PL179910B1

PL179910B1 - Postac dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierajaca azytromycyne PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179910B1
Application number: PL95317106A
Authority: PL
Inventors: William J Curatolo; Hylar L Friedman; Richard W Korsmeyer; Mott Steven R Le
Original assignee: Pfizer; Pfizer Inc
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-04-13
Publication date: 2000-11-30
Also published as: ES2163504T5; IL131308A; ES2163504T3; CA2189658C; SI9520049A; CN1149831A; PT758244E; AU680356B2; EP0758244B1; CZ292360B6; BG100960A; DE69524214T3; HRP950277B1; MX9605419A; US6068859A; NO964678L; TNSN95051A1; HUT77530A; CN1096862C; JP2977907B2

Abstract

1. Postac dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, zawierajaca azytromycyne i farmaceutycznie dopu- szczalny nosnik, znam ienna tym, ze postac dawkowania o opóznionym uwalnianiu, trwalym uwalnianiu i/lub polaczonym uwalnianiu i trwalym uwalnianiu jest w formie tabletki, kapsulki, ukladu wieloczasteczkowego, za- wiesiny lub dawki jednostkowej, w której azytromycyna jest osadzona w matrycy lub azytromycyna zawarta w rdzeniu otoczona jest membrana a profil uwalniania azytromycyny w przewodzie pokarmowym ssaka wynosi: nie wiecej niz okolo 4 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciagu pierwszych 15 minut po spozyciu; wiecej niz okolo 10 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciagu pierwszej godziny po spozyciu; nie wiecej niz okolo 20 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciagu pierwszych 2 godzin po spozyciu; nie wiecej niz okolo 30 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciagu pierwszych 4 godzin po spozyciu oraz nie wiecej niz okolo 40 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciagu pierwszych 6 godzin po spozyciu. 49. Sposób wytwarzania postaci dawkowania azytromycyny w formie ukladu wielu czastek, zna- m ienny tym, ze: a) granuluje sie azytromycyne w masie ze srodkiem wiazacym uzyskujac granulat o sredniej wielkosci czastek od 50 do 300 µ m , b) zasadniczo bezposrednio potem powleka sie granulat azytromycyny materialem tworzacym membrane zapewniajaca przedluzone uwalnianie, w ilosci stanowiacej 5-30% calkowitej wagi powleczonego produktu; c) powleka sie produkt z etapu (b) dodatkowym polimerem, takim jak etyloceluloza, az do naniesienia powloki polimerowej stanowiacej od 25 do 70% calkowitej wagi powleczonego produktu oraz d) dodatkowo powleka sie produkt z etapu (c) polimerem wrazliwym na pH, który rozpuszcza sie przy pH 6, ale jest nierozpuszczalny przy pH <4. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu zawierająca azytromycynę, o ulepszonym profilu skutków ubocznych oraz sposób wytwarzania postaci dawkowania azytromycyny, która jest stosowana do leczenia infekcji bakteryjnej, polegającym na podawaniu azytromycyny w postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu ssakom, w tym i ludziom wymagającym takiego leczenia.

Azytromycyna stanowi używaną w USA rodzajową nazwę 9a-aza-9a-metylo-9-dezokso-9a-homoerytromycyny A, związku przeciwbakteryjnego będącego pochodną erytromycyny A. Azytromycyna została niezależnie odkryta przez Brighta, patent USA nr 4 474 768, oraz Kobrehela i innych, patent USA nr 4 517 359. W opisach patentowych tych ujawniono, że pewne jej pochodne wykazują właściwości przeciwbakteryjne i w związku z tym są przydatne jako antybiotyki.

Powszechnie wiadomo, że podawanie doustne azytromycyny może doprowadzić do wystąpienia u pewnych pacjentów niepożądanych ubocznych efektów żołądkowo-jelitowych, (GI) takich jak skurcze, biegunka, nudności i wymioty. W kombinowanych badaniach klinicznych azytromycyny, obejmujących 3 995 pacjentów (wszystkie poziomy dawek połączone) doniesiono o żołądkowo-jelitowych skutkach ubocznych u 9,6% pacjentów. Do najczęstszych

179 910 przypadków takich skutków ubocznych należała biegunka (3,6%), nudności (2,6%) oraz ból brzucha (2,5%) (Hopkins, Am. J Med. 92 (suppl. 3A) (1991), 40S-45S).

Przypadki żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych sączęstsze przy wyższych dawkach niż przy niższych dawkach. Tak np. zwykła 5-dniowa terapii azytromycynowej obejmuje podawanie 500 mg w dniu 1, a następnie 250 mg w dniach 2, 3, 4 i 5. Przy takiej terapii spośród różnych przypadków żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych doniesiono o 5% biegunki/luźnego stolca, 3% bólu brzucha i 3% nudności (kapsułki Zithromax (znak towarowy Pfizer Inc.)). W przypadku pojedynczej dawki doustnej 1 g spośród różnych przypadków żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych doniesiono o 7% biegunki/luźnego stolca, 5% nudności i 2% wymiotów (kapsułki Zithromax).

Wiadomo także, że azytromycyna może powodować uboczne skutki żołądkowo-jelitowe u ssaków innych niż ludzie, np. u psów.

Cenna byłaby ulepszona postać dawkowania azytromycyny, która umożliwiłaby doustne podawanie wyższych dawek azytromycyny (np. 2 g) przy znacząco zmniejszonych skutkach ubocznych, co spowodowałoby szersze zastosowanie jednodawkowej terapii azytromycynowej, które z kolei zapewniłoby znaczącąpoprawę w użyteczności i wygodzie spożywania leku. Cenna byłaby również taka ulepszona postać dawkowania, która zapewniłaby obniżenie żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych przy niższych dawkach.

Przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania azytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu o zmniejszonej, w porównaniu do dostępnych obecnie na rynku postaci dawkowania w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu, dostarczającej równoważną dawkę, ilości przypadków i/lub ostrości żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych. Postać dawkowania może działać uwalniając azytromycynę z szybkością wystarczająco niską, aby złagodzić skutki uboczne. Postać dawkowania może również działać uwalniając zawartą w niej azytromycynę w części przewodu GI odległej od dwunastnicy. Jako konkretne wykonania wymienić można doustną postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu albo, wariantowo, postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu, bądź też wariantowo, postać dawkowania wykazująca kombinację charakterystyki przedłużonego uwalniania i opóźnionego uwalniania. Określenie „kontrolowane” obejmuje zarówno „przedłużone” jak i opóźnione”. Postaci dawkowania, które uwalniają ponad 70% zawartej w nich azytromycyny w ciągu 1/2 godziny lub szybciej, nie „uwalniająjej w sposób kontrolowany” i nie stanowią przedmiotu wynalazku.

W konkretnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca azytromycynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która po spożyciu przez ssaka wymagającego takiego leczenia, uwalnia azytromycynę w przewodzie żołądkowo-jelitowym tego ssaka z taką szybkością, że całkowita uwolniona w nim ilość azytromycyny wynosi:

nie więcej niż około 4 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 15 minut po spożyciu;

więcej niż około 10 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszej godziny po spożyciu;

nie więcej niż około 20 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 2 godzin po spożyciu;

nie więcej niż około 30 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 4 godzin po spożyciu; oraz nie więcej niż około 40 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 6 godzin po spożyciu.

Powyższe kryteria są określane w opisie jako „kryteria wagowe”.

W kolejnym konkretnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest doustna postać dawkowania azytromycyny o opóźnionym uwalnianiu, zawierająca azytromycynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która uwalnia nie więcej niż 10% wprowadzonej azytromycyny w żołądku

179 910 i która uwalnia nie więcej niż dodatkowe 10% w ciągu pierwszych 15 minut po dojściu postaci dawkowania do dwunastnicy. Po przedostaniu się do dwunastnicy i przemieszczaniu się przez i poza ten segment jelit przez co najmniej 15 minut szybkość, z jakąpostać dawkowania uwalnia azytromycynę nie majuż tak decydującego znaczenia, o ile całość zawartej w niej azytromycyny po uwolnieniu zostanie wchłonięta, a nie wydalona.

W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, zawierająca azytromycynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która po spożyciu przez ssaka uwalnia całość azytromycyny z następującą szybkością: nie więcej niż łącznie około 200 mg w ciągu pierwszych 15 minut po spożyciu, nie więcej niż łącznie około 500 mg azytromycyny w ciągu pierwszej godziny po spożyciu, nie więcej niż łącznie około 1000 mg w ciągu pierwszych 2 godzin po spożyciu, nie więcej niż łącznie około 1500 mg w ciągu pierwszych 4 godzin po spożyciu i nie więcej niż łącznie około 2000 mg w ciągu pierwszych 6 godzin po spożyciu. Powyższe kryteria są określane w opisie jako „kryteria czasowe”. Szybkości uwalniania azytromycyny niższe od podanych powyżej są również objęte zakresem wynalazku i mogą zapewnić jeszcze korzystniejsze profile skutków ubocznych, zwłaszcza w przypadku pacjentów o wadze poniżej 50 kg., np. dzieci. W związku z tym szybkość uwalniania azytromycyny (przy czym każda ilość oznacza całkowitą (czyli sumaryczną) uwolnioną ilość wynosząca np. poniżej 200 mg w ciągu pierwszych 15 minut po spożyciu, poniżej 400 mg w ciągu pierwszej godziny po spożyciu, poniżej 750mg w ciągu pierwszych 2 godzin po spożyciu, poniżej 1250mgw ciągu pierwszych 4 godzin po spożyciu i poniżej 1500 mg w ciągu pierwszych 6 godzin po spożyciu, reprezentuje profil uwalniania objęty zakresem wynalazku i może jeszcze skuteczniej łagodzić skutki uboczne. Po upływie 6 godzin od spożycia szybkość z jaką postać dawkowania uwalnia azytromycynę (np. w przypadku zastosowania postaci dawkowania zawierającej ponad 2 g azytromycyny) nie ma decydującego znaczenia. Szybkość musi być oczywiście na tyle wysoka, aby zapewnić skuteczność terapeutyczną, tak że terapeutycznie wystarczająca ilość azytromycyny powinna zostać uwolniona w postaci dawkowania, zanim ta postać dawkowania zostanie wydalona wraz-* odchodami.

Tak np. na fig. 1 pokazano hipotetyczne profile uwalniania 3 i 4 dla postaci dawkowania według wynalazku. Pogrubiony profil schodkowy 1 w rzeczywistości określa profil uwalniania kryteriów czasowych. Profil 2 przedstawia hipotetyczny profil uwalniania poza zakresem wynalazku.

Należy zwrócić uwagę, że jakkolwiek kryteria czasowe i wagowe określająprofil uwalniania w zakresie do 6 godzin, postać dawkowania według wynalazku może uwolnić zasadniczo całą zawartą w niej azytromycynę znacznie przed upływem 6 godzin, o ile odpowiada ona pożądanym szybkościom. Te postaci dawkowania według wynalazku, które zawieraj ą stosunkowo niewielkie ilości azytromycyny (np. poniżej 1000 mg) mogąuwolnić zasadniczo całązawartą w niej azytromycynę w ciągu niewielu godzin.

Określenie „spożywanie” użyte w opisie jest zasadniczo równoznaczne z „połykaniem”.

Wynalazek jest szczególnie przydatny przy podawaniu pacj entowi stosunkowo dużych ilości azytromycyny. Ilość azytromycyny zawarta w postaci dawkowania wynosi korzystnie co najmniej 1 g, a może wynosić nawet 7 g lub powyżej. Ilość zawarta w postaci dawkowania wynosi korzystnie 1,5-4 g, a jeszcze korzystniej 1,5-3 g. Postać dawkowania może być w postaci jednostkowej, np. dużej tabletki, albo podzielonej, składając się z dwóch lub więcej jednostek (takich jak kapsułki lub tabletki), które przyjmuje się w przybliżeniu w tym samym czasie.

Azytromycyna może być stosowana w postaciach dawkowania według wynalazku w formie jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także w formie bezwodnej oraz w formach hydratów. Wszystkie takie formy objęte są zakresem wynalazku. Azytromycynę korzystnie stosuje się w postaci dihydratu, ujawnionego np. w opublikowanym zgłoszeniu patentowym europejskim nr 0 298 650 A2. Odsyłacze do „azytromycyny” w zastrzeżeniach dotyczące terapeutycznych

179 910 ilości lub szybkości uwalniania odnoszą się do aktywnej azytromycyny, to znaczy cząsteczki makrolidu nie w postaci soli i nie w postaci uwodnionej o ciężarze cząsteczkowym 749.

Postaci dawkowania stanowiące przedmiot wynalazku stanowią, jak to wspomniano, preparaty o kontrolowanym uwalnianiu.

W przypadku wariantów o przedłużonym uwalnianiu postać dawkowania może być w formie tabletki, kapsułki, formy składającej się z wielu cząstek lub formy dawki j ednostkowej w formie pakiecika (czasami określonej jako „saszetka”).

Określenie „tabletka” obejmuje tabletki prasowane, tabletki powlekane, tabletki matrycowe, tabletki osmotyczne oraz inne znane formy, jak to zostanie dokładniej ujawnione poniżej.

Określenie „kapsułka” obejmuje kapsułki, w których rdzeń kapsułki rozpada się po spożyciu uwalniając zawartość w postaci cząstek wykazujących pożądane przedłużone uwalnianie, a także kapsułki, w których rdzeń pozostaje zasadniczo nienaruszony w czasie jej przebywania w przewodzie GL

Określenie „wpostaci wielu cząstek” odnosi się do postaci dawkowania zawierającej wiele cząstek, które łącznie stanowią przewidzianą terapeutycznie skuteczną dawkę azytromycyny. Są to zazwyczaj cząstki o średnicy od około 50 μ do około 0,3 cm, korzystnie w zakresie od 100 μ do 1 mm. Znaczenie tych i innych określeń jest dokładniej przedstawione poniżej. Postać wielu cząstek stanowi korzystne rozwiązanie przedłużonego uwalniania, gdyż umożliwia ona dopasowanie wielkości postaci dawkowania do wagi określonego zwierzęcia (np. konia), zgodnie z uprzednio podanymi kryteriami wagowymi, po prostu przez zwiększanie liczby cząstek w postaci dawkowania, tak aby dopasować się do wagi zwierzęcia.

W kolejnym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci dawkowania azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu, zgodnie z którym granuluje się azytromycynę w postaci substancji czynnej w masie ze środkiem wiążącym, zasadniczo bezpośrednio potem powleka się granulat powłoką polimerową o regulowanej przepuszczalności azytromycyny, a następnie powleka się granulat dodatkowym polimerem o regulowanej przepuszczalności azytromycyny aż do naniesienia takiej ilości polimeru, aby uzyskać pożądaną szybkość lub profil przedłużonego uwalniania.

Postać dawkowania według wynalazku stosowana do leczenia infekcji bakteryjnej, polega na tym, że podaje się ssakowi wymagającemu leczenia, w tym człowiekowi, terapeutycznie skuteczną ilość azytromycyny w doustnej postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, która uwalnia azytromycynę zgodnie z przedstawioną powyżej szybkością uwalniania.

W przypadku wariantów opóźnionego uwalniania postać dawkowania może być w formie tabletki, kapsułki, wielu cząstek, zawiesiny lub saszetki, pod warunkiem, że taka postać dawkowania doprowadza większość azytromycyny do tych obszarów w przewodzie żołądkowo-jelitowym, które są oddalone od dwunastnicy. Wiele różnych rozwiązań i/lub struktur postaci dawkowania wykorzystać można w celu zrealizowania tego celu, jako to zostanie dokładniej opisane poniżej. Postaci dawkowania w formie wielu cząstek, perełek lub innych cząstek można wprowadzać do kapsułki żelatynowej, lub sprasowywać w tabletkę.

Celem wynalazku jest zmniejszenie ilości przypadków oraz ostrości skutków ubocznych wywoływanych w GI przez azytromycynę. Jest to szczególnie istotne przy wysokich dawkach, np. 2 g i powyżej, w przypadku których częstość występowania żołądkowo-jelitowego skutków ubocznych może być stosunkowo wysoka. Cel ten realizuje się ograniczając do minimum oddziaływanie azytromycyny na dwunastnicę co najmniej u części pacjentów leczonych azytromycyną, dzięki czemu zmniejsza się ogólna ilość przypadków oraz ostrość żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych wywoływanych przez azytromycynę.

Przeprowadzono szereg badań na ludziach, w których występowanie żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych i ich ostrość oceniano po podaniu azytromycyny dożylnie, doustnie, do dwunastnicy (na drodze intubacji dojelitowej przez nos) lub do jelita krętego (na drodze intu

179 910 bacji dojelitowej przez nos). Badania te wykazały, że żołądkowo-jelitowe skutki uboczne występują stosunkowo rzadziej po podaniu dożylnym, nawet przy dawkach odpowiadających dawce doustnej 4,5 g. W związku z tym bez wiązania się jakąkolwiek teorią lub mechanizmem uważa się, że żołądkowo-jelitowe skutki uboczne przy doustnym podawaniu azytromycyny związane sąz miejscowymi oddziaływaniami azytromycyny ze ścianką jelita. Ponadto badania intubancji dojelitowej przez nos wykazały, że wprowadzanie azytromycyny do dwunastnicy powoduje o wiele ostrzejsze żołądkowo-jelitowe skutki uboczne niż podawanie do jelita krętego. W związku z tym stwierdzono, że podawanie azytromycyny w taki sposób, który zmniejszy oddziaływanie na dwunastnicę leku o wysokim stężeniu spowOduje osłabienie żołądkowo-jehtowych skutków ubocznych.

Podawanie doustne azytromycyny w postaci zwykłych kapsułek nie zapewniających kontrolowanego uwalniania powoduje stosunkowo silne oddziaływanie leku na dwunastnicę. Podawanie azytromycyny w postaci zwykłych dojelitowych form dawkowania, które zapobiegają znaczącemu rozpuszczaniu się leku w żołądku może także spowodować oddziaływanie znaczącej części dawki azytromycyny na dwunastnicę. W związku z tym kolejnym celem wynalazku jest dostarczenie postaci dawkowania dostarczających terapeutycznie skuteczne dawki azytromycyny przy zmniejszonym oddziaływaniu azytromycyny na przewód GI, zwłaszcza na dwunastnicę, dzięki czemu osłania się żołądkowo-jelitowe skutki uboczne.

Należy zwrócić uwagę, że postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu różnych typów są znane i powszechnie wykorzystywane w celu zmniejszenia częstości podawania związków o krótkim okresie półtrwania, oraz w celu zmniejszenia wahań w stężeniach w surowicy krwi, co czasami pogarsza korzystny profil bezpieczeństwa/skuteczności. W związku z tym, że wydalanie azytromycyny z organizmu ludzkiego charakteryzuje się długim okresem półtrwania, wynoszącym około 69 godzin, zaskakujące jest to, że postać o kontrolowanym uwalnianiu (przedłużonym lub opóźnionym) może przynieść jakiekolwiek korzyści.

Na fig. 1 zilustrowano graficznie profil uwalniania szeroko określony kryteriami czasowymi (p<rfil 1)₅ szereg hipotetycznych profili uwalniania azytromycyny w zakresie objętym wynalazkiem (profile 3 i 4) oraz hipotetyczny profil uwalniania poza zakresem wynalazku (profil 2).

W opisie różne rozwiązania „postaci dawkowania azytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu” dla uproszczenia opisu określane sąjako rozwiązania „o przedłużonym uwalnianiu” lub rozwiązania „o opóźnionym uwalnianiu”. Postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu stanowią, ale nie wyłącznie, postaci, które powoli uwalniają azytromycynę. Postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu stanowią te postaci, które uwalniają niewiele lub nie uwalniają wcale azytromycyny w określonym czasie, a następnie uwalniają azytromycynę szybko lub w sposób przedłużony. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że pewne rozwiązania „z przedłużonym uwalnianiem” będą objęte ogólnym zakresem rozwiązania „z opóźnionym uwalnianiem” i odwrotnie. Tak np. elementy o przedłużonym uwalnianiu typu pompy osmotycznej wykazują zazwyczaj „czas zwłoki” po spożyciu, w którym ciśnienie osmotyczne w elemencie wzrasta i uwalnianie leku następuje w nieznacznym stopniu lub nie następuje wcale. W związku z tym element typu pompy osmotycznej z azytromycyną można uważać jako element zarówno o przedłużonym uwalnianiu jak i o opóźnionym uwalnianiu. Rozwiązania według wynalazku obejmują wszystkie postaci dawkowania azytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu, które spełniająjedno lub więcej testów in vitro opisanych poniżej (patrz część „Przykłady” dla „postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu” lub „postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu”.

Uwalnianie przedłużone

Postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku można zrealizować w różny sposób. Dla ułatwienia opisu, a z reacji ograniczeń, wiele rozwiązań przedstawionych poniżej można pogrupować na klasy według budowy i zasady działania.

179 910

Pierwszą klasę stanowią układy matrycowe, w których azytromycyna jest osadzona lub zdyspergowana w matrycy innego materiału, którego zadaniem jest zahamowanie uwalniania azytromycyny do wodnego otoczenia (czyli do płynu znajdującego się w świetle przewodu GI). Gdy azytromycyna zostaje zdyspergowana w matrycy tego typu, lek uwalnia się przede wszystkim z powierzchni matrycy. W związku z tym lek uwalniany jest z powierzchni elementu, w którym znajduje się matryca, po przedyfundowaniu przez matrycę lub wtedy, gdy powierzchnia matrycy ulegnie erozji, tak że lek zostanie odsłonięty. W pewnych rozwiązaniach obydwa mechanizmy mogą funkcjonować równocześnie. Układ matrycowy może być w postaci dużej tabletki (około 1 cm) lub małej (< 0,3 cm). Układ może być jednostkowy (np. w postaci dużej tabletki) lub podzielony (jak to przedstawiono powyżej) i składać się z szeregu podjednostek (np. szeregu kapsułek, które tworzą pojedynczą dawkę), które podąje się zasadniczo równocześnie, albo też składać się z szeregu cząstek tworząc układ określany jako układ wielu cząstek. Układ wielu cząstek może przyjmować rozmaite postaci. Tak np. układ wielu cząstek można stosować jako proszek do wypełniania osłonki kapsułki, albo dodawać do produktu spożywczego (np. do lodów), tak aby poprawić smak.

Wielkość układu matrycowego będzie wpływać na szybkość uwalniania azytromycyny, tak że duże układy matrycowe takie jak tabletka będą zazwyczaj różnić się składem od małych, takich jak układ wielu cząstek. Wpływ wielkości układu matrycowego na kinetykę uwalniania azytromycyny odpowiada zależności związanej ze zwiększaniem skali, dobrze znanej w badaniach dyfuzji. Przykładowo w poniższej tabeli podano współczynniki dyfuzji azytromycyny niezbędne do osiągnięcia charakterystycznego -czasu uwalniania 10 godzin dla układów matrycowych o różnych wielkościach.

Promień (cm) 0,0025 (średnica 50 pm) 0,2 (średnica 2 mm) 0,5 (średnica 1 cm) współczynnik dyfuzji (cm²/s)

1,7 χ 10¹⁰ χ 10’⁷ χ 10'⁶

Z powyższej tabeli wynika, że współczynniki dyfuzji zmieniają się o rzędy wielkości przy wymaganych zmianach wielkości elementu. Górne i dolne wielkości reprezentują w przybliżeniu dolną i górną granicę dla elementów matrycowych według wynalazku. Oznacza to, że materiały o współczynniku dyfuzji poniżej około 10’¹⁰ będą najprawdopodobniej nieprzydatne do wykorzystania według wynalazku, gdyż zbliżają się one do materiałów, które w ujęciu względem sącalkowicie nieprzepuszczalne dla azytromycyny. Materiały o współczynniku dyfuzji powyżej około 7 χ 10'⁶ będą najprawdopodobniej nieprzydatne do wykorzystania według wynalazku, gdyż zbliżają się one do materiałów, które w ujęciu względnym stanowią elementy natychmiast lub szybko uwalniające lek. Materiały na dolnej granicy skali współczynników dyfuzji stanowią polimery takie jak octan celulozy. Natomiast materiały na górnej granicy skali współczynników dyfuzji stanowią materiały takie jak hydrożele. Szybkość dyfuzji w przypadku dowolnego wybranego elementu można w związku z tym dopasowywać dobierając materiał lub materiały.

W podobny sposób, ale innymi słowy można ogólnie określić, że elementy według wynalazku o przedłużonym uwalnianiu powinny być tak wykonane, aby uwalniać zawartą w nich azytromycynę w czasie do 6 godzin a ewentualnie w dłuższym okresie. W związku z tym element można skonstruować z uwzględnieniem równania RT = m/D, w którym RT oznacza całkowity czas uwalniania zawartej dawki, r oznacza promień elementu, a D oznacza współczynnik dyfuzji azytromycyny w materiale matrycy. Równanie to także ilustruje, że odpowiednie postaci dawkowania można skonstruować uwzględniając zależność między wielkością elementu i współczyn

179 910 nikiem dyfuzji materiału matrycowego. Jeśli nie stosuje się kulistej postaci dawkowania, r zastępuje się w znany sposób innym odpowiednim wymiarem, uwzględniając np. połowę grubości sześcianu, krótszą oś w przypadku elipsoidy itp.

Aby jeszcze dokładniej zilustrować wynalazek, można podać, że w celu uzyskania matrycy o przedłużonym uwalnianiu w przypadku cząstki i średnicy około 50 pm należy zastosować polimer taki jak octan celulozy lub inny podobny materiał, materiał matrycowy zapewniający powolną dyfuzję, równoważący skłonność małych cząstek do szybkiego dyfundowania Natomiast w celu osiągnięcia przedłużonego uwalniania w przypadku dużego (np. 1-cm) elementu, niezbędny będzie materiał, który jest przede wszystkim podobny do cieczy (np. hydrożel, patrz niżej). W przypadku elementów o pośredniej wielkości, np. o średnicy około 1 mm, można zastosować materiał matrycowy o pośredniej charakterystyce.

Należy również podkreślić, że efektywny współczynnik dyfuzji azytromycyny w gęstym materiale można zwiększyć do pożądanej wielkości w znany sposób, poprzez dodanie plastyfikatorów, wprowadzenie porów lub dodatków porotwórczych. Można także zastosować materiały ulegające powoli hydratacji w celu uzyskania pożądanych pośrednich szybkości dyfuzji. Rozmaitość zmiennych wpływających na uwalnianie azytromycyny z elementów matrycowych zapewnia znaczną elastyczność w projektowaniu elementów z różnych materiałów, o różnych wielkościach i czasach uwalniania. Przykłady modyfikacji profili uwalniania azytromycyny dla konkretnych przykładowych rozwiązań według wynalazku są szczegółowo przedstawione poniżej.

Korzystne wykonanie, matrycowy układ wielu cząstek, obejmuje szereg cząstek zawierających azytromycynę, przy czym każda cząstka stanowi mieszaninę azytromycyny z jednym lub więcej dodatkami dobranymi tak, aby uzyskać matrycę zapewniającąograniczenie szybkości rozpuszczania azytromycyny do środowiska wodnego. Materiałami matrycowymi przydatnymi w takim wariancie są zazwyczaj materiały nierozpuszczalne w wodzie, takie jak woski, celuloza lub inne polimery nierozpuszczalne w wodzie. W razie potrzeby materiały matrycowe można ewentualnie formułować z wykorzystaniem materiałów rozpuszczalnych w wodzie, które mogą być stosowane jako środki wiążące lub środki modyfikujące przepuszczalność. Drrmateriałów matrycowych przydatnych do wytwarzania takich postaci dawkowania należy celuloza mikrokrystaliczna taka jak Avicel (zarejestrowany znak towarowy FMC Corp., Philadelphia, PA), obejmująca także gatunki celulozy mikrokrystalicznej, do której dodano środki wiążące takie jak hydroksypropylometyloceluloza, woski takie jak parafina, modyfikowane oleje roślinne, wosk kamauba, uwodorniony olej rycynowy, wosk pszczeli itp., a także polimery syntetyczne takiejak poli(chlorek winylu), poli(octan winylu), kopolimery octanu winylu z etylenem, polistyren itp. Do rozpuszczalnych w wodzie środków wiążących lub środków modyfikujących uwalnianie, które można wprowadzać do matrycy, należą rozpuszczalne w wodzie polimery takiejak hydroksypropyloceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza, (HPMC), metyloceluloza, poli(N-winylo-2-pirolidynon) (PVP), poli(tlenek etylenu) (PEO), poli(alkohol winylowy) (PVA), żywica ksantanowa, karaginan oraz inne naturalne i syntetyczne materiały tego typu. Ponadto do materiałów, które działają jako środki modyfikujące uwalnianie, należą materiały rozpuszczalne w wodzie, takiejak cukry lub sole. Do korzystnych materiałów rozpuszczalnych w wodzie należy laktoza, sacharoza, glukoza i mannitol, a także HPC, HPMC i PVP.

Korzystnym sposobem wytwarzania matrycowego układu w postaci wielu cząstek jest sposób wyciskania/sferonizacji. Zgodnie z takim sposobem azytromycynę spaja się na mokro za pomocą środka wiążącego, wyciska się przez perforowaną płytę lub ustnik i umieszcza na obracającej się tarczy. Wyciskany materiał idealnie rozpada się na kawałki, które na obracającej się tarczy zaokrąglają się tworząc kulki, sferoidy lub zaokrąglone pręciki. Zgodnie z korzystnym wykonaniem takiego sposobu i kompozycji stosuje się wodę do spajania na mokro mieszanki zawierającej około 20-75% celulozy mikrokrystalicznej wymieszanej z odpowiednio 80-25% azytromycyny.

179 910

Kolejny korzystny sposób wytwarzania matrycowego układu w postaci wielu cząstek stanowi wytwarzanie grunulek woskowych. Zgodnie z takim sposobem wymaganą ilość azytromycyny miesza się z ciekłym woskiem aż do uzyskania jednorodnej mieszanki, chłodzi się i przetłacza przez sito uzyskując granulki. Korzystnymi materiałami matrycowymi są substancje woskowe. Szczególnie korzystnie stosuje się uwodorniony olej rycynowy oraz wosk kamauba i alkohol stearylowy.

Zgodnie z kolejnym korzystnym sposobem wytwarzania matrycowych układów w postaci wielu cząstek stosuje się rozpuszczalnik organiczny w celu ułatwienia wymieszania azytromycyny z materiałem matrycowym. Technikę tę wykorzystuje się wtedy, gdy pożądane jest zastosowanie materiału matrycowego o wyjątkowo wysokiej temperaturze topnienia, czego wynikiem w przypadku stosowania materiału w stanie stopionym mógłby być rozkład leku lub materiału matrycowego albo niedopuszczalnie wysoka lepkość uniemożliwiająca wymieszanie azytromycyny z materiałem matrycowym. Azytromycynę i materiał matrycowy można łączyć z umiarkowaną ilościąrozpuszczalnika otrzymując pastę, którąprzeciska się przez sito uzyskując granulat, z których następnie usuwa się rozpuszczalnik. Można także azytromycynę i materiał matrycowy połączyć z taką ilościąrozpuszczalnika, która całkowicie rozpuści materiał matrycowy, po czym uzyskany roztwór (który może zawierać stałe cząstki leku) suszy się rozpyłowo uzyskuj ąc postać dawkowania w postaci cząstek. Technika taka jest korzystna w przypadku gdy materiał matrycowy stanowi polimer syntetyczny o wysokim ciężarze cząsteczkowym, taki jak eter celulozy lub ester celulozy. Do rozpuszczalników, które zazwyczaj stosuje się, należy aceton, etanol, izopropanol, octan ^-tylu oraz mieszaniny dwóch lub więcej takich rozpuszczalników.

Po uformowaniu matrycowe układy azytromycyny av postaci wielu cząstek można wymieszać ze ściśliwymi dodatkami takimi jak laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, fosforan diwapniowy itp., po czym mieszankę sprasowuje się otrzymując tabletkę. Z powodzeniem można zastosować również środki ułatwiające rozpad, takie jak skrobioglikołan sodowy lub usieciowany poli(winylopirolidon). Tabletki wytworzone w taki sposób rozpadają się w środowisku wodnym (np. w przewodzie GI) odsłaniając matrycowy układ wielu cząstek, z którego uwalnia się azytromycyna.

W kolejnym wykonaniu układ matrycowy jest w postaci hydrofitowej tabletki matrycowej zawierającej azytromycynę oraz hydrofitowy polimer w ilości wystarczającej do zapewnienia użytecznego stopnia kontrolowania rozpuszczania azytromycyny. Do hydrofitowych polimerów przydatnych do wytwarzania matrycy należy hydroksypropylometylocelutoza (HPMC), hydroksypropyloceluloza (HPC), poli(tlenek etylenu), polialkohol winylowy), żywica ksantanowa, karbomer, karaginan i zooglan. Korzystnym materiałem jest HPMC. Można także stosować inne podobne hydrofitowe polimery. W użyciu hydrofitowy materiał ulega spęcznieniu, a w końcu rozpuszcza się w wodzie. Azytromycyna zostaje uwolniona zarówno w wyniku dyfuzji z matrycy jak i erozji matrycy. Szybkość rozpuszczania azytromycyny w takich hydrofitowych tabletkach matrycowych można regulować ilością i ciężarem cząsteczkowym stosowanego hydrofitowego polimeru. Z reguły przy zastosowaniu większej ilości hydrofitowego polimeru zmniejsza się szybkość rozpuszczania; podobny wpływ wywiera zastosowanie polimeru o wyższym ciężarze cząsteczkowym. Zastosowanie polimeru o niższym ciężarze cząsteczkowym powoduje wzrost szybkości rozpuszczania. Szybkość rozpuszczania można także regulować stosując rozpuszczalne w wodzie dodatki takie jak cukry, sole lub rozpuszczalne polimery. Do przykładowych dodatków⁷ tego typu należą cukry takie jak laktoza, sacharoza lub mannitol, sole takie jakNaCl, KCI, NaHCO₃, oraz rozpuszczalne w wodzie polimery takie jak PNVP albo PNP, HPC lub HMPC o niskim ciężarze cząsteczkowym, albo metyloceluloza. Z reguły wzrost udziału rozpuszczalnego materiału w preparacie powoduje wzrost szybkości uwalniania. Tabletka matrycowa zawiera zazwyczaj około 20-90% wagowych azytromycyny i 80-10% wagowych polimeru.

179 910

Korzystna tabletka matrycowa zawiera wagowo od około 50 do około 80% azytromycyny, od około 15 do około 35% HPMC, od 0 do około 35% laktozy, od 0 do około 15% PVP, od 0 do około 20% celulozy mikrokrystalicznej i od około 0,025 do około 2% stearynianu magnezu.

Układ matrycowy jako klasa często wykazuje nierównomierne uwalnianie leku z matrycy. Może to być spowodowane dyfuzyjnym mechanizmem uwalniania leku, a modyfikacja geometrii postaci dawkowania można wykorzystać do osiągnięcia bardziej równomiernego uwalniania leku, jak to zostanie szczegółowo opisane poniżej.

W kolejnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny powleka się nieprzepuszczalną powłoką z otworkiem (np. okrągłą dziurką lub prostokątnym otworkiem), przez które zawartość tabletki jest wystawiana na działanie wody w przewodzie GI. Tego typu rozwiązania odpowiadają rozwiązaniom przedstawionym w opisie patentowym USA nr 4 792 448, Ranade, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Wielkość otworu jest zazwyczaj taka, że powierzchnia odsłaniająca znajdującą się pod spodem kompozycję azytromycyny stanowi mniej niż około 40% powierzchni elementu, korzystnie mniej niż około 15%.

W korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny powleka się nieprzepuszczalnym materiałem na części jej powierzchni, np. na jednej lub obydwu powierzchniach czołowych tabletki, albo na obwodzie tabletki.

W korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny powleka się nieprzepuszczalnym materiałem, po czym wykonuje się otwór umożliwiający transport leku wiercąc dziurkę przez powłokę. Dziurka może przechodzić przez powłokę lub może stanowić kanalik w tabletce.

W kolejnym korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny powleka się nieprzepuszczalnym materiałem, po czym wykonuje się kanalik umożliwiający transport leku wiercąc otworek przez całą tabletkę.

W jeszcze innym matrycową tabletkę azytromycyny powleka się nieprzepuszczalnym materiałem, po czym formuje się jeden lub więcej kanalików umożliwiających transport leku przez usunięcie jednego lub więcej pasków z nieprzepuszczalnej powłoki, albo wycinając jedną lub więcej szczelin w powłoce, korzystnie na powierzchni bocznej’ lub płaszczyźnie tabletki.

W korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny wytwarza się w postaci stożka, który w całości pokrywa się nieprzepuszczalnym materiałem. Kanalik umożliwiający transport leku uzyskuje się odcinając wierzchołek stożka.

W korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny wytwarza się w postaci półkuli, którą w całości pokrywa się nieprzepuszczalnym materiałem. Kanalik umożliwiający transport leku uzyskuje się wiercąc otwór w płaskiej powierzchni półkuli.

W korzystnym wykonaniu matrycową tabletkę azytromycyny wytwarza się w postaci połowy walca, którą w całości pokrywa się nieprzepuszczalnym materiałem. Kanalik umożliwiający transport leku uzyskuje się wycinając szczelinę w nieprzepuszczalnej powłoce (lub usuwając niej pasek) wzdłuż osi połówki walca na płaskiej powierzchni połówki walca.

Dla specjalistów zrozumiałe jest, że modyfikacje geometryczne wariantów opisanych powyżej można uzyskać więcej niż jednym sposobem. Tak np. cięcie lub wiercenie w celu uzyskania kanalika umożliwiającego transport leku można zrealizować w innych operacjach, takich jak wykorzystanie techniki umożliwiającej bezpośrednio wytworzenie pożądanej częściowej powłoki.

„Materiał nieprzepuszczalny” stanowi materiał o wystarczającej grubości i nieprzepuszczalności dla azytromycyny, tak że nie zachodzi znaczący transport azytromycyny przez materiał w skali czasowej przewidzianego uwalniania leku (od kilku godzin do około 1 dnia). Powłokę taką można uzyskać dobierając materiał powłokowy o wystarczająco niskim współczynniku dyfuzji w stosunku do azytromycyny oraz nanosząc go w odpowiedniej grubości. Do materiałów tworzących nieprzepuszczalna powłokę w takich wykonaniach należą zasadniczo wszystkie materiały, w przypadku których współczynnik dyfuzji azytromycyny wynosi

179 910 poniżej około 10'⁷ cm²/s. Należy podkreślić, że powyższy współczynnik dyfuzji może być z powodzeniem wystarczający w przypadku układów matrycowych wspomnianych powyżej. Jednakże w elemencie przedstawianego typu, zawierającym makroskopowy otwór, wydaje się, że materiał o takim współczynniku dyfuzji (a praktycznie dowolny materiał membranowy nie będący cieczą) zawiera azytromycynę, mimo iż jest nieprzepuszczalny, gdyż transport następuje głównie przez otwór. Do korzystnych materiałów powłokowych należąpolimery błonotwórcze i woski. Szczególnie korzystne są termoplastyczne polimery takie jak poli(etylen-co-octan winylu), polifchlorek winylu), etyloceluloza i octan celulozy. Materiały te wykazują pożądaną niska szybkość przepuszczania azytromycyny, gdy nanoszone są w postaci powłok o grubości ponad około 100 gm.

Kolejny układ matrycowy o przedłużonym uwalnianiu zawiera azytromycynę zdyspergowanąw matrycy hydrożelu. Rozwiązanie takie różni się od opisanej powyżej tabletki z matrycą hydrofitową tym, że hydrożel w takim wykonaniu nie tworzy sprasowanej tabletki z granulowanego materiału ulegającego erozji, ale raczej tworzy monolityczną sieć polimerową. Jak wiadomo, hydrożel stanowi usieciowany polimer pęczniejący w wodzie. Hydrożele stanowią korzystne materiały do wytwarzania elementów matrycowych, gdyż mogą one wchłaniać lub zawierać znaczny udział objętościowy wody, co umożliwia dyfuzję solwatowanego toku przez matrycę. Charakterystyczną cechą hydrożeli jest to, że współczynniki dyfuzji leku są w nich wysokie, a w przypadku żeli silnie spęcznionych wodą współczynnik dyfuzji leku w żelu może osiągać wielkość taką jak w czystej wodzie. Taki wysoki współczynnik dyfuzji umożliwia uzyskanie praktycznych szybkości uwalniania ze stosunkowo dużych s-tomentów (czyli nie jest on niezbędny przy wytwarzaniu mikrocząstek). Jakkolwiek elementy hydrożelowe można wytwarzać, obciążać azytromycyną przechowywać, porcjować i dozować w stanie całkowicie uwodnionym, to korzystnie przechowuje się je, porcjuje i dozuje w stanie suchym. Oprócz stabilności i wygody sucha postać dawkowania zapewnia dogodną kinetykę uwalniania azytromycyny. Do korzystnych materiałów stosowanych do wytwarzania hydrożeli należą hydrofitowe polimery winylowe i akrylowe, polisacharydy takie jak alginian wapnia oraz poli(tlenek etylenu). Szczególnie korzystnie stosuje się poli(metakrylan 2-hydroksyetylenu), poli(kwas akrylowy), poli(kwas metakrylowy), poli(N-winylo-2-pirolidynon), polialkohol winylowy) oraz kopolimery tych monomerów, między sobą lub z hydrofobowymi monomerami takimi jak metakrylan metylu, octan winylu itp. Korzystne są także hydrofitowe poliuretany zawierające duże bloki poli(tlenku etylenu). Do innych korzystnych materiałów należą hydrożele stanowiące wzajemnie przenikające się sieci polimerowe, które można uzyskać na drodze polimeryzacji addycyjnej lub kondensacyjnej, przy czym ich składnikami mogą być monomery hydrofitowe i hydrofobowe, takie jak wymienione powyżej.

Drugą klasę postaci dawkowania azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku stanowią układy z regulacją membranową lub zbiornikowe. W tej klasie elementów zbiorniczek z azytromycyną otoczony jest membraną regulującą szybkość dozowania. Azytromycyna przenika przez membranę zgodnie dobrze znanym z mechanizmem transportu masy obejmującym, ale nie wyłącznie, rozpuszczanie w membranie, a następnie dyfuzja w poprzek membrany, albo też dyfuzja przez wypełnione cieczą pory w membranie. Poszczególne postaci dawkowania z układem zbiorniczkowym mogą być duże, jak to jest w przypadku tabletki zawierające jeden duży zbiorniczek, albo stanowić układy wielu cząstek, jak to jest w przypadku kapsułki zawierającej szereg cząstek stanowiących zbiorniczki, z których każda powleczona jest membraną. Powłoka może być nieporowata, ale przepuszczalna dla azytromycyny (tak że azytromycyna może np. bezpośrednio dyfundować przez membranę), albo też może być porowata. Podobnie jak w przypadku innych rozwiązań według wynalazku nie uważa się, aby mechanizm transportu odgrywał decydujące znaczenie.

179 910

Jak to jest dobrze znane, powłoki zapewniające przedłużone uwalnianie, z których można wytwarzać membranę, stanowią zwłaszcza powłoki polimerowe, np. z estru lub eteru celulozy, polimeru akrylowego, albo z mieszanin polimerów. Do korzystnych polimerów należy etyloceluloza, octan celulozy octanomaślan celulozy. Polimer można zastosować w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym, albo w postaci wodnej dyspersji lub lateksu. Powlekanie można wykonać w znanych urządzeniach takich jak powlekarka ze złożem fluidalnym, powlekarka Wurster lub powlekarka ze złożem obracającym się.

W razie potrzeby przepuszczalność powłoki można regulować stosując mieszanki dwóch lub więcej materiałów. Szczególnie dogodny sposób dopasowywania porowatości powłoki, który można wykorzystać, obejmuje dodawanie ustalonej ilości silnie rozdrobnionego materiału rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak cukry lub sole albo polimery rozpuszczalne w wodzie, do roztworu lub dyspersji (np. do wodnego lateksu) polimeru błono twórczego. Gdy po spożyciu postać dawkowania przedostanie się do środowiska wodnego w przewodzie GI, takie rozpuszczalne w wodzie dodatki do membrany wypłukiwane sąz tej membrany pozostawiając pory, które ułatwiają uwalnianie leku. Powłokę membranową można również zmodyfikować przez dodanie plastyfikatorów, w powszechnie znany sposób.

Szczególnie odpowiedni wariant sposobu nanoszenia powłoki membranowej obejmuje rozpuszczanie polimeru powłokowego w mieszaninie rozpuszczalników dobranej tak, że przy wysychaniu powłoki następuje odwrócenie faz w nanoszonym roztworze powłokowym, dzięki czemu uzyskuje się membranę o porowatej strukturze. Liczne przykłady tego typu układów powłokowych podano w opisie patentowym europejskim 0357 3 69 BI, opublikowanym 7 marca 1990, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania podłoża mechanicznie wzmacniającego membranę.

Morfologia membrany nie ma decydującego znaczenia, o ile spełnione zostaną wymienione charakterystyki dotyczące przepuszczalności. Membrana może być bezpostaciowa lub krystaliczna. Może ona wykazywać dowolny typ morfologii uzyskiwanej dowolnym określonym sposobem, tak że może to być membrandTuzyskana w wyniku polimeryzacji na granicy faz (tworząca cienką regulującą szybkość skórkę na porowatym podłożu), membrana typu hydrożelu, membrana jonowa, a także inne materiały tego typu charakteryzujące się kontrolowaną przepuszczalnością azytromycyny.

Użyteczne rozwiązanie układu ze zbiorniczkiem stanowi kapsułka z osłonką z materiału membranowego organiczającego szybkość, takiego jak dowolny z materiałów membranowych wymienionych powyżej, zawierająca kompozycję leku azytromycynowego. Szczególną zaletą takiego układu jest to, że kapsułkę można wytwarzać niezależnie od kompozycji leku, tak że kapsułkę można wytwarzać w warunkach, które mogłyby niekorzystnie wpłynąć na lek. Korzystny wariant stanowi kapsułka zawierająca osłonkę wykonaną z porowatego lub przepuszczalnego materiału, wytworzoną w procesie formowania termicznego. Szczególnie korzystny wariant stanowi osłonka kapsułki w postaci asymetrycznej membrany, to znaczy membrany, która zawiera cienką skórkę na jednej powierzchni, a podstawowąjej część stanowi porowaty materiał o wysokiej przepuszczalności. Korzystny sposób wytwarzania kapsułek z asymetryczną membraną obejmuje inwersję faz z wymianąrozpuszczalnika, zgodnie z którym wywołuje się rozdział faz w roztworze polimeru naniesionym na formę do wytwarzania kapsułek poprzez wymianę rozpuszczalnika na mieszający się z nim nierozpuszczalnik. Przykłady asymetrycznych membran przydatnych w realizacji wynalazku sąujawnione we wspomnianym opisie patentowym europejskim 0 357 369B1.

Korzystne rozwiązanie układu ze zbiorniczkiem stanowi układ z wieloma cząstkami, w którym każda cząstka jest powleczona polimerem zapewniającym przedłużone uwalnianie azytromycyny. Każda cząstka w takim układzie zawiera azytromycynę oraz jeden lub więcej dodatków niezbędnych z uwagi na wytwarzanie lub właściwości użytkowe. Jak wspomniano powyżej,

179 910 wielkość poszczególnych cząstek wynosi od około 50 μιη do około 3 nim, choć mogą być również przydatne kuleczki o wielkości poza tym zakresem. Zazwyczaj kuleczki zawieraj ąazytromycynę oraz jeden lub więcej środków wiążących. Zazwyczaj pożądane jest, wytwarzanie postaci dawkowani, które sąmałe i łatwe do połknięcia, przy czym korzystne są kuleczki o wysokiej zawartości azytromycyny w stosunku do dodatków. Do środków wiążących przydatnych do wytwarzania takich kuleczek należy celuloza mikrokrystaliczna (np. Avicel®, FMC Corp.), hydroksypropyłoceluloza (HPC), hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) oraz pokrewne materiały i ich kombinacje. Zazwyczaj do wytwarzania układu w postaci wielu cząstek stosować można także środki wiążące stosowane do granulowania i tabletkowania, takie jak skrobia, wstępnie żelatynizowana skrobia i poli(N-winylo-2-pirolidynon) (PVP).

Układ zbiorniczkowy azytromycyny zawierający wiele cząstek wytwarzać można znanymi sposobami, takimi jak np., ale nie wyłącznie, techniki wyciskania i sferonizacji, granulowania na mokro, granulowania w złożu fluidalnym oraz granulowanie w złożu obracaj ącym się. Ponadto kuleczki można wytwarzać przez nawarstwianie kompozycji azytromycyny (leku z dodatkami) na rdzeniu (takim jak rdzeń z innego materiału) techniką nanoszenia taką jak powlekanie proszkowe lub nanoszenie kompozycji azytromycyny przez natryskiwanie roztworu lub zawiesiny azytromycyny w roztworze odpowiedniego środka wiążącego na rdzenie w złożu fluidalnym, np. w powlekarce Wurster lub w aparacie obrotowym. Przykład odpowiedniej kompozycji i sposobu stanowi natryskiwanie dyspersji kompozycji azytromycyna/hydroksypropyloceluloza w wodzie. Dogodnie azytromycynę można wprowadzać do kompozycji wodnej w ilości przekraczającej jej granicę rozpuszczs/uości w wodzie.

Korzystnym sposobem wytwarzania rdzeni w postaci wielu cząstek w tym wykonaniu jest sposób wyciskania/sferonizacji opisany powyżej dla matrycowych układów wielu cząstek. Zgodnie z korzystnym sposobem stosuje się wodę do zwilżania mieszanki około 5-75% celulozy mikrokrystalicznej i odpowiednio około 95-25% azytromycyny. Szczególnie korzystnie stosuje się około 5-30% celulozy mikrokrystalicznej i odpowiednio około 95-70% azytromycyny.

Powłokę zapewniającąprzedłużone uwalnianie, zwłaszcza powłokę polimerowąmożna w znany sposób wykorzystać do wytwarzania membrany, jak to przedstawiono uprzednio dla układów zbiorniczkowych. Odpowiednie i korzystne polimerowe materiały powłokowe, urządzenia i sposoby powlekania są takie jak przedstawione powyżej.

Szybkość uwalniania azytromycyny z układów powlekanych wielu cząstek można regulować czynnikami takimi jak skład i zawartość środka wiążącego w rdzeniu zawierającym lek, gru-bość i przepuszczalność powłoki oraz stosunek powierzchni do objętości w układzie wielu cząstek. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że wzrost grubości powłoki będzie powodował spadek szybkości uwalniania, natomiast wzrost przepuszczalności powłoki lub stosunku powierzchni do objętości w układzie wielu cząstek będzie powodował wzrost szybkości uwalniania. W razie potrzeby przepuszczalność powłoki można regulować przez zmieszanie dwóch lub więcej materiałów. Użyteczną serię powłok stanowią mieszanki polimerów nierozpuszczalnych i rozpuszczalnych w wodzie, np. odpowiednio etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy. Szczególnie dogodnym sposobem modyfikacji powłoki jest dodawanie silnie rozdrobnionego materiału rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak cukry lub sole. Po umieszczeniu w środowisku wodnym takie rozpuszczalne w wodzie dodatki będą wyhigo wywane z membrany pozostawiaj ąc pory, które ułatwiają uwalnianie leku. Powłokę membranową można także modyfikować przez dodawanie plastyfikatorów w sposób znany specjalistom. W szczególnie użytecznym wariancie powłoki membranowej wykorzystuje się mieszaninę rozpuszczalników dobranych tak, że przy wysychaniu powłoki następuje odwrócenie faz w naniesionym roztworze powłokowym, dzięki czemu uzyskuje się membranę o porowatej strukturze.

179 910

W korzystnym wykonaniu układ w postaci wielu cząstek zawiera około 95% azytromycyny, przy czym poszczególne cząstki sąpowleczone wodną dyspersją etylocelulozy, która wysychając tworzy ciągłą błonę.

Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem kuleczki azytromycyny o wielkości poniżej około 400 μm powleka się membranąz etylocelulozy lub octanu celulozy, uzyskaną techniką odwrócenia faz.

Zgodnie ze szczególnie korzystnym wykonaniem kuleczki azytromycyny o wielkości poniżej około 400 pm powleka się wodną dyspersją etylocelulozy, która wysychając tworzy ciągłą błonę.

Zgodnie z jeszcze korzystniejszym wykonaniem kuleczki azytromycyny o wielkości poniżej około 300 pm powleka się wodną dyspersją etylocelulozy, która -wysychając tworzy ciągłą błonę.

Trzecią klasę postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu stanowią elementy wykorzystujące osmozę, znane jako „pompy osmotyczne”. Pompy osmotyczne zawieraj ąrdzeń z kompozycji osmotycznie czynnej oraz półprzepuszczalną membranę. W użytym znaczeniu określenie „półprzepuszczalną” oznacza, że woda może przechodzić przez membranę, natomiast substancje rozpuszczone w wodzie nie mogą. W użyciu po umieszczeniu w środowisku wodnym element chłonie wodę z uwagi na aktywność osmotyczną kompozycji rdzeniowej. Z uwagi na półprzepuszczalność otaczającej membrany zawartość elementu (w tym lek oraz ewentualne dodatki) nie może przedostać się przez nieporowate obszary membrany, ale pod wpływem ciśnienia osmotycznego opuszcza element przez otwór lub kanał wstępnie uformowany w postaci dawkowania, albo powstały in situ w przewodzie GI przez rozerwanie celowo wprowadzonych słabych punktów w powłoce pod wpływem ciśnienia osmotycznego. Osmotycznie skuteczna kompozycja zawiera rozpuszczalne w wodzie składniki, które wytwarzająkoloidalne ciśnienie osmotyczne, oraz polimery pęczniejące w wodzie. Sam lek (gdy jest wystarczająco rozpuszczalny w wodzie), może stanowić osmotycznie skuteczny składnik mieszaniny. Fumaran azytromycyny wykazuje przy pH 7 rozpuszczalność około 100 mg/ml, co odpowiada ciśnieniu osmotycznemu około 3 atmosfer, wystarczającemu do wytworzenia pewnej osmotycznej siły napędzającej. Natomiast rozpuszczalność dihydratu azytromycyny w samo-buforowanym roztworze (pH> 8) jest znacznie niższa. Z tego względu skuteczność osmotyczna azytromycyny zależy od obecności kwaśnych buforów w preparacie. Kompozycję leku można oddzielić od składników o działaniu osmotycznym przemieszczającą się przegrodą lub tłokiem.

Do materiałów przydatnych do wytwarzania membrany półprzepuszczalnej należą poliamidy, poliestry i pochodne celulozy. Korzystne są etery i estry celulozy. Szczególnie korzystnie stosuje się octan celulozy, octanomaślan celulozy i etylocelulozę. Do szczególnie przydatnych materiałów należą te, które samorzutnie tworząjeden lub więcej kanalików wyjściowych w czasie wytwarzania lub po umieszczeniu w środowisku stosowania. Do takich korzystnych materiałów należą porowate polimery, w których pory powstały w wyniku odwrócenia faz podczas wytwarzania, jak to opisano powyżej, albo w wyniku rozpuszczenia znajdującego się w membranie składnika rozpuszczalnego w wodzie.

Klasę materiałów szczególnie przydatnych do wytwarzania półprzepuszczalnych membran stosowanych w elementach wykorzystujących osmozę stanowią porowate hydrofobowe polimery ujawnione w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym USA nr 08/096 144 z 22 lipca 1993, które wprowadza się jako źródło literaturowe. Materiały te wykazują wysoką przepuszczalność wody, ale są wysoce nieprzepuszczalne dla składników rozpuszczonych w wodzie. Wysoka przepuszczalność wody w tych materiałach związana jest w obecnością licznych mikroskopowych porów (czyli porów znacznie przewyższających wielkością wymiary cząsteczek). Pomimo porowatości materiały te są nierozpuszczalne dla cząsteczek w roztworze wodnym gdyż

179 910 woda nie zwilża porów. Woda w fazie par może łatwo przenikać przez membrany wykonane z takich materiałów.

Korzystne wykonanie tej klasy elementów wykorzystujących osmozę stanowi powlekana dwuwarstwowa tabletka. Powłokę takiej tabletki stanowi membrana przepuszczalna dla wody, ale zasadniczo nieprzepuszczalna dla zawartej w niej azytromycyny i dodatków. P o włoka zawiera jeden lub więcej kanałów wylotowych połączonych z warstwą zawierającą azytromycynę, do uwalniania kompozycji lekowej. Rdzeń tabletki zawiera 2 warstwy: jedną warstwę stanowi dająca się uwalniać kompozycja azytromycyny, a drugą warstwę stanowi zdolny do rozszerzania się hydrożel, z dodatkiem lub bez innych składników osmotycznych.

Po umieszczeniu w środowisku wodnym tabletka chłonie wodę przez membranę, co powoduje, że dająca się uwalniać kompozycja azytromycyny tworzy uwalnianą wodną kompozycję, a warstwa hydrożelu rozszerza się i naciska na kompozycję azytromycyny wypychając ją przez kanał wylotowy.

Szybkość uwalniania azytromycyny reguluje się czynnikami takimi jak przepuszczalność i grubość powłoki, aktywność wody w warstwie hydrożelu oraz powierzchnia elementu. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że wzrost grubości powłoki będzie powodować spadek szybkości uwalniania, natomiast wzrost przepuszczalności powłoki lub aktywności wody w warstwie hydrożelu albo powierzchni elementu będzie powodować wzrost szybkości uwalniania.

Do przykładowych materiałów przydatnych do wytwarzania kompozycji azytromycyny należy oprócz samej azytromycyny hydroksypropylometyloceluloza, poli(tlenek etylenu), poli(N-winylo-2-pirolidynon) czyli PVP, oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Dodawać można także osmagenty takie jak cukry lub sole, a zwłaszcza sacharozę, mannitol lub chlorek sodowy. Do materiałów przydatnych do wytwarzania warstwy hydrożelu należy sól sodowa karboksymetylocelulozy, poli(tlenek etylenu), poli(kwas akrylowy), poliakrylan sodowy oraz inne hydrofitowe materiały o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Szczególnie przydatny jest poli(tlenek etylenu) o ciężarze cząsteczkowym od około 4 000 000 do około 7 500 000 oraz sól sodowa karboksymetylocelulozy o ciężarze cząsteczkowym od około 200 000 do około 1 000 000.

Do materiałów przydatnych do wytwarzania powłoki należą estry celulozy, etery celulozy, i estro-etery celulozy. Korzystnie stosuje się octan celulozy i etylocelulozę.

Kanał wylotowy musi znajdować się po tej stronie tabletki, w której znajduje się kompozycja azytromycyny, przy czym istnieć może więcej niż jeden taki kanał wylotowy. Kanał wylotowy wykonać można przez wiercenie mechaniczne lub laserem, albo też przez utworzenie trudno powlekającego się obszaru na tabletce poprzez zastosowanie spacjalnego oprzyrządowania w czasie sprasowywania tabletki. Szybkość dozowania azytromycyny z elementu można zoptymalizować, tak aby osiągnąć takie dozowanie azytromycyny ssakowi, które zapewnia optymalne działanie terapeutyczne.

Czwartą klasę postaci dawkowania azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku stanowią powlekane tabletki hydrożelowe lub układy wielu cząstek, ujawnione w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym USA nr 07/296 464 z 12 stycznia 1989 (opublikowanymjakoEP 378404 BI wdniu31 sierpnia 1994), które wprowadza się jako źródło literaturowe. Powlekane tabletki hydrożelowe zawierająrdzeń złożony z azytromycyny i pęczniejącego materiału, korzystnie polimerowego hydrożelu, pokryty membraną, która zawiera otwory lub pory, przez które w wodnym środowisku hydrożel może przeciskać się unosząc na zewnątrz azytromycynę. Membrana może również zawierać polimeryczne lub niskocząsteczkowe rozpuszczalne w wodzie środki poro twórcze, które rozpuszczają się w wodnym środowisku pozostawiając pory, przez które może przeciskać się hydrożel z azytromycyną. Do przykładowych środków porotwórczych należą rozpuszczalne w wodzie polimery takie jak hydroksypropylometyloceluloza, oraz związki o niskim ciężarze cząsteczkowym, takie jak gliceryna,

179 910 sacharoza, glukoza i chlorek sodowy. W tej czwartej klasie postaci dawkowania azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu materiał membrany może stanowić dowolny polimer błonotwórczy, zarówno przepuszczający jak i nie przepuszczający wody, pod warunkiem że membrana osadzona na rdzeniu tabletki jest porowata lub zawiera rozpuszczalne w wodzie środki porotwórcze. Układy w postaci wielu cząstek (lub kuleczki) można wytwarzać w podobny sposób, tak że zawierać one będą rdzeń z azytromycyny i pęczniejącego materiału pokryty membraną porowatą lub zawierającą środek porotwórczy.

W związku z tym, że celem wynalazku jest zmniejszenie oddziaływania azytromycyny w wysokim stężeniu na górną część przewodu GI, piąta i szczególnie korzystna klasa postaci dawkowania obejmuje te formy, w przypadku których występuje opóźnienie przed początkiem przedłużonego uwalniania azytromycyny. Przykładowe rozwiązanie może stanowić tabletka z rdzeniem zawierającym azytromycynę, pokrytym pierwsząpowłokąz takiego materiału polimerowego, który zapewnia przedłużone uwalnianie azytromycyny, oraz z drugą powłoką zapewniającą opóźnione uwalnianie leków po połknięciu postaci dawkowania. Pierwszą powłokę nanosi się tak, że otacza ona tabletkę. Drugą powłokę nanosi się tak, że otacza ona pierwszą powłokę.

Tabletkę wytworzyć można znanymi sposobami, przy czym zawierać ona będzie terapeutycznie skuteczną ilość azytromycyny oraz dodatki, które są niezbędne do wytworzenia tabletki takim sposobem.

Pierwszą powłokę może stanowić znana powłoka zapewniająca przedłużone uwalnianie, zwłaszcza powłoka polimerowa, stosowana do wytwarzania membrany, jak to opisano powyżej w przypadku układów zbiorniczkowych. Odpowiednie i korzystne polimerowe materiały powłokowe, urządzenia i sposoby powlekania są takie jak przedstawione powyżej.

Do materiałów przydatnych do wytwarzania drugiej powłoki na tabletce należąznane polimery stosowane jako powłoki dojelitowe środków farmaceutycznych o opóźnionym uwalnianiu. Najczęściej są to materiały wrażliwe na pH, takie jak octano-ftalan celulozy, octano-trimelitan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, poli(octano-ftalan winylu) oraz kopolimery akrylowe takiejak Eudragit LI 00 (Rohm Pharma) i pokrewne materiały, dokładnie opisane poniżej w sekcji „Uwalnianie opóźnione”. Grubość powłoki zapewniającej uwalnianie opóźnione można dopasować tak, aby uzyskać pożądane opóźnienie. Z reguły grubsze powłoki są bardziej odporne na erozję i zapewniają dłuższe opóźnienie. Korzystna grubość powłok wynosi od około 300 j.im do około 3 mm.

Po połknięciu tabletka z dwoma powłokami przechodzi przez żołądek, gdzie druga powłoka zapobiega uwalnianiu azytromycyny w panuj ącym tam kwaśnym środowisku. Gdy pastylka przechodzi z żołądka do jelita cienkiego, gdzie pH jest wyższe, druga powłoka ulega erozji lub rozpuszcza się, zależnie od właściowści fizykochemicznych wybranego materiału. Po erozji lub rozpuszczeniu drugiej powłoki, pierwsza powłoka zapobiega natychmiastowemu lub szybkiemu uwalnianiu azytromycyny i reguluje uwalnianie tak, aby zapobiec powstawaniu wysokich stężeń azytromycyny, a tym samym ogranicza do minimum efekty uboczne.

Kolejne korzystne rozwiązanie stanowi układ wielu cząstek, w którym każda cząstka jest dwukrotnie pokryta, jak w przypadku tabletki, najpierw polimerem zapewniającym przedłużone uwalnianie azytromycyny, a następnie powłoką z polimeru opóźniającego początek uwalniania w środowisku przewodu GI, gdy postać dawkowania zostanie połknięta. Kuleczki zawierąjąazytromycynę, a ponadto mogą zawierać jeden lub więcej dodatków wymaganych z uwagi na wytwarzanie lub właściwości użytkowe. Korzystne są układy wielu cząstek o wysokiej zawartości azytromycyny w stosunku do środka wiążącego. Układ wielu cząstek może stanowić kompozycję, którą wytwarza się dowolnym sposobem wykorzystywanym w przypadku układów wielu cząstek stosowanych do wytwarzania układów zbiorniczkowych (takim jak wyciskanie i sferoni

179 910 zacja, granulowanie na mokro, granulowanie w złożu fluidalnym, granulowanie w złożu obracającym się, nawarstwianie na rdzeniu itp.).

Szybkość uwalniania azytromycyny z układów powlekanych wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu (czyli cząstek przed naniesieniem powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie) oraz sposoby modyfikacji powłoki zależą od tych samych czynników, które wymieniono powyżej w przypadku układu zbiorniczkowego z wieloma cząstkami azytromycyny.

Drugą membranę lub powłokę w układzie wielu cząstek z podwójną powłoką stanowi powłoka zapewniająca opóźnione uwalnianie, którą nanosi się na pierwszą powłokę zapewniającąprzedłużone uwalnianie, jak w przypadku tabletek, przy czym powłoki te mogą być wykonane z tych samych materiałów. Należy zdawać sobie sprawę, że wykorzystywanie tak zwanych materiałów „doj elito wy ch” w realizacji tego rozwiązania różni się znacząco od ich wykorzystywania do wytwarzania zwykłych dojelitowych postaci dawkowania. W przypadku zwykłych form dojelitowych celem jest opóźnione uwalnianie leku do momentu aż postać dawkowania przejdzie przez żołądek, a następnie uwolnienie dawki w dwunastnicy. Jednakże uwalnianie azytromycyny bezpośrednio i całkowicie w dwunastnicy jest niepożądane z uwagi na to, że celem wynalazku jest ograniczenie do minimum lub wyeliminowanie skutków ubocznych. W związku z tym jeśli do realizacji tego rozwiązania mają być wykorzystane zwykłe polimery dojelitowe, konieczne może okazać się nanoszenie ich w znacznie grubszej warstwie niż zazwyczaj, tak aby opóźnić uwalnianie leku do momentu aż postać dawkowania dojdzie do dolnej części przewodu GI. Jednakże korzystne jest zapewnienie przedłużonego lub kontrolowanego uwalniania azytromycyny po rozpuszczeniu się lub erozji powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie, dzięki czemu korzyści wynikające z takiego rozwiązania można będzie zrealizować dzięki odpowiedniej kombinacji opóźnionego uwalniania i przedłużonego uwalniania, tak że część zapewniająca opóźnione uwalnianie może, ale nie musi spełniać kryteriów USP dla powłok dojelitowych. Grubość powłoki o opóźnionym uwalnianiu można dopasować tak, aby uzyskać wymagane opóźnienie. Z reguły grubsze powłoki są bardziej odporne na erozję, i w związku z tym zapewniają one większe opóźnienie.

Uwalnianie opóźnione

Według wynalazku pierwsze wykonanie z uwalnianiem opóźnionym stanowi „powlekana tabletka o właściwościach zależnych od pH” zawierająca rdzeń tabletki, w skład którego wchodzi azytromycyna, środek ułatwiający rozpad, środek smarujący oraz jeden lub więcej farmaceutycznych nośników, przy czym rdzeń ten jest powleczony materiałem, korzystnie polimerem, który jest zasadniczo nierozpuszczalny i nieprzepuszczalny przy pH w żołądku, ale który jest lepiej rozpuszczalny i przepuszczalny przy pH w jelicie cienkim. Korzystnie polimer powłokowy jest zasadniczo nierozpuszczalny i nieprzepuszczalny przy pH< 5,0 oraz rozpuszcza się w wodzie przy pH> 5,0. Korzystne jest również, jeśli rdzeń tabletki powleczony jest ilościąpolimeru wystarczającą do zapewnienia, że zasadniczo nie nastąpi uwalnianie azytromycyny z postaci dawkowania, dopóki ta postać dawkowania nie opuści żołądka i nie będzie znajdować się w jelicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, tak aby zapewnić minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy. Można także stosować mieszanki polimeru wrażliwego na pH z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie. Tabletki powleka się tak, że polimer stanowi od około 10 do około 80% wagi rdzenia tabletki zawierającego azytromycynę. Korzystnie tabletki powleka się tak, że polimer stanowi od około 15 do około 50% wagi rdzenia tabletki zawierającego azytromycynę.

179 910

Do polimerów wrażliwych na pH, które są stosunkowo nierozpuszczalne i nieprzepuszczalne przy pH w żołądku, ale które są lepiej rozpuszczalne i przepuszczalne przy pH w jelicie cienkim i okrężnicy, należąpoliakrylamidy, pochodne ftalanowe takie jak kwaśne ftalany węglowodanów, octano-ftalan amylozy, octano-ftalan celulozy, ftalany innych estrów celulozy, ftalany eterów celulozy, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropyloetylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan metylocelulozy, polioctano-ftalan-winylu, polioctanowodoroftalan winylu, sól sodowa octano-ftalanu celulozy, kwaśny ftalan skrobi, kopolimer styren-kwas maleinowy-ftalan dibutylu, kopolimer styren-kwas maleinowy-polioctano-ftalan winylu, kopolimery styrenu z kwasem maleinowym, pochodne polikwasu akrylowego takie jak kopolimery kwasu akrylowego z estrami akrylowymi, polikwas metakrylowy i jego estry, kopolimery kwasu akrylowego-metakrylowego, szelak oraz kopolimery octanu winylu z kwasem krotonowym.

Do korzystnych polimerów wrażliwych na pH należy szelak, pochodne ftalanowe, a zwłaszcza octano-ftalan celulozy, polioctano-ftalan winylu i ftalan hydroksypropylometylocelulozy; pochodne polikwasu akrylowego, a zwłaszcza polimetakrylan metylu wymieszany z kwasem akrylowym oraz kopolimery estrów akrylowych; a także kopolimery octanu winylu z kwasem krotonowym.

Octano-ftalan celulozy (CAP) można nanosić na tabletki azytromycyny w celu uzyskania opóźnionego uwalniania azytromycyny do momentu aż tabletka zawierająca azytromycynę przejdzie przez wrażliwy obszar dwunastnicy, to znaczy w celu opóźnienia uwalniania azytromycyny w przewodzie żołądkowo-jelitowym o około 15 minut, korzystnie około 30 minut po przejściu tabletki zawierającej azytromycynę z żołądka do dwunastnicy. Roztwór powlekający CAP może także zawierać jeden lub więcej plastyfikatorów takich jak ftalan dietylu, glikol polietylenowy 400, triacetyna, cytrynian triacetyny, glikol propylenowy i inne znane plastyfikatory. Do korzystnych plastyfikatorów należy ftalan dietylu i triacetyna. Kompozycja powlekająca CAP może także zawierać jeden lub więcej emulgatorów takich jak polisorbinian 80.

Anionowe kompolimery akrylowe kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu stanowią również wyjątkowo przydatne materiały powłokowe do opóźniania uwalniania azytromycyny z tabletek zawierających azytromycynę do momentu aż tabletki przemieszczą się do miejsca w jelicie cienkim oddalonego od dwunastnicy. Kopolimery takie są dostępne z Rohm Pharma pod nazwami handlowymi Eudragit-L® i Eudragit-S®. Eudragit-L® i Eudragit-S® są anionowymi kopolimerami kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu. Stosunek wolnych grup karboksylowych do estrowych wynosi około 1:1 w Eudragicie-L® i około 1:2 w Eudragicie-S®. Można także stosować mieszanki Eudragitu-L® i Eudragitu-S®. Do powlekania tabletek zawierających azytromycynę takie powłokowe polimery akrylowe musząbyć rozpuszczone w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do przydatnych w tym celu rozpuszczalników należy aceton, alkohol izopropylowy i chlorek metylenu. Zazwyczaj zaleca się stosowanie 5-20% plastyfikatora w kompozycji powłokowej kopolimerów akrylowych. Do przydatnych plastyfikatorów należą glikole polietylenowe, glikole propylenowe, ftalan dietylu, ftalan dibutylu, olej rycynowy i triacetyna.

Opóźnienie czasowe przed uwalnianiem azytromycyny po opuszczeniu żołądka przez postać dawkowania, „powlekaną tabletkę o właściwościach zależnych od pH”, można regulować dobierając względny stosunek Eudragitu-L® i Eudragitu-S® w powłoce oraz dobierając grubość powłoki. Błony z Eudragitu-L® rozpuszczają się przy pH powyżej 6,0, błony z Eudragitu-S® rozpuszczają się przy pH powyżej 7,0, błony z mieszanek rozpuszczają się przy pośrednich pH. W związku z tym, że pH w dwunastnicy wynosi około 6,0, a pH w okrężnicy wynosi około 7,0, powłoki z mieszanek Eudragitu-L® i Eudragitu-S® zapewniają ochronę dwunastnicy przed azytromycyną. Jeśli pożądane jest opóźnione uwalnianie azytromycyny dopiero wtedy, gdy zawierająca azytromycynę „powlekana tabletka o właściwościach zależnych od pH” dojdzie do

179 910 okrężnicy, jako materiał powłokowy można zastosować Eudragit-S®, jak to opisali Dew i inni (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982), 405-408). Aby opóźnić uwalnianie azytromycyny o około 15 minut lub powyżej, korzystnie o 30 minut lub powyżej, po opuszczeniu żołądka przez postać dawkowania, korzystna powłoka zawiera mieszankę Eudragit-L®/Eudragit-S® w stosunku od około 9:1 do około 1:9, a jeszcze korzystnie od około 9:1 do około 1:4. Powłoka może stanowić od około 3 do 70% wagi niepowleczonego rdzenia tabletki. Korzystnie powłoka stanowi od około 5 do około 50% wagi rdzenia tabletki.

W kolejnym wykonaniu „powlekanej kuleczki o właściwościach zależnych od pH” kuleczki (o średnicy około 0,5-3,0 mm) zawierające azytromycynę i nośnik powleka się jednym lub więcej polimerami wrażliwymi na pH, wspomnianymi powyżej. Powlekane kuleczki można umieścić w kapsułce albo można je sprasować w tabletkę, zwracając uwagę aby nie uszkodzić polimerycznej powłoki na poszczególnych kuleczkach podczas sprasowywania tabletki. Korzystne są takie powlekane kuleczki, które zasadniczo nie uwalniaj ąazytromycyny z postaci dawkowania przed opuszczeniem żołądka przez kuleczki i przebywaniem w j elicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, co zapewnia minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy. Można także stosować mieszanki polimeru wrażliwego na pH z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie. Jak to opisano powyżej, kuleczki zawierające azytromycynę można powlekać mieszankami polimerów, których rozpuszczalności zmieniają się przy różnych pH. Tak np. korzystne powłoki zawierająmieszankę Eudragit-L®/Eudragit-S® w stosunku od około 9:1 do około 1:9, a jeszcze korzystniej od około 9:1 do około 1:4. Powłoka może stanowić od około 5 do około 200% wagi niepowleczonego rdzenia kuleczki. Korzystnie powłoka stanowi od około 10 do około 100% wagi rdzenia kuleczki.

W kolejnym wykonaniu („powlekanej cząstki o właściwościach zależnych od pH”) niewielkie cząstki zawierające azytromycynę (o średnicy około 0,01-0,5 mm, korzystnie o średnicy 0,05-0,5 mm) powleka się jednym lub więcej polimerami wrażliwymi na pH, wspomnianymi powyżej. Powlekanie cząstki można umieścić w kapsułce albo można je sprasować w tabletkę, zwracając uwagę aby nie uszkodzić polimerycznej powłoki na poszczególnych cząstkach podczas sprasowywania tabletki. Korzystne są takie powlekane cząstki, które zasadniczo nie uwalniają azytromycyny z postaci dawkowania przed opuszczeniem żołądka przez cząstki i przebywaniem w jelicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, co zapewnia minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy. Można także stosować mieszanki polimeru wrażliwego na pH z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie. Korzystnie cząstki zawierające azytromycynę powleka się polimerem w ilości stanowiącej od około 25 do około 200% wagi niepowleczonego rdzenia cząstki zawierającej azytromycynę.

Kolejne rozwiązanie stanowi modyfikacja powlekanej tabletki o właściwościach zależnych od pH, powlekanej kuleczki o właściwościach zależnych od pH lub powlekanej cząstki o właściwościach zależnych odpH. Zawierający azytromycynę rdzeń tabletki, kuleczki lub cząstki powleka się najpierw warstwą barierową, a następnie nanosi się powłokę o właściwościach zależnych od pH. Zadaniem powłoki barierowej j est oddzielenie azytromycyny od powłoki o właściwościach zależnych od pH. W związku z tym, że azytromycyna jest zasadą, uwodornienie azytromycyny w rdzeniu może spowodować podwyższenie pH w mikrośrodowisku powłoki o właściwościach zależnych od pH, co może doprowadzić do przedwczesnego wzrostu przepuszczalności lub rozpuszczania się powłoki o właściwościach zależnych od pH, a w efekcie do przedwczesnego uwolnienia części lub całości dawki azytromycyny w żołądku lub dwunastnicy. Odpowiednie powłoki barierowe zawierają rozpuszczalne w wodzie materiały takie jak cukry, np. sacharozę, albo rozpuszczalne w wodzie polimery takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza itp. Korzystnie stosuje się hydroksypropylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę. Powłoka barierowa może stanowić od około 1 do około 15%,

179 910 korzystnie od około 2 do około 10% wagi niepowleczonego, zawierającego azytromycynę rdzenia tabletki, kuleczki lub cząstki.

Powlekanie zawierających azytromycynę tabletek, kuleczek lub cząstek można przeprowadzić z wykorzystaniem znanych urządzeń. Tak np. rdzenie tabletek zawierających azytromycynę można powlekać w powlekarce panwiowej takiej jak Hi-Coater (Freund Corp.) lub Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Kuleczki i cząstki zawierające azytromycynę korzystnie powleka się z wykorzystaniem powlekarek ze złożem fluidalnym takich jakpowlekarka Wurster, wykorzystując urządzenia powlekające dostępne np. z Glatt Corporarion (Ramsey, NJ). Kuleczki można także powlekać w granulatorze obrotowym takim jak granulator CF dostępny z Freund Corp.

W kolejnym wykonaniu „pękającego elementu z rdzeniem osmotycznym”) azytromycynę wprowadza się do osmotycznego elementu pękającego obejmującego rdzeń tabletki lub rdzeń kuleczki zawierający azytromycynę oraz ewentualnie jeden lub więcej osmagentów. Elementy tego typu sąogólnie ujawnione w opisie patentowym USA nr 3 952 741, Baker, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Do przykładowych osmagentów należą cukry takiejak glukoza, sacharoza, mannitol, laktoza itp.; sole takie jak chlorek sodowy, chlorek potasowy, węglan sodowy itp.; oraz rozpuszczalne w wodzie kwasy takiejak kwas winowy, kwas fumarowy itp. Zawierający azytromycynę rdzeń tabletki lub rdzeń kuleczki powleka się polimerem, który tworzy półprzepuszczalną membranę, to znaczy membranę, która jest przepuszczalna dla wody, ale zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny. Do przykładowych polimerów tworzących półprzepuszczalną membranę należy octan celulozy, octano-maślan celulozy i etyloceluloza, a korzystnie octan celulozy. Półprzepuszczalną membrana powłokowa może ewentualnie składać się z jednego lub więcej wosków takich jak woski owadzie i zwierzęce, np. wosk pszczeli, a także woski roślinne, np. woskkamauba oraz uwodornione oleje roślinne. Jako powłokę wykorzystać można również mieszankę stopową glikolu polietylenowego, np. glikolu polietylenowego 6000 i uwodornionego oleju, np. uwodornionego oleju rycynowego, jak to opisał Yoshino w odniesieniu do tabletek izoniazydu (Capsugel Symposia Series; Current LT.atus of Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; str. 185-190). Do korzystnych półprzepuszczalnych materiałów powłokowych należą estry celulozy i etery celulozy, pochodne polikwasu akrylowego takie jak poliakrylany i poliestry akrylowe, a także polialkohole winylowe i polialkeny, takie jak kopolimer etylen-alkohol winylowy. Do szczególnie korzystnych półprzepuszczalnych materiałów powłokowych należy octan celulozy i octano-maślan celulozy.

Gdy powleczoną tabletkę lub kuleczkę z „pękającym rdzeniem osmotycznym” w wykonaniu według wynalazku umieści się w środowisku wodnym, woda przenika przez półprzepuszczalną membranę do rdzenia, rozpuszcza część azytromycyny i osmagenta i wytwarza koloidalne ciśnienie osmotyczne, co powoduje pękanie półprzepuszczalnej membrany i uwalnianie azytromycyny do środowiska wodnego. Dobierając wielkość i kształt rdzenia kuleczki lub tabletki, rodzaj i ilość osmagenta oraz grubość półprzepuszczalnej membrany uzyskać można wybrane opóźnienie czasowe między umieszczeniem postaci dawkowania w środowisku wodnym i uwolnieniem zamkniętej azytromycyny. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że wzrost stosunku powierzchni do objętości postaci dawkowania oraz wzrost aktywności osmotycznej osmagenta powoduje skrócenie opóźnienia czasowego, natomiast wzrost grubości powłoki powoduje wydłużenie opóźnienia czasowego. Korzystne są takie pękające elementy osmotyczne według wynalazku, które zasadniczo nie uwalniają azytromycyny z postaci dawkowania przed opuszczeniem żołądka przez postać dawkowania i przebywaniem jej w jelicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, co zapewnia minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy. Pękający rdzeń osmotyczny tabletki lub kuleczki może zawierać około 25-95% azytromycyny, około 0-60% osmagenta wspomnianego powyżej, oraz około 5-20% innych dodatków farmaceutycznych takich jak środki wiążące i smarujące.

179 910

Półprzepuszczalna powłoka membranowa na tabletce, korzystnie powłoka z octanu celulozy, stanowi od około 2 do około 30, korzystnie od około 3 do około 10% wagi rdzenia tabletki. Półprzepuszczalna powłoka membranowa na kuleczce, korzystnie powłoka z octanu celulozy, stanowi od około 2 do około 80, korzystnie od około 3 do około 30% wagi rdzenia kuleczki.

Element z pękającym rdzeniem osmotycznym nie jest wyposażony w mechanizm, który „wyczuwa”, że element opuścił żołądek i przedostał się do dwunastnicy. W związku z tym elementy tego typu uwalniają azytromycynę w ustalonym okresie czasu po przedostaniu się do środowiska wodnego, np. po połknięciu. W stanie głodu nie ulegające strawieniu i nie rozpadające się stałe elementy takie jak „elementy z pękającym rdzeniem osmotycznym” według wynalazku, wydalane sąz żołądka w czasie III fazy Interdigestive Migrating Myoelectric Complex (IMMC), która u człowieka występuje co około 2 godziny. W zależności od stadium IMMC w czasie podawania w stanie głodu, element z pękającym rdzeniem osmotycznym może opuścić żołądek prawie natychmiast po podaniu, albo nawet w 2 godziny po podaniu. W stanie najedzonym nie ulegające strawieniu i nie rozpadające się stałe elementy o średnicy 11 mm wydalane sąz żołądka powoli wraz z zawartościąpokarmową(Khosla i Davis, Int. J. Pharmaceut. 62 (1990), R9-R11). Jeśli średnica nie ulegającego strawieniu i nie rozpadającego się stałego elementu przekracza około 11 mm, wielkość zbliżoną do wymiaru typowej tabletki, element będzie przebywać w żołądku przez cały czas trawienia pokarmu i zostanie wydalony do dwunastnicy w czasie III fazy IMMC, po strawieniu całego pokarmu i wydaleniu go z żołądka. Korzystnie należy opóźnić uwalnianie azytromycyny, tak aby nastąpiło ono 15 minut lub później, korzystnie 30 minut lub później, po wydaleniu postaci dawkowania z żołądka. Element z pękającym osmotycznym rdzeniem, który uwalnia azytromycynę w 1,5 godziny po połknięciu, będzie zapewniać zmniejszenie ilości i ostrości przypadków żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych u populacji pacjentów, którym podaje się azytromycynę w takiej postaci. Korzystny element z pękającym osmotycznym rdzeniem zaczyna uwalniać azytromycynę w około 2,5 godziny po znalezieniu się w środowisku wodnym, czyli po połknięciu, aby jeszcze bardziej zapewnić, że element uwolni azytromycynę z dala od dwunastnicy, gdy zostanie podany w stanie głodu. Jeszcze korzystniej „element z pękającym osmotycznym rdzeniem” zaczyna uwalniać azytromycynę w około 4 godziny po znalezieniu się w środowisku wodnym. Takie 4-godzinne opóźnienie umożliwia podawanie w stanie głodu, a ponadto zapewnia przy przetrzymywaniu w pełnym żołądku przez około 3,5 godziny około 30-minutowe opóźnienie po opuszczeniu żołądka przez postać dawkowania. W ten sposób ogranicza się do minimum uwalnianie azytromycyny w najwrażliwszej części przewodu żołądkowo-jelitowego, w dwunastnicy.

W kolejnym wykonaniu wytwarza się zawierającą azytromycynę tabletkę lub kuleczkę „z pękającym, powleczonym, pęczniejącym rdzeniem”, która zawiera również 25-70% pęczniejącego materiału, takiego jak pęczniejący kaloid (np. żelatyna), jak to przedstawiono w opisie patentowym USA nr 3 247 066, Milosovich, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Korzystnymi pęczniejącymi materiałami rdzenia są hydrożele czyli hydrofitowe polimery, które chłoną wodę i pęcznieją, takie jak poli(tlenki etylenu), pochodne polikwasu akrylowego takie jak polimetakrylan metylu, poliakrylamidy, polialkohol winylowy, poli(N-winylo-2-pirolidon), karboksymetyloceluloza, skrobie itp. Do korzystnych pęczniejących hydrożeli w takim wykonaniu należąpolitlenki etylenu i karboksymetyloceluloza. Rdzeń tabletki lub kuleczki zawierający koloid/hydrożel i azytromycynę powleka się, co najmniej częściowo, półprzepuszczałną membraną. Do przykładowych polimerów, które tworząpółprzepuszczałną membranę, należy octan celulozy, octano-maślan celulozy i etyloceluloza, przy czym korzystny jest octan celulozy. Półprzepuszczalna membrana powłokowa może ewentualnie składać się z jednego lub więcej wosków takich jak woski owadzie i zwierzęce, np. wosk pszczeli, a także woski roślinne, np. wosk kamauba oraz uwodornione oleje roślinne. Jako powłokę wykorzystać można również mieszankę stopową glikolu polietylenowego, np. glikolu polietylenowego 6000 i uwodornione

179 910 go oleju, np. uwodornionego oleju rycynowego, jak to opisał Yoshono w odniesieniu do tabletek izoniazydu (Capsugel Symposia Series; Current Status of Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; str. 185-190). Do korzystnych półprzepuszczalnych materiałów powłokowych należą estry celulozy i etery celulozy, pochodne polikwasu akrylowego takie jak poliakrylany i poliestry akrylowe, a także polialkohole winylowe i polialkeny, takie jak kopolimer etylen-alkohol winylowy. Do szczególnie korzystnych półprzepuszczalnych materiałów powłokowych należy octan celulozy i octano-maślan celulozy.

Gdy powleczoną tabletkę lub kuleczkę z pękającym, powlekanym, pęczniejącym rdzeniem umieści się w środowisku wodnym, woda przenika przez półprzepuszczalnąmembranę do rdzenia, spęcznia rdzeń, co powoduje pękanie półprzepuszczalnej membrany i uwalnianie azytromycyny do środowiska wodnego. Dobierając wielkość i kształt rdzenia kuleczki lub tabletki, rodzaj i ilość środka spęczniającego oraz grubość półprzepuszczalnej membrany uzyskać można wybrane opóźnienie czasowe między umieszczeniem postaci dawkowania w środowisku wodnym i uwolnieniem zamkniętej azytromycyny. Korzystne są takie elementy z pękającym, powleczonym, pęczniejącym rdzeniem, które zasadniczo nie uwalniają azytromycyny z postaci dawkowania przed opuszczeniem żołądka przez postać dawkowania i przebywaniem j ej w j elicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, co zapewnia minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy.

Pękający, powleczony, pęczniejący rdzeń tabletki lub kuleczki może zawierać około 25-75% azytromycyny, około 15-60% materiału pęczniejącego, np. hydrożelu; ewentualnie około 0-15% osmagenta oraz około 5-20% innych dodatków farmaceutycznych takich jak środki wiążące i smarujące. Półprzepuszczalną powłoka membranowa na tabletce, korzystnie powłoka z octanu celulozy, stanowi od około 2 do około 30, korzystnie od około 3 do około 10% wagi rdzenia tabletki. Półprzepuszczalną powłoka membranowa na kuleczce, korzystnie powłoka z octanu celulozy, stanowi od około 2 do około 80, korzystnie od około 3 do około 30% wagi rdzenia kuleczki.

Element z pękającym, powleczonym, pęczniejącym rdzeniem nie jest wyposażony w mechanizm, który wyczuwa, że element opuścił żołądek i przedostał się do dwunastnicy. W związku z tym elementy tego typu uwalniają azytromycynę w ustalonym okresie czasu po przedostaniu się do środowiska wodnego, np. po połknięciu, podobnie jak w opisanym powyżej przypadku elementów z pękającym rdzeniem osmotycznym. Te same uwarunkowania i korzystne rozwiązania odnoszą się do wytwarzania elementów z pękającym, powleczonym, pęczniejącym rdzeniem.

W kolejnym wykonaniu obejmującym „pękający element osmotyczny uaktywniany przez pH” azytromycynę wprowadza się do elementu typu opisanego w przyznanym patencie USA nr 5 358 502, z 25 października 1994, który wprowadza się jako źródło literaturowe. Element zawiera azytromycynę i ewentualnie jeden lub więcej osmagentów, otoczone co najmniej częściowo półprzepuszczalną membraną. Półprzepuszczalną membrana jest przepuszczalna dla wody i zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i osmagentów. Przydatne osmagenty są takie same jak w przypadku opisanych powyżej elementów z pękającym rdzeniem osmotycznym. Przydatne materiały do wytwarzania półprzepuszczalnych membran są takie same jak w przypadku opisanych powyżej elementów z pękającym rdzeniem osmotycznym. Element uaktywniany przez pH jest przytwierdzony do półprzepuszczalnej membrany. Element uaktywniany przez pH uaktywnia się przy pH powyżej 5,0, co powoduje natychmiastowe uwolnienie azytromycyny. W tym wykonaniu element uaktywniany przez pH stanowi membrana lub powłoka polimerowa otaczająca powłokę półprzepuszczalną. Powłoka uaktywniana przez pH zawiera polimer, który jest zasadniczo nieprzepuszczalny i nierozpuszczalny w zakresie pH w żołądku, ale staje się przepuszczalny i rozpuszczalny przy pH zbliżonym do panującego w dwunastnicy, około 6,0.

179 910

Do przykładowych polimerów wrażliwych na pH należą poliakrylamidy, pochodne ftalanowe takie jak kwaśne ftalany węglowodanów, octano-ftalan amylozy, octano-ftalan celulozy, ftalany innych estrów celulozy, ftalany eterów celulozy, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropyloetylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan metylocelulozy, polioctano-ftalan winylu, polioctano-wodoroftalan winylu, sól sodowa octano-ftalanu celulozy, kwaśny ftalan skrobi, kopolimer styren-kwas maleinowy-ftalan dibutylu, kopolimer styren-kwas maleinowy-polioctano-ftalan winylu, kopolimery styrenu z kwasem maleinowym, pochodne polikwasu akrylowego takie jak kopolimery kwasu akrylowego z estrami akrylowymi, polikwas metakrylowy i jego estry, kopolimery kwasu akrylowego-metakrylowego, szelak oraz kopolimery octanu winylu z kwasem krotonowym.

Do korzystnych polimerów wrażliwych na pH należy szelak, pochodne ftalanowe, a zwłaszcza octano-ftalan celulozy, polioctano-ftalan winylu i ftalan hydroksypropylometylocelulozy; pochodne polikwasu akrylowego, a zwłaszcza polimetakrylan metylu wymieszany z kwasem akrylowym oraz kopolimery estrów akrylowych; a także kopolimery octanu winylu z kwasem krotonowym. Jak to podano wyżej, octano-ftalan, celulozy dostępny jest jako lateks pod nazwą handlową Aąuateric® (znak towarowy FMC Corp., Philadelphia, PA), a kopolimery akrylowe są dostępne pod nazwami handlowymi Eudragit-R®i Eudragit-S®. W celu właściwego zastosowania w takim wykonaniu polimery te powinny być plastyfikowane za pomocą opisanych powyżej plastyfikatorów. Powłoka uaktywniana przez pH może zawierać również mieszaninę polimerów, np. octanu celulozy i octano-ftalanu celulozy. Inną odpowiednią mieszankę stanowi mieszanka Eudragitu-L® i Euuragitu-S®; ich stosunek oraz grubość powłoki decyduje o czułości „uaktywniania”, czyli o pH, przy którym zewnętrzna, uaktywniana przez pH, powłoka zostaje osłabiona lub rozpuszcza się.

Pękający element osmotyczny uaktywniany przez pH zazwyczaj działa w sposób następujący. Po połknięciu powłoka uaktywniana przez pH, która otacza powłokę półprzepuszczalną^ która z kolei otacza zawierający azytromycynę rdzeń tabletki lub kuleczki, nie rozpuszcza się i pozostaje nienaruszona w żołądku. W żołądku może, ale nie musi rozpocząć się penetracja wody przez powłokę uaktywnianą przez pH i powłokę półprzepuszczalną tak że rozpoczyna się uwadnianie rdzenia, który zawiera azytromycynę i ewentualnie osmagent. Po wydaleniu elementu z żołądka i jego przejściu do jelita cienkiego powłoka uaktywniana przez pH szybko rozpada się i rozpuszcza, a woda przechodzi przez powłokę półprzepuszczalnąrozpuszczając azytromycynę i osmagent ewentualnie znajdujący się w rdzeniu. Gdy koloidalne ciśnienie osmotyczne w poprzek półprzepuszczalnej powłoki przekroczy pewną wielkość progową półprzepuszczalną powłoka zostaje zniszczona, a element pęka uwalniając azytromycynę. Korzystnie takie pękanie i uwalnianie azytromycyny następuje w 15 minut lub później, a korzystnie w 3 0 minut lub później po opuszczeniu przez element osmotyczny uaktywniany przez pH żołądka i jego przejściu do dwunastnicy, co ogranicza do minimum oddziaływanie azytromycyny na wrażliwą dwunastnicę.

W przypadku pękającego elementu osmotycznego uaktywnianego przez pH czas zwłoki lub opóźnienie czasowe reguluje się dobierając ilość osmagenta w rdzeniu, dobierając półprzepuszczalną powłokę oraz grubością półprzepuszczalnej powłoki. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że np. w przypadku grubszej powłoki półprzepuszczalnej zwiększy się opóźnienie po wydaleniu elementu z żołądka. Korzystny pękający element osmotyczny uaktywniany przez pH stanowi kuleczka lub tabletka z rdzeniem zawierającym azytromycynę oraz ewentualnie osmagent, powleczonym membraną z octanu celulozy w ilości 3-20% wagowych, powleczoną membraną z mieszanki około 1:1 octanu celulozy/octano-ftalanu celulozy, w ilości 3-20% wagowych. Inny korzystny pękający element osmotyczny uaktywniany przez pH stanowi kuleczka lub tabletka z rdzeniem zawierającym azytromycynę oraz ewentualnie osmagent, powleczonym membraną z octanu celulozy w ilości 3-20% wagowych, powleczonąmembranąz mieszanki Eudragit-L®^zEudragit-S® w stosunku od około 9:1 do około 1:1, w ilości 3-20% wagowych.

179 910

Z uwagi na to, że pękający element osmotyczny uaktywniany przez pH wyposażony jest w mechanizm wyczuwający, że element opuścił żołądek, wahania w opóźnianiu żołądka pomiędzy poszczególnymi pacjentami nie mają większego znaczenia.

W kolejnym wykonaniu „pękającego, powleczonego, pęczniejącego rdzenia z uaktywnianiem przez pH” rdzeń tabletki lub kuleczkę zawierającąazytromycynę i pęczniejący materiał powleka się półprzepuszczalnąpowłoką, która z kolei powleka się powłoką wrażliwą na pH. Skład rdzenia, w tym także wybrany materiał pęczniejący, jest taki sam jak w przypadku pękającego, powleczonego, pęczniejącego rdzenia, opisanego powyżej. Doboru półprzepuszczalnego materiału powłokowego i materiału powłokowego wrażliwego napH dokonuje się w sposób opisany powyżej dla „rdzenia osmotycznego uaktywnianego przez pH”. Taki element jest szczegółowo opisany w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym USA nr 08/023 227 z 25 lutego 1993, które wprowadza się jako źródło literaturowe.

Uaktywniany przez pH pękający element z pęczniejącym rdzeniem zazwyczaj działa w sposób następujący. Po połknięciu powłoka uaktywniana przez pH, która otacza powłokę półprzepuszczalną, która z kolei otacza zawierający azytromycynę rdzeń tabletki lub kuleczkę, nie rozpuszcza się i pozostaje nienaruszona w żołądku. W żołądku może, ale nie musi rozpocząć się penetracja wody przez powłokę uaktywnianą przez pH i powłokę półprzepuszczalną, tak że rozpoczyna się uwalnianie rdzenia, który zawiera azytromycynę i pęczniejący pod wpływem wody materiał, korzystnie hydrożel. Po wydaleniu uaktywnianego przez pH pękający elementu z pęczniejącym rdzeniem z żołądka i jego przejściu do jelita cienkiego powłoka uaktywniana przez pH szybko rozpada się i rozpuszcza , a woda przechodzi przez powłokę półprzepuszczalną rozpuszczając azytromycynę i spęczniając pęczniejący pod wpływem wody materiał w rdzeniu. Gdy wywołane przez pęcznienie ciśnienie w poprzek półprzepuszczalnej powłoki przekroczy pewną wielkość progową, półprzepuszczalną powłoka zostaje zniszczona, a element pęka uwalniaj ąc azytromycynę. Korzystnie takie pękanie i uwalnianie azytromycyny następuje w 15 minut lub później, a korzystnie w 30 minut lub później po opuszczeniu przez uaktywniany przez pH pękający element z pęczniejącym rdzeniem żołądka i jego przejściu do dwunastnicy, co ogranicza do minimum oddziaływanie azytromycyny na wrażliwą dwunastnicę.

W przypadku elementu „z pęczniejącym rdzeniem, z pękaniem uaktywnianym przez pH” czas zwłoki lub opóźnienie czasowe reguluje się dobierając ilość materiału pęczniejącego w rdzeniu, dobierając półprzepuszczalnąpowłokę oraz grubościąpółprzepuszczalnej powłoki. Dla specjalistów zrozumiałe jest, że np. w przypadku grubszej powłoki półprzepuszczalnej zwiększy się opóźnienie po wydaleniu elementu z żołądka. Korzystny element z pęczniejącym rdzeniem, z pękaniem uaktywnianym przez pH, stanowi kuleczka lub tabletka z rdzeniem zawierającym azytromycynę oraz syntetyczny hydrożel, korzystnie karboksymetylocelulozę, powleczonym membraną z octanu celulozy w ilości 3-20% wagowych, powleczoną membraną z mieszanki około 1:1 octanu celulozy/octano-ftalanu celulozy, w ilości 3-20% wagowych. Tnny korzystny element z pęczniejącym rdzeniem, z pękaniem uaktywnianym przez pH, stanowi kuleczka lub tabletka z rdzeniem zawierającym azytromycynę oraz syntetyczny hydrożel, korzystnie karboksymetylocelulozę, powleczonym membraną z octanu celulozy w ilości 3-20% wagowych, powleczoną membraną z mieszanki Eudragit-L®/Eudragit-S® w stosunku od około 9:1 do około 1:1, w ilości 3-20% wagowych.

Z uwagi na to, że korzystny element z pęczniejącym rdzeniem, z pękaniem uaktywnianym przez pH wyposażony jest w mechanizm wyczuwający, że element opuścił żołądek, wahania w opróżnianiu żołądka pomiędzy poszczególnymi pacjentami nie mają większego znaczenia.

W kolejnym wykonaniu „uaktywniany enzymatycznie element z ciekłą membrana na nośniku” zawiera azytromycynę w postaci dawkowania typu ujawnionego w międzynarodowym zgłoszeniu PCT/US93/07463, opublikowanym jako WO 94/12159 9 czerwca 1994, które wprowadza się jako źródło literaturowe. Wykonanie to ma zazwyczaj postać tabletki lub kuleczki za

179 910 wierającej azytromycynę i wypełniacze, mikroporowatą hydrofobową membranę nośną która co najmniej częściowo otacza lek, oraz hydrofobową ciecz zawartą w porach membrany nośnej. Można także azytromycynę i wypełniacze wprowadzić do osłonki kapsułki, która zawiera mikroporowatą hydrofobowąmembranę z hydrofobową cieczą zawartą w porach osłony kapsułki. Hydrofobowa ciecz jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla wodnego środowiska jak i dla azytromycynowej kompozycji rdzenia tabletki lub kuleczki. Hydrofobwa ciecz może zmieniać się tak, że staje się zasadniczo przepuszczalna dla wodnego środowiska lub kompozycji azytromycyny. Po połknięciu takiego elementu przez ssaka, w tym przez człowieka, uwalnianie azytromycyny do układu żołądkowo-jelitowego opóźnia się o 15 minut lub dłużej, korzystnie o około 30 minut, po opuszczeniu żołądka przez postać dawkowania i jej przejściu do dwunastnicy.

W przypadku uaktywnianego enzymatycznie elementu z ciekłą membraną na nośniku, zawierającego azytromycynę, hydrofobową ciecz w nośniku stanowi korzystnie ciecz ulegająca przemianie, która jest katalizowana enzymatycznie w świetle jelita cienkiego, ale nie w żołądku. Do przykładowych hydrofobowych cieczy należą triglicerydy, bezwodniki tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych z cholesterolem, hydrofobowe estry aminokwasów itp. Do korzystnych triglicerydów należy trioleina, trikaprylina, trilauryna, oliwa, olej palmowy, olej kokosowy, olej sezamowy, olej kukurydziany, olej arachidowy, olej sojowy itp. Do korzystnych bezwodników kwasów tłuszczowych należy bezwodnik kaprylowy, bezwodnik laurynowy, bezwodnik mirystynowy itp. Stosować można mieszaniny hydrofobowych cieczy. Do przykładowych materiałów do wytwarzania mikroporowatej hydrofobowej membrany nośnej należą estry’ celulozy, poliwęglany, polialkeny, polistyreny, poli(estry winylowe), polisiloksany, poliakrylaiiy i polietery. Korzystnie hydrofobowa mikroporowata membrana zawierająca hydrofobową ciecz jest nieprzepuszczalna dla azytromycyny do momentu, dopóki nie nastąpi katalizowana przez enzymy żołądkowo-j elito we zmiana w hydrofobowym oleju, jak to opisano poniżej.

W środowisku stosowania, np. w świetle jelita cienkiego lipazy i esterazy degradują wyżej wspomniane hydrofobowe oleje uwalniając produkty powierzchniowo czynne w porach mikroporowatej membrany elementu, tworząc tym samym kanały wodne, przez które azytromycyna zawarta w rdzeniu elementu może przeniknąć przez mikroporowatą hydrofobową membranę nośną. Uwalnianie azytromycyny może wystąpić w wyniku prostej dyfuzji, pompowania osmotycznego, pękania osmotycznego lub pękania spowodowanego obecnościąpęczniejącego materiału, np. hydrożelu, w zawierającym azytromycynę rdzeniu elementu.

W przypadku uwaktywnianego enzymatycznie elementu z ciekłą membraną na nośniku, zawierającego azytromycynę, stosować można hydrofobowe oleje będące substratami dla proteaz jelita cienkiego, takich jak karboksypeptydaza i chymotrypsyna. Do przykładowych olejów tego typu należą hydrofobowe estry pochodnych aminokwasów.

W kolejnym wykonaniu „elementu z powłoką ulegającą degradacji bakteryjnej” tabletki lub kuleczki zawierające azytromycynę powleka się materiałem, który jest zasadniczo nieprzepuszczalny dla azytromycyny w żołądku i w jelicie cienkim, przy czym materiał powłoki jest degradowany przez bakterie lub enzymy uwalniane przez bakterie (np. reduktazy azowe) w okrężnicy, co powoduje uwalnianie azytromycyny. Po zdegradowaniu materiału powłoki w okrężnicy następuje uwalnianie azytromycyny. Rozwiązania o takiej konstrukcji ograniczają do minimum oddziaływanie azytromycyny na wrażliwy obszar jelita cienkiego (dwunastnicę). Do przykładowych materiałów powłokowych stosowanych w takim rozwiązaniu należą polimery etylenowo nienasyconych monomerów, usieciowane podstawionym lub nie podstawionym diwinylobenzenem, przedstawione w opisach patentowych USA nr 4 663 308 i 5 032 572, które wprowadza się jako źródła literaturowe. Do innych przykładowych materiałów powłokowych stosowanych w takim rozwiązaniu należą ulegające degradacji polisacharydy takie jak pektyna i alginina, a także mieszanki tych ulegających degradacji polisacharydów z polimerami błonotwórczymi takimi jak etyloceluloza, metyloceluloza hydroksypropylometyloceluloza itp. Powłoki

179 910 polisacharydowe tego typu zostały ujawnione w następujących publikacjach: Depascali i inni, EP-485840; Roehr i Steinicke, DD-296840; oraz Ashford i Feli, Capsugel Symposia Series Current Status of Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract; 1993; str. 133-142.

Przykładowo element z powłoką ulegającą degradacji bakteryjnej stanowi kuleczka lub rdzeń tabletki zawierający około 25-90% azytromycyny z dodatkowymi środkami ułatwiającymi tabletkowanie, takimi jak środki wiążące i smarujące, pokryty membraną z polimeru azowego lub polisacharydy, której waga odpowiada około 5-80%, korzystnie 10-50% wagi rdzenia tabletki lub kuleczki.

W kolejnym wykonaniu „elementu z pęczniejącym korkiem” azytromycynę oraz odpowiednie wypełniacze i nośniki wprowadza się do nie rozpuszczającej się połówki kapsułki, która zamyka się na jednym końcu korkiem z hydrożelu. Korek z hydrożelu pęcznieje w środowisku wodnym i po spęcznieniu w określonym czasie wyskakuje z kapsułki odsłaniając w ten sposób otwór, przez który azytromycyna może opuścić kapsułkę i przedostać się do środowiska wodnego. Korzystne są takie kapsułki z korkiem z hydrożelu, że zasadniczo nie następuje uwalnianie azytromycyny z postaci dawkowania, dopóki ta postać dawkowania nie opuści żołądka i nie będzie znajdować się w jelicie cienkim przez około 15 minut lub dłużej, korzystnie przez około 30 minut lub dłużej, tak aby zapewnić minimalne uwalnianie azytromycyny w dwunastnicy. Tego typu kapsułki z korkiem z hydrożelu zostały opisane w zgłoszeniu patentowym WO-90/19168, które wprowadza się jako źródło literaturowe. Zawierający azytromycynę element z pęczniejącym korkiem wytwarzać można napełniając azytromycynąnie rozpuszczającą się osłonkę połowy kapsułki, którą można wykonać z wielu różnych materiałów, takich jak np. ale nie wyłącznie, polietylen, polipropylen, polimetakrylan metylu), polichlorek winylu, polistyren, poliuretany, politetrafluoroetylen, nylony, poliformaldehydy, poliestry, octan celulozy i nitroceluloza. Otwarty koniec osłonki kapsułki „zakorkowuje się” następnie cylindrycznym korkiem wykonanym z materiału tworzącego hydrożel, takiego jak np. ale nie wyłącznie, homo- lub kopoli(tlenek alkilenu) usieciowany w reakcji z izocyjanianem lub grupami nienasyconego cyklicznego- -.eru, opisany w zgłoszeniu PCT WO 90/09168. Skład i długość „korka” z hydrożelu dobiera się tak, aby ograniczyć do minimum uwalnianie azytromycyny w żołądku i dwunastnicy w celu zmniejszenia ilości przypadków i/lub ostrości żołądkowo-j elito wy ch skutków ubocznych. Zakorkowanąpołówkę kapsułki zamyka się na koniec rozpuszczalną w wodzie, np. żelatynową połówką kapsułki umieszczając ją na zakorkowanym końcu nierozpuszczalnej połówki kapsułki zawierającej azytromycynę. W korzystnym wykonaniu „elementu z pęczniejącym korkiem” uszczelniony element powleka się „wrażliwym na pH polimerem dojelitowym lub mieszanką takich polimerów”, np. octano-ftalanem celulozy lub kopolimerami kwasu matakrylowego i metakrylanu metylu. Waga dojelitowej powłoki polimerowej będzie zazwyczaj stanowić 2-20%, korzystnie 4-15% wagi niepowleczonej zamkniętej kapsułki. Gdy korzystny „element z pęczniejącym korkiem, z powłoką dojelitową” przyjmuje się doustnie, to powłoka doj elitowa zapobiega uwalnianiu azytromycyny w żołądku. Powłoka doj elitowa rozpuszcza się szybko, np. w ciągu około 15 minut, w dwunastnicy, uaktywniaj ąc pęcznienie korka z hydrożelu, wyskakiwanie korka z hydrożelu i uwalnianie zawartej azytromycyny do przewodu żołądkowo-jelitowego w ciągu ponad około 15 minut, korzystnie w ciągu ponad około 30 minut, od przejścia postaci dawkowania z żołądka do dwunastnicy. Prototyp nie wypełnionego „elementu z pęczniejącym korkiem” o nazwie,,Pulsincap™ uzyskać można z Scherer DDS Limited, Clydebank, Szkocja.

Dla specjalistów zrozumiałe jest, że różne opisane powyżej warianty powlekanych tabletek, kuleczek i cząstek z azytromycynąmożna powlekać z wykorzystaniem znanych urządzeń do powlekania, takich jak powlekarki panwiowe (np. Hi-Coater dostępna z Freund Corp.; AccelaCora dostępna z Manesty, Liverpool), powlekarki ze złożem fluidalnym, np. powlekarki Wurster (dostępne z Glatt Corp., Ramsey, NJ, oraz Aeromatic Corp., Columbia, MD) i granulatory obro

179 910 towe, np. CF-Granulator (dostępny z Freund Corp). Rdzenie tabletek wykonuje się w zwykłych tabletkarkach takich jak prasa Killian. Kuleczki i cząstki zawierające azytromycynę wytwarzać można w granulatorach ze złożem fluidalnym, granulatorach obrotowych oraz wyciskarkach/sferonizatorach.

Warianty według -wynalazku o opóźnionym uwalnianiu stanowią stałe postaci dawkowania do podawania doustnego, zawierające azytromycynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, które uwalniają nie więcej niż 10% zawartej w nich azytromycyny w żołądku ssaka, oraz które uwalniająnie więcej niż kolejne 10% w ciągu pierwszych 15 minut po wejściu do dwunastnicy ssaka. Czas uwalniania azytromycyny w żołądku i dwunastnicy można określić wykorzystując szereg rozwiązań takich jak np., ale nie wyłącznie, ocena rentgenowska, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego jądrowego, scyntygrafia γ lub bezpośrednie pobieranie próbek zawartości żołądka i dwunastnicy na drodze intubacji. Testy takie, jakkolwiek możliwe, są bardzo trudne do przeprowadzenia w przypadku ludzi. Wygodniejszy test elementu o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku stanowi dwustopniowy test rozpuszczania in vitro, który obejmuje 15-minutowy test uwalniania azytromycyny w symulowanym płynie żołądkowym oraz 15-minutowy test uwalniania azytromycyny w symulowanym płynie jelitowym. Dwustopniowy test rozpuszczania in vitro dla postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu dokładniej opisano poniżej. W przypadku pewnych rozwiązań z opóźnionym uwalnianiem przedstawionych w opisie uwalnianie azytromycyny jest „uaktywniane” przez lipazę trzustkową obecną w dwunastnicy. W ocenie in vitro postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu uaktywnionym przez lipazę 5 mg/ml świńskiej lipazy trzustkowej (Sigma Chem., St. Louis, MO) wprowadzano do ośrodka rozpuszczania w drugim stadium testu rozpuszczania.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Ogólnie przykłady wykazują występowanie żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych po doustnym, dożylnym, dodwunastniczym oraz dokrętniczym/dokątniczym podawaniu azytromycyny oraz przedstawiająwytwarzanie postaci dawkowania azytromycyny o kontrolowanym uwalnianiu, objętych zakresem wynalazku.

W poniższych przykładach wykorzystano następujące określenia i testy:

1. „Q” oznacza ilość azytromycyny w mg lub w procentach (%), zgodnie z oznaczeniem. Q jest związana z czasem lub „punktem ściągania”, w którym podana próbkę roztworu pobiera się do oznaczenia azytromycyny, przy czym czas pobierania lub punkt ściągania podawany jest w godzinach jako indeks dolny. I tak „Qo,25” dla 15 mg oznacza, że 15 mg azytromycyny rozpuściło się w ciągu 1/4 godziny.

2. Podanie ilości w procentach (%) wagowych oznacza procent wagowy w stosunku do wagi całkowitej, o ile nie zaznaczono tego inaczej.

3. „Eudragit®” stanowi znak towarowy RóhmPharma GmbH, Niemcy, grupy dojelitowych polimerycznych metakrylanów.

4. „Opadry®” stanowi znak towarowy Colorcon Inc„ West Point, PA, dla grupy plastyfikowanych eterów celulozy obejmujących hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i metylocelulozę, dostarczanych w postaci proszków do odtwarzania w wodzie.

5. „Surelease® stanowi znak towarowy Colorcon Inc., West Point, PA, dla wodnej, całkowicie plastyfikowanej polimerycznej dyspersji etylocelulozy.

6. „mgA” stanowi skrót „miligramy aktywnej azytromycyny”. Tak np. „250 mgA” oznacza 250 mg aktywnej azytromycyny.

7. „X. mgA układu wielu cząstek” (gdzie X stanowi liczbę) oznacza ilość wielu cząstek zawierąjącąX mgA. Tak np. „250 mgA wielu cząstek” oznacza wagę wielu cząstek zawierających 250 mgA.

8. „mgAm” oznacza skrót „mgA wielu cząstek”.

9. „Środowisko stosowania” oznacza wodne środowisko przewodu żołądkowo-jelitowego.

179 910

10. Testy rozpuszczania in vitro. Następujące 2 testy in vitro można wykorzystać do selekcjonowania wariantów o przedłużonym uwalnianiu i o opóźnionym uwalnianiu według wynalazku , w aspekcie stabilności in vivo. Jeśli określona postać dawkowania spełnia podane poniżej kryteria w którymkolwiek z testów, objęta jest zakresem wynalazku.

Test przedłużonego uwalniania dawki: Postaci dawkowania azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu testowano w znormalizowanym aparacie według USP z obracającymi się łopatkami, w sposób podany w United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. łopatki obracały się z szybkością 50 obrotów/minutę, a test rozpuszczania przeprowadzano w 900 ml buforu w postaci diwodorofosforanu sodowego o pH 6,0 stanowiącego ośrodek testu, w 37°C. Gdy stosuje się kapsułki, do buforu należy dodać 0,1 mg/ml enzymu, trypsyny. W określonych odstępach czasu po rozpoczęciu testu (czyli po włożeniu postaci dawkowania do aparatu) w przesączonych próbkach (zazwyczaj 5 lub 10 ml) z ośrodka testu oznaczano azytromycynę metodą wy sokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w sposób podany poniżej. Wyniki rozpuszczania podawano jako mg rozpuszczonej azytromycyny w funkcji czasu. Postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, które spełniają następujące kryteria, objęte są zakresem wynalazku: (1) Q_{o 25} 200 mg rozpuszczonej azytromycyny; (2) Q_t< 500 mg rozpuszczonej azytromycyny; Q₂ < 1000 mg rozpuszczonej azytromycyny; Q₄ < 1 500 mg rozpuszczonej azytromycyny; oraz Q₅ < 2000 mg rozpuszczonej azytromycyny, gdzie Q ma znaczenie podane wyżej.

Test opóźnionego uwalniania dawki: Postaci dawkowania azytromycyny o opóźnionym uwalnianiu również testowano w znormalizowanym aparacie USP z obracającymi się łopatkami, w sposób opisany powyżej. W porównaniu do powyższego opisu test został zmodyfikowany. Łopatki obracały się z szybkością 50 obrotów/minutę. a rozpuszczanie przeprowadzano w dwóch stadiach w 37°C. Najpierw przeprowadzano stadium kwaśne wprowadzając postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu do 750 ml kwaśnego ośrodka, 0,1 N HC1. Po 15 minutach w przesączonej próbce kwaśnego ośrodka testowego oznaczano zawartość azytromycyny metodą HPLC. Drugie stadium wykonywano natychmiast po pierwszym stadium w wyniku dodania 250 ml 0,2 M buforu, trój zasadowego fosforanu sodowego, dzięki czemu następowało przekształcenie kwaśnego ośrodka z pierwszego stadium w bufor o pH ośrodka z pierwszego stadium w bufor o pH około 6,8. Jeśli zmierzone pH różniło się o więcej niż 0,05 jednostek pH od 6,8, konieczne było odpowiednie nastawienie pH przez dodanie wodorotlenku metalu alkalicznego lub kwasu solnego (zazwyczaj 2N), zależnie od potrzeb. W 15 minut po dodaniu buforu fosforanowego w drugiej przesączonej próbce ośrodka testowego oznaczano zawartość azytromycyny metodą HPLC. Wyniki testu rozpuszczania przedstawiano jako % rozpuszczonej azytromycyny w funkcji czasu. Postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu, które spełniająnastępujące kryteria, objęte sązakresem wynalazku: (1) Q_{o 25}< 1 θ% rozpuszczonej azytromycyny; oraz Qo ₅< Qo 25 + 10% rozpuszczonej azytromycyny. Test jest niezawodny dla postaci dawkowania zawierających do 7 000 mgA.

Kryteria dla każdego z testów są również określane w przykładach jako „kryteria rozpuszczania”.

11. Oznaczanie ilościowe metodąHPLC: Przy wykonywaniu obydwu opisanych powyżej testów rozpuszczania in vitro azytromycynę oznaczano ilościowo metodąwysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróceniem faz, z detekcją elektrochemiczną, w następujący sposób. Próbkę badanego roztworu sączono w celu usunięcia stałych cząstek i rozcieńczano do docelowego stężenia około 3 pg/ml. Stałą objętość 50 ml wstrzykiwano do kolumny wstępnej (5 mm x średnica 4,6 mm) z węglowodorową fazą stacjonarną osadzoną na 5-μ kulistym tlenku glinu (średnica porów 80 A) (Gamma RP-1, ES Industries, Berlin, NJ). Za kolumną wstępną znajdowała się kolumna o wymiarach 15 cm x średnica 4,6 mm, zawierająca taką samą fazę stacjonarną. Zastosowano układ chromatograficzny opisany przez Sheparda i innych, J. Chromatography,

179 910

565:321-337 (1991). Zastosowano izokratyczną fazę ruchomą zawierającą 72% 0,02 M monozasadowego fosforanu potasowego jako buforu oraz 28% acetonitrylu (objętościowo, ostateczne pH 11), przy szybkości przepływu 1,5 ml/minutę. W detektorze elektrochemicznym zastosowano podwójne elektrody ze szklistego węgla (detektor amperometryczny Model LC-4B, Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) pracujące w układzie z ekranem utleniającym, z elektrodą odniesienia nastawioną na około +0,7 V i elektrodą roboczą nastawioną na około +0,8 V. W przypadku ośrodka z testu przedłużonego uwalniania azytromycynę oznaczano ilościowo przez porównanie stosunku wysokości piku chromatogramu próbki do wysokości piku wzorca wewnętrznego, difenhydraminy, oraz stosunku wysokości piku chromatogramu wzorca azytromycyny do wysokości piku tego samego wzorca wewnętrznego. W przypadku ośrodka (kwaśnego) z testu opóźnionego uwalniania ze względu na to, że azytromycyna może hydrolizować w kwaśnym środowisku do dezozaminylozytromycyny, oznaczano ilość rozpuszczonej azytromycyny, która zhydrolizowała, a następnie przeliczano na równoważniki azytromycyny (przelicznik 1,26). W przypadku ośrodka z testu przedłużonego uwalniania difenhydraminę stosowano również jako wzorzec wewnętrzny wysokości piku odniesienia, w przypadku zarówno chromatogramów próbki jak i wzorca azytromycyna/dezozaminyloazytromycyna.

12. Gdy w tabelach nie podano wielkości, nie oznaczano jej.

Przykład 1

W przykładzie tym wykazano, że doustna dawka 2 g azytromycyny powoduje występowanie podobnych żołądkowo-jelito wy ch skutków ubocznych, bez względu na to, czy 2 g podaje się jako pojedynczą dawkę doustną, czy też jako 8 dawek po 2'30 mg podawanych co 1/2 godziny w ciągu 3,5 godziny.

W podwójnie ślepym, uśrednianym teście, z równoległą grupą kontro Iną, której podawano placebo, zdrowych mężczyzn podzielono na 3 grupy. Grupie A podawano jednorazowo dawkę 2 g azytromycyny w postaci 8 kapsułek po 250 mg azytromycyny (grupa „z dawką uderzeniową”). Grupie B podano taką samą łączną dawkę w postaci 8 kapsułek po 250 mg w ciągu 3,5 godziny, 1 kapsułka 250 mg co 30 minut (grupa „z dawką podzieloną”). Grupie C podawano odpowiednio dopasowane kapsułki placebo. Każdej osobie podawano 8 kapsułek z lekiem lub placebo w czasie 0 oraz kapsułkę leku lub placebo co 30 minut, w ciągu 3,5 godziny. Wszystkie osoby, którym podawano lek, pościły przez noc. Próbki krwi pobierano przed podaniem leku oraz w 0,5, 1,1,5,2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 12,16, 24,48, 72, 96,144, 192 i 240 godzin po podaniu. Stężenia azytromycyny w surowicy oznaczano metodą wy sokosprawnej chromatografii cieczowej w sposób opisany Sheparda i innych, J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Całkowitą ustrojową ekspozycję na azytromycynę określano mierząc powierzchnię pod krzywą stężenia azytromycyny w surowicy, w funkcji czasu (AUC) dla każdego osobnika w danej grupie, a następnie wyliczając średnią AUC dla danej grupy. Cmax stanowi stanowi najwyższe stężenie azytromycyny w surowicy u danego osobnika. Tmax stanowi czas osiągnięcia Cmax. Dane farmakokinetyczne dotyczące surowicy dla tego przykładu przedstawiono w tabeli 1.

Przed podaniem leku i pobraniem każdej próbki krwi każdy osobnik wypełniał kwestionariusz obejmujący szereg „wizualnych skali analogicznych”, w których osobnik miał oszacować w skali od 0 do 10 ostrość pewnych potencjalnych skutków ubocznych. Osobników poinstruowano, że „0” oznacza brak skutku ubocznego, a „10” najgorszy możliwy skutek. Osobnikom polecano dokonywanie interpolacji pomiędzy 0 i 10 dla umiarkowanych skutków ubocznych.

Badania wypełniło 45 osobników: lónaplacebo, 15 na pojedynczej dawce2gi 14na dawce 250 mg podawanej co 1/2 godziny w ciągu 3,5 godziny. Dla 4 skutków ubocznych ocenianych w 20 punktach czasowych uzyskano łącznie 3600 pojedynczych ocen wizualnych skali analogowych.

Analizę danych dotyczących wizualnych skali analogowych skutków ubocznych wykonano w dwóch formatach. W pierwszym formacie (tabela II) analizę skoncentrowano na ogólnej

179 910 ilości przypadków skutków ubocznych określonego typu. Dla każdego rodzaju skutku ubocznego (np. dla bólu brzucha) w tabeli II podano liczbę osobników, którzy postawili ocenę > 1 w jakimkolwiek momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku oraz liczbę osobników, którzy postawili ocenę >4 w jakimkolwiek momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku. W analizie przyjęto, że wszystkie oceny > 1 oznaczaj ąrzeczywiste przypadki skutków ubocznych, bez względu na ich łagodność lub ostrość. W przypadku oceny >4 uznawano, że oznacza ona przypadki umiarkowanych do ostrych skutków ubocznych.

W drugim formacie (tabela III) analiza odzwierciedla ogólny stopień ostrości i czas trwania skutków ubocznych. Dla konkretnego skutku ubocznego (np. bólu brzucha) u konkretnego osobnika wszystkie wartości wizualnych skali analogowych (w okresie 240 godzin po podaniu leku) sumowano uzyskując „ocenę sumaryczną” dla całkowitego czasu oceny. „Oceny sumaryczne” dla wszystkich członków danej grupy sumowano i dzielono przez liczbę osobników w grupie, uzyskując średniąocenę sumaryczną. Skala tej średniej oceny sumarycznej nie odpowiada wyjściowej skali 0-10, gdyż odzwierciedla ona sumowanie wszystkich nie zerowych ocen w całym okresie prowadzenia obserwacji. W tabeli III podano średnie oceny sumaryczne dla bólu brzucha, nudności, zwracania i skurczy brzucha.

Z tabeli I wynika, że całkowite ustrojowe ekspozycje azytromycyny dla dwóch grup, którym podawano lek, reprezentowane przez AUC, są podobne. Dla grupy z dawką podzieloną z godnie z oczekiwaniem Cmax było niższe, a Tmax występowało później, gdyż lek podawano w ciągu 3,5 godziny, a nie w postaci dawki uderzeniowej.

Z tabeli II wynika, że ból brzucha, nudności i skurcze brzuszne stanowią częste skutki uboczne w przypadku dawki uderzeniowej 2 g, natomiast zwracanie nie występuj e. W przypadku dawki podzielonej podawanej w ciągu 3,5 godziny uzyskuje się podobny profil występowania skutków ubocznych. Z tabeli III wynika, że ogólna ostrość skutków ubocznych wywołanych przez azytromycynę jest podobna dla podawania dawki uderzeniowej i dawki podzielonej.

Wyniki przedstawione w tabeli II i III wykazują, że podawanie dawki 2 g w ilości 500 mg/godzinę nie powoduje znaczącego zmniejszenia występowania skutków ubocznych w porównaniu z podawaniem uderzeniowo dawki 2 g. Sposób, w jaki podzieloną dawkę podawano w tym przykładzie powoduje wystawienie górnej części przewodu żołądkowo-jelitowego, czyli żołądka i dwunastnicy, na całą podzieloną dawkę.

Tabela I

Farmakokinetyka azytromycyny dla dawki 2 g podawanej jako dawka pojedyncza lub jako 8 dawek po 250 mg podawanych co pół godziny, w ciągu 3,5 godziny (wielkości średnie)

Podawanie	Cmax (gg/ml)	Tmax (godziny)	AUCo-144 (Ltg-h/ml)
Pojedyncza dawka 2 g	1,69	1,3	18,8
250 mg co pół godziny, przez 3,5 godziny	1,13	4,4	18,9

179 910

Tabela II

Przypadki ocen wizualnych skali analogowych przekraczających 1 i 4 w dowolnym momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku, dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne. Porównano dawkę uderzeniową? g i 8 kapsułek po 250 mg podawanych co pół godziny przez 3,5 godziny

Podawanie	Ból brzucha	Nudności	Zwracanie	Skurcze brzucha
>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Placebo	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16	0/16
Pojedyncza dawka 2 g	6/15	2/15	2/15	1/15	0/15	0/15	6/15	1/15
250 mg co 1/2 godziny, w ciągu 3,5 godziny	6/14	1/14	3/14	0/14	0/14	0/14	4/14	4/14

Uwaga: wyniki podano jako (liczba pacjentów wystawiających ocenę) / (łączna liczba pacjentów)

Tabela III Średnia ocena sumaryczna Średnia ocena sumaryczna z wizualnych skali analogowych dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne, w ciągu 240 godzin po podaniu leku. Wyjaśnienie „średniej oceny sumarycznej” podano w tekście

Podawanie	n*	Ból brzucha	Nudności	Zwracanie	Skurcze brzuszne
Placebo	16	0,19	0,25	0,06	1,19
Pojedyncza dawka 2 g	15	6,4	1,93	0,53	4,67
250 mg/0,5 godziny, w ciągu 3,5 godziny	13	6,31	2,77	1,38	4,46

* średnia liczba osobników

Przykład 2

W przykładzie tym wykazano, że podawanie 2 g azytromycyny bezpośrednio do dwunastnicy człowieka wywołuje zwiększenie ilości i ostrości żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych w porównaniu z podawaniem azytromycyny (2 g) bezpośrednio do obszaru krętniczo/kątniczego jelita cienkiego. Przykład ten potwierdza wnioski, że ilość i ostrość żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych można zmniejszyć obniżając ekspozycję dwunastnicy na doustnie podawaną azytromycynę. Przykład ten wykazuje ponadto, że bezpośrednie podawanie azytromycyny do dwunastnicy lub do obszaru krętniczo/kątniczego jelita cienkiego nie powoduje jakiegokolwiek spadku biodostępności ustrojowej w porównaniu do podawania doustnego.

Zdrowych mężczyzn podzielono na 2 grupy. Grupie A podawano dawkę 2 g azytromycyny w postaci roztworu bezpośrednio do dwunastnicy przez zgłębnik nosowo-jelitowy. Grupie B podawano taką samą dawkę roztworu azytromycyny bezpośrednio do obszaru krętniczo/kątniczego jelita cienkiego przez zgłębnik nosowo-jelitowy. Zgłębnik nosowo-jelitowy stanowiła rurka o pojedynczym prześwicie, o długości 4,5 m, z bocznym otworem do podawania leku. Wstawienie zgłębnika do podawania do dwunastnicy i obszaru krętniczo/kątniczego potwierdzano na podstawie fluoroskopii. Infuzje do dwunastnicy lub obszaru krętniczo/kątniczego w stężeniu 40 mg/ml podawano w ciągu 5 minut. Wszystkie osoby, którym podawano lek, pościły przez noc. Wszystkich osobników przypadkowo przydzielano do grup, którym podawano azytromycynę i placebo przez zgłębnik nosowo-jelitowy lub na drodze dożylnej infuzji, zgodnie z podwójnie ślepą

179 910 procedurą z uwzględnieniem placebo. Po dwóch tygodniach osobników zamieniano krzyżowo w celu podania leku w alternatywny sposób.

Próbki krwi pobierano przed podaniem leku oraz w 0,08, 0,17,0,33,0,66,1,2,4,8,12, 16, 24,48, 72 i 96 godzin po podaniu. Stężenia azytromycyny w surowicy oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w sposób opisany Sheparda i innych, J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Całkowitą ustrojową ekspozycję na azytromycynę określano mierząc powierzchnię pod krzywą stężenia azytromycyny w surowicy, w funkcji czasu (AUC) dla każdego osobnika w danej grupie, a następnie wyliczając średnią AUC dla danej grupy. Cmax stanowi najwyższe stężenie azytromycyny w surowicy u danego osobnika. Tmax stanowi czas osiągnięcia Cmax. Dane farmakokinetyczne dotyczące surowicy dla tego przykładu przedstawiono w tabeli IV. W jednym wariancie badań wszystkim osobnikom podawano dożylnie dawkę 2 g azytromycyny. Dożylne AUC wyznaczano w celu wyliczenia absolutnych biodostępności w dwunastnicy i obszarze krętniczo/kątniczym, w sposób opisany poniżej.

Przed podaniem leku i pobraniem każdej próbki krwi każdy osobnik wypełniał kwestionariusz obejmujący szereg „wizualnych skali analogowych”, w których osobnik miał oszacować w skali od 0 do 10 ostrość pewnych potencjalnych skutków ubocznych. Osobników poinstruowano, że „0” oznacza brak skutku ubocznego, a „10” najgorszy możliwy skutek. Osobnikom polecono dokonywanie interpolacji pomiędzy 0 i 10 dla umiarkowanych skutków ubocznych.

Badania wypełniło 11 osobników: 5 z podawaniem do dwunastnicy i 6 z podawaniem krętniczo/kątniczym. Dla 4 skutków ubocznych ocenianych w 14 punktach czasowych uzyskano łącznie 616 pojedynczych ocen wizualnych skali analogowych.

Analizę danych dotyczących wizualnych skali analogowych skutków ubocznych wykonano w dwóch formatach. W pierwszym formacie (tabela V) analizę skoncentrowano na ogólnej ilości przypadków skutków ubocznych określonego typu. Dla każdego rodzaju skutku ubocznego (np. dla bólu brzucha) w tabeli V podano liczbę osobników, którzy postawili ocenę > 1 w jakimkolwiek momencie w ciągu 96 godzin po podaniu leku oraz liczbę osobników, którzy postawili ocenę>4 w jakimkolwiek momencie w ciągu 96 godzin po podaniu leku. W analizie przyjęto, że wszystkie oceny > 1 oznaczają rzeczywiste przypadki skutków ubocznych, bez względu na ich łagodność lub ostrość. W przypadku oceny >4 uznawano, że oznacza ona przypadki umiarkowanych do ostrych skutków ubocznych.

W drugim formacie (tabela VI) analiza odzwierciedla ogólny stopień i czas trwania skutków ubocznych. Dla konkretnego skutku ubocznego (np. bólu brzucha) u konkretnego osobnika wszystkie wartości wizualnych skali analogowych (w okresie 240 godzin po podaniu leku) sumowano uzyskując „ocenę sumaryczną” dla całkowitego czasu oceny. „Oceny sumaryczne” dla wszystkich członków danej grupy sumowano i dzielono przez liczbę osobników w grupie, uzyskując średnią ocenę sumaryczną. Skala tej średniej oceny sumarycznej nie odpowiada wyjściowej skali 0-10, gdyż odzwierciedla ona sumowanie wszystkich nie zerowych ocen w całym okresie prowadzenia obserwacji. W tabeli VI podano średnie oceny sumaryczne dla bólu brzucha, nudności, zwracania i skurczy brzucha.

Z tabeli I wynika, że wchłanianie dawki roztworu azytromycyny podawanej do dwunastnicy przebiega szybko, o czym świadczy krótki Tmax, 0,3 godziny oraz wysokie Cmax. Podanie dokrętniczo/kątnicze powoduje wolniejsze wchłanianie, a zmierzony Tmax (1,39 godziny) jest zbliżony do Tmax zaobserwowanego przy doustnym podawaniu kapsułki, w przykładzie 1(1,3 godziny, tabela I). Ogólna ekspozycja ustrojowa na lek (AUC) była o 15% niższa przy podawaniu dokrętniczo/kątniczym w porównaniu z podawaniem do dwunastnicy. Przy porównaniu z podawaniem dożylnym (IV) tym samym osobnikom biodostępność dla podawania do dwunastnicy wynosiła 43,8%, a biodostępność dla podawania dokrętniczo/kątniczego wynosiła 39,1 %; biodostępność, np. biodostępność przy podawaniu do dwunastnicy, określa się jako AUC dwunastnic:/AUC_[V x 100. Biodostępność roztworu azytromycyny w dwunastnicy była nieznacznie wyższa niż biodostępność

179 910 doustna kapsułki azytromycyny, która zazwyczaj wynosi około 38%. Biodostępność roztworu azytromycyny w krętnicy/kątnicy była zbliżona do biodostępności dla doustnej kapsułki azytromycyny.

Z tabeli V (w tym samym formacie jak tabela II) wynika, że ilość przypadków występowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych jest ogólnie wyższa przy podawaniu do dwunastnicy niż przy podawaniu dokrętniczo/dokątniczym. Z tabeli VI wynika, że ogólna ostrość żołądkowo-j elitowych skutków ubocznych jest wyższa przy podawaniu do dwunastnicy niż przy podawaniu dokrętniczo/dokątniczym.

Tabela IV

Farmakokinetyka azytromycyny dla roztworu dawki 2 g podawanej do dwunastnicy (n=5) lub do krętniczo/dokątniczego obszaru jelita cienkiego przez zgłębnik nosowo-jelitowy (wielkości średnie)

Podawanie	Cmax (μg/ml)	Tmax (godziny)	AUCo.96 (pg-h/ml)
Dwunastnica	3,24	0,3	17,0
Do krętnicy/kątnicy	0,77	1,39	14,5

Tabela V

Przypadki ocen wizualnych skali analogowych przekraczających 1 i 4 w dowolnym momencie w ciągu 96 godzin po podaniu leku, dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha,, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne.

Porównano dawkę 2 g azytromycyny podawaną bezpośrednio do dwunastnicy (n=5) i do krętniczo/dokątniczego obszaru jelita cienkiego (n=6).

Podawanie	Ból brzucha	Nudnoś ci	Zwracanie	Skurcze brzucha
>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
Do dwunastnicy	4/5	0/5	2/5	1/5	3/5	0/5	5/5	0/5
Do krętnicy/kątnicy	2/6	0/6	2/6	0/6	0/6	0/6	2/6	2/6

, Tabela VI

Średnia ocena sumaryczna

Średnia ocena sumaryczna z wizualnych skali analogowych dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne, w ciągu 96 godzin po podaniu leku. Wyjaśnienie „średniej oceny sumarycznej” podano w tekście. Dawkę roztworu 2 g azytromycyny podawano bezpośrednio do dwunastnicy lub dokrętniczo/dokątniczego obszaru jelita cienkiego.

Podawanie	n*	Ból brzucha	Nudności	Zwracanie	Skurcze brzuszne
Do dwunastnicy	5	13,4	11,6	7,2	13,2
Do krętnicy/kątnicy	6	2,7	2,0	0	3,3

* średnia liczba osobników

Przykład 3

Przykład ten wykazuje, że przy dożylnym podawaniu azytromycyny ilość i ostrość żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych jest niska w porównaniu z ilością i ostrością żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych przy doustnym podawaniu równoważnej dawki. Obserwacje te potwierdzają wniosek, że żołądkowo-jelitowe skutki uboczne przy doustnym podawaniu azytromycyny są związane z lokalnymi oddziaływaniami w przewodzie żołądkowo-jelitowym, wynikającymi z bez

179 910 pośredniego kontaktu doustnie podawanego leku ze ściankąj elita, a nie są zasadniczo związane z efektami wynikającymi z obecności azytromycyny w krążeniu ustrojowym.

Zdrowych mężczyzn podzielono na 4 grupy. Grupie A wykonano 2 godzinną doży Iną infuzję placebo (0 g azytromycyny). Grupie B wykonano 2 godzinną dożylną infuzję dawki 1 g azytromycyny. Grupie C wykonano 2 godzinną dożylną infuzję dawki 2 g azytromycyny. Grupie D 'wykonano 2 godzinną dożylną infuzję dawki 4 g azytromycyny. Przy uwzględnieniu doustnej biodostępności 37% dawki dożylne 0,1,2 i 4 g odpowiadają dawkom doustnym 0,2,7,5,4 i 10,8 g. Wszystkie osoby, którym podawano lek, pościły prze noc.

Próbki krwi pobierano przed podaniem leku oraz w 0,25,0,5,0,75,1,1,5,2,4,8,12,18,24, 72,96,144,192 i 240 godzin po podaniu. Stężenia azytromycyny w surowicy oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w sposób opisany Sheparda i innych, J. Chromatography, 565:321-337 (1991). Całkowitą ustrojową ekspozycję na azytromycynę określano mierząc powierzchnię pod krzywą stężenia azytromycyny w surowicy, w funkcji czasu (AUC) dla każdego osobnika w danej grupie, a następnie wyliczając średnią AUC dla danej grupy. Cmax stanowi najwyższe stężenie azytromycyny w surowicy u danego osobnika. Tmax stanowi czas osiągnięcia Cmax. Dane farmakokinetyczne dotyczące surowicy dla danego przykładu przedstawiono w tabeli VII.

Przed podaniem leku i pobraniem każdej próbki krwi każdy osobnik wypełniał kwestionariusz obejmujący szereg „wizualnych skali analogowych:, w których osobnik miał oszacować w skali od 0 do 10 ostrość pewnych potencjalnych skutków ubocznych. Osobników poinstruowano, że „0” oznacza brak skutku ubocznego, a „10” najgorszy możliwy skutek. Osobnikom polecono dokonywanie interpolacji pomiędzy 0 i 10 dla umiarkowanych skutków ubocznych.

Badania wypełniło 22 osobników: 5 na placebo, 6 na łącznej dawce azytromycyny 1 g, 6 na łącznej dawce azytromycyny 2 g i 5 na łącznej dawce azytromycyny 4 g. Dla 4 skutków ubocznych ocenianych w 18 punktach czasowych uzyskano łącznie 1 584 pojedyncze oceny wizualnych skali analogowych.

Analizę danych dotyczących wizualnych skali analogowych skutków ubocznych wykonano w dwóch formatach. W pierwszym formacie (tabela VIII) analizę skoncentrowano na ogólnej ilości przypadków skutków ubocznych określonego typu. Dla każdego rodzaju skutku ubocznego (np. dla bólu brzucha) w tabeli VIII podano liczbę osobników, którzy postawili ocenę > 1 w jakimkolwiek momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku oraz liczbę osobników, którzy postawili ocenę >4 w jakimkolwiek momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku. W analizie przyjęto, że wszystkie oceny > 1 oznaczają rzeczywiste przypadki skutków ubocznych, bez względu na ich łagodność lub ostrość. W przypadku oceny >4 uznawano, że oznacza ona przypadki umiarkowanych do ostrych skutków ubocznych.

W drugim formacie (tabela IX) analiza odzwierciedla ogólny stopień ostrości i czas trwania skutków ubocznych. Dla konkretnego skutku ubocznego (np. bólu brzucha) u konkretnego osobnika wszystkie wartości wizualnych skali analogowych (w okresie 240 godzin po podaniu leku) sumowano uzyskując „ocenę sumaryczną” dla całkowitego czasu oceny. „Oceny sumaryczne” dla wszystkich członków danej grupy sumowano i dzielono przez liczbę osobników w grupie, uzyskując średnią ocenę sumaryczną. Skala tej średniej oceny sumarycznej nie odpowiada wyjściowej skali 0-10, gdyż odzwierciedla ona sumowanie wszystkich nie zerowych ocen w całym okresie prowadzenia obserwacji. W tabeli IX podano średnie oceny sumaryczne dla bólu brzucha, nudności, zwracania i skurczy brzucha.

W tabeli VII przedstawiono uzyskane w tym przykładzie dane farmakokinetyczne dla dożylnego podawania azytromycyny. Z porównania z tabelą 1 z przykładu 1 wynika, że dożylne podawanie azytromycyny powoduje wyższą ekspozycję ustrojowąniż podawanie doustne. Tak np. dożylna dawka 2 g zapewnia AUC 45,6 μg-łl/ml (tabela VII), podczas gdy doustna dawka 2 g za

179 910 pewnia AUC 18,8 μβ-ΐι/πύ (tabela 1). W związku z tym przy porównywaniu żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych doustnego i dożylnego podawania azytromycyny zazwyczaj odpowiednie jest porównywanie 2 g dawki doustnej z 1 g dawki dożylnej. W rzeczywistości ustrój owa ekspozycj a leku uzyskiwana przy dawce dożylnej 1 g (AUC = 23,4 μg-h/ml) j est wyższa niż ustrojowa ekspozycja leku uzyskiwana przy dawce doustnej 2 g (AUC = 18,8 μg-h/ml).

Z tabeli VII ( w takim samym formacie jak tabela II) wynika, że ilość przypadków występowania żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych jest niska po 2-godzinnej dożylnej mfiizji 1 g azytromycyny. Z porównania tych danych ze skutkami ubocznymi dla 2 g doustnej dawki azytromycyny (które zapewniają w przybliżeniu taką samą ustrojową ekspozycję azytromycyny) (patrz tabela II) wynika, że przy w przybliżeniu takiej samej ekspozycji ustrojowej leku dawka doustna powoduje znacznie częstsze skutki uboczne. Obserwacje te wskazują, że żołądkowo-jelitowe skutki uboczne doustnie podawanej azytromycyny wynikają głównie nie z ekspozycji krążenia ustrojowego na lek, ale sąnajprawdopodobniej związane z bezpośrednią ekspozycją ścianki jelita na lek.

Z tabeli VIII wynika również, że przy wyższych dożylnych dawkach azytromycyny, np. 2,0 g, występują żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Na podstawie równoważnej ekspozycji ustrojowej leku dawka dożylna 2,0 g azytromycyny odpowiada doustnej dawce 5,4 g azytromycyny. Przy jeszcze wyższych dawkach dożylnych obserwuje się jeszcze więcej przypadków skutków ubocznych. Jakkolwiek skutki uboczne GI mogą wynikać z wyższych dawek dożylnych, to obserwacje te są zgodne ze stwierdzeniem, że skutki uboczne GI wywołane przez azytromycynę wynikająz bezpośredniego kontaktu leku ze ściankąj elita w jego świetle, o czym świadcząnastępujące dodatkowe badania. 12 osobnikom z ileostomiąpodano na drodze infuzji IV 500 mg azytromycyny wciągu 1 godziny. Surowicę pobierano przed podaniem leku oraz w 0,17,0,33,0,5,1, 2,4, 8,12,24,48, 72, 96,120 i 144 godziny po rozpoczęciu infuzji. Dodatkowo zbierano u osobników zawartości worków do ileostomii w następujących przedziałach: 12 godzin przed podaniem leku, 0-6 godzin po podaniu, 6-12 godzin po podaniu i 12-24 godziny po podaniu. Oznaczano stężenia azytromycyny w surowicy i w płynie z ileostomii. W 24 godziny po IV dawce azytromycyny odzyskano 13% nienaruszonej dawki z płyny z ileostomii, co świadczy o tym, że azytromycyna podawana IV przechodzi do światła jelita cienkiego, prawdopodobnie w wyniku wydalania z żółciąi/lub przezjelitowej eliminacji. W związku z tym nie stanowi zaskoczenia, że wysokie dożylne dawki azytromycyny mogą powodować żołądkowo-jelitowe skutki uboczne, gdyż część dawki IV wchodzi do światła jelita cienkiego.

Z tabeli IX wynika, że ogólna ostrość żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych przy dożylnej dawce 1,0 g jest niska, a ponadto jest niższa niż przy doustnej dawce 2 g (patrz tabela III). Przy uwzględnieniu doustnej biodostępności 37% takie dawki dożylne odpowiadają dawkom doustnym odpowiednio 0, 2,7, 5,4 i 10,8 g. Przy wyższych dawkach IV (np. 4 g) obserwuje się żołądkowo-jelitowe skutki uboczne. Jednakże jest prawdopodobne, że takie żołądkowo-jelitowe skutki uboczne są spowodowane przedostawaniem się dawki IV do światła jelita cienkiego, co wyraźnie wykazały opisane powyżej badania z ileostomią.

T a b e 1 a VII

Farmakokinetyka azytromycyny dla 2-godzinnej induzji dawki 1 g (n=6), 2 g (n=6) lub 4 g (n=5)

Całkowita dawka IV (g)	Równoważna dawka doustna* (g)	Cmax (ąg/ml)	Tmax (godziny)	AUCo-96 (gg-h/ml)
1,0	2,7	3,H	1,9	23,4
2,0	5,4	6,84	1,8	45,6
4,0	10,8	9,91	1,1	82,1

*Wyliczono dzieląc dawkę IV przez doustnąbiodostępność azytromycyny (0,37).

179 910

Tabela VIII

Przypadki ocen wizualnych skali analogowych przekraczających 1 i 4 w dowolnym momencie w ciągu 240 godzin po podaniu leku, dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne.

Porównano dawki dożylne 0 g (placebo) oraz 1, 2 i 4 g azytromycyny, podawane na drodze 2-godzinnej infuzji. Przy uwzględnieniu doustnej biodostępności 37% takie dawki dożylne odpowiadają dawkom doustnym odpowiednio 0, 2,7, 5,4 i 10,8 g.

Podanych przypadków dla dawek 1,0, 2,0 i 4,0 g nie skorygowano w związku z obecnością efektów placebo.

Dawka IV	Ból brzucha	Nudności	Zwracanie	Skurcze brzucha
>1	>4	>1	>4	>1	>4	>1	>4
0g	2/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
1 g	1/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5	0/5
2 g	2/6	11/6	4/6	2/6	1/6	0/6	1/6	1/6
4g	4/5	0/5	3/5	2/5	1/5	1/5	4/5	2/5

Tabela IX Średnia ocena sumaryczna Średnia ocena sumaryczna z wizualnych skali analogowych dla skutków ubocznych obejmujących ból brzucha, nudności, zwracanie i skurcze brzuszne, w ciągu 240 godzin po podaniu leku. Wyjaśnienie „średniej oceny sumarycznej” podano w tekście. Azytromycynę podawano dożylnie w całkowitej dawce 0 g (placebo) oraz 1 g, 2 g i 4 g. Przy uwzględnieniu doustnej biodostępności 37% takie dawki dożylne odpowiadają dawkom doustnym odpowiednio 0, 2,7, 5,4 i 10,8 g.

Dawka IV (g)	n*	Ból brzucha	Nudności	Zwracanie	Skurcze brzuszne
0	5	8,8	3,2	2,6	3,4
1,0	6	1,5	0	0	0,5
2,0	6	5,7	13,2	0,5	3,8
4,0	5	12,8	10,6	3,8	11,8

* średnia liczba osobników

Przykład 4

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu zbiorniczkowego z moderowaniem membranowym, zawierającego wiele cząstek, o przedłużonym uwalnianiu azytromycyny, który uwalnia azytromycynę z różnymi szybkościami w zależności od grubości dyfuzyjnej powłoki barierowej. Sposób obejmuje (1) przygotowywanie nie powleczonych rdzeni w postaci wielu cząstek azytromycyny; oraz (2) nanoszenie dyfuzyjnej powłoki barierowej na rdzenie. W przykładzie tym zilustrowano ponadto procedurę testu in vitro postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, do oceny rozpuszczania i uwalniania azytromycyny z postaci dawkowania.

Zawierające azytromycynę rdzenie w postaci wielu cząstek otrzymano przez zmieszanie azytromycyny w celulozą mikrokrystaliczną (Avicel® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) w stosunku 95/5 (wagowo), wytworzenie wilgotnej masy z mieszanki w mieszarce Hobart przez dodanie wody w ilości odpowiadającej około 27% wagowym mieszanki, wyciśnięcie wilgotnej masy przez perforowana płytę (wytłaczarka Luwa EXKS-1, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonia), sferonizację wyciśniętej masy (marumeryzer Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) oraz wysuszenie uzyskanych rdzeni o średnicy około 1 mm. Ostateczne kuleczki o przedłużonym uwalnianiu uzyskano powlekając rdzenie cząstek dyspersję plastyfikowanej etylocelulozy (Surelease®, Colorcon, West Point, PA, zazwyczaj nanoszone przy stężeniu części stałych 15%). W przykładzie 4A

179 910 (wielkość partii około 100 g) ostateczne powlekanie wykonywano w powlekarce Wurster ze złożem fluidalnym, z natryskiem od dołu (Aeromatic Strea-1; Niro Inc., Bubendorf, Szwajcaria). W przykładach 4B, 4C i 4D (partie o wielkości około 1 kg) ostateczne powlekanie wykonywano granulatorze obrotowym (granulator CF-360, Freund Indust., Tokio, Japonia). Stopień naniesienia powłoki zmieniano, tak aby uzyskać różną szybkość rozpuszczania. W przykładzie 4A naniesiono dodatkową powłokę 2% Opadry® na 13% powłokę Sulerease®.

Gotowe układy wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu zbadano w teście in vitro dla przedłużonego uwalniania dawki, opisanym poniżej, a wyniki przedstawiono w tabeli 4-1. Produkt z przykładu 4D oceniano jako 1 500 mgA wielu cząstek, a produkty z przykładów 4A-4C oceniano jako 250 mgA wielu cząstek w kapsułce. Produkty z przykładów 4A-4D spełniająkryteria rozpuszczania in vitro dla przedłużonego uwalniania i stanowią warianty o przedłużonym uwalnianiu objęte zakresem wynalazku.

Tabela 4-1

Kryteria rozpuszczania in vitro przy przedłużonym uwalnianiu

Qo,25 —200

Q, <500

Q₂<1000

Q₄<1500

Q₆<2000

W opisie i przykładach stosowana nazwa „zbiorniczek” oznacza rdzeń zawieraj ący azytromycynę

Przykład	Powłoka Surelease® (%)	Qo,25 mgA	Qi mgA	Q₂ mgA	Q„ mgA	Q₆ mgA	Wyjściowa badana dawka (mgA)
4A	13,0 2% Opadry®	0	9	44	104	175	250
4B	n,i	4	33	113	144	154	250
4C	13,0	0	18	35	50	83	250
4D	13,0	38	128	252	465	641	1500 \|

Przykład 5

Przykład ten ilustruje wykorzystanie kryteriów czasowych w połączeniu z wynikami testu rozpuszczania in vitro do projektowania postaci dawkowania takiej jak saszetka, wykazującej pożądany profil rozpuszczania.

Wykorzystując wyniki testu rozpuszczania in vitro z przykładu 4B należy wykonać postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Wykorzystując kryteria czasowe i odpowiednie wyniki dla przykładu 4B wyliczono maksymalnąprzeskalowaną wielkość mgA wielu cząstek dla każdego kryterium czasowego; wyniki zestawiono w tabeli 5-1.

Tabela 5-1

Maksymalna przeskalowana dawka

Kryteria czasowe	Przykład 4B wyniki rozpuszczania	Maksymalna przeskalowana dawka mgA wielu cząstek
<200 mgA, 15 minut	4 mgA, 15 minut	12 500 mgAm
< 500 mgA, 1 godzina	33 mgA, 1 godzina	3 788 mgAm
< 1 000 mgA, 2 godziny	113 mgA, 2 godziny	2 212 mgAm
< 1 500 mgA, 4 godziny	144 mgA, 4 godziny	2 604 mgAm
< 2 000 mgA, 6 godzin	154 mgA, 6 godzin	3 247 mgAm

179 910

Każdą maksymalną przeskalowaną dawkę wyliczano przeskalowując wyniki z przykładu 4B, tak aby uzyskać najwyższą wielkość zgodną z odpowiednim kryterium czasowym. Tak np. maksymalnąprzeskalowaną wielkość dla 15 minut (12 500 mgAm) wyliczono jako 200 mgAx (250 mgAm+4 mgA), gdzie 250 mgAm odpowiada wyjściowej zbadanej dawce. Maksymalną przeskalowaną wielkość dla 2 godzin (2 212 mgAm) wyliczono podobnie jako 1000 mgA x (250 mgArm-113 mgA).

Z tabeli 5-1 wynika, że maksymalna przeskalowana dawka wielu cząstek z przykładu 4B, jaką należy zastosować do wytwarzania postaci dawkowania objętej zakresem wynalazku, wynosi 2 212 mgAm, i stanowi najmniejszą wielkość z wyliczonych maksymalnych przeskalowanych wielkości.

Maksymalne przeskalowane dawki można także wyliczyć wykorzystuj ąc kryteria czasowe wraz z danymi z przykładów 4A, 4C i 4D, w podobny sposób jak powyżej. W tabeli 5-2 zestawiono maksymalne przeskalowane dawki dla produktów z przykładów 4A-4D.

Tabela 5-2

Maksymalna przeskalowana dawka

Przykład	Maksymalna przeskalowana dawka wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu
4A	2 857 mgA
4B	2 212 mgA
4C	6 024 mgA
4D	4 680 mgA

Przykład 6

Przykład ten ilustruje wykorzystanie kryteriów wagowych w połączeniu z wynikami testu rozpuszczania in vitro do praktycznego projektowania postaci dawkowania dopat-Cwanej do zwierzęcia o danej wadze ciała. Dane z przykładu 4B wykorzystano do wyliczania minimalnej wagi ciała dla każdego z kryteriów wagowych.

Tabela 6-1 Maksymalna dawka dla danej wagi ciała

Kryteria wagowe	Przykład 4B wyniki rozpuszczania	Maksymalna przeskalowana dawka mgA wielu cząstek dla wagi ciała 100 kg
<4 mg/kg, 15 minut	4 mgA, 15 minut	25 000 mgAm
< 10 mg/kg, 1 godzina	33 mgA, 1 godzina	7 576 mgAm
<20 mg/kg, 2 godziny	113 mgA, 2 godziny	4 425 mgAm
<30 mg/kg, 4 godziny	144 mgA, 4 godziny	5 208 mgAm
<40 mg/kg, 6 godzin	154 mgA, 6 godzin	6 494 mgAm

Każdą maksymalną przeskalowaną wielkość wyliczano przeskalowując dla zwierzęcia o wadze 100 kg wyniki z przykładu 4B, tak aby uzyskać największązgodność z odpowiednim kryterium wagowym. Tak np. maksymalną przeskalowaną wielkość dla 15 minut (25 000 mgAm) wyliczono następująco: 4 mg/kg χ 100 kg x (250 mgAm-M mgA), gdzie 250 mgAm odpowiada wyjściowej zbadanej dawce. Maksymalnąprzeskalowaną wielkość dla 2 godzin wyliczono podobnie: 20 mg/kg x 100 kg x (250 mgA-H13 mgA).

179 910

Z tabeli 6-1 wynika, że maksymalna przeskalowana dawka wielu cząstek, jaką na leży zastosować do wytwarzania postaci dawkowania objętej zakresem wynalazku, wynosi 4 425 mgAm, i stanowi najmniejszą wielkość z wyliczonych maksymalnych przeskalowanych wielkości.

W tabeli 6-2 zestawiono wyliczone w taki sam sposób maksymalne ilości wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu z przykładów 4A, 4B, 4C i 4D, które należy zastosować w przypadku danej wagi ciała 100 kg, aby uzyskać postać dawkowania objętą zakresem wynalazku.

Tabela 6-2

Maksymalna dopuszczalna do podawania dawka dla danej wagi ciała

Przykład	Mksymalna dawka wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu dla wagi ciała 100 kg
4A	5 714 mgAm
4B	4 425 mgAm
4C	12 048 mgAm
4D	9 360 mgAm

Przykład 7

Przykład ten ilustruje wykorzystanie kryteriów wagowych w połączeniu z wynikami testu rozpuszczania in vitro do ustalania minimalnej wagi ciała zwierzęcia, w przypadku którego należy zastosować postać dawkowania o przedłużonym uwi sianiu.

Saszetkę o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 200 mgAm wykonano z zastosowaniem wielu cząstek z przykładu 4B. Dla każdego z kryteriów wagowych wyliczono minimalną wagę ciała zwierzęcia, któremu można podać taką saszetkę.

Tabela 7-1 Minimalne wagi ciała

Kryteria wagowe	Przykład 4B wyniki rozpuszczania	Minimalna przeskalowana waga ciała dla 2 000 mgAm
<4 mg/kg, 15 minut	4 mgA, 15 minut	8 kg
< 10 mg/kg, 1 godzina	33 mgA, 1 godzina	26,4 kg
<20 mg/kg, 2 godziny	113 mgA, 2 godziny	45,2 kg
<30 mg/kg, 4 godziny	144 mgA, 4 godziny	38,4 kg
<40 mg/kg, 6 godzin	154 mgA, 6 godzin	30,8 kg

Każdą minimalną przeskalowaną wagę ciała wyliczano z wykorzystaniem wyników z przykładu 4B oraz przyjmując wielkość 2000 mgAm do wyliczania najmniejszej wagi odpowiadającej każdemu z odpowiednich kryteriów wagowych. Tak np. przeskalowaną wielkość dla 15 minut (8 kg) wyliczono następująco: 2000 mgAm x (4 mgA/250 mgAm) + (4 mgAm/kg). Podobnie wyliczono maksymalnąprzeskalowaną wielkość dla 2 godzin (45,2 kg): 2000 mgAm x (113 mgA/250 mgAm) (20 mgA/kg).

Z tabeli 7-1 wynika, że minimalna waga ciała zwierzęcia, któremu należy podać saszetkę zawierająca 2000 mgAm z przykładu 4B wynosi 45,2 kg, gdyż jest to maksymalna z tvyliczonych przeskalowanych wag ciała.

W taki sam sposób wyliczyć można minimalne przeskalowane wagi ciała z wykorzystaniem kryteriów wagowych i wyników testu rozpuszczania dla przykładów 4A, 4C i 4D. W tabeli 7-2 zestawiono minimalne wagi ciała dla całkowitych dawek 250 mgAm i 2000 mgAm z przykładów 4A, 4B, 4C i 4D, aby uzyskać dawki objęte zakresem wynalazku.

179 910

Tabela 7-2

Minimalne wagi ciała dla danej dawki

Przykład	Minimalna waga ciała dla 250 mgA wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu	Minimalna waga ciała dla 2000 mgA wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu
4A	4,4 kg	35,0 kg
4B	5,7 kg	45,2 kg
4C	2,1 kg	16,6 kg
4D	2,7 kg	21,4 kg

Przykład 8

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu zbiorniczkowego z moderowaniem membranowym, zawierającego wiele cząstek, o przedłużonym uwalnianiu azytromycyny, który uwalnia azytromycynę z różnymi szybkościami w zależności od grubości dyfuzyjnej powłoki barierowej. Sposób obejmuje nanoszenie dyfuzyjnej powłoki barierowej bezpośrednio na układ wielu cząstek azytromycyny. W przykładzie tym oceniono również z wykorzystaniem testu in vitro postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu oraz profil uwalniania.

Wiele cząstek zawierających azytromycynę otrzymano wprowadzając bezpośrednio 1 000 g azytromycyny do obrotowego granulatora/powlekarki (granulator Freund CF-360). Następnie na obracające się złoże cząstek azytromycyny natryśnięto zawiesinę powłoko twórczą piastyfikowanej etylocelulozy (Sureleasc®) rozcieńczoną do 15% części stałych. W czasie natryskiwania zachodziła zarówno aglomeracja cząstek azytromycyny w większe cząstki oraz powlekanie aglomeratów dyfuzyjnąmembranąbarierową. W pewnych przykładach rozpuszczalną w wodzie powłokę ze środka Opadry® (zazwyczaj rozcieńczanego przed natryskiwaniem do 10% części stałych) nanoszono na membranę barierową w celu zapewnienia dodatkowej ochrony.

Gotowe układy wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu zbadano w teście in vitro dla przedłużonego uwalniania dawki, opisanym poniżej, a wyniki przedstawiono w tabeli 8-1. Produkty z przykładów 8A-8G spełniają kryteria rozpuszczania in viHⁿ dla przedłużonego uwalniania i stanowią warianty o przedłużonym uwalnianiu objęte zakresem wynalazku.

T a b e 1 a 8-1

Kryteria rozpuszczania in vitro przy przedłużonym uwalnianiu	Qo,25 ^200	Qj <500	Q₂<1000	Q₄<1500	Q₆ < 2000
Przykład (średnia wielkość cząstek)	Powłoka Surelease® (%)	Qo,25 mgA	Qi mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA	Wyjściowa badana dawka (mgA)
8A (240 gm)	16,7	-	110	2-6	216	228	228
8B (240 gm)	16,6' 0.5 „ Opadry®	-	191	-	196	-	250
8C (280 gm)	22,7 1,6 Opadry®	-	110	141	188	214	226
8D (310gm)	27.1	-	104	212	257	265	272
8E(315 gm)	25,1	-	45	74	116	138	250
8F (335 gm)	30,9	-	-	45	-	119	180
8G (400 gm)	35,6 0,7 , Opadry®	-	-	32	-	77	166

W przykładach 8B, 8C i 8^ na dyfuzyjną powłokę barierową Sureleasc naniesiono rozpuszczalną w wodzie powłokę ochronnąOpadry . W przykładzie 8B 0,5% powłoki Opadry naniesiono na 16,6% powłoki Surelease

179 910

Przykład 9

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu wielu cząstek azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu, który uwalnia azytromycynę z różnymi szybkościami w zależności od grubości dyfuzyjnej powłoki barierowej. Sposób obejmuje (1) przygotowywanie nie powleczonych rdzeni w postaci wielu cząstek azytromycyny; oraz (2) nanoszenie dyfuzyjnej powłoki barierowej na rdzenie. W przykładzie tym oceniono również profil uwalniania układu wielu cząstek.

Rdzenie z wielu cząstek zawierających azytromycynę otrzymano w urządzeniu ze złożem fluidalnym z wkładanym rotorem (Glatt GPCG-5, Glatt Air Techniąues, Ramsey, N J). Do misy rotora załadowano na wstępie 2 500 g azytromycyny, po czym na obracające się złoże natryśnięto stycznie roztwór spoiwa, plastyfikowaną hydroksypropylometylocelulozę (Opatry®) (stężenie części stałych 10%) aż do uzyskania średniej wielkości grunulek rdzenia około 250 Um. Następnie na cząstki rdzenia natryśnięto zawiesinę powłokowąplastyfikowanej etylocelulozy (Surelease®) rozcieńczoną do 15% części stałych. Pierwsząpartię powlekanych cząstek wykonano z 40% powłoki. Następnie wykonano drugą partię z 50% powłoki.

Gotowe kuleczki o przedłużonym uwalnianiu zbadano w opisanym uprzednio teście przedłużonego uwalniania dawki in vitro, a wyniki zestawiono w tabeli 9-1. Produkty z przykładów 9A i 9B stanowią produkty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku.

Tabela 9-1

Kryteria rozpuszczania in vitro przy przedłużonym uwalnianiu	Qo,25 ^200	Qi<500	Q₂<1000	Q₄<1500	Q_ć<2000
Przykład	Powłoka Surelease® (%)	Qo,25 mgA	Qi mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Qó mgA	Wyjściowa badana dawka (mgA)
9A	40	55	221	401	759	826	1000
9B	50	11	43	120	275	382	1000

Przykład 10

W przykładzie tym przedstawiono wykorzystanie kryteriów rozpuszczania z przedłużonym uwalnianiem w połączeniu z wynikami testu rozpuszczania in vitro do projektowania postaci dawkowania wykazującej pożądany profil uwalniania.

Podobnie jak w przykładzie 5, dane z przykładu 9 wykorzystano w połączeniu z kryterium czasowym do wyliczania maksimum przeskalowanego mgAm w odniesieniu do przykładów 9A i 9B, które można wykorzystać przy wytwarzaniu postaci dawkowania według wynalazku, W tabeli 10-1 zestawiono maksymalne przeskalowane dawki dla przykładów 9A i 9B.

Tabela 10-1

Maksymalna przeskalowana dawka

Przykład	Maksymalna przeskalowana dawka układu wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu
9A	1 976 mgA
9B	5 236 mgA

179 910

Przykład łl

W przykładzie tym zilustrowano wykorzystanie kryteriów wagowych w połączeniu z wynikami testu in vitro do praktycznego projektowania postaci dawkowania dopasowanej do zwierzęcia o danej wadze ciała.

Wyniki z przykładów 9Ai 9B wykorzystano do wyliczania, jak w przykładzie 6, maksymalnej dawki, j aką można podać zwierzęciu o wadze 100 kg. W tabeli 11 -1 zestawiono maksymalne ilości układu wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu z przykładów 9A i 9B, które można zastosować w przypadku wagi ciała 100 kg, zgodnie z kryteriami rozpuszczania i kryteriami wagi ciała, aby uzyskać postać dawkowania w postaci wielu cząstek, objętą zakresem wynalazku.

Tabela 11-1

Maksymalna dawka dla danej wagi ciała

Przykład	Maksymalna dawka układu wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu przy wadze ciała 100 kg
9A	3 953 mg A
9B	10 471 mgA

Przykład 12

W przykładzie tym zilustrowano wykorzystanie kryteriów wagowych w połączeniu z wynikami testu rozpuszczania in vitro do ustalania minimalnej wagi ciała zwierzęcia, któremu można podać postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu.

Minimalne wagi wyliczano w taki sam sposób jak w przykładzie 7. W tabeli 12-1 zestawiono dla całkowitych dawek 250 mgAm i 1000 mgAm z przykładów 9A i 9B.

Tabela 12-1

Minimalne wagi ciała dla danej dawki

Przykład	Minimalna waga -.-7..: a dla 250 mgA wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu	Minimalna waga ciała dla 1000 mgA wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu
9A	6,3 kg	25,3 kg
9B	2,4 kg	9,6 kg

Przykład 13

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu w postaci wielu cząstek azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu, w postaci zbiorniczkowego z moderowaniem za pomocąmembrany wytworzonej w wyniku odwrócenia faz. Sposób obejmuje bezpośrednie nanoszenie na układ wielu cząstek zawierających azytromycynąpowłoki membranowej z odwróceniem faz. W przykładzie oceniono także profil uwalniania układu wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu.

Układ wielu cząstek zawierających azytromycynę otrzymano przez załadowanie 1 000 g cząstek zawierających azytromycynę bezpośrednio do obrotowego granulatora/powlekarki (granulator Freund CF-360). Na obracające się złoże cząstek natryśnięto roztwór zawierający 7,5% etylocelulozy (Dow Ethocel S-10, Dow Chemical, Midland, MI), 2,5% glikolu polietylenowego (PEG 3350), 10% izopropanolu, 22% etanolu, 54% acetonu i 4% wody. Po naniesieniu 300 g składników stałych roztworu powlekającego na 1 000 g wyjściowego wsadu uzyskano układ wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu, o średniej wielkości cząstek około 450 μm.

Gotowy układ wielu cząstek o przedłużonym uwalnianiu zbadano z wykorzystaniem procedury testu przedłużonego uwalniania dawki in vitro. Wyniki przedstawiono w tabeli 13-1. Produkt z przykładu 13-1 spełnia kryteria uwalniania in vitro i stanowi produkt o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku.

179 910

Tabela 13-1

Kryteria rozpuszczania in vitro przy przedłużonym uwalnianiu	Qo,25 — 200	Q,<500	Q₂<1000	Q₄<1500	Q₆<2000
Przykład	Części stałe powłoki (%)	Qo^₅ mgA	Qi mgA	Q₂mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA	Wyjściowa badana dawka (mgA)
13A	23,1	-	-	160	-	238	Kapsułka 250 mgA

Przykład 14

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania tabletek azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu, z hydrofilową matrycą, które uwalniają azytromycynę z różnymi szybkościami, zależnie od składu. Sposób obejmuje: (1) wymieszanie wszystkich składników z wyjątkiem stearynianu magnezu, (2) przesianie i ponowne wymieszanie tych składników, (3) dodanie stearynianu magnezu i wymieszanie; oraz (4) sprasowanie uzyskanej mieszanki w tabletki.

W partiach o wielkości 150 g azytromycynę wytrząsano przez około 15 minut w odpowiednio dużym słoju ze wszystkimi składnikami z wyjątkiem stearynianu magnezu, stosując układ do wytrząsania Turbula (Bazylea, Szwajcaria). Następnie mieszankę przepuszczano przez sito 0,42 mm i wytrząsano ponownie przez 10 minut. Z kolei dodawano stearynian magnezu i mieszankę wytrząsano przez 5 minut. Stosując prasę Manesty typ F (Manesty Machines. Liverpool, Anglia) z mieszanki sprasowywano tabletki stosując standardowe zaokrąglone, wklęsłe (SRC) tłoczki 330,2/645,16 mm w przykładach 14A-14I lub standardowe zaokrąglone, płaskie tłoczki 19,05 mm wprzykładach 14J i 14K. Zestawienie kompozycji z przykładów 14A-14Kpodano w tabeli 14-1.

Tabela 14-1

Składy tabletek o przedłużonym uwalnianiu z hydrofilową matrycą

Przykład	% azytromycyny	% laktozy	% HPMC¹	% PVP²	% celulozy mikrokrystalicznej³	% stearynianu magnezu
14A	54	15	30	-	-	1
14B	54	20	25	-	-	1
14C	54	24,5	20	-	-	1,5
14D	54	29,5	15	-	-	1,5
14E	54	34,5	10	-	-	1,5
14F	70	-	28,5	-	-	1,5
14G	70	-	15	13,5	-	1,5
14H	70	-	20	8,5	-	1,5
141	70	-	15	-	13,5	1,5
14J	70	-	15	13,5	-	1,5
14K	70	-	15	-	13,5	__Ή__

HPMC oznacza hydroksypropylometylocelulozę. We wszystkich przykładach stosowano Dow Methocel K4M-CR (Dow Chemical, Midland, MI).

PVP oznacza poliwinylopirolidon Kollodion 17 (BASF C^irp., Parsippany, NJ)

Zastosowaną celulozę mikrokrystaliczną stanowił AviceD PH-102 (FMC Corp.)

179 910

Gotowe tabletki zbadano z wykorzystaniem procedury testu przedłużonego uwalniania dawki in vitro, a wyniki przedstawiono w tabeli 14-2. Tabletki z przykładów 14A-14K spełniają kryteria rozpuszczania i stanowią produkty o przedłużonym uwalnianiu według wynalazku.

Tabela 14-2

Kryteria rozpuszczania in vitro przy przedłużonym uwalnianiu	Qo,25 ^200	Q, <500	Q₂<1000	Q₄<1500	Q₆<2000
Przykład	Qo,25 mgA	Q, mgA	Q₂ mgA	Q₄ mgA	Q₆ mgA	Wyjściowa badana dawka
8A	-	37	-	69	85	Tabletka 250 mgAm
8B	-	42	-	92	111	Tabletka 250 mgAm
8C	-	-	69	105	124	Tabletka 250 mgAm
8D	-	-	113	158	200	Tabletka 250 mgAm
8E	-	148	175	236	249	Tabletka 250 mgAm
8F	-	-	52	-	94	Tabletka 250 mgAm
8G	-	-	51	-	91	Tabletka 250 mgAm
8H	-	-	167	218	233	Tabletka 250 mgAm
81	-	-	109	135	150	Tabletka 250 mgAm
8J	80	201	276	413	481	Tabletka 1000 mgAm
8K	88	144	183	245	290	Tabletka 1000 mgAm

Przykład 15

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu wielu cząstek do wytwarzania postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu przeznaczonych do uwalniania azytromycyny głównie poniżej dwunastnicy. Sposób obejmuje: (1) przygotowywanie nie powleczonych rdzeni w postaci wielu cząstek azytromycyny; (2) naniesienie na rdzenie pierwszej powłoki zapewniającej przedłużone uwalnianie; oraz (3) naniesienie drugiej, wrażliwej na pH, powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie, na pierwszą powłokę. W przykładzie tym przedstawiono ponadto procedurę testu opóźnionego uwalniania dawki in vitro wykorzystywanego do oceny rozpuszczania postaci dawkowania i uwalniania azytromycyny.

Rdzenie z wielu cząstek zawierających azytromycynę otrzymano w urządzeniu ze złożem fluidalnym z wkładanym rotorem (Model GPCG-5). Do misy rotora załadowano wstępnie 2 500 g azytromycyny, po czym na obracające się złoże natryśnięto roztwór spoiwa, plastyfikowanej hydroksypropylometylocelulozy (Opadry®) (stężenie części stałych 10%), aż do uzyskania średniej wielkości granulek rdzeniowych około 250 pm. Następnie na cząstki rdzenia natryśnięto zawiesinę powłokotwórczej plastyfikowanej etylocelulozy (Surelease®) rozcieńczoną do 15%

179 910 części stałych. Pierwsząpartię powlekanych cząstek wykonano z 30% powłoki (łącznie). Następnie wykonano drugąpartię z 40% powłoki. Na koniec obydwie partie układu wielu cząstek powleczono powłoką zapewniającą opóźnione uwalnianie w urządzeniu obrotowym ze złożem fluidalnym (Glatt Model GPCG-1) aż do uzyskania pożądanego stopnia naniesienia ostatecznej powłoki (podanego w % w tabeli 15-1). Powłoką zapewniającą opóźnione uwalnianie stanowiła zawiesina zawierająca 1,23% kopolimerów kwasu metakrylowego (Eudragit® L30 D-55), 6,2% talku, 1,5% cytrynianu trietylu i 80% wody. W przypadku pierwszej partii z naniesieniem 40% powłoki Surelease® naniesiono 20% wierzchniej powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie. W przypadku drugiej partii z naniesieniem 30% powłoki Surelease® naniesiono 33,7% wierzchniej powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie. Ostateczny produkt stanowił układ wielu cząstek o opóźnionym uwalnianiu, o średniej wielkości cząstek około 300 pm.

Wyniki rozpuszczania z opóźnionym uwalnianiem in vitro zamieszczono w tabeli 15-1 wraz z kryteriami testu rozpuszczania. Przykład 15A stanowi przykład porównawczy kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu, nie spełniający kryteriów i nie objęty zakresem wynalazku. Przykłady 15B i 15C dotycząproduktów o opóźnionym uwalnianiu wykonanych z układów wielu cząstek z tych przykładów.

Tabela 15-1

Test opóźnionego uwalniania dawki in vitro. Kryteria rozpuszczania	Qo,2S <10	Qo,S — Qo,25 + 10%
Przykład	Skład preparatu (%)	Qo,25 (stadium kwaśne)	Qo,5 (stadium buforu)	Dawka wyjściowa (mgAm)
15A	Kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu	81%	98%	250
15B	Układ wielu cząstek z przedłużonym + opóźnionym uwalnianiem 43,6% azytromycyna 4,4% Opadry® części stałe 32,0% Surelease ® cz. st. 12,3%Eudragit® cz. st. 6,2% Talk 1,5% Cytrynian trietylu	0,6%	0,7%	250
15C	Układ wielu cząstek z przedłużonym + opóźnionym uwalnianiem 42,2% azytromycyna 4.2% Opadry® części stałe 19,9 Surelease® cz. st. 20,8%Eudragit® cz. st. 10,4% Talk 2,5% Cytrynian trietylu	0,5%	6,2%	250

Przykład 16

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania tabletek azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu, z hydrofilową matrycą, które uwalniają azytromycynę z różnymi szybkościami, zależnie od stopnia pokrycia powierzchni nierozpuszczalnym w wodzie polimerowym materiałem barierowym, a także od składu hydrofilowej matrycy rdzenia tabletki.

Rdzenie tabletki przygotowano przez wytrząsanie (Turbula System) w słoju o odpowiedniej wielkości, przez około 15 minut, następujących składników: 105 g azytromycyny, 15 g hydroksypropylometylocelulozy (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) i 27,75 g celulozy mikrokrystalicznej (Aviceł PH-102, FMC Corp.). Następnie mieszankę przepuszczano przez sito

179 910

0,42 mm, i wytrząsano ponownie przez 10 minut. Z kolei dodano 2,25 g stearynianu magnezu i mieszankę wytrząsano przez 5 minut. Stosując prasę Manesty typ F z mieszanki sprasowywano rdzenie tabletek stosując standardowe zaokrąglone, wklęsłe (SRC) tłoczki (13/32 cala) 330,2 mm/645,16 mm.

Następnie przygotowano nierozpuszczalny polimeryczny materiał barierowy dodając 159 g HPMC (Dow Methocel® K100LV premium CR) do mieszarki Hobart. Przy mieszaniu ze średnią prędkością dodano powoli 27 g oleju rycynowego i mieszanie kontynuowano przez 15 minut. Roztwór etylocelulozy przygotowano w odrębnym pojemniku powoli dodając 10 g etylocelulozy (Dow Ethocel® S 10) do 190 g mieszanego etanolu. Po przej ściu etylocelulozy do roztworu 200 g roztworu etylocelulozy powoli dodano do mieszarki Hobart i zawartość mieszano przez 15 minut. Uzyskaną wilgotną masę rozsmarowano na wyłożonej polietylenem tacy i wysuszono w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza w 50°C przez 4 godziny. Po wysuszeniu 78 g wysuszonej masy przetarto przez sito 0,71 mm i zebrano w słoiku. Do słoika dodano stearynian magnezu (2 g) i koloidalny ditlenek krzemu (1 g), po czym słoik wytrząsano przez 5 minut.

Stosując prasę Manesty typ F i standardowe okrągłe, wklęsłe (SRC) tłoczki (13/32 cala) 330,2 mm/645,16 mm polimerowy materiał barierowy naprasowano w różnych konfiguracjach na matrycowe rdzenie tabletek. W jednej konfiguracji rdzeń umieszczano na tłoczku i różne ilości polimerowego materiału barierowego naprasowywano na wierzch matrycowego rdzenia tabletki, Gotowe tabletki uzyskane w ten sposób zawierały polimeryczną powłokę barierową na górze matrycowego rdzenia tabletki. W innej konfiguracji różne ilości polimerowego materiału barierowego umieszczano w gnieździe tłoczka pod rdzeniem matrycowym oraz na wierzchu rdzenia matrycowego i z kompozytu sprasowywano ostateczne tabletki. Gotowe tabletki uzyskane tym drugim sposobem zawierały polimerycznąpowłokę barierową zarówno na górnej jak i na spodniej powierzchni matrycowego rdzenia tabletki.

W innym procesie wytwarzania tabletek z hydrofitową matrycą, pokrytych polimeryczną barierąjako polimeryczny materiał barierowy stosowano polimer klejowy (Εροχΐ-Patch, Hysol Corp., OLźii, NY), nanosząc go na różne powierzchnie matrycowych rdzeni tabletek. Polimeryczne powłoki barierowe nanoszono nie tylko na wierzchnią i/lub na spodniąpowierzchnię matrycowego rdzenia tabletki, ale również wokół obrzeża tabletki.

Przykład 17

W przykładzie tym przedstawiono sposób wytwarzania tabletek azytromycyny z hydrofitową matrycą, o opóźnionym uwalnianiu, przeznaczonych do uwalniania azytromycyny przede wszystkim poniżej dwunastnicy.

Rdzenie tabletki przygotowano przez wytrząsanie (Turbula System) w słoju o odpowiedniej wielkości, przez około 15 minut, następujących składników: 105 g azytromycyny, 15 g hydroksypropylometylocelulozy (HPMC, Dow Methocel® E4M-CR) i 27,75 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel PH-102, FMC Corp.). Następnie mieszankę przepuszczano przez sito 0,42 mm, i wytrząsano ponownie przez 10 minut. Z kolei dodano 2,25 g stearynianu magnezu i mieszankę wytrząsano przez 5 minut. Stosując prasę Manesty typ F z mieszanki sprasowywano rdzenie tabletek stosując standardowe zaokrąglone, wklęsłe (SRC) tłoczki (13/32 cala) 330,2 mm/645,16 mm.

Przygotowano zawiesinę powłokotwórczą zapewniającą opóźnione uwalnianie, zawierającą 12,3 % kopolimerów kwasu metakrylowego (Eudragit® L30 D-55), 6,2% talku, 1,5% cytrynianu trietylu i 80% wody, po czym zastosowano ją jako 10% powłokę w urządzeniu HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) przeznaczonym do natryskiwania roztworu na matrycowe rdzenie tabletek. Z uwagi na to, że powłoka rozpuszcza się w środowiskach o pH powyżej 5,5, uzyskane w ten sposób tabletki uwalniają azytromycynę z rdzeni tabletki z hydrofitową matrycą poniżej żołądka, gdzie pH jest wyższe od 5,5, a na skutek przedłużonego uwalniania z rdzeni azytromycyna dostarczana jest przede wszystkim w obszarach poniżej dwunastnicy.

179 910

Przykład 18

W przykładzie tym przedstawiono sposób wytwarzania osmotycznej tabletki azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu z dwuwarstwowym (dwuprzedziałowym) rdzeniem otoczonym półprzepuszczalną membraną z kanałem przebiegającym przez jej powierzchnię. Jedna warstwa rdzenia tabletki zawiera osmotycznie aktywną kompozycję zawierającą azytromycynę, a druga warstwa rdzenia tabletki zawiera rozszerzający się hydrożel.

Pierwszą warstwę rdzenia tabletki przygotowano przez zmieszanie w aparacie Turbula przez około 15 minut 70 g politlenku etylenu o ciężarze cząsteczkowym 5 000 000 (Polyox® Coagulant), 23 g chlorku sodowego i 5 g hydroksypropylometylocelulozy (Dow Methocel® E4M) w słoju. Zawartość przesiano przez sito 0,25 mm i zebrano w słoju. Następnie dodano 2 g stearynianu magnezu i całość mieszano w aparacie Turbula przez 5 minut.

Drugą warstwę rdzenia tabletki zawierającą azytromycynę przygotowano przez zmieszanie w aparacie Turbula przez około 15 minut 50 g azytromycyny, 150 g politlenku etylenu o ciężarze cząsteczkowym 100 000 (Polyox® N-20, Union Carbide Corp., Danbury, CT) i 10 g hydroksypropylometylocelulozy (Dow Methocel® E4M) w słoju. Zawartość przesiano przez sito 0,25 mm i zebrano w słoju. Następnie dodano 4 g stearynianu magnezu i całość mieszano w aparacie Turbula przez 5 minut.

W celu wykonania dwuwarstwowego rdzenia tabletki zastosowano prasę Manesty typ F ze standardowymi, zaokrąglonymi, wklęsłymi (SRC) tłoczkami (330,2/645,16 mm). Najpierw wstępnie sprasowano na tłoczku materiał pierwszej warstwy rdzenia tabletki. Następnie materiał drugiej warstwy rdzenia tabletki zawierający azytromycynę naniesiono na wierzch pierwszej warstwy i przyłożono pełny nacisk uzyskując dwuwarstwowe rdzenie tabletek.

Przygotowano roztwór do powlekania zawierający 68% chlorku metylenu, 28,5% metanolu, 3,3% octanu celulozy(Eastman CA-398-10) i 1,7% glikolu polietylenowego 3350. Urządzenie HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) zastosowano do natryskiwania roztworu powlekającego na dwuwarstwowe rdzenie tabletek. Naniesiono taką ilość powłoki, aby utworzyć wokół rdzenia tabletki ściankę o grubości około 0,1524 mm. Po zakończeniu powlekania obroty zredukowano i rdzenie suszono przez 5 minut. Powłoka tworzy półprzepuszczalną ściankę barierową wokół rdzenia tabletki, przepuszczalną dla wody, ale nieprzepuszczalną dla azytromycyny i innych składników rdzenia tabletki.

W powłoce wywiercono mechanicznie 0,5 mm otwór w celu odsłonięcia warstwy zawierającej azytromycynę na działanie środowiska stosowania.

Przykład 19

W przykładzie tym przedstawiono sposób wytwarzania osmotycznej tabletki azytromycyny o przedłużonym uwalnianiu z rdzeniem zawierającym osmotycznie aktywną kompozycję, otoczonym półprzepuszczalną membraną z kanałem przebiegającym przez jej powierzchnię.

Rdzenie tabletki przygotowano przez zmieszanie w słoju, w aparacie Turbula, przez około 10 minut 30 g fumaranu azytromycyny i 70 g laktozy. Mieszankę przesiano przez sito 40 mesh i zebrano w słoju. Następnie dodano 2 g stearynianu magnezu i całość mieszano w aparacie Turbula przez 5 minut. Stosując prasę Manesty typ F ze standardowymi, zaokrąglonymi, wklęsłymi (SRC) tłoczkami (330,2/645/6 mm) z mieszanki sprasowano rdzenie tabletek.

Przygotowano roztwór do powlekania zawierający 68% chlorku metylenu, 28,5% metanolu, 3,3% octanu celulozy (Eastman CA-398-10) i 1,7% glikolu polietylenowego 3350. Urządzenie HCT-30 Hi-Coater (Vector-Freund) zastosowano do natryskiwania roztworu powlekającego na rdzenie tabletek. Naniesiono taką ilość powłoki, aby utworzyć wokół rdzenia tabletki ściankę o grubości około 0,1524 mm. Po zakończeniu powlekania obroty zredukowano i rdzenie suszono przez 5 minut. Powłoka tworzy półprzepuszczalną ściankę barierową wokół rdzenia tabletki, przepuszczalną dla wody, ale nieprzepuszczalną dla azytromycyny i innych składników rdzenia tabletki.

179 910

Następnie kanały o różnej średnicy, od 0,203 do 0,508 mm, wywiercono mechanicznie w górnej półprzepuszczalnej ściance, łączące część zewnętrzną tabletki z rdzeniem tabletki zawierającym azytromycynę.

Przykład 20

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu wielu cząstek do wytwarzania postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu przeznaczonych do uwalniania azytromycyny głównie poniżej dwunastnicy. Sposób obejmuje: (1) przygotowywanie nie powleczonych rdzeni w postaci wielu cząstek azytromycyny; (2) naniesienie na rdzenie pierwszej dyfuzyjnej powłoki barierowej zapewniającej przedłużone uwalnianie; oraz (3) naniesienie drugiej, wrażliwej na pH, powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie, na pierwszą powłokę.

Zawierające azytromycynę rdzenie w postaci wielu cząstek otrzymano przez zmieszanie azytromycyny z celulozą mikrokrystaliczną (Avicel® PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) w stosunku 95/5 (wagowo), wytworzenie wilgotnej masy z mieszanki w mieszarce Hobart przez dodanie wody w ilości odpowiadającej około 27% wagowym mieszanki, wyciśnięcie wilgotnej masy przez perforowaną płytę (wytłaczarka Luwa EXKS-1, Fuji Paudal, Co., Osaka, Japonia), sferonizację wyciśniętej masy (Marumeryzer Luwa QJ-230, Fuji Paudal Co.) oraz wysuszenie uzyskanych rdzeni o średnicy około 1 mm.

Następnie aparat Wurster ze złożem fluidalnym, z natryskiem od dołu (Glatt GPCG-1) zastosowano do powlekania nie pokrytych wielu cząstek zawierających azytromycynę dyfuzyjną powłoką barierową. Zawiesinę do powlekania, plastyfikowaną etylocelulozę (Surelease®) rozcieńczoną do 15% części stałych natryśnięto na cząstki rdzeniowe. Zazwyczaj nanosi się 5-20% dyfuzyjnej powłoki barierowej. Ilość naniesionej powłoki barierowej decyduje o szybkości uwalniania azytromycyny z nie pokrytego rdzenia.

Na koniec aparat Wurster ze złożem fluidalnym, z natryskiem od dołu (Glatt GPCG-1) zastosowano do nanoszenia powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie na cząstki z dyfuzyjną powłoką barierową. Zazwyczaj powłoka zapewniająca opóźnione uwalnianie stanowi 25-50%, tak aby być pewnym, że spełnione zostanie kryterium rozpuszczania z opóźnionym uwalnianiem. Powłokę zapewniającą opóźnione uwalnianie stanowi zawiesina zawierająca 12,3% kopolimerów kwasu metakrylowego (Eudragit® L30 D-55), 6,2% talku, 1,5% cytrynianu trietylu i 80% wody.

Z uwagi na to, że powłoka zapewniająca opóźnione uwalnianie rozpuszcza się w środowiskach o pH powyżej 5,5, uzyskane w ten sposób układy wielu cząstek uwalniająazytromycynę z rdzeni cząstek pokrytych barierą poniżej żołądka, gdzie pH jest wyższe od 5,5, a na skutek przedłużonego uwalniania z rdzeni cząstek azytromycyna dostarczana jest przede wszystkim w obszarach poniżej dwunastnicy.

Przykład 21

W przykładzie tym zilustrowano sposób wytwarzania układu wielu cząstek do wytwarzania postaci dawkowania o opóźnionym uwalnianiu przeznaczonych do uwalniania azytromycyny głównie poniżej dwunastnicy. Sposób obejmuje: (1) przygotowywanie nie powleczonych rdzeni w postaci wielu cząstek azytromycyny; (2) naniesienie na rdzenie cząstek powłoki ochronnej; oraz (3) naniesienie drugiej, wrażliwej na pH, powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie, na pierwszą powłokę.

Rdzenie z wielu cząstek zawierających azytromycynę otrzymano w urządzeniu ze złożem fluidalnym z wkładanym rotorem (Model GPCG-5). Do misy rotora załadowano wstępnie 400 g azytromycyny, po czym na obracające się złoże natryśnięto roztwór spoiwa zawierający 5% połi(akrylanu etylu/akrylanu metylu) (Eudragit NE-30-D), 5% plastyfikowanej hydroksypropylometylocelulozy (Opadry®) i 90% wody, aż do uzyskania średniej wielkości granulek rdzeniowych około 250 pm.

179 910

Na nie pokryte cząstki rdzenia w tym samym aparacie ze złożem fluidalnym, z wkładanym rotorem, natryśnięto roztwór spoiwa stanowiący 5% roztwór plastyfikowanej hydroksypropylometylocelulozy (Opadry®), aż do naniesienia 10% powłoki. Taka pośrednia powłoka zwiększa przyczepność ostatecznej powłoki zapewniającej opóźnione uwalnianie do cząstek rdzenia.

Powłokę zapewniającą opóźnione uwalnianie ( w celu spełnienia kryterium opóźnionego uwalniania zazwyczaj wymagane jest naniesienie 15-50%) nanosi się w tym samym aparacie ze złożem fluidalnym. Powłokę zapewniającą opóźnione uwalnianie stanowi zawiesina zawierająca 12,.3% kopolimerów kwasu metakrylowego (Eudragit® L30 D-55), 6,2% talku, 1,5% cytrynianu trietylu i 80% wody. Produkt końcowy stanowi układ wielu cząstek o opóźnionym uwalnianiu, o średniej wielkości cząstek około 300 μιη.

Przykład 22

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie rdzeni kuleczek zawierających azytromycynę i powlekanie ich powłoką zapewniającą kontrolowane uwalnianie. Powłokę można nanosić w zwykłym urządzeniu. Szybkość uwalniania leku z powleczonych kuleczek zależy od ilości naniesionej powłoki.

Zawierające lek kuleczki otrzymano przez zmieszanie fumaranu azytromycyny z celulozą mikrokrystaliczną(Avicel® CL 611, FMC)w stosunku 95:5, wytworzenie wilgotnej masy z mieszanki w mieszarce Hobart przez dodanie wody aż do uzyskania konsystencji ciasta, wyciśnięcie wilgotnej masy przez perforowaną płytę (wytłaczarka Luwa) i sferonizację wyciśniętej masy (sferonizator Luwa). Uzyskane kuleczki wysuszono i powlekano w laboratoryjnej powlekarce Wurster, Aeromatic Strea-1 (wielkość partii 100 g). Roztwór powlekający przygotowano przez rozpuszczenie 36 g octanu celulozy (Eastman CA 398-10), 7,9 gpoli(glikolu etylenowego) (PEG 400) i wymaganej ilości sorbitolu w mieszaninie chlorku metylenu, metanolu i wody (15:10:1) wziętej w takiej ilości, aby stężenie polimeru wynosiło około 2%. Powłokę nanosi się w złożu fluidalnym aż do uzyskania wymaganej grubości. Następujące kompozycje zapewniają przedłużone uwalnianie azytromycyny:

Sorbitol w roztworze powlekającym	Grubość powłoki
3 g	0,01 cm
3 g	0,02 cm
3 g	0,05 cm
3g ______J	0,10 cm
6g	0,01 cm
6g	0,02 cm
6 g	0,05 cm
6g	0,10 cm
12 g	0,01 cm
12 g	0,02 cm
12 g	0,05 cm
12 g	0,10 cm

179 910

Przykład 23

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie tabletek powleczonych membraną, w której po umieszczeniu w środowisku stosowania pojawiają się pory zapewniające przedłużone uwalnianie azytromycyny.

Tabletki o kształcie owalnym, zawierające 750 mg fumaranu azytromycyny, 100 mg sorbitolu i 10 mg stearynianu magnezu otrzymano przez sprasowanie mieszanki proszków w prasie Carver. Tabletki umieszczono w powlekarce panwiowej i powleczono roztworem polimeru zawierającym octan celulozy (Eastman CA 383-40) i poli(glikol etylenowy) (PEG 400) w acetonie, do którego dodano roztartą na pył laktozę do uzyskania stosunku CA:PEG:laktoza 40:40:20 i całkowitej zawartości części stałych 50 g/litr. Proces powlekania kontynuowano aż do uzyskania wymaganej powłoki na tabletkach. Powłoki równoważne 10,15,20,25 i 30% wagi tabletki zapewniają coraz mniejszą szybkość uwalniania azytromycyny.

Przykład 24

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie perforowanych, powlekanych tabletek z powłoką z etylocelulozy, uwalniających azytromycynę przez centralny otwór.

Tabletki zawierające 750 mg fumaranu azytromycyny i 100 mg hydroksypropylometylocelulozy (Dow Methocel K100LV) otrzymano przez sprasowanie mieszaniny proszków w prasie Carver, stosując standardową okrągłą matrycę i okrągłe tłoczki z płaskim licem, o średnicy 1,3 cm. Tabletki powleczono w powlekarce panwiowej roztworem zawierającym 10% etylocelulozy (Dow EC S-l 0) w acetonie i etanolu, aż do naniesienia powłoki odpowiadającej 20% wagi tabletki. Powleczone tabletki wyjęto z powlekarki i suszono przez noc w 50°C. Następnie przez środek każdej tabletki wywiercono 2 mm otwór uzyskując postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 25

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie perforowanych, powlekanych tabletek z powłoką z octanu celulozy, uwalniających azytromycynę przez centralny otwór.

Tabletki zawierające 750 mg fumaranu azytromycyny i 100 mg hydroksypropylometylocelulozy (Dow Methocel K100LV) otrzymano przez sprasowanie mieszaniny proszków w prasie Carver, stosując standardową okrągłą matrycę i okrągłe tłoczki z płaskim licem, o średnicy 1,3 cm. Tabletki powleczono w powlekarce panwiowej roztworem zawierającym 10% octanu celulozy (Eastman 398-10) w acetonie, aż do naniesienia powłoki odpowiadającej 20% wagi tabletki. Powleczone tabletki wyjęto z powlekarki i suszono przez noc w 50°C. Następnie przez środek każdej tabletki wywiercono 2 mm otwór uzyskując postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 26

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie perforowanych, powlekanych tabletek z powłokąz kopolimeru etylen/octan winylu, uwalniających azytromycynę przez centralny otwór.

Tabletki zawierające 750 mg fumaranu azytromycyny i 100 mg hydroksypropylometylocelulozy (Dow Methocel K100LV) otrzymano przez sprasowanie mieszaniny proszków w prasie Carver, stosując standardową okrągłą matrycę i okrągłe tłoczki z płaskim licem, o średnicy 1,3 cm. Tabletki powleczono w powlekarce panwiowej roztworem zawierającym 10% kopolimeru etylen/octan winylu (Aldrich Chemical Co.) w chlorku metylenu. Powleczone tabletki wyjęto z powlekarki i suszono przez noc w 50°C. Następnie przez środek każdej tabletki wywiercono 2 mm otwór uzyskując postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 27

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie perforowanych, powlekanych tabletek, w których wykorzystano geometryczne podejście do linearyzacji uwalniania azytromycyny.

Tabletki wykonano jak w przykładzie 26, z tym że zastosowano stożkowe tłoczki uzyskując tabletki, których grubość zwiększa się od środka na zewnątrz pod kątem 30°C. Tabletki

179 910 powleczono całkowicie przez zanurzenie w 20% roztworze octanu celulozy (Eastman CA 398-10) w acetonie. Tabletki pozostawiono do wyschnięcia, a następnie suszono w 50°C przez noc. Jak poprzednio, przez środek każdej tabletki wywiercono 1 mm otwór uzyskując postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu.

Przykład 28

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie półkulistej pastylki z otworem w środku płaskiej powierzchni.

Dihydrat azytromycyny i proszek polietylenowy (PEP-315, Union Carbide) przesiano osobno przez sito 0,25 mm przed użyciem. Przygotowano następujące mieszanki’.

Azytromycyna	Polietylen
3 g	7g
4g	6g
5 g	5g
6g	4g
7 g	3g

Każdą mieszankę przygotowywano przez mieszanie proszków prze 5 minut w mieszarce Turbula. Następnie p.orąję każdej mieszanki umieszczano w metalowej formie w postaci pustego walca z zaokrąglonym dnem. Promień krzywizny dna formy był równy promieniowi sekcji cylindrycznej. (Forma jest podzielona na 2 połówki wzdłuż osi walca, aby umożliwić wyjęcie zagęszczonego produktu). Zastosowano formy o dwóch różnych wymiarach w celu uzyskania różnych dawek: Do formy o promieniu 0,5 cm wprowadzano 260 mg mieszanki uzyskując pastylki zawierające 78, 104,130,156i 182 mg leku w przypadku mieszanek o podanych składach. Do formy o promieniu 1,0 cm wprowadzano 2100 mg mieszanki uzyskując pastylki zawierające 630, 840, 1050,1260 i 1470 mg leku w przypadku mieszanek o podanych składach. Napełnione formy umieszczano w suszarce w 150°C na 30 minut. Po ogrzaniu mieszanki sprasowywano w formie wstawiając ściśle dopasowany metalowy tłok. Tłok wyjmowano i formę pozostawiano do ostygnięcia na 20 minut w temperaturze pokojowej. Formę rozbierano i półkoliste pastylki zawierające lek wyjmowano i obcinano skalpelem w celu usunięcia nieregularnych krawędzi. Półkoliste pastylki umieszczano płaszczyzną do dołu na szalce i przykrywano stopionąparafiną. Uzyskany blok parafinowy wyjmowano i pocięto na sekcje, przy czym każda sekcja zawierała jednąpastylkę. Odsłonięte powierzchnie każdej pastylki pokrywano stopionąparafiną. Po zestaleniu parafiny wiercono otwór przez powłokę w środku płaskiej powierzchni półkuli. Uzyskane półkuliste pastylki wykazują przedłużone uwalnianie azytromycyny. Pastylki można wykorzystywać jako takie, albo też szereg pastylek można umieścić w żelatynowych kapsułkach uzyskując większe dawki jednostkowe do podawania ludziom lub zwierzętom. 4 pastylki z tego przykładu o promieniu 1 cm, z których każda zawiera 1470 mg azytromycyny umieszcza się w kapsułce o wewnętrznej średnicy 2 cm i długości 4 cm uzyskując kapsułkę zawierająca 5880 mg azytromycyny.

Przykład 29

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie powlekanych cylindrycznych tabletek lub dużych pastylek, które uwalniają azytromycynę przez szczeliny nacięte na obwodzie powłoki.

Z mieszanki azytromycyny z 10% HPMC i 2% stearynianu magnezu sprasowano walce o średnicy 1 cm i 2 cm. Długość w^zalców zależna była od ilości mieszanki załadowanej do formy, jak to przedstawiono poniżej w tabeli.

179 910

Średnica	Ilość mieszanki	Ilość azytromycyny	Długość
1 cm	1 g	880 mg	1,3 cm (około)
1 cm	2g	1760 mg	2,6 cm
1 cm	3g	2640 mg	3,9 cm
2 cm	3 g	2640 mg	0,84 cm
2 cm	6g	5280 mg	1,7 cm
2 cm	12 g	10560 mg	3,4 cm

Uzyskane walce całkowicie powleczono etylocelulozą (Dow EC S-100) przez zanurzenie w 20% roztworze EC w acetonie, a następnie suszono przez noc w 50°C. Następnie za pomocą ostrza nacięto 4 równo oddalone podłużne szczeliny o szerokości około 0,5 mm, wzdłuż obwodu każdego walca, w celu uzyskania postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu. Większe postaci dawkowania są szczególnie przydatne w leczeniu zwierząt, zwłaszcza przeżuwaczy, które mogą zatrzymywać postaci dawkowania w żwaczu przez dłuższy okres czasu.

Przykład 30

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie układu dozowania w postaci porowatej hydrofobowej kapsułki membranowej z osmotycznym przedziałem „wypychającym” wywierającym działanie tłoka na dającą się dozować kompozycję azytromycyny.

Porowatą hydrofobową kapsułkę mambranową otrzymano w następujący sposób.

Na wstępie glukozę zmielono tak, aby przechodziła przez sito 0,062 mm. Zmieloną glukozę (15 g) wymieszano z poli(d,l-laktydem) (35 g, średni ciężar cząsteczkowy 200 000) i uzyskaną mieszankę zhomogenizowano i zmielono. Porcję (1,35 g) uzyskanych cząstek umieszczono w formie przetłoczonej, w której cząstki sprasowano uzyskując membranowy kubeczek z otwartym końcem. Wymiary memranowego kubeczka były następujące: długość 2,6 cm, średnica wewnętrzna 0,457 cm, grubość ścianki 0,06-0,08 cm. Membranowy kubeczek umieszczono w wodzie w 37°C na 14 dni. Wodę zmieniano po 3,7 i 10 dniach. Membranowy kubeczek przemyto następnie mieszanką70% etylenu/30% wody, a następnie wodą po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Z kolei chlorek sodu zmielono tak, aby przechodziła przez sito 0,062 mm. Do zmielonego chlorku sodu (6 g) dodano sól sodową karboksymetylocelulozy (4 g) i uzyskaną mieszankę zhomogenizowano uzyskując jednorodną osmotycznie aktywną kompozycję. Z kompozycji sprasowano osmotycznie aktywne tabletki pod ciśnieniem 4536 kg, otrzymując 100 mg cylindryczną tabletkę z jednym płaskim i jednym wypukłym końcem, o średnicy około 0,457 cm, tak aby była ona dopasowana do wewnętrznego kubeczka membranowego.

Obojętną przekładkę łub tłoczek uformowano przez zmieszanie ultratenu (0,5 g) i winatenu (0,5 g), po czym mieszankę umieszczono w formie przetłoczonej o kształcie zapewniającym uzyskanie tłoczka pasującego do kubeczka membranowego.

Tabłetkę z chlorku sodu umieszczono w hydrofobowej kapsułce membranowej. Tłoczek wstawiono do kapsułki na wierzch tabletki z chlorku sodowego. Dającą się dozować kompozycję azytromycyny (np. zawiesinę azytromycyny w poli(glikolu etylenowym) lub innym środku zawieszającym) wprowadzono na górną powierzchnię tłoczka. Na koniec element zamknięto korkiem z otworem do uwalniania leku. Po umieszczeniu w wodnym środowisku element chłonie wodę na skutek osmozy. Takie chłonięcie osmotyczne naciska na tłoczek, który z kolei działa na kompozycję azytromycyny wypychając ją przez otwór w korku z kontrolowaną szybkością.

179 910

Przykład 31

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie powlekanej tabletki o właściwościach zależnych od pH, z powłoką z octano-ftalanu celulozy.

Rdzenie tabletek azytromycyny wykonano zgodnie z recepturą podaną w tabeli 31-1. Rdzenie tabletek wykonano przez granulowanie na mokro wszystkich składników (z wyjątkiem stearynianu magnezu/laurylosiarczanu sodowego). Wysuszone granulki wymieszano z mieszanką smarującą stearynianu magnezu/laurylosiarczanu sodowego, po czym wykonano tabletki w tabletkarce. Rdzenie tabletek powleczono natryskowo acetonowym roztworem octano-ftalanu celulozy (CAP) w aparacie do powlekania natryskowego HCT-60 Hi-Coater® (Freund Ind. Corp., Tokio). CPAjestplasyfikowany 25% (wag.) ftalanu dietylu (DEP). Na tabletki natryskuje się taką ilość CAP, aby po wysuszeniu ostateczna waga polimeru powłokowego wynosiła 20% wagi nie powleczonego rdzenia tabletki.

Tabel a 31-1

Receptura rdzenia tabletki azytromycyny

Składnik	Waga (mg/tabietkę)
Dihydrat azytromycyny*	524,10
Wstępnie żelatynizowana skrobia**	54,00
Dwuzasadowy fosforan wapnia, bezwodny	277,68
Kreskarmeloza sodowa #	18,00
Stearynian magnezu/laurylosiarczan sodowy (90/10)	26,22
Razem	900

* Z uwzględnieniem teoretycznej aktywności 95,4% ** Skrobia 1500 # Ac-Di-Sol (FMC Corp.)

Przykład 32

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie zależnej od pH tabletki powleczonej CAP, z powłoką barierową

Tabletki azytromycyny wykonano w sposób opisany w przykładzie 31. Tabletki powleczono natryskowo roztworem hydroksypropylometylocelulozy (HPMC; Colorcon, Inc.) w wodzie, w aparacie HCT-60 Hi-Coater. W ten sposób na tabletki naniesiono 5% wagowych powłoki barierowej z HPMC, w stosunku do wyjściowej wagi tabletki. Tabletki powleczono następnie natryskowo octano-ftalanem celulozy (CAP) i plastyfikatorem DEP w sposób opisany w przykładzie 31). Na tabletki natryskuje się taką ilość CAP, aby po wysuszeniu ostateczna waga polimeru powłokowego wynosiła 20% wagi nie powleczonej tabletki. Powłoka HPMC służy jako bariera między azytromycyną i wrażliwą na PH powłoką z CAP. Taka barierowa powłoka zapobiega przedwczesnemu rozpuszczeniu (lub osłabieniu) powłoki CAP, np. przy niskim pH środowiska w żołądku, które może ewentualnie być spowodowane miejscowym wysokim pH we wnętrzu tabletki, spowodowanym obecnością azytromycyny.

Przykład 33

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie zależnej od pH powleczonej tabletki z powłoką z żywicy akrylowej

Tabletki azytromycyny wykonano jak w przykładzie 31. Tabletki powleczono następnie natryskowo żywicą akrylową w aparacie do powlekania natryskowego HCT-60 Hi-Coater® (Freund Ind. Corp., Tokio). Jako żywicę zastosowano mieszankę 1:1 (wagowo) Eudragitu-L® i Eudragitu-S®, kopolimerów kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu, dostępnych z Rohm Pharma Corporation (Darmstadt, Niemcy). Recepturę roztworu do powlekania natryskowego

179 910 podano w tabeli 33-1. Na tabletki natryśnięto w aparacie Hi-Coater najpierw podstawową warstwę powłoki Eudragit-L/S, po czym natryśnięto warstwę nawierzchniową. Całkowita waga naniesionej powłoki polimerycznej stanowiła 15% wagi nie powleczonego rdzenia tabletki.

Tabel a 33-1

Receptura powłoki z Eudragitu natryskiwanej na tabletki

Warstwa podstawowa	Części wagowe
1:1 Eudragit-L/S, 12,5% roztwór	2000
Ftalan dibutylu	25
Talk	50
Alkohol izopropylowy/aceton	do 4000
Warstwa nawierzchniowa (barwiona)
1:1 Eudragit-L/S, 12,5% roztwór	1200
Talk	140
Stearynian magnezu	40
Ditlenek tytanu	50
Pigment	50
PEG-6000	20
Woda	40
Alkohol izopropylowy/aceton	do 3000

Przykład 34

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie tabletki powleczonej zależną od pH żywicą akrylową, z powłoką barierową

Tabletki azytromycyny wykonano w sposób opisany w przykładzie 31. Tabletki powleczono natryskowo roztworem hydroksypropylometylocelulozy (HPMC; Colorcon, Inc.) w wodzie, w aparacie HCT-60 Hi-Coater. W ten sposób na tabletki naniesiono 5% wagowych powłoki barierowej z HPMC, w stosunku do wyjściowej wagi tabletki. Tabletki powleczono następnie natryskowo żywicą akrylową w aparacie do powlekania natryskowego HCT-60 Hi-Coater® (Freund Ind. Corp., Tokio). Jako żywicę zastosowano mieszankę 1:1 (wagowo) Eudragitu-L® i Eudragitu-S®, kopolimerów kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu, dostępnych z Rohm Pharma Corporation (Darmstadt, Niemcy). Recepturę roztworu do powlekania natryskowego podano w tabeli 33-1. Na tabletki natiyśnięto w aparacie Hi-Coater najpierw podstawową warstwę powłoki Eudragit-L/S, po czym natryśnięto warstwę nawierzchniową. Całkowita waga naniesionej powłoki z żywicy akrylowej stanowiła 15% wagi nie powleczonego rdzenia tabletki. Podpo włoka HPMC służy jako bariera między azytromycynąi wrażliwą na pH powłoką z żywicy akrylowej. Taka barierowa powłoka zapobiega przedwczesnemu rozpuszczeniu (lub osłabieniu) powłoki z żywicy akrylowej, np. niskim pH środowiska w żołądku, które może ewentualnie być spowodowane miejscowym wysokim pH we wnętrzu tabletki, spowodowanym obecnością azytromycyny.

Przykład 35

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie tabletek azytromycyny z podwójnąpowłoką opóźniającą uwalnianie

Tabletki azytromycyny wykonano w sposób opisany w przykładzie 31. Tabletki powleczono natryskowo wodną mieszaniną etylocelulozy (EC) (Surelease; Colorcon Inc) i hydroksy

179 910 propylometylocelulozy (HPMC) (Opadry®; Colorcon, Inc.) przy stosunku EC/HPMC 70/30, w aparacie HCT-60 Hi-Coater®. W ten sposób na tabletki naniesiono 5% wagowych powłoki z EC/HPMC, w stosunku do wyj ściowej wagi tabletki. Tabletki powleczono następnie natryskowo żywicą akrylową w aparacie do powlekania natryskowego HCT-60 Hi-Coater® (Freund Ind. Corp., Tokio). Jako żywicę zastosowano mieszankę 1:1 (wagowo) Eudragitu-L® i Eudragitu-S®, kopolimerów kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu, dostępnych z Rohm Pharma Corporation (Darmstadt, Niemcy). Recepturę roztworu do powlekania natryskowego podano w tabeli 33-1. Na tabletki natryśnięto w aparacie Hi-Coater najpierw podstawową warstwę powłoki Eudragit-L/S, po czym natryśnięto warstwę nawierzchniową. Całkowita waga naniesionej powłoki z żywicy akrylowej stanowiła 10% wagi nie powleczonego rdzenia tabletki.

Przykład 36

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie kuleczek z powłoką zależną od pH.

Kuleczki azytromycyny wykonano w sposób następujący. Azytromycynę, celulozę mikrokrystalicznąi wodę (według receptury podanej w tabeli 36-1) wymieszano w mieszarce Hobart uzyskując pastę. Z pasty wytłoczono pasma, które sferonizowano w wytłaczarce/sferonizatorze Fuju-Paudal, uzyskując małe kuleczki (o średnicy około 1 mm), które następnie wysuszono. Kuleczki powleczono następnie natryskowo żywicą akrylową w aparacie ze złożem fluidalnym Glatt GPCG-1. Jako żywicę zastosowano mieszankę 1:1 (wagowo) Eudragitu-L® i Eudragitu-S®, kopolimerów kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu, dostępnych z Rohm Pharma Corporation (Darmstadt, Niemcy). Recepturę roztworu do powlekania natryskowego podano w tabeli 3 3 -1. Na kuleczki natryśnięto w aparacie ze złożem fluidalnym najpierw podstawową warstwę powłoki Eudragit-L/S, po czym natryśnięto warstwę nawierzchniową. Całkowita waga naniesionej powłoki z żywicy akrylowej stanowiła 25% wagi nie powleczonego złoża kuleczek.

Tabela 36-1

Receptura dla kuleczek azytromycyny z przykładu 36

Składnik	mg/g
Dihydrat azytromycyny*	951,61
Celuloza mikrokrystaliczna**	48,39
Woda#	270,00
Razem	1 000,00

*Aktywność teoretyczna 93,0% ** Avicel PHI01 # Składnik lotny, zasadniczo usuwany z końcowej postaci dawkowania.

Przykład 37

W przykładzie tym przedstawiono wytwarzanie kuleczek z powłoką zależną od pH, z dodatkową powłoką barierową z HPMC.

Kuleczki z azytromycyny/celulozy mikrokrystalicznej wytworzono jak w przykładzie 36. W aparacie ze złożem fluidalnym Glatt GPCG-1 kuleczki te powleczono wodnym roztworem HPMC (Opadry®; Colorcon, Inc.). Waga ostatecznej suchej powłoki barierowej stanowiła 5% wagi nie powleczonych kuleczek. Kuleczki azytromycyny z powłokąHPMC powleczono następnie 25%(wagowo) powłoki z żywicy akrylowej, w sposób opisany w przykładzie 36. Podpowłoka HPMC służy jako bariera między azytromycyną i wrażliwą na pH powłoką z żywicy akrylowej. Taka barierowa powłoka zapobiega przedwczesnemu rozpuszczeniu (lub osłabieniu) powłoki z żywicy akrylowej, np. przy niskim pH środowiska w żołądku, które może ewentualnie być spowodowane miejscowym wysokim pH we wnętrzu tabletki, spowodowanym obecnością azytromycyny.

179 910

2000 mg uwolnionej azytromycyny

FIG. 1

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200

Czas (godziny)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 cgz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Postać dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca azytromycynę i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu, trwałym uwalnianiu i/lub połączonym uwalnianiu i trwałym uwalnianiu jest w formie tabletki, kapsułki, układu wielocząsteczkowego, zawiesiny lub dawki jednostkowej, w której azytromycyna jest osadzona w matrycy lub azytromycyna zawarta w rdzeniu otoczona jest membraną a profil uwalniania azytromycyny w przewodzie pokarmowym ssaka wynosi:

nie więcej niż około 4 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 15 minut po spożyciu;

więcej niż około 10 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszej godziny po spożyciu;

nie więcej niż około 20 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 2 godzin po spożyciu;

nie więcej niż około 30 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 4 godzin po spożyciu oraz nie więcej niż około 40 mg azytromycyny/kg wagi ssaka w ciągu pierwszych 6 godzin po spożyciu.
2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
3. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera hydroksypropyloce lulozę.
4. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera poli(tlenek etylenu).
5. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca zawiera polikwas akrylowy.
6. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci tabletki powleczonej membraną.
7. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci układu wielu cząstek, z których każda j est pokryta membraną która ogranicza szybkość uwalniania azytromycyny na drodze dyfuzji.
8. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca jest częściowo pokryta nieprzepuszczalną powłoką od strony zewnętrznej powierzchni.
9. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest zasadniczo w postaci walca, którego jedną lub obydwie przeciwległe płaskie powierzchnie przykrywa nieprzepuszczalna powłoka.
10. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest zasadniczo w postaci walca, w przypadku którego nieprzepuszczalna powłoka pokrywa tylko powierzchnię boczną.
11. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, w której nie pokryty obszar jest w formie otworu przechodzącego przez nieprzepuszczalnąpowłokę.
12. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, w której nie pokryty obszar jest w formie kanału, który przechodzi przez cały element.

179 910
13. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest w postaci tabletki, w której nie pokryty obszar jest w formie jednej lub więcej szczelin w nieprzepuszczalnej powłoce lub w postaci jednego albo więcej usuniętych jej pasków.
14. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest w postaci stożka, a nie pokryty obszar stanowiący otwór umożliwiający transport leku znajduje się w wierzchołku stożka lub w jego sąsiedztwie.
15. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest zasadniczo w postaci półkuli, a nie pokryty obszar stanowiący otwór umożliwiający transport leku znajduje się w środku płaskiej powierzchni półkuli, albo w jego sąsiedztwie.
16. Postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że jest zasadniczo w kształcie półwalca, a nie pokryta powierzchnia jest w postaci jednej lub więcej szczelin na osi płaskiej powierzchni półwalca, albo w jej sąsiedztwie.
17. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w formie tabletki.
18. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi wiele cząstek o średnicy od około 0,5 o około 3 mm.
19. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi wiele cząstek o średnicy od około 0,1 do około 0,5 mm.
20. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że jest pokryta membraną zawierającą polimer, który jest zasadniczo nierozpuszczalny i/lub nieprzepuszczalny dla azytromy cyny przy pH w żołądku, oraz jest rozpuszczalny i/lub przepuszczalny dla azytromycyny przy pH w jelic-fe cienkim lub okrężnicy.
21. Postać dawkowania według zastrz. 20, znamienna tym, że polimer wybrany jest z grupy obejmującej octano-ftalan celulozy, polioctano-ftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy oraz kopolimery zawierające kwas akrylowy i co najmniej jeden ester kwasu akryl owego.
22. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że cząstki pokryte są membraną zawierającąpolimer, który jest zasadniczo nierozpuszczalny i/lub nieprzepuszczalny dla azytromycyny przy pH w żołądku, oraz jest rozpuszczalny i/lub przepuszczalny dla azytromycyny przy pH w jelicie cienkim lub okrężnicy.
23. Postać dawkowania według zastrz. 22, znamienna tym, że polimer wybrany jest z grupy obejmującej octano-ftalan celulozy, polioctano-ftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy oraz kopolimery zawierające kwas akrylowy i co najmniej jeden ester kwasu akrylowego.
24. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka ewentualnie zawiera również jeden łub więcej środków zwiększających ciśnienie osmotyczne, przy czym tabletka ta jest otoczona półprzepuszczalną membraną, która przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i środków zwiększających ciśnienie osmotyczne.
25. Postać dawkowania według zastrz. 18 i 19, znamienna tym, że układ wielu cząstek zawiera również jeden lub więcej środków zwiększających ciśnienie osmotyczne, przy czym cząstki te są otoczone półprzepuszczalną membraną, która przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i środków zwiększających ciśnienie osmotyczne.
26. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka zawiera również co najmniej jeden materiał pęczniejący, przy czym tabletka ta jest otoczona półprzepuszczalną membraną, która przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i materiału pęczniejącego.
27. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że układ wielu cząstek zawiera również co najmniej jeden materiał pęczniejący, przy czym cząstki te są otoczone półprzepuszczalną membraną, która przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i materiału pęczniejącego.

179 910
28. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka zawiera:

rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden środek zwiększający ciśnienie osmotyczne;

membranę otaczającą rdzeń tabletki, którajest wytworzona z mikroporowatego, półprzepuszczalnego, hydrofobowego materiału, który przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalny dla azytromycyny i środków zwiększających ciśnienie osmotyczne; oraz wrażliwy na pH element uaktywniający w półprzepuszczalnej membranie, uruchamiający pękanie tabletki, przy czym element uaktywniający uaktywnia się przy pH od 3 do 9.
29. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że każda z wielu cząstek zawiera ponadto:

jeden lub więcej środków zwiększających ciśnienie osmotyczne, przy czym każda z wielu cząstek otoczona jest membraną którajest wytworzona z mikroporowatego, półprzepuszczalnego, hydrofobowego materiału, który przepuszcza wodę, ale jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i środków zwiększających ciśnienie osmotyczne; oraz wrażliwy na pH element uaktywniający w półprzepuszczalnej membranie, uruchamiający pękanie wielu cząstek, przy czym element uaktywniający uaktywnia się przy pH od 3 do 9.
30. Postać dawkowania według zastrz. 28, znamienna tym, że rdzeń zawiera ponadto co najmniej jeden materiał pęczniejący.
31. Postać dawkowania według zastrz. 29, znamienna tym, że każda z wielu cząstek zawiera ponadto co najmniej jeden materiał pęczniejący.
32. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka zawiera:

rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden środek zwiększający ciśnienie osmotyczne;

membranę otaczającą rdzeń tabletki, przy czym membrana ta wykonana jest z mikroporowatego hydrofobowego materiału nośnego; oraz hydrofobową ciecz uwięzioną w tej membranie, przy czym ta hydrofobowa ciecz jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla wody i azytromycyny, ale muże zmienić się pod działaniem enzymów tak, że stanie się zasadniczo przepuszczalna dla wody i azytromycyny.
33. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że układ wielu cząstek zawiera:

rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden środek zwiększający ciśnienie osmotyczne;

membranę otaczającąrdzeń każdej z wielu cząstek, przy czym membrana ta wykonana jest z mikroporowatego hydrofobowego materiału nośnego; oraz hydrofobową ciecz uwięzioną w tej membranie, przy czym ta hydrofobowa ciecz jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla wody i azytromycyny, ale może zmienić się pod działaniem enzymów tak, że stanie się zasadniczo przepuszczalna dla wody i azytromycyny.
34. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka zawiera rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden materiał pęczniejący;

membranę otaczaj ącąrdzeń tabletki, przy czym membrana ta wykonana jest z mikroporowatego hydrofobowego materiału nośnego; oraz hydrofobową ciecz uwięzioną w tej membranie, przy czym ta hydrofobowa ciecz jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla wody i azytromycyny, ale może zmienić się pod działaniem enzymów tak, że stanie się zasadniczo przepuszczalna dla wody i azytromycyny.
35. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że układ wielu cząstek zawiera:

rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden materiał pęczniejący;

membranę otaczającąrdzeń każdej z wielu cząstek, przy czym membrana ta wykonana jest z mikroporowatego hydrofobowego materiału nośnego; oraz

179 910 hydrofobową ciecz uwięzioną w tej membranie, przy czym ta hydrofobowa ciecz jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla wody i azytromycyny, ale może zmienić się pod działaniem enzymów tak, że stanie się zasadniczo przepuszczalna dla wody i azytromycyny.
36. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że tabletka zawiera rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden materiał pęczniej ący i/lub co najmniej jeden środek zwiększający ciśnienie osmotyczne;

membranę otaczającą rdzeń tabletki, przy czym membrana ta jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny oraz wrażliwa na działanie enzymów wytwarzanych przez bakterie przebywające w okrężnicy.
37. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że układ wielu cząstek zawiera:

rdzeń zawierający azytromycynę i co najmniej jeden materiał pęczniejący i/lub co najmniej jeden środek zwiększający ciśnienie osmotyczne;

membranę otaczającą rdzeń każdej z wielu cząstek, przy czym membrana ta jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny oraz wrażliwa na działanie enzymów wytwarzanych przez bakterie przebywające w okrężnicy.
38. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że membrana jest w polimeru zawierającego co najmniej jeden etylenowo nienasycony monomer, usieciowany podstawionym lub niepodstawionym diwinylobenzenem.
39. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że membrana jest z polimeru zawierającego co najmniej jeden etylenowo nienasycony monomer, usieciowany podstawionym lub niepodstawionym diwinylobenzenem.
40. Postać dawkowania według zastrz. 17, znamienna tym, że membrana zawiera co najmniej jeden polisacharyd.
41. Postać dawkowania według zastrz. 18 albo 19, znamienna tym, że membrana zawiera co najmniej jeden polisacharyd.
42. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest korzystnie w postaci kapsułki zawierającej dwa wzajemnie przenikające się elementy, przy czym pierwszy element zawiera materiał pęczniejący w wodzie, który pęczniejąc powoduje odłączenie drugiego elementu po podaniu ssakowi.
43. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

tabletkę zawierającą azytromycynę i pęczniejący materiał; oraz membranę wokół tej tabletki, przy czym membrana ta zawiera pory, przez które przenikać może azytromycyna i pęczniejący materiał, albo też membrana zawiera rozpuszczalne w wodzie środki porotwórcze, które wymywane sąz tej membrany w wodnym środowisku stosowania pozostawiając pory, przez które przenikać może azytromycyna i pęczniejący materiał.
44. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci układu wielu cząstek, który zawiera:

szereg cząstek rdzeniowych zawierających azytromycynę i pęczniejący materiał; oraz membranę wokół każdej z wielu cząstek rdzeniowych, przy czym membrana ta zawiera pory, przez które przenikać może azytromycyna i pęczniejący materiał, albo też membrana zawiera rozpuszczalne w wodzie środki porotwórcze, które wymywane są z rej membrany w wodnym środowisku stosowania pozostawiając pory, przez które przenikać może azytromycyna i pęczniejący materiał.
45. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci powlekanej dwuwarstwowej tabletki, przy czymjedną warstwą tej tabletki stanowi pęczniejąca w wodzie kompozycja, a drugą warstwę tabletki stanowi dająca się uwalniać kompozycja azytromycyny, a tabletka powleczona jest membraną przepuszczającą wodę, która jest zasadniczo nieprzepuszczalna

179 910 dla azytromycyny i która zawiera jedną lub więcej perforacji lub kanałów odsłaniających kompozycję zawierającą azytromycynę dla środowiska stosowania.
46. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci powlekanej tabletki zawierającej rozpuszczalną w wodzie sól azytromycyny, przy czym tabletka ta zawiera przepuszczającąwodę powłokę, która jest zasadniczo nieprzepuszczalna dla azytromycyny i jest zasadniczo nieporowata, ale zawiera jedna lub więcej perforacji lub kanałów odsłaniających kompozycję zawierającą azytromycynę dla środowiska stosowania.
47. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci powlekanej tabletki zawierającej azytromycynę, przy czym tabletka ta zawiera porowatąpowłokę, która umożliwia transport zarówno wody jak i azytromycyny.
48. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci kompozycji powlekanych wielu cząstek, przy czym każda cząstka zawiera azytromycynę i porowatą powłokę, która umożliwia transport zarówno wody jak i azytromycyny.
49. Sposób wytwarzania postaci dawkowania azytromycyny w formie układu wielu cząstek, znamienny tym, że:

a) granuluje się azytromycynę w masie ze środkiem wiążącym uzyskując granulat o średniej wielkości cząstek od 50 do 300 gm,

b) zasadniczo bezpośrednio potem powleka się granulat azytromycyny materiałem tworzącym membranę zapewniającąprzedłużone uwalnianie, w ilości stanowiącej 5-30% całkowitej wagi powleczonego produktu;

c) powleka się produkt z etapu (b) dodatkowym polimerem, takim jak etyloceluloza, aż do naniesienia powłoki polimerowej stanowiącej od 25 do 70% całkowitej wagi powleczonego produktu oraz

d) dodatkowo powleka się produkt z etapu (c) polimerem wrażliwym na pH, który rozpuszcza się przy pH > 6, ale jest nierozpuszczalny przy pH < 4.
50. Sposób według zastrz. 49, znamienny tym, że polimer zapewniający przedłużone uwalnianie stanowi etyloceluloza, apolimc-i'wrażliwy napH stanowi kopolimer kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu lub octano-ftalan celulozy.

sjc sfj *