[go: up one dir, main page]

PL159258B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny PL PL PL

Info

Publication number
PL159258B1
PL159258B1 PL1988275056A PL27505688A PL159258B1 PL 159258 B1 PL159258 B1 PL 159258B1 PL 1988275056 A PL1988275056 A PL 1988275056A PL 27505688 A PL27505688 A PL 27505688A PL 159258 B1 PL159258 B1 PL 159258B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
groups
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
PL1988275056A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275056A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL275056A1 publication Critical patent/PL275056A1/xx
Publication of PL159258B1 publication Critical patent/PL159258B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/61—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms being part of imino groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d moze byc zastapiona atomem azotu, albo kazda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d moze byc zastapiona atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C6alkilowa, C1 -C6alkoksylowa, C1 -C6alkano ilowa, dwu(C1 -C6alkiloamino)-C1 -C6alkilowa, C1 -C6- alkoksy-C1 -C6alkilowa, atom chlorowca, grupe hydro- ksylowa, nitrowa, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenylo-C1 -C6alkilowa, podstawiona fenylo-C1 -C6alki- lowa, dwufenylo-C1 -C6alkilowa, w której jedna lub obie grupy fenylowe moga byc zastapione podstawiona grupa fenylowa, grupe furylo-C1 -C6alkilowa, tionylo-C1 -C6- alkilowa, fenyloksylowa, podstawiona fenyloksylowa, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawio- nych grupach fenylowych i podstawionych grupach feny- loalkilowych sa podstawione jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych sposród atomu chlorowca, grupy C1 -C6alkilowej, trójfluorometylowej, C1 -C6alkoksy- C1 -C6alkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupe o wzorze NHCOR5 lub grupe o wzorze NR6R7 , w których to grupach R5, R6 i R7 sa wybrane niezaleznie z grupy C1 -C6alkilowej i C1 -C6- alkanoilowej, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w któ- rym Z1 oznacza grupe NH, atom tlenu lub siarki albo grupe o wzorze NR6 , w którym R8 oznacza grupe C1 - C6alkilowa lub C1-C6alkanoilowa, albo A oznacza grupe o wzorze 4, w którym n jest liczba 1, 2 lub 3, albo A oznacza grupe o wzorze 5 lub grupe o wzorze 6 ,................ Wzó r 1 W z ó r 1 2 W zór 15 Wzór 1 4 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny, które inhibitują acetylocholinoesterazę mózgową i są użyteczne w leczeniu choroby Alzheimera.
Tetrahydroaminoakrydyna, związek o aktywności antycholinoesterazowej, opisano jako wykazujący zwiększoną skuteczmość w badaniach psychologicznych prowadzonych u pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera [W. K. Summers i wsp., The New England Journal of Medicine, 315, 12-41-1245 (1986)]. W doświadczalnych próbach leczenia choroby Alzheimera, jak wynika ze sprawozdań, stosowano również fizostygminę antycholinoesterazową [S. D. Brinkman i wsp. Neurobiol. Aging. 4, 139-145 (1983)].
Przypuszcza się, że związki opisane w następujących czterech opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki wykazują aktywność antycholinoesterazową; nr 4652567 dotychy benzo(C)-l,5-naftyrydyn do leczenia choroby Alzheimera, nr 4631 286 dotyczy 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakrydynolu-i i pokrewnych mu związków do leczenia choroby Alzheimera, nr 4550113 dotyczy jednowodzianu chlorowodorku ^amino^HS.óHS-heksahydroolH-cyklopenta (b) chinoliny do leczenia zapalenia nerwu, uszkodzeń obwodowego układu nerwowego, dziedzicznych chorób nerwowo-mięśniowych i stwardnienia rozsianego, a nr 4 578 394 dotyczy dihydropirydyn do leczenia choroby Alzheimera. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4 540 465 dotyczy dihydropirydyn do dostarczania leków do mózgu.
G. K. Patnaik i wsp. J. Med. Chem., 9, 483-488 (1966) opisali 4-podstawione 2,3polimetylonochinolind o działaniu wzmacniającym, miejscowo znieczulającym, przeciwbólowym i ułatwiającym oddychanie.
Z brytyjskich opisów patentowych nr nr 1 186061, 1 186062 i 1 186063 znane są pochodne benzonaftyrydyny.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym A wybrane jest z grupy obejmującej grupy o wzorze 2, o wzorze 3, o wzorze 4, o wzorze 5 i o wzorze 6, w których to grupach we wzorze 2 jedna z grup CH w pozycjach a, b, c i d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azotu, a R3 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę Ci-Cealkilową, Cl-Ckalkkksylową, CiCealkanoilową, dwu(C1-Ckalkiloαmino)-Ci-Cealkilową, Ci-Ckhlkoksy-CilCkhlkilową, atom chlorowca, np. atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Ckalkilową, podstawioną fknylo-Ci-Ckalkilową, dwufenylo-Ci-Cealkilową, w której jedna lub obie grapy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę fenylo-CilCkalkilową, tienylolCi-Ckαlkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach feny^^noNych są podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami (korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami) wybranymi spośród atomu chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu lub jodu), grupy G-Cealkilowej, trójfluorometylowej, CilCkαlkoksy-CilCkalkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NReR7, w których to grupach R5, Re i r7 są wybrane niezależnie z grupy Ci-Cealkilowej i CilCkalkanoilowkj, we wzorze 3 Z1 oznacza grupę Nh, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NRe, w którym R8 oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, we wzorze 4 n jest liczbą 1,2 lub 3, we wzorze 6 Z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze 1 wybrane jest z grupy obejmującej grupy o wzorze 7, o wzorze 8, o wzorze 9, o wzorze 10 i o wzorze 11, przy czym we wzorach 8 i 9 linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, natomiast we wzorze 7, R4 wybrane jest niezależnie z możliwych znaczeń podanych wyżej dla R3 z wyłączeniem atomu chlorowca, grupy nitrowej i określonych wyżej grup o wzorach NHCOR5 lub NReR7, a Z3i Z4 są wybrane niezależnie z grupy o wzorze (CHz)p, w którym p jest liczbą 1,2 lub 3, atomu tlenu lub siarki, grupy S = O i grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników Z3 i Z4 oznacza określoną wyżej grupę o wzorze (CH2)p, we wzorze 8 q jest liczbą 1 lub 2, we wzorze 9 Y1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, γ2 oznacza grupę CH2, CH, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a Y3 oznacza grupę CHOH, CH2, CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i γ3 oznaczają grupy CH, we wzorze 10 Z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, we wzorze 11 Z6 oznacza atom tlenu lub siarki, grupę S = O, a p jest liczbą 12 lub 3, zaś we wzorze 1 R1 oznacza
159 258 5 atom wodoru lub grupę C-i-Cealkilową, a R2 oznacza grupę 1,4-dihydropiirydylo-Ci-Cealkanoilową, Ci-Cealkilo-l,4-dihydropirydylo-Ci-Cealkanoilową lub odpowiada możliwym definicjom wymienionym wyżej dla R3 z tym wyjątkiem, że R2 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenyloksylowa lub podstawiona fenoksylowa pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłączme grupy tylko jeden z podstawników Z3 i Z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH2)p w którym p ma wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci dopuszczalnych farmakologicznie soli.
Kompozycje farmaceutyczne do leczenia choroby Alzheimera zawierają związek o wzorze 1 jako substancję czynną.
Jedna z grup związków o wzorze 1 obejmuje te związki o wzorze 1, w którym r1, r^ a i B mają wyżej podane znaczenie, z tym jednak, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w pozycjach a, b, c lub d nie ma atomu azotu, albo A oznacza grupę o wzorze 4 lub o wzorze 5, tylko jeden z podstawników γΐ i γ2 we wzorze 9 może oznaczać grupę CH2, i dopuszczalne farmakologicznie sok tych związków. Podgrupą tych związków są te z nich, w k.tórych γ3 we wzorze 9 oznacza grupę CH^ a co najmmej jeden z podstawników z3 i z4 we wzorze 7 oznacza grupę CH^ pod warunkiem, że jeżeh A oznacza grupę o wzorze 2 w którym r3 oznacza atom wodoru i w grupie tej me ma atomu azotu w pozycjach a, b c kb d to tylko jeden z podstawników z3 i z4 może oznaczać grupę o określonym wyżej wzorze (CH2)p.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki ο wzorze 1, w którym A, B, Z 1, Z2, Z3, Z 4, Z5, Ze i Y3 mają wyżej podane znaczenie przy omawianiu wzoru 1, R1, r2 i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w pozycjach a, b, c lub d nie ma atomu azotu albo A. oznacza grupę o wzorze 4 kb 5 to tyko jeden z podstawków γ1 i γ2 we wzorze 9 może oznaczać grupę CH2 i dopuszczake farmakok^czme sok tych związków. Jeżeh r3 we wzorze 2 oznacza atom chlorowca, to korzystnie jest to atom fluoru.
Inną korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których we wzorze 1 A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedno z ugrupowań CH w pozycjach a i b może być zastąpione atomem azotu, albo A oznacza grupę o określonym wyżej wzorze 4 natomkst B R\ R^ R^ R\ Z^ Z\ z5 γ3 i q są określone wyżej przy omawianiu wzoru 1, n jest liczbą 1 lub 2, Ze oznacza atom siarki, a p jest liczbą 1 lub 2, pod warunkiem, że (a) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym nie ma atomu azotu w żadnej z pozycji a lub b, to Z3 we wzorze 7 odpowiadającym B oznacza atom tlenu lub siarki albo grupę CH2> r4 oznacza atom wodoru kb grupę Ci-CeakUow^ a z4 oznacza grupę o wzorze (CH2)p w którym p jest hczbą 1 kb 2, ako atom skró a we wzorze 9 γ1 oznacza grupę CH^ C = O, atom tknu kb skrkh a γ2 oznacza grupę CH^ atom tknu kb skrkh pod warunkiem, że tylko jeden z γ1 i γ2 może oznaczać grupę CH^ (b) jeżeh A oznacza grupę o wzorze w którym atom azotu znajduje się w dowolnej pozycji a lub b, to γ1 we wzorze 9 oznacza atom tlenu lub siarki, ako grupę CH2> γ2 w tym wzorze oznacza grupę CH^ a (c) jeżeh A oznacza grupę o wzorze 4 to γ1 oznacza atom tknu kb skrk, a γ2 oznacza grupę CH2 we wzorze i kh dopuszczake farmaólogicznk sok. W bardzkj korzystnej grupk są te związk o wzorze 1 w którym R\ r2 i r4 oznaczają atomy wodory a r3 oznacza atom wodoru kb chtór^ przy czym jeżeh r3 oznacza atom ekorowca, to jest to atom fluoru.
Inną korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których B oznacza grupę o wzorze 8, lub o wzorze 9, a A, R , R , R , Z, Z , q, γ, γ iY mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, pod warunkiem, że jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym atom azotu w pozycjach a, b, c lub d nie występuje, albo A oznacza grupę o wzorze 4 lub o wzorze 5, to tylko jeden z podstawników γ1 i γ2 we wzorze 9 może oznaczać CH2, i kh do^szczake fermakokgkznk sok. W batózki korzystnej grupk znajdują się związki o wzorze 1, w którym RU r2 oznaczają atomy wodoru, a r3 oznacza atom wodoru lub chlorowca, jeżeli R3 oznacza atom chlorowca, to korzystnie atomem tym jest atom fluoru.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których we wzorze 1 A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedno z ugrupowań CH w pozycjach a i b we wzorze 2 może być zastąpione atomem azot^ ako A oznacza grupę o wzorze 4 B oznacza grupę o wzorze 8 kb o wzorze 9 R1, r2 r3, q γ1, γ2 i γ3 mają znaczeme podane przy omawamu wzoru 1 a n jest hczką 1 kb 2 pod
159 258 warunkiem, że (a) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w żadnej z pozycji a lub b nie ma atomu azotu, to Y1 oznacza grupę CH^ C = O, atom denu lub skrtu a Y2 oznacza grupę CH^ atom tlenu lub siarki, pod warunkiem, że tylko jeden z podstawników Y1 i Y2 może oznaczać grupę CH2, (b) jeżeli A oznacza grupę o wzorze 2, w którym w dowolnej pozycji a lub b jest atomem wodoru, to Ύ1 oznacza atom denu Lub skrk atoo grupę CH^ a Y* oznacza grupę CH2 i (c) jek A oznacza grupę o wzorze 4, to Y1 oznacza atom tlenu lub siarki a Y2 oznacza grupę CH2, i ich dopuszczalne farmakologicznie sole. W bardziej korzystnej grupie są te związki o wzorze 1, w którym R\ r2 i R4 oznaczają atomy wodoru a R3 oznacza atom wodoru lub chkrowca. JeżeH R3 oznacza atom chlorowca, to atomem tym jest korzystnie atom fluoru.
Inną korzystną grupą są związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 ma znaczeme podane przy omawianiu wzoru 1 pod warunkiem, że r3 może być tylko w pozycji d wzoru a R\ r2 i B mają znaczeme podane przy omawianiu wzoru 1 i kh (kpuszczake farmakoto^czme sok. W fotózkj korzystnym związku o wzorze 1 r3 jako cMorowkc oznacza korzystnie atom fluoru.
Inną korzystną grupą są związki o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza podstawmk wybrany z grupy obejmującej grupę Ci-Cealttlow^ Ci-Cβalkoksylową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, grupę trójfluorometylową, grupę o wzorze NhCOr5 kb grupę o wzorze N^R^ B oznacza grupę o wzorze 13, w którym r jest hczbą B 3 lub a r1, r^ r^ r6 i r7 mają znaczeme podane przy omamamu wzoru 1 i kh ^puszczake farmakok^czme sok. Z tych związków bardzkj korzystne są te, w których we wzorze 1 r3 znajduje się w pozycp d grupy o wzorze 2, ako w których r3 oznacza atom ckorowca. Szczególme korzystoe są to związku w których r3 oznacza atom chlorowca, w pozycji d grupy o wzorze 2. Jeżeh r3 oznacza atom chlorowca, to atomem tym jest atom fluoru.
Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są następujące: 9-amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna (budowa potwierdzona widmem NHR), 9amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna (185-186°C), 9-amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro1,4-metanoakrydyna (173°C), 9-amino-2-oksa-l,2)3,4-tetrahydrc:akrydyna (195-196°C), 9-amiηο-2-tia-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna (205°C), 9-amino-8-fluoro-4-oksa-tetrahydroakrydyna (195-196°C), 9-amino-4-oksa-l,2,3,4,5,6,7,8-okrahydroakrydyna (145°C), 2,3-dihydro-8-fluorotieno[3,2-b]chinolino-9-amina (137°C), 9-amino-l,2-dihydroakrydyn-4-(3H)-on (240°C), 1,3-dihydro-8-fluorotieno [3,4-b]chinolino-9-amina (198°C), 9-amino-4-tia-1,2,3,4-tetrahydroakrydyma (190°C), 8-fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna (175°C), 9-amino-8-fluoro-2-tia-l,2,3 Atetrahydroakrydyna (175-178°C).
Korzystne kompozycje zawierające jako składnik czynny wymienione wyżej, korzystne związki, a bardziej korzystne kompozycje zawierają wymienione wyżej, bardziej korzystne związki i szczególnie korzystne związki.
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A B R1i r2 mają wyżej podane znaczeni pokga na cyktizacj ketoiminy o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczeme i ewentuakk na po^amu reakcji z hak^nkem o wzorze R9χ, w którym r9 ma take samo znaczeni jak r2 z wyłączemem atomu wodoru a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie na poddaniu otrzymanego produktu reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.
Schemat na rysunku ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 1.
Aminonitryl o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, reaguje z ketonem o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się ketoiminę o wzorze 12. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku aromatycznym (np. benzenie lub toluenie), w obecności kwasu, korzystnie mocnego kwasu (np. kwasu ptoluenosulfonowego). Temperatura powinna być co najmniej około 100°C, ale z drugiej strony nie jest wartością krytyczną. Na ogół, reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaniny reakcyjnej, np. przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Deana Starka, korzystnie w ciągu około 6 do około 16 godzin i okresowe usuwanie wody. Ciśnienie reakcji nie jest krytyczne. Zwykle reakcję prowadzi się pod ciśnknkm od okotó 0:49 · 102 Pa do okota 1,96 · 102 Pa, korzystme pod ckmemem otoczema (zwykle pod ciśnieniem około 0,98 · 102 Pa).
Surową ketoiminę o wzorze 12 otrzymaną po usunięciu rozpuszczalnika poddaje się następnie reakcji z zasadą (np. diizopropyloamidkiem litowym), w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie
159 258 bezwodnym eterze (np. tetrahydrofuranie), w temperaturze od około 0°C do około 25°C. Ciśnienie reakcji nie jest -krytyczne. Zwykle reakcję prowadzi się pod ciśnieniem od około 0,49 · 102 Pa do około 1,96 · 102 Pa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (zwykle pod ciśnieniem około 0,98 · 102 Pa).
Pierwszy sposób jest szczególnie skuteczny, gdy stosuje się w reakcji cały keton. Azeotropowe usunięcie (80°C, PTSA, czyli kwas p-toluenosulfonowy, 15 godzin) wody z benzenowego roztworu norkamfory (lub całego ketonu) i antranylonitrylu daje odpowiednią ketoiminę, która po traktowaniu diizopropyloamidkiem litu (0°C, 4 godziny) w tetrahydrofuranie daje związek z przykładu I z wydajnością 25%. Użycie tego postępowania ilustrują również przykłady wytwarzania związków II, III, IV, XXX i XXXVI.
Ograniczeniem w uniwersalnym stosowaniu tego sposobu jest trudność tworzenia ketoimin ze związków karbonylowych zawierających atom azotu lub tlenu. Chlorek tytanu (IV) z powodu wysokiego powinowactwa do tlenu używa się przy wytwarzaniu ketoimin [patrz H. Weingarten i wsp., J. Org. Chem., 32, 3246 (1967)]. Obserwację tę wykorzystano w syntezie pochodnych 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyny prowadzonej w jednym etapie przez kondensację odpowiednich o-aminonitryli z różnymi składnikami karbonylowymi.
Tak więc, w drugim sposobie wytwarzania związków o wzorze 1, związek o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem zawierającym karbonyl o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie. Związkiem zawierającym karbonyl może być keton, lakton lub podobny. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności kwasu Lewisa [np. chlorku tytanu (IV)] i w razie potrzeby, w obecności zasady, korzystnie zasady aminowej (np. trójetyloaminy). Odpowiednimi rozpuszc^ć^al^ikami są rozpuszczali^ aromatyczne (np. benzen lub toluen) i rozpuszczali^ chlorowane (np. chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan). Temperatura reakcji winna być co najmniej około 0°C, a korzystnie około 25 do około 120°C. Ciśnienie reakcji nie jest - krytyczne. Reakcja będzie zwykle prowadzona pod ciśnieniem od około 0,49-102 Pa do około 1,96-102Pa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (zwykle około 0,98-10^).
Tak więc na przykład kondensacja <5-walerolaktonu z antranylonitrylem w chlorku metylenu prowadzona z użyciem chlorku tytanu (IV), w temperaturze 25°C, w obecności trietyloaminy (2 równoważniki) daje związek z przykładu VII (28%). Metodę tę przystosowano do syntetyzowania związków z przykładów VII-XIX, XXVI-XXIX, ΧΧΧΙ-ΧΧΧΙΙΙ, XXXV i XXXVII-XLVI. Związki z przykładów V i VI wytworzono przez kondensację antrahylonitrylu z odpowiednimi ketonami, w obecności bezwodnego chlorku cynku, w podwyższonej temperaturze (140°C).
Uzyskanie jednopodstawionej grupy aminowej w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku osiąga się przez ogrzewanie ich z odpowiednimi halogenkami o wzorze R9X, w któiym R9 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza taki atom chlorowca, jak chlor, brom lub jod, o czym wspomniano wyżej. Reakcja może być prowadzona w obecności wodorku sodu w· dimetyloformamidzie. Ilustruje tę syntezę wytwarzanie związków w przykładach XX-XXV i XXXIV.
Związki o wzorze 1 mają zdolność tworzenia soli addycyjnych z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami. Kwasowe sole addycyjne mogą być wytwarzane przez poddanie zasadowej postaci odpowiedniego związku o wzorze 1 reakcji z jednym lub większą liczbą równoważników, korzystnie z nadmiarem odpowiedniego kwasu, w rozpuszczalniku organicznym, na przykład eterze etylowym lub mieszaninie eteru etylowego z etanolem. Odpowiednimi kwasami do tworzenia tych soli są znane kwasy mineralne, np. chlorowcowodorowy, siarkowy lub fosforowy, kwasy orgi- liczne, np. kwas askorbinowy, cytrynowy, mlekowy, asparaginowy lub winowy, albo ich roztwory wodne, których pH zostało nastawione na 5,5 lub mniej, jak również kwasy, które są skąpo rozpuszczalne w płynach ustrojowych, nadające właściwości powolnego uwalniania odpowiadającym im solom, np. kwas pamowy lub garbnikowy albo karboksymetyloceluloza. Korzystną solą jest chlorowodorek.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole są użyteczne w leczeniu różnych zaburzeń pamięci związanych ze spadkiem funkcji cholinergicznych, takich jak choroba Alzheimera. Ponadto omawiane związki działają stymulująco na przewodnictwo nerwowo mięśniowe, podwyższają pobudzenie w tkankach mających zdolność ulegania pobudzeniu (nerwy, mięsień gładki i skurczowy), jak również przywracają w nerwach i synapsach nerwowo mięśniowych w przypadku ich uszkodzenia. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze 1 wykazują również działanie przeciwdepresyjne, które jest szczególnie pomocne dla pacjentów cierpią8
159 258 cych na chorobę Alzheimera. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są na ogół mniej toksyczne i mają szerszą użyteczność leczniczą niż znane związki, takie jak takryna i fizotygmina, co czyni je korzystnymi terapeutycznie.
W leczeniu chroby Alzheimera stosowana dawka związku wytwarzanego według wynalazku będzie zmieniać się w zależności od stosowanej postaci leku i konkretnego związku. Ponadto będzie ona różna dla poszczególnych pacjentów, ich wieku, wagi i stanu zdrowia, jak również będzie zmieniać się w zależności od charakteru i stopnia nasilenia objawów choroby. Zwykle jednak będzie się podawać dawki w zakresie od około 1 do około 300 mg/dziennie w jednej lub kilku porcjach. Korzystne dawkowanie zawiera się w zakresie od około 1 do około 150mg/dzień w dawce pojedynczej lub podzielonej.
Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się małymi dawkami, w znacznym stopniu zmniejszonymi w stosunku do optymalnej dawki danego związku. Z kolei dawkę zwiększa się małymi porcjami do chwili uzyskania optymalnego wyniku, możliwego do osiągnięcia w danych okolicznościach.
Związki według wynalazku można stosować same albo w połączeniu z dopuszczalnymi farmakologicznie nośnikami, przy czym proporcje są określone rozpuszczalnością i chemicznym charakterem związku, wybraną drogą podawania i standardową praktyką medyczną. Przykładowo można je podawać doustnie w postaci kapsułek, tabletek, zawiesin lub roztworów albo można je podawać drogą pozajelitową, przez wstrzykiwanie. Kapsułki i tabletki są korzystnymi formami do podawania. Do stosowania pozajelitowego można zastosować jałowy roztwór, zawierający inne substancje rozpuszczone, na przykład dostateczną ilość soli lub glikozy, aby roztwór uczynić izotonicznym z krwią.
Kompozycje w formie kapsułek i tabletek zawierają związek czynny w mieszaninie z jednym lub kilkoma rozczynnikami farmaceutycznymi nadającymi się do wytwarzania takich kompozycji. Odpowiednimi rozczynnikami farmaceutycznymi są na przykład skrobia, cukier mleczny i pewne rodzaje glinek. Tabletki mogą być niepowlekane albo mogą być powlekane znanymi technikami w taki sposób, żeby opóźnić rozkruszanie i absorpcję w przewodzie żołądkowo-jelitowym i dzięki temu zapewnić przedłużone działanie w długim okresie.
Zawiesiny wodne związków o wzorze 1 zawierają składnik czynny w mieszaninie z jednym lub kilkoma rozczynnikami farmaceutycznymi nadającymi się do wytwarzania takich zawiesin. Odpowiednimi rozczynnikami są na przykład metyloceluloza, alginian sodu, guma akacjowa, lecytyna i podobne. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub kilkoma środków konserwujących, jeden lub kilka środków barwiących, jeden lub kilka środków zapachowych i jeden lub kilka dodatków słodzących.
Zawiesiny niewodne można wytwarzać przez zawieszanie składnika czynnego w oleju roślinnym, na przykład oleju arachidowym, oleju z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, albo w oleju mineralnym, na przykład oleju parafinowym, a zawiesina ta może zawierać środki zagęszczające, na przykład wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Kompozycje te mogą również zawierać środek słodzący, zapachowy i przeciwutleniacz.
Zdolność tytułowych związków otrzymanych w przykładach do inhibitowania acetylocholinoestrazy mózgowej określono metodą spektrofotometryczną G. L. Ellmana i wsp. [Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)], wyniki podane są w tabeli.
Tabela
Numer przykładu ICso
I 188± 16
II 500±187
V 600±163
VI 230± 18
VII 345± 13
VIII 272± 78
X 482±147
XII 318± 64
XV 395±118
XXVI 308± 73
XXXV 815±335
159 258
Związek znany z opisu St. Zjedn. Ameryki nr 4, 550, 113 700 nr 4, 631,286 1 200
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie i właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Chromatografię cienkowarstwową (TLC) prowadzono na żelu krzemionkowym.
Przykład I. 9-amino-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metanoakrydyna.
Roztwór antranylonitrylu (3,6 g, 30,0 mmola), norkamfory (3,3 g, 30,0 mmola) i kwasu p-toluenosulfonowego (50 mg) w benzenie (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w aparacie Deana Starka. Po 18 godzinnym ogrzewaniu mieszaninę reakcyjną ochłodzono (25°C) i wydzieloną wodę (około 1,5 ml) usunięto. Następnie usunięto nadmiar benzenu pod próżnią (1,33 · 15 mmut). Otrzymaną w ten sposób oleistą pozostatość rozpuszczono w tetrahydrofuranie (THF, 10 ml) i ochłodzono do 0°C, po czym dodano roztwór diizopropyloamidku litu w THF (IM, 36 ml, 36 mmola). Całość mieszano następnie w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Pod koniec tego okresu mieszaninę zamrożono 40 ml wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu (200 ml). Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodę (2 X 50 ml) i suszono (bezwodny MgSCU). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu zawierającym 1 % trietyloaminy dało tytułowy związek 1,6 g (25%), jako olej, który zestalał się podczas stania, temperatura topnienia 185-186°C.
Przykład II. 9-Amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 173°C.
Przykładni. 9-Amino-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-5chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 14%, temperatura topnienia 183-184°C.
Przykład IV. 9-Amino-l,4-dihydro-l,4-metanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę 5-norbornen-2onem, otrzymano tytułowy związek, 26%, temperatura topnienia 123°C.
Przykład V. 9-Amino-2-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Antranylonitryl (25 mmoli, 2,95 g), chlorek cynku (3,1 g, 25 mmoli) i tetrahydro-4H-piran-4on rozpuszczono w . toluenie (40 ml) i ogrzewano 2,5 dnia w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną ochłodzono (25°C), zamrożono wodnym roztworem wodorotlenku sodu (70 ml) i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 X 60 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2X100 ml) i suszono (bezwodny MgSCU). Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżnią, otrzymując żółtą pozostałość którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej z żelem krzemionkowym. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu dało tytułowy związek jako żółte kryształy, 155 mg, 31%, temperatura topnienia 195-196°C.
Przykład VI. 9-Amino-2-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Antranylonitryl (2,6 g, 21,5 mmoli), tettahydtotiopitan-4-on (5,0 g, 43 mmoli) i chlorek cynku (2,54 g, 21,5 mmoli) połączono i ogrzewano 20 minut w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odsączono stałą pozostałość stosując eter etylowy (100 ml). Otrzymane pomarańczowe ciało stałe (5,2 g) umieszczono w zlewce zawierającej nasycony roztwór EDTA (kwas ttyltnodwuaminocztetooctowy) w wodzie (125 ml) i pH doprowadzono do 13 za pomocą 12% NaOH. Fazę wodną ekstrahowano następnie chlorkiem metylenu (4X50 ml), który przemyto wodą (2X70 ml) i suszono (MgSOi). Usunięcie chlorku metylenu, pod próżnią dało żółtą pastę (2,0 g), którą roztarto z eterem i odsączono, otrzymując żółte ciało stałe, 1,36 g, 29%, temperatura topnienia 205°C z rozkładem.
Przykład VII. 9-Amino-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Do mieszanego roztworu ó-walerolaktonu (1,0 g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -20°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszanina reakcyjna nabrała barwy ciemno żółtej i dodano do niej mieszaninę trójetyloaminy (2,0 g, 20 mmoli) i antranylonitrylu (l,2g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30ml). Mieszanina reakcyjna stała się następnie ciemna. Pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej (około 25°C) i mieszano dalsze 15 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zadano 25% wodnym
159 258 roztworem NaOH (40 ml) i chlorkiem metylenu (100 ml) i sączono przez filtr o średnicy 5,08 cm z ziemi okrzemkowej (znak towarowy Celit), który przemyto chlorkiem metylenu (50 ml) i wodą (100 ml). Oddzielono warstwę organiczną, raz przemyto wodą (30 ml) i suszono (bezwodny MgSOi). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią otrzymując olej, który roztarto z eterem i uzysk.ano tytulowy związek jako taałe dało stałe, 565 mg 28%, 1h-nmr (CDCH 300 MHz, <); 2H, m, 2,02-2,18 ppm; 2H, t, 2,63 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 4,36 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, s, 4,64 ppm, 1H, t, 7,25 (J = 8,0 Hz); 1H, t, 7,5 (J = 8,0 Hz); 1H, d, 7,72 (J = 8,0 Hz).
Przykład VIII. 9-Amino-8-fluoro-4~oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 195-196°C.
Przykład IX. 9-Amino-7-chloro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydrΌakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-5chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 2%, temperatura topnienia 278-279°C.
Przykład X. 9-Amino-4-oksa-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-lcyjano-l-cykloheksenem, otrzymano tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 145°C.
Przykład XI. 9-Amino-2,3,7,8--ttrahydto-1 H-cyklopenta[e]6H-pirano[2',3'-b]pirydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-lcyjano-l-cyklopentenem, otrzymano tytułowy związek, 22%, temperatura topnienia 164°C.
Przykład XII. 2,3-Dihydrotieno[3,2-b]chinolino-9-amina.
Do mieszanego roztworu tetrahydrotiofen^-onu (1,1 g, 11 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -78°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (11 ml). Mieszaninę trietyloaminy (2,2g, 22 mmoli) i antranylonitrylu (l,2g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) dodano następnie do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano 2 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano tettahydtotiofen-3-on (1 ml) i chlorek tytanu (IV) (1,0 ml) i całość mieszano 16 godzin w temperaturze 25°C. Następnie mieszaninę reakcyjną zamrożono 12% wodnym roztworem NaOH (100 ml), po czym mieszano ją energicznie z dodatkową ilością chlorku metylenu (300 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową (znak towarowy Celit) i oddzielono fazę organiczną. Roztwory organiczne usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę do chromatografii rzutowej. Eluowanie 5% metanolem w chlorku metylenu zawierającym 1% trietyloaminę, daje tytułowy związek (1,3 g, 64%), który krystalizowano z chloroformu, 560 mg, 32%, temperatura topnienia 208-210°C.
Przykład XIII. 9-Amino-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-1,4-metanoakrydyna.
Do mieszanego roztworu norkamfory (0,9 g, 8,2 mmola) w chlorku metylenu (8,0 ml) o temperaturze -20°C dodano mieszaninę trietyloaminy (1,7g, 16,4 mmoli) i 2-amino-l-cyjano-lcykloheksenu (1,0 g, 8,2 mmoli) w chlorku metylenu (24 ml) i otrzymaną mieszaninę przez 15 godzin mieszano w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono 12% wodnym roztworem NaOH (60 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez filtr z ziemi okrzemkowej o średnicy 5,08 cm (znak towarowy Celit). Oddzielono fazy organiczne, przemyto je wodą (2X50 ml), a następnie suszono (bezwodny MgSO4). Chlorek metylenu usunięto następnie pod obniżonym ciśnieniem otrzymując olej, który toz-at-o z pentanem uzyskując tytułowy związek jako kremowe ciało stałe, 225 mg, 13%, temperatura topnienia 131-133°C.
Przykład XIV. 9-Amino-2-aza-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Do mieszanego roztworu 3-amino-4-cyjanopirydyny (500 mg, 4,2 mmoli) imcykloheksanonu (0,5 ml) w ^-dichloroetanie (15 ml) dodano chlorek tytanu (IV). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano następnie 12 godzin w temperaturze 90°C. Pod koniec tego okresu do mieszaniny reakcyjnej dodano cykloheksanon (2,0 ml) i 1,2-dichlotoe-an (5,0 ml) i 12 godzin kontynuowano ogrzewanie. Następnie dodano dodatkową ilość cykloheksanonu (2,0 ml) i czterochlorku tytanu (1,2 ml) i mieszaninę reakcyjną przez 6 godzin utrzymywano w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie i zamrożono 5% wodnym toz-wottm NaOH (250 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (200 ml, 25 minut). Mieszaninę reakcyjną traktowano następnie jak w przykładzie VIII, otrzymując tytułowy związek (170 mg, 95% czystości, 20%) po chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: 95:5:1 chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amo159 258 11 nowy). Substancję tę oczyszczono dalej przez chromatografię, otrzymując tytułowy związek, 75 mg, temperatura topnienia 180-181°C.
Przykład XV. 9-Amino-5-aza-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XIV, ale zastępując 3-amino-4-cyjano-pirydynę
2- amino-3-cyjanopirydyną, otrzymano tytułowy związek, 38%, temperatura topnienia 225-228°C z rozkładem. 1H-NMR (CDCI3 + CD3OD, 300 MHz, <): 4H, bs, 1,86 ppm; 2H, bt, 2,5 ppm; 2H, bt,
2,5 ppm; 2H, bt, 2,97 ppm; 2H, vbs, 3,0-3,3 ppm; 1H, dd, 7,2 ppm (J = 8,0, 4,0 Hz); 1H, dd, 8,18 ppm, (J = 8,0, 1-2 Hz); 1H, dd, 8,77 ppm (J = 4,0, 1-2 Hz).
Przykład XVI. 9-Amino-4,5-oksaza-l ^^A-tetrahydroakrydyna.
Do mieszanego roztworu 2-amino-3-cyjano-pirydyny (360 mg, 3,0 mmola) i ó-walerolaktonu (360 mg, 3,6 mmola) w 1,2-dichloroetanu (7,0 ml) dodano chlorek tytanu (0,9 ml) a następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano 18 godzin w temperaturze 90°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono następnie 15% wodnym roztworem NaOte (200 ml) i mieszano energicznie z chlorkiem metylenu (200 ml, 25 minut). Mieszaninę reakcyjną obrabiano następnie jak w przykładzie XV, otrzymując tytułowy związek, 8%, temperatura topnienia 269-270°C z rozdziałem.
Przykład XVII. 9-Amino-4,6-oksaza-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując 2-amino-3-cyjano-pirydynę
3- amino-4-cyjano-pitydyną, otrzymano tytułowy związek, 16%, temperatura topnienia 237-238°C.
Przykład XVIII. 9-Amino-5-aza-l ,2,3,4-tetrahydro-l ,4-metanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując δ-walerolakton norkamforą, otrzymano tytułowy związek, 29%, temperatura topnienia 243-244°C.
Przykład XIX. 9-Amino-6-aza-l,2,3,Φ-ttttahydro-l,4-metanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XVI, ale zastępując δ-walerolakton norkamforą a 2-amino-3-cyjano-pirydynę 3-amino-4-cyjano-pirydyną, otrzymano tytułowy związek, 16%, temperatura topnienia 236-237°C.
Przykład XX. 9-Cykloheksylomttyloamino-8-f'luoro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroaktydyna.
Mieszaninę wodorku sodu (60% w oleju, 110 mg, 2,75 mmoli), tytułowego związku z przykładu VI (600 mg, 2,75 mmoli), bromku cykloheksylometylu (487 mg, 2,75 mmoli) i dimetyloformamidu (3,0 ml) ogrzewano podczas mieszania 12 godzin w temperaturze 25°C a następnie 12 godzin w temperaturze 65°C. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zamrożono przez wylanie jej do wody (45 ml) i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano następnie octanem etylu (3X35 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2X40 ml) i suszono (bezwodny MgSOn). Octan etylu usunięto pod próżnią, otrzymując pozostałość, którą naniesiono na kolumnę z żelem krzemionkowym do chromatografii rzutowej. Eluowanie octanem etylu dało olej, który zestalił się podczas stania. Roztarcie tego ciała stałego z pentanem dało tytułowy związek (110 mg, 13%) jako brązowe, krystaliczne ciało stałe, temperatura topnienia 100°C.
Przykład XXI. 9-Cykloheskyloetyloamino-8-fluoro-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu bromkiem cykloheksyloetylu, otrzymano tytułowy związek, 34%. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz:): 2H, m, 0,8-1,02 ppm; 4H, m, 1,102-1,4 ppm; 2H, m, 1,44-1,56 ppm; 5H, bd, 1,56-1,8 ppm; 2H, q, 1,92-2,04 ppm (J = 6,0 Hz); 2H, t, 2,8 ppm (J = 6 Hz); 2H, bt, 3,33 ppm; 2H, t, 4,36 ppm (J = 6 Hz); 1H, bd, 5,6ppm (J = 20 Hz); 1H, dd, 6,38ppm (J = 14,0, 7,5 Hz); 1H, dd, 7,24-7,38ppm; 1H, d, 7,48 ppm (J = 8,2 Hz).
Frzy kła d XXII. 9-Bcnzyloamino-8-fluoro-4-oksa-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu bromkiem benzylu, otrzymano tytułowy związek, 38%, temperatura topnienia 134-136°C.
Przykład XXIII. 9-Fenyloamino-8-fluoro-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu (2-bromoetylo)benzenem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 125-126°C.
Przykład XXIV. 9-Fe^n^4opropyloai^uno-^^l^uoro-4-oksa^1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu
-bromo-3-fenylopropanem, otrzymano tytułowy związek (53% olej.1 H-NMR (CDCI3,300 MHz,
δ): 4H, m, l,82-2,02 ppm; 4H,m,2,62-2,78 ppm;2H,bs,2,34ppm;2H, t,4,35 ppm(J = 6,0 Hz): IH,
159 258 bd, 5,7 ppm (J = 20 Hz); 1H, dd, 6,86 ppm (J= 14, 7,5 Hz); 6H, m, 7,04-7,4 ppm; 1H, d, 7,51 ppm (J = 8,2 Hz).
Przykład XXV. 9-(3,3-Difenylopropyloamino)-8-fluoro-4-oksa-l ,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu
1- bromo-3,3-difenylopropanem, otrzymano tytułowy związek, 32%, temperatura topnienia 134-135°C.
Przykład XXVI. 9-Amino-4-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-waleeolakton ó-tiowalero laktonem, otrzymano tytułowy związek, 4%, temperatura topnienia 190°C.
Przykład XXVII. 9-Amino-3-metylo-4-oksa-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 6-metylotettahydtopiran-2-onem, a otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 202-203°C.
Przykład XXVIII. 9-Amino-3-metylo-8-fluoro-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 6-metylote-tahydropitan-2-onem a antranylonitryl 2-amino-6-fluorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 13%, temperatura topnienia 217-218°C.
Przykład XXIX. 9-Amino-8-fluoro-2-tia-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton tetrahydropiran-4-onem a antranylonitryl 2-amino-6-fluotobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 19%, temperatura topnienia 175-176°C.
Przykład XXX. 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etanoakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę bicyklo[2.2.2]oktan2- onem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 197-199°C.
Przykład XXXI. 2,3-Dihydro[2,3-b]chinolino-4-amina.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton y-butyrolaktonem, otrzymano tytułowy związek, temperatura topnienia 300°C z rozkładem. 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2H, t, 3,17 ppm (J = 8 Hz): 2H, bs, 4,6ppm; 2H, t, 4,69 ppm (J = 8 Hz); 1H, t, 7,28ppm (J = 8Hz); 1H, t, 7,53ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7,62ppm (J = 8Hz); 1H, d, 7,77ppm (J = 8 Hz).
Przykład XXXII. 6H-[1] Benzopirano[4,3-b]chinolmo-7-amina.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując ó-walerolakton 4-chromanonem, otrzymano tytułowy związek, 3%, temperatura topnienia 275°C z rozkładem. 1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, s, 5,3 ppm; 1H, d, 6,97 ppm (J = 8,2 Hz): 1H, t, 7,08 ppm (J = 7,0 Hz); 2H, m, 7,15-7,4ppm; 1H, t, 7,57ppm (J = 7,0Hz); 1H, d, 7,08ppm (J = 7,0Hz);· 1H, d, 8,16ppm (J = 8,0 Hz); 1H, dd, 8,24 ppm (J = 7,0, 2,0 ppm).
Przykład XXXIII. 6H-[l]BenzotioptΓano[4,3-b]chinolino-7-amma.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując ó-walerolakton tiochroman-4onem, otrzymano tytułowy związek, 13%, temperatura topnienia 211-212°C.
Przykład XXXIV. 9-Metyloamino-8-f^uoto-4-oksa-1,2,3,4-tetrahydtoaktydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XX, ale zastępując bromek cykloheksylometylu jodometanem, otrzymano tytułowy związek (dla soli z HC1 temperatura topnienia 240°C. Ή-NMR (DMSO, 300 MHz): 2H, m, 2,0 ppm; 2H, t, 2,95 ppm (J = 6,5 Hz): 3H, bd, 3,3 ppm; 2H, t, 4,53 ppm (J = 6,5 Hz); 1H, dd, 7,34ppm (J = 8, 14Hz); 1H, dd, 7,44ppm (J = 8,0 Hz); 1H, m, 7,7-7,8ppm; 1h, bm, 7,94-8,06 ppm.
Przykład xXxV. 2,3-Dihydro-8-fluorotieno[3,2-b]chinolino-9-amina (związek A) i 1,3dihydro-8-fluoro-tieno[3,4-b]chinolino-9-amina (związek B).
Postępując w sposób opisany w przykładzie XII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6fluotobenzonittylem, otrzymano mieszaninę 1:1 dwóch związków tytułowych. Związek A, temperatura topnienia 137°C, związek B temperatura topnienia z rozkładem 198°C. Ή-NMR (CDCI3, 300 MHz): 2H, s, 4,09ppm; 2H, s, 4,38ppm; 2H, bs, 5,3ppm; 1H, dd, 7,0ppm (J = 7,3, 14,5 Hz): 1H, dd, 7,47 ppm (J = 7,3, 10,5 Hz); 1H, d, 7,68 ppm (J= 10,5 Hz).
Przykład XXXVI. 9-Amino-l,2-dihydroakrydyn-4(3H)-on.
Postępując w sposób opisany w przykładzie I, ale zastępując norkamforę 1,2-cykloheksanodionem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 240°C z rokładem. Ή-NMR
159 258 (CDCU, 300 MHz, δ): 2H,qnin, 2,31 ppm;4H,mt,2,8-2,95ppm;2H,bs,4,95ppm; 1H, t, 7,29 ppm (J = 8,5Hz): 1H, t, 7,64ppm (J = 8,5Hz); 1H, d, 7,74ppm (J = 8,5Hz); 1H, d, 8,2ppm (J = 8,51Hz).
Przykład XXXVII. 9-Fluoro-9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Do mieszanego roztworu cykloheksanonu (1,0 g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) w temperaturze -20°C dodano IM roztwór chlorku tytanu (IV) w chlorku metylenu (20 ml). Mieszanina reakcyjna nabrała barwy żółtej. Dodano do niej trietyloaminę (2,0 g, 20 mmoli) i 2-amino-6fluorobenzonitryl (l,36g, 10,0 mmoli) w chlorku metylenu (30ml). Mieszanina reakcyjna natychmiast czerniała, po czym pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej (około 25°C) i mieszano przez dalsze 15 godzin. Pod koniec tego okresu mieszaninę reakcyjną zadano 12% wodnym roztworem NaOH (100 ml) i chlorkiem metylenu (100 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono następnie przez filtr z ziemi okrzemkowej o średnicy 5,08 cm (znak towarowy Celit), który przemywano chlorkiem metylenu (50 ml) i wodą (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (1 X 30 ml) i osuszono (bezwodny MgSC>4). Chlorek metylenu usunięto pod próżnią otrzymując olej, który roztarto z eterem, otrzymując tytułowy związek jako ciało stałe, 218 mg, 10%, temperatura topnienia 175°C.
Przykład XXXVIII. 9-Amino-8-metylo-l,2,3,4-tetrahydroαkrydynα.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując 2-amino-6-fluorobenzonitryl 2-amino-6-metylobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 143-145°C.
Przykład XXXIX. 9-Amino-8-chloro-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVIII, ale zastępując 2-amino-6-fluorobenzonńtryl 2-amino-6-chlorobenzomtrylem, otrzymano tytułowy związek, 23%, temperatura topnienia 144-145°C.
Przykład XL. 4-Amino-5-fluoro-2,3-pentametylenochinolina.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cykloheptanonem, otrzymano tytułowy związek, 29%, temperatura topnienia 203°C.
Przykład XLI. 4-Amino-5-chloro-2,3-pentametylenochinolina.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cykloheptanonem i 2-amino-6-ffuorobenzonitryl 2-amino-6-chlorobenzonitryleml otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 194-195°C.
Przykład XLII. 4-Amino-5-fluoro-2,3-trimetylenochinolina.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując cykloheksanon cyklopentanonem, otrzymano tytułowy związek, 6%, temperatura topnienia 179-181°C.
Przykład XLIII. 9-Amino-8-chloro-4-okso-l l2l3,l^tetrahydroakrydynα.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6chlorobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 15%, temperatura topnienia 205°C.
Przykład XLIV. 9-Amino-8-metylo-4-oksafl,2,3l4-tetrαhydroαkrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6metylobenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 20%, temperatura topnienia 177-179°C. 1HNMR (CDC13, 300 MHz, <): 1H, d, 7,56 ppm (J = 7 Hz); 1H, t, 7,31 ppm (J = 7 Hz); 1H, d, 6,95 ppm (J = 7 Hz); 2H, bs, 4,93 ppm; 2H, t, 4,29 ppm (J = 6 Hz); 3H, s, 2,89 ppm; 2H, t, 2,52 ppm (J = 6 H/); 2h, m, 2,08-2,11 ppm.
Przykład XLV. 9-Amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie XXXVII, ale zastępując ^^at^ino-f^^fluorobenzonńtryl 2-amino-6-metoksybenzonitryleml otrzymano tytułowy związek, 14%, temperatura topnienia 187-188°C.
Przykład XLVI. 9-Amino-8-metoksy-4-oksa-l l2,3,4-fetrahydroakrydyna.
Postępując w sposób opisany w przykładzie VII, ale zastępując antranylonitryl 2-amino-6f metyloksybenzonitrylem, otrzymano tytułowy związek, 11%, temperatura topnienia 205-207°C. 1H-NMR (CDCla, 300 MHz, δ): 2H, m, 7,33 ppm; IH, dd, 6,57 ppm (J = 3,6 Hz): 2H, bs, 5,92 ppm; 2H, t, 4,29ppm (J = 2,6 Hz); 3H, s, 3,95 ppm, 2H, t, 2,5 ppm (J = 2,6 Hz); 2H, m, 2,13-2,07 ppm.
O)r
Wzór 1 3
Wzór 3 'n
Wzór 5 Wzór 6
-ΥΛγ2 rt
Wzór 9
Wzór 10
Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90egz. Cena 10 000 zl

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azotu, a R3 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksylową, Ci-Cealkanoilową, dwu(Ci-C6alkiloamino)-Ci-C6alkilową, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Cgalkilową, podstawioną fenylo-Ci-Cealkilową, dwufenylo-Ci-Cealkilową, w której jedna lub obie grupy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę furylo-Ci-Cealkilową, tionylo-Ci-Cgalkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach fenyloalkilowych są podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, grupy CiCealkilowej, trójfluorometylowej, Ci-Cgalkoksy-Ci-Cealkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo R3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NReR7, w których to grupach R5, R6 i r7 są wybrane niezależnie z grupy Ci-Cealkilowej i Ci-Cealkanoilowej, albo A oznacza grupę o wzorze 3, w którym Z1 oznacza grupę NH, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NR8, w którym R8 oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, albo A oznacza grupę o wzorze 4, w którym n jest liczbą 1,2 lub 3, albo A oznacza grupę o wzorze 5 lub grupę o wzorze 6, w któiym Z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze i oznacza grupę o wzorze 7, w którym R4 ma takie samo znaczenie jak wymienione wyżej przy definiowaniu R3 z wyłączeniem atomu chlorowca, grupy nitrowej i określonych wyżej grup o wzorach NHCOR5 lub NReR7 a Z3 i Z4 wybrane są niezależnie spośród grupy o wzorze (CHa)p, w którym p jest liczbą 1,2 lub 3, atomu tlenu lub siarki, grupy S — O lub grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników Z3 i Z4 oznacza grupę o określonym wyżej wzorze (CHa)p, albo B we wzorze i oznacza grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9, w których to wzorach linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, natomiast q we wzorze 8 jest liczbą 1 lub 2, a we wzorze 9 γ1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, γ2 oznacza grupę CH2, OH, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a γ3 oznacza grupę CHOH, CH2, CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i Y3 oznaczają grupy CH, albo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 10, w którym Z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, albo B oznacza grupę o wzorze 11, w którym Z6oznacza atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, a p jest liczbą 12 lub 3, zaś R1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cealkilową, a R2 we wzorze 1 oznacza grupę, 1,,4dihydropirydylo-Ci-Cealkanoilową, Ci-C^^Ukilo-l^^^^^j^^^c^pi^^^jlk^-^CiC^^alk^anoilową lub odpowiada możliwym definicjom wymienionym wyżej dla R3, z tym wyjątkiem, że R2 ma inne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenoksylowa lub podstawiona fenyloksylową, pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, to w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH i pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłącznie grupy CH, tylko jeden z podstawników Z3 i Z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH2)p, w którym p ma wyżej podane znaczenie i dopuszczalnych farmakologicznie soli związków o wzorze 1, znamienny tym, że ketoiminę o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą i ewentualnie poddaje się reakcji z halogenkiem o wzorze R9X, w którym R9 ma takie samo znaczenie jak R2 z wyłączeniem atomu wodoru, a X oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym B oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w których to wzorach q, Y1, γ2ί γ3 mają znaczenie podane w zastrz. I, a A ma również znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksylową, atom
    159 258 3 chlorowca, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę o wzorze NHCOR5 lub grupę o wzorze NHeR7, w których to grupach R5, Re i r7 mają znaczenie podane w zastrz. 1, albo grupę trójfluorometylową, a B oznacza grupę o wzorze 13, w którym r jest liczbą 2, 3 lub 4.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 2, w którym jedna z grup CH w pozycjach a, b, c lub d może być zastąpiona atomem azotu, albo każda z grup CH w pozycjach a i d, a i c lub b i d może być zastąpiona atomem azot^ a r3 oznacza atom wodor^ grupę Ci-Ctalttlową, Ci-Cealkoksylową, Ci-C8alkoksylową, Ci-Cealkanoilową, dwu(Ci-Cealkiloaminę)-Ci-Cealkilową, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilową, atom chlorowca, grupę hydroksylową, nitrową, fenylową, podstawioną fenylową, fenylo-Ci-Cealkilową, podstawioną fenylo-Ci -Cealkilową, dwufenylo-Ci -Cealkilową, w której jedna lub obie grupy fenylowe mogą być zastąpione podstawioną grupą fenylową, grupę furylo-Ci-Cealkilową, tienyloCi-Cealkilową, fenyloksylową, podstawioną fenyloksylową, w których to grupach ugrupowania fenylowe w podstawionych grupach fenylowych i podstawionych grupach fenyloalkilowych są podstawione jednym lub większą liczbą podstawników wybranych spośród atomu chlorowca, grupy Ci-Cealkilowej, trójfluorometylowej, Ci-Cealkoksy-Ci-Cealkilowej, hydroksylowej i nitrowej, albo r3 we wzorze 2 oznacza grupę o wzorze nhcor5 lub grupę o wzorze NRβR7, w których to grupach r8 i r7 są wybrane mezależme z grupy G-Cealkttowej i C·ι-C6alkanoilowej, afoo A oznacza grupę o wzorze 3, w którym Z1 oznacza grupę NH, atom tlenu lub siarki albo grupę o wzorze NR8, w którym Re oznacza grupę Ci-Cealkilową lub Ci-Cealkanoilową, albo A oznacza grupę o wzorze 4, w którym n jest liczbą 1,2 lub 3, albo A oznacza grupę o wzorze 5 lub grupę o wzorze 6, w którym z2 oznacza atom tlenu lub siarki, B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 7, w którym r4 ma tatae samo znaczeme jak wymternone wyżej przy Mirnowamu r3 z wyłączemem atomu chlorowca, grupy mtrowej i określonych wyżej grup o wzorach nhcor5 tob nr8r7 a z3 i z4 wybrane są meza^me spośród grupy o wzorze (Cfc)» w którym p jest Hczbą 1,2 lub 3 atomu tlenu lub siarki, grupy S = O lub grupy SO2, pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników z3 i z4 oznacza grupę o określonym wyżej wzorze (ch2)p, albo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 8 lub grupę o wzorze 9, w których to wzorach linia przerywana oznacza ewentualnie wiązame podwójne, natommst q we wzorze 8 jest Hczbą 1 lub 2, a we wzorze 9 Y1 oznacza grupę CHOH, atom tlenu, grupę C = O, atom siarki, grupę S = O lub SO2, Y2 oznacza grupę CH2, CH, atom denu lub smrH grupę S = O lub SO2, a γ3 oznacza grupę CHOH CH^ CH lub C = O, pod warunkiem, że grupa o wzorze 9 może mieć wiązanie podwójne tylko wtedy, gdy oba podstawniki γ2 i γ3 oznaczają grupy CH atoo B we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 10, w którym z5 oznacza grupę CH2, atom tlenu lub siarki, grupę S = O lub SO2, albo B oznacza grupę o wzorze 11, w którym z8 oznacza atom denu lub siarki, grupę S = O lub SO^ a p jest Hczbą 1,2 lub 3 zaś r1 we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cealkilową, a R2 we wzorze 1 oznacza grupę 1,4-dihydropirydylo-Ci -Cealkanoilową, Ci -Cealkilo-1,4-dihydropirydylo-Ci -Cealkanoilową lub opowiada modwym defimcjom wymienionym wyżej dte r3, z tym wyjątkiem, ż8 r2 ma rnne znaczenie niż grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa Ci-Cealkoksylowa, fenoksylowa lub podstawiona fenyloksylową, pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym r3 oznacza atom wodory to w pozycjach a , b, c i d są wyłączme grupy CH i pod warunkiem, że jeżeli A we wzorze 1 oznacza grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru a w pozycjach a, b, c i d są wyłączme grupy CH tylko jeden z podstawmków z3 i z4 we wzorze 7 może być grupą o wzorze (CH)p, w którym p ma wyżej podane znaczenie i dopuszczalnych farmakologicznie soli związków o wzorze 1, znamienny tym, że aminonitryl o wzorze 14, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ketonem o wzorze 15, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a otrzymaną ketoiminę o wzorze 12, w którym A i B mają wyżej podane znaczenie, traktuje się zasadą i ewentuatok podaje się reakcji z Wogenkkm o wzorze r9X, w którym r9 ma takie samo znaczenie jak R2 z wyłączeniem atomu wodoru, a X oznacza atom chlorowca i ewentualnie otrzymany produkt poddaje się reakcji z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem.
    159 258
PL1988275056A 1987-10-05 1988-10-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny PL PL PL PL159258B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002546 WO1989002739A1 (en) 1987-10-05 1987-10-05 4-aminopyridine derivatives
PCT/US1988/001070 WO1989002740A1 (en) 1987-10-05 1988-03-30 4-aminopyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275056A1 PL275056A1 (en) 1989-05-30
PL159258B1 true PL159258B1 (pl) 1992-12-31

Family

ID=22202587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275056A PL159258B1 (pl) 1987-10-05 1988-10-03 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny PL PL PL

Country Status (12)

Country Link
KR (1) KR900007243B1 (pl)
AT (1) ATE123024T1 (pl)
DD (1) DD273633A5 (pl)
EG (1) EG19973A (pl)
FI (1) FI93117C (pl)
MX (1) MX13270A (pl)
MY (1) MY104335A (pl)
PL (1) PL159258B1 (pl)
PT (1) PT88656B (pl)
RU (1) RU1816283C (pl)
WO (2) WO1989002739A1 (pl)
ZA (1) ZA887399B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897400A (en) * 1987-02-13 1990-01-30 Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 9-amino-1,4-ethano-1,2,3,4-tetrahydroacridine and related compounds useful for incresing the cholinergic function in a mammal
US5002955A (en) * 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
US5037833A (en) * 1988-07-25 1991-08-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5013741A (en) * 1987-09-08 1991-05-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US4927820A (en) * 1988-11-25 1990-05-22 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine
CA2029497C (en) * 1989-11-08 2002-06-04 Kunihiro Ninomiya (Deceased) 4-acylaminopyridine derivative
US4994452A (en) * 1989-11-28 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5112829A (en) * 1989-11-28 1992-05-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds
US5210087A (en) * 1991-02-13 1993-05-11 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-aminotetrahydroacridines and related compounds
US5234947A (en) * 1991-11-07 1993-08-10 New York University Potassium channel activating compounds and methods of use thereof
US5422350A (en) * 1992-09-10 1995-06-06 Warner-Lambert Company Nitrogen substituted acridine and cytochrome P450 inhibitors and methods of use
US5466696A (en) * 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
US5783584A (en) * 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
US5929093A (en) * 1996-06-13 1999-07-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Bifunctional acetylcholinesterase reactivators
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
DE10111728A1 (de) * 2001-03-09 2002-09-12 Merck Patent Gmbh UV-Filter
CA2578164A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Wyeth 6h-[1]benzopyrano[4,3-b]quinolines and their use as estrogenic agents
CN114853672B (zh) * 2022-05-12 2023-06-23 中国人民解放军北部战区总医院 作为CDKs抑制剂的他克林衍生物及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232945A (en) * 1962-08-13 1966-02-01 S E Massengill Company 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines
US3318896A (en) * 1963-12-05 1967-05-09 Squibb & Sons Inc Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines
GB1186061A (en) * 1966-03-14 1970-04-02 American Home Prod Benzonaphthyridine Derivatives
US3541066A (en) * 1968-09-16 1970-11-17 American Home Prod 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives
US4180580A (en) * 1976-11-08 1979-12-25 American Home Products Corp. Furo(3,4-b)quinolines
US4550113A (en) * 1982-08-19 1985-10-29 Nauchno-Issledovatelsky Institut Po Biologicheskikm Ispytaniyam Khimicheskikh Soedineny 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta(b)quinoline monohydrate hydrochloride as stimulant of neuro-muscular transmission of smooth muscles
US4680298A (en) * 1983-05-31 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic anti-allergy and use as anti-inflammatory agents
US4680297A (en) * 1983-07-14 1987-07-14 Schering Corporation Tricyclic positive inotropic agents
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4578394A (en) * 1984-12-10 1986-03-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Cholinergic function increasing 3-[N-(pyridyl) carbamoyl]-1,4-dihydropyridines
US4652567A (en) * 1985-03-13 1987-03-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement

Also Published As

Publication number Publication date
FI884553A0 (fi) 1988-10-04
DD273633A5 (de) 1989-11-22
MY104335A (en) 1994-03-31
PT88656A (pt) 1988-11-01
WO1989002739A1 (en) 1989-04-06
PT88656B (pt) 1992-12-31
KR890006590A (ko) 1989-06-14
FI93117B (fi) 1994-11-15
KR900007243B1 (ko) 1990-10-06
RU1816283C (ru) 1993-05-15
ZA887399B (en) 1990-05-30
EG19973A (en) 1996-10-31
ATE123024T1 (de) 1995-06-15
MX13270A (es) 1993-06-01
FI884553A7 (fi) 1989-04-06
PL275056A1 (en) 1989-05-30
FI93117C (fi) 1995-02-27
WO1989002740A1 (en) 1989-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL159258B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-aminopirydyny PL PL PL
EP0481429B1 (en) Quinoline derivatives
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
AU619213B2 (en) 4-aminopyridine derivatives
US8071786B2 (en) Indole compounds useful as serotonin selective agents
JP2002511873A (ja) １−アミノ−アルキルシクロヘキサンｎｍｄａ受容体拮抗薬
JPH0559061A (ja) 六環性化合物
JP2002508359A (ja) 複素環式細胞毒性剤
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
DE3780015T2 (de) Kondensierte heterocyclische tetrahydroaminochinolinole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
TW200524941A (en) Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-benzofuro[3a,3,2] [2]benzazepine
US5202440A (en) Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines
CN113248524A (zh) 一种双吲哚生物碱化合物及其合成方法和用途
AP1208A (en) 2-Aminopyridines containing fused ring substituents
PH25961A (en) Sulfonyl-dehydro-8H-isoquino (2, 1-G) (1,6)- naphthyridines and related compounds useful as o(-blockers
WO1988008843A2 (en) New imidazols
JP3251954B2 (ja) アザビシクロ誘導体
TWI422578B (zh) 縮合茚滿化合物
RU2039058C1 (ru) Производные 4-аминопиридина
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
CA2128275A1 (en) 12-hetero substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobenzo¬b| quinolizinium salts and compositions and method of use thereof
KR20020001778A (ko) 폴리아로마틱 화합물을 기초로 하는 약제학적 조성물