, siarkę lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że Y oznacza -C(CH2)3-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polegającego na tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 6
w którym R1, R2, X, m, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W oznacza grupę ulegającą odszczczepieniu, a L ma wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 7
170 567
w którym każdy z R1 i Rż2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkoksyl, benzyloksyl, fenoksyl, hydroksyl, fenyl, benzyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, COR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5COR6, -OCONR5R6, -NHCONR5, przy czym każdy z R5 i R6 wybrany jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, fenyl łub benzyl, przy czym grupy fenylowe w wymienionej grupie fenylowej lub benzylowej mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, (C1-C4)alldl, trifluorometyl, (C1-C4)alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też NR5R6 tworzą razem 4-8-członowy pierścień, w którym jednym z atomów pierścieniowych jest atom azotu, a pozostałe są atomami węgla, tlenu lub azotu, bądź też NR5COR6 tworzy 4-8-członowy pierścień laktamowy, (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, SOpCCH-fenyl lub SOp (C1-Ci)alkil, gdzie p równe jest 0, 1 lub 2, pirydylometoksyl lub tienylometoksyl, 2-oksazolil, 2-tiazolil oraz benzenosulfonamid, przy czym grupy fenylowe w wymienionych grupach fenoksylowych, benzyloksylowych, fenylowych, benzylowych i benzenosulfonamidowych, grupy pirydylowe i tienylowe w wymienionych grupach lub tienylometoksylowych, a także grupy oksazolilowe i tiazolilowe w wymienionych grupach 2-oksazolilowych lub 2-tIazolilowych, mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)alkil, trifluorometyl, (C1-C4)alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też R i R2, jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, a X oznacza atom wodoru lub siarki albo grupę NR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil, mogą tworzyć wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, grupę o wzorze 3 lub o wzorze 4
gdzie J oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę -NR4, a równe jest 1 lub 2, R3 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, a Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CHlub (CH2)1, gdzie 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH=CH-, -N=N- lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)alkil, każdy z R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, (C1-C6)alkilokarbonyl i (C1-C6)alkoksyl, z tym że grupa (CrCć)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomu węgla sąsiaduj ącego z atomem azotu, M oznacza atom azotu lub -CH-, L oznacza fenylo-(C1-C6)alkil, pirydylometyl lub określoną wyżej grupę o wzorze 5
170 567
wzór 5
Y oznacza grupę -(CH2)m, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- lub -0(CH2)m-, gdzie R4 ma znaczenie podane wyżej, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, pod warunkiem, że M oznacza -CH- jeśli Y oznacza -(CH2)3-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polegającego na tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 8
w którym R1 R2, X, R7, R8, M i L mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W i L mają wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 7 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, albo pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 9
w którym każdy z R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksykarbonyl, (C1-C6)alkilokarbonyl i (C1-C6)aJkoksyl, z tym że grupa (Ci-C0)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, L oznacza fenyl, cynamyl, fenylo-(C1-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5
wzór
170 567
X oraz J oznaczają atomy tlenu lub siarki albo grupy NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub (C1-C4)alkil, Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH- lub (CHo).
guzie 1 Oz.nd.Czad livzhę CmkoWiu*. Gu 1 cyjnej z kwasem, polegającego na tym, że (a) poddaje 'się związek o wzorze 10
Ad Ί ~1K Λ Λ ΛΛΛ 1+Ύ Λ zl ΖΧΟΊ Ί O T/*—F 1O Z“\ K cUr uv j aiuujvgu lannawuij vznnv ui/piKMjvx.<cuiivj owu
wzór 10 w którym m, R7, R8 X, J i Q mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W i L mają wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 10 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Jak wspomniano wytwarzane związki mogą mieć postać farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Do takich przykładowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole kwasu chlorowodorowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu salicylowego, kwasu szczawiowego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu winowego, kwasu di-p-toluilowinowego oraz kwasu migdałowego.
Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania cholinoesterazy zawiera związek czynny lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Sposób inhibitowania cholinoesterazy u ssaków polega na podawaniu ssakowi związku czynnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem w ilości skutecznej w inhibitowaniu cholinoesterazy, a ma na celu wzmacnianie pamięci lub leczenie albo zapobieganie chorobie Alzheimera u ssaków.
W użytym znaczeniu określenie ssak obejmuje ludzi.
W użytym znaczeniu określenie chlorowiec obejmuje chlor, brom, jod lub fluor.
W użytym znaczeniu określenie alkil”. o ile tego nie zaznaczono inaczej, odnosi się do nasyconych jednowartościowych rodników węglowodorowych zawierających grupy liniowe, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich kombinacje.
W użytym znaczeniu określenie (<C1-C4)alkilokarbonyl oznacza podstawnik o wzorze 11
-Ć-R wzór 11 w którym oznacza (C1-C4)alkil.
170 567
W użytym znaczeniu określenie (Ci-C.,)alkoksykarbonyl oznacza podstawnik o powyższym wzorze 11, w którym R’ oznacza (Ci-C,t)alkoksyl.
W7 użytym znaczeniu określenie C1-C6^<alui0^kMr7nyi uzoz^n^^ puodstwiiiii v ^powyższym wzorze 11, w którym R’ oznacza (C1-C6)alkil.
W użytym znaczeniu określenie (C1-C6)alkoksykarbonyl oznacza podstawnik o powyższym wzorze 11, w którym R’ oznacza (C’-C6)alkoksyl.
Do korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku należą te związki, w których we wzorze X oznacza atom tlenu lub siarki, Y oznacza -CH2- lub -CH2CH2-, M oznacza -CH, L oznacza benzyl, a każdy z R’ i R2 oznacza (C’-C6)alkil, (C’-C6)alkoksyl, N5R6 lub NR5COR6, R3 oznacza atom wodoru lub (C’-C6)alkil, J oznacza atom tlenu lub siarki, a Q oznacza grupę CH(CH3), CH(CH3)2, -CH=CH- lub (CH2)i, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wytwarzane związki mogą zawierać centra optyczne i w związku z tym mogą występować w różnych formach izomerycznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich stereoizomerów, a także ich mieszanin.
Wytwarzanie związków sposobem według wynalazku oraz pewnych materiałów wyjściowych stosowanych w ich syntezie zilustrowano poniżej na schematach reakcji. Z wyjątkiem przypadków, gdy zaznaczono to odrębnie, na schematach reakcji i w następujących potem wzorach symbole R’, R2 R3, R4, R5 R6, R7 R8 R13, R’, X, Y, M, L, a, b, l, m, n i p mają znaczenie podane wyżej.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określić można wykonując szereg różnych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jeden z takich sposobów określania inhibitowania cholinesterazy opisany jest przez Ellmana i innych w A New Rapid Colometric Determination of Acetylcholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Aktywność związków zilustrowanych w przykładach jako inhibitorów acetylocholinoesterazy podana jest w następującym zestawieniu.
Numer przykładu 1CM (pm) Numer przykładu IC50 (pm)
I 0,036 XVI 0,039
II 0,018 XVII 0,011
III 0,014 XVIII 4,00
IV 0,018 XIX 0,243
V 0,019 XX 0,842
VI 0,010 XXI 1,20
VII 0,003 XXII 0,100
VIII 0,035 XXIII 0,237
IX 0,03 XXIV 0,011
X 0,031 XXV 0,0068
XI 0,00075 XXVIII 0,41
XII 0,00033 XXIX 0,00021
XIII 0,301 XXX 0,0011
XIV 0,154 XXXI 0,0008
XV 0,351 XXXII 0,200
170 567
Schemat 1
zasada
R1 ° = grupa chroniąca rO = Ii - fenyl lub cynamyl
L jest inne niż fenyl
lub cynamyl
170 567
Schemat 2
wzór 7 wzór 19
170 567
Schemat 3
wzór 21
wzór 23
170 567
Wytwarzanie związków, w których Y oznacza grupę -(CR),,-, a M oznacza grupę -CH-, przedstawiono na schemacie 1. Związki te oznaczono na schemacie 1 powołując się na nie później jako na związki o wzorze 2 (te, w Których l oznacza fenyio-(C1-C6)alku, pnydylometyl lub grupę o wzorze 5).
Na schemacie 1 związki o wzorze 2 wytwarzać można w wyniku odprotonowania związku o wzorze 12 za pomocą zasady w obecności, lub dodając następnie środek analizujący o wzorze 13, w którym R10 oznacza grupę chroniącą atom azotu. Gdy N!0 oznacza grupę chroniącą atom azotu, w reakcji tej uzyskuje się półprodukt o wzorze 15. Półprodukt ten odblokowuje się następnie uzyskując drugorzędową piperydynę o wzorze 6, w postaci wolnej zasady, po czym taką wolną zasadę lub sól alkiluje się związkiem o wzorze WL, w którym W ma znaczenie podane wyżej, a L oznacza etyło-(C1-Cć)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5.
Do przykładowych odpowiednich grup ulegających odszczepieniu należy mesylan, tosylan, chlorek, jodek i bromek. Do przykładowych odpowiednich grup chroniących atom azotu (R10) należą amidy, takie jak N-formyl i N-acetyl oraz karbaminiany takie jak tert-butoksykarbaminian (BOC). Korzystną grupę chroniącą atom azotu stanowi BOC. Do odpowiednich zasad stosowanych przy wytwarzaniu związków o wzorze 15 należą mocne zasady, takie jak diizopropyloamidek litowy (LDA), n-butylolit, sec-butylolit oraz heksametylodisilazydek litowy (lub sodowy albo potasowy) (LiHMDS, NaHMDS lub KHMDS). Korzystnie stosuje się LDA i sec-butylolit.
Reakcję związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze 13 przeprowadza się zazwyczaj w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan lub tetrahydrofuran (THF). Temperatura może wynosić od około -78°C do około 30°C. Reakcję korzystnie przeprowadza się w THF w około -78°C.
Zazwyczaj związki o wzorze 12 odprotonowuje się w obecności związku o wzorze 13. Jednak w przypadku, gdy związek o wzorze 12 zawiera więcej niż jeden kwaśny proton, korzystnie jest przeprowadzić etap odprotonowania najpierw, po czym natychmiast i jak najszybciej dodaje się środek alkilujący o wzorze 13.
Grupę chroniącą (Rn) usunąć można ze zwiąizków o wzorze 15, uzyskując związki o wzorze 6 powszechnie znanymi sposobami. Tak np. gdy R10 oznacza BOC lub inny karbaminian, można go usunąć kwasem, takim jak bromowodór (gazowy lub uwodniony), chlorowodór (gazowy lub uwodniony) albo kwas trifluorooctowy W przypadku kwasu trifiuorooctowego dodać można środek wychwytujący kation tert-butylowy, taki jak tioanizol. Gdy jako środek do odblokowania stosuje się kwas, uzyskuje się raczej sól addycyjną z kwasem związku o wzorze 6, a nie związek w postaci wolnej zasady. Do odpowiednich rozpuszczalników należą rozpuszczalniki niepolarne, takie jak chlorek metylenu, a także rozpuszczalniki polarne, takie jak eter dietylowy, octan etylu, dioksan, alkohole (np. metanol lub etanol) oraz woda. Temperatura może wynosić od około -20°C do temperatury zbliżonej do punktu wrzenia rozpuszczalnika. Korzystnie stosuje się kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu z dodatkiem lub bez tioanizolu, w około 0°C.
Alternatywnie, gdy Rw stanowi BOC, można go usunąć pochodną trialkiiosililotrifluorometanosufonianu, taką jak tr^^<e'^;yl<osililo-, trietylosililo- lub tert-butylodimetylosililometanosulfonian, w obecności aromatycznej lub trzeciorzędowej zasady aminowej, takiej jak 2,6-lutydyna lub trietyloamina. Do odpowiednich rozpuszczalników w takiej reakcji należą rozpuszczalniki niepolarne, takie jak chlorek metylenu, a także rozpuszczalniki polarne, takie jak THF, eter dietylowy lub DMF. Temperatura może wynosić od około -20°C do temperatury pokojowej. Korzystnie stosuje się trimetylosililotrifluorometanosulfonian i 2,6-lutydynę w chlorku metylenu w temperaturze od około -20°C do temperatury zbliżonej do temperatury pokojowej.
Półprodukt w postaci drugorzędnej piperydyny o wzorze 6, uzyskanej w postaci wolnej zasady lub jej soli w sposób opisany powyżej, poddaje się reakcji z 2-10 równoważnikami zasady, a następnie ze środkiem alkilującym o wzorze WL, w którym W ma znaczenie podane wyżej, a L oznacza fenylo-(C;-Ct,)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5. Do odpowiednich zasad należą aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina, aminy aromatyczne, takie jak pirydyna i dimetyloaminopirydyna oraz węglany metali, takie jak wodo170 567 rowęglan sodowy albo węglan sodowy, potasowy lub cezowy. Gdy N oznacza chlorek, dodać można katalityczny jodek (jodek potasowy lub jodek tetra-n-butyloamoniowy). Do odpowied. _1_ ___________1 _ L , . -1 ‘1 · · 1__. J .1 ’ _ · _ 1 .11. 1 /1 nich lozpuszczauuków naeżą rozpuszczalniki niepomnie, takie jak chlorek metylenu oraz rozpuszczalniki polarne, takie jak dimetyloformamid, THF, acetonitryl, aceton, dioksan i alkohole, takie jak metanol lub etanol. Korzystnie alkohole prowadzi się w obecności trietyloaminy w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej lub w obecności węglanu sodowego w dimetyloformamidzie w temperaturze pokojowej.
Alternatywnie, półprodukt w postaci drugorzędowej piperydyny o wzorze 6, po uzyskaniu w formie soli po usunięciu grupy chroniącej, można odprotonować w celu uzyskania wolnej zasady, rozpuszczając lub zawieszając sól w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu lub w octanie etylu), mieszając ją z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego albo potasowego oraz wydzielając wolną zasadę z warstwy organicznej zwykłymi technikami ekstrakcji. Wolną zasadę można poddać alkilowaniu odpowiednim środkiem alkilującym o wzorze WL w warunkach opisanych powyżej, stosując 1-2 równoważniki odpowiedniej zasady.
Materiały wyjściowe o wzorze 12 wytwarzać można powszechnie znanymi sposobami. Gdy X oznacza atom tlenu, wyjściowe 3-metylo-1,2-benzizoksazole wytwarzać można sposobami zbliżonymi do opisanych przez Wunscha i innych, Adv. Heterocycl Chem., 1967, B. 277: R. K. Smalley’a, J. Heterocycl Chem., 1981, 29, 2; oraz Thakara i innych, Indian J. Chem., 1977, 15B, 1058. Odpowiednie o-hydroksyacetofenony przekształca się w odpowiednie oksymy w reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy lub sodowy, octan sodowy lub pirydyna, korzystnie wodny roztwór wodorowęglanu potasowego lub octanu sodowego w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol lub woda, korzystnie w etanolu, w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 120°C. Oksym przekształca się w odpowiedni octan oksymu prowadząc acetylowanie odpowiednim środkiem acetylującym, takim jak bezwodnik octowy. Reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika Korzystnie temperatura wynosi od 80°C do 130°C.
Zamykanie pierścienia z wytworzeniem pierścienia benzizoksazolowego przeprowadzić można ogrzewając sam octan oksymu w temperaturze od około 125 do około 200°C, pod ciśnieniem atmosferycznym lub obniżonym (np. od około 1,33 do około 1,01 106Pa). Zamykanie pierścienia korzystnie przeprowadza się ogrzewając octan oksymu w temperaturze wrzenia w odpowiedniej zasadzie, takiej jak pirydyna, albo ogrzewając octan oksymu w temperaturze około 130°C w polarnym rozpuszczalniku, takim jak DMF lub DMBO (dimetylosulfotlenek), w obecności szeregu równoważników odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna lub 2,6-lutydyna
Alternatywnie zamykanie pierścienia przeprowadzić można bezpośrednio w reakcji oksymu z chlorkiem acylu lub sulfonylu, takim jak chlorek oksalilu lub tionylu w obecności aminy aromatycznej, takiej jak pirydyna (patrz Kalkote i inni, Aust. J. Chem 1977, 30, 1847). Do odpowiednich rozpuszczalników należą polarne rozpuszczalniki, takie jak eter dietylowy lub THF. Temperatura może wynosić od około 0°C do temperatury zbliżonej do pokojowej. Inny sposób zamykania pierścienia obejmuje działanie na oksym jednym lub więcej równoważnikami zasady, takiej jak wodorotlenek potasowy w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturach w zakresie od zbliżonej do temperatury pokojowej do około 100°C (Crabbe i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1973, 2220).
Gdy X oznacza atom siarki, wyjściowe 3-metylo-1,2-benzizotiazole wytworzyć można z o-metylotioacetofanonów sposobami zbliżonymi do opisanych powyżej w odniesieniu do benzizoksazoli (patrz McKinnon i inni, Can. J. Chem. 1988, 66, 1405 i cytowane tam odsyłacze). o-metylotioacetofanony przekształca się w odpowiednie oksymy, po czym zamykanie pierścienia przeprowadza się bezpośrednio w reakcji z odpowiednim środkiem acylującym, takim jak bezwodnik octowy w zasadzie, takim jak pirydyna. Reakcję przeprowadzić można
170 567 w temperaturze w zakresie od temperatury zbliżonej do pokojowej do około 130°C, korzystnie około 120°C.
guj x umacza giupę nnrl , w jtujicj ±v O^ucczai aomu wuuuiu, wypuuwc j-mciylo-1H-indazole wytworzyć można sposobami opisanymi w następujących publikacjach: Behr i inni, Pyrrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings, Heterocyclic Compounds, R. H. Wiley, red, 1967, 289; Bartach i inni, J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063; Hanning i inni, Pharmazie 1976, 31, 534; Barton i inni, J. Chem. Soc. Coimn, 1982, 450; Ruechardt i inni, Liebigs Ann. Chem., 1980, 908; oraz Rezs i inni, J. Chem. Soc D, 1971, 827. N-alkilowanie 3-metylo-1H-indazoli (X oznacza NR4, gdzie R4 oznacza (Ci-C6)alkil) przeprowadzić w sposób opisany w publikacjach: Behr i inni, Pyrrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings, Heterocyclic Compounds, R H. Wiley, red., 1967, 309, Palmer i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1975, 1695; oraz Claramunt i inni, Heterocycles 1985, 23, 2895.
Gdy X oznacza grupę -CH=CH-, wyjściowe 1-metylo-izochinoliny wytworzyć można sposobami: Bischler-Napieralski’ego lub Picteta-Spenglera (patrz Organic Reactions, Vol. VI, rozdz. 2 i 3, str. 74-190, John Wiley and Sons, New York, 1951).
Gdy X oznacza grupę -N=CH-, wyjściowe 4-metylochinazoliny wytworzyć można sposobami opisanymi przez Byforda i innych, Indian J. Chem., 1988, 27B, 396; T. Higashino, Chem. Pharm. Bull., 1962, 10, 1043; oraz Uffa i innych, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1986, 2295.
Gdy X oznacza grupę -CH=N-, wyjściowe 1-metyloftalazyny wytworzyć można sposobami opisanymi przez Kanta i innych, J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1065 oraz cytowane tam odsyłacze, Achesona i innych, J. Chem. Soc. C, '1966, 2218; oraz Gabriela i innych Chem. Ber. 1987, 30, 3022.
Gdy X oznacza grupę -N=N-, wyjściowe 4-metylo-1,2,3-benzotriazyny wytworzyć można sposobami opisanymi przez Adgera i innych, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 31; Boultona i innych, ibid., 1988, 1509; oraz Reesa i innych, J. Chem. Soc. D, 1971, 8282.
Gdy zarówno R1 jak i R2 oznaczają grupy NH2, wyjściowy materiał o wzorze 12 wytwarzać można z odpowiedniego prekursora NHAc (Ac = acetyl) na drodze hydrolizy kwasowej. Hydrolizę kwasową przeprowadzić można kwasem solnym w temperaturze w zakresie od około 50°C do około 120°C. Korzystne jest ogrzewanie we wrzeniu (w około 120°C) w 1 N HCl Odpowiednie związki NHBz (Bz = benzoil) lub związki NHSO2C6H5 wytworzyć można z odpowiedniej pochodnej aminowej w reakcji z odpowiednim chlorkiem benzoilu lub benzenosulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna lub dimetyloaminopirydyna. Do odpowiednich rozpuszczalników należy chlorek metylenu, THF, eter dietylowy lub dimetyloformamid. Temperatura może wynosić od około -20°C do około 60°C. Gdy jeden z R1 i R2 oznacza NHBz, korzystnie stosuje się układ trietyloamina/dimetyloaminopirydyna w chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Gdy jedna lub obydwie grupy R1 i R2 oznaczają NHSO2Ph, korzystnie stosuje się pirydynę w chlorku metylenu w 0°C.
Cykliczne związki diaminowe o wzorze 12 (to znaczy te, w których jedna lub obydwie z grup R1 i R2 oznaczają grupy NR5R6, gdzie NRR tworzą razem pierścień, można również wytworzyć z odpowiedniej pochodnej aminowej na drodze alkilowania odpowiednim odczynnikiem bis-halogenkowym o wzorze 24 wzór 24t gdzie każdy z A oznacza niezależnie bromek lub chlorek, a. B oznacza atom tlenu lub grupę (CH:)q, gdzie q wynosi od 0 do 2, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak tnetyloamina lub diizopropyloetyloamina (zasada Huniga), w odpowiednim niepolarnym rozpuszczalniku,
170 567 takim jak toluen lub ksylen. Alkilowanie przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do 150°C. Korzystnie przeprowadza się je w obecności zasady Huniga ___ιοΛΟΡ tz _x.___: : : τ /·\ ζ^ι____ ιλω4 λγ\ w LoiuGime w υκοιυ ΐ2ο c (WrZcuic). (rauz veciuuuui i nnn, j. Olg. ClldU. 1904, 49, 209).
Alternatywnie cykliczne pochodne dialkiioaminowe wytworzyć można w wyniku podstawienia nukleofilowego fluorku aromatycznego odpowiednią cykliczną aminą. Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należą polarne rozpuszczalniki aprotonowe, takie jak dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloformamid (DMF), acetonitryl, pirydyna i heksametylofosforamid. Korzystnie stosuje się acetonitryl i pirydynę. Reakcję można przeprowadzić w obecności zasady, takiej jak amina trzeciorzędowa lub aromatyczna (np. trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna lub dimetyloaminopirydyna), korzystnie w obecności pirydyny lub tnetyloammy. Reakcję można przeprowadzić w temperaturze w zakresie od zbliżonej do pokojowej do 100°C, a korzystnie od około 80 do około 100°C.
Gdy R1 i R2 wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, tworzą grupę o wzorze 3 lub 4
wzór 3 wzór 4 a X oznacza atom siarki, wyjściowy materiał o wzorze 12 wytworzyć trzeba w następujący sposób, zilustrowany jedynie dla przypadku gdy R i R2 tworzą grupę o wzorze 3
CH,
Cl wzór 25
A1C15 CS2 -y lub A1C15, 170-190°C
Po pierwsze związek o wzorze 26, w którym X' oznacza hydroksyl, tiol lub siarczek metylu, wytwarza się w reakcji acylowania Fridela-Craftsa odpowiedniego związku o wzorze 25, w którym X” oznacza metoksyl lub siarczek metylu, środkiem acylującym, takim jak chlorek acetylu, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinowy, czterochlorek tytanu lub eterat trójfluorku boru, korzystnie w obecności chlorku glinowego. Do odpowiednich rozpuszczalników należy dwusiarczek węgla, 1,2-dichloroetan i nitrobenzen. Korzystnie stosuje się dwusiarczek węgla i 1,2-dichloroetan. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 200°C, korzystnie w temperaturze od około 50 do około 100°C.
Alternatywnie związek o wzorze 26, w którym X' oznacza hydroksyl, wytworzyć można w wyniku przegrupowania Friesa odpowiedniego związku o wzorze 25, w którym X” oznacza acetoksyl. Mieszaninę 25 i kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinowy, eterat trójfluorku
170 567 boru lub czterochlorek tytanu, ogrzewa się w temperaturze w zakresie od około 80 do około 200°C, samą lub w obecności rozpuszczalnika, takiego jak nitrobenzen lub 1,2-dichlorometan. Przegrupowanie Friesa korzystnie przeprowadza się bez rozpuszczalnika, z chlorkiem glinowym w 170-190°C.
Związki o wzorze 26 uzyskane w powyższych reakcjach przekształcić można w odpowiednie materiały wyjściowe o wzorze 12 sposobem przedstawionym powyżej w odniesieniu do 1,2-benzizoksazoli i 1,2-benzizotiazoli.
Na schemacie 1 związki o wzorze 13 wytwarzać można z odpowiednich związków, w których W oznacza hydroksyl, powszechnie znanymi sposobami. Tak np. związki o wzorze 13, w których W oznacza jodek, wytworzyć można z reakcji odpowiedniego związku hydroksylowego z jodem i trifenylofosfiną w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub imidazol, w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, w temperaturze od zbliżonej do pokojowej do około 130°C. Korzystnie reakcję prowadzi się w benzenie w obecności pirydyny w około 90°C (wrzenie).
Na schemacie 2 przedstawiono wytwarzanie związków, w których Y oznacza -O(CH2)mlub -NR4(CH2)m-. Związki te oznaczono na schemacie 2 i poniżej w opisie jako związki o wzorze 7. Według schematu 2 związki o wzorze 7 wytwarzać można poddając reakcji związek o wzorze 17, w którym R12 oznacza atom chloru lub bromu, ze związkiem nukleofilowym, w którym Z oznacza -NHR lub -OH. Gdy Y oznacza NR4(CH2)m (czyli gdy Z oznacza -NHR4), aminę poddaje się zazwyczaj reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 17, bez rozpuszczalnika lub w polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), THF lub pirydyna. Dodawać można akceptor kwasu, taki jak diazabicykloundekan, lutydynę, trietyloaminę lub węglany metali, takie jak węglan sodowy, potasowy lub cezowy Korzystne są węglany metali, takie jak węglan potasowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od zbliżonej do pokojowej do około 160°C, korzystnie od około
100 do około 160°C.
Gdy Y oznacza O(CH2)m (czyli gdy Z oznacza -OH), wytwarza się anion alkoholanowy i ten związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 17. Zgodnie z tym sposobem alkohol odprotonowuje się odpowiednią zasadą, po czym dodaje się odpowiedni związek o wzorze 17 i mieszaninę ogrzewa się Do przykładowych odpowiednich zasad należy sód, wodorek sodowy i wodorek potasowy, przy czym korzystny jest wodorek sodowy Do odpowiednich rozpuszczalników należy THF, DMF i DMSO, przy czym korzystny jest THF i DMF. Reakcję tę przeprowadza się zazwyczaj w temperaturze od około 40 do około 160°C. Korzystne są temperatury od około 60 do około 160°C
Alternatywnie związki o wzorze 7 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 17 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 16, w którym Z i R10 mają znaczenie podane wyżej. W reakcji tej uzyskuje się półprodukt o wzorze 18, który następnie odblokowuje się otrzymując drugorzędową piperydynę o wzorze 19 w postaci wolnej zasady lub soli wolnej zasady, po czym taką wolną zasadę lub sól alkiluje się związkiem o wzorze WL, w którym W ma znaczenie podane wyżej, a L oznacza fenylo-(C;-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5.
Odpowiednie i korzystne zasady, rozpuszczalniki i warunki reakcji związku o wzorze 17 ze związkiem nukleofilowym o wzorze 16 są zbliżone do opisanych w odniesieniu do reakcji związku o wzorze 17 ze związkiem nukleofilowym przy wytwarzaniu związków o wzorze 7. Odpowiednie i korzystne zasady, rozpuszczalniki i warunki przy przekształcaniu związków o wzorach 18 i 19 są zbliżone do opisanych w odniesieniu do schematu 1 dla reakcji związku o wzorze 15 i związku o wzorze 6 przy wytwarzaniu związków o wzorze 2.
Na schemacie 3 przedstawiono wytwarzanie związków, w których Y oznacza -(CH2)m, M oznacza węgiel (to znaczy -CH-), a R3 oznacza (C1-C6)alkii. Związki te oznaczone są na schemacie 3 i w opisie jako związki o wzorze 9. W sposób przedstawiony na schemacie 3 związek o wzorze 9 wytwarzać można z odpowiedniego związku o wzorze 20, w którym R3 oznacza atom wodoru, na drodze odprotonowania zasadą, a następnie dodania odpowiedniego środka alkiiującego (korzystnie odpowiedniego chlorku, bromku lub jodku (C1-C6) alkilu), uzyskując półprodukt o wzorze 21. Półprodukt ten odblokowuje się w sposób opisany na
170 567 schemacie 1 uzyskując drugorzędową piperydynę o wzorze 22 w postaci wolnej zasady lub soli wolnej zasady, po czym taką wolną zasadę lub sól alkalizuje się związkiem o wzorze WL, w którym W ma znaczenie podane wyżej, a L oznacza feny'lo-(C!-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5.
Do odpowiednich zasad przy przekształcaniu związku o wzorze 20 w związek o wzorze 21 należy wodorek sodowy, wodorek potasowy, diizopropyloamidek sodowy lun n-butylolit, a korzystnie wodorek sodowy Reakcję zazwyczaj prowadzi się w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub 1,2-dimetoksyetan w temperaturach w zakresie od -78 do 80°C. Reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze pokojowej w dimetyloformamidzie. Odpowiednie i korzystne warunki przekształcania półproduktów o wzorze 21 w związki o wzorze 9 są takie same jak w przypadku przedstawionego na schemacie 1 wytwarzania związków o wzorze 2.
Alternatywnie związek o wzorze 9 wytworzyć można bezpośrednio z odpowiedniego związku o wzorze 23, w którym L oznacza fenylo-(C’-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5, a R3 oznacza atom wodoru, albo ze związku o wzorze 23, w którym L oznacza fenyl lub cynamyl, a R3 oznacza atom wodoru. Związki o wzorze 23 wytwarza się sposobami podanymi na schemacie 1 w odniesieniu do wytwarzania związków o wzorze 2. Odpowiednie i korzystne zasady, rozpuszczalniki i warunki przekształcania związków o wzorze 23 w związki o wzorze 9 są takie same jak w przypadku opisanego powyżej wytwarzania związków o wzorze 21.
Gdy R1 i/lub R2 oznacza grupę OH, związki wytwarzać można z odpowiedniego prekursora -OMe na drodze odalkilowania kwasem Lewisa, takim jak trójchlorek glinu, trójchlorek boru, trójbromek boru lub kwasem protonowym, takim jak kwas solny lub kwas bromowodorowy. Do odpowiednich rozpuszczalników w reakcji z kwasami Lewisa należą niepolarne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen, dichlorometan lub 1,2-dichloroetan. Temperatura może wynosić od -78 do 120°C. Korzystnie stosuje się uwodniony kwas bromowodorowy (48%) w 100-120°C (wrzenie).
Gdy R1 i/lub R2 oznacza grupę NH2, związki wytwarzać można z odpowiedniego prekursora NHAc (Ac = acetyl) na drodze hydrobzy kwasowej w odpowiednich i korzystnych warunkach opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania materiałów wyjściowych o wzorze 12, gdy R1 i/lub R2 oznacza grupę NH2. Odpowiednie związki nitr^yl^iwe (-CN) wytwarzać można z odpowiednich związków aminowych przez wytwarzanie soli diazoniowych w reakcji związku aminowego z kwasem azotawym (wytworzonym z kwasu solnego i azotynu sodowego), a następnie zobojętnienie i dodanie do CuCN. Do odpowiednich rozpuszczalników należą polarne rozpuszczalniki protonowe, takie jak woda lub dwufazowe mieszaniny z rozpuszczalnikami niepolarnymi, takimi jak benzen, toluen lub ksylen. Zobojętnienie przeprowadzić można dodając zasadę, taką jak węglan sodowy, węglan wapniowy, wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy do pH 7. Temperatura może wynosić od -20 do 60°C. Korzystnie sól diazoniową wytwarza się w wodzie w 0°C, a zobojętnienie przeprowadza się węglanem sodowym, po czym sól diazoniową dodaje się do dwufazowej mieszaniny CuCN w wodzie i toluenu w 0°C, a następnie mieszaninę ogrzewa się do 50°C.
Gdy R1 i/lub R2 oznacza grupę karboksyamidową (-CONH2), związek wytworzyć można z odpowiedniego prekursora nitryowego (-CN) w reakcji z zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub wodorotlenek tetrametyłoamoniowy w polarnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol lub tert-butanol. Temperatura może być w zakresie od temperatury pokojowej do 120°C. Korzystnie stosuje się wodorotlenek potasowy w tert-butanolu w 85-100°C.
W każdej z powyższych reakcji ciśnienie nie ma decydującego znaczenia. Odpowiednie są ciśnienia w zakresie od około 0,5 105 do 3 105 pa, z tym, że z uwagi na wygodę korzystne jest ciśnienie otoczenia (zazwyczaj zbliżone do atmosferycznego) Również w tych reakcjach, w których korzystna temperatura zmienia się w zależności od konkretnych reagujących związków, nie podano temperatury korzystnej. W takich reakcjach korzystne temperatury dla kon22
170 567 kretnych reagentów można ustalić śledząc przebieg reakcji z wykorzystaniem chromatografii cienkowarstwowej.
Wytwarzane związki i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako aktywne związki według wynalazku) podawać można pacjentowi w różny sposób, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin, a w pewnych przypadkach dożylnie w postaci roztworu. Związki według wynalazku w postaci wolnej zasady przyrządzać można i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Dzienna dawka aktywnych związków według wynalazku wynosi zazwyczaj od około 1 do 300 mg/dzień w przypadku przeciętnego dorosłego człowieka i może być podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych
Przy wprowadzaniu do roztworu lub zawiesiny w przypadku podawania pozajelitowego stężenie aktywnych związków według wynalazku wynosi co najmniej 1% wagowych, a korzystnie od około 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Pozajelitowa dawka jednostkowa zawiera zazwyczaj od około 5 do 100 mg jednego lub więcej związków aktywnych.
Aktywne związki według wynalazku podawać można doustnie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem, albo też można je zamykać w kapsułkach żelatynowych lub sprasowywać w postaci tabletek. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% jednego lub więcej związków aktywnych, z tym że stężenie może zmieniać się w zależności od konkretnej postaci leku i może wynosić od 4 do 70% wagowych (w stosunku do całkowitej wagi leku). Dawka doustna zawiera zazwyczaj od 1,0 do 300 mg aktywnego związku.
Aktywność w inhibitowaniu cholinoesterazy aktywnych związków według wynalazku określić można wykonując szereg różnych standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych. Jeden z talach sposobów określania inhibitowania cholinoesterazy opisany jest przez Ellmana i innych w A New Rapid Colometric Determination of Acetylcholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Zrozumiałe jest, że wynalazek nie ogranicza się do określonych szczegółów podanych w tych przykładach. Temperatury topnienia są nieskorygowane Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (Ή NMR) oraz widma C13 rezonansu magnetycznego jądrowego (Cn NMR) wyznaczono w deuterochłoroformie (CDCh), zaznaczając wyjątki, a położenia pików wyrażono w częściach na milion (ppm). Kształty pików określano następująco: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szeroki. Częstotliwości (J) wyrażono w hercach. 1 M roztwory diizopropyloamidku sodowego świeżo przygotowano dodając n-butylolit (roztwór 1,6-2,5 M w heksanach) do roztworu diizopropyloaminy w tetrahydrofuranie w 0°C.
Przykład I. Malenia 3-{2-[1fenylomelylo)4-pipeyydynylojetylo}-1,2-benzizok:aizolu.
a) Kwas 1,4-piperydynodikarboksylowy, ester 1-(1,1-dimetyloetylowy), ester 4-etylowy. Roztwór izonipekotanu etylu (20,0 g, 0,127 mola) i trietyloaminy (17,8 ml, 0,127 mola) w mieszaninie 1 : 1 dioksan-H2O (1,2 litra) schłodzono do 0°C. Po 15 minutach dodano bezwodnik tert-BOC (35,2 g, 0,161 mola) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono na noc do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (4 razy) i połączone warstwy organiczne przemyto 1 N kwasem solnym, wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując jasno pomarańczowy olej W wyniku destylacji w wyparce rotacyjnej (6,67 1 05 Pa, 80-90°C) uzyskano tytułowy karbaminian (30,69 g, 94%) w postaci bezbarwnego oleju.
170 567
Ή NMR (CDCl3) δ: 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,97-4,05 (m, 2H), 2,80 (brt, 2H, J = 11,6 Hz),
2,40 (tt, 1H, J = 11,0 Hz, J = 9,3 Hz), 181-1,86 (m, 2H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,43 (s, 9H),
1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
b) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-hydroksymetylo-1-plpeΓydynokarboksylowego.
Wodorek litowo-sodowy (4,3 g, 0,114 mola) dodano do zimnego (0°C) roztworu karbaminianu wytworzonego w etapie a (26,57 g, 0,103 mola) w tetrahydrofuranie (THF) (1 litr). Po 30 minutach łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Ostrożnie dodano dekahydrat siarczanu sodowego aż do zaniku wydzielania się gazów. Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę przesączono przez wkładkę z Celitu, a przesącz zatężono Po rekrystalizacji (octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy alkohol (20,67 g, 93%) w postaci substancji stałej o barwie białej.
Ή NMR (CDCl3) δ: 4,04-4,26 (m, 2H), 3,49 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,70 (brt, 2H, J = 12,0 Hz), 1,6-1,73 (m, 3H), 147 (s, 9H), 1,15 (ddd, 2H, J = 23,2 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,3 Hz).
c) Ester 1-(1.1-dimetyioetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego.
Trifenylofosfinę (31,0g, 0,119 mola) dodano do mieszaniny jodu (29,0 g, 0,114 mola) w benzenie (1 litr). Po 5 minutach dodano piperydynę (18,5 ml, 0,228 mola), a następnie alkohol z etapu b (20,5 g, 0,095 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodowego (Na2S2Ó3) i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10 —> 20% (octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy jodek (28,5 g, 92%) w postaci klarownego oleju. Po schłodzeniu uzyskano substancję stałą o barwie białej. Temperatura topnienia: 58-59°C.
TINMR (CDC13) δ: 4,09 (brd, 2H, J = 13,1 Hz), 3,08 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,66 (brt, 2H, J = 13,1 Hz), 1,80 (brd, 2H,, J = 12,9 Hz), 152-1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,11 (ddd, 2H, J = 24,7 Hz, J = 12,7 Hz, J = 4,3 Hz).
d) Ester 1-(11-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-(12-benzizoksazol-3-ilo)etylo]-1-piperydynokarboksyyowego.
Mieszaninę 3-metylo-1,2-benzizoksazolu (0,410 g, 3,08 mmola) i jodku z etapu c (1,05 g, 3,23 mmola) w suchym THF (3,2 ml) schłodzono do -78°C. Wkroplono świeżo przygotowany diizopropyloamidek litowy (LDA) (3,1 ml, 3,1 mmola) i uzyskany żółto-pomarańczowy roztwór mieszano w -78°C przez 25 minut. Dodano nasycony roztwór chlorku amonowego i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (10 —> 20% (octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy związek (0,430g, 42%) w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDCl3) δ: 7,62 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,00 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,66 (brt, 2H, J = 13,0 Hz), 171-1,84 (m, 4H), 147-1,53 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,1 Hz).
e) Maleinian 3-{2-[1 (ffenylomttylo)-4-piprrydyny!o] etylo H 2-benzizkkazzouu.
Kwas trdE^i^^^r^^ctowy (TFA) (7 ml) wkrzpioez do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu d (0,50 g, 1,51 mmola) w chlorku metylenu (7 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar TFA usunięto prowadząc dwukrotne zatężanie z toluenu. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano trietyloaminę (0,42 ml, 3,01 mmola) i bromek benzylu (0,18 ml, 1,51 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc (15 godzin) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50% octan etylu/heksany) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,350 g, 73%) jako bezbarwny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,108 g, 0,930 mmola) w eterze etylowym (20 ml) do roztworu wolnej zasady (0,297 g, 0,926 mmola) w eterze ety24
170 567 lowym (20 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto eterem etylowym. Wydajność
0,35 g(87%). Temperatura topnienia: 146,4-147,6°C.
EIMS (brak wyzoncJ 11 <3 1 303 1 185 2 172 1 <111 'HNMR (CDCla) δ: 7,60 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,51-7,52 (m, 2H), 7,37-7,49 (m, 5H), 7,25-7,32 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 2,98 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,60-2,70 (m, 2H), 1,84-1,95 (m, 4H), 1,60-1,82 (m, 31H).
13CNMR δ · 169,5, 163,0, 157,7, 135,8, 131,1, 130,1, 130,0, 129,3, 128,5, 123,5, 121,3, ^21,1, 110,0, 60,6, 52,1, 32,8, 2^,^, 22,1
IR (KBr): 2944, 2927, 2921, 2499-2518 (szerokie), 2329-2388 (szerokie, 1583, 1517, 1473, 1458, 1445, 1438, 1383, 1360, 782 cm4
Wyliczono dla C21H24N2O C4H4O4: C 68,89; H6,47; N 6,42.
Stwierdzono: CC 8,80; H6,35; N6,27
Przykład II. Maleinian 5-metylo-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}1,2-benzizoksazolu.
/XCO2H ^C02H
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-(5-metylo-1,7-benzlzoksazol-3-ilo)etylo']-1plperydynokarboksyloovego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3,5-dimetylobenzizoksazol (0,500 g, 3,40mmola), ester 1-(1,1.-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (1,20 g, 3,74 mmola) i 1 M diizopropyloamidek litowy (lDA) (3,74 ml. 3,74 mmola) w suchym THF (5 ml). Po oczyszczeniu uzyskano tytułowy związek (0,910 g, 78%) w postaci klarownego oleju.
Ή NMR (CDCl,) δ: 7,28-7,40 (m, 3H), 4,04-4,11 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,64 (brt, 2H, J = 12,3 Hz), 2,43 (s, 3H), 1,70-1,99 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,41-1,55 (m, 1H), 1,13 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,0 Hz, J = 4,1 Hz).
b) Maleinian 5-metyk--3-{2-[1-(fenylometylo)H4-plpeΓydynylo-etylo}-1,2-benzlzoksazolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,910 g,
2,64 mmola) i TFA (13 ml) w chlorku metylenu (CHCl,) (13 ml) oraz trietyloaminę (3,7 mg,
26,4 mmola) i bromek benzylu (0,32 ml, 2,69 mmola) w chlorku metylenu (20 ml). Po oczyszczeniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,56 g, 63%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,20 g, 1,72 mmola) w eterze etylowym (Et2O) (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,56 g, 1,67 mmola) w Et2O (40 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto Et2O. Wydajność 0,70 g (93%). Temperatura topnienia 149-151°C.
‘HNMR (CDCla) δ. 7,27-7,43 (m, 8H), 6,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,51 (brd, 2H, J = 11,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66 (brt, 2H, J = 10,8 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,60-1,97 (m,7H) ’3CNMR δ: 169,4, 161,6, 157,3, 135,7, 133,2, 131,6, 131,0, 130,1, 129,3, 128,4, 121,4, 120,2, 66,6, 32,0, 32,8, 32,7, 22,7, 22^,(^, 22‘1.
IR (KBr): 2924, 2848, 2499, 2362, 1701, 1617, 1572, 1454, 1357 0,EIMS (brak wzorca) —3,1, —R,, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
Wyliczono dla CRRńiMO C4H4O4: CC 9,β2; H6,71; N 6,22.
Stwierdzono: C69,10; H6,48; N 6,08.
170 567
Przykład III. Maleinian 5,6-dimetylo-3-{2-[l-(fenylometylo)-4-piperydonyle]e1ylo}-1,2-benż.lżeysażolu.
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-(5,6-dimetylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo)etylo]-1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3,5,6-tπmetylo-1,2-benzlzoksazol (0,6θθ g, 3,73 mmola), ester 1-{1,1-dimetyłoetylowy) kwasu 4-jouomefyio-1-piperydynokarboksyyowego (1,30 g, 4,10 mmola) i 1 M diizopropyloamidek litowy (LDA) (4,10 ml. 4,10 mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczeniu uzyskano tytułowy związek (1,04 g, 78%) w postaci klarownego oleju.
Ή NMR (CDCla) δ: 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,04-4,10 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7,8 Hz),
2,64 (brt, 2H, J = 11,9 Hz), 2,35 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,13 (ddd, 2H, J = 24,3 Hz, J = 12,3 Hz, J = 4,2 Hz).
b) Maleinian 5,6-dlmetyi(>-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-plperydynylo]etyio}-1,2-benzlzoksazolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (1,04 g,
2,90 mmola) i TFA (16 ml), CH2Cl2 (16 ml) oraz trietyloaminę (4,2 ml, 29,0 mmola) i bromek benzylu (0,36 ml, 3,03 mmola) w CH2Cl2 (20 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,53 g, 52%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,18 g, 1,55 mmola) w Et2O (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,53 g, 1,52 mmola) w Et2O (25 ml). Wytrącony biały osad oddzielono 1 przemyto Et2O. Wydajność 0,65 g (92%). Temperatura topnienia: 182-183°C.
Ή NMR (CDCls) δ: 7,30-7,41 (m, 7H), 6,32 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,51 (brd, 2H, J = 11,8 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,65 (brt, 2H, J = 11,7 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,59-1,96 (m, 7H).
13CNMR δ: 169,4, 162,3, 157,1, 140,2, 135,7, 132,6, 131,1, 130,0, 129,3, 128,3, 120,3,
119,2, 11003, 6605, 5203, 32/7, 2807, 2203, 20,9, 19,9.
ElMs (brak wzorca) 347,2, 331,1, 185,1, 170,1, 91,1 (zasada).
IR (KBr): 2949, 2914, 2420, 1580, 1476, 1456, 1449, 1228 cmWyliczono dla C2vH28N0O C4ILO4 1/4 1LO: C 69,14; H 6,93; N 5,97.
Stwierdzono. C C9,27; H6,83; N 5,91.
Przykład IV. Maleinian 5-metoksy-3-{2-[1-(fenylomeiylo)-4-piperydynylo]etylo}1,2-benzizoksazolu.
a) Ester 1-0.l1dlmetyioetyiowy) kwasu4-[2- (5-metol«ytl,2-bero-izoksazol-3-ilo-2-ylo]1 -piperydynokarboksylowego.
170 567
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 5-metoksy-1,2-benzizoksazol (0,32 g, 1,96 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (0,70 g, 2,15 mmola) i 1 M (LDA) (2,15 ml, 2,15 mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,62 g, 87%) w postaci klarownego oleju.
Ή NMR (CDCl·,) δ: 7,46 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J = 2,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,09-4,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,99 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,69 (brt, 2H, J = 12,3 Hz), 174-1,85 (m, 4H), 1,46-1,64 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (ddd, 2H, J = 22,3 Hz, J = 12,2 Hz, J = 4,2 Hz)
b)łMJeirnan 5-metoosy-3-{2-[l -(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo }-1,2-benzizoksazolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu le stosując piperydynę z etapu a (0,58 g, 1,61 mmola) i TFA (7 ml), CH2O2 (7 ml) oraz trietyloaminę (0,50 ml, 3,6 mmola) i bromek benzylu (0,195 ml, 1,64 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,27 g, 48%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,080 g, 0,69 mmola) w Et2O (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,24 g, 0,68 mmola) w Et2O (25 ml). Wytrącony biały osad oddzielono i przemyto Et?O. Wydajność 0,29 g (91%). Temperatura topnienia: Μβ^-Μ^ϋ.
Ή NMR (CDCls) δ: 7,35-7,42 (m, 6H), 7,13 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J2 = 2,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,30 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J =
7,3 Hz), 2,60-2,80 (m, 2H), 160-1,96 (m, 7H).
13C NMR δ: 169,4, 158,4, 157,6, 135,8, 131,0, 130,0, 129,2, 128,4, 121,5, 120,3, 110,6,
101,0, 60,5, 56,0, 52,0, 32,7, 32,5, 28,7, 22,0.
IR (KBr): 2942, 2927, 2916, 2518, 2366, 1616, 1572, 1544, 1521, 1480, 1454, 1443, 1384, 1357, 1220 cm-1
EIMS (brak wzorca) 349,2, 333,2, 318,1, 259,1, 185,1, 172,1, 91,1 (zasada).
Wyliczono dla C22H26N2O2 C4H4O4: C 66,64; H 6,48; N 6,<^0.
Stwierdzono: C C7,21 H6,52; N 5,94.
Przykład V. --metoksy-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-pipen/dyny-e]-etylo}-12-benzizoksazol.
a) Ester 1-(l1-dlmetyloety-oow-) kwasu 4-[2-(6-metoksy-1,2-ben.zizoksazoł-3-ilo)etylo]1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 6-metoksy-12-benzizoksazol (0,32 g, 1,96 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarboksylowego (0,70 g, 2,15 mmola) i 1 M (LdA) (2,0 ml. 2,0 mmola) w suchym THF (3 ml) Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,57 g, 80%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 95-96°C.
1HNMR (CDCls) δ: 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,1 Hz), 4,08-4,11 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,68 (brt, 2H, J = 12,7 Hz), 1,72-1,84 (m, 4H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,16 (ddd, 2H, J =
24,6 Hz, J = 12,2 Hz, J = 4,3 Hz).
b) 6-metoSsy-3-{2-[1-(eenylometylo)-43-piperydynylo]etylofΊ2-benzzo>kαoll.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,49 g,
1,36 mmola) i TFA (7 ml), CH^Ck (7 ml) oraz trietyloaminę (0,85 ml, 3,6 mmola) i bromek
170 567 benzylu (0,165 ml, 1,39 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,265 g, 55%) jako białą substancję stałą. Temperatura topnier\z\ r r\ -i rnn nia. yv,o->i,ov.
Ή NMR (CDCl3) δ: 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,21-7,33 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,90 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,0 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,50 (2, 2H), 2,28-2,98 (m, 4H), 1,96 (brt, 2H, J = 10,6 Hz), 1,47-1,83 (m, 4H), 1,27-1,44 (m, 3H).
13C NMR δ 164,8, 162,0, 158,3, 138,4, 129,2, 128,1, 126,9, 121,4, 115,0, 113,8, 92,6, 63,4,
55,7, 53,7, 35,3, 34,3, 32,6, 22,6.
IR (KBr) 2924, 2913, 2797, 2758, 1625, 1608, 1276, 1196, 1154, 734 cm'1.
EIMS . 349,2, 333,6, 259,1, 18^,1, 12^,1,91,1 (aasada).
Wyliczono dla C22H26N 2O2: C 75,40; H 7,48; N 7,99.
Stwierdzono: C 75,52; H7,63; N 7,94.
Przykład VI. Fumaran 7-metoksy-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-plperyaymyloletylo}1,2-benzizoksszolu.
a) Ester 1-(1,1-d^et^l^^e^l^l^'wy) kwasu 4-[2-(7-metoksy-1,2-benzizoksazol-3-ilo)etylo]1 -piperydynokabolksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 7-metoksy-1,2-benzizoksazol (0,30 g, 1,84 mimola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-joaometylo-1-piperyaynokśuboksylowego (0,60 g, 1,85 mmola) i 1 M LDA (1,9 ml, 1,9 mmola) w suchym THF (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,41 g, 62%) w postaci blado żółtego oleju.
Ή NMR (CDCl3) δ: 7,12-7,19 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 2,5 Hz), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,62 (brt, 2H, J = 12,2 Hz), 1,67-1,78 (m, 4H), 1,40-1,48 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (ddd, 2H, J = 24,5 Hz, J = 12,5 Hz, J = 4,3 Hz).
b) Fumaran 7-metoksy-3-{ 2-[1 -feenylometylo)-3^-płperydynylo]etylo}-1,2-benz(zokdazołu .
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,40 g,
1,11 mmola) i TFA (6 ml), CH2Cl2 (6 ml) oraz tr^^t^dioaminę (0,34 ml, 2,44 mmola) i bromek benzylu (0,114 ml, 1,18 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,080 g, 21%) jako klarowny olej.
Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,025 g, 0,213 mmola) w etanolu (Et2G) (2 ml) do roztworu wolnej zasady (0,071 g, 0,203 mmola) w Et2O (10 ml). Po zatężeniu do 4-5 ml wytrącił się biało-różowy osad Osad ten oddzielono i przemyto Et2O. Wydajność 0,065 g (69%) Temperatura topnlenid.· 138-139°C.
Ή NMR (CDCls) δ: 7,27-7,41 (m, 7H), 7,19 (d, 1H, J1 = 7,7 Hz), 6,59 (s, 2H), 3,97 (s, 3H),
3,65 (s, 2H), 2,90-3,01 (m, 4H), 2,18 (brt, 2H, J = 10,8 Hz), 1,67-1,77 (m, 4H), 1,23-1,32 (m, 3H).
13C NMR δ: 166,6, 158,8, 152,4, 144,0, 136,5, 134,4, 129,4, 128,3, 127,5, 124,9, 122,9,
113,2, 111,1, 61,5, 56,2, 52,6, 34,3, 33,4, 30,7, 22,0.
HRMS: wyliczono (wolna zasada) 350, 1992; stwierdzono 350, 1984.
IR (KBr): 1705, 1531, 756, 642 cmT
Wybczono dla C22H26N2O2 C4H4O4: C 66,64; H 6,48; N 6,00.
Stwierdzono: CC 6,66; H6,31; N5,66
170 567
Przykład VII. Hemifumaran 6-acetamido-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylojetylo}- 1,2-benzizoksazolu.
a) Ester 1-(1,1-dimetyIoetylowy) kwasu 4-[2-(6-acetamido-1,2-benzizoksazol-3-ilo)etylo]-1 -piperydynokarboksylowego.
Świeżo przygotowany 1 M LDA (11,0 ml, 11,0 mmola) szybko wkroplono do zimnego (-78°C) roztworu 6-acetylo-3-metylo-1,2-benzizoksazolu (1,0 g, 5,26 mmola) w THF (50 ml). Natychmiast po zakończeniu wkraplania dodano od razu roztwór estru 1-(1,1-dimetyloetylowego) kwasu 4-jodometylo-1-piperydynokarbolkylowego (1,71 g, 5,26 mmola) w THF (8 ml). Uzyskany żółto-pomarańczowy roztwór mieszano przez 30 minut w -78°C. Dodano nasycony roztwór chlorku amonowego (NH4.Cl) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (EtOAc) (3 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (20 -> 50% (EtOAc,'OTCk) uzyskano tytułowy związek (l,56g, 76%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 142-143°C.
Ή NMR (CDCla) δ: 8,76 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,32 (dd, 1H, J =
8,6 Hz, J = 1,5 Hz), 4,06 (brd, 2H, J = 11,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,66 (brt, 2H, J =
11.8 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,69-1,80 (m, 4H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,12 (ddd, 2H, J =
23.8 Hz, J = 12,0 Hz, J = 3,9 Hz).
b) Fumaran 6-acetamido-3 -{2- [1 -^(ei^r^ylk^n^e^1^ylo)-^4-_^p^e^ry'dynylo]etylo } -1,2-benzizo ksazolu.
Kwas trifluorooctowy (TFA) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu b (0,40 g, 1,03 mmola) w CH2Cl2 (8 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar TFA usunięto prowadząc dwukrotne zatężanie z toluenu. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w CH2Cl2 (10 ml) i dodano trietyloaminę (1,44 ml, 10,3 mmola) i bromek benzylu (0,184 ml, 1,55 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2 -> MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,270g, 69%) jako białą substancję stałą.
Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0,091 g, 0,788 mmola) w etanolu (EtOH) (5 ml) do roztworu wolnej zasady (0,270 g, 0,716 mmola) w CH2Cl2 (20 ml). Po zatężeniu osad oddzielono i rekrystailzowano z EtOH uzyskując białe igły. Wydajność 0,17 g (48%). Temperatura topnienia: 225-226°C.
1H NMR (CDCl3) δ: 10,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25-7,36 (m, 6H), 6,59 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,83-2,92 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,01 (brt, 2H, J = 11,1 Hz), 1,69-1,73 (m, 4H), 1,20-1,28 (m, 3H).
Wyliczono dla C23H27N3O2 1/2C4H4O4 1/4 H2O C6 8,2-4; H6,i^^, N 9,55.
Stwierdzono: C C 8,83; H 6,63; N 9,35.
170 567
Przykład VIII. Maleinian 6-amino-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}-1,2-benzizoksazolu.
c°2h \go9h
Mieszaninę 6)acftamldo3-{2-[1)(feeriomelyio)-4-pipeίydynyloZe]ylα}-1,2-beezlzJzkkazoiu (0,30 g, 0,79 mmola) w 1 N HCl (10 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną zalkalizowano 10% NaOH i wyekstrahowano EtOAc (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek (wolną zasadę) (0,259 g, 98%) w postaci oleju.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,099 g, 0,85 mmola) w EtOH (5 ml) do roztworu wolnej zasady (0,26 g, 0,77 mmola) w CH2Cl2 (3 ml) Po zatężeniu pozostałość ucierano z Et2O uzyskując biały proszek. Wydajność 0,29 g (64%). Temperatura topnienia: 173,0-173,5°C.
Ή NMR (DMSO-d^) δ. 7,41-7,47 (m, 6H), 6,58-6,63 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 5,87 (brs, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,29-3,38 (m, 2H), 2,80-2,95 (m, 4H), 190 (brd, 2H, J = 12,5 Hz), 1,25-1,85 (m, 5H).
13C NMR (DMSO-d^): 167,4, 164,8, 157,4, 151,9, 136,0, 131,2, 130,1, 129,5, 128,9, 121,9,
112,2, 110,7, 90,9, 59,3, 51,5, 32,6, 32,6, 28,6, 21,6.
EIMS (bez wzorca): 289, 268, 218, 190 (zasada).
IR (KBr) 3483, 3384, 2929, 2526, 1633, 1619, 1582, 1515, 1474, 1459, 1438, 1389, 1359, 877, 702 cm-!
Wyliczono dla C21H2N2O C4H4O4: C66,50; H6,47; N9,31.
Stwierdzono: C C6,69; H6,43; N 9,22.
Przykład IX. Maleinian 6)benzaImdo-3-{2-[I-(feeylometylo)-4-plperydrerlo]etylo}-12)beezlzoksazolu.
a) f^-ben/amido-S-metylo-1,2)benzizoksazzl.
Chlorek benzoilu (0,56 ml, 4,82 mmola) dodano do roztworu Waminno3-{'2-[1-(feeyiometrlo)-4)piperrd3rero]e]ykl}-12-beezlzoksazolu (0,70 g, 4,72 mmola), trietyloamier (1,35 ml,
170 567
9,69 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (0,07 g, 0,57 mmola) w CH2Cl2 (30 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Heterofazową mieszaninę zatężono, po czym osad oddzielono, przemyto wodą i eterem i wysuszono na powietrzu uzyskując tytułowy związek (1,02 g, 86%) w postaci białawej substancji stałej. Niewielką próbkę oczyszczono na drodze krystalizacji z EtOH uzyskując czyste białe płatki. Temperatura topnienia: 213-214°C 'HNMR (DMSO-de) δ: 10,6 (s 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H), 2,53 (s, 3H).
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetyłowy) kwasu 4-[2-(6-benzamido-1,2-benzizoksazol-3-ilo)etylo]-1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując benzamid uzyskany w etapie a (1,0 g, 3,96 mmola), 1 M LDA (7,95 ml, 7,95 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu
4-jodometylo-1-piperydynokarbo]k5ylowego (1,30 g, 4,00 mmola) w suchym THF (50 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,5 godziny. Po oczyszczaniu metodą chromatografii (30% —> EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (1,54 g, 88%) w postaci blado żółtej substancji stałej. Niewielką próbkę oczyszczono na drodze rekrystalizacji (CH2Cl2/Et2O) uzyskując białą substancję stałą. Temperatura topnienia: 177-178,5°C.
Ή NMR (CDCl3) δ: 8,61 (s 1H), 8,15 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,39-7,53 (m, 5H), 4,03 (brd, 2H, J = 12,7 Hz), 2,92 (t, 2H, J - 8,0 Hz), 2,50-2,73 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,40-1,45 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (ddd 2H, J = 24,0 Hz, J = 12,2 Hz, J = 3,8 Hz).
c) Maleinian 6-aenzareido-3-{' o-[- {-fenylometylo)-4-plpeΓyPynylo] etylo}- i ,2-be2zbzoksazolu.
Kwas trifluorooctowy (TFA) (8,4 ml) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu b (0,70 g, 156 mmola) w CHCb (10 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar TFA usunięto prowadząc dwukrotne zatężanie z toluenu. Surowy produkt ponownie rozpuszczono w THF (10 ml) i dodano trietyloaminę (2,1 ml, 15,1 mmola) a następnie bromek benzylu (0,21 ml, 1,77 mmola). Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. M-eszaeieę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30% EtOAc/CH2Cl2 -> 100% EtOAc) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,280g, 41%) jako blado żółtą substancję stałą.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,081 g, 0,702 mmola) w EtOH (5 ml) do roztworu wolnej zasady (0,280 g, 0,702 mmola) w CH2CF (20 ml). Po zatężeniu osad oddzielono i rekrystallzowano z EtOH/CHCF uzyskując białą substancję stałą. Wydajność 0,208 g (59%). Temperatura topnienia: 181,5-183,0°C.
Ή NMR (DMSO-d;) δ: 10,65 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,85 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 7,44-7,71 (m, 9H), 6,03 (s, 22$, 4,22 (bcs, 22$, 3,22-3306 (m, 4IH, 2,89-3300 (t, 2,99, J = 7,5 Hz oraz m, 4H), 1,40-1,97 (m, 7H).
13C NMR (OMSO-d): 167,2, 166,2, 163,0, 158,1, 141,5, 135,9, 134,6, 131,2, 131,2, 129,5,
128,9, 112,8, 12219, 117,01, 116,8, 99,9, 59,5, 5^1,^, 3^,^, 32,5, 28,8, 21,7.
EIMS: 439,2, 422,2 (100), 383, 348, 293, 185.
IR (KBr): 2934, 2919, 1657, 1610, 1579, 1536, 1499, 1491, 1462, 1453, 1352 cm©
Wyliczono dla C28H2N3O2 C4H4O4: C6 9,97; H 5,99; N756
Stwierdzono: C 68,88; H 5,90, N 7,49.
170 567
Przykład X. Maleinian 6-benzenosulfonaimdo-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}-1,2-benzizo.
C02H
a) 6)beezeeosuifznamldo-3-meΐylo-1,2-beezlzokkazol.
Chlorek be^enosulfonylu (0,528 ml, 4,14 mmola) dodano do zimnego (0°C) roztworu
5-am!nco3-{2-[1-(feeyiometylo))4)piperrdynyl0]e]ylo}-1,2-beezlzzkkazolu (0,613 g, 4,14 mmola) i pirydyny (0,670 ml, 8,28 mmola) w CHCh (30 ml). Po 1,3 godziny dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (NaHCO3) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym (5% EtOAc/CHCh) uzyskano tytułowy związek (0,867g, 83%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 183-184°C.
Ή NMR (CDCh) δ: 10,9 (brs, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,7 Hz), 2,52 (s, 3H).
a) Ester l-(]rl-dimetylomptlozptl kwrn 4-a2-(--benzenpnu]fozkuniZnal,2-benzi-bfeazol-3 -ilo)etylo]-1 -piperydyeokarboksrlowegz.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa stosując beezenokulfonamid uzyskany w etapie a (0,60 g, 2,08 mmola), 1 M LDA (4,58 ml, 4,58 mmola) i ester I)(1,1-dimetr) loetylowy) kwasu 4)Jodometylo-I-plperydynΩkarbΩksylowegz (0,813 g, 2,50 mmola) w suchym THF (70 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 10-15 minut. Po oczyszczeniu metodą chromatografii (20% -> 40% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (0,997 g, 99%) w postaci białej pianki. Temperatura topnienia.
56-67°C.
Ή NMR (CDCh) δ: 7,85 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, J = 1,6 Hz), 7,35-7,57 (m, 6H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,6 Hz), 4,11 (brd, 2H, J = 13,2 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,68 (brt, 2H, J = 12,8 Hz), 1,71-1,77 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J= 11,7 Hz, J= 3,9 Hz).
c) Fumaran 6-ben6enosu]eonamido-3-{2-[l-{2enylomrtylo)-4-o)4-rydynyldletyio})1,2)beezizokkazolu.
Trif!uorometaeokuifoeiae trimftylokliilu (1,30 ml. 6,76 mmola) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny uzyskanej w etapie b (0,819 g, 1,69 mmola) i 2,6-lutydymy (0,590 ml, 5,07 mmola) w CHCh. Po 1,5 godzinie dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego (NaHCO3) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Wytrącony biały osad odsączono 1 ponownie rozpuszczono w wodzie o pH 2 Kwaśną warstwę wodną wyekstrahowano CHCh (2 razy) i EtOAc (1 raz). Wszystkie warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono Uzyskany surowy biały osad zawieszono w THF (30 ml) i DMF (50 ml), po czym dodano trietyloaml) nę (0,40 ml, 2,86 mmola) i bromek benzylu (0,22 ml, 1,86 mmola). Uzyskaną heterofazową mieszaninę, mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny (uzyskując z czasem bardziej jednorodną' mieszaninę). Mieszaninę zatężono, po czym do pozostałości dodano CHCh Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemion32
170 567 kowym (CHCl, —> MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (wolną zasadę) (0,334& 49%) w postaci białej pianki.
Fi
TAAl P- «-!.-> η ι-.-ί·-ι tj-l rt.
kwasu fumarowego »45 mmola) w EtOH (3 ml) do roztworu wolnej zasady (0,150 g, 0,315 mmola) w CH^Cl, (6 ml). Po zatężeniu pozostałość ucierano z Et2O uzyskując białą substancję stałą. Wydajność 0,151 g (81%). ‘HNMR(DMSO-d,) δ: 7,82 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,77-7,-2 (m, 6H), 7,07 (dd, 1H, JJ = 8,6 Hz, J, = 1,6 Hz), 6,59 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), (m, 4H), 2,03 (brt, 2H, J = 11,5 Hz), 1,61-1,70 (m, 4H), 1,20-1,25 (m, 3H). Przykład XI. 6-(4-morfblinylo)-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}1,2-benzizoksazol tmaran
WVUU.Jl^V /Γ\ Γ\ΛΓ\ — (0,04V g
a) 3-metylo-6-(4-morfolinylo)-1,2-benzizoksazol.
Mieszaninę 6-amlneo3-{2-[1-{fenylometylo)-4-plperydynylo]etylo}-1l2-bbnnlnoksaz.ol^J (0,230 g, 1,55 mmola), eteru β,β’-dlmromodietylowego (0,397 g, 1,71 mmola) i diizopropyloetyloaminy (zasady Huniga, 0,648 ml, 3,72 mmola) w toluenie (2,5 ml) ogrzewano w 120°C przez 15 godzin. Zimną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Dwie kolejne reakcje z zastosowaniem f>-amlnco3-{2-[1-(feeylometylo)-4-plperydynylo]etylo}-1,2-bennlno0sazolu (0,050 g, 0,34 mmola i 0,150 g, 1,01 mmola) przeprowadzono w taki sam sposób. Surowy produkt z trzech reakcji połączono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1% MeOH/C^CJ) uzyskując tytułowy związek (0,499 g, łączna wydajność 79%). Małą próbkę oczyszczono dalej na drodze rekrystalizacji (EtOAc/heksany) otrzymując białą substancję stałą. Temperatura topnienia: 138,5-139,5°% ‘HNMR (CDCl3) δ: 7,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,9.5 (dd, 1H, J = 8,7 Hz, J = 2,0 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 2l88 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,27 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,52 (s, 3H).
b) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[ć-benz.enosulfonamido-'1,2-benzizoksazol-3 -ilo] etylo }-1-plperydyno0arboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa stosując pochodną morfoliny uzyskaną w etapie a (0,369 g, 1,69 mmola), 1 M LDA (1,86 ml, 1,86 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-Jodometylo-1-plperydynokarboksylowego (0,605 g, 1,68 mmola) w suchym THF (8 ml) Przeprowadzono również kolejną reakcję z powyższą pochodną morfoliny (0,100 g, 0,46 mmola). Po oczyszczeniu metodą chromatografii (5% —> 40% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (0,447 g, 53%) w postaci białej substancji stałej. Matą próbkę oczyszczono dalej na drodze krystalizacji (EtOAc/heksany) otrzymując białą substancję stałą Temperatura topnienia: 164-165°C.
‘HNMR (CDCl·,) δ: 7,46 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,92-6,97 (m, 2H), ^-R^ (m, 2H), 3,89 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 3,27 (t, 4H, J = 4,9 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 7,8 Hz), (brt, 2H, J = 12,1 Hz), 1,74-1,80 (m, 4H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,10-1,22 (m, 2H).
c) 6-(4-morfolinylo)-3-{2-[ ]-(feyylmmetylo)-4-pipeΓyynnylo]etylo}ol ,2-benziookizo:ol.
Kwas trifluorooctowy (TFA) (5 ml) wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu b (0,40 g, 0,96 mmola) i tioanizolu w CH2Cl2 (10 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut. Składniki lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym do pozostałości dodano 1 N wodorotlenek sodowy (NaOH). Warstwę wodną wyekstrahowano
170 567
EtOAc (2 razy) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Uzyskany żółty olej ponownie rozpuszczono w CH2Cl2 (10 ml) i uouano ineLyluaiiiuię (0,26/ ml, 1,92 mmola), a następnie oromek benzylu (0,148 ml, 1,25 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (Uh-C- -> 10% MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (0,285g, 73%) jako białą substancję stałą Małą próbkę oczyszczano dalej na drodze rekrystalizacji (EtOH) uzyskując białą substancję stałą. Temperatura topnienia: 129-120°C.
Ή NMR (CDCh) δ: 7,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22-7,20 (m, 5H), 6,89-6,93 (m, 2H), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,47 (s, 2H), 2,22 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,82-2,94 (m, 4H), 1,92 (brt, 2H, J =
10,8 Hz), 1,72-1,79 (m, 4H), 1,21-1,21 (m, 3H).
13C NMR : 165, 158, 153,4, 138,8, 129,2, 126,9, 121,3, 113,3, 94,5, 66,7, 63,7, 49,1,
25,2, 34,4, 32,1, 22,7.
IR (KBr): 202o, 2920, 1950, 1895, 1815, 172o, 1620, 1450, 1220, 1122, 738 cmWyliczono dla CoH-lN3O2: C 74,04; H 7,70; N 10,36.
Stwierdzono: C 73,75; H 7,69; N
Przykład XII. Maleinian 2,7-Uihydro-3-{2-[1-(ίenylometylo)-4-piperyUynylo]etylo}-6H-pirolu[4,2-f]-1,2-benzizoksazol-6-onu.
a) 5-acet^ll^-1,2-UlhyUro-6-hydroksy-0H-mUol-0-on.
Chlorek acetylu (4,09 ml, 0,0575 mmola) dodano do zawiesiny trójchlorku glinu (AlCl·,) (35,36 g, 0,265 mmola) w dwusiarczku węgla (CS2) (250 ml). Po 2-3 minutach dodano 6-metoksyoksylnUol (7,22 g, 0,0442 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 0,2 godziny (z czasem pojawiła się czarna smoła). Nadmiar rozpuszczalnika zdekantowano, a do pozostałości ostrożnie dodano wodę z lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc Uzyskany blado żółty osad oddzielono, przemyto wodą i solanką oraz wysuszono pod wysoką próżnią otrzymując tytułowy związek (7,32 g, 87%).
Ή NMR (DMSO-d6) 5: 13,0 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
b) 5-oksym 2-acety!o-!,2-Uihydro-6-hyUruksy-0H-inUol-2-onu.
Wodny roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (8,26 g, 0,119 mola) i trójhydratu octanu sodowego (16,9 g, 0,124 mola) dodano do mieszaniny ketonu uzyskanego w etapie a (9,88 g, 0,0517 mola) w EtOH (600 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono, a oddzielony osad przemyto EtOH. Po wysuszeniu uzyskano tytułowy związek (10,11 g, 95%) w postaci blado żółtej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-de) δ: 12,0 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,28 (s, 2H), 0,20 (s, 3H).
c) Octan 5-oksymu 2-acetylo-1,2-UihyUro-6-hyUroksy-2H-mUul-0-onu.
Niejednorodną mieszaninę oksymu uzyskanego w etapie b (7,15 g, 34,7 mmola) w bezwodniku octowym (55 ml) ogrzewano w 80°C przez 2 godziny. Schłodzoną mieszaninę reak34
170 567 cyjną przesączono i oddzielony osad przemyto wodą. Po wysuszeniu uzyskano tytułowy związek (4,67 g, 54%) w postaci blado żółtej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 11,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
d) δ,7-d1hydro-3-metylo-6H-plrolo[4,5-(]-1,2-benz1zoksazol.
Mieszaninę octanu oksymu uzyskanego w etapie c (4,48 g, 18,0mmola) i pirydyny (14,6 ml, 180 mmoli) w dimetyloformamidzie (DMF) (660 ml) ogrzewano w 125-130°C przez 4 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wyekstrahowano EtOAc (4 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50% EtOAc/heksany—> 100% EtOAc) uzyskano tytułowy związek (2,20g, 65%) w postaci żółto-pomarańczowej substancji stałej. Temperatura topnienia 264-265°C (rozkład).
Ή NMR (DMSO-dó) δ: 10,8 (s, 1H) 7,60 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
e) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[5,7-dihydro-6H-pirolo[4,5-f]-1,2-benzl·zoksazol-6-on-3 -ylo]etylo }-1-piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując benzizoksazol uzyskany w etapie d (2,33 g, 12,4 mmola) 1M LDA (40,9 ml, 40,9 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometylo-1-p1perydynokarboksylowego (4,42 g, 13,6 mmola) w suchym THF (500 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 4 godziny. Po oczyszczaniu metodą chromatografii (20% -> 30% EtOAc/CH2Cl2) uzyskano wyjściowy materiał (0,210 g, 9%) oraz tytułowy związek (2,75 g, 58%) w postaci białawej substancji stałej.
Ή NMR (CDCla) δ: 8,48 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz), brt, 2H, J = 12,8 Hz), 1,74-1,84 (m, 4H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,3 Hz).
f) Maleinian 5,7-dihydro-3- {2-[ 1 (ffenylomttylo--4-plpep/dynylo]etylo j-óH-pirdoi [4,5-fj-1,2-onu
Kwas tnfluorooctowy (TFA) 3,3 ml wkroplono do zimnego (0°C) roztworu piperydyny z etapu e (0,50 g, 1,30 mmola) w CH2Cl2 (13 ml). Po 30 minutach mieszaninę zatężono, a nadmiar TFA usunięto prowadząc zatężanie z toluenu (2 do 3 razy). Surową pozostałość rozpuszczono w DMF (12,5 ml) i dodano węglan sodowy (Na2CO3) (0,689 g, 6,50 mmola) oraz bromek benzylu (0,186 ml, 1,56 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (CH2Cl2 --> 10% metanol/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,343g, 70%) jako białą substancję stałą.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,061 g, 0,528 mmola) w etanolu (EtOH) (1 ml) do roztworu wolnej zasady (0,180 g, 0,48 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po zatężeniu sól oczyszczono na drodze rekrystalizacji z izopropanolu uzyskując białawą substancję stałą. Wydajność 0,173 g (73%) Temperatura topnienia: 194-195°C.
Ή NMR (DMSO-de) δ: 10,82 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (s, 5H), 7,00 (s, 1H0, 6,03 (s, 1H), 4,24 (brs, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,25-3,38 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,81-2,97 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 3H).
Wyliczono dla CFTTjN^ C4H4O4: C C 5,99; H 5,95; N 8,55.
Stwierdzono: C C5,98; H 6,04; N 8,54.
170 567
Przykład XIII. Maleinian 1-{2-[1-(fenylometylo)-43piptrydynylo]etylo}-izoc:hinoliny.
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[1-izochinoliio]etylo}-1-piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując 1-metyloizochinolinę (0,50 g, 3,49 mmola) 1M LDA (4,2 ml, 4,2 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 43jodome1tyllO-l-piperydynokarboiylowego (1,2 g, 3,84 mmola) w suchym THF (45 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,75 godziny. Po oczyszczeniu metodą chromatografii (30% EtOAc/toluen) uzyskano tytułowy związek (0,784 g, 66%) w postaci żółtego oleju.
Ή NMR (CDCla) δ: 8,48 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 7,8 Hz), brt, 2H, J = 12,8 Hz), 1,74-1,84 (m, 4H), 146-1,— (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,18 (ddd, 2H, J = 24,4 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,3 Hz).
b) Maleinian 1-{2-[1-(fenylometylo)34-plpeΓ-'dynylo]etylo}-lzochinolmy.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ia, stosując piperydynę z etapu a (0,7131 g, 2,10 mmola) i TFA (7 ml) w (14 ml) oraz trietyloaminę (2,9 ml, 21,0 mmola) i bromek benzylu (0,275 ml, 2,31 mmola) w CH2Cl2 (60 ml). Po oczyszczaniu (CITCk —> 5% MeOH/CHUl) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,26 g, 38%) jako blado żółty olej.
Monomalemian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,10 g, 0,867 mmola) w EtOH (3 ml) do roztworu wolnej zasady (0,26 g, 0,788 mmpla) w CHjCb (7 ml). Po zatężeniu sól oczyszczano metodą rekrystalizacji z zimnego (0°C) EtOAc uzyskując białawą substancję stałą. Wydajność 0,195 g (56%).
Ή NMR (DMSO-de) δ: 8,39 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,49 (s, 5H), 6,05 (s, 2H), 4,28 (brs, 2H), 3,27-3,32 (m, 2H), 2,87-2,90 (m, 2H), 1,76-2,03 (m, 6H), 1,--1,69 (m, 1H), 1,33-1,46 (m, 2H).
Przykład XIV. Maleinian3-{2-[1-(fenylometylo)-4-plper-d5-lylo]etylo}-H2-benzazoksazolu.
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[5-metylo-1,2-benzizotiazol-3-ilo]etylo}1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3-met^lo-1,2-benzizotiazol (0,50 g, 3,35 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodometyllO-1-piper-dynokarboksylowego (1,20 g, 3,69 mmola) i 1 M diizopropyloamidek litowy (LDA) (3,35 ml, 3,35 mmola) w suchym THF (100 ml) Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,582 g, 50%) w postaci blado żółtego oleju.
170 567
Ή NMR (CDCla) δ: 7,91-7,96 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 4,05-4,14 (m, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,69 (brt, 2H, J = 12,1 Hz), 1,74-1,88 (m, 4H), 1,46-1,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H),
-i d ·» -» λ z /^ττΓ\
1,.29-1,10 (m, 2H).
b) Maleinian 5)metylo-3-{2-[I)(feeyiometrlo))4)plperrdynylo]e]ylo'}-I,2-beezizotlazzlu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,102 g, 0,29 mmola) 1 kwas trifluorooctowy (TFA) (0,75 ml) w chlorku metylenu (CHCh) (3 ml) oraz trietyloammę (0,202 ml, 1,45 mmola) i bromek benzylu (0,038 ml, 0,32 mmola) w chlorku metylenu (CHCh) (3 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,058 g, 62%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,20 g, 0,17 mmola) w EtOH (3 ml) do roztworu wolnej zasady (0,058 g, 0,17 mmola) w CH2Cl2 (3 ml). Uzyskaną mieszaninę zatężono, a pozostałość ucierano z Et2O Uzyskaną białą substancję stałą odsączono i zebrano uzyskując tytułowy związek (0,077 g, 96%).
Ή NMR (CDCla) δ: 8,14-8,21 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,50-7,55 (m, 6H), 6,04 (s, 2H), 4,26 (brs, 2H), 3,35 (brs, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,80-2,92 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 2H).
Temperatura topnienia: 175-176°C.
1C NMR (DMSO-d,): 167,3, 166,2, 151,6, 136,0, 134,2, 131,2, 130,1, 129,5, 128,9, 127,9,
124,9, 123,6, 120,6, 59,4, 51,6, 32,5, 33,5, 28,9, 27,8.
IR (KBr): 3030, 2910, 2350, 1700, 1575, 1445, 1350 cmEIMS: 336,2, (M+ wolna zasada), 319,2, 245,1, 185,1, 172,1, 91,0 (zasada).
Wyliczono dla C21H4HS C4H4O4: C H6,24; N6,19.
Stwierdzono: C C6,61; H 5,93; N 6,03.
Przykład XV. Maleiman 4-{2-[Ί-(feeriometylz))4)plpeΓrdynylo]e]ylo}-I,3-chiea) zoliny.
C02H co2H
a) Ester 1-(1,1-dimety loetylowy) kwasu 4-{2)[1,3-chmazoi-4)ilo-]etylo}-I-piperydreO) karboksydo wego.
Świeżo przygotowany 1 M LDA (4,2 ml, 4,2 mmola) dodano do roztworu 4^ρΙιlo-I,3)Chleazollnr (0,60 g, 4,2 mmola) w THF (35 ml) w 0°C. Uzyskano żółty roztwór, do którego dodano chlorek tnmetylosihlu (0,53 ml, 4,2 mmola). Łaźnię z lodem usunięto, a mieszaninę mieszano przez 3 minuty. Mieszaninę ponownie schłodzono do 0°C i dodano drugi równoważnik 1 M LDA (4,2 ml, 4,2 mmola). Z kolei dodano roztwór estru 1)(I,I)dlmetrioetylowego) kwasu 4-jodometyl(z1)plperrdynokarboksylowfgo (1,49 g, 4,6 mmola) w THF (10 ml) i mieszanie w 0°C kontynuowano przez 1 godzinę. Dodano rozcieńczony HCl (1 N) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę zalkalizowano dodając 1 N NaOH i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (20% —> 50% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (0,466 g, 33%) w postaci oleju.
Ή NMR (CDCla) δ: 9,21 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 7,17 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,08-4,17 (m, 2H), 3,32 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,72 (brt, 2H, J = 12,1 Hz), 1,78-1,90 (m, 4H), 1,57-1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 9H), 1,18-1,29 (m, 2H).
b) Maleinian 4-{2-[I-(feerlometrlz))4)pipfrrdrnylo]e]ylo}-I,3)Chinazoliey.
170 567
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,429 g,
1,26 mmola) i TFA (3,5 ml) w CHAT (13 ml) oraz trietyloaminę (0,88 ml, 6,3 mmola) i broK__™,1.. ΖΛ n _1 i τη___1„\ ... ΓΤΤ /Ί /nn__i\ r»~ ______________. - i .i. . _ -.
mek u n-zyu (o,11 ml, 1,.9 limiona) w. vn2ci2 (22 ml). ro uczŁyKczałunu melodią cnromatograficzną (CH2O2 —> 10% MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,179 g, 43%) jako bezbarwny olej
Mslelnidn otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,052 g, 0,45 mmola) w Et2O (10 ml) do roztworu wolnej zasady (0,135 g, 0,41 mmola) w Et-0 (200 ml). Uzyskaną białą substancję stałą, odsączono uzyskując tytułowy związek (0,103 g, 56%) Temperatura topnienia: 121-122°C.
Ή NMR (DMSO-d,) δ: 9,16 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98-8,01 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,43 (s, 5H), 6,02 (s, 2H), 4,08 (brs, 2H), 3,32 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,15-3,38 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,30^1,60 (m, 3H).
IR (KBr): 3037, 2923, 1705, 1571, 1386 cm'1.
EIMS: 331 (M+, wolna zasada), 318, 248, 143, 77 (zasada).
Wyliczono dla CH^N C4H4O4: C 69,98; H 6,53; N9,99.
Stwierdzono: C 69,96; H6,61; N 9,26
Przykład XVI. Maleinian 6-bromo-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}-1,2-benzizoksazolu.
a) Ester 1-(1,1-aimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[6-bromo-1,2-benzizoksazol-3-ilo-]etylo} - l-pipeiydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 6-br<^:^i^-1,2-benzizoksazol (1,02 g, 4,81 mmola), ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-joaometylo-1-piperydynoksrboksylowego (1,72 g, 5,29 mmola) i 1 M aiizopropylodmidek litowy (LDA) (5,30 ml, 5,30 mmola) w suchym THF (40 ml), z tym, ze po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,5 godziny. Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,697 g, 35%) w postaci blado żółtej substancji stałej.
Ή NMR (CDCI3) δ: 7,70 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 4,11 (brd, 2H, J = 14,3 Hz), 3,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,70 (dt, 2H, J = 3,6 Hz), 1,70-1,85 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), (m, 1H), 1,09-1,29 (m, 2H).
b) Msleinidn 6-bromo-3 -{2-[ 1-(eeny-nmelylo)-4-plpeΓadynylθetty-o}- 1 ^-eenzoosazoolu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu a (0,398 g,
0,972 mmola) i TFA (4 ml) w CH2G2 (26 ml) oraz trietyloaminę (1,6 ml, 11,8 mmola) i bromek benzylu (0,155 ml, 1,3 mmola) w CH2G2 (12 ml). Przeprowadzono również inną reakcję z powyższą piperydyną (0,102 g, 0,249 mmola). Surowe produkty z obydwu reakcji połączono i po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (0,021 g, 4%) jako brązową substancję stałą.
Malemian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,023 g, 0,198 mmola) w EtOH (5 ml) do roztworu wolnej zasady (0,072 g, 0,18 mmola) w CHCĘ (6 ml). Po zatężeniu pozostałość rekT/spanzowano z EtOH uzyskując tytułowy związek (0,035 g, 38%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topeieeid. 156,8-157^6.
Ή NMR (DMSO-d,) δ: 8,08 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (s, 5H), 6,03 (s, 2H), 4,23 (brs, 2H), 3,28-3,30 (m, 2H), 3,02 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,80-2,58 (m, 2H) ,1,88-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 3H).
170 567 13C NMR (DMSO-de): 167,2, 162,8, 158,6, 136,0, 131,1, 129,5, 128,9, 127,0, 124,0, 123,7, 120,6, 113,1, 59,6, 51,9, 32,7, 28,9, 21,6.
ητΐίΓ. pr\a /¾ r+\ 001 ολα πγ-ί πλα ioc ίση Ω1 !LMV±O. 990 (m ), 90! J0J9, Ć52, LMM, iOJ, (ZiSi-Uclj, 1 72, 91
HRMS: Wyliczono dla C2iH2J3rN2O: 398,0994; stwierdzono: 398,0941.
Przykład XVII. 6-karboksyamido---{2-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]etylo}-1,2-benzizoksazol.
Sproszkowany KOH (0,150 g, 2,68 mmola) dodano do mieszaniny 6-cyjano-3-{2-[1-(fenyiometylo)-43piper-dynylo]etylo}-12-benzlzokyazolu (0,250 g, 0,724 mmola) w tert-BuOH (10 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 85°C przez 20 minut. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do solanki i wyekstrahowano CH2Cl2. Fazę organiczną przemyto 10% NaOH i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczano przez rekrystalizację (EtOAc/heksany) uzyskując tytułowy związek (0,114 g, 43%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 181-182°C.
Ή NMR (DMSO-de) δ: 8,20 (brs, 1H, -NH), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,64 (brs, 2H, -NH), 7,22-7,31 (m, 5H), 3,42 (s, 2H) 3,02 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,78 (brd, 2H, J = 11,5 Hz) ,1,87 (brt, 2H, J = 10,9 Hz), 1,69-1,73 (m, 4H), 122-1,26 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-ds): 167,1, 162,0, 158,9, 138,9, 136,3, 128,7, 126,8, 123,3, 122,9, 122,0,
108,7, 62,5, 53,2, 34,9, 33,7, 31,6, 22,0.
FABMS 346 [(M+ + 1), zasada], 321, 272, 185, 172.
Przykład XVIII. Fumaran 3-[1-(fenylometylo)-4-piperydylo)metoksy]-12-benzizoksazolu.
a) Ester 1-(11-dimetyloetylowy) kwasu 4-[(12-benzizoksazol-3-il)-]okyylometylo]-1-pipeΓydynokarboksylowego.
NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,941 g, 23,53 mmola) dodano porcjami do roztworu estru 1-(1,1-dimer^!(^et;^y(^,wego) kwasu 4-hydrometylo-1-piperydy'nokarboksylowego (22,41 g, 4,82 mmola) w DMF (220 ml) w 0°C. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 3-chloro-1,2-benzizoksazol (3,44 g, 22,41 mmola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 115°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O (4 razy) i solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (10% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek (4,16 g, 56%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 103-104,5°C
Ή NMR (CDCl3) δ: 7,61 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,22-7,27 (m, 1H), 4,28 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,16 (brd, 2H, J = 13,3 Hz), 2,75 (dt, 2H, J =
170 567
13,2 Hz, J = 2,6 Hz), 2,0832,13 (m, 1H), 1,83 (brd, 2H, J = 13,7 Hz), 7t86 (s, 9H), 1,30 (dM,
2H, J = 24,9 Hz, J = 12,5 Hz; J = 4,2 Hz).
b) Fumaran 3-[1 -(eeΐiylG3Ίeyιlΰ)-4-ρίpcrydylG)mćtΰksy]-1,2-benzizGkiaDołu.
Kwas tnfluorooctowy (TFA) (10 ml) wkroplono do roztworu piperydyny z etapu a (0,827 g, 2,49 mmola) w CHCb (25 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 20 minut. Mieszaninę zatężono, a nadmiar TFA usunięto prowadząc zatężanie z toluenu. Pozostałość wymieszano z CHCb i nasyconym NaHCO3. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w CH2Q2 (8 ml) i dodano metyloaminę (0,58 ml, 4,13 mmola), a następnie bromek benzylu (0,128 ml,
I, 07 mmola). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc (18 godzin) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (5% MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (w postaci wolnej zasady) (OH-g, 25%) w postaci białawej substancji stałej.
Fumaran otrzymano dodając roztwór kwasu fumarowego (0t078 g, 0,633 mmola) rozpuszczonego w minimalnej ilości EtOH do roztworu wolnej zasady (0t1-6 g, 0,58 mmola) w CH2Cl2 (6 ml). Po zatężeniu surową sól oczyszczano metodą rekrystalizacji (EtOH/EtTD) uzyskując tytułowy związek ^^g, 53%) w postaci białawej substancji stałej. Temperatura tope-eeia: 163-164°C.
Ή NMR (DMSO-dj δ: 7,74 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 6H), 6,60 (s, 1H), 4,28 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,65 (s, 2H), 2,97 (brd, 2H, J = 11,4 Hz), 2,20 (brt, 2H, J =
II, 7 Hz), 1,90-2,05 (m, 1H), 1,91 (brd, 2H, J = 12,8 Hz), 1,38-1,49 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-ds): 166,5, 166,1, 163,3, 137,0, 134,3, 131,1, 129,3, 128,3, 127,3, 123,6, 723,-t 113,5, 110,3, 74,2, 61,7, 52,2, 34,7, 23,6.
IR (KBr): 2980, 2550, 1707, 1650, 1616, 1573, 1477, 1374 cmEIMS: 305, 185, 172, 91 (zasada).
HRMS: Wyliczono dla C20H2N2O2 (wolna zasada)·. 322,1682; stwierdzono: 322,1719. Wyliczono dla C20H2JN2O2 C4H4O4 0,75 H2O: C C3,77; H 6,13; N 6,20.
Stwierdzono: C C3,^8; H5,85; N6,14.
Przykład XIX. 3-[1-(fenylometylo)-83plρerydylo)metylo&[3mo]-1,2-reezizoksazol.
Mieszaninę 3-chloro-1,2-beezlzoksazolu (0,238 g, 1,55 mmola), 43amlnometylo-fenylometylopiperydyny (0,316 g, 1,44 mmola) i K2CO3 (3t214 g, 1,55 mmola) w DMSO (10 ml) ogrzewano w 150°C przez 20 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (75 ml) i wylano do H2O (200 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Uzyskany brunatny olej oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (4% MeOH/CHCb) uzyskując tytułowy związek (0,084g, 17%) w postaci blado żółtego oleju.
'HNMR (CDCh) δ· 7t48-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,16-7,31 (m, 6H), 4,35-4,42 (m, 1H, -NH-), 3,51 (s, 2H) 3,33 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,92 (brd, 2H, J =11,5 Hz). I3C NMR (CDCl3) 5: 162,8, 158,6; 137,8, 129,8, 129,3, 128,2, 127,2, 122,1, 119,7, 116,2, 110,1, 63,2, 53,3, 49,4, 35,2, 29,9, 29,7.
IR (KBr)· 3920, 2924-, 2852, 1614, 15^, 1450, 136)5 cm -.
EIMS: 321 (M+), 230, 201, 185, 172, 91 (zasada).
HRMS: Wyliczono dla C20H2oN30: 321,1842; stwierdzono: 321,1825.
170 567
Przykład XX. 3-[1-(fenylometylo)-4-piperydylo)etyloamino]-1,2-benzizoksazol.
Procedurę z przykładu XIX powtórzono stosując 3-chloro-1,2-benzizoksazol (0,682 g, 4,44 mmola), 4-aminometylo-fenylometylopiperydynę (0,970 g, 4,44 mmola) i K2CO3 (0,614 g, 4,44 mmola) w DMSO (30 ml). Po oczyszczaniu uzyskano tytułowy związek (0,231 g, 15%) w postaci jasno żółtego oleju.
Ή NMR (CDCh) δ: 7,45-7,54 (m, 2H), 7,24-7,40 (m, 6H), 7,19 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,40 (brt,
IH, J = 5,5 Hz), 3,52 (s, 2H), 3,45 (dt, 2H, J = 7,4 Hz, J = 6,0 Hz), 2,91 (brd, 2H, J =
II, 8 Hz), 1,99 (brt, 2H, J = 11,2 Hz), 1,62-1,73 (m, 4H), 1,37-1,52 (m, 3H).
13C NMR (CDCh) δ: 162,7, 158,6, 137,8, 129,8, 129,4, 128,2, 127,1, 122,1, 119,8, 116,3, 110,0, 63,3, 53,6, 41,5, 36,1, 33,4, 32,0.
EIMS: 335 (M+), 244, 199, 188, 172, 91 (zasada).
HRMS: Wyliczono dla C21H2N3O: 335,1998; stwierdzono: 335,1909.
Przykład XXI. Maleinian 3-{3[1-(fenylometylo)-4-piperydylo)propylo]-1,2-benzizoksazolu.
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-(2-etoksy-2-oksoetylideno)-1-piperydynokarboksylowego.
Roztwór fosfonooctanu trietylu (3,1 ml, 15,69 mmola) w świeżo destylowanym 1,2-dimetoksyetanie (DME, 12,5 ml) dodano do zawiesiny NaH (dyspersja 60% w oleju mineralnym, 0,75 g, 18,18 mmola) w DME (6,5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej 1 dodano roztwór estru 1-(1,1-dimetyloetylowego) kwasu 4-keto-1-p1perydynokarboksylowego (2,5 g, 12,55 mmola) w DME (12,5 ml). Po mieszaniu przez noc (15 godzin) mieszaninę zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5 --> 20% EtOAc/heksany) uzyskując tytułowy związek (3,06g, 91%) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (CDCl3) δ: 5,71 (s, 1H), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,45-3,53 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 1,48 (s, 9H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
b) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-etoksykarbonylomeetyl>-1-piperydynokarboksylowego.
Mieszaninę olefiny z etapu a (3,05 g, 11,3 mmola) i 10% Pd/C (1,2 g, 1,13 mmola) w EtOH uwodorniono w wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 3,43 kPa. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu, a przesącz zatężono otrzymując tytułowy związek (3,07 g, ilościowo) w postaci bezbarwnego oleju.
170 567
Ή NMR (CDCls) δ· 4,14 (q, 2H, J = 7,0 Hz), -.05-4,I2 (m, 2H), 2,72 (br dt, 2H, J = 12,1 Hz, J = 2,8 Hz), 2,23 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,61-1,66 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05-1,23 (m, 2H).
c) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu --hr<iroksye]ylo-I)plpfrrdyeokarboksy!owego
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ib stosując ester otrzymany w etapie b (3,06 g, 11,3 mmola) oraz wodorek litowo-glinowy (0,47 g, 12,4 mmola) w THF (105 ml) Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na zelu krzemionkowym (50% EtOAc/heksany) uzyskano nleprzereagowaey materiał (0,73g, 24%) oraz tytułowy związek (1,74 g, 68%) w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDC13) δ. 4,07 (brd, 2H, J = 14,1 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,69 (brt, 2H, J = 12,5 Hz), 1,50-1,70 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 105-1,15 (m, 2H).
d) Ester I)(I.1-dlmetrloetrlowy) kwasu 4)jodzetylo-I-nlperrdreokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ic stosując alkohol otrzymany w etapie c (1,74 g, 7,59 mmola), trifenylofosfinę (2,49 g, 9,49 mmola), jod (2,31 g, 9,11 mmola) i pirydynę (1,5 ml, 18,2 mimola) w benzenie (50 ml). Po oczyszczaniu u7:ykkaeo tytułowy związek (2,27 g, 98%) w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDCla) δ: 4,09 (brd, 2H, J = 11,4 Hz), 3,22 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,70 (brt, 2H, J =
12,5 Hz), 1,78 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,47-1,68 (m, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,12 (ddd, 2H, J =
24,3 Hz, J = 12,9 Hz, J = 4,3 Hz).
e) Ester I)(I,I-dimetyloetrlowr) kwasu --[3-(1,2-beezizoksazol-3)ilo))]propylo]-I-piperydyn ok arb oksy Io we go.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Id stosując 3)metylo-I,2-beezizokkazol (0,412 g, 3,09 mmola), jodek otrzymany w etapie d (1,15 g, 3,4 mmola) oraz LDA (3,4 ml,
3,4 mmoiaa w THE (8 ml). Po occyszczianu (uzyskao (yruJowy (zwiąek (0,694 g, 65%) w ppstaci blado żółtego oleju.
Ή NMR (CDCla) δ: 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 1H), 4,08 (brd, 2H, J = 12,5 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,66 (brt, 2H, J = 12,0 Hz), 186-1,92 (m, 2H), 1,63-1,68 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,36-1,45 (m, 1H), 1,06-1,12 (m, 2H).
f) Maleinian 3-{3[1 -(fenylomety!o--4-pipelydylo)proprlo]-1^-benzżoksazolu
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu Ie stosując piperydynę z etapu e (0,544 g,
1,58 mmola) i TFA (4 ml) w CH2Cl2 (16 ml) oraz metyloaminę (1,1 ml, 1,74 mmola) 1 bromek benzylu (0,21 ml, 174 mmola) w CH2Cl2 (10 ml). Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2 -> 5% MpOH/CH2C12) uzyskano tytułowy związek w postaci wolnej zasady (0,285 g, 54%) jako klarowny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór maleinowy (0,109 g, 0,94 mmola) rozpuszczony w minimalnej ilości EtOH roztworu wolnej zasady (0,286 g, 0,85 mmola) w CII'?! (10 ml). Po zatężeniu pozostałość oczyszczano na drodze rekrystalizacji (EtOAc) uzyskując tytułowy związek (0,292 g, 76%) w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia.
134,5-135,5°C
Ή NMR (DMSO-dfi) δ: 7,90 (d, 2H, J = 7,9Hz), 7,6μ7,72 (m, 2H), 7,47 (s, 5H), 7,38 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,04 (s, 2H), 4,26 (brs, 2H), 3,22-3,45 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 4,7 Hz), 2,70)2.96 (m, 2H), 170-1,90 (m, 4H), ^,40-1,65 (m, 1H), 120-1,40 (m, 4H).
!3C NMR (DMSO-d,): 176,2, 162,2, 158,4, 135,8, 131,2, 130,3, 129,5, 128,9, 123,5, 122,1,
109,7, 59,3, 51,7, 34,8, 32,6, 28,9, 24,5, 24,1.
IR (KBr): 2942, 1705, 1581, 1460, 1359 cm-1
EiMS: 334 (M+ wolna zasada), 243, 202, 173 (zasada), 91.
Wyliczono dla C22H26N2O C4H4O4: CC9,31; H6,71 ; N 6,22.
Stwierdzono: CC 9,91; H 6,64 ; N 6,46.
170 567
Przykład XXII. Maleinian trans-3-{2[1-(fenylometylu)-4-plperyUyl.o]-1,2-benzlzoksazolu.
NaH (dyspersja 60% w oleju mineralnym, 0,10 g, 0,21 mmola) dodano do mieszaniny bromku 2-tnfenyiofusfonlometylo-4,2-benzizoksazolu (1,19 g, 2,51 mmola) w THF (10 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę dodano roztwór 4-karboksyaldehyUo-1-fenylometyloplperyUyny (0,51 g, 0,21 mmola) w THF (10 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny, po czym przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość wymieszano z eterem dietyiowym i H2O. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40% EtOAc/heksany) uzyskano tytułowy związek w postaci wolnej zasady (0,483 g, 60%) jako bezbarwny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,194 g, 1,67 mmola) rozpuszczony w minimalnej ilości EtOH roztworu wolnej zasady (0,483 g, 1,52 mmola) w Et2O (25 ml). Otrzymaną białą substancję stałą odsączono uzyskując tytułowy związek (0,581 g, 88%). Temperatura topnienia: 174-175°C.
Ή NMR (DMSO-Uj) δ: 8,16 (d, 2H, J = 7,8Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,67 (t, 1H, J =
8,2 Hz), 7,41-7,55 (m, 6H), 6,96 (br, dd, 1H, J = 16,5Hz, J = 5,6Hz), 6,78 (d, 1H, J = 16,5Hz), 6,08 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,95-2,15 (m, 2H), 0,20-0,70 (m, 1H), 2,06 (brd, 2H, J = 12,6 Hz), 1,60-1,90 (m, 2H).
13C NMR (DMSO-dA 167,2, 162,7, 154,9, 142,7, 135,9, BłA ^A 130,2, 129,5, 128,9, ^22,7, 119,4, 116,5, 109,9, 59,2, 51,0, 22,2, 27,8.
IR (KBr): 2022, 2944, 1708, 1588, 1472, 1360 cm©
EIMS: 318 (M+ wolna zasada), 201, 227, 172, 91 (zasada).
Wyliczono dla C21H2N2O C4H4O4: C69,11l H6,03i N 6,45.
Stwierdzono: C C9,04; H 6,27i N 6,38.
Przykład XXIII. Dichlorowodorek 2-[2-[1-(fenylometylo)-4-plperazynylo]-1,2-benzizoksazolu.
2HC1
Mieszaninę 2-(2-chloroetylo)-1,2-benzlzoksazolu (0,55 g, 3,03 mmola) i N-benzylopiperazyny (1,06 ml, 6,06 mmola) w ksylenie (4 ml) ogrzewano w 150°C przez 4,75 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2G2 i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50% EtOAc/heksany -> 100% EtOAc) uzyskano tytułowy związek w postaci wolnej zasady (0,—7 g, 35%) jako blado żółty olej.
Dichlorowodorek otrzymano barbotując nadmiar chlorowodorku przez roztwór wolnej zasady (0,—7 g, 1,05 mmola) w Et2O (50 ml). Powstał biały osad, który odsączono uzyskując tytułowy związek (0,259 g, 63%). Temperatura topnienia: 222-224°C.
170 567
Ή NMR (D20) δ: 7,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,53-7,69 (m, 2H), 7,50 (s, 5H), 7,40 (ddd, 1H, J = 7,9¾ J = 6,6 Hz, J = 1,3 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,82 (t, 2¾ J = 7,5 Hz), 3,60-2,80 (m, 8H), 3,55 (t, ,Ή, J = 7,5 Hz).
IR (KBr): 2989, 1608, 0426l 1375 cm-1
EEMS: 321 (M+ wolna zasada), 256, 189, 91 (zasada).
Wyliczono dla C20H23N3O 2HC1
Stwierdzono:
CC 0,92; H6,39; N 10,66
C C0,04; H 6,57; N11^,,^^
Przykład XXIV. 5,7-dihydro-3-{2-[1-(2-chloro-5-tlofeeylometylo)-4-plperydyeylo]-etylo }-óH-pirolojAR-f]-1,2-^benzizoksazol-6-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XHf, stosując ester 1-(0l1-dlmetylowy) kwasu 4-{2-[5,7-dlhydro-óH-pirolo[4,5-f]-‘,2-benzlzoksaaołl-óon-3-ylo]etylo}-1-piperydyeo0arboksylowego (0,328 g, 0,851 mmola) i tFa (2 ml) w CH2Cl2 (8 ml). W etapie alkilowania wykorzystano tylko część surowej soli, Na2CO3 (0,175 g, 1,66 mmola) i ,-chloro-5-chlorometylotiofen (0,048 ml, 0,40 mmola) w DMF (3 ml). Po oczyszczaniu (2-4% MeOH-CHiCh) uzyskano tytułowy związek (,^Μ g, 43%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 202-204°C (rozkład).
Ή NMR (DMSO-d,) δ: 10,8 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), ^, (d, 2H, J = 3,7 Hz), 6,80 (d, ‘H, J = 3,7 Hz), 3,57 (s, ,H), 3,55 (s, 2H), 2,80-7,92 (m, 4H), 1,91 (br, t, 2H, J= 10,7 Hz), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,11-1,22 (m.3H) 13C NMR (DMSO-d,) δ: 17ó,7l 167,9l 146A 142A H,^,, „RE 125,1, Π7,Ε ‘‘5,‘, PM, 57,0, 52,9l 25,9, 24,8, —,9, 31,6, 21,9.
IR (KBr): 3174, 2959l ‘70,, ‘ó2‘, 1453, ‘—, cmE EIMS: 398, 287l 350, 322, 226, 17,, 91, 81 (zasada).
HRMS: Wyliczono dla C2,H22N3O2S: 415,‘‘,2; stwierdzono: 4ł5l1085:
Wyliczono dla C^N^S 0,5 H2O: CC 9^^3, H5,46; N9,89.
Stwierdzono: CC 9,2,21 H5,1,; N 9,65.
Przykład XXV. 5,7-dihydro-3-{2-[.1-(2-metylo-4-tiazolilometylo)-4-piperydynylo]-etylo}-óH-pirolo[4,5-f]-1,2-benzlzo0sazol-6-oe.
HN
Me
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XIIf, stosując ester ł-(ł,1-dlmetyloetylowy) kwasu 4-{2-[5,7-dlhydro-6H-pl-rolo[4,5-ff-1,2-benzlzoks^αoll6-on-3-ylo]etylo}-1-piperydyno-0arboksylowego (0,3ó7 g, 0,952 mmola) i TFA (2,5 ml) w CIECE (10 ml) oraz
170 567
4-chlorometylo-2-metylotiazolu (0,210 g, metodą chromatografii rzutowej na żelu __κ—κ---;; a ru/tj_____λ_____i---E,Aou/flckaaiiyj uzyskano substancji stałej. Temperatura topnienia:
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,61 = 7,8 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,15 (brt, 2H, J =
Na2CO3 (1,01 g, 9,52 mmola) i chlorowodorek
1,142 mmola) w DMF (10 ml). Po oczyszczaniu —----//ίο/ w~r\uTNn a p kizcuiKUiiJkUwym ^4// imcoh/eioac), a nćuiępniic;
tytułowy związek (0,074 g, 20%) w postaci białej 172-173°C (rozkład).
'HNMR (CDCl3) δ: 9,40 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7, (s, 2H), 3,07 (brd, 2H, J = 11,3 Hz), 2,93 (t, 2H, J
10,8 Hz, 176-1,85 (m, 4H), 1,42-1,55 (m, 3H).
I3C NMR δ: 177,4, 166,0, 163,6, 158,3, 151,7, 145,1, 122,2, 116,9, 116,8, 91,5, 57,8, 53,4, 35,4, 34,8, 34,0, 31,2, 22,5, 19,2.
TR (KBr): 3101, 3015, 2938, 2924, 1713, 1633, 1456, 1328 cm-1
EIMS: 396 (M+), 379, 384, 267, 206 (zasada).
HRMS: Wyliczono dla C2iH24N4O2S: 396,1621; stwierdzono: 396,1631.
Przykład XXVI. 3-{2-[1-(3-bromofenylometylo)-4-piperydynylo]-5,7-dihydro}-6H-pirolo[4,5-fj-1,2-benzizoksazol-6-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XIIIf, stosując ester 1-(1,l3dlmetylottylowy) kwasu 4-{2-[5,7-dlhydro-6H3pi-rolo[4,5-f]-1,2-benzizoksazol-6-on-3-ylo]etylo}-1 -piperydynokarbolk>ylowego (0,50 g, 1,30 mmola) i TFA (3 ml) w CH2G2 (12 ml) oraz Na-CO (0,689 g, 6,5 mmola) i bromek 3-bromobenzylu (0,46 g, 1,84 mmola) w DMF (20 ml). Po oczyszczaniu metodą chromatografii (CH-CU --> 5% MeOH/CU^Ck) uzyskano tytułowy związek (0,314 g, 53%) w postaci blado żółtej substancji stałej. Po dwukrotnej rekrystalizacji (EtOAc) uzyskano białą substancję stałą (0,076 g, 13%). Temperatura topnienia: 173-174°C. 'HNMR^DCD δ: 8,77 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,00 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,86-2,96 (m, 4H), 190-2,02 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 4H), 1,30-1,42 (m, 3H).
’1C NMR (CDCls) δ: 177,1, 163,5, 158,4, 144,7, 132,0, 130,1, 129,8, 127,8, 122,3, 122,0,
116,9, 116,5, 91,5, 62,6, 53,6, 35,3, 35,2, 34,3, 31,9, 22,6.
Przykład XXVH. 3-{2-[1-(3-bromofenylometylo)-4-piperydynylo]-5,7-dihydro}-6H-pirolo[4,5-fj-1,2-benzizoksazol-6-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XIIIf, stosując ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{2-[-,7-dlhydro-6H-pl-rolo[4,5-f|-12-benzlzoksazole6-on-3-ylo]etylo}-1-pipt170 567 rydynokarbokkylowego (0,50 g, 1,3 mmola) i TFA (3 ml) w CITCh (12 ml) oraz Na26O3 (0,689 g, 6,5 mmola) i bromek 4-bromobenzylu (0,39 g, 1,56 mmola) w DMF (15 ml) Po oczyszczaniu metodą chrumato^OfU (chc^ “* 5% WieoWCtt^Ch) uzyskano tytułowy związek (0,415 g, 70%) w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 177-178°6. 'HNMR (CD6l3) δ: 9,98 (brs, 1H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,99 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,87-2,94 (m, 4H), 1,94 (brt, 2H, J = 10,5 Hz), 1,65-1,80 (m, 4H), 120-1,35 (m, 3H).
C NMR (CDCI3) δ. 177,1, 163,5, 158,4, 145,2, 137,3, 131,2, 130,8, 122,2, 120,7, 116,7, 116,3, 91,5, 62,5, 53,5, 35,5, 35,2, 34,2, 31,9, 22,5.
Przykład XXVIII. 5,7-dlhydIΌ-3-{3-[1-((enylomelylo)-4-piperydynyίo]-propylo}6H-plrolo[4,5-d-1,2-benzizoksazol-6-on.
a) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-·{3-[5,7-dihydro-6H-plrolo[4,5-f]-1,2-benz.izoksazol-6-on-3-ylo]propylo} - l-piperydynokcrboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując 5,7-dihydro-3-metylo-6H-plrolo[4,5-fl-12-ben.z1zoksazol-6-on (0,13 g, 0,69 mmola) 1M LDA i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-jodoetylo-1-p1perydynokarboksylowego (2,233 g, 0,69 mmola) w suchym THF (14 ml), z tym, że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 4 godziny. Po oczyszczaniu metodą chromatografii (10% -> 50% EtOAc/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (0,129 g, 47%) w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDCh) δ: 9,50 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,06 (brd, 2H, J = 14,5 Hz), 3,62 (s, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,66 (dt, 2H, J = 13,0 Hz, J = 2,0 Hz), 181-1,87 (m, 2H),
1,65 (brd, 2H, J = 12,3 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,43 (m, 3H), 1,09-1,20 (m, 2H).
b) 5,7-dihydro-3 -{3-[ 1 -(eenylometylo}-4-plperydynylo]-propylo }-H^-f^rroo)-[ś^,5^1- 1,2-benzizoksazol-6-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XHIf, stosując piperydynę uzyskaną w etapie a (0,114 g, 0,29 mmola) i TfA (1,5 ml) w CH2CI (6 ml) oraz Na2CO3 (0,154 g, 1,45 mmola) i bromek benzylu (0,042 g, 0,35 mmola) w DMF (5 ml). Po oczyszczaniu metodą chromatografii (CiTCh -> 5% MeOH/6H>6l2) uzyskano tytułowy związek (0,070 g, 62%) w postaci białawej spienionej substancji stałej. Po rekrystalizacji (CH2CI) uzyskano substancję stałą (0,054 g, 48%). Temperatura topnienia: 164-166°6.
'HNMR (CDCla) δ: 9,73 (br s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,86-2,97 (m, 4H), 1,97-2,05 (m, 2H), 1,76-1,88 (m, 2H), 1,65-1,70 (m, 2H), 126-1,38 (m, 5H).
13C NMR δ: 177,7, 163,6, 158,3, 145,2, 129,5, 128,3, 127,3, 122,2, 116,8, 116,4, 91,6, 63,2, 53,6, 36,1, 35,5, 35,3, 31,9, 25,4, 25,0.
IR (KBr): 3150, 3096, 2930, 1705, 1634, 1495, 1345 cm-EIMS: 389 (M+), 372, 398, 202, 172, 108, 91 (zasada)
HRMS Wyliczono dla C24H2N3O. 389,2104; stwierdzono: 389,2107
170 567
Przykład XXIX. 3-{2-[1-(fenylometyło)-4-piperydynylo]-etylo}-5,6,8-trihydro-7H-izoksazolo[4,5-g]-chmolin-7-on.
a) 6-acetylo33,8-^r-hyrro-7-hydroksy-2H-chieolie-2-oe.
Chlorek acetylu (2,0 ml, 28,1 mmola) dodano do mieszaniny 3,8-r-hyrno-7-metoksy2H-chleolie-2-oeu (1,99 g, 11,2 mmola) w 1,2-dichloroeta^e (30 ml). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do 0°C i dodano porcjami AlCh (6,0 g, 88t98 mmola). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę wylano ostrożnie do wody z lodem, wymieszano przez co najmniej 1 godzinę (nawet przez noc) i wyekstrahowano CHCb. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono, uzyskując tytułowy związek (1,89 g, 82%) w postaci białawej substancji stałej. Ή NMR(DMSO-d) δ: 12,4 (s, 1H), 10,4 (s, 1H) 7,74 (s, 1H) 6,38 (s, 1H), 2,86 (t, 2H, J =
7.4 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,46-2,56 (m, 2H).
b) 6-oksym 6-acetylo-3,4-dlhyrno37-hydnoksy-2H-chmolin-2-oe.
Wodny roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (1,47 g, 21,2 mola) i trójhydratu octanu sodowego (3,0 g, 22,1 mola) dodano do mieszaniny ketonu uzyskanego w etapie a (1,89 g,
9,2 mola) w EtOH (100 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 gorz-nyt po czym zatężono ją, a pozostałość wymieszano z wodą. Osad odsączono i przemyto EtOH i Et2O uzyskując tytułowy związek (1,67 g, 82%) w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topn-eeia: 286t6-287t7°C (rozkład).
'HNMR (DMSO-d) δ: 11,7 (s, 1H), 11,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,77 (s, UH) 2,81 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,21 (s, 3H).
c) Octan 6-oksymu 6-acetylo-3,4-dhlydro-7-hydroksy-2H-chmol-e-2-onu.
Niejednorodną mieszaninę oksymu uzyskanego w etapie b (1,67 g, 7,57 mmola) w bezwodniku octowym (13 ml) ogrzewano w 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a nadmiar bezwodnika octowego usunięto z mieszaniny zatężając ją z toluenu. Po wysuszeniu uzyskano tytułowy związek (1,7 g, 86%) w postaci białawej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d) δ: 11,0 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 2,22 (^HK, J =
7.5 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
d) 5,6,8-trlhydro-7H-izoks;a)olo[4,5-g]-chleolle-7-oe.
Mieszaninę octanu oksymu uzyskanego w etapie c (1,58 g, 6,02 mmola) i pirydyny (4,9 ml, 60,2 mmola) w DMF (75 ml) ogrzewano w 126-130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację (EtOAc) uzyskując tytułowy związek (0,80g 66%) w postaci blado żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 3-.311°C (rozkład) 'HNMR (DMSO-d) δ: 70,8 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,49-2,53 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
e) Ester 1-(1t1-dimetyloetylowy) kwasu 4-[2-[5,6,8-tiihydro-7Hizoksazolo[8,5-g]-chinolin-7-on-3-ylo]-1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując reezizoksazol uzyskany w etapie d (2,33 g, 12,4 mmola) 1M LDA (80t9 ml, 40,9 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 8-jorometylo-1-plperydynokarbolksylowego (4,42 g, 13,6 mmola) w suchym THF (500 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 4 go170 567 dziny. Po oczyszczaniu ‘metodą chromatografii (20% —> 30% EtOAc/CH2Cl22 uzyskano wyjściowy materiał oraz tytułowy związek (2,75 g, 58%) w postaci białawej substancji stałej.
Przykład XXX. 6,8-dlhydro-3-{2-[1-(fenylometylo)-4-piperyUynylo]-etylo}-/Ή-pirolo-[5,4-g]-1,2-benzizoksazol-7-on.
a) 5-acet;yll^-1,2-UlhyUro-4-hyUroksy-0H-inUol-0-on.
Dokładną mieszaninę 4-acetyloksy-1,2-UlhyUIΌ-2H-inUol-2-onu (0,876 g, 4,58 mmola) i AICI3 (1,83 g, 13,7 mmola) umieszczono w łezkowatej kolbie zanurzonej w łaźni olejowej w 190°C i ogrzewano przez 1 godzinę. Do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej wlano ostrożnie wodę z lodem i całość mieszano przez 1,5 godziny. Dodano stężony HCl i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1 —> 3% MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (0,441 g, 50%) w postaci białawej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-de) δ: 12,6 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,49 (t, 1H, J =
8,4 Hz), 3,41 (s, 2H), 0,27 (m, 3H).
b) 5-oksym 2-acetyl<o-1,2-UlhyUro-4-hyUroksy-0H-inUol-O-onu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXb stosując keton uzyskany w etapie a (0,40 g, 2,09 mmola) i wodny roztwór chlorowodorku NH2OH (0,29 g, 4,18 mmola) oraz trójhydratu NaOAc (0,569 g, 4,18 mmola) w EtOH (32 ml). Po 3 godzinach mieszaninę rozcieńczono wodą i wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując tytułowy związek (0,436 g, ilościowo) w postaci białawej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d.) δ: 12,0 (s, 1H), 11,4 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 7,35 (d, 1.H, J = 8,2 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,24 (s, 2H), (s, 3H).
c) Octan 5-oksymu 5-acetylo-1,2-dihydro-4-hyUroksy-2H-lndol-0-onu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXc stosując oksym uzyskany w etapie b (0,392 g, 1,9 mmola) w Ac2O (10 ml). Uzyskaną substancję stałą oddzielono od soli nieorganicznych z poprzedniego etapu na drodze mieszania z wodą. Po odsączeniu i wysuszeniu uzyskano tytułowy związek (0,417 g, 88%) w postaci czerwono-różowawej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d.) δ: 11,45 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,49 (U, 1H, J =
8,2 Hz), 3,40 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), (s, 3H).
d) 6,8-UihyUr<o-3-metylo-7H-piΓolo-[5,4-g]-1,0-benzizoksazol-7-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXd stosując octan oksymu uzyskany w etapie c (0,—4 g, 1,35 mmola) w pirydynie (0,55 ml, 6,75 mmola) w DMF (25 ml). Po obróbce pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50 --> 75% EtOAc/heksany) uzyskując tytułowy związek (0,086 g, 34%) w postaci białej substancji stałej. Temperatura topnienia: 229-060°C (rozkład).
Ή NMR (DMSO-U6 δ: 10,79 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,72 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
e) Ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 4-{0-[5,6,8-dihyUro-2-metylo-7H-pirolo-[2,4-g]-1,0-benzizoksί&zol-7-on-3-ylo]etyio}-1-plperydynokarboksyiowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując benzizoksazol uzyskany w etapie U (0,040 g, 0,213 mmola) 1M LDA (0,85 ml, 0,85 mmola) i ester 1-(1,1-Uimetyloetylowy) kwasu 4-joUometylo-1-piperyUynokarboksyiowego (0,078 g, 1,024 mmola) w suchym
170 567
THF (20 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 4 godziny. Po oczyszczaniu chromatograficznym (25% —> 45% EtOAc/CHCh) uzyskano tytułowy związek (0,042 g, 5 1%) w postaci olado żółtej suostancji stałej.
Ή NMR(CDCl3) δ: 8,85 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,95 (d, 1H J = 8,3 Hz), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), ,,99 (t, 2¾ J = 7,8 Hz), 2,68 (brt, 2¾ J =12,1 Hz), ł,72-‘l84 (m, 4H), ł,4ó-‘,60 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,17 (ddd, 2¾ J = ,3,2 Hz, J = ‘2,1 Hz, J = 4,3 Hz).
f) ó,8-dihydro-3 -{2-[1 [(feeylometylo)-4-plperydynylo]btylo } -7H-pirolo[5,4-g]-1,2-benzizoksazol-7-on.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XIIf, stosując piperydynę uzyskaną w etapie a (0,042 g, 0,109 mmola) i TfA (1,5 ml) w CH2Cl2 (6 ml), Na2CO3 (0,058 g, 0,545 mmola) i bromek benzylu (0l0ł6 g, 0lł31 mmola) w DMF (6 ml). Po oczyszczaniu chromatograficznym (‘-10% MeOH/CITCh) uzyskano tytułowy związek (0,018 g, 44%) w postaci białawej substancji stałej. Temperatura topnienia: 188-189°C.
'HNMR(CDCJ) δ: 9,59 (s, 1H), 7,51 (d, ‘H, J = 8,1 Hz), 7,73-7l32 (m, 5H), 6,94 (d, ‘H, J = 8,, Hz), 3,77 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 7l92-2,99 (m, 4H), ,,0, (brt, 2H, J = 10,7 Hz), 1,75-1,79 (m, 4H), ‘,26-1,39 (m, 3H).
’3C NMR δ: ‘77,2, 158,9, 158,5, ‘45,0, ^28,3, 127,2, ‘,‘A 117,9, ‘OTR 105,1, ó2,7l 53,5, 35,1, 24,1, -,,, 2‘,7l 29,7, ,2A
Przykład XXXI. 5l7-dlhydro-3-{3-[2-1-(fenylometylo)-4-pipeΓydynylo]-etylo}-6H-pirolo-[5,4-f]-1 l2-beezlzo0sazol-ó-on.
a) 6-acetylo- T3-dihydro-5-hydroksy-2H-mdol-2-oe.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXa stosując 1,2-dihydro-5-metoksy-2H-indol-2-on (4,4 g, ,,^ mmola), chlorek acetylu (4,8 ml, ó7l4‘ mmola) i AlCJ (14,4 g,
107,8 mmola) w 1,2-dichlorometanie (210 ml) i prowadząc reakcję 6 godzie: Po obróbce wodą i mieszaniu przez noc uzyskano osad. Żółty osad odsączono i wysuszono uzyskując tytułowy związek (2,7 g, 52%).
'HNMR (DMSO-d,) δ: ‘2,0 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), (s, 3H).
b) ó-oOsym 6-acetylo-1,2-dlhydro-5-hydro0sy-2H-lndol-2-oeu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXb stosując keton uzyskany · w etapie a (2,7 g, 14,4 mmola) i wodny roztwór chlorowodorku NH2OH Oh (,,,, g, 32l5 mmola) oraz trójhydratu NaOAc (4,6 g, mmola) w EtOH (155 ml) uzyskując tytułowy związek (,,7 g, 93%) w postaci białawej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d,) δ: 11,5 (s, 1H), 1‘,3 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 6,81 (d, ‘H J = 8,3 Hz), 6,78 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
c) Octan 6-oksymu 6-acetylo-ł,2-dihydro-5-hydroksy-2H-iedol-2-onu.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXIXc stosując oksym uzyskany w etapie b (2,7 g, 13,1 mmola) w Ac2O (65 ml) i prowadząc reakcję 3 godziny. Uzyskano tytułowy związek (2,93 g, 90%) w postaci białawej substancji stałej.
'HNMR (DMSO-d,) δ. 11,5 (s, 1H), ‘1,3 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), (s, 1H), 3,48 (s, 2H), ,^ (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
170 567
d) 8,7-aihydro-3-metylo~6H-plrolo-[5,4-g]-1,2-beezlzoksdzol-7-oe.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu XXlXd stosując octan oksymu uzyskany • nr t r\ r,n 1 \ · ł ’ _ fr\ 1\ TV* m s·* » 1\ τ» w etapie c (2,75 g, 10,97 mmola) w pirydynie (8,9 ml, 109,7 mmola) w Dmf (i 10 ml). po zatężeniu pod próżnią pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2% MeOH/CH2Cl2) uzyskując tytułowy związek (0,245 g, 12%) w postaci pastelowo żółtej substancji stałej.
Ή NMR (DMSO-d,) δ: 10,6 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
e) Ester 1-(1,1-almetyloetylowy) kwasu 3-{2-[8,7-dihydro-6H-piΓoko[5,4-fj-1,2-benninoksazol-6-on-3 -ylo] etylo }-1 -piperydynokarboksylowego.
Postępowano zgodnie z procedurą z przykładu VIIa, stosując beenizoksazol uzyskany w etapie d (0,152 g, 0,808 mmola) 1M LDA (3,2 ml, 3,2 mmola) i ester 1-(1,1-dimetyloetylowy) kwasu 3-Joaometylo-1-pipeΓydyeokdrboksylowego (0,315 g, 0,970 mmola) w suchym THF (30 ml), z tym że po dodaniu reagentów mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez
4,5 godniey. Po oczyszczaniu chromatograficznym (EtOAc/CH2Cl2) uzyskano nie dającą się rozdzielić mieszaninę (0,153 g, 1,6 : 1) wyjściowego materiału i tytułowego związku w postaci blado żółtej substancji stałej. W innym doświadczeniu uzyskano lepszy stosunek (materiał wyjściowy/tytułowy związek —>1:3)
Ή NMR (CDCh) δ: 9,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), (m, 2H), 3,69 (s, 2H),
2,96 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,68 (brt, 2H, J = 11,8 Hz), 1,72-1,82 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,43-1,23 (m, 1H), 1,15 (ddd, 2H, J = 23,6 Hz, J = 12,1 Hz, J = 4,0 Hz).
f) 5,7-aihydro-3-{2-[1[(feeylometylo)-4-plpe][ry^anelo-eeylo--6H-pilΌ-o-5,4-f]-1,2-beeninoksazol-6-on.
Postępowano ngodeie z procedurą z przykładu XIIf, stosując mieszaninę uzyskaną w etapie a (0,153 g) i TFA (1,5 ml) w CH2Cl2 (6 ml). Tylko część surowej mieszaniny soli (0,081 g) zastosowano w etapie alkilowania, w którym użyto Nd2COl (0,041 g, 0,388 mmola) i bromek benzylu (0,012 g, 0,101 mmola) w DMF (6 ml). Uwaga: w etapie alkilowania rozpuszczalnik (DMF) dokładnie odgazowano argonem, a obróbkę nasyconym NaHCOl pominięto. Po oczyszczaniu chromatograflcz.eyn (2-6% MeOH/CH2Cl2) uzyskano tytułowy związek (0,018 g, 60% w przeliczeniu na procentową zawartość materiału wyjściowego) w postaci jasno żółtej substancji stałej. Temperatura topnienia: 203,8-205,8°C (rozkład).
Ή NMR (CDCh) δ: 8,09 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,33 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,20-3,82 (m, 4H), 2,90-2,99 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4H), 130-1,40 (m, 3H).
Przykład XXXI. Malelnlan-3-{2-[1-(feeylometylo)-4-plpeIydynylo--eeylo}-1H-ieadnolu.
02H
02H
a) 1 -(2ffluoio>fenylo)-3-[ 1(feeny-nmtty-o)-4-pieelydynylo-p-openon. Heksametylodlsildnyaek litowy (1M, 14,5 ml, 14,5 mmola) dodano do roztworu o-fluorodcetofeeonu (2,0 g, 14,5 mmola) w THF (100 ml) w -78°C. Uzyskaną miesnaeleę pozostawiono do ogrzania się do -20°C w ciągu 30-60 minut, a następnie ponownie schłodzono do -78°C. Dodano roztwór estru 1-(1,1-dimetyloetylowego) kwasu 4-karboksyaldehydo-1-piper^<^;yl^¢^^^I^ί^-^-^ί^J/lo^^<ego (2,94 g, 14,5 mmola) w THF (20 ml). Mieszaninę utrzymywano w -78°C przez 40 minut Dodano nasycony roztwór NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zdtężono Po oc(ysncnaeiu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (30 -> 50%
170 567
EtOAc/CH2Cl2) uzyskano żółty olej. Ή NMR wykazała, że jest to mieszanina związków (dwa główne składniki). Dalszego oczyszczania nie prowadzono. Mieszaninę zastosowano w następnym etapie. Część uzyskanej powyżej mieszaniny (0,661 g) i PtO2 (0,070 g, 0,31 mmola) w EtOH uwodorniano w wytrząsarce Parra pod ciśnieniem 48 ίUetów/cai2 przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez wkład z celitu, a przesącz zatężono. Przeprowadzono również dodatkową reakcję z tą mieszaniną (1,00 g). Surowe produkty z obydwu reakcji połączono i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1 -> 3% MeOH/CH2Cl2, a następnie 30% EtOAc/heksany), uzyskując tytułowy związek (0,192 g, łącznie 5,3%) w postaci bezbarwnego oleju.
Ή NMR (CDCI3) δ· 7,85 (dt, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,8 Hz), 7,47)7,56 (m, 1H), ^-^H (m, 4H), 3,49 (m, 2H), 2,35)3,03 (m, 2H), 2,89 (brd, 2H, J = 11,4 Hz), 1,94 (brt, 2H, J =
11,1 Hz), 1,63-1,77 (m, 4H), 1,24-1,39 (m, 3H).
b) Malelelan-3-{2- [I-ffeny!omeyl!o)-4-pipeIydynylo]-eyllo - -1 H-indaooJu.
Mieszaninę ketonu uzyskanego w etapie a (0,178 g, 0,55 mmola) w bezwodnej hydrazynie (10 mi) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostygnięcia, dodano wodę i wyekstrahowano. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono. Po oczyszczaniu metodą chromatografii promieniowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl· -% (0% MeOH/CHChy -zyskano tytułowy związek w postaci wolnej zasady (0,047 g, 27%) jako bezbarwny olej.
Maleinian otrzymano dodając roztwór kwasu maleinowego (0,010 g, 0,085 mmola) w Et2O do roztworu wolnej zasady (0,027 g, 0,085 mmola) w Et2O (75 ml). Wytrącony biały osad odsączono uzyskując tytułowy związek (0,014 g, 38%). Temperatura topnienia:
151,5-152,5°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 12,64 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,44)7,47 (m, 6H), 7,31 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,02 (s, 2H), 4,24 (brs, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H), 130-1,50 (m, 4H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 2 w którym każdy z R1 i R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C;-Ct,)alkoksyl, benzyloksyl, fenoksyl, hydroksyl, fenyl, benzyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, COR5, -CONHR5, -NR5R6, -NR5CoR6, -OCONR5R6, -NHCOnR5, przy czym każdy z R5i R6 wybrany jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, (CrC6)alkil, fenyl lub benzyl, przy czym grupy fenylowe w wymienionej grupie fenylowej lub benzylowej mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, (C)-C4)alkil, trifluorometyl, (C-C^alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też NR5R6 tworzą razem 4-8-członowy pierścień, w którym jednym z atomów pierścieniowych jest atom azotu, a pozostałe są atomami węgla, tlenu lub azotu, bądź też NR5COR6 tworzy 4-8-członowy pierścień laktamowy, (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, SOpCH2-fenyl lub SOp (CrC6)alkil, gdzie p równe jest 0, 1 lub 2, pirydylometoksyl lub tienylometoksyl, 2-oksazolil, 2-tiazolil oraz benzenosulfonamid, przy czym grupy fenylowe w wymienionych grupach fenoksylowych, benzyloksylowych, fenylowych, benzylowych i benzenosulfonamidowych, grupy pirydylowe i tienylowe w wymienionych grupach pirydylometoksylowych lub tienylometoksylowych, a także grupy oksazolilowe i tiazolilowe w wymienionych grupach 2-oksazolilowych lub 2-tiazolilowych, mogą być ewentualnie podstawione 1 lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-C4)alkil, trifluorometyl, (C1-C4)alkoksyl, grupę cyjanową, grupę nitrową i hydroksyl, albo też R1 i R2 jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, a X oznacza atom wodom lub siarki albo grupę NR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (C]-C4)alkil, mogą tworzyć wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, grupę o wzorze 3 lub o wzorze 4 wzór 3 wzór 4 gdzie J oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę -NR4 a równe jest 1 lub 2, R3 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, a Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH-CIIlub (CH2)1, gdzie 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę
    170 567
    -CH=CH-, -N=N- lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)alkil, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, każdy z.R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoiu, (^i-c^6)alikil (C11-C0aiKkKkykarDonyL, (C11<C6aiK11OKkaonyi l (^]-1-ó)6iKOłoys z tyro ze grupa (C1-C6)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, L oznacza fenylo-(C1-Cć)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5 wzór 5 w którym b jest liczbą całkowitą od 1 do 4, R13 i są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca i grupy fenylowej, E i F są wybrane niezależnie z -CH- i atomu azotu, a G oznacza tlen, siarkę lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, pod warunkiem, że Y oznacza -C(CH2)a-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 6 wzór 6 w którym R1, R2, X, m, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W oznacza grupę ulegającą odszczczepieniu, a L ma wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 2 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  2. 2. Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 7 w którym każdy z R1 i R2 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkoksyl, benzyloksyl, fenoksyl, hydroksyl, fenyl, benzyl, atom chlorowca, grupę nitrową, grupę cyjanową, COR5, -CONHR5, -NR5R6 -NR5COR6 -OCONR5R6 -NHCONR5, przy
    170 567 czym każdy z R5i R6 wybrany jest niezależnie z grupy obejmującej atom wodoru, (Ci-C6)alkil, fenyl lub benzyl, przy czym grupy fenylowe w wymienionej grupie fenylowej lub benzylowej mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 podstawnikami wyoianymi niezależnie z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, (Ci-C4)alkil, trifuorometyl, (Cj-C^alkoksyl, grupę cyjanową grupę nitrową i hydroksyl, albo tez NR5R6 tworzą razem 4-8-członowy pierścień, w którym jednym z atomów pierścieniowych jest atom azotu, a pozostałe są atomami węgla, tlenu lub azotu, bądź też NR5COR6 tworzy 4-8-członowy pierścień laktamowy, (Ci-C6)alkil ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, SOpCH2-fenyl lub SOp (C;-C4)alkil, gdzie p równe jest 0, 1 lub 2, pirydylometoksyl lub tienylometoksyl, 2-oksazolil, 2-tiazolil oraz benzenosulfonamid, przy czym grupy fenylowe w wymienionych grupach fenoksylowych, benzyloksylowych, fenylowych, benzylowych i benzenosulfonamidowych, grupy pirydylowe i tienylowe w wymienionych grupach pirydylometoksyłowych lub tienylometoksylowych, a także grupy oksazolilowe i tiazolilowe w wymienionych grupach 2-oksazolilowych lub 2-tiazolilowych, mogą być ewentualnie podstawione 1 lub dwoma podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, (Cj-C4)alkil, tnfluorometyl, (Ci-C-4)alkoksyl, grupę cyjanową grupę nitrową i hydroksyl, albo też Ri i R2, jeśli przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, a X oznacza atom wodoru lub siarki albo grupę NR4, w której R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)alkil, mogą tworzyć wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, grupę o wzorze 3 lub o wzorze 4 wzór 3 wzór 4 gdzie J oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę -NR4, a równe jest 1 lub 2, R3 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, a Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CHlub (CH2)b gdzie 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę -CH=CH-, -N=N- lub NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru albo (C1-C6)alkil, m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, każdy z R7i Rs jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, (C1-C6)alkilokarbonyl i (C1-C6)alkoksyl, z tym że grupa (C1-C6)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomń węgla sąsiadującego z atomem azotu, L oznacza fenylo-(C1-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5 w którym b jest liczbą całkowitą od 1 do 4, Rn i R]4 są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca i grupy fenylowej,, E i F są wybrane niezależnie z -CH- i atomu azotu, a G oznacza tlen, siarkę lub grupę o wzorze NR4, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę O(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- lub -O(CH2)m-, gdzie R4 ma znaczenie podane wyżej, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3,
    170 567 m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, pod warunkiem, że M oznacza -CH- jeśli Y oznacza -(CHR-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru albo jego «4 lf
    A Λ Al lH 1 O fl Ί ΓπΑ'τοΙμ Λ1 rt Λ I » »<»< 7* ·-» I 7rt rt » » Λ λ w* w* «7 4—· λ /rt\ w* λ »4 «*. - — luimuwuiy czme uupuszczainej son addycyjnej z kwasem, Łuaumcuuy iy&u, ec ^ay pdldlOiajC się związek o wzorze 8 wzór 8 w którym R] R2, X, R7, R8, M i L mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W i L mają wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 7 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej o wzorze 9 (C
    -c )alkil wzór 9 w którym każdy z R7 i R8 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, (C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksykarbonyl, (Ci-C6)alkilokarbonyl i (Ci-C6)alkoksyl, z tym że grupa (Ci-C6)alkoksylowa nie jest przyłączona do atomu węgla sąsiadującego z atomem azotu, L oznacza fenyl, cynamyl, fenylo-(C]-C6)alkil, pirydylometyl lub grupę o wzorze 5 wzór 5
    170 567 w którym b jest liczbą całkowitą od 1 do 4, R13 i R14 są wybrane niezależnie spośród atomu wodoru, (C1-C4)alkilu, atomu chlorowca i grupy fenylowej, E'i F są wybrane niezależnie z -cn- i atomu azOiu, a gj oznacza ucu, siatkę tuu grupę o wzoizc mrc , w KioyBi rg ma wyżej podane znaczenie, X oraz J oznaczają atomy tlenu lub siarki albo grupy NR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C4)alkil, Q oznacza atom tlenu lub siarki, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH lub (CH;)i, gdzie 1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że (a) poddaje się związek o wzorze 10 (C
    -C^)alkil w którym m, R7, R8, X, J i L mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze WL, w którym W i L mają wyżej podane znaczenie oraz (b) ewentualnie przekształca się uzyskany w ten sposób związek o wzorze 10 w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
PL92300711A 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL PL170567B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67691891A 1991-03-28 1991-03-28
PCT/US1992/001605 WO1992017475A1 (en) 1991-03-28 1992-03-09 Heterocyclic-cyclic amine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170567B1 true PL170567B1 (pl) 1997-01-31

Family

ID=24716559

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92300711A PL170567B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92313812A PL171914B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL
PL92313811A PL171915B1 (pl) 1991-03-28 1992-03-09 Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocyklicznej PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0646115B1 (pl)
JP (3) JP2659107B2 (pl)
KR (1) KR0179054B1 (pl)
CN (1) CN1044242C (pl)
AT (1) ATE231505T1 (pl)
AU (2) AU658194B2 (pl)
BR (1) BR9205811A (pl)
CA (2) CA2195129C (pl)
CZ (1) CZ289756B6 (pl)
DE (1) DE69232907T2 (pl)
DK (1) DK0646115T3 (pl)
EG (1) EG20281A (pl)
ES (1) ES2188584T3 (pl)
FI (1) FI934223L (pl)
HU (1) HU225047B1 (pl)
IE (1) IE920980A1 (pl)
IL (3) IL116122A (pl)
MX (1) MX9201419A (pl)
MY (1) MY108885A (pl)
NO (1) NO304071B1 (pl)
NZ (3) NZ242151A (pl)
PL (3) PL171914B1 (pl)
PT (1) PT100300B (pl)
RU (1) RU2119920C1 (pl)
SG (1) SG49055A1 (pl)
UA (1) UA45944C2 (pl)
WO (1) WO1992017475A1 (pl)
YU (1) YU31392A (pl)
ZA (1) ZA922239B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
EP0602242A4 (en) * 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
EP0535496A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
ES2187518T3 (es) * 1992-11-23 2003-06-16 Aventis Pharma Inc 3-(aminoalquilamino)-1-2-benzisoxazoles sustituidos y compuestos relacionados.
GB9305623D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2214506T3 (es) * 1994-10-26 2004-09-16 Pfizer Inc. Procedimientos y compuestos intermedios para la preparacion de 5,7-dihidro-3-(2-(1-bencilpiperidin-4-il)etil)-6h-pirrolo-(4,5-f)-1,2-bencisoxazol-6-ona.
US5912246A (en) * 1995-02-15 1999-06-15 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo 1,2-a!pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
WO1996029330A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
ES2157442T3 (es) * 1995-06-06 2001-08-16 Aventis Pharma Inc Derivados de benzoisoxazol y de indazol, utilizados como agentes neurolepticos.
JPH09124643A (ja) * 1995-08-14 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 抗うつ作用を有する１−アリールアルキル−４−（アルコキシピリジニル）−又は４−（アルコキシピリミジニル）ピペラジン誘導体
US5916902A (en) * 1995-09-13 1999-06-29 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 5, 7-dihydro-3- 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)ethyl-!6H-pyrrolo- 4, 5-F!-1, 2-benzisoxazol-6-one
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
FR2751412B3 (fr) * 1996-07-17 1998-09-25 Valbiofrance Methodes de diagnostic in vitro de maladies neurodegeneratives et trousses pour la mise en oeuvre de ces methodes
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
CN1163224C (zh) 1998-09-30 2004-08-25 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
EP1050303A3 (en) * 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
US6951873B1 (en) 1999-04-27 2005-10-04 Pfizer Inc. Methods for treating age-related behavioral disorders in companion animals
EP1048302A3 (en) * 1999-04-30 2002-07-17 Pfizer Products Inc. Radiotracers for in vivo study of acetylcholinesterase and Alzheimer's disease
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2001016105A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine derivatives
WO2001098271A1 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
RU2332419C2 (ru) * 2001-10-17 2008-08-27 Циба Спешиалти Кемикэлз Холдинг Инк. Фотоактивируемые азотистые основания, фотополимеризующиеся композиции и применение
US7226915B2 (en) * 2003-05-15 2007-06-05 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopyrroloquinazolines compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
PL1697378T3 (pl) * 2003-12-22 2008-04-30 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzoizoksazole i 1,2-benzoizotiazole oraz ich wytwarzanie i zastosowania
EP1609783A1 (en) * 2004-06-17 2005-12-28 Neuropharma S.A.U. Marine compounds with calcium channel blocking properties for Alzheimer's disease treatment
DE102005038947A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20090221644A1 (en) * 2005-06-30 2009-09-03 Stuart Edward Bradley Gpcr Agonists
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JPWO2007126041A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンゾイソオキサゾール化合物
PE20090319A1 (es) 2007-06-01 2009-03-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa
JP5216912B2 (ja) 2008-04-29 2013-06-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのインダゾール化合物
WO2009137338A1 (en) 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
KR20110060904A (ko) 2008-09-26 2011-06-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｃｒ1 수용체 길항제로서의 아자인다졸 화합물
PL2376497T3 (pl) * 2008-12-12 2014-03-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-amino-2-(1-hydroksyetylo)tetrahydropiranu
AU2010308277A1 (en) 2009-10-21 2012-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists
JP5542214B2 (ja) 2009-10-27 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしての複素環化合物
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011137109A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
JP5684406B2 (ja) 2010-12-23 2015-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロピペリジン化合物
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
WO2014080633A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Raqualia Pharma Inc. Polymorph forms
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
CN112843005B (zh) 2015-05-22 2023-02-21 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
RU2638155C1 (ru) * 2016-02-29 2017-12-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сай Фарма" Производные бензо[d]изоксазола и их применение
JP2024529068A (ja) * 2021-08-10 2024-08-01 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 スルファミド誘導体、その調製方法及びその医薬的使用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3488353A (en) 1967-05-29 1970-01-06 Sterling Drug Inc New 1-((2-azaindolyl)-lower-alkyl) 4-substituted-piperazines
JPS51136666A (en) * 1975-05-19 1976-11-26 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Process for preparing 3-aminoalkyl-1,2-benzisoxazole derivatives.
US4396770A (en) * 1982-04-09 1983-08-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-hydroxy-4-phenylpiperidines
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
US4489075A (en) * 1982-05-15 1984-12-18 Pfizer Inc. Cyclic sulfonamidoalkyl substituted 4-piperidinoquinazoline cardiac stimulants
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
JPS63234065A (ja) * 1987-03-23 1988-09-29 Mitsubishi Rayon Co Ltd 包接能を有する高分子組成物
JPH0657707B2 (ja) * 1987-05-25 1994-08-03 吉富製薬株式会社 ピペリジン化合物
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
ES2055036T3 (es) * 1988-02-19 1994-08-16 Lilly Co Eli Antagonistas tetrazolicos de receptores de aminoacidos excitadores.
JPH0283375A (ja) * 1988-09-21 1990-03-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.

Also Published As

Publication number Publication date
FI934223A0 (fi) 1993-09-27
EG20281A (en) 1998-07-30
PL171915B1 (pl) 1997-06-30
PL171914B1 (pl) 1997-06-30
JP2000154185A (ja) 2000-06-06
IL101327A0 (en) 1992-11-15
JPH06500794A (ja) 1994-01-27
ZA922239B (en) 1993-09-27
ATE231505T1 (de) 2003-02-15
NZ250987A (en) 1997-06-24
IE920980A1 (en) 1992-10-07
CZ289756B6 (cs) 2002-04-17
CA2195129C (en) 2002-09-10
EP0646115A1 (en) 1995-04-05
HU9302733D0 (en) 1993-12-28
NO304071B1 (no) 1998-10-19
CA2107105A1 (en) 1992-09-29
JP2659107B2 (ja) 1997-09-30
NO933445L (no) 1993-09-27
NZ242151A (en) 1994-10-26
JP3051076B2 (ja) 2000-06-12
NO933445D0 (no) 1993-09-27
CN1044242C (zh) 1999-07-21
MX9201419A (es) 1992-10-01
SG49055A1 (en) 1998-05-18
HU225047B1 (en) 2006-05-29
NZ248946A (en) 1995-04-27
FI934223A7 (fi) 1993-09-27
DE69232907D1 (de) 2003-02-27
FI934223L (fi) 1993-09-27
KR0179054B1 (en) 1999-03-20
CA2107105C (en) 2003-10-07
IL116122A (en) 1998-10-30
WO1992017475A1 (en) 1992-10-15
PT100300A (pt) 1993-08-31
CZ395892A3 (en) 1994-04-13
BR9205811A (pt) 1994-06-28
CA2195129A1 (en) 1992-09-29
MY108885A (en) 1996-11-30
DK0646115T3 (da) 2003-04-22
AU2178895A (en) 1995-09-07
YU31392A (sh) 1994-12-28
AU1878292A (en) 1992-11-02
PT100300B (pt) 1999-09-30
IL101327A (en) 1998-06-15
JPH10158264A (ja) 1998-06-16
ES2188584T3 (es) 2003-07-01
DE69232907T2 (de) 2003-05-15
AU658194B2 (en) 1995-04-06
UA45944C2 (uk) 2002-05-15
HUT68357A (en) 1995-06-28
RU2119920C1 (ru) 1998-10-10
AU674477B2 (en) 1996-12-19
CN1065267A (zh) 1992-10-14
EP0646115B1 (en) 2003-01-22
IL116122A0 (en) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170567B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych aminy heterocykliczno-cyklicznej PL PL PL PL PL PL PL PL
US6326382B1 (en) Heterocyclic-cyclic amine derivatives
Villalobos et al. Novel benzisoxazole derivatives as potent and selective inhibitors of acetylcholinesterase
CA2150812C (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
CA2884251C (en) Anti-fibrotic pyridinones
CA2278739A1 (en) Thiazole benzenesulfonamides as .beta.3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA2429426A1 (en) Isoxazole derivatives
EP0557289B1 (en) 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
JP3018619B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４（５ｈ）−オンおよびオール、その製法およびそれを含有する医薬
JPH04221368A (ja) 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物
KR19990087339A (ko) 이속사졸 유도체
JPH10291988A (ja) 複素環式化合物
JPH11139975A (ja) Ａ型モノアミンオキシダーゼ阻害薬
JPH09291082A (ja) イソキサゾール誘導体
JPH05320160A (ja) ベンゾイソオキサゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090309