PL169425B1 - Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1- azatricyklo[7.2.0.0. 3 , 8 ] -undec-2-eno-2-karboksylowego PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1- azatricyklo[7.2.0.0. 3 , 8 ] -undec-2-eno-2-karboksylowego PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL169425B1 PL169425B1 PL91294573A PL29457391A PL169425B1 PL 169425 B1 PL169425 B1 PL 169425B1 PL 91294573 A PL91294573 A PL 91294573A PL 29457391 A PL29457391 A PL 29457391A PL 169425 B1 PL169425 B1 PL 169425B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- compound
- methoxy
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 13
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 4-ethylcyclohexyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl acetate Chemical compound CC(Cl)OC(C)=O CGKKDGMMKSOGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- YVKCOQLZFIMUEP-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)=O YVKCOQLZFIMUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEVXSHRXRWZKNZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutyl acetate Chemical compound CCCC(Br)OC(C)=O GEVXSHRXRWZKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)Cl XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical class CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N butyl hydrogen carbonate Chemical compound CCCCOC(O)=O DFFDSQBEGQFJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DKXDLGITOKUSLC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OC1CCCCC1 DKXDLGITOKUSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Natural products C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Abstract
1 Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1-azatncyklo[7.2 0 0 3 8] - -undec-2-eno-2-karboksylowego o ogólnym wzorze (I), w których R 1 reprezentuje grupe gdzie p oznacza 0 lub 1 , R4 reprezentuje atom wodoru lub grupe alkilowa C 1 -4, R 5 reprezentuje grupe wybrana sposród grupy alkilowej C 1 - 6 , grupy cykloalkilowej C5-8 podstawionej ewentualnie grupa alkilowa C1-3, grupy fenylowej lub grupy alkilowej C 1 -4 podstawionej ewentualnie grupa alkoksylowa C 1 - 3, oraz R2 reprezentuje grupe OR3, w której R 3 reprezentuje grupe alkilowa C 1 - 5, znamienny tym, ze polega na reakcji zwiazku o wzorze ogólnym (II), w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyzej, a R a reprezentuje atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa albo z jej sola lub reaktywna pochodna, ze srodkiem estryfikujacym sluzacym do wprowadzenia grupy R 1 zdefiniowanej powyzej, a nastepnie w razie potrzeby lub koniecznosci poddaje sie powstaly zwiazek reakcji wymiany grupy zabezpieczajacej grupe hydroksylowa Ra przez atom wodoru i/lub oddziela konkretny zadany izomer zwiazku o wzorze ogólnym (I) od jednego lub wiekszej liczby innych izomerów ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY (1 9 ) PL (1 1 ) 169425 (13) B1 PL PL PL PL
Description
Związki o wzorze ogólnym (I), w których Ri reprezentuje grupę (a), gdzie R4 reprezentuje atom wodoru lub grupę alkilową C1-4, p wynosi 0 lub 1; R5 reprezentuje grupę wybraną spośród grupy alkilowej C-6, grupy cyklsaSkiSowzj C5-8 podstawionej ewzrtuaSriz grupą alkilową C1.3, grupy fenylowej lub grupy alkilowej C-4 podstawionej ewentualnie grupą αlksksylswą C1.3; oraz R2 reprezentuje grupę OR3, w której R3 reprezentuje grupę alkilową C1-5; podawane doustnie, wykazują szerokie' spektrum działania przzciwbakteryjrego.
169 425
Wzór ogólny (I) w przedstawionej postaci obejmuje co najmniej 4 stereoizomery i ich mieszaniny, które można przedstawić wzorami (la, lb, lc i ld).
Wiązanie w kształcie klina—«wskazuje, że wiązanie to znajduje się powyżej płaszczyzny papieru. Wiązanie przerywane‘-iilwskazuje, że wiązanie to znajduje się pod płaszczyzną papieru.
Konfigurację na atomie węgla w pozycji 8 we wzorach la i lb określa się dalej nazwą konfiguracji β, a we wzorach lc i ld nazwą konfiguracji a.
Zwykle w konkretnych, nazwanych poniżej związkach, konfiguracja β w pozycji 8 odpowiada izomerowi S, a konfiguracja β w pozycji 4 izomerowi R. Konfiguracja α w pozycji 8 odpowiada izomerowi R, a konfiguracja a w pozycji 4 izomerowi S. Przypisania konfiguracji R i S w pozycjach 4 i 8 dokonano zgodnie z regułami Cahna, Ingolda i Preloga, Experientia 1956,12, 81.
Stosowany tutaj termin alkil odnosi się do prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych. Gdy R4 reprezentuje grupę alkilową C 1.4, może to być np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa lub butylowa.
Gdy R5 reprezentuje grupę alkilową C1.4 podstawioną ewentualnie grupą alkoksylową C 1.3, może to być np. grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa podstawiona grupą metoksylową.
Gdy R5 reprezentuje grupę cykloalkilową C5-8 podstawioną ewentualnie grupą alkilową C1-3, może to być na przykład grupa cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa lub cyklooktylowa podstawiona ewentualnie grupą metylową lub etylową.
Zalecaną klasą związków o wzorze (I) są związki o konfiguracji β w pozycji 8. Wewnątrz tej klasy szczególnie zalecane są związki o konfiguracji α w pozycji 4.
Kolejną zalecaną klasą związków o wzorze (I) są te związki, w których R4 reprezentuje atom wodoru, grupę metylową, propylową lub izopropylową, a szczególnie atom wodoru lub grupą metylową.
Kolejną zalecaną klasą związków o wzorze (I) są te związki, w których R5 reprezentuje grupę alkilową C1.4, taką jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa lub t-butylowa, grupę alkilową C1.4 podstawioną grupą metoksylową, taką jak 1-metoksy-l-metyloetyl, grupę fenylową lub grupę cykloalkilową, C5-6 taką jak grupa cyklopentylowa lub cykloheksylowa, podstawioną ewentualnie grupą metylową lub etylową, np. jak w etylocykloheksylu.
Związki o wzorze (I), gdzie R2 jest grupą etoksylową lub metoksylową, reprezentują także zalecaną grupę związków według wynalazku.
Szczególnie zalecaną grupą estrów według wynalazku są te estry, w których R4 reprezentuje atom wodoru lub grupę metylową, p wynosi 0 lub 1 i R5 reprezentuje grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, l-metoksy-2-metylofenylową, fenylową, cykloheksylową lub 4-etylocykloheksylową.
Szczególnie zalecaną grupą związków według wynalazku są te związki, w których atom węgla w pozycji 8 ma konfigurację β, a atom węgla w pozycji 4 ma konfigurację a, R4
169 425 reprezentuje atom wodoru lub grupę metylową, R5 reprezentuje grupę alkilową C1.4, grupę cykloalkilową C5-6 podstawioną ewentualnie grupą alkilową C1-2, grupę fenylową lub grupę alkilową Ci- podstawioną ewentualnie grupą metoksylową, p wynosi 0 lub 1, a R2 jest grupą metoksylową.
Szczególnie zalecane związki obejmują estry kwasu (4S, 8S, 9R, 1 OS, 12R)-4-metoksy10-n-lgvdroksyeLYlo)-11-)kso-az;itricyklo[7.2.0.0''SIundec-2-eno-2-karbokssyowego. takie jak ester piwzloiloasymerylowy otrzymany w przykładzie X. 1-kicvalolloasyetylowy otrzymany w przykładzie VII, acet<^^s^^et^lowy otrzymany w przykładzie IX. 1 -acetoksyetylowy otrzymany w przykładzie IV, 1-metoksk-1-metylo-ktylokarbonyloksymetylowk otrzymany w przykładzie XI. 1-(1-metoksy-1-metyloetylokarbonyloksy)erylowy otrzymany w przykładzie VIII, 1-benzoiloksyetylowy otrzymany w przykładzie VI, U^iczopiopos.sykarbonyloksyetylowy otrzymany w przykładzie III, cykloheasyloasykarbonyloasymetylowy otrzymany w przykładzie XV, 1-(4et:ylocyaloheksyloksykzbbonyloksy)etylowy otrzymany w przykładzie XIV lub w szczególności ester 1cykloheksyleksyktarotoryloksyetyIowy otrzymany w przykładzie I i XVII.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podawane doustnie wykazują wysoki stopień działania przeciwdakteryjnego wobec szerokiego zakresu patogennych mikroorganizmów i są wysoce odporne na wszystkie β-laktamazy. Związki te są również względnie odporne na nerkową dehydropeptytazę.
Stwierdzono także, ze związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują wartościową aktywność wobec szczepów Staphkloyoycus aureus, Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, CitiObacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium pe^^ringens, Bactenodes fragilis i Morganella morgami.
Zatem związki wytwarzane sposobem według wynalazku można zastosować do leczenia licznych chorób powodowanych przez patogenne bakterie u ludzi i zwierząt.
Fachowcy wezmą pod uwagę, że odniesienia dotyczące leczenia w niniejszym opisie rozciągają się na profilaktykę, a także leczenie powstałych infekcji lub objawów.
Należy także wziąć pod uwagę, ze ilość związku według wynalazku wymagana do leczenia będzie się zmieniać w zależności od natury leczonego stanu, a także wieku i stanu pacjenta, i ostatecznie będzie zależeć od uznania nadzorującego lekarza lub weterynarza Zwykle jednak dawki wykorzystywane do leczenia dorosłych ludzi będą się mieścić w zakresie 200-2000 mg dziennie, np 1000 mg dziennie.
Pożądaną dawkę można podawać w jednej porcji lub podzieloną na porcje podawane w odpowiednich odstępach czasowych, np. w postaci dwu, trzech, czterech lub większej ilości porcji dziennie.
Chociaż możliwe jest stosowanie w terapii związku według wynalazku w postaci chemicznie czystej, zaleca się podawać składnik aktywny w postaci mieszaniny farmaceutycznej.
Mieszanina faπnaceuryyzna do podawania doustnego zawiera związek o wzorze (I) wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie innych składników leczniczych i/lub profilaktycznych. Nośniki muszą być dopuszczalne w sensie zgodności z innymi składnikami mieszaniny i nieszkodliwości dla pobierającego.
Mieszaniny farmaceutyczne mogą przybierać postać, na przykład, tabletek lub kapsułek przygotowanych z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, takimi jak środki wiążące (np. prezelowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydboksypropylometklocelulozα), wypełniacze (np skrobia, laktoza, celuloza miarokbkstaliyzna lub fosforan wapnia), środki smarujące (np. stearynian magnezu, uwodornione oleje roślinne, talk, krzemionka, glikole polietylenowe), środki dezintegrujące (np. skrobia ziemniaczana lub glikolan sodowy skrobi) lub środki zwilżające (np. laubylosiabyzan sodu). W razie potrzeby można zastosować środki upłynniające, np. tlenek krzemu. Tabletki można powlekać znanymi metodami.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą przybierać postać np. roztworów, syropów lub zawiesin, mogą tez być przyrządzane jako produkt suchy do łączenia przed zużyciem z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem lub do podawania bezpośredniego z następującym po nim spłukiwaniem wodą lub innym odpowiednim płynem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać w sposób konwencjonalny z zastosowaniem farmaceutycznie dopuszczalnym do6
169 425 datków, takich jak środki zawiesinotwórcze (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze i oleje jadalne, takie jak uwodorniony olej rycynowy). środki emulgujące lub zagęszczające (np. lecytyna, stearynian glinu lub guma arabska), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry oleiste lub alkohol etylowy), środki utrwalające (np p-hydroksybenzoesany metylu i butylu lub kwas sorbowy) oraz odpowiednie środki zapachowe i słodzące.
Związki o wzorze (I) można wytworzyć sposobem według wynalazku przez estryfikację
w którym Ra jest atomem wodoru lub grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową, a R2 jest takie, jak to zdefiniowano dla wzoru (I), albo jego soli lub reaktywnej pochodnej, po czym w razie potrzeby lub konieczności poddanie powstałego związku przed lub po rozdzieleniu go na izomery stereochemiczne usunięciu jakiejkolwiek grupy zabezpieczającej Ra. Gdy Rajest grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową, może to być na przykład grupa karbylosililowa, taka jak trialkiiosilill np trimetylosibl lub t-butylodimetylosilil.
Estryfikację związku o wzorze (II) lub jego soli można prowadzić w reakcji ze związkiem RiX, w którym Ri jest takie, jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I), a X jest grupą odłączaną, takąjak np. chlor, brom lub jod, albo alkilo- lub arylosulfonianem, taki jak mezylan lub tosylan, w obecności zasady. Reakcję najlepiej prowadzić w obecności rozpuszczalnika, przy czymjego rodzaj nie jest istotny, jeśli nie wywiera on niekorzystnego działania na przebieg reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub dimetylosulfotlenek.
W jednym ze sposobów realizacji tego procesu reakcję wygodnie jest prowadzić stosując sól, takąjak sól metalu alkalicznego, np. sodową lub potasową sól kwasu karboksylowego (II), w obecności odpowiedniej czwartorzędowej soli amoniowej, takiej jak chlorek trietylobenzyloamoniowy, chlorek trloktyldmetyldamomowy lub bromek tetrabutyloamoniowy oraz najlepiej w obecności polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub N-metyldpirdlidynon.
Reakcję estryfikacji można wygodnie prowadzić stosując związek o wzorze (II), w którym Ra reprezentuje atom wodoru. Jeśli reakcję estryfikacji prowadzi się z wykorzystaniem związku o wzorze (II), w którym Ra reprezentuje grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, wówczas grupę tę można usunąć w konwencjonalny sposób. Na przykład gdy Rajest grupą t-butylodlmetylosίllldwą, można ją usunąć działaniem fluorku tetrabutyldamdmowego 1 kwasu octowego.
Związki o wzorze (II) można otrzymać znanymi metodami, np. opisanymi w europejskim opisie patentowym EP-A-0416953.
Grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową można usunąć stosując znane procedury standardowe, takie jak opisane w Protecttye Groups in Organie Chemistry, str. 446-119, wyd. J.F W. McOmie (Plenum Press, 1973). Na przykład, gdy Ra jest grupą t-bLay yodimetylosi lilową, można ją usunąć działaniem fluorku tetrabutyloamoniowtgd i kwasu octowego. Proces ten można wygodnie prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Podobnie, gdy Ra jest grupą triehloroetoksykarbonyldwą, można ją usunąć działaniem cynku i kwasu octowego
W celu lepszego zrozumienia wynalazku podano niżej w celach jego zilustrowania przykłady.
W przykładach i przykładach preparatywnych, jeśli nie podano inaczej:
Temperatury topnienia określano w urządzeniu Gallenkampa i nie korygowano ich Wszystkie temperatury odnoszą się do °C.
169 425
Widma w podczerwieni zmierzono w roztworach chloroformu-d1 w urządzeniu FT-IR Widma magnetycznego rezonansu jądrowego (1H-NMR) zapisano przy 300 MHz w roztworach chloroformu-11. Przesunięcia chemiczne podano w częściach na milion (ppm) w dół pola (δ) względem Me4Si stosowanego jako wzorzec wewnętrzny, i opisano je jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletów (dd) lub multiplety (m).
Chromatografię kolumnową prowadzono na żelu krzemionkowym (Merck AG Darmstadt, Niemcy).
Roztwory suszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
Termin benzyna dotyczy eteru naftowego, temperatura wrzenia 40-60°C.
Thlorek metylenu redestylowano znad wodorku wapnia, tetrahyd4ofuran redestylowano znad sodu, eter etylowy redestylowano znad pięciotle nku fosforu, a octan ety lu suszyno nad aktywowanymi sitami molekularnymi.
Związek pośredni 1
Ester ete nylowy kwasu )2-metoesa-2-raeSylo)propanowegn
Do kwasu 2-metoksa-2-maSalopropanoweon (1,5 g) dodano w atmosferze azotu octan rtęci (II) (0,162 g), octan palladu (0,0285 g), wodorotlenek potasu (0,067 g) i octan winylu (1,2 g). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkową ilość octanu winylu (2,4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez 16 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury 20°C dodano eter dietylowy (15 ml) i mieszaninę przesączono na wkładce celi towej. Rozt:wór przemyto 10% roztworem wodorode n ku sodu (3 x 20 ml), wodną fazę przesączono na wkładce celitowej i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 70 ml) Fazy organiczne przemyto solanką (150 ml) i osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym otrzymując surowy związek tytułowy w postaci bladożóltego oleju (0,7 g); chromatografia ciankowar stwowy cykloheksan/octwan etylu 8:2 Rf = 0,7; EtyCDCb ) kT^TcnT1): 1749 («Ξίδί^ον/ίϊ C=O) s640 (C=C); 1HfNMR a300 MHz, CDCl3) (ppm) 7,30 (m), 4,983(dd), 4,s48(dd ), 3,097(s), 1,446(s)
Związek pośredni 2
Ester tyfhloroetni owy kwasu (2-matokoef2-moSylo)propanooeoo
Do roztworu związku pośredniego 1(2,7 g) w octanie etylu (50 ml) dodawano przez bełkotkę bezwodny chlorowodór przez 1 godzinę w temperaturze 0OC, a następnie azot przez 10 minut. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość oczyszczono destylacyjnie przy pomocy chłodnicy kulkowej (90°C/15 mm Hg) otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oteju (2J g); chromatografia oienkowarsrwowa cyklohe ksan/ortan etylu 9:1 Rf = 0,9o IRjCDCl3) Vatx(cma):1755 (^tro^ 1 H-NMR (2500 MHz, CDCb) (ppm) 6,58(q),
3,296^), 3,837(d(, 1,442(s).
Związek pośredni 3
Węglan (1 -chloro-2-maSalojpropylooo-metyInwy
Roztwór chloóomóóoczahu 1 -chloro-2-maSalopropyle (1,71 g) w tu2hy'ίu dichlorometanie (5 ml) dodano mieszając kropllami do roztworu metanolu (0,83 ml) w suchym dich1oromelania (5 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu.
Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie roztwór pirydyny (0,80 ml) w dichlorometanie (10 ml) i mieszano całość w tempelatuóza 20°C przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (950 ml), przemyto solanką (3 x 40 ml), osuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono w strumieniu azotu w niskiej temperaturze otrzymując surowy związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju z ilościową wydajnością. H-NMR (300 MHz, CDCb): 6,18(d), 3,86^), 2,228-2, 121ο), ο,08(d), 1,06(d) ppm .
Związek pośredni 4
Węglan 1-chloroetytowo-4-etyto2ekloheksylowy
Roztwór chloromiówczanu 1 -chtoroetylu (5,46 g) w suchym dichlorometanie (20 ml) dodano kroplami w temperaturze 0°C w atmesfeize azotu do imeszanego roztworu 4-etylo2eelohekstnolu (5 g) w sucaym dlchlooomet2nie (20 ml) w obecności sit molekulamyeh 3A. Dodano kroplami w ciągu 20 minut w temperaturze 0°C roztwór pirydyny (3 g) w suchym dichlorometanie (20 ml), mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 20°C, mieszano przez 20 godzin,
169 425 przemyto solanką (2 x 50 ml) i osuszono Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przedestylowano otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (7,9 g); temperatura wrzenia 130°C/5,2 mbar; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 9/1 Rf = 0,88; IR (CDCls) VmaX(cm-i): 1757 (C=O); 1 H-NMR (300 MHz, CDCls) 6,43(q), 6,42(q), 4,93(bs), 4,59(tt), 2,14-2,01 (bs), 2,00-1,88(bs), 1,88-1,78(m), 1,83(d), 1,82(d), 1,60-1,50(m), 1,50-1,32(m), 1,30-1,15(m), 1,28-1,18(m), 1,05-0,95(m), 0,95-0,85(m) ppm.
Związek pośredni 5
2,2-2-metylopropylu
Aldehyd 2-metylopropionowy (5,98 g) dodano kroplami w ciągu 10 minut do mieszanej mieszaniny chlorku cynku (0,11 g) i chlorku piwaloilu (10 g) w atmosferze azotu w temperaturze -20°C Mieszaninę reakcyjną ogrzano następnie do temperatury 23°C 1 mieszano przez dalsze 2 godziny Ciało stałe usunięto przez odwirowanie, a pozostałość olejową przedestylowano otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (11,55 g; temperatura wrzenia 70°/35 mbar, IR (CDCb) Μ,,,(cm -. 1749 (C=O); 1 H-NMR (300 MHz, CDCb) 6,28(d), 2,16(m), 1,22(s), 1,05(d) ppm).
Związek pośredni 6
Węglan cykloheksylo-chlorometylowy
Strumień chloru wypuszczano powoli z bełkotki do zimnego (-10/+50 chloromrówczanu metylu (6 ml) w rozproszonym oświetleniu. Reakcję śledzono metodą 1 H-NMR i przerwano, zanim stężenie chloromrówczanu dimetylu przekroczyło 5% molowych. Przepuszczano przez roztwór azot aż do odbarwienia roztworu, a pozostałość przedestylowano otrzymując dwie główne frakcje zawierające wymagany pośredni chloromrówczan chlorometylu: frakcję a (2,48 g; stosunek molowy chloromrówczan metylu/chloromrówczan chlorometylu/chloromrówczan dichlorometylu 19/77/4), frakcja b (1,76 g; stosunek molowy chloromrówczan metylu/chloromrówczan chlorometylu/chloromrówczan dichlorometylu 4/90/6) Do roztworu cykloheksanolu (1,37 ml) w suchym dichlorometanie (5 ml) w temperaturze 0°C w obecności sit molekularnych 3A w atmosferze azotu, dodano w ciągu 5 minut roztwór frakcji a (1,7 g) w suchym dichlorometanie (5 ml). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C roztwór pirydyny (1,06 ml) w suchym dichlorometanie (5 ml) 1 mieszaninę ogrzano powoli do temperatury 20-25°. Po 5 godzinach roztwór przesączono, rozcieńczono dichlorometanem (30 ml), przemyto wodą (20 ml), solanką (3x30 ml) 1 osuszono Rozpuszczalnik oddestylowano 1 pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluant cykloheksan/octan etylu 9/1 i otrzymując związek tytułowy w postaci białego wosku (1,98 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 9/1 Rf = 0,44; IR (CDCb) Vma^(cm-i): 1759 (C=O); 1 H-NMR (300 MHz, CDCb) 5,73(s), 4,78-4,66(m), 2,00-1,90(m), 1,80-1,70(m), 1,60-1,20(m) ppm).
Przykład I. (4S. 8S, 9R, 10S, 1^^k)-4-metoksj-10)-(1'dυ^yhu.0^.s_v^t_v^c))-11o)kso-a/atI'κ:vklo(7.2.0.0 ’ lundcc-2-eno-2-karboksyIan 1((cykloheksyloksykarbonylo]^ssytetylu
Do roztworu (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksydtylo)c11-okso-azatπcyc klo[7 2.0.0 ’ ]undec-2-eno-C-Carboksylanu potasu (dalej nazywanego związkiem pośrednim A) (0,5 g) w nmldtyloformamldzld (8 ml) dodano w temperaturze 22° bromek tetrabutyloamoniowy (0,5 g) i węglan (1 -chloroetylo)-cykloheksylu (0,65 g). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 22° przez 15 godzin, następnie wylano do eteru dietylowego (60 ml), przemyto 1% wodnym roztworem HCl (40 ml), 5% wodnym roztworem NaHCO’ (2x50 ml) i solanką (2x50 ml), osuszono i zatężono. Pozostałość (1 g) rozpuszczono w eterze dietylowym (2 ml) i dodano lekkiej benzyny (20 ml) intensywnie mieszając. Osad (0,1 g) odsączono i zatężono roztwory macierzyste otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w eterze dietylowym (1 ml) i dodano lekkiej benzyny (20 ml) intensywnie mieszając i otrzymując więcej osadu (0,14 g). Osad połączono (0,24 g) i oczyszczono dalej rozpuszczając je w eterze dietylowym (3 ml) i wytrącając z lekkiej benzyny (30 ml) z intensywnym mieszaniem, otrzymując związek tytułowy w postaci białego proszku (0,160 g; chromatografia cienkowarstwowa eter dietylowy Rf= 0,44, temperatura wrzenia 90-100°). IR (CDCb) V„„χο;1;: 1771, 1632; 1 H-NMR (300 MHz, CDCb) 6,936,85(q+q), 4,92(t). 4,64(m), 4,25-4,05(m), 3,30-3,15(m), 3,25(s), 3,24(s), 2,08(m), 2,0-1,2(m), 1,61 (d), 1,59(d), 1,31 (d), 1,30(d).
169 425
Zgodnie z procedurami doświadczalnymi opisanymi w przykładzie I otrzymano następujące estry z produktu pośredniego A.
Przykład EL (4S, 8S, 9R, 10S, 10R)-4-metokyye10-(1’-hydrokyyetol9)-1 1-0271-1-az.atfizykl9[7.0.0.03’8Ίuzd7z-2-eno-2-75rboksyl7z 1-(etyloksykar0onylokyy)etylu otrzymano jako olej (chromatografia cienkowarstwowa eter dietylowy Rf = 0,42). IR (CDCI3) YmatCcm'1)· 1765, 1738, 1600; ^^--NMR (300 MHz, CDCI3) 6,93-6,87(q+q), 4,933(m), 4,3-1,8(m), 3,26-3,24(s+s), 3,32-3,20(m), 2,08(m), 1,94-1,3(m), 1,62(d), 1,60(d), 1,36-1,28(m) ze związku pośredniego A i węglanu (ł-chloroetylo)etylu.
Przykład III. (4S. 8S> ,9R , 10S , 12R--47rieloksY-10-t 1'-hvd;·oksvel\do21 1-oky--l2tzat.rlcvk.lo[7.2.C).03^©undece2-eno-2-2s.lrbc)^ssylttn 1-(lzopropylokyykarbony'lokyy)etylu -R CCDCb)'^max)m1): 3614, 1767, 2632; l H-NMR (300 MHz:, CDCb) 6y90(q), 6,89(q),
4.95- 4,83(1^, 4,3-4,2(m), 4,191(dd), 3,35-3,20(m), 3,257(s), 3,243(55), 2,03(m), 1,93-1,75(m), 1,7-1,3^), 1,613(d), 1,33-1,29(d+d+d), chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 4:6 Rf = 0,4 otrzymano ze związku pośredniego A i węglanu (1echloroety1o)izopropylu.
Przykład IV. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-(l’-hydroksyetylo)-l 1-okso-l-azatricyklol7.2.0.0 ’ 1undece2eeno-22sa^bok.svlan 1e(acetokyy)etylu otrzymano jako olej (0,160g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan, octan etylu 4:6 Rf = 0,4). IR (CDCb) Vmai(cm‘1): 3605, 1769, a7ao; 1HoNMR (300 MHz, CDC ly) 6,99(φ, 6,98(=), 4,93(t), 4,^5(m), 4,^(-d), 3,33,2(m), 3,25(s), 3,24(s),2,10(s), 2,07(s), 2,08(m), 1,954,3^), l,56(d), l,55(d), 1,31(0), b30(d) ze związku pośredniego A i octanu 1 -hloroetylu.
Przykład V. (4S, 8S, 9R, 10S. b2Ri-47mctokyv--07d’7^^^^^^ball^.s^aet^do)--l7lsso--eetzatricykl9J7.0.0.03’8]uzdeze2eeno-2-karboHyol7n 1-(cyklohekyyloHar0onyloHyy)etylu IR (CDCb) Vmax (cm4): 1774, -50, ^0; IH-NMR (300 MHz, CDCb) 6,997(q), 6,977(q), 4,93((t), 4,913(I), 4m24(m), 4,193(dd), 3,3-312(m), 3,25(55), 3,245(55), 2,38^24^), 2,05(m),
1.95- 1,2(m), 1,65(dd), 1,566(0), 1,555(d), 1,326(d), 1,314(7) ze związku pośredniego A i cy5lohe5yano5ar0o5yylanu-1 -chloroetylu.
Przykład VI. (4S, 8S, 9R, 10S. 12R)-4-metoksy-10-(l’-hydroksyetylo)-l 1-okso-l-azatrii^^^o[7.2.0.0 ’ 1 Jιndec-2-cΓlo-2l2st7boksy krn 1 -ebenzoilo5sy)eIylu otrzymano jako olej (0,045 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan, octan etylu 1:1 Rf = 0,25). IR (CD(-)l3) Vmax (cmo1): t776,1640,1 sO’; lH-NMR(300MHz,CDCb) 8lle8,02(m),7,58((I),7,48-,4^, 7,27(m), 4,948α), 4,9)4-I), 4,3--^), 4,20(dd), 3,8-(,2(m), 3^3(50, 3,0)(y), 2,05(m), 1,9-1,3(m), ),725-d), 1 708(d), 1,326(d), 1,302(0) ze związku pośredniego A i benzoesanu 1 T^l^l^roc^^lu.
Przykład VII. (4S, 8S, 9R, 10S· )0R)-U-metokyo-10-()’-hodrokyo7Iolo)-) 1eoky9e1-7zatrizoHlo[7.2.0Ό3’8]uzd7c-2-eno-2-ksa·bokyol7z 1-J(b1edimeIolo7tolo)kar0onol9kyo]etylu oIrzomrn0 jako olej (0,160 g; chromatograeia zicnHowaryIwowa zok1ohcoyan, octan etylu 4:6 Rf = 0,37) IR ^CDCl3) Vmrx(zmh): 3666, 1776, -14, wód; 1N-NMR (300 MHz, CDC·1 6,982^, 6,941 (q), 4,94-),88(m), 4,3-4,-6 (m), 3,3)7,(8(m), (,2((1y), (,20-((, 2,00(m), ),9-(,0-m), 1,565(7), b554(d), 11317(d), 1,(06(d), 1,07(y), b^^) ze związku pośredniego A i chlorku 1-[[1,1-7πι7Ιο1ο7Ιο1ο)27;0onolokyol7tylu.
Przykład VIII. (4S, 8S, 9R, OS, 12R)-U7l^etokso1-1)2(-M^yoίrokyv7tvll9)-- l7lk.so-l7tz77 tricykloJ7.2.0.03,8 ] uzdec-2-eno-2-7sιrbokyyl7z---[2-metokyy-2-mmty1oprooanoilo5yϊl7todu otrzymano j0ko oten (0,13- g; zhromoIogr77ia 4i7nkowaryIwow7 eter die-lowy Rf = 0,35); oR (CDCb) ν^οη?): 1772,1603; 1 H-NMR (300 W^.CDCl^,028(q), 6,984(q), 4,9 14(m), 4,3 -4,2(m), 4,190(77)1 3,3-3,2(m), 3 ,2(0)), 3,248)), 3,290(y), 3,206-y), 2,06(m), 1 ,9-,15^), b604(m), 1,537(y), 1,409(y), ),U03(y), ),U00(y), 1,315(7) ze związku pośredniego A i estru zhlyro7tylyc7go kwasu 2- m7tykso'-2emetylyprop7ltyc,7go.
Przykład IX. (4S, 8S, 9R, 10S, )2R)e5-m7tokyo-107')’-hydrokyo7toly)-))eokyoe1eazae n^lzo15lo[7.0.0.:V^8]und7z-2-eno-2l2ssrboO,sy1an acetoksvmeIodezu oIaz^m7noj7ky olej (0,040 g; chromatografia zi7nkocarytcoc7 cykloheksan, octan etylu 4:6 Rf = 0,24); IR (CDCb) Vmrx-zm''): —69, 7730, 1640; 1 H-NMR Io MHz, CDCb) U,996-t), 4,802)), U,3-4,7-m), 4,23(d7), 3,774(s),3,(6-3,54(m+d7),3,28-(),2,((m(, 1,94-1,30(m), l,7d9(d),2,327(7) ze związku pośredniego A i octanu chl9rometolu.
169 425
Przykład X. (4S. 8S. 9R. 10S. 12R)-4--rnetoksv-10-G '-hydroksyetyloH 1-okso-1-azatricvklor7.2.0 0'!Aundec-2-eno-2-karb(Asvlai4n Jknnetvloetvlo)karbonvl»ksvlmet.vlii otrzymano jako olej (0.260 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan. octan etylu ł: ł Rf = 0.26); IR (CDCl!) Wem4): 3569. 1772. 1751. 1600; 1 H-NMR (300 MHz. CDCl!) 5.95(d). 5.85(d), 4.88(t). 4.24(m). 4.20(dd). 3.27(m). 3.25(dd). 3.23(s). 2.1(m). 2.05(bs). 1.95-1.6(m). 1,5k1,20(m), 1.31 (d). 1.21 (s) ze związku pośredniego A i jodku [(ł.ł-dimetyloetylo)krrbonyloksy]metylu.
Przykład XI. (4S. 8S. 9R. 10S. 12R)k4-metokvv-ł0-(ł’-hvdboksvetylo)-ł1-okso-ł-azatricyklo Γ7.2.0.0’1 undec-2-eno-2-karboksylan 1 --2kuetoksv'-2-metv·lopboprnolloksy)metylu otrzymano jako olej (0.110 g; chromatografia cienkowarstwowa eter dietylowy Rf = 0.33). IR (CDCI3) ImAcm-:3600.1772.1740.1640; 1H-MMR(300MHz,CDCb) 5.964(d+d),4.904(m). 4.242(m).4.203(dd). 3.984(dd). 3.33-3,22(m+dd). 3.292(s). 3.240(8).2,1(1^).2,05^). 1.95-1.2^). 1,441 (s). 1.429(s). 1,315(s) ze związku pośredniego A i estru chlorometylowego kwasu 2-metok)v-2-metylopropanowego.
Przykład XII. (4S. 8S. 9R, 10S. 12R)-4-metokvy-10-(1’-hydboksyetvlo)-ł1-okso-1-azatricykloB 2.0.0 ’ lundec-2-eno-2-karboksylan ł-(metvloksvkarbonvloksy)-2-metylopropvlu otrzymano jako olej (0.040 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan. octan etylu
4.6 Rf = 0.36). IR (CDCl’) Vmax(cm'1): 1767. 1734. 1680; 1H-NMR (300 MHz. CDCl’) 6.661(d). 6.636(d). 4.974(m). 4.936(m). 4.’-4,15(m). 3.824(s). 3.805(s). 3.262(s). 3.242(s). 3.32-3,18(m). 1.’27(d). 1.306(d). 1,15-0.95^). 2.4-1.2(m) ze związku pośredniego A i węglanu (1 -chlobo-2-metylo)propylometylu.
Przykład XIII. (4S. 8S. 9R. 10S. 12R)-4-metoksv-10-( l-hydroksyetylo)-! ł-okso-1-azatricykloΓ7.2.0.03,81undec-2-eno-2-karboksylan 1-(rcetvloksv)butylu otrzymano jako olej (0.050 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan. octan etylu 1:1 Rf = 0.33); IR (CDCl’) Vm!x(cm·1): 1769. 1732. 1680; 1H-NMR (300 MHz. CDCl’) 6.925(q). 4.948(m). 4.28-4,16(m). 3.3-3,2(m). ’.251(s). ’.24’(s). 2.105(s). 2.069(s). 2.12-2,04(m). 1.94-1.74(m). 1.74-1.58(m). 1.54-1.34^). 1,318(d). 1.307(d). 0.962(t). 0.957(t) ze związku pośredniego A 1 octanu 1 -bromobutylu.
Przykład XIV. (4S. 8S.9R. 10S. 12R)-4-metΌksy-10kΊ My\klroksyet.ylo')-Π-ok)Ok1-a.zrk tblCYklo|7.2.0.0 ’ lί.lI^dec-2-enOk2-karboS)vlrn ł-Γ(4-etvlocvkloheksyloksy)kαrbonyIoksy1etvlu
Do roztworu związku pośredniego A (0.3 g) w N.Nk^limetylotoπηαmldzle (5 ml) dodano w atmosferze azotu bromek tetra-n-kbtyloamonlowv (0.3 g) i związek pośredni 4 (0.47 g) 1 mieszano przez 16 godzin w temperaturze 22°. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (15 ml). przemyto nasyconym chlorkiem amonu (2 x 20 ml). solanką (2 x 20 ml). osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluant cykloheksan/octan etylu 7/3. otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0.169 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 1/1 Rf = 0.41; IR (CDCl’) ν^Χοη1): 3640 (OH). 1761 (C=O). 1634 (C=C); 1 H-NMR (300 MHz. CDCl’): 6.88(m). 4.92(m). 4.91 (m). 4.95-4,85(m). 4.54(m). 4.28-4.18(m). 4.18(dd). 3.302^,^(0(^). 3.24(s). 3.2’(s). 2.05(m). 2^00-^ł,75(m). 1.60(m). 1.50-1.09(m). 1.3 1(d). 1.29(d). 1.25-1.15^). 0.86(m) ppm).
Przykład XV. (4S. 8S. 9R. 10S. 12R)-4kΏetoSsy-10-(1’kyvdroSsvetv2o)-11-okso-R azatricyklor7.2.0 03,81undec-2-eno-2-karboksylan fcykloheksyloksykarbonyloksy)etylu
Do roztworu związku pośredniego A (0.22 g) w N.N-dimetyloformamidzie (6.5 ml) w obecności sit molekularnych 3A dodano bromek tetra n-butyloamoniowy (0.222 g) i związek pośredni 6 (0.191 g). Powstałą mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze 22°. rozcieńczono eterem dietylowym (50 ml). przemyto wodą (30 ml). nasyconym chlorkiem amonu (2 x 30 ml). 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml). solanką (2 x 30 ml). wodą (30 ml) i osuszono. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent cykloheksan/octan etylu 100/0 do 65/35. otrzymując związek tytułowy w postaci białej piany (0.1 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 1/1 Rf = 0.18; IR (CDCl’) ν^Χατη-): 3614 (OH). 1772 (C=O β-laktamu). 1640(C=C); 1H-NMR (300 MHz, CDCl’): 5.90(dd). 4.93(t). 4.67(m). 4.’0-4,20(m). 4.20(dd). 3.35-3,25(m). 3.25(s). 2.08(m). 2.00-1.80(m). 1.80-1.30(1^. 1.32(d) ppm).
169 425
Przykład XVI. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-( l’-hydroksyetylo)-11-okso-l-azatricyklo[7 2.0.03,8lundee-2-eno-2-karboksylan 1-[(1,1-dimetyloetylo)karbonyldksy^-2-metylopropylu
Do roztworu związku pośredniego A (0,3 g) w NN-dimetyloformamidzie (5 ml) dodano w atmosferze azotu bromek tetra-n-butyloamoniowy (0,3 g) i związek pośredni 5 (0,398 g) i mieszano przez 16 godzin w temperaturze 22°. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym (15 ml), przemyto nasyconym chlorkiem amonu (2 x 30 ml), solanką (2 x 30 ml), osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluant cykloheksan/octan etylu 7/3, otrzymując związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (0,057 g; chromatografia cienkowarstwowa cykloheksan/octan etylu 1/1 Rf = 0,45; IR (CDCls) Veax(em‘l): 3611 (NH), 1774 (C=O β-laktamu), 1747 (C=0 estrowe), 1632 (C=C); 1 H-NMR (300 MHz, CDCb): 6,76(d), 6,72(d), 4,95(t), 4,92(t), 4,30-4,16(m), 3,32-3,19(m), 3,24(s), 3,23(s), 2,10(m), 2,06(m), 1,94-1,80(m), 1,75-1,60(m), 1,50-1,20(m), 1,32(d), 1,31(d), 1,22(s), 1,19(s), 1,06-0,98(d) ppm).
Przykład XVII. (4S, 8S, 9R, 10S, 12RM-metoksyI0-(1'-hvίlIΌksyetyld)Il1-oksoI-azatneykld[7.2.0.0 ’ 1undec-2-eno-2-karboksylan 1-Icyklohtksyloksykarbdnyldksy)etylu
Do roztworu (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metdksy-10-I1’-hydroksyetylo)-11 -okso-azatricyklo[7.2.0.03 Sjundecty-enoty-karboksylanu sodu (194 mg) w dimetyloformamidzie (8 ml) dodano w temperaturze pokojowej chlorek trietylobenzyloamoniowy (146 mg) i węglan (1-οή1οκ^lo)cykldheksylu (0,142 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 60° przez 97 minut, rozcieńczono eterem dietylowym (30 ml) 1 przemyto zimną wodą (60 ml). Wodną warstwę reekstrahowano eterem dietylowym (30 ml) 1 połączone fazy organiczne przemyto solanką (30 ml) i osuszono nad siarczanem sodu. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a powstałą białą pianę (288 mg) przekrystalizowano z eteru etylowego z eterem naftowym otrzymując związek tytułowy w postaci białego ciała stałego.
Dane dotyczące aktywności
W konwencjonalnie prowadzonych testach ochronnych z myszami doustnie podawany związek wykazywał bardzo wysoką aktywność wobec bakterii patogennych, jak to pokazuje poniższa tabela, gdzie porównano związki ze znanym podawanym doustnie antybiotyku o sza^t^l^^m spektrum - cefuroxime axetil:
ED50 (mg/kg)
| Związek | Staphyloeoccus aureus | Escherichia coli |
| przykład I | < 1 | < 1 |
| przykład III | < 1 | < 1 |
| przykład X | < 1 | < 1 |
| Cefuroxime axetil | 6 | 26 |
Związki wytworzone sposobem według wynalazku są także całkowicie nietoksyczne w dawkach leczniczych. Na przykład nie zaobserwowano żadnych efektów ubocznych przy doustnym podawaniu związku z przykładu I myszom w dawkach do 1000 mg/kg.
Claims (8)
1. Sposób wytwarzania zawacn estrów kwasu 10^-hydroksyetolo)-11-okso-1-azdtncy2 8 klo[7.2 O.O. ]-uneecc2-eno-2-karboksylowego o ogólnym wzorze (I) w których Ri reprezentuje grupę
CH-O-C-tOJ.-R,
R. o gdzie p oznacza 0 lub 1,
R4 reprezentuje atom wodoru lub grupę alkilową C1-4, R5 reprezentuje grupę wybraną spośród grupy alkilowej C1-, grupy cykloalkilowej C5-8 podstawionej ewentualnie grupą alkilową C1-3, grupy fenylowej lub grupy alkilowej C-4 podstawionej ewentualnie grupą alkoksylową C1-3; oraz R2 reprezentuje grupę OR3, w której R3 reprezentuje grupę alkilową C1-5, znamienny tym, ze polega na reakcji związku o wzorze ogólnym (II) w którym R2 ma znaczenie zdefiniowane powyżej, a Ra reprezentuje atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową albo z jej solą lub reaktywną pochodną, ze środkiem estryfikującym służącym do wprowadzenia grupy Ri zdefiniowanej powyżej, a następnie w razie potrzeby lub konieczności poddaje się powstały związek reakcji wymiany grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową Ra przez atom wodoru i/lub oddziela konkretny żądany izomer związku o wzorze ogólnym (I) od jednego lub większej liczby innych izomerów.
2. Sposób wsób-w edstrz .a, znamienny tym, ze podze as wytw czarna związ kWw o ww rzw (I) wyodrębnia się związki o konfiguracji (Ib) w którym Ri i R2 mają znaczenie zdefiniowane w zastrz. 1.
169 425
3. Sposób według zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze podczas wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R4 reprezentuje atom wodoru lub grupę metylową stosuje się związek estryfikujący zawierający grupę metylową.
4. Sposób według zastrz. 1, lub 2, lub 3, znamienny tym, ze podczas wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R2 reprezentuje grupę metoksylową lub etoksylową stosuje się związek o wzorze (II), w którym R2 ma wyżej podane znaczenie.
5. Sposób według zastrz. 1, lub 2, lub 3, lub 4, znamienny tym, że podczas wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R5 reprezentuje grupę metylową, etylową, izopropylową, t-butylową, 1-netoksy-1-inetyloetyk)wą, fenylową, cykloheksylową lub 4-etylocykloheksylową, stosuje się związek estryfikujący zawierający wyżej podane grupy.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze podczas wytwarzania związku o wzorze (I), w którym R4 reprezentuje atom wodoru lub grupę metylową, R5 reprezentuje grupę alkilową C1.4, grupę cykloalkilową, C3-6 podstawioną ewentualnie grupą alkilową Cm, grupę fenylową lub grupę alkilową C-4 podstawioną ewentualnie grupą metoksylową, a R2 oznacza grupę metoksylową, stosuje się związek o wzorze (II) i związek estryfikujący zawierający wymienione grapy.
7 SposóS weóług zasiig .1, znamienny eym że podcz aswytwżorna estru piwaloiloksometylowego, 1-pligklollskeyztylswzgs, acetoksymetylowzgo, 1-acetoksyetylowego, 1-netoksy-1-metyloetylok-a·bonyloksymztylswego, 1--1-metoksy-1-metylo-etylokasbonyloksy)etylswego, 1 -beezoiioksyelodowego, 1 -lXioaroaol-sykarbomyloksyetylowego, cylkloheksylokarborySskeymetylswego, 1--4-etylosyk-oheksyloksykarbonylsksy)etylowegs kwasu (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-( 1 -hydroksyetylo)-11 -okso-1 -^^πογ l·ko(72ΌΌ.3’8)urdec-2-eno-2-kksbbkkylowegs stosuje się odpowiadające wymienionym estrom środki estryfikujące.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że podczas wytwarzania (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-( 1' 4^yzlroksyzt.yl<s)-11 -okso-1 -^abłcyklo(7.2.0.0.3’8)undec-2-ens-2-karbokey lanu-1 -cyk-oOπkkelokafbonyloksyetylu stosuje się (4S, 8S, 9R, 12R)-4-metoksy-10-( 1-hydrokeyztylo)- 11-okss-1-^atncykls(7.2Ό.0.3’8)undec-2-eno-2-katboksylαr sodu.
Przedmiotem niniejezzgs wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-( 1 -hydrokeyetylo)-1l-okss-1-^istrlcykSo(7.2.0.0.3.8)unZec-2-ers-2-k-a·boksylowego stanowiących heterocykliczne pochodne wykazujące działanie przeciwbskteryjre, stosowane w postaci kompozycji w medycynie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909018330A GB9018330D0 (en) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Heterocyclic compounds |
| GB919104770A GB9104770D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-03-07 | Heterocyclic compounds |
| PCT/EP1991/001589 WO1992003437A1 (en) | 1990-08-21 | 1991-08-20 | 10(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0.3.8]undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL169425B1 true PL169425B1 (pl) | 1996-07-31 |
Family
ID=26297540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91294573A PL169425B1 (pl) | 1990-08-21 | 1991-08-20 | Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1- azatricyklo[7.2.0.0. 3 , 8 ] -undec-2-eno-2-karboksylowego PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5587374A (pl) |
| EP (1) | EP0495953B1 (pl) |
| JP (2) | JP3151215B2 (pl) |
| KR (1) | KR0169147B1 (pl) |
| CN (1) | CN1030917C (pl) |
| AP (1) | AP238A (pl) |
| AT (1) | ATE106887T1 (pl) |
| AU (1) | AU647178B2 (pl) |
| CA (1) | CA2067741C (pl) |
| CY (1) | CY2037A (pl) |
| CZ (1) | CZ280942B6 (pl) |
| DE (1) | DE69102415T2 (pl) |
| DK (1) | DK0495953T3 (pl) |
| ES (1) | ES2054502T3 (pl) |
| FI (1) | FI97136C (pl) |
| HK (1) | HK19495A (pl) |
| HR (1) | HRP940556B1 (pl) |
| HU (2) | HUT61024A (pl) |
| IE (1) | IE66122B1 (pl) |
| IL (1) | IL99248A (pl) |
| MX (1) | MX9100743A (pl) |
| MY (1) | MY106997A (pl) |
| NO (1) | NO300176B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ239474A (pl) |
| OA (1) | OA09578A (pl) |
| PL (1) | PL169425B1 (pl) |
| PT (1) | PT98729B (pl) |
| SG (1) | SG169494G (pl) |
| SI (1) | SI9111427B (pl) |
| SK (1) | SK278470B6 (pl) |
| WO (1) | WO1992003437A1 (pl) |
| YU (1) | YU48079B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AP294A (en) * | 1992-08-31 | 1993-12-28 | Glaxo Spa | "10-(1-Hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo-(7.2.0.0.3.8) undec-2-ene-2-carboxylic acid derivatives". |
| GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| IN188720B (pl) * | 1997-11-06 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| CA2465336C (en) | 2001-11-05 | 2009-04-28 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Novel carbapenem compounds |
| US7468364B2 (en) * | 2003-04-08 | 2008-12-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Carbapenem compounds |
| EP1785426A4 (en) * | 2004-09-03 | 2008-02-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW CARBAPENEM DERIVATIVE |
| US20090029964A1 (en) * | 2005-03-25 | 2009-01-29 | Makoto Sunagawa | Novel carbapenem compound |
| EP2085084A1 (en) | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
| EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
| CN110869016B (zh) | 2017-05-08 | 2023-09-12 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于治疗分枝杆菌感染的山费培南或其盐或酯 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1433131A (en) * | 1972-03-13 | 1976-04-22 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| GB1425571A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephaosporins |
| DE2811514A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-21 | Beecham Group Ltd | Ester der 7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept- 2-en-2-carbonsaeure und deren derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
| US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
| CZ435990A3 (cs) | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
-
1991
- 1991-08-20 CA CA002067741A patent/CA2067741C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 SI SI9111427A patent/SI9111427B/sl unknown
- 1991-08-20 MX MX9100743A patent/MX9100743A/es unknown
- 1991-08-20 WO PCT/EP1991/001589 patent/WO1992003437A1/en not_active Ceased
- 1991-08-20 EP EP91914351A patent/EP0495953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 MY MYPI91001514A patent/MY106997A/en unknown
- 1991-08-20 DE DE69102415T patent/DE69102415T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 PT PT98729A patent/PT98729B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 CZ CS921213A patent/CZ280942B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 IE IE294491A patent/IE66122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 CN CN91109093A patent/CN1030917C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 NZ NZ239474A patent/NZ239474A/en unknown
- 1991-08-20 IL IL9924891A patent/IL99248A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 DK DK91914351.1T patent/DK0495953T3/da active
- 1991-08-20 ES ES91914351T patent/ES2054502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 AU AU84212/91A patent/AU647178B2/en not_active Ceased
- 1991-08-20 HU HU921303A patent/HUT61024A/hu unknown
- 1991-08-20 SK SK1213-92A patent/SK278470B6/sk unknown
- 1991-08-20 AP APAP/P/1991/000320A patent/AP238A/en active
- 1991-08-20 AT AT91914351T patent/ATE106887T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 YU YU142791A patent/YU48079B/sh unknown
- 1991-08-20 PL PL91294573A patent/PL169425B1/pl unknown
- 1991-08-20 JP JP51366091A patent/JP3151215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-13 OA OA60190A patent/OA09578A/en unknown
- 1992-04-15 NO NO921521A patent/NO300176B1/no unknown
- 1992-04-16 FI FI921717A patent/FI97136C/fi active
- 1992-04-20 KR KR1019920700916A patent/KR0169147B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-09-16 HR HR940556A patent/HRP940556B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-01 SG SG169494A patent/SG169494G/en unknown
-
1995
- 1995-02-09 HK HK19495A patent/HK19495A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-14 US US08/388,515 patent/US5587374A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-27 HU HU95P/P00455P patent/HU211584A9/hu unknown
-
1998
- 1998-02-20 CY CY203798A patent/CY2037A/xx unknown
-
2000
- 2000-05-17 JP JP2000144232A patent/JP3461786B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL169425B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych estrów kwasu 10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1- azatricyklo[7.2.0.0. 3 , 8 ] -undec-2-eno-2-karboksylowego PL PL PL PL | |
| HUT77314A (hu) | Kinolon- vagy naftiridon-karbonsav-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmény és alkalmazásuk | |
| US9598393B2 (en) | Structural variants of mycolactones for use in modulating inflammation, immunity and pain | |
| JP2509689B2 (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| JPH07278137A (ja) | チオラン誘導体 | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| KR970005896B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| EP0502465A1 (en) | Esters of antibacterial condensed carbapenemederivatives | |
| RU2043354C1 (ru) | Эфиры 10(1- гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло [7,2,0,03,8]ундец-2-ен-2-карбоновой кислоты и способ их получения | |
| US4950662A (en) | 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing the same and processes for preparing the same | |
| PL144812B1 (en) | Process for preparing novel bis-esters of dicarboxylic acids | |
| HU193930B (en) | Process for preparing 6-(aminomethyl)-penicillanic acid-1,1-dioxide esters | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| US5079242A (en) | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents | |
| JPH11500750A (ja) | β―メチルカルバペネム誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| US5242913A (en) | Substituted 3-cephem compounds as antibacterial agents | |
| WO1996023795A1 (en) | Pseudomonic acid derivatives | |
| JPH023624A (ja) | アセチレン性エステル | |
| JPS63303952A (ja) | 新規化合物及びこれを用いた高脂血症治療薬 | |
| JP2008502675A (ja) | １β−メチルカルバペネム誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0395185A (ja) | ペネム―３―カルボン酸エステル誘導体 | |
| FR2505842A1 (fr) | Nouveaux derives de la tetrahydro-2,3,6,7 thiazolo (3,2-a) pyrimidinone-5, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JPH0369352B2 (pl) |