PL168679B1 - Method of obtaining novel chromates and thiochromates of activity similar to that of retidiones - Google Patents

Abstract

1 SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH CHROMANÓW I TIOCHROMANÓW O AKTYW NOSCI PODOBNEJ DO RETINOIDÓW O WZORZE 1A, W KTÓRYM X OZNACZA S LUB O R1 R2 I R3 NIEZALEZNIE OD SIEBIE OZNACZAJA ATOM WODORU LUB NIZSZA GRUPE ALKILOWY R4 OZNACZA NIZSZA GRUPE ALKILOWA, R6 OZNACZA ATOM WODORU, NIZSZA GRUPE ALKILOWA NIZSZA GRUPE ALKENY- LOWA LUB NIZSZA GRUPE CYKLOALKILOWA ZAWIERAJACA OD 1 DO 6 ATOMÓW WEGLA, LUB ATOM CHLOROWCA, N OZNACZA LICZBE CALKOWITA OD 0 DO 5, B OZNACZA ATOM WODORU, GRUPE COOH LUB FARMACEUTYCZNIE DOPUSZ- CZALNA GRUPE ODPOWIADAJACA JEJ SOLI, ESTRU LUB AMIDU, -CH2 OH LUB JEJ PO- CHODNA ETEROWA LUB ESTROWA LUB -CHO BADZ JEJ POCHODNA ACETALOW A LUB -COR" BADZ JEJ POCHODNA KETALOWA PRZY CZYM R" OZNACZA GRUPE ALKILOWA CYKLOALKILOWA LUB ALKENYLOWA ZAWIERAJACA OD 1 DO 5 ATOMÓW WEGLA, ZNA- MIENNY TYM, ZE OBEJMUJE 7 SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH CHROMANÓW I TIOCHROMANÓW O AKTYW- NOSCI PODOBNEJ DO RETINOIDÓW O WZORZE 1, W KTÓRYM X OZNACZA S LUB O, R1 , R2 I R3 NIEZALEZNIE OD SIEBIE OZNACZAJA ATOM WODORU LUB NIZSZA GRUPE ALKILOWA, R4 I R5 OZNACZAJA NIZSZA GRUPE ALKILOWA POD WARUNKIEM, ZE R41 R5 NIE SA JEDNAKOWE, R6 OZNACZA ATOM WODORU, NIZSZA GRUPE ALKILOWA MZSZA GRUPE ALKENY- LOWA LUB NIZSZA GRUPE CYKLOALKILOWA ZAWIERAJACE OD 1 DO 6 ATOMÓW WEGLA LUB ATOM CHLOROWCA, N OZNACZA LICZBE CALKOWITA OD 0 DO 5, B OZNACZA ATOM WODOM, GRUPE COOH LUB FARMACEUTYCZNIE DOPUSZ- CZALNA GRUPE ODPOWIADAJACA JEJ SOLI, ESTRU LUB AMIDU, -CH2OH LUB JEJ PO- CHODNA ETEROWA- BADZ ESTROWA LUB -CHO, BADZ JEJ POCHODNA ACETALOW A LUB COR" BADZ JEJ POCHODNA KETALOWA PRZY CZYM R” OZNACZA GRUPE ALKILOWA CYKLOALKILOWA LUB ALKENYLOWA ZAWIERAJACE OD 1 DO 5 ATOMÓW WEGLA, ZNA- MIENNY TYM, ZE OBEJMUJE REAKCJE ZWIAZKU O WZORZE 2 , W KTÓRYM R1, R2 I R3 SA OKRESLONE JAK WY- ZEJ, A Y OZNACZA ATOM CHLOROWCA W PRZYPADKU, GDY X OZNACZA S ORAZ Y OZNACZA ATOM WODORU W PRZYPADKU, GDY X OZNACZA O, WZÓ R 1A WZÓ R 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków, chromanów i tiochromanów, posiadających aktywność pododną do retinoidów. W bardziej szczegółowym ujęciu, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków posiadających fragment zawierający kwas etynylobenzoesowy oraz drugi fragment, który jest podstawionym w pozycji 2 ugrupowaniem tiochromanylowym lub chromanylowym. Grupa funkcyjna kwasowa może być również przekształcona w alkohol, aldehyd lub keton lub ich pochodne, albo może być zredukowana do grupy -CH3.

Pochodne kwasów karboksylowych, użyteczne dla hamowania degeneracji chrząstki, o ogólnym wzorze: kwas 4-(2-(4,4-dimetylo-6-X)-2-metylowinylo)denzoesowy, w którym X jest podstawnikiem tetrahydrochinolilowym, chromanylowym lub tiochromanylowym, ujawnione są w europejskim zgłoszeniu patentowym 0133795, opublikowanym 9 stycznia l985r. Również w europejskim zgłoszeniu patentowym 176034A, opublikowanym 2 kwietnia 1986 r., ujawniono związki tetrahydronaftałenowe, zawierające ugrupowanie kwasu etynylobenzoesowego, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 739 098 znane są związki, w których trzy jednostki olefinowe w ugrupowaniu zawierającym kwas w cząsteczce kwasu retinowego zastąpione są grupą funkcyjną etynylofenylową.

168 679

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza S lub O; R_p R, i R₃ niezależnie oznaczają atomy wodoru łub niższą grupę alkilową, R. i R. oznaczają atom wodoru lub niższą grupe alkilowa pod warunkiem, że R. i R. nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, a gdy oba oznaczają grupę alkilową, nie mogą być jednakowe; R₆ oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, niższą grupę cykloalkilową zawierające od 1 do 6 atomów węgla albo atom chlorowca; n oznacza liczbę całkowitą 0-5, a B oznacza H, -COOH lub farmaceutycznie dopuszczalną pochodną tej grupy w formie soli, estru lub amidu, -CH,OH lub pochodną w formie eteru lub estru, lub -CHO albo pochodną acetalową, lub -COR albo pochodną ketalową w której R oznacza grupę alkilową, cykloalkilową lub alkenylową, zawierające od 1 do 5 atomów węgla.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do leczenia chorób skórnych, takich jak trądzik, choroba Dariera, łuszczyca, rybia łuska, egzema, atopowe zapalenie skóry i raki nabłonkowe. Związki te są również użyteczne w leczeniu chorób artretycznych i innych zaburzeń immunologicznych (przykładowo: liszaj rumieniowaty), przy gojeniu się ran, w leczeniu zespołu suchego oka oraz w leczeniu skóry zniszczonej przez promieniowanie słoneczne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku służą do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze 1 razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R. oznacza atom wodoru, a R. niższą grupę alkilową, to znaczy związku o wzorze 1a, w którym R_p R,, R,, R6, X, B i n mają wyżej określone znaczenia, obejmuje następujące etapy:

reakcję związku o wzorze 2, w którym R_p R, i R, są określone jak wyżej, a Y oznacza atom chlorowca, w przypadku, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza atom wodoru, w przypadku, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R.-Mg-Χ', w którym X' oznacza atom chlorowca, a R. ma wyżej określone znaczenie, prowadzącą do związku o wzorze 3, w którym R_p R,, R,, R., X oraz Y są określone jak wyżej;

przekształcenie związku o wzorze 3 przez reakcję eliminacji do związku o wzorze 4, w którym R_p R,, R,, R., X oraz Y są określone jak wyżej;

uwodornienie związku o wzorze 4 w celu wytworzenia związku o wzorze 5a, w którym R_p R,, R, R., X oraz Y są określone jak wyżej;

przekształcenie związku o wzorze 5a w związek o wzorze 6a, przy czym w przypadku, gdy X oznacza S przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5a z trialkilosililoacetylenem i następnie usunięcie grupy trialkilosiliłowej z produktu reakcji w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6a, natomiast gdy X oznacza O przekształcenie to obejmuje cyklizację formy z otwartym pierścieniem hemiacetalu i reakcję związku o wzorze 5a z czynnikiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa i następnie reakcję wytworzonego produktu z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6a;

w którym R,, R,, R,, R. oraz X są określone jak wyżej;

reakcję związku o wzorze 6a ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza atom chlorowca, a R6, B oraz n określone sąjak wyżej.

Gdy w związku o wzorze 1, w którym IR, R,, R,, R,, X, B i n mają wyżej określone znaczenia, R. i R₅ ozna^:^ća^niższe grupy alkilowe, które nie sąjednakowe, sposób według wynalazku obejmuje:

reakcję związku o wzorze ,, w którym R_p R,i R,są określone jak wyżej, a Y oznacza atom chlorowca w przypadku, gdy X oznacza S oraz Y oznacza atom wodoru w przypadku, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R.-Mg-X', w którym X' oznacza atom

168 679 chlorowca, a R₄ ma wyżej określone znaczenie, prowadzącą do związku o wzorze 3, w którym R_p R,, R₃, R4, X oraz Y są określone jak wyżej;

reakcję związku o wzorze 3 z odczynnikiem Grignarda o wzorze R₅-Mg-X', w którym R₅ oraz X' są określone jak wyżej, prowadzącą do związku o wzorze 8, w którym R_], R,, R3, R4, R5, X oraz Y są określone jak wyżej;

cyklizację związku o wzorze 8 do związku o wzorze 5, w którym R_p R,, R₃, R4, R5 X oraz Y są określone jak wyżej;

przekształcenie związku o wzorze 5 w' związek o wzorze 6, przy czym w przypadku, gdy X oznacza S przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5 z trialkilosililoacetylenem i następnie usunięcie grupy trialkilosililowej z produktu reakcji w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, natomiast gdy X oznacza O, przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5 z czynnikiem acetylującym w warunkach Friedel-Craftsą i następnie reakcję wytworzonego produktu z silną zasadą do związku o wzorze 6, w którym R], R,, R3 R4 oraz X są określone jak wyżej;

reakcję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza atom chlorowca, a R_ć, B oraz n są określone jak wyżej.

Związek o wzorze 1, w którym B oznacza grupę COOH można przekształcić w sól, sól addycyjną, ester lub amid lub' zredukować kwas do alkoholu lub aldehydu bądź alkohol o wzorze 1 zredukować do aldehydu lub alkohol przekształcić w eter lub ester lub utlenić do aldehydu bądź aldehyd o wzorze 1 przeprowadzić w acetal, a keton o wzorze 1 przeprowadzić w ketal.

Stosowany tu termin ester obejmuje dowolny związek odpowiadający definicji tego pojęcia w klasycznym ujęciu chemii organicznej. Gdy B we wzorze 1 oznacza -COOH, termin ten obejmuje produkty, wytworzone w wyniku reakcji tej grupy funkcyjnej z alkoholami, korzystnie z alifatycznymi alkoholami, zawierającymi od 1 do 6 atomów węgla w cząsteczce. Jeżeli ester jest pochodni; związków, w których B oznacza ~CH,OH , pojccie to obejmuje związki o wzorze -CH₂OOCR, w którym R jest dowolnym podstawnikiem alifatycznym, aromatycznym lub alifatyczno-aromatycznym, podstawionym lub niepodstawionym, korzystnie zawierającym od 1 do 6 atomów węgla w części alifatycznej.

Korzystne estry pochodzą od nasyconych alifatycznych alkoholi lub kwasów o 10 lub mniej atomach węgla lub od cyklicznych bądź nasyconych alifatycznych cyklicznych alkoholi i kwasów, zawierających od 5 do 10 atomów węgla. Szczególnie korzystne alifatyczne estry pochodzą od kwasów lub alkoholi będących pochodnymi niższych grap alkilowych. Niższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym, bądź rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla. Korzystnymi estrami są również estry fenylowe lub niższe estry alkilofenylowe.

Amid ma znaczenie zgodne z klasycznym rozumieniem tego pojęcia w chemii organicznej. W tym przypadku obejmuje ono zarówno niepodstawione amidy, jak i wszystkie alifatyczne oraz aromatyczne mono- i di-podstawione amidy. Korzystnymi amidami są monoi di-podstawione amidy, pochodne nasyconych alifatycznych rodników zawierających 10 lub mniej atomów węgla, albo cyklicznych bądź nasyconych alifatycznych cyklicznych rodników, zawierających od 5 do 10 atomów węgla Najkorzystniejsze amidy są pochodnymi niższych alkiloamin. Korzystne również są mono- i di-podstawione amidy, pochodne fenyloamin lub niższych alkilofenyloamin. Niepodstawione amidy są również korzystne.

Acetale i ketale obejmują rodniki o wzorze -CK, w którym K oznacza (-OR), R oznacza tu niższą grupę alkilową. K może być również ugrupowaniem -OR,O-, w którym IR oznacza niższą grupę alkilową, zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, o łańcuchu prostym, bądź rozgałęzionym.

Można wytworzyć farmaceutycznie dopuszczalną sól z każdego związku wytworzonego sposobem według niniejszego wynalazku, zawierającego grupę funkcyjną zdolną do utworze6

168 679 nia takiej soli, np. grupę kwasową lub grupę aminową. Farmaceutycznie dopuszczalna sól może być dowolną solą, która zachowuje aktywność związku macierzystego i nie wywiera żadnego szkodliwego, bądź nieodpowiedniego działania na osobnika, któremu jest podawana i w postaci, w której jest podawana.

Taka sól może być pochodną dowolnego organicznego lub nieorganicznego kwasu albo zasady. Sól może zawierać jedno lub wielowartościowy jon. W przypadku, gdy chodzi o funkcję kwasową, szczególne zainteresowanie budzą jony nieorganiczne, sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe. Organiczne sole aminowe mogą być wytworzone z amin, zwłaszcza sole amoniowe, takich, jak mono-, di- oraz trialkiloaminy lub etanoloaminy. Sole mogą być również utworzone z kofeiną. tris(hydroksymetylo)aminometanem i podobnymi cząsteczkami. Tam, gdzie atom azotu jest wystarczająco silnie zasadowy, aby być zdolnym do utworzenia soli addycyjnych z kwasem, sole takie mogą być utworzone z dowolnymi nieorganicznymi, bądź organicznymi kwasami lub czynnikami alkilującymi, takimi jak jodek metylowy. Korzystne są sole utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Można także stosować proste kwasy organiczne, takie jak mono-, di lub tri- kwasy.

Korzystnymi związkami wytworzonymi sposobem według niniejszego wynalazku są te, w których grupa etynylowa i podstawnik B przyłączone są do pierścienia benzenowego w pozycjach 1 i odpowiednio (tj. w których ugrupowanie fenylowe związku jest para-podstawione), n wynosi O; a B oznacza -COOH, sól metalu alkalicznego lub organiczną sól aminy, lub grupę niższego estru alkilowego, lub -CH./OH lub grupę niższego alkilowego estru i eteru tego ugrupowania, lub grupę -CHO i jej pochodne acetalowe. Bardziej korzystne związki, które są przedstawione wzorem 9, stanowią:

4-[(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu (związek 1, X = S, R₃ = H, R₄ = CH., R₅ = CH., R=C₂H₅); kwas 4-(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesowy (związek 2, X = S, R3 = H, R4 = CH3, R5 = CH3, R = H);

4-[(2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu (związek 3, X = O, R3 = H, R4 = CH., R5 = CH., R= C₂H₅);

kwas 4-[(2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesowy (związek 4, X = O, R3 = H, R4 = CH., R5 = CH₃, R = H);

4-[(2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu (związek 5, X = S, R3 = CH₃, R4 = cą, R5 - CH., R=C₂H₅);

kwas 4-[(2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesowy (związek 6, X = S, R3 = CH3, R4 = CH3, R5 = CH., R=H);

4-[(2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu (związek 7, X = O, R = CH., R4 = CH3, R5 = CH3, R=C₂H₅);

kwas 4-[(2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesowy (związek 8, X = O, R = CH., R4 = CH3, R = CH., R=H);

4-[(2,4,4-trirnetylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu (związek 56, X = S, R. = H, R₄ = H, R5 - CH., R = C₂H₅);

kwas 4-[('2,4,4-trimetylotiochroman-6-ylo)-etynyiojbenzoesowy (związek 57, X = S, R.= H, R₄ = H, R₅ = CH., R=H).

Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane ogólnie lub miejscowo, zależnie od takich przesłanek, jak stan, który ma się leczyć, potrzeba leczenia umiejscowionego, ilość podawanego leku itp.

W leczeniu chorób skórnych, na ogół korzystnie lek stosuje się miejscowo, chociaż w niektórych przypadkach, takich jak leczenie ostrego trądziku torbielowatego, podawanie doustne również może być stosowane. Mogą być stosowane dowolne ogólnie znane formy preparatu miejscowego takie, jak roztwór, zawiesina, żel, maść itp. Sporządzanie takich miejscowych preparatów jest dobrze opisane w dziedzinie preparatów farmaceutycznych, co ilustruje, przykładowo, Remington' Pharmaceutical Science. 17 wydanie, opracowane przez

168 679

Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Dla zastosowań miejscowych, związki te mogą również być podawane jako puder lub spray, zwłaszcza w postaci aerozolu.

Jeżeli lek ma być podawany ogólnie, może mieć postać proszku, pigułki, tabletki itp. lub syropu albo eliksiru do podawania doustnego. Do podawania dożylnego lub dootrzewnego, związek przygotowuje się jako roztwór lub zawiesina, które można podawać przez iniekcję. W pewnych przypadkach może być użyteczne skomponowanie tych związków w formie czopków lub jako preparatów o działaniu przedłużonym, które umieszcza się pod skórą lub podaje się przez iniekcję domięśniową.

Do preparatów o działaniu miejscowym mogą być dodane inne leki, dla realizacji takich wtórnych celów, jak leczenie suchości skóry, zapewnienie ochrony przed światłem; inne leczenie farmakologiczne stosowane dla zwalczania chorób skórnych, zapobieganie infekcji, zmniejszenie podrażnienia, stanu zapalnego itp.

Leczenie chorób skórnych lub jakiekolwiek inne wskazania, o których wiadomo, bądź dla których stwierdzono, że są podatne na leczenie związkami podobnymi do kwasu retinowego, przeprowadza się skutecznie przez podanie terapeutycznie efektywnej dawki jednego lub więcej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Stężenie lecznicze będzie tym stężeniem, które likwiduje dany stan chorobowy, bądź ogranicza jego rozwój. W pewnych przypadkach lek mógłby być potencjalnie stosowany w sposób profilaktyczny, aby zapobiec pojawieniu się danego stanu chorobowego. Stężenie lecznicze może różnić się w zależności od danego stanu, a w pewnych przypadkach może zmieniać się w zależności od powagi stanu, który podlega leczeniu i podatności organizmu pacjenta na leczenie. Zgodnie z tym, dane stężenie lecznicze najlepiej powinno być określone dla danego miejsca w danym czasie poprzez rutynowe eksperymentowanie. Oczekuje się jednakże, iż w leczeniu - przykładowo, trądziku lub innych podobnych chorób skórnych, stężenie w granicach 0,001-5% wag., korzystnie od około 0,01 do 1%, zwykle jest leczniczo skutecznym stężeniem. Przy podawaniu ogólnym, ilość w zakresie 0,01-100 mg/kg wagi ciała na dzień, ale korzystnie od około 0,1 do 10mg/kg, wywrze efekt leczniczy w większości przypadków.

Aktywność podobna do aktywności kwasu retinowego tych związków została potwierdzona poprzez klasyczny pomiar aktywności kwasu retinowego, włączając w to efekty wywierane przez kwas retinowy na dekarboksylazę omityny. Źródłowa praca na temat korelacji pomiędzy kwasem retinowym a spadkiem proliferacji komórek wykonana została przez parę autorów: Verma i Boutwell i opublikowana w: Cancer Research. 1977, 32. 2196-2202. Publikacja ta ujawnia, że aktywność dekarboksylazy omityny (ODC) wzrasta przed biosyntezą poliaminy. W innej publikcji stwierdzono że, wzmożenie syntezy poliaminy można skojarzyć z proliferacją komórkową. A zatem, jeżeli można byłoby zahamować aktywność dekarboksylazy omityny, udałoby się modulować hiperproliferację. Chociaż wszystkie przyczyny wzrostu aktywności dekarboksylazy omityny nie są znane, wiadomo, że 13-octan 12-O-tetradekanoiloforbolu (TPA) indukuje aktywność dekarboksylazy omityny. Kwas retinowy hamuje tę indukcję aktywności wywoływaną przez TPA. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku również hamują tę indukcję, co pokazano w próbie wykonanej zasadniczo według procedury zaprezentowanej w Cancer Res.. 35: 1662-1620,1975.

Jako przykład aktywności podobnej do aktywności kwasu retinowego zauważono, że w próbie wykonanej zasadniczo w zgodności z metodą Vermy i Boutwella, ibid, następujące przykłady korzystnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku (związki 1, 3 oraz 7) osiągney 80% zahamowania aktywności dekarboksylazy omityny indukowanej TPA przy poniższych stężeniach (IC_g0):

Związek	Stężenie ICS0 (nmole)
1	1,2
3	0,1
7	1,0
56	2,2
57	0,24

Poniżej na schematach przedstawiono bliżej sposoby według wynalazku. Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza

168 679

Schemat reakcyjny 1

168 679

Na schemacie 1, R,-R, oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, R6 określone zostało wyżej, w związku ze wzorem 1, n mieści się w granicach od 0 do 5, a B oznacza atom wodoru lub zabezpieczony kwas, alkohol, aldehyd bądź keton. X' oznacza atom Cl, Br lub J, gdy n wynosi 0, ale korzystnie atom Br lub J, jeśli n jest w granicach 1-5.

Związki o wzorze 1, w którym X oznacza tlen, a R4i R₅ oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową, z zastrzeżeniem, że R4 i R5 równocześnie nie mogą oznaczać atomu wodoru, wytwarza się sposobem, jak na schemacie 2.

Schemat reakcyjny 2

168 679

Na schemacie 2 znaczenia Rj-R^ n, B oraz X' są takie same, jak na schemacie 1.

Ogólny opis poszczególnych etapów syntezy na schematach 1 i 2, zamieszczony jest poniżej.

Na schemacie 1, 4-bromotiofenol (związek 9) acyluje się czynnikiem acylującym, takim jak chlorek kwasowy (związek 10), pochodzącym od odpowiednio podstawionego kwasu akrylowego. Acylowanie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym (takim, jak tetrahydrofuran) w obecności silnej zasady (np. wodorku sodowego). Utworzony tioester (związek 11), który zawiera wiązanie podwójne ugrupowania kwasu akrylowego, cyklizuje się w obecności katalizatora typu briedla-Craftsa (takiego, jak chlorek glinowy), mieszając w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Powstały 2-okso-6-bromotiochroman (związek 12) wyodrębnia się zwykle w formie krystalicznej.

Podstawniki R4 i/lub R₅ (które razem nie mogą być atomami wodoru, zgodnie z wynalazkiem), wprowadza się działaniem na 2-okso-6-bromotiochromJn (związek 12) odczynnika Grignarda, posiadającego podstawniki alkilowe R4 i R₅ (takiego, jak bromek metylomagnezowy, jeżeli R4 i R₅ oznaczają grupy metylowe). Jeżeli odczynnik Grignarda występuje w nadmiarze (taki, jak bromek metylomagnezowy), pierścień tiochromanowy otwiera się i tworzy się trzeciorzędowy alkohol,będący pochodną4-bromotiofenolu (związek 13).

Zamknięcia pierścienia pochodnej tiofenolu (związek 13), która ma pożądane podstawniki R_p &,, Rj, R₄ i R₅ dokonuje się poprzez ogrzewanie w warunkach kwasowych, korzystnie poprzez ogrzewanie związku 13 w wodnym roztworze kwasu. Utworzony 6-bromotiochroman, który posiada pożądane podstawniki (alkilowe, bądź atomy wodoru) R,, R_? R,, R4 oraz R5, ukazany jest na schemacie reakcyjnym 1 jako związek 14.

W celu wprowadzenia fragmentu acetylenowego (etynowego) do cząsteczki, podstawiony 6-bromotiochroman 14 poddaje się reakcji z trimetylosililoacetylenem w obecności jodku miedziawego i odpowiedniego katalizatora, zwykle mającego wzór Pd(PQ.,)₂Cl., (Q oznacza podstawnik fenylowy). Reakcję prowadzi się zazwyczaj w obecności chlorku bis)trifenylofosfino) palladu (II) jako katalizatora, akceptora kwasu (takiego, jak Metyloamina) w atmosferze gazu obojętnego (argon) poprzez ogrzewanie w zamkniętej ampule. Otrzymany 6-trimetylosililoetynylotiochroman pokazano na schemacie reakcyjnym 1 jako związek 15.

Jak pokazano na schemacie reakcyjnym 1, ugrupowanie trimetylosililowe usuwa się z 6-trimetylosililoetynylotiochromanu 15 w kolejnym etapie syntetycznym, otrzymując podstawioną w pierścieniu pochodną 6-etynylotiochromanu (związek 16). Tę ostatnią reakcję przeprowadza się w warunkach zasadowych, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego.

W celu wprowadzenia podstawnika fenylowego lub podstawionej grupy fenylowej do acetylenowego fragmentu (etynowego) związku 16, związek 16 sprzęga się z odczynnikiem o budowie X'-Q-(CH₂)_n-B (wzór 3, Q oznacza di- lub wielopodstawioną resztę fenylową), w którym symbole: n, X' oraz B mają to samo znaczenie, jakiego użyto w związku z opisem wzoru 3. Innymi słowy, wprowadza się podstawnik fenylowy lub podstawioną grupę fenylową do cząsteczki 6-etynylotiochromanu 16 poprzez reakcję związku 16 z halogenopochodną związku fenylowego (wzór 3), w którym pierścień benzenowy albo ma pożądany podstawnik [(CH₂)_n-B], albo istniejący już podstawnik (CH₂)_n-B można łatwo przekształcić w pożądany podstawnik (CH₂)n-B za pomocą reakcji dobrze znanych w chemii organicznej.

Sprzęganie 6-etynylotiochromanu 16 z odczynnikiem o budowie X'-Q-(CH₂)_i-B zachodzi bezpośrednio w obecności jodku miedziawego, odpowiedniego katalizatora, zazwyczaj o wzorze Pg(PQ₃),Cl2 i akceptora kwasu, takiego jak trimetyloamina, poprzez ogrzewanie w zamkniętej ampule w atmosferze gazu obojętnego (argonu).

Uzyskany dipodstawiony związek acetylenowy (związek 18) może być związkiem docelowym, otrzymanym zgodnie z wynalazkiem, lub może być łatwo przekształcony w związek docelowy poprzez takie etapy, jak tworzenie soli, estryfikacja, rozszczepienie estru, wydłużę168 679 nie łańcucha, tworzenie amidu i tym podobne. Etapy te będą omówione poniżej w dalszej części.

Związek 18 można również otrzymać najpierw przekształcając pochodną 6-etynylotiochromanu 16 w odpowiednią sól metalu, taką jak sól cynku (związek 17), a następnie sprzęgając sól 17 z odczynnikiem X'-Q-(CH,)_n-B (wzór 7, Q oznacza grupę fenylową lub podstawioną grupę fenylową) w obecności katalizatora o wzorze Pd(PQ₃)4, (Q oznacza grupę fenylową) lub podobnego kompleksu.

Otrzymywanie pochodnych związku 18 oznaczone jest na schemacie 1 jako przekształcenie do homologów i pochodnych, związki 19.

Bardziej szczegółowo przedstawiono poniżej wytwarzanie pochodnych lub odblokowywanie zabezpieczonych grup funkcyjnych w związku 18, albo wytwarzanie fenylowych pochodnych o wzorze X'-Q-(CH₂)n-B (które po sprzęganiu dają bezpośrednio związki o wzorze 1 albo związki łatwo w nie przekształcalne).

Tam, gdzie potrzebne są zabezpieczone pochodne fenylowe do reakcji sprzęgania ze związkami o wzorze 6 (związki 16 na schemacie reakcyjnym 1), można je otrzymać z ich odpowiednich kwasów, alkoholi, ketonów łub aldehydów. Wszystkie te materiały wyjściowe, zabezpieczone kwasy, alkohole, aldehydy lub ketony, są dostępne u producentów, bądź można je wytworzyć według opublikowanych metod. Kwasy karboksylowe estryfikuje się zazwyczaj poprzez ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kwasu w roztworze odpowiedniego alkoholu, w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak chlorowodór lub chlorek tionylu. Alternatywnie, kwas karboksylowy można skondensować z odpowiednim alkoholem w obecności dicykloheksylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydyny. Ester odzyskuje się i oczyszcza konwencjonalnymi środkami. Acetale i ketale łatwo wytwarza się metodami opisanymi w książce March Advances Organie Chemistry, wyd. 2, Mc Graw-Hill Book Company, str. 810. Wszystkie alkohole, aldehydy i ketony mogą być zabezpieczone przez utworzenie odpowiednich eterów i estrów, acetali i ketali, według znanych metod, takich jak opisane w książce McOmie, wydanej przez Plenum Publishining Press w 1973 r. oraz w książce Protecting Groups, wydanej pod red. Grenria przez John Wiley & Sons w 1981 r.

W celu zwiększenia wartości n przed przeprowadzeniem reakcji sprzęgania, jeżeli takie związki nie są handlowo dostępne, pochodne fenylowe, w których B oznacza -COOH, poddaje się wydłużaniu łańcucha poprzez sukcesywne działanie w warunkach reakcji Arndta-Eisterta bądź innych procedur homologizacjnych. Alternatywnie, pochodne fenylowe, w których B jest inne niż -COOH, również mogą być homologizowane według odpowiednich procedur. Kwasy o wydłużonym łańcuchu można następnie zestryfikować według ogólnych procedur, naszkicowanych w· poprzednim paragrafie.

Alternatywną metodą na utworzenie związków, w których n jest w granicach 1-5, jest poddanie homologizacji związków o wzorze 1, w których B oznacza grupę kwasową lub inną grupę funkcyjną, przy użyciu powyższej metody Amdta-Eisterta, lub innych procedur wydłużania łańcucha.

Kwasy i sole o wzorze 1, otrzymuje się łatwo z odpowiednich estrów. Zmydlanie zasadowe, przy użyciu zasady metalu alkalicznego, dostarczy kwasu. Dla przykładu, ester o wzorze 1 można rozpuścić w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkanol, korzystnie w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze pokojowej, z około trzykrotnym nadmiarem molowym przykładowo - wodorotlenku potasowego. Roztwór miesza się w przeciągu wydłużonego okresu czasu, pomiędzy 15 a 20 godzinami, chłodzi, zakwasza i odzyskuje hydrolizat środkami konwencjonalnymi.

Amid można utworzyć jakimkolwiek odpowiednim sposobem amidowania, znanym w syntezie, z odpowiednich estrów lub kwasów karboksylowych. Jedną z dróg do wytwarzania takich związków jest przekształcenie kwasu w chlorek kwasowy, a następnie podziałanie na ten związek wodorotlenkiem amonu lub odpowiednią aminą. Przykładowo, na kwas działa się alkoholowym roztworem zasady, takim jak etanolowy roztwór KOH (w około 10% nadmiarze molowym) w temperaturze pokojowej przez około 30 minut. Odpędza się rozpusz12

168 679 czalnik, a pozostałość zbiera się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy, dodaje się dialkiloformamidu, a następnie 10-krotny nadmiar chlorku oksalilu. Wszystkie operacje wykonuje się w umiarkowanie obniżonej temperaturze, pomiędzy około -10°C, a +10°C. Wymieniony ostatnio roztwór miesza się następnie w obniżonej temperaturze przez 1 do 4 godzin, korzystnie 2 godziny. Usunięcie rozpuszczalnika dostarcza pozostałości, którą gromadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, schładza do około 0°C i traktuje stężonym wodorotlenkiem amonowym. Uzyskaną mieszaninę miesza się w obniżonej temperaturze przez 1 do 4 godzin. Produkt odzyskuje się konwencjonalnymi sposobami.

Alkohole otrzymuje się w wyniku przekształcenia odpowiednich kwasów w chlorki kwasowe przy użyciu chlorku tionylu lub innymi sposobami (J.March, Advanced Organie Chemistry, 2. wydanie, McGraw - Hill Book Company), a następnie redukcji chlorku kwasowego za pomocą borowodorku sodowego (March, ibid, str. 1124), która daje odpowiednie alkohole. Alternatywnie, można zredukować estry przy użyciu glinowodorku litowego w obniżonej temperaturze. Alkilowanie tych alkoholi za pomocą odpowiednich halogenków alkilowych, w warunkach reakcji Williamsona (March, ibid, str. 357), daje odpowiednie etery. Alkohole te można przekształcić w estry, poprzez reakcję z odpowiednimi kwasami w obecności katalizatorów kwasowych lub dicykloheksylokarbodiimidu i dimetyloaminopirydyny.

Aldehydy można przyrządzić z odpowiednich pierwszorzędowych alkoholi, stosując łagodne czynniki utleniające, takie, jak dwuchromian pirydymowy w chlorku metylenu (Corey, E.J., Schmidt, G.. Tetr. Lett.. 399, 1979), albo sulfotlenek dimetylowy/chlorek oksalilu w chlorku metylenu (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron. 1978, 34, 1651).

Ketony można przyrządzić z odpowiedniego aldehydu poprzez działanie na aldehyd alkilowym odczynnikiem Grignarda lub podobnym odczynnikiem, z następującym po tym utlenieniem.

Acetale lub ketale można otrzymać z odpowiedniego aldehydu lub ketonu metodami opisanymi w książce Marcha, ibid, str. 810.

Związki, w których B oznacza atom wodoru, można przyrządzić z odpowiednich halopochodnych benzenu, korzystnie z tych, w których występuje atom jodu.

W odniesieniu do schematu reakcyjnego 2, acyluje się fenol, bądź fenol podstawiony w pozycji 3-(meta-) poprzez podstawnik alkilowy (R), czynnikiem acylującym, takim jak chlorek kwasowy (związek 10), wywodzący się z odpowiednio podstawionego kwasu akrylowego. W schemacie reakcyjnym 2, podobnie jak w schemacie reakcyjnym 1, podstawniki R i R, związków docelowych wprowadza się właśnie poprzez tę pochodną 10 kwasu akrylowego. Korzystnie jest prowadzić acylowanie za pomocą chlorku kwasowego 10 w obecności silnej zasady (przykładowo: wodorku sodowego) w rozpuszczalniku obojętnym (takim, jak tetrahydrofuran). Otrzymany w wyniku podstawiony akrylan fenylowy ukazano na schemacie reakcyjnym 2 jako związek 21.

Podstawiony akrylan fenylu 21 cyklizuje się w warunkach reakcji typu Friedela- Craftsa (A1C1₃ jako katalizator, obojętny rozpuszczalnik,taki jak chlorek metylenu), uzyskując w wyniku związek, będący 2-okso-chromanem (związek 22), który posiada w pozycji 4- podstawniki R i R,, a w pozycji 6 podstawnik R (o ile był stosowany). Podobnie, jak w przypadku analogicznego 2-okso-tiochromanu 12 w schemacie reakcyjnym 1, działa się na 2-okso-chroman 22 w schemacie reakcyjnym 2 odczynnikiem Grignarda, aby wprowadzić podstawniki R₄ i R₅. Zgodnie z tym, co zapisano powyżej, podstawniki R4 i R₅ nie mogą oznaczać razem atomu wodoru. Jeżeli R4 i R5 oznaczają grupę metylową, korzystnie jest, jeśli odczynnik Grignarda stosuje się w postaci chlorku metylomagnezowego (rozpuszczonego w tetrahydrofuranie, THF). Roztwór związku 22 w odpowiednim rozpuszczalniku, dla przykładu w suchym eterze dietylowym, dodaje się do tego odczynnika Grignarda. Otrzymany fenol, zawierający w bocznym łańcuchu trzeciorzędowy alkohol (to jest, cząsteczka, w której pierścień chromanowy uległ otwarciu), ukazany został na schemacie reakcyjnym 2 jako związek 23.

168 679

Związek 23, który posiada już pożądane podstawniki IR, R2, R₃, R4 oraz R5, cyklizuje w warunkach kwasowych (przykładowo, poprzez ogrzewanie w wodnym roztworze kwasu sizrknweąnz 7 ntwoozeniem nochodnei cheomanu (związek 24Z. Nalezj ożdkreslić. że aż do

------- - - - ----------i^--'---- \ «. Z -< X z tego miejsca w sekwencji syntetycznej (której korzystnie, ale niekoniecznie wyłącznie używa się dla wytwarzania związków według wynalazku) wykorzystuje się podobne, bądź analogiczne etapy w celu wytworzenia zarówno pochodnych tiochromanu (schemat reakcyjny 1), jak i khromeau (schemat reakcyjny 2), przy czym jedyną różnicą jest to, że w schemacie reakcyjnym 2 wyjściowa pochodna fenolu nie zawiera podstawnika chlorowcowego (takiego, jak bromowy).

Z powodu braku podstawnika chlorowcowego w sekwencji syntetycznej korzystnej dla wytwarzania związków ch-omanowych według wynalazku, korzystne i przytoczone tutaj etapy (schemat reakcyjny 2) dla wprowadzenia grupy acetylenowej (etynowej) w pozycji 6ugrupowania chromanzwego, różnią się od etapów wykorzystywanych dla wprowadzenia ugrupowania acetylenowego do analogicznego tiochromanu (schemat reakcyjny 1).

W efekcie, w schemacie reakcyjnym 2, wprowadza się grupę acetylzwą w pozycję 6pochodnej chromanu 24 w warunkach typu Fnedela-Craltsa. Acetylowenie tego korzystnie dokonuje się chlorkiem acetylu, w nitrometanie jako rozpuszczalniku, w obecności chlorku glinowego. Uzyskana pochodna 6- ecetylochromanu oznaczona jest jako związek 25.

Wiązanie acetylenowe (potrójne) wprowadza się do cząsteczki poprzez przekształcenie ugrupowania 6-acetylowego chromanu 25 w ugrupowanie acetylenowe. Korzystnie dokonuje się tego działaniem diizzpropylzemiUku litowego (w niskiej temperaturze, takiej jak -78°C), który powoduje enolizecję grupy acetylowej. Pośredni związek enolowy (nie ukazany na schemacie reakcyjnym 2) estryfikuje się działaniem chlorofosforanu dietylowego (lub podobnego związku) i ponownie poddaje się produkt reakcji z diizopropylzamidkihm litowym w obniżonej temperaturze (przykładowo: -78°C), z wytworzeniem potrójnego wiązenie (prawdopodobnie wskutek reakcji eliminacji), co daje pochodną 6-htyaylzkhromeau (związek 26).

Należy w tym miejscu zauważyć, że wyżej wymieniona i inne teorie mechanizmów reakcji chemicznych nie mają na celu ograniczenia, bądź zawężenia niniejszego wynalazku. Zwięzły opis teorii mechanizmów. reakcji (tam, gdzie się go stosuje) podawany jest w celu dalszego umożliwienia i ułatwienia pracy specjaliście w dziedzinie, aby mógł on zmodyfikować i skorygować warunki syntezy dla dopasowania do poszczególnych specyficznych produktów pośrednich i wytworzyć kilka związków według wynalazku, bez odchodzenia od zakresu i ducha wynalazku.

Odnosząc się ponownie do schematu reakcyjnego 2, pochodna 6-^11)--100^^+11111 26 daje się przekształcić w związki docelowe według wynalazku, przy zastosowaniu etapów syntetycznych, które są analogiczne do przekształcenia 6-etynylotiochromanów (związek 16) w odpowiednie docelowe pochodne tiochromanów (por. schemat reakcyjny 1). Krótki mówiąc, związek 26 korzystnie ogrzewa się z odczynnikiem o budowie: X'-Q-(CH₉)_n-B (wzór 7, Q oznacza resztę fenylową, bądź podstawioną resztę fenylową) w obecności jodku miedziawego, odpowiedniego katalizatora, zazwyczaj o wzorze Pd(PQ₃)₂Cl₂ (Q oznacza fenyl lub pochodną grupę) i akceptora kwasu, takiego jak trietylzamine. Ta reakcja sprzęgania daje w efekcie docelowe związki chromanowe (związek 28) lub takie pochodne, które można łatwo przekształcić w związki docelowe poprzez zabezpieczenie, odbezpieczenie,' .estryfikecję, wydłużenie łańcucha itp., tak jak zostało to omówione w związku ze schematem reakcyjnym

1. Homologi są oznaczone, jako grupa, jako związek 28a na schemacie reakcyjnym 2.

Alternatywnie, związki 6-etyaylzchromeaowe 26 można najpierw przekształcić w odpowiednie sole metaliczne (cynkowe) (związki 27), po czym sprzęgnąć je następnie z odczynnikiem o budowie X'-Q-(CH,R-B (wzór 7, Q oznacza resztę fenylową, bądź podstawioną resztę fenylową), w warunkach, które są podobne do warunków opisanych w schemacie reakcyjnym 1 dla sprzęgania związków 18 z tym samym odczynniem.

168 679

Schemat reakcyjny 3

Odnosząc się do schematu reakcyjnego 3, podstawiony 6-bromotiochroman M, w którym jeden z podstawników R. lub R₅ oznacza grupę alkilową, a drugi jest atomem wodoru, daje się otrzymać w reakcji 2-okso-6-bromotiochromanu (związek 1,) z odczynnkiem Grignarda. Podobnie, jak w schemacie reakcyjnym 1, 2-okso-tiochroman 1, podaje się działaniu nadmiaru odczynnika Grignarda, posiadającego podstawniki alkilowe R. lub R₅ (takiego, jak bromek metylomagnezowy, w przypadku, gdy R. lub R5 oznacza grupę metylową). Temperatura reakcji jednakże nastawiona jest i utrzymywana na relatywnie niskim poziomie (takim, jak -1.°C), a czas trwania reakcji jest względnie krótki (0,5 godziny). W tak kontrolowanej reakcji Grignarda tworzy się hemiacetalowa pochodna .-bromotiofenolu (związek .9), jak ukazano na schemacie reakcyjnym 3. Cyklizacji pochodnej tiofenolu (związek .9) dokonuje się poprzez ogrzewanie w warunkach kwasowych, korzystnie w wodnym roztworze kwasu, z utworzeniem nienasyconej tioolefiny (związek 50). Następnie 6-bromotioolefinę (związek 50) redukuje się poprzez uwodornienie w obecności katalizatora, będącego osadzonym na węglu siarczkiem palladu, pod zwiększonym ciśnieniem (około 30 funtów na cal²). Otrzymany 6-bromotiochroman, który posiada pożądane podstawniki wodorowe i alkilowe IR. IR, R₃, R. i R5, przy czym jeden z podstawników R. lub R₅ oznacza atom wodoru, ukazany jest jako związek 14.

168 679

I znów, odnosząc się do 6-bromotiochromanu 14 w schemacie reakcyjnym 4, wprowadza się podstawniki R4 i R5, z których oba są grupami alkilowymi, ale nie są wzajemnie identyczne w tym przykładzie, poprzez działanie na pochodną hemiacetalową (związek 49) innym odczynnikiem Grignarda, niż użyty' poprzednio, jak pokazano na schemacie 4. W tej reakcji Grignarda otwiera się pierścień tiochromanowy i tworzy się pochodna 13 4-dromotiofenolu, będąca trzeciorzędowym alkoholem. Zamknięcia pierścienia tiofenolowej pochodnej 13, posiadającej pożądane podstawniki R_p R_?, R3, R4 oraz R5, dokonuje się poprzez ogrzewanie w warunkach kwasowych, korzystnie poprzez ogrzewanie w wodnym roztworze kwasu. Uzyskany 6-bromotiochroman, który zawiera pożądane podstawniki alkilowe i wodorowe, R, R,. R3, R4 oraz R5. ukazany jest jako związek 14.

Schemat reakcyjny 5

Na schemacie reakcyjnym 5, podobnie jak na schemacie reakcyjnym 3, jeden z podstawników R₄ lub R5 jest grupą alkilową drugi natomiast jest atomem wodoru. Podobnie, jak

168 679 w przypadku analogicznego 2-okso-tiochromanu 12 w schemacie reakcyjnym 3, na 2-okso-chroman 22 w schemacie reakcyjnym 5 działa się odczynnikiem Grignarda celem wprowadzenie podstawników R,i R,. Przy zachowaniu kontroli temperatury reakcji i czasu jej trwania, daje się wydzielić powstałą herniacetalową pochodną, oznaczoną jako związek 51 na schemacie reakcyjnym 5. W warunkach kwasowych (przykładowo: poprzez ogrzewanie w wodnym roztworze kwasu), hemiacetal 51 cyklizuje z utworzeniem odpowiedniej pochodnej olefinowej (związek 52). Pochodną olefinową można następnie zredukować, stosując te same warunki, jak opisane w związku ze schematem reakcyjnym 3 dla redukcji związku 49, albo używając ogólniejszej procedury dla redukcji. Otrzymana pochodna chromanu ukazana jest na schemacie reakcyjnym 5 jako związek 24. Należy podkreślić, że aż do tego miejsca w sekwencji syntetycznej (której korzystnie, ale niekoniecznie wyłącznie używa się dla wytwarzania związków według wynalazku), wykorzystuje się podobne, bądź analogiczne etapy w celu wytworzenia zarówno pochodnych tiochromanu (schemat reakcyjny 3), jak i chromanu (schemat reakcyjny 5), przy czym jedyną różnicą jest to, ze w schemacie reakcyjnym 5 wyjściowy lakton nie zawiera chlorowca (takiego, jak podstawnik bromowy).

Odnosząc się do schematu reakcyjnego 6, w związku 24 na tym schemacie, podstawniki R₄ i R₅ są grupami alkilowymi, ale nie są jednakowe. Podstawniki alkilowe R4 i R5 wprowadza się działaniem na związek 51 innym odczynnikiem Grignarda, niż ten, który został użyty poprzednio, z utworzeniem trzeciorzędowego alkoholu (związek 23). Trzeciorzędowy alkohol 23, który ma już pożądane podstawniki R, R, R, R4 i R5, poddaje się cyklizacji w warunkach kwasowych, tak jak opisano to wyżej, otrzymując pochodną chromanu (związek 24).

W celu otrzymania finalnych produktów acetylenowych, w których jeden z podstawników R4 lub R5 jest grupą alkilową, a drugi jest atomem wodoru, bądź w których podstawniki R4 i R₅ są grupami alkilowymi, ale wzajemnie nie jednakowymi, związki 14 oraz 24 poddaje się zasadniczo tym samym procedurom reakcyjnym, które nakreślono przy omawianiu schematu 1 i schematu 2.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku, ale nie ograniczają zakresu ochrony.

Przykład I. 4-jodobenzoesan etylu (związek 29)

Do zawiesiny 10 g (40,32 mmola) kwasu 4-jodobenzoesowego w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje się 2 ml chlorku tionylu, a następnie mieszaninę ogrzewa się pod refluksem przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość rozpuszcza się w 100 ml eteru. Roztwór eterowy myje się nasyconym roztworem NaFICi^ i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się z kolei pod próżnia. a pozostałość destyluje się technik^ą kugelrohr (100°C 73,15 Pa), otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, widmo PRJ (CDC1₃): 1,42 ppm (3H, t, J=7Hz), 4,4 ppm (2H, kw, J=7Hz), 7,8 ppm (4H).

W ten sposób, ale zastępując kwas 4-jodobenzoesowy odpowiednim kwasem, można otrzymać np. następujące związki:

4-jodofenylooctan etylu;

3-(4-jodofenyio)propionian etylu oraz etylu.

Przykład II. 3,3-dimetylotioakrylan S-(4-bromofenylowy) (związek 30)

Do roztworu 1,92 g (80 mmoli) NaH (uzyskanego z 60% zawiesiny w oleju mineralnym poprzez trzykrotne odmycie heksanem w porcjach po 15 ml) w 30 ml suchego THF, chłodzonego w łaźni z lodem, dodaje się powoli w atmosferze argonu roztwór 15,1 g (80 mmoli)

4-bromotiofenolu w 60 ml suchego THF w przeciągu 1 godz. Mieszaninę miesza się przez dalsze 30 min. w temperaturze 0°C, a następnie zadaje roztworem 10,1 g (85 mmoli) chlorku dimetyloakryloilu w 30 ml suchego THF. Usuwa się następnie łaźnię chłodząCH a mieszaninę miesza dalej w temperaturze pokojowej przez 40 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do 200 ml wody zawierającej 2 ml lodowatego kwasu octowego i oddziela warstwę organiczną.

168 679

Warstwę organiczną przemywa się dwoma porcjami wody po 75 ml, a następnie suszy, nad MgSO4. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju Widmo PRJ (CDC1₃): 1,91 ppm (3H, s), 2,14 ppm (3H, s), 6,03 - 6,06 ppm (1H,

m), 7,28 ppm (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 ppm (2H, d, J = 8,6 Hz).

Przykład III. 4,4-dimetylo-6-bromo-2-okso-tiochroman (związek 31)

Do mieszanej, chłodzonej lodem zawiesiny 15,9 g (11,9 mmoli) chlorku glinowego w 140 ml chlorku metylenu, dodaje się w atmosferze azotu roztwór 21,64 g (79,9 mmola)

3,3-dimetylotioakrylanu S-(4-bromofenylu) (związek 30) w 100 ml chlorku metylenu. Mieszaninę następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez 72 godz., a potem wlewa do 250 g mieszaniny lodu i solanki. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a połączone ekstrakty organiczne przemywa nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rekrystalizuje się z frakcji heksanowej, uzyskując tytułowy związek w postaci białych kryształów. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,40 ppm (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31 - 7,40 ppm (3H, m). Widmo masowe wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 269, 9714 (obl. dla C_nH_nSOBr: 269, 9714).

Przykład IV. 4-bromo-2-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo)tiofenol (związek 32). Do 3,49 g (32,8 mmoli) nadchloranu litowego dodaje się w atmosferze argonu 35 ml

3,0 M (105 mmoli) bromku metylomagnezowego w eterze. Powyższą mieszaninę miesza się i wkrapla do niej roztwór 2,961 g (10,926 mmoli) 4,4-dimetylo-6-bromo-2-okso-tiochromJnu (związek 31), a następnie ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod refluksem w czasie 70 godz. Następnie pozostawia się mieszaninę reakcyjną celem ochłodzenia i wylewa na mieszaninę 100 g lodu i 8 ml stęż. H₂SO4. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się dwoma porcjami eteru po 25 ml. Warstwy organiczne łączy się i przemywa kolejno dwoma porcjami po 25 ml nasyconego roztworu NaHCO3, 25 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash), uzyskując tytułowy związek jako jasnozólty olej. Widmo PRJ (cDc1₃): 1,05 ppm (6H, s), 1,52 ppm, (6h, s), 2,30 ppm (2H, s), 3,71 ppm (1H, s), 7,22 ppm (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 ppm (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 ppm (1H, d, J - 2,1 Hz).

Używając bromku etylomagnezowego zamiast bromku metylomagnezowego, uzyskuje się odpowiedni 4-bromo-2-(1,1 -dimetylo-3-etylo-3-hydroksypentylo)tiofenol.

Przykład V. 2,2,4,4-tetrJmetylo-6-bromotiochroman (związek 33)

Mieszaninę 500 mg (1,49 mmola) 4-bromo-2-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo1tiofenolu (związek 32) i 8 ml 20% wodnego roztworu H,SO₄ ogrzewa się pod refluksem przez 24 godz. Mieszaninę ekstrahuje się następnie frakcją heksanową, ekstrakty organiczne łączy się i kolejno przemywa się wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, ponownie wodą, nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy, nad MgSO₄. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią,, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, frakcja heksanowa), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,35 ppm (6H, s), 1,40 ppm (6H, s), 1,93 ppm (2H, s), 7,17 ppm (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 ppm (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 ppm (1H, d, J = 2,1 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje pik molekularny m/e: 284,0221 (obl. dla C_]3H₁3SBr.

284,0234).

Przykład VI. 2,2,4,4-tetrJmetylo-6-trimetylosililoetynylo-tiochroman (związek 34) Roztwór 600 mg (2,11 mmola) 2,2,4,4-tetrJmetylo-6-bromotiochromJnu (związek 33) w 1,5 ml trietyloaminy umieszcza się ^w grubościennej rurze i odgazowuje, a następnie zadaje w atmosferze argonu 1,4 g (14,3 mmola) trimetylosililoacetylenu i sproszkowaną mieszaniną 75 mg (0,39 mmola) jodku miedziawego i 150 mg (0,21 mmola) chlorku bis-(trifenylofosfi18

168 679 no)palladu (II). Mieszaninę reakcyjną ponownie odgazowuje się, a następnie napełnia argonem i rurę szklaną zatapia się. Mieszaninę ogrzewa się przez 24 godziny w temperaturze 100°C, pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, a następnie dodaje się dalsze

1,4 g (14,3 mmola) trimetylosililoacetylenu i sproszkowaną mieszaninę 75 mg (0,39 mmola) jodku miedziawego i 150 mg (0,21 mmola) chlorku bis(trifenylofosfmo)palladu (II). Mieszaninę ponownie odgazowuje się, otacza atmosferą argonową, a następnie ogrzewa w zatopionej rurze przez 96 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i ekstrahuje trzema porcjami eteru po 10 ml. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa kolejno: 25 ml wody i 25 ml nasyconego wodnego roztworu NaCl i następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza się poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, frakcja heksanowa z następującym po niej 3% roztworem octanu etylu we frakcji heksanowej), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego, krystalicznego ciała stałego. Widmo PRJ (cDc1₃): 0,23 ppm (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 ppm (6H s), 1,94 ppm (2H, s), 7,17 ppm (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,25 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 ppm (1H, d, J =-8,2 Hz). Widmo masowe, wykonane technika dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 302,1519 (ob. dla C_lgH₂₆SSi: 382,1524) '' '

Przykład VII. 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylotiochroman (związek 35)

Do roztworu 527,6 mg (1,75 mmola) 2,2,4,4-tetrametylo-6-trimetylosililoetynylotiochromanu (związek 34) w 4 ml izopropanolu, w atmosferze argonowej, dodaje się 4 ml IN roztworu KOH. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 godz., a następnie usuwa się izopropanol pod próżnią. Pozostałość ekstrahuje się eterem, a połączone ekstrakty eterowe przemywa się kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnia, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,34 ppm (6H, s), 1,37 ppm (6H, s), 1,91 ppm (2H, s), 2,99 ppm (1H, s), 7,17 ppm (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,26 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,30 ppm (1h, d, J = 8,1 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 230,1122 (oblicz, dla Cp^^S: 230,1129).

Przykład VIII. 3,3-dimetyloakrylan fenylu (związek 37)

Do chłodzonego w łaźni lodowej-roztworu 1,29 g (54 mmoli) NaH (otrzymanego z 60% zawiesiny w oleju mineralnym przez odmycie trzema porcjami po 10 ml heksanu) w 20 ml suchego THF dodaje się powoli w atmosferze tlenu roztwór 5 g (53 mmoli) fenoli w 50 ml suchego THF. Mieszaninę zadaje się następnie roztworem 7 g (59 mmoli) chlorku dimetyloakryloilu w 30 ml suchego THF. Potem usuwa się łaźnię chłodzącą, a mieszaninę miesza się przez dalsze 2,5 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się wtedy do 150 ml wody, zawierającej 1 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę ekstrahuje się przy użyciu 150 ml eteru, a ekstrakt eterowy przemywa nasyconym roztworem NaCl i następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 5% roztwór eteru we frakcji heksanowej), otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,99 ppm (3H, s), 2,24 ppm (3H, s), 5,93 ppm (1H, szeroki s), 7,10 ppm (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,22 ppm (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 ppm (2H, t, J = 7,8 Hz).

Przykład IX. 4,4-dimetylo-2-okso-cłhOman (związek 38)

Do mieszanej, chłodzonej lodem zawiesiny 10,4 g (78 mmoli) chlorku glinowego w 160 ml chlorku metylenu, dodaje się powoli w atmosferze argonu roztwór 7g (39,8 mmola)

3,3-dimetyloakrylnnu fenylu (związek 37) w 40 ml chlorku metylenu. Usuwa się łaźnię chłodzącą a mieszaninę miesza przez dalsze 42 godz. Mieszaninę wlewa się do mieszanki lodu i solanki, a warstwę organiczną oddziela. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu, a ekstrakty organiczne łączy i przemywa nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod-próżnńą a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 10% roztwór eteru w heksanie), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1,): 1,30 ppm (6H, s), 2,56 ppm (2H,

168 679

s), 7,06 ppm (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 ppm (1H, td, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,26 ppm (1H, td, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz), 7,33 ppm (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz). Widmo masowe, wykonane metodą dokładnego pomiaru masy, daje pik molekularny m/e: 176,0852 (obl. dla C_nH₁10₂: 176,0837).

Przykład X. 2-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo)fenol (związek 39)

Do 11 ml 3,0 M roztworu (33 mmoli) chlorku metylomagnezowego w THF, chłodzonego w łaźni lodowej, dodaje się, w atmosferze azotu, roztwór 1,96 g (11,1 mmola) 4,4-dimetylo-2-okso-chromanu (związek 38) w 35 ml suchego eteru. Następnie usuwa się łaźnię chłodzącą. a mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 72 godz. Mieszaninę reakcyjną wylewa się wtedy na mieszaninę 100 g lodu i 3 ml stęż. IRSIO i miesza się ją, dopóki sole magnezowe się nie rozpuszczą. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje dwoma porcjami po 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się kolejno przemywa: wodą, nasyconym roztworem NaHCO₃ i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 20% roztwór octanu etylu we frakcji heksanowej), uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,13 ppm (6H, s), 1,48 ppm (6H, s), 1,89 ppm (1H, s), 2,23 ppm (2H, s), 6,60 ppm (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz), 6,83 ppm (1H, s), 6,84 ppm (1H td, J = 7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 ppm (1H, td, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 ppm (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje pik molekularny m/e: 208,1458 (obl. dla C^H^O,: 208,1464).

Przykład XI.

2,2,4,4-te't^iame^l^^^oman (związek 40)

Mieszaninę 2,89 (14,3 mmoli) 2-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo)fenolu (związek 39) i 40 ml 20%o wodnego roztworu H,SO₄ ogrzewa się pod refluksem, w atmosferze azotu, przez 4 godz. Przez dalsze 72 godz. miesza się mieszaninę w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńcza 50 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml frakcji heksanowej. Ekstrakty organiczne łączy się następnie i przemywa kolejno wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, uzyskując tytułowy związek ,w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,36 ppm (6H, s), 1,37 ppm (6H, s), 1,83 ppm (2H, s), 6,71 ppm (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 6,92 ppm (1H, td, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,09 ppm (1H, td, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 ppm (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,5 Hz).

Przykład XII. 2,2.4.4-tetrametylo-6-acetylochroman (związek 41)

Do chłodzonego lodem roztworu 2 g (10,53 mmoli) 2,2,4,4-tetrametylochromanu (związek 40) w 25 ml nitrometanu dodaje się, w atmosferze azotowej, 941 mg (11,99 mmola) chlorku acetylu po czym dodaje się 1,59 g (11,92 mmola) chlorku glinowego. Następnie usuwa się łaźnię chłodząCą a mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Następnie mieszaninę oziębia się ponownie w łaźni z lodem i zadaje 25 ml stęz. HC1. Mieszaninę następnie filtruje się, a pozostałość przemywa chlorkiem metylenu. Filtrat zatęża się pod próżnią a otrzymaną pozostałość oczyszcza poprzez szybka chromatografię (flash) (krzemionka, 10%o octan etylu we frakcji heksanowej), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,38 ppm (6H, s), 1,39 ppm (6H, s), 1,87 ppm (2h, s), 2,56 ppm (3H, s), 6,83 ppm (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 ppm (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 ppm (1H, d, J = 2,1 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 232,1468 (obi. dla C₁1H,₀O₂: 232,1464).

Przykład XIII. 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylochromanu (związek 42)

Do oziębionego (-78°C) roztworu 522 mg (5,17 mmoli) diizopropyloaminy w 8 ml suchego THF dodaje się powoli, w atmosferze azotu, 3,23 ml 1,6 M roztworu (5,17 mmola) n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 40 minut, a następnie zadaje roztworem 1,24 g (5,17 mmola) 2,2.4,4-tetrametylo-6-acetylochromanu (związek 41) w 2 ml suchego THF. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez dalszą, go20

168 679 dzinę, po czym zadaje 895 mg (5,19 mmola) chlorofosforanu dietylu. Mieszaninie pozwala się na ogrzanie do temperatury pokojowej i przenosi się ją za pomocą podwój nie zakończonej igły do roztworu diizopropyloamidku litowego w THF, oziębionego do -78°C (który przyrządzono w sposób opisany powyżej z 1,0. g (10,3. mmola) diizopropyloaminy oraz 6,.6 ml 1,6 M roztworu (10,3. mmola) n-butylolitu w heksanie). Usuwa się łaźnię chłodząea. a mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godz. Następnie mieszaninę zadaje się 10 ml lodowato zimnej wody i zakwasza do pH równego , za pomocą 10% roztworu HC1. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje trzema porcjami po 30 ml pentanu. Ekstrakty organiczne łączy się kolejno przemywa: dwoma porcjami po 30 ml rozcieńczonego roztworu HC1, wodą, trzema porcjami po 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy, nad MgSO.. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość oczyszcza poprzez szybka chromatografię (flash) (krzemionka, ,% roztwór octanu etylu w heksanie), otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,31 ppm (6H, s), 1,3, ppm '(6H, s), 1,50 ppm (,H, s), 3,00 ppm (1H, s), 6,7, ppm (1H, d, J - 8,. Hz), 7,,0 ppm (1H, dd, J = 8Λ Hz, ,,1 Hz), 7,., ppm (1H, d, J = ,,1 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: ,1.,1,51 (obl. dla C_]5H₁₈0: ,1.,1357).

Przykład XIV. 3,3-dimetyloakryllai 3-metylofenylui(związek ..)

Przemywa się 60% zawiesinę wodorku sodowego (3,„ -g, 81 mmoli) w oleju mineralnym trzema porcjami po 10 ml heksanu, a następnie zadaję 30 ml suchego THF. Mieszaninę tę oziębia się w łaźni lodowej, a następnie zadaje roztworem 8,6 g (79,5 mmola) m-krezolu w 80 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 10 minut, a następnie zadaje roztworem 10,5 g (88,5 mmola) chlorku dimetyloakryloilu w .0 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 96 godz., a potem wlewa do mieszanki 150 ml wody i 1 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszaninę miesza się przez 10 minut i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się dwoma porcjami po 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się i kolejno przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 10% roztwór octanu etylu w heksanie), uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,95 ppm (3H, d, J = 1,3 Hz), ,,,1 ppm (3H, d, J = 1,, Hz), ,,3. ppm (3H, s), 5,90 ppm (1H, szeroki s), 6,86 - 6,93 ppm (,H, m), 7,01 ppm (1H, d, J = 7,, Hz), 7^ ppm (1H, t, J = 7,, Hz).

Przykład XV. ,-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo-5-metylofenol (związek .5)

Do chłodzonej w łaźni lodowej zawiesiny 13 g (97,5 mmola) chlorku glinowego w ,00 ml chlorku metylenu, wkrapla się w atmosferze argonowej roztwór 9,0 g (.7,. mmola)

3,3-dimetyloakrylanu 3-metylofenylu (związek ..) w 100 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez dalsze 30 min, a następnie w temperaturze pokojowej przez 15 godz. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do ,00 ml mieszaniny: lodowato zimna woda/sól i oddziela warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahuje się 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się kolejno przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, a potem suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 5% roztwór octanu etylu w heksanie), otrzymując mieszaninę izomeryczną produktów: .mm-trimeryloR-oksochroinanu i .Aó-lrimelylo^-okso-chromanu w proporcji w przybliżeniu ,,5 : 1, w postaci jasnożółtego oleju. Do roztworu

3,8 g (,0 mmoli) tejże mieszaniny izomerycznych ,-olcso-chromanów w 60 ml eteru w temperaturze 0°C dodaje się w atmosferze argonowej ,0 ml 3,0 M roztworu (60 mmoli) bromku metylomagnezowego w eterze. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez .8 godz., a następnie wylewa na mieszaninę lodu i 1 ml stęż. H₇SO.. Oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się dwoma porcjami po 50 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się i kolejno przemywa: wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, ponownie wodą,

168 679 a następnie nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy się (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 15% roztwór octanu etylu we frakcji heksanowej), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,14 ppm (6H, s), 1,45 ppm (6H, s), 2,19 ppm (3H, s),

2,21 ppm (2H, s), 6,39 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,67 ppm (1H, dd, J = 7,9 Hz, 1,8 Hz), 7,16 ppm (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44 ppm (1H, s).

Przykład XVI. 2,2,4,4,7-pentametylochroman (związek 46)

Do 2,16 g (11,7 mmola) 2-(1,1,3-trimetylo-3-hydroksybutylo)-5-metylofenolu (związek

45) dodaje się w atmosferze argonowej 50 ml 20% wodnego roztworu kwasu siarkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod refluksem przez 13 godz., a następnie chłodzi. Oddzie1a się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się eterem. Ekstrakty organiczne łączy się i przemywa kolejno: wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, ponownie wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,32 ppm (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 ppm (2H, s), 2,26 ppm (3H, s), 6,63 ppm (1H, s), 6,72 ppm (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 ppm (1H, d, J - 7,9 Hz).

Przykład XVII. 2,2,4,4,7-pentametylo-6-acetylochroman (związek 47)

Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 1,96 (9,6 mmola) 2,2,4,4,7-pentametylochromanu (związek 46) w 30 ml nitrometanu dodaje się w atmosferze argonowej 1,059 g (13,5 mmola) chlorku acetylu, po czym dodaje się 1,9 g (14,3 mmola) chlorku glinowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godz., a następnie oziębia w łaźni lodowej i zadaje 25 ml stęż. roztworu HC1. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i rozcieńcza eterem i wodą. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się eterem. Ekstrakty organiczne łączy się i przemywa kolejno: wodą, nasyconym roztworem NaHCO.,, ponownie wodą i nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżną a pozostałość oczyszcza się poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 5% roztwór octanu etylu we frakcji heksanowej), otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo PRJ (CDCL): 1,36 ppm (6H, s), 1,37 ppm (6H, s), 1,86 ppm (2H, s), 2,49 ppm (3H, s), 2,56 ppm (3H, s), 6,65 ppm (1H, s), 7,74 ppm (1H, s).

Przykład XVIII. 2,2,4,4,7-pentametylo-6-etynylochroman (związek 48)

Do roztworu 455 mg (4,5 mmola) diizopropyloaminy w 5 ml suchego THF w temperaturze -78°C dodaje się w atmosferze argonowej 3 ml 1,5 M roztworu n-BuLi w heksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez dalsze 45 min., a następnie zadaje roztworem 1,07 g (4,3 mmola) 2,2,4,4,7-pentametylo-6-acetylochromanu (związek 47) w 4 ml suchego THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, po czym zadaje się 776 mg (4,5 mmola) chlorofosforanu dietylu. Mieszaninę pozostawia pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie przenosi przy pomocy podwójnie zakończonej igły do roztworu diizopropyloamidku litowego w 10 ml suchego THF w temperaturze -78°C, który przyrządzony został w sposób opisany powyżej, przy użyciu 910 mg (9,0 mmoli) diizopropyloaminy i 6 ml 1,5 M roztworu n-BuLi w heksanie, (9,0 mmola). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godz., a następnie wlewa do 10 ml lodowato zimnej wody. Mieszaninę zakwasza się do pH = 2 przy pomocy 10% roztworu HC1. Oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje pentanem. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa kolejno: wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, nasyconym roztworem NaCl po czym suszy się (MgSO4). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez destylację sposobem kugelrohr (82°C, o. 3 mm), uzyskując tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,32 ppm (6H, s), 1,34 ppm (6H, s), 1,81 ppm (2H, s), 2,36 ppm (3H, s), 3,18 ppm (1H, s), 6,64 ppm (1H, s), 7,40 ppm (1H, s). Widmo ma22

168 679 sowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 228,1520 (obi. dla C₁₆R₀O: 228,1514).

Przykład XTX 2-2.4-trimetvlo-6-brono-2-hvdroksvtiochroman (związek 49) — — — j — - - - ----- 7 — j j \ i_ z

Do roztworu 68 g (182,5 mmola) chlorku ceru (wysuszonego w instalacji wysokopróżniowej w temperaturze 135°C w ciągu 4 dni) w 160 ml THF i 62 ml 3 M roztworu (186 mmoli) bromku metylomagnezowego w eterze- dodaje się do roztworu 5 g (18,45 mmolul 4,4-dimetylo-6-bromo-2-okso-tiochromanu w 20 ml suchego THF w temperaturze -14°C. Mieszanii nę miesza się przez 0,5 godz., a następnie wylewa na 300 ml mieszanki wody z lodem, zawierającej 10 ml stężonego kwasu siarkowego. Warstwy rozdziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się 100 ml eteru. Warstwy organiczne łączy się i przemywa dwoma porcjami po 250 ml wody, jedną porcją 100 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym suszy się (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka), 10%o AcOEt/frakcja heksanowa), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,35 ppm (3H, s), 1,47 ppm (3H, s), 1,71 ppm (3H, s), 2,09 - 2,18 ppm (idiiłbie twm ΔTBA 9 Δ4 pptpi fil cA 7 17- 7 72. rjnni f7W rpm 7 77 nnm dł T = 2 1 j^yjzAAA ywuiziwi |7U i j » a- V.^axj-5‘^/5 ^# > ^A ' i ji- i ^Jj^zaaa ^a->a -*-5 Ai-iy j i i ^zp/AAA y ł a A, vz 5 a

Hz).

Przykład XX. 2,4,4-trimetylOi6-bromo-(4H)-1-benzotiopiran (związek 50) Mieszaninę 2,03 g (7,1 mmola) 2,4,4-trimetylo-6-b^o^o-2-hyd:^ioksy^:^i^^^o^anu (związek 49) i 20 ml 20% wodnego roztworu kwasu siarkowego ogrzewa się p°d refluksem przez 4 godziny. Mieszaninę ekstrahuje się eterem. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się dwoma porcjami po 25 ml wody i jeden raz 25 ml nasyconego roztworu NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, frakcja heksanowa), uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,34 ppm (6H, s), 2,00 ppm (3H, d, J - 1,4

Hz), 5,45 ppm (IH, d, J = 1,4 Hz)- 7,19 - 7,38 ppm (3H, m).

Przykład XXI. 2,4,4-trimetylo-6-bromo-tiochroman (związek 53)

Roztwór 500 mg (1,9 mmola) 2,4,4itrimetylo-6-bromo-(4H)-1-benzotiopiranu (związek

50) w 5 ml octanu etylu zadaje się 500 mg 10% siarczku palladu na węglu, a następnie wytrząsa 'w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 206,85 kPa w aparacie Parra w przeciągu 24 godz. Mieszaninę sączy się przez celit, a rozpuszczalnik usuwa pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, frakcja heksanowa), otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,21 ppm (3H, s), 1,33 ppm (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,36 ppm (3H, s) 1,64 - 1,89 ppm (2H, m), 3,37 - 3,50 ppm (1H, m), 7,10 ppm (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hzj, 7,19 ppm (1H, d, 8,4 Hz), 7,20 ppm (1H, d, 2,1 Hz).

Przykład XXII. 2,4,4-trimetylOi6-trimetyIosililoetynylo·-tiochroman (związek 54) Roztwór 201 mg (74 mmole) 2,4,4itrimetylo-6-bromo-tiochromnnu (związek 53) w 1 ml destylowanej trietyloaminy umieszcza się w grubościennej rurze i odgazowuje. Następnie zadaje się mieszaninę w atmosferze argonowej 0,53 ml (3,72 mmoli) trimetylosililoacetylenu i sproszkowaną mieszanną 55. mg (0,074 mmola) chlorku bisz(ttilenyloSbsifnoSpalllldu ((II oraz 28 mg (0,15 mmola) jodku miedziawego. Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w atmosferze argonu i zatapia rurę. Mieszaninę ogrzewa się przez 72 godziny w temperaturze 55°C. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i przesącza przez celit, a pozostałość przemywa chlorkiem metylenu. Filtrat zatęża się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, frakcja heksanowa), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 0,24 ppm (9H, s), 1,22 ppm (3h, s), 1,33 ppm (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 ppm (3H, s), 1,71 ppm (1H, t, J = 13,0 Hz), 1,86 ppm (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 3,38 - 3,50 ppm (1H, m), 7,07 ppm (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,18 ppm (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,26 ppm (1H, d, J = 8,1 Hz).

Przykład XXIII. 2,4,-trimetylOi6-etynylotiochroman (związek 55)

168 679

Do roztworu 186 mg (0,647 mmola) 2,4,4-trimetylo-6-trimetylosililoetynylotiochromanu (związek 54) dodaje się 11 ml etanolowego roztworu KOH. Mieszaninę reakcyjna miesza się w temperaturze pokojowej w przeciągu 16 godzin. Etanol usuwa się następnie pod próżną a pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe łączy się i przemywa wodą oraz nasyconym roztworem NaCl, a następnie suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość oczyszcza się poprzez destylację w zestawie kugelrohr, uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Widmo PRJ (CDCR): 1,21 ppm (3H, s), 1,32 ppm (3H, d, J = 6 Hz), 1,40 ppm (3H, s), 1,70 ppm (1H, t, J = 13,0 Hz), 1,88 ppm (1H, dd, J = 13,0 Hz, 3,0 Hz), 3,00 ppm (1H, s), 3,39 - 3,51 ppm (1H, m), 7,13 ppm (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,1 Hz),

7,21 ppm (1H, d, J = 21 Hz, , 7,28 ppm (1H, d, J = 9,0 Hz).

Przykład XXIV. 4-[(2(2(4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)etynylo]benzoesan etylu (związek 1)

Roztwór 110,7 mg (0,481 mmola) 2,2,4,4-tetrametylo-6-etynylotiochromanu (związek 35) oraz 142,3 mg (0,516 mmola) 4-jodobenzoesanu etylu (związek 29) w 2 ml trietyloaminy umieszcza się w grubościennei szklanej ampule i odgazowywuje, napełniając ponownie argonem. Mieszaninę zadaje się następnie drobno zmieloną mieszaniną 42 mg (0,221 mmola) jodku miedziawego i 63 mg (0,09 mmola) chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu (II). Mieszaninę reakcyjną odgazowuje się ponownie, napełniając ampułę znów argonem, po czym ampułę zalutowuje się. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 40 godz. Trietyloaminę usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (krzemionka, 3% roztwór octanu etylu we frakcji heksanowej), otrzymując tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego. Widmo PRJ (CDC1₃):1,37 - 1,42 ppm (15H, m), 1,96 ppm (2H, s), 4,38 ppm (2H, kw, J = 7,0 Hz,, ppm (1H, dd, J = 8,2 Hz, 18 Hz), 7,33 ppm (1H, d, J =

1,8 Hz)) 787 ppm ((H, d, J = 8,2! Hz^ Ί,ό6> ppm (2H, d, J = 8,6 Ηη\ 8,01 ppm (2H, d, J = 8,6 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego: 378,1636 (obliczone dla C,₄H₂₆0,S: 378,1653).

Wykorzystując sposób wytwarzania związku 1, ale zastępjąc odpowiedni etynylotiochroman (związek 16 na schemacie reakcyjnym 1) i odpowiedni halopodstawiony ester fenylowy (wzór 3, przyrządzony przykładowo tak, jak opisano to konkretnie dla związku 29), można otrzymać następujące związki według wynalazku:

4-[(2(2,4(4,7-pentametylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu;

4-[(2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu;

4- [(2(2,4,4-tetrametylo-7-propylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu;

4[(2,2(4(4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo)-etynylo]benzoesan etylu;

2-[4-/(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)etynylo/-fenylo/octan etylu;

2[[4-(2,2,4,4(7-pentametylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]octan etylu;

2[[4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]octan etylu;

2- [[4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]octan etylu;

3- [[4-(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-2-ylo)etynylo]fenylojpropionian etylu;

3-[[4-(2,2,4,4,7 -pentametylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]propionian etylu;

- [ [4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo)etynylo] fenylo] propionian etylu;

3- [[4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]propionian etylu;

5- [^^-(2,2,4,4-tetrametylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]pentanian etylu;

5[[4-(2,2,4,4,7-pentametylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]pentanian etylu;

5-[[4-(2,3,4,4-tetrametylo-7-etylotiochroman-6-ylo)etynylo]fenylo]pentanian etylu.

Izomery położeniowe wyżej podanych przykładów (i związków analogicznych) można również wytworzyć zgodnie z przedstawionymi procedurami albo z pomiocą oczywistych modyfikacji tych procedur.

Przykład XXV.

4- [(2(2,4(4-tetrαmetylochroman-6-ylo)etynylo]benzoesan etylu (związek 3)

W grubościennej rurze umieszcza się roztwór 233 mg (1,088 mmola) 2,2(4(4-tetrametylo-6-etynylochromanu (związek 42) i 308 mg (1,087 mmola) 4-jodobenzoesanu etylu (zwią24

168 679 zek 29) w 1 ml trietyloaminy, po czym odgazowuje się go pod argonem. Mieszaninę zadaje się drobno sproszkowaną mieszaniną 50 mg (0,263 mmola) jodku miedziawego i 100 mg (0,142 mmola) chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu (II), a następnie rurę zatapia się. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 55°C przez 48 godzin. Trietyloaminę usuwa się pod próżnią, a pozostałość oczyszcza się poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 5%o roztwór octanu etylu we frakcji heksanowej), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,33 ppm (6H, s), 1,34 ppm (6H, s), 1,37 ppm (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,83 ppm (2H, s), 4,35 ppm (2H, kw, J = 7,2 Hz), 6,75 ppm (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 ppm (1H, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz), 7,46 ppm (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,54 ppm (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,99 ppm (2H, d, J = 8,1 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 362,1880 (obliczone dla C^H,^: 362, 1881).

Przykład XXVI. 4j[(2,2,4,4,7jpentametylochroman-6-ylo)etynylo']benz()esan etylu (związek 7)

Barbotowano azot w przeciągu 15 min przez roztwór 200 mg (0,877 mmola) 2,2,4,4,7-pentametylo-6jetynylochromanu (związek 48) i 245,3 mg (0,888 mmola) 4-jodobenzoesanu etylu (związek 29) w 2 ml trietyloaminy. Następnie mieszaninę umieszcza się w atmosferze argonu i zadaje drobno zmieloną mieszaniną 50 mg (0,2625 mmola) jodku miedziawego i 100 mg (0,1425 mmola) chlorku bisj(trifenylofosfino)palladu (II). Naczynie reakcyjne zaopatruje się następnie w chłodnicę zwrotną a mieszaninę ogrzewa w temperaturze 55°C w atmosferze argonowej przez 72 godz. Następnie usuwa się trietyloaminę pod próżnią a pozostałość oczyszcza poprzez szybką chromatografię (flash) (krzemionka, 5% roztwór octanu etylu w heksanie), otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,32 ppm (12H, s), 1,37 ppm (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80 ppm (2H, s), 2,40 ppm (3H, s), 4,36 ppm (2H, kw, J = 7,0 Hz), 6,66 ppm (1H, s), 7,42 ppm (1H, s), 7,54 ppm (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,99 ppm (2H, d, J = 8,6 Hz). Widmo masowe, wykonane techniką dokładnego pomiaru masy, daje wartość piku molekularnego m/e: 376.2038 (obi. dla C2₅H,_g03: 376,2038).

Przykład XXVII. 4-[(2,4,4-trimetylo-tiochroman-6jylo)etynylo]benzoesan etylu (związek 56)

Roztwór 55 mg (0,26 mmola) 2,4,4jtrimetylo-6-etynylotiochromanu (związek 55) i 70,5 mg (0,26 mmola) 4-jodobenzoesanu etylu (związek 29) w 1,5 ml destylowanej trietyloaminy umieszcza się w grubościennej rurze. Poprzez tę mieszankę barbotuje się argon pod nieco zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 20 minut. Do mieszaniny dodaje się 18 mg (0,051 mmola) chlorku bisj(trifcnylofosfino)palladu (II) i 9,7 mg (0,051 mmola) jodku miedziawego. Rurę zatapia się następnie, a mieszaninę miesza w przeciągu 72 godzin w temperaturze 55°C. Z kolei mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu i zadaje niewielką ilością krzemionki. Rozpuszczalnik usuwa się, następnie pod próżnią, a pozostałość poddaje szybkiej chromatografii (flash) (krzemionka, 1,5% AcOEt/frakcja heksanowa), otrzymując tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego. Widmo PRJ (CDC1₃): 1,25 ppm (3H, s), 1,35 ppm (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37 1,44 ppm (6H, m), 1,75 ppm (1H, t, J = 13 Hz), 1,88 ppm (1H, dd, J = 13 Hz, 3,5 Hz), 3,40 3,50 ppm (1H, m), 4,38 ppm (2H, kw, J = 7 Hz), 7,17 ppm (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,26 ppm (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,33 ppm (1H, J = 8,1 Hz), 7,55 ppm (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 ppm (2H, d, J = 8,4 Hz).

Przykład XXVIII. Kwas 4j[(2,4,4jtrimetylo-tiochroman-6-ylo)etynylo]benzoesowy (związek 57)

Mieszaninę 37 mg (0,102 mmoli) 4j[(2,4,4-trimetylo-tiochroman-6-ylo)etynylo]benzoesanu etylu (związek 56) i 11 ml etanolowego roztworu KOH miesza się w przeciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość zalewa a następnie zakwasza przy użyciu 1 N roztworu HC1. Mieszaninę ekstrahuje się trzema porcjami eteru. Ekstrakty organiczne łączy się, a następnie przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, po czym suszy (MgSO₄). Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, uzyskując ty168 679 tułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego. Widmo PRJ (CDCR): 1,17 ppm (3H, s), 1,26 ppm (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,34 ppm (3H, s), 1,58 ppm (1H, t, J = 13,1 Hz), 1,92 ppm (1H, dd, J = 13,1 Hz, 2,4 Hz), 3,33 - 3.,48 ppm (1H, m), 7,20 ppm (1H, d, J = 8,1 Hz),

7,21 ppm (1H, s), 7,45 ppm (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 ppm (2H, d, 8,4 Hz), 7,95 ppm (2H, d, J = 8,4 Hz).

Sposobami przedstawionymi powyżej, stosując oczywiste modyfikacje i/lub standardowe w chemii organicznej syntezy, oczywiste dla znawcy, można wytworzyć poniższe, dalsze przykładowe związki:

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-etylochroman;

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-propylochroman;

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-dutylochroman;

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-pentylochroman;

2.2.4.4- tetrametylo-6-acetylo-7-heksylochroman;

2.2- dietylo-4,4-dimetylo-6-acetylochroman;

2.2- dietylo-4.4,7-trimetylo-6-acetylochroman;

4-[(2.2.4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo)etynylo]benzoesan etylu;

4-[(2,2.4,4-tetrametylo-7-propylochroman-6-ylo)etynyło]benzoesan etylu;

4- [(2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo)etynylo]denzoesan etylu;

['2-(4-(2,2A4-tetrametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]octan etylu;

[2-(4-(2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]octan etylu;

[2-(4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]octan etylu;

[2-(4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo)etylo)fenylo]octan etylu;

3-[4-((2,2.4,4-tetrametylochroman-2-ylo)etynylo)fenylo]propionian etylu;

3-[4-((2,2.4,4.7-pentametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]propionian etylu;

3-[4-(2,2,4.4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]propionian etylu;

3- [4-(2,2,4,4-tetrametylo-7-heksylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]propionian etylu;

5[4-((2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]pentanian etylu;

5- [4-((2,2,4,4,7-pentametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]pentanian etylu;

5-[4-((2,2,4,4-tetrametylo-7-etylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]pentanian etylu;

5-[4-((2,2,4,4-tetrametylochroman-6-ylo)etynylo)fenylo]pentanian etylu;

4- [(2,2,-dietylo-4,4-dimetylochroman-6-ylo)etynylo]benzoesan etylu; oraz

4-[2,2-dietylo-4.4,7-trimetylochroman-6-ylo]etynylodenzoesan etylu.

Zgodnie z przedstawionymi sposobami, ewentualnie stosując oczywiste dla fachowca modyfikacje, można również wytworzyć izomery położeniowe wymienionych związków.

Korzystnie związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować miejscowo, używając preparatów w różnych postaciach użytkowych. Mogą to być następujące kompozycje:

Składnik	Procent wagowy
Roztwór
Retinoid (składnik aktywny)	0,1
BHT	0,1
Alkohol USP	58,0
Glikol polietylenowy 400 NF	41,8
Zel
Retinoid (składnik aktywny)	0,1
BHT	0,1
Alkohol USP	97,8
Hydroksypropyloceluloza	2,0

168 679

168 679

wzór 2

168 679

wzór 3

wzór 4

168 679

wzór 5a

wzór 6a

168 679

wzór 9

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych chromanów i tiochromanów o aktywności podobnej do retinoidów o wzorze 1a, w którym X oznacza S lub O; R_p R, i R₃ niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową;

   R₄ oznacza niższą grupę alkilową;

   R_fi oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową lub niższą grupę cykloalkilową, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, lub atom chlorowca;

   n oznacza liczbę całkowitą. od 0 do 5;

   B oznacza atom wodoru, grupę COOH lub farmaceutycznie dopuszczalną grupę odpowiadającą jej soli, estru lub amidu, -CH₂OH lub jej pochodną eterową lub estrową, lub -CHO bądź jej pochodną acetaiową, lub -COR bądź jej pochodną ketalową, przy czym R oznacza grupę alkilową, cykloalkilową lub alkenylową. zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, znamienny tym, że obejmuje:

   reakcję związku o wzorze 2, w którym IR. R i R,są określone jak wyżej, a Y oznacza atom chlorowca, w przypadku, gdy X oznacza S, natomiast Y oznacza atom wodoru, w przypadku, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza atom chlorowca, a R4 ma wyżej określone znaczenie, prowadzącą do związku o wzorze 3, w którym R_p R, R3, R4, X oraz Y są określone jak wyżej;

   przekształcenie związku o wzorze 3 przez reakcję eliminacji do związku o wzorze 4, w którym R_p R, R₃, R4, X oraz Y są określone jak wyżej;

   uwodornienie związku o wzorze 4 w celu wytworzenia związku o wzorze 5a, w którym Rp, R,, R₃, R4, X oraz Y są określone jak wyżej;

   przekształcenie związku o wzorze 5 a w związek o wzorze 6a, przy czym w przypadku gdy X oznacza S przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5a z trialkilosililoacetylenem i następnie usunięcie grupy trialkilosililowej z produktu reakcji w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6a, natomiast gdy X oznacza O przekształcenie to obejmuje cyklizację formy z otwartym pierścieniem hemiacetalu i reakcję związku o wzorze 5a z czynnikiem acetylującym w warunkach reakcji Friedel-Craftsa i następnie reakcję wytworzonego produktu z silną zasadą z wytworzeniem związku o wzorze 6a; w którym Rp R, R3, R4 oraz X są określone jak wyżej; reakcję związku o wzorze 6a ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza atom chlorowca, a R₆, B oraz n określone są jak wyżej.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza S, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się odczynnik Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym R₄ oznacza grupę metylową, a X' oznacza atom chlorowca.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R. i R oznaczają grupę metylową, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza O, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
7. 7. Sposób wytwarzania nowych chromanów i tiochromanów o aktywności podobnej do retinoidów o wzorze 1, w którym X oznacza S lub O;

   IR,, Ri R, niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub niższą grupę alkilową;

   168 679

   R₄ i R₅ oznaczają niższą grupę alkilową, pod warunkiem, ze R₄ i R₅ nie sąjednakowe;

   IR oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową lub niższą /««•11 rV1 1 m Trmriarrtiona /p/4 1 rl & O+Z>łV4 Aaut llll·» ałnm 1 nWU rf> O · g-LUjjy vjA^vaiAHWV^ Zjavviviujqyv x v*\b w uivnw m ννγ^χν*. νιΐινι v »»vu, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5;

   B oznacza atom wodom, grupę COOH lub farmaceutycznie dopuszczalną grupę odpowiadającą jej soli, estru lub amidu, -CH,OH lub jej pochodną eterową, bądź estrową, lub -CHO, bądź jej pochodną acetalową, lub COR bądź jej pochodną ketalową, przy czym R oznacza grupę alkilową, cykloalkilową lub alkenylową zawierające od 1 do 5 atomów węgla, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze 2, w którym R_p R, i R₃ są określone jak wyżej, a Y oznacza atom chlorowca w przypadku, gdy X oznacza S oraz Y oznacza atom wodoru w przypadku, gdy X oznacza O, z odczynnikiem Grignarda o wzorze R4-Mg-X', w którym X' oznacza atom chlorowca, a R4 ma wyżej określone znaczenie, prowadzącą do związku o wzorze 3, w którym R_p IR. R3, R4 X oraz Y są określone jak wyżej;

   reakcję związku o wzorze 3 z odczynnikiem Grignarda o wzorze R5-Mg-X', w którym R- oraz X' są określone jak wyżej, prowadzącą do związku o wzorze 8, w którym IR. R..,, R3, R4, R5, X oraz Y są określone jak wyżej;

   cyklizację związku o wzorze 8 do związku o wzorze 5, w którym R, R,, IR, R4, R., X oraz Y są określone jak wyżej;

   przekształcenie związku o wzorze 5 w związek o wzorze 6, przy czym w przypadku, gdy X oznacza S przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5 z trialkilosililoacetylenem i następnie usunięcie grupy trialkilosililowej z produktu reakcji w warunkach zasadowych z wytworzeniem związku o wzorze 6, natomiast -gdy X oznacza O, przekształcenie to obejmuje reakcję związku o wzorze 5 z czynnikiem acetylującym w warunkach Friedel-Craftsa i następnie reakcję wytworzonego produktu z silną zasadą do związku o wzorze 6, w którym R, R,, R3 R4, R5 oraz X są określone jak wyżej;

   reakcję związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 7, w którym X' oznacza atom chlorowca, a Ri, B oraz n są określone jak wyżej.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza S, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 7.
9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza O, a pozostałe podstawniki mają znaczenia, podane w zastrz. 7.

   * * *